テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
本発明は、新規なテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体、この化合物を含む医薬組成物、ならびに治療におけるこの使用、特に下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療のための医薬品の製造のための使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体、この化合物を含む医薬組成物、ならびに治療におけるこの使用、特に下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌の予防または治療のための医薬品の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属するリガンド活性化型転写因子である。エストロゲンは、女性および男性の両方において多数の生理学的プロセスの調節において重要な役割を担う。ヒトにおいて、２種の異なるＥＲサブタイプ：ＥＲαおよびＥＲβが公知であり、それぞれ、別個の組織分布および異なる生物学的役割を有する。ＥＲαは、子宮内膜、乳癌細胞、卵巣支質細胞および視床下部内に多く存在する。ＥＲβタンパク質の発現は、肝臓、脳、骨、心臓、肺、腸粘膜、前立腺、膀胱、卵巣、精巣および内皮細胞内に見られる。従って、サブタイプ選択的リガンドは、これらの組織および器官における魅力的な治療用途を有し得る（総説について：Ｊ．Ｗ．Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｃ．Ｐ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１６（２００６）５５９−５７２参照）。
【０００３】
前立腺の非癌性腫大である良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、高齢男性に一般的な障害である。病態は、前立腺組織の腫大進行を特徴とし、近位尿道の閉塞を生じさせ、尿流障害を惹起する。ＢＰＨは、閉塞性および刺激性排尿症状の両方を伴い、最も顕著な症状として膀胱出口部閉塞を伴う。閉塞性症状は、腹圧排尿、排尿遅延、尿線の勢いおよび太さの低下、尿線途絶、残尿感、および終末滴下を含む。刺激性症状は、頻尿、尿意切迫、および夜尿症を含む。前立腺の腫大の出現は多くの要因に関連すると考えられているが、前立腺内のアンドロゲンの存在が前提となっている。さらに、エストロゲンも、前立腺の増殖において重要な役割を担う。Ｊ．Ｃｈｅｎｇ ら、ｉｎ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５６６（２００４）１６９−１７２は、ＥＲβ選択的アゴニストは、細胞増殖を阻害することにより良性前立腺過形成（ＢＰＨ）および前立腺癌の治療に使用することができることを示唆している。加齢βＥＲＫＯ（ＥＲβノックアウト）マウスは、前立腺過形成を発症し（Ｏ．Ｉｍａｍｏｖら、ＰＮＡＳ １０１（２００４）９３７５−９３８０）、エストラジオール治療時にこれらのβＥＲＫＯマウスは前立腺上皮内新生物（ＰＩＮ）病変（前立腺癌の前駆体）を発症する。他方、αＥＲＫＯ（ＥＲαノックアウト）マウスは、前立腺過形成およびエストラジオール治療時のＰＩＮ病変を発症しない（Ｇ．Ｐ．Ｒｉｓｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３９（２００７）１８３−１８８）。この知見により、前立腺におけるＥＲβの保護的役割が証明される。
【０００４】
アロマターゼノックアウト（ＡＲＫＯ）マウスは、顕著な前立腺過形成を発症する。近年、ＥＲβ選択的アゴニストによりＡＲＫＯマウスを治療すると前立腺の過形成病変が低減することが示された（Ｓ．Ｊ．Ｅｌｌｅｍ ａｎｄ Ｇ．Ｐ．Ｒｉｓｂｒｉｄｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，７（２００７）６２１−６２７参照）。著者は、前立腺癌におけるＥＲβ選択的アゴニストについての保護的役割が考えられることも示唆している。実際、エストラジオールによりＡＲＫＯマウスを治療するとＰＩＮ病変が増加した一方、ＥＲβ選択的アゴニストにより治療するとＰＩＮ病変は生じなかった。前立腺癌についての前駆病変は、前立腺の辺縁領域の過形成の形態であるハイグレードＰＩＮである。従って、ＥＲβ選択的アゴニストは、ハイグレードＰＩＮ患者のための治療として使用して前立腺癌の発生を予防し、または遅延させることもできる。さらに、別の研究により、ＥＲβの存在は前臨床前立腺癌モデルにおいて前立腺癌を予防することが実証された（Ｉ．Ｍ．Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８（２００６）８６２−８７８）。ＥＲβは、前立腺癌転移、特に骨転移において発現されることも記載されており、前立腺癌骨転移におけるＥＲβの保護的役割を示唆している（Ｉ．Ｌｅａｖら、Ａｍ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１５９（２００１）７９−９２）。
【０００５】
前立腺癌は、男性において診断される最も一般的な癌である。前立腺癌腫は、前立腺の辺縁領域内から始まる。発癌のプロセスは上皮組織内で起こり、上皮細胞に対する遺伝的損傷後に開始される。性ステロイド、特に１７β−エストラジオール／テストステロン（Ｅ２／Ｔ）比は、前立腺癌の進行において肝要な役割を担う。
【０００６】
前立腺発癌のプロセスは、長い潜伏期を伴って起こる。前立腺癌の前駆体である前立腺上皮内新生物（ＰＩＮ）は、若年男性において観察されている。ＰＩＮからハイグレードＰＩＮへの進行は、さらに１０年かかり得る。この後、転移癌が発症するのに数年かかり得る。ハイグレードＰＩＮは、主として前立腺の辺縁領域内で起こり、この領域で前立腺癌の７０％が現れる。長い潜伏期は、侵襲性転移癌（骨癌は、一般的な前立腺癌転移である。）の発症を予防するための重要な機会を提供する。しかしながら、長い潜伏期に起因して、一部の男性は、前立腺癌について治療を受けていないことがあり、最終的に他の原因により死亡する。薬物療法は、アンドロゲン依存性腫瘍の成長を阻害し、ホルモン非依存性転移ステージへのこの進行を予防することを目的とする。アンドロゲン除去療法は、ホルモン応答性前立腺腫瘍（グレードＩＩＩおよび転移性腫瘍）の患者において最も有益な効果を生むことが示されている。しかしながら、ホルモン療法は、治療から約３−５年後にホルモン不応性前立腺腫瘍を生じさせることが多い。
【０００７】
従って、ＢＰＨおよび前立腺癌について利用可能な多数の治療が存在するが、代替的な化合物および治療についての必要性が残されている。
【０００８】
他の治療適応症のためのＥＲβ選択的リガンドの使用も示されている。顔面紅潮の調節におけるＥＲβの特異的活性が記載されている（Ｅ．Ｅ．Ｏｐａｓら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，５３（２００６）２１０−２１６；Ｄ．Ｇｒａｄｙら、Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，１６（２００９）４５８−４６５）。
【０００９】
ＥＲβの特異的抗不安行動効果が記載されている（Ａ．Ａ．ＷａＩｆ ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｆｒｙｅ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３０（２００５）１５９８−１６０９）。さらに、抑うつ行動に対するＥＲβの潜在的な有益な効果が観察された（Ａ．Ａ．ＷａＩｆら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，７８（２００４）５２３−５２９）。
【００１０】
乳癌細胞株Ｔ４７Ｄ内にＥＲβを導入すると、血管新生を阻害することにより腫瘍成長を阻害することが示された（Ｊ．Ｈａｒｔｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６（２００６）１１２０７−１１２１３）。
【００１１】
ＥＲ陰性甲状腺髄様癌腫ＴＴ細胞にＥＲβを感染させると、この細胞の成長が抑制された。さらに、アポトーシスがＥＲβ感染細胞において検出された（Ｍ．Ａ．Ｃｈｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９５（２００７）２５５−２６３）。
【００１２】
ろ胞形成におけるＥＲβについての役割も記載されている。それというのも、ＥＲβノックアウトマウスはこの野性型マウスよりも少ない黄体を示しているからである（Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２１（２００７）１−１３）。
【００１３】
卵巣癌において、ＥＲβ発現の損失と悪性変換とが関係付けられた。ＥＲβ発現は、ステージＩＩ−ＩＶ疾患と比較してステージＩ疾患において顕著に高い。より高いＥＲβ発現は、より長い無病生存および全生存を顕著に伴うことが見出された（Ｋ．Ｋ．Ｌ．Ｃｈａｎら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１１１（２００８）１４４−１５１）。さらに、卵巣癌細胞株内にＥＲβを導入すると、増殖および侵襲が低減し、細胞のアポトーシスが増加した（Ｇ．Ｌａｚｅｎｎｅｃ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２３１（２００６），１５１−１５７）。
【００１４】
ＥＲβ選択的リガンドは、ＨＬＡ−Ｂ２７マウスにおいて慢性腸炎症を治療し、アジュバント誘導関節リウマチモデルにおいて関節腫張の低減に有効であることが示されており（Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４（２００３）４２４１−４２４９）、従って、炎症性腸疾患および／または関節炎における治療的潜在性を有する。
【００１５】
ＥＲβ選択的リガンドの抗炎症効果は、慢性炎症についての別のモデルにおいても実証されている。ＥＲβ選択的化合物は、実験的に誘導させた子宮内膜症モデルにおいて子宮内膜病変を低減させる（Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２０（２００５）９３６−９４１）。
【００１６】
結腸癌におけるＥＲβの保護的役割は、Ｏ．Ｗａｄａ−Ｈｉｒａｉｋｅら、ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，３４（２００６）１１１４−１１１６）により記載されている。
【００１７】
選択的エストロゲン受容体β（ＥＲβ）化合物は、従来技術において公知である。ＷＯ０１／６４６６５はクロマン誘導体を開示しており、この誘導体はＥＲαに対するＥＲβについての選択的アゴニストであることが示されている。これらの化合物は、エストロゲン受容体関連医学的治療、例えば避妊のための治療、または良性前立腺肥大症、心血管障害、更年期愁訴、骨粗鬆症、エストロゲン依存性腫瘍制御もしくは中枢神経系障害、例えば抑うつ症もしくはアルツハイマー病の治療もしくは予防において有用であると記載されている。これらの化合物は、特に、骨粗鬆症、心血管障害、前立腺障害および中枢神経系障害、例えば抑うつ症またはアルツハイマー病の治療に好適であるが、これらの治療適応症のいずれかに対する生物学的活性データは提供されていない。
【００１８】
ＷＯ０１／６４６６５に開示のクロマン誘導体に類似の１−ベンジル−３−フェニル−テトラロン（またはテトラヒドロナフタレン）骨格を有する化合物がＥＰ００２００７１３．６に挙げられているが、このような化合物の具体例は該文献に実際開示されていない。
【００１９】
ＷＯ０３／０４４００６は、選択的エストロゲン受容体βアゴニストとしての置換ベンゾピランを開示しており、このベンゾピランは前立腺癌、良性前立腺過形成、精巣癌、卵巣癌、肺癌、心血管疾患、神経変性障害、尿失禁、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、胃腸（ＧＩ）管障害、および骨粗鬆症の治療において有用であることが記載されている。ＥＲαに対するＥＲβについての前記ベンゾピランの選択性は低い。インビボデータは示されていない。
【００２０】
ＷＯ２００６／０８８７１６は、選択的エストロゲン受容体βアゴニストとしての置換テトラリンを開示しており、このテトラリンは、良性前立腺肥大症、肥満症、認知症、高血圧症、失禁、結腸癌、前立腺癌、不妊症、抑うつ症、白血病、炎症性腸疾患、および関節炎の治療において有用であることが記載されている。ＥＲαに対するＥＲβについての前記テトラリンの選択性についてのデータおよびインビボデータは示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第０１／６４６６５号
【特許文献２】国際公開第０３／０４４００６号
【特許文献３】国際公開第２００６／０８８７１６号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｊ．Ｗ．Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｃ．Ｐ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１６（２００６）５５９−５７２
【非特許文献２】Ｊ．Ｃｈｅｎｇら、ｉｎ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５６６（２００４）１６９−１７２
【非特許文献３】Ｏ．Ｉｍａｍｏｖら、ＰＮＡＳ １０１（２００４）９３７５−９３８０
【非特許文献４】Ｇ．Ｐ．Ｒｉｓｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３９（２００７）１８３−１８８
【非特許文献５】Ｓ．Ｊ．Ｅｌｌｅｍ ａｎｄ Ｇ．Ｐ．Ｒｉｓｂｒｉｄｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，７（２００７）６２１−６２７
【非特許文献６】Ｉ．Ｍ．Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８（２００６）８６２−８７８
【非特許文献７】Ｉ．Ｌｅａｖら、Ａｍ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１５９（２００１）７９−９２
【非特許文献８】Ｅ．Ｅ．Ｏｐａｓら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，５３（２００６）２１０−２１６
【非特許文献９】Ｄ．Ｇｒａｄｙら、Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，１６（２００９）４５８−４６５
【非特許文献１０】Ａ．Ａ．ＷａＩｆ ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｆｒｙｅ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３０（２００５）１５９８−１６０９
【非特許文献１１】Ａ．Ａ．ＷａＩｆら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，７８（２００４）５２３−５２９
【非特許文献１２】Ｊ．Ｈａｒｔｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６（２００６）１１２０７−１１２１３
【非特許文献１３】Ｍ．Ａ．Ｃｈｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９５（２００７）２５５−２６３
【非特許文献１４】Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２１（２００７）１−１３
【非特許文献１５】Ｋ．Ｋ．Ｌ．Ｃｈａｎら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１１１（２００８）１４４−１５１
【非特許文献１６】Ｇ．Ｌａｚｅｎｎｅｃ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，２３１（２００６），１５１−１５７
【非特許文献１７】Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４（２００３）４２４１−４２４９
【非特許文献１８】Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２０（２００５）９３６−９４１
【非特許文献１９】Ｏ．Ｗａｄａ−Ｈｉｒａｉｋｅら、ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，３４（２００６）１１１４−１１１６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、以下の式１の、選択的ＥＲβアゴニストであり、とりわけＬＵＴＳ、ＢＰＨ、および前立腺癌の予防または治療に使用することができる一連のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体、さらに特定すると、６−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグもしくは同位体標識誘導体
【００２４】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。］を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の化合物は、３つのキラリティ中心を含有し、テトラヒドロナフタレン−２−オール骨格のＣ６、Ｃ７およびＣ８における置換基のシス配向のため、実質的に等量の２種のエナンチオマーを含有するエナンチオマーのラセミ混合物、任意の比率のエナンチオマーの混合物または純粋なエナンチオマーとして存在することができる。本発明は、この範囲内の上記混合物およびラセミ混合物ならびに他のエナンチオマーを実質的に含まない個々の（＋）および（−）エナンチオマー、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の他のエナンチオマーと会合しているエナンチオマーのそれぞれを含む。
【００２６】
驚くべきことに、本発明の化合物は、特に、化合物の一部がＷＯ０１／６４６６５に開示されている対応するクロマン化合物と比較した場合、ヒト肝細胞内で高い代謝安定性を示す。薬物は、生体内変化および／または胆汁もしくは尿中への排泄により体内から排除されることが最も多い。肝臓は、生体異物の生体内変換のための主要器官である。生体内変換は、肝臓内での２種の主要な酵素経路：構造改変（第Ｉ相代謝）または抱合（第ＩＩ相代謝）を介して達成される。代謝速度の低減（即ち、より高い代謝安定性）により、薬物の血漿レベルがより高くなり、より持続する。
【００２７】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体α（ＥＲα）に対して高い選択性を有するサブタイプ選択的エストロゲン受容体β（ＥＲβ）アゴニストである。薬物中のＥＲαアゴニスト活性の存在は、女性化などの不所望なＥＲα媒介副作用の原因となる。薬物のＥＲαに対するＥＲβアゴニスト選択性が低減する場合、ＥＲα媒介副作用がより低い用量において明らかになる。従って、ＥＲαに対して最大のＥＲβアゴニスト活性を有する薬物が好ましい。
【００２８】
本発明の化合物の骨格は、３つのキラル中心を全てシス立体配置で含有する。このような化合物は、互いに３次元鏡像である２種の異なるエナンチオマーとして存在することができる。一方のエナンチオマーにおいて、３つのキラル中心は、足場の平面に関して全て上方に向けられており、他方のエナンチオマーにおいて、これらのキラル中心は全て下方に向けられている。生物学的標的に対して最大活性を有する単一エナンチオマーは、この標的に対するユートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）と定義され；最小活性を有するエナンチオマーは、この標的に対するジストマー（ｄｉｓｔｏｍｅｒ）と定義される。ユートマー活性とジストマー活性との比は、ユージスム比（ｅｕｄｉｓｍｉｃ ｒａｔｉｏ）と呼ばれる。本発明者らは、本発明の化合物について、ＥＲβに対するユートマーが比較的低いＥＲαアゴニスト活性を有する一方、ＥＲβに対するジストマーが比較的高いＥＲαアゴニスト活性を有することを観察した。換言すると、本発明による化合物について、本発明者らは、意外にも、ＥＲβに対するユージスム比がＥＲαに対するユージスム比よりも（かなり）高いことを見出した。従って、意外にも、ユートマーはジストマーよりも高いＥＲαに対するＥＲβアゴニスト選択性を有する。
【００２９】
従って、本発明のさらなる実施形態において、提示の絶対立体化学を有する以下の式２の一連のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグもしくは同位体標識誘導体
【００３０】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。］が提供される。
【００３１】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。好適な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチル、エテニル、プロペン−２−イル、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素および塩素を意味する。特に好適な、１個以上のハロゲンにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、トリフルオロメチル基である。
【００３２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００３３】
プロドラッグは、レシピエントの体内で式１により定義される化合物に変換される化合物であると定義される。特に、式１の骨格の６−フェニル置換基または２位におけるヒドロキシル基は、例えば、アルキル、アルケニル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルファマート、アリールスルファマート、ホスファート基またはグリコシル基により置換されていてよく、そのため、炭素鎖長は厳格に範囲が定まるとはみなされない一方、アロイルおよびアリールは、一般に、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルを含み、これらの基は、当分野において慣用の置換基、例えば、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、および（モノ−、またはジアルキル）アミノ基を有することができる。炭素鎖長は、プロドラッグの所望の特性に応じて選択され、そのため、例えばラウリル鎖またはカプロイル鎖を有するより長鎖のプロドラッグは、一般に、徐放性およびデポー製剤により好適である。このような置換基が自然に加水分解し、または酵素的に加水分解されて化合物の骨格上で遊離ヒドロキシル置換基になることは公知である。このようなプロドラッグは、レシピエントの体内で変換される化合物と比較可能な生物学的活性を有する。プロドラッグが変換される活性化合物は、親化合物と呼ばれる。プロドラッグの作用の発生および作用の持続ならびに体内分布は、親化合物のこのような特性と異なってよい。また、プロドラッグ投与後に得られる親化合物の血漿濃度は、親化合物の直接投与後に得られる血漿濃度と異なってよい。他のタイプのプロドラッグについては、式１による化合物中のヒドロキシル基をレシピエントの代謝系により適位に配置することができることを理解されたい。ヒドロキシル基は、エストロゲン受容体についての親和性の重要な原因となる。従って、式１により定義されるが、１個または両方のヒドロキシル基を欠く化合物も、本発明による化合物として利用可能とされ、この化合物はプロドラッグと称される。
【００３４】
一実施形態において、式１の骨格の６−フェニル置換基および／または２位におけるヒドロキシル基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アシル、グルコシルまたはグルクロニル基により置換されており、さらなる実施形態においては、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アシルまたはグルクロニル基により置換されている。このようなプロドラッグの代表例は、以下の表２および４に記載されている。
【００３５】
式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体のプロドラッグは、この水溶解度を増加させて医薬製剤を促進し、および／または種々の投与経路後のバイオアベイラビリティ（例えば、経口投与後の腸吸収）を改善するために調製することができる。このような可溶化プロドラッグは、当業者に周知である。この手法の代表例は、Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ ａｎｄ Ｗ．Ｎ．−Ａ．Ｋｗａｍｅ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５９（２００７）６７７−６９４に見出すことができる。
【００３６】
本発明はまた、式１による化合物のいずれかの同位体標識誘導体を包含し、これらの誘導体は、１個以上の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている事実を除き、本明細書に引用のものと同一である。本発明の化合物中に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉが挙げられる。
【００３７】
式１の化合物のある同位体標識誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃにより標識されている誘導体）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、これらの容易な調製および検出性のため特に好ましい。式１のある同位体標識化合物は、医用イメージング目的に有用であり得る。例えば、１１Ｃまたは１８Ｆなどの陽電子放出同位体により標識されている化合物は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）における用途に有用であり得、１２３Ｉなどのガンマ線放出同位体により標識されている化合物は、単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）における用途に有用であり得る。さらに、より重い同位体、例えば重水素（即ち、２Ｈ）により置換することによって、より大きい代謝安定性から生じるある治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加または要求投与量の低減）を得ることがあり、従って、一部の状況において好まれることがある。式１の同位体標識化合物、特に、より長い半減期（Ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含有する化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示の手順に類似の以下の手順により、適切な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代えて用いることにより調製することができる。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグ
【００３９】
【化３】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、最大で２個がＯＨ基であり；
Ｒ７−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。］を提供する。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明は、式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグ
【００４１】
【化４】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、最大で５個のＲ２−Ｒ１３基がＨでない］を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態において、０から３個のＨでないＲ２−Ｒ１３基、特に、１から３個のＨでないＲ２−Ｒ１３基が存在する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【００４４】
【化５】
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシまたはメチルであり；
Ｒ３−Ｒ７およびＲ１０は、Ｈまたはフッ素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ、フッ素またはメチルである。］を提供する。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態において、テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ６がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＮであり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ１２がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ１１およびＲ１３がＨであり；ならびにＲ１がエチルであり、Ｒ４がフッ素であり、ならびにＲ２−Ｒ３およびＲ５−Ｒ１３がＨである、式１による化合物からなる群から選択される。本発明のいっそうさらなる実施形態において、テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨである、式１の化合物（即ち、化合物９ａ）である。
【００４６】
さらなる実施形態において、本発明は、提示の絶対立体化学を有する式２のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【００４７】
【化６】
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシまたはメチルであり；
Ｒ３−Ｒ７およびＲ１０は、Ｈまたはフッ素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ、フッ素またはメチルである。］を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態において、テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ６がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＮであり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ１２がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ１１およびＲ１３がＨであり；ならびにＲ１がエチルであり、Ｒ４がフッ素であり、ならびにＲ２−Ｒ３およびＲ５−Ｒ１３がＨである、式２による化合物からなる群から選択される。本発明のいっそうさらなる実施形態において、テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨである、式２の化合物（即ち、化合物１１ａ）である。
【００４９】
本発明の化合物は、有機化学の分野において公知の種々の方法により生成することができる。以下の実施例に記載の化合物を調製するために使用される一般的な合成手順を、以下の反応スキームに示す。これらのスキームに対する変更は、当業者が容易になすことができる。以下のスキームにおいて、ＰＧは、任意の好適な保護基を指し、Ｒ基は、上記式１または２に定義の通りであり、必要であれば、合成の間、Ｒ基は好適な保護基によりキャッピングされる。
【００５０】
スキーム１．デスオキシアニソイン誘導体の調製
【００５１】
【化７】
【００５２】
８−ベンジルテトラヒドロナフタレン−２−オールは、スキーム２に従って、適切に置換されている４，４’−ジメトキシベンジルフェニルケトン（デスオキシアニソイン誘導体としても公知である。）から出発してラセミ混合物として調製することができる。デスオキシアニソイン誘導体は、スキーム１に示す種々の手法において調製することができる。１つの方法においては、１，３−ジチアン誘導体１２を脱プロトン化し、次いで臭化ベンジル誘導体１４を添加し、化合物１３の形成を生じさせる。過ヨウ素酸と反応させてから、１，３−ジチアン部分をカルボニル基に変換し、デスオキシアニソイン誘導体１の形成を生じさせる。代替的手法においては、（非）置換メトキシベンゼン１５を、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応において酸塩化物誘導体１６と反応させてデスオキシアニソイン誘導体１を得る。
【００５３】
デスオキシアニソイン誘導体１は、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応においてアルキルブロモアセタートと反応させ、脱水素後に化合物２を得ることができる（スキーム２参照）。続いて、カルボニルに対するアルファ位を、塩基およびアルキル化剤（Ｘ＝ハロゲン、アルキルスルホナート、アリールスルホナート、または他の脱離基）による処理によりアルキル化することができる。スチルベンタイプ二重結合を還元した後、化合物３を得る。
【００５４】
スキーム２．８−ベンジル−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製
【００５５】
【化８】
【００５６】
または、化合物３は、スキーム３に示す通り、化合物１から、置換基Ｒ１を既に含有するα−ブロモ，α−アルキエステル１７と反応させ、次いで水を排除し、スチルベンタイプ二重結合を還元することにより直接調製することができる。
【００５７】
スキーム３．化合物３の代替的調製
【００５８】
【化９】
【００５９】
酸性条件下で、化合物３をテトラロン４に環化することができる（スキーム２参照）。テトラロン４は、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応によりエノールトリフラート５に変換することができる。エノールトリフラート５は、有機金属試薬６（Ｍ＝Ｚｎ、Ｍｇ；Ｘ＝ハロゲン）とのパラジウムまたはニッケル触媒カップリング反応により化合物７に変換することができる。７の非芳香族二重結合の還元は、Ｐｄ触媒水素化により達成して化合物８を得ることができる。化合物８中の保護基は、適用される保護基の性質に応じて、有機化学の分野において公知の種々の方法により除去することができる。例えば、ＰＧ＝メチルである場合、保護基の除去は、三臭化ホウ素との反応により達成してエナンチオマーのラセミ混合物としてのビスフェノール化合物９を得ることができる。
【００６０】
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである化合物９は、スキーム２に従って合成することができる、Ｒ１が２−フルオロエチルである、対応する化合物９から調製することができる。続いて、有機化学分野において公知の種々の方法により、例えば、２−フルオロエチルを２−ブロモエチルに変換し、次いでＨＢｒを排除することによりフルオロエチル基をアルケニルまたはアルキニル基に変換してＲ１がエテニルである化合物９を得ることができる。または、２−ブロモエチル置換基を、有機金属試薬との置換反応に供してアルケニルまたはアルキニル基を導入することができる。または、アルケニル基は、酸化手順によりアルキニル基に変換することができる。
【００６１】
フェノール性ＯＨ基を好適な保護基（ＰＧ）により保護しながら、スキーム１、２および３の反応を一般に実施する。例えば、メチルを保護基として使用することができる。ＰＧは、化合物９を導く最終工程において除去することができ（スキーム２の通り）、または合成シーケンスのより早期の段階において除去することができる。例えば、脱保護は、化合物５の段階において実施することができる。ＰＧ＝メチルである場合において、化合物５の脱保護は、三臭化ホウ素との反応により達成して未保護ビスフェノール２０を得ることができる（スキーム４参照）。化合物２０は、スキーム２に示す手法と同一の手法において化合物７（ＰＧ＝Ｈ）に変換し、続いて化合物８（ＰＧ＝Ｈ）に変換することができる。
【００６２】
スキーム４．化合物２０の調製
【００６３】
【化１０】
【００６４】
化合物９のエナンチオマーは、スキーム５に示す通り、適切なキラルＨＰＬＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ＯＤまたはＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣによる慣用の手段において分離して単一エナンチオマー１１および１２を得ることができる。
【００６５】
代替的手法においては、ラセミ化合物９を最初にビス−アセチル化合物１０に変換し、次いでこの化合物をキラルＨＰＬＣにより分離して単一エナンチオマー２１および２２を得る。化合物２１および２２のアセチル官能基を、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムとの反応により鹸化することにより、単一エナンチオマーとしてのビスフェノール１１（ユートマー）および１２（ジストマー）を得る（スキーム５参照）。
【００６６】
スキーム５．エナンチオマーの分離
【００６７】
【化１１】
【００６８】
スキーム２および５に示す、化合物７から出発して化合物１１および１２を付与する反応工程のシーケンスを変えることもでき、この場合、化合物７も最初に脱保護してビスフェノール化合物２３を得て、次いでこの化合物をアセチル化して化合物２４を得て、次いで水素化してラセミ体としての化合物１０を得ることができる（スキーム６参照）。
【００６９】
エステルプロドラッグは、親化合物から、例えば、ピリジン中での適切な酸無水物との反応による遊離ヒドロキシル基のエステル化により調製することができる。従って、化合物２１および２２は、ビスフェノール１１および１２のエステルプロドラッグである。
【００７０】
本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、選択的ＥＲβアゴニストである（以下の表７参照）。ユートマー化合物１１は、最大の受容体活性を示す。
【００７１】
スキーム６．化合物１０の代替的調製
【００７２】
【化１２】
【００７３】
さらなる態様において、本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体およびこのプロドラッグまたはこの同位体標識誘導体は、治療において有用である。従って、本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療のための医薬品の製造に有用である。一実施形態において、本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療のための医薬品の製造に有用である。別の実施形態において、本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌の予防または治療のための、さらに特定すると、前立腺癌の予防または治療のための医薬品の製造に有用である。
【００７４】
本発明はさらに、上記疾患または障害のいずれかを罹患し、または罹患しやすいヒトおよび動物を含む哺乳動物を治療するにあたり、治療を必要とする哺乳動物に本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグもしくは同位体標識誘導体の治療有効量を投与することを含む方法を含む。有効量または治療有効量は、上記疾患を阻害し、こうして所望の治療、改善、阻害または予防効果を生むのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【００７５】
本発明はまた、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌、特に、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、子宮内膜症、および結腸癌、さらに特定すると、下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌、いっそうさらに特定すると、前立腺癌を予防または治療するにあたり、予防または治療を必要とする哺乳動物に本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７６】
なおもさらなる態様において、本発明は、本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体を医薬的に許容される賦形剤との混合物として含む医薬組成物に関する。医薬的に許容される賦形剤は、１種以上の医薬的に許容される賦形剤を意味する。
【００７７】
本発明はまた、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌、特に、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、子宮内膜症、および結腸癌、さらに特定すると、下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌、いっそうさらに特定すると、前立腺癌を予防または治療するにあたり、予防または治療を必要とする哺乳動物に本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体を医薬的に許容される賦形剤との混合物として含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を関する。
【００７８】
好ましい実施形態において、本発明は、前立腺癌の予防または治療のための医薬品の製造のための、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨである、式２のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体（即ち、化合物１１ａ）の使用に関する。
【００７９】
治療効果を達成するために要求される、本明細書において活性成分とも称される本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体の量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態ならびに治療中の特定の障害または疾患により変動する。
【００８０】
活性成分、またはこの医薬組成物の正確な用量および投与の処方計画は、特定の化合物、投与経路、ならびに医薬品を投与すべき個々の対象の年齢および病態により変動し得る。
【００８１】
一般に非経口投与には、より吸収に依存する他の投与方法よりも低い投与量が要求される。しかしながら、ヒトについての好適な投与量は、体重１キログラム当たり０．０００１−５ｍｇ、さらに特定すると体重１キログラム当たり０．００１−１ｍｇであり得る。所望の用量は、１回用量として、または１日にわたり適切な間隔において投与される複数回の下位用量として、または適切な日数の間隔において投与すべき用量として提供することができる。所望の用量は、１週間に１回または１ヵ月に１回投与することもできる。投与量および投与の処方計画は、女性と男性のレシピエント間で異なってよい。
【００８２】
活性成分を単独で投与することが可能である一方、活性成分を医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明はまた、本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体を１種以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；（特に、ｐａｒｔ ５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載の賦形剤との混合物として含む医薬組成物を提供する。好適な賦形剤は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版；編集者 Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物は、経口投与、経鼻投与、経肺投与、局所投与（頬側投与、舌下投与および経皮投与を含む。）、非経口投与（皮下投与、静脈内投与および筋肉内投与を含む。）または直腸投与用の好適な組成物を含む。
【００８３】
本発明に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体および１種以上の医薬的に許容される賦形剤の混合物は、固体投与単位、例えば錠剤中に圧縮することができ、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工することができる。医薬的に好適な液体を介して、化合物を液剤、懸濁液剤、乳濁液剤の形態の注射製剤として、または噴霧剤、例えば経鼻もしくは頬側噴霧剤として適用することもできる。投与単位、例えば錠剤を作製するため、慣用の添加剤、例えば、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの使用が企図される。一般に、医薬的に許容される任意の添加剤を使用することができる。本発明の化合物は、埋込剤、貼付剤、ゲル剤または速放および／もしくは徐放用の任意の他の製剤における使用にも好適である。
【００８４】
医薬組成物を調製し、投与することができる好適な充填剤は、ラクトース、デンプン、セルロースおよびこれらの誘導体など、または好適な量で使用されるこれらの混合物を含む。非経口投与のため、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁液剤、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射液剤を使用することができる。
【００８５】
本発明はさらに、上記医薬組成物を、前記組成物に好適な包装材料との組合せで含み、前記包装材料は、上記組成物の使用説明書を含む。
【００８６】
本発明を以下の実施例において説明する。
【００８７】
実施例
以下の実施例において、化合物の番号は上記詳細な説明のスキーム１から６に示す化合物の番号に従う。
【実施例１】
【００８８】
２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチアン（化合物１３ａ）の調製の手順
一般的手順Ａ（スキーム１、上枠参照）
市販の２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチアン１２（３．９４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で溶解させて透明な無色溶液を得た。この溶液を−７８℃に冷却し、次いでヘキサン中１．６Ｎのｎ−ブチルリチウム（１０．８７ｍｌ、１７．３９ｍｍｏｌ）を添加して黄色溶液を得た。混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍｌ）中で溶解させた３−フルオロ−４−メトキシベンジルブロミド（３．８１ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いでテトラメチルエチレンジアミン（２．６２ｍｌ、１７．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間で室温に到達させた。次いで酢酸（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温において１時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物を低温ジイソプロピルエーテルにより粉砕して白色固体としての化合物１３ａ（５．９４ｇ、９４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．７３（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２／Ｊ３＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄｄ，Ｊ１／Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ＡＢ，Ｊ１＝３１２Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００８９】
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（化合物１ａ）の調製の手順
一般的手順Ｂ（スキーム１、上枠参照）
化合物１３ａ（５．９４ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で溶解させて無色溶液を得た。過ヨウ素酸（１．８５７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の水／メタノール１：１混合物（１００ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム（１ｇ）、チオ硫酸ナトリウム（１ｇ）および水（２００ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル１：１（２０ｍｌ）から再結晶し白色固体としての化合物１ａ（１．９８ｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．８８−７．０２（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ＡＢ，Ｊ１＝４１２Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例３】
【００９０】
１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（化合物１ｃ）の調製の手順
一般的手順Ｃ（スキーム１、下枠参照）
１−フルオロ−３−メトキシベンゼン（２．２４３ｍｌ、１９．６３ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルアセチルクロリド（３．００ｍｌ、１９．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中で溶解させて褐色溶液を得た。塩化アルミニウム（３．１４ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）を分けて添加し、反応混合物の還流を開始した。混合物を室温において２時間撹拌し、氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８５：１５）により精製して黄色油状物としての化合物１ｃ（３．５２ｇ、６５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１３Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ＡＢ，Ｊ１＝１１５Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ，４Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ１／Ｊ２＝１０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９１】
一般的手順Ｃに従って、以下の化合物を合成した：
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（化合物１ｄ）
４８％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ１／Ｊ２＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ＡＢ，Ｊ１＝１１３Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，４Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２／Ｊ３＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９２】
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（化合物１ｅ）
６８％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ＡＢ，Ｊ１＝１２１Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００９３】
（Ｅ）−３，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ブト−３−エン酸エチルエステル（化合物２ａ）の調製の手順
一般的手順Ｄ（スキーム２参照）
市販のデスオキシアニソイン（化合物１ｆ、５０．４３ｇ、１９７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（４９．３０ｇ、２９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で溶解させた。混合物をわずかに加温して透明な無色溶液（溶液Ａ）を得た。この溶液のうち１０ｍｌを亜鉛粉末（２５．７０ｇ、３９４ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を８５℃に加熱し、次いでヨウ素（０．４９９ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、次いで溶液Ａの残部を６０分間にわたり滴加した。混合物を３時間還流させて緑／灰色溶液を生じさせ、室温に冷却しておき、次いで低温塩化水素溶液（４Ｎ、５００ｍｌ）中に慎重に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮して粗橙色油状物６６．８０ｇを得た。
【００９４】
粗生成物（６６．８０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍｌ）中で溶解させた。塩化水素（イソプロパノール中６Ｎ；３．２３ｍｌ、１９．４０ｍｍｏｌ）を添加して橙色溶液を得た。溶液を８０℃において２時間撹拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、溶液を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相を水（３×２００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）により精製して黄色油状物としての化合物２ａ（５７．８７ｇ、９１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（２×ｓ，６Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ＡＢ，Ｊ１＝１６７Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，４Ｈ）、７．１６（ＡＢ，Ｊ１＝２１４Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，４Ｈ）。
【００９５】
一般的手順Ｄに従って、以下の化合物を合成した：
エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブト−３−エノアート（化合物２ｂ）
４２％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ＡＢ，Ｊ１＝１６０Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ，４Ｈ）。
【００９６】
エチル３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブト−３−エノアート（化合物２ｃ）
６９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例５】
【００９７】
エチル３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチルブタノアート（化合物３ａ）の調製の手順
一般的手順Ｅ（スキーム２参照）
ジイソプロピルアミン（８．２４ｇ、８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中で溶解させた。溶液を−５０℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｎのｎ−ブチルリチウム（５０．９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した（溶液Ａ）。化合物２（２６．５９ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中で溶解させ、溶液Ａに３０分間にわたり滴加した。黄色反応混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。ヨードメタン（５７．８ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間以内に室温に到達させた。反応を完了させた（出発材料および生成物は同一のＲｆを有するので、ＮＭＲにより確認した）。水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、分離された有機相を水（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状物としての粗中間体（２８．０ｇ、１０１％）を得た。
【００９８】
粗中間体を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中で溶解させ、酢酸（０．４９４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（活性炭素１０％；０．９７４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加して黒色懸濁液を得た。水素を反応混合物に通して４８時間バブリングした。混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物としての粗化合物（ジアステレオ異性体の混合物）（２７．０ｇ、７９ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、３．７５（４×ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９９】
一般的手順Ｅに従って、以下の化合物を合成した：
エチル２−エチル−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−ブタノアート（化合物３ｂ）
９７％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７−１．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．７８（４×ｓ，６Ｈ）、６．６２−６．９５（ｍ，８Ｈ）。
【０１００】
エチル３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−プロピルブタノアート（化合物３ｃ）
６２％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６４−３．６９（４×ｓ，６Ｈ）、６．５７−６．９９（ｍ，８Ｈ）。
【０１０１】
エチル２−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブタノアート（化合物３ｄ）。
【０１０２】
３８％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ１＝５６Ｈｚ，Ｊ２＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、６．６４−６．９５（ｍ，７Ｈ）。
【０１０３】
エチル２−エチル−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブタノアート（化合物３ｅ）
６９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、６．４２−６．７０（ｍ，７Ｈ）。
【実施例６】
【０１０４】
エチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルブタノアート（化合物３ｆ）の調製の手順
一般的手順Ｆ（スキーム３参照）
市販の亜鉛（１．８９２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中で懸濁させた。水素化ジイソブチルアルミニウム（０．５９８ｍｌ、０．７２３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１５分間撹拌し、次いで化合物１ａ（１．９８４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を６０℃にした。エチル−２−ブロモプロピオナート（１．８７９ｍｌ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、しばらくして反応は発熱性になり、還流するまで温度が増加した。この混合物を還流下で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。４ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。有機層を合わせ、４ＮのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して黄色油状物（２．８ｇ、１０３％の粗収率）を得た。
【０１０５】
この粗生成物（２．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および塩化水素（イソプロパノール中６Ｎ；０．５９５ｍｌ、２．９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中で溶解させて橙色溶液を得た。溶液を９０℃において４時間撹拌した。溶液を濃縮して赤色油状物としての粗中間体（２．０８ｇ、７８％の収率）を得た。このスチルベン誘導体（２．０８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）中で溶解させて橙色溶液を得た。この溶液を脱気し、次いでパラジウム活性炭素（０．０６９ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３３ｍｌ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加して黒色懸濁液を得た。水素を反応混合物に通して３時間バブリングした。混合物をデカライト上で濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物としての粗化合物（ジアステレオ異性体の混合物）（２．０２ｇ、９７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．８１（４×ｓ，６Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６−７．０８（ｍ，７Ｈ）。
【０１０６】
一般的手順Ｆに従って、以下の化合物を合成した：
エチル３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルブタノアート（化合物３ｇ）
７１％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７２−３．７８（４×ｓ，６Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２−６．９７（ｍ，７Ｈ）。
【実施例７】
【０１０７】
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ａ）の調製の手順
一般的手順Ｇ（スキーム２参照）
化合物３ａ（２７．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（１００ｍｌ）中で溶解させ、黒色懸濁液を得た。混合物を１時間加熱し（９０℃）、次いで室温に到達させた。溶液を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相を水（２×２００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９８：２）により精製して黄色油状物としての化合物４ａ（１３．４ｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ１＝１７Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．８６（ｓ，６Ｈ）、６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
一般的手順Ｇに従って、以下の化合物を合成した：
２−エチル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｂ）
５９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．９２（ｍ，３Ｈ）、１．３４−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．６２−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ，６Ｈ）、６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｃ）
８９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７３−０．８７（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．７８（ｍ，５Ｈ）、２．７２−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．８７（ｍ，６Ｈ）、６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
２−エチル−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｄ）
１００％の収率。この化合物を、精製することなく次の合成工程において使用した。
【０１１１】
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｅ）
１００％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．９２（ｍ，３Ｈ）、２．８３−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ，６Ｈ）、６．５９−６．７３（ｍ，２Ｈ）、７．００−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
２−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｆ）
５３％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８０−０．９１（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６３−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．８１−３．９２（ｍ，６Ｈ）、６．８３−７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｇ）
５３％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．８７（ｍ，６Ｈ）、６．７５−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．５４−７．５７（ｄｄ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１４】
８−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｈ）
１２４％の粗収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．９４（ｍ，６Ｈ）、６．７３−７．１８（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１１５】
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ａ）の調製の手順
一般的手順Ｈ（スキーム２参照）
化合物４ａ（１３，００ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２０．９８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）ならびに無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４．７５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中で溶解させて褐色溶液を得た。反応物を室温においてＮ２下で１６時間撹拌し、ＴＬＣにより確認した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）により希釈し、有機相を２ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）により２回洗浄し、濃縮した。粗褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１）により精製して黄色油状物としての化合物５ａ（１５．０４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ１＝１５，Ｊ２＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ＡＢ，Ｊ１＝８４Ｈｚ，Ｊ２＝１８Ｈｚ，４Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１６】
一般的手順Ｈに従って、以下の化合物を合成した：
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−エチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｂ）
８９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．６９−７．００（Ａｒ，７Ｈ）。
【０１１７】
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｃ）
８１％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７８および０．９０（２×ｔ，３Ｈ）、３．７３−３．８５ （６×ｓ，６Ｈ）、６．６９−７．２０（Ａｒ，７Ｈ）。
【０１１８】
２−エチル−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｄ）
６４％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０１−１．１７（ｍ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ，６Ｈ）、６．３６−７．００（Ａｒ，６Ｈ）。
【０１１９】
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｅ）
６３％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８４（ｓ，６Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、６．４２−６．９８（ｍ，６Ｈ）。
【０１２０】
２−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｆ）
５３％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０７，２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、６．７１−７．１３（Ａｒ，６Ｈ）。
【０１２１】
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｇ）
３６％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６４−７．０１（ｍ，６Ｈ）。
【０１２２】
８−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｈ）
４２％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．７４−７．１４（ｍ，６Ｈ）。
【実施例９】
【０１２３】
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物２０）の調製の手順（スキーム４参照）
化合物５ａ（０．３１５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させて透明な無色溶液を得た。この溶液を０℃に冷却し、次いで三臭化ホウ素（０．２８３ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を慎重に添加して褐色溶液を得た。混合物を室温において２時間撹拌し、次いで氷水（２５ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９０：１０）により精製して黄色油状物としての化合物２０（０．２０６ｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ＡＢ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝９０Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例１０】
【０１２４】
４−（２−フルオロベンジル）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ジヒドロナフタレン（化合物７ａ）の調製の手順
一般的手順Ｉ（スキーム２参照）
化合物５ａ（３５．００ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中で溶解させて透明な無色溶液を得た。この溶液を脱気し、次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン（３．３０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジル塩化亜鉛（３２７ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）を添加して褐色溶液を得た。混合物を一晩還流させ、室温に冷却しておき、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８：２）により精製して黄色油状物としての化合物７ａ（２９．６ｇ、９３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：表参照。
【０１２５】
一般的手順Ｉに従って、表１の化合物を合成した：
【０１２６】
【表１】
【実施例１１】
【０１２７】
１−（２−フルオロベンジル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物８ａ）の調製の手順
一般的手順Ｊ（スキーム２参照）
パラジウム（活性炭素１０％ ４．８５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に懸濁させ、Ｈ２ガスを懸濁液に通して３０分間導いた。化合物７ａ（１５．９０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２０．９８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの酢酸エチル中で溶解させ、６回に分けて２時間にわたり添加した。反応混合物をＨ２の継続的なバブリング条件下で１６時間撹拌した。窒素を反応混合物に通して３０分間導いた。反応混合物をデカライト上で濾過した。濾液を濃縮して無色油状物を得た。ＮＭＲは、７２％の全シス生成物、２１％のトランス生成物および７％のナフタレン生成物を示した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１）により精製して無色油状物としての化合物８ａ（１５．０４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：表２参照。
【０１２８】
一般的手順Ｊに従って、表２の化合物を合成した：
【０１２９】
【表２】
【実施例１２】
【０１３０】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（化合物９ａ）の調製の手順
一般的手順Ｋ（スキーム２参照）
化合物８ａ（１１．４０ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中で溶解させて透明な無色溶液を得た。この溶液を０℃に冷却し、次いで三臭化ホウ素（２５．３ｍｌ、２６３ｍｍｏｌ）を慎重に添加して褐色溶液を得た。混合物を室温において２時間撹拌し、次いで氷水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）により抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）により精製して黄色油状物としての化合物９ａ（７．８０ｇ、７３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：表３参照。
【０１３１】
一般的手順Ｋに従って（特に記載のない限り）、表３の化合物を合成した：
【０１３２】
【表３】
【実施例１３】
【０１３３】
化合物９のエナンチオマーを分離して単一エナンチオマー１１および１２を得る手順
一般的手順Ｌ（スキーム５参照）
化合物９ｊのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μ；ヘプタン中２２％イソプロパノール）上で分離した。ラセミ体９ｊの９０ｍｇを分離することにより、単一エナンチオマー１１ｊ（１８ｍｇ、化学純度９５．１％）および１２ｊ（２６ｍｇ、化学純度９７．９％）を得た。エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）を分析キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μ；ヘプタン中２０％イソプロパノール）上で決定した：化合物１１ｊ：保持時間３３．６７分；ｅ．ｅ．９７．８％；化合物１２ｊ：保持時間１９．６７分；ｅ．ｅ．１００％。
【実施例１４】
【０１３４】
化合物９のエナンチオマーを、ビスアセチルアナログ１０への変換を介して分離する手順
一般的手順Ｍ（スキーム５参照）
化合物９ａ（５．３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）をピリジン（５９ｍｌ）中で溶解させて無色溶液を得た。無水酢酸（４１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。中間体をエタノールから結晶化し（２５ｍｌ、８０℃に加熱し、撹拌しながらゆっくり冷却する。）、白色結晶としての化合物１０ａ（４．６８ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ１＝１１Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、６．９１−７．３１（ｍ，１１Ｈ）。
【０１３５】
ラセミ体のエナンチオマー１０ａ（４．６ｇ）をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ ５μ；ヘプタン中５％イソプロパノール）上で分離して単一エナンチオマー２１ａ（１．９５ｇ；化学純度９８％）および２２ａ（２．０４ｇ；化学純度９５％）を得た。分離されたエナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）を分析キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ ５μ、４％イソプロパノール／ヘプタン）上で決定した：化合物２１ａ：保持時間１１．８０分；ｅ．ｅ．１００％；化合物２２ａ：保持時間２２．５９分；ｅ．ｅ．９７．９％。
【０１３６】
化合物２１ａ（１．９５ｇ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中で溶解させた。水（２ｍｌ）中で溶解させた水酸化リチウム一水和物（１．１０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において窒素下で２時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、中間体を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相アセトニトリル／水４０−６０）により精製し、凍結乾燥させて白色固体化合物としての１１ａ（１．２２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）を得た。化合物１１ａの絶対立体化学を振動円二色性（ＶＣＤ）分光法により測定し、（６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）であった。
【実施例１５】
【０１３７】
４−（６−アセトキシ−３−エチル−４−（２−フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアセタート（化合物２４）
一般的手順Ｍに従って、化合物２３から出発して調製した：６２％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ＡＢ，Ｊ１＝１７Ｈｚ，Ｊ２＝４２，２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ＡＢ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝８２，４Ｈ）。
【０１３８】
一般的手順Ｍに従って（特に記載のない限り）、表４の化合物を調製した：
【０１３９】
【表４】
一般的手順ＬまたはＭに従って、以下の化合物１１および１２を調製した：
【０１４０】
【表５】
【０１４１】
【表６】
【実施例１６】
【０１４２】
化合物９、１０、１１および１２を、アゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらのエストロゲン受容体親和性について試験した。
【０１４３】
組換えＣＨＯ細胞からの細胞質ヒトエストロゲン受容体αまたはβへの競合的結合の測定を使用し、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ受容体（ｈＥＲβ）を安定的に形質移入させた組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のサイトゾル内に存在するエストロゲン受容体についての試験化合物の（相対）親和性をエストラジオール（Ｅ２）と比較して推定した。
【０１４４】
化合物のエストロゲンおよび抗エストロゲン活性は、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ受容体（ｈＥＲβ）、ラットオキシトシンプロモーター（ＲＯ）およびルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＬＵＣ）を安定的に形質移入させた組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いるインビトロバイオアッセイにおいて決定した。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥＲβにより媒介される酵素ルシフェラーゼのトランス活性化を刺激する試験化合物のエストロゲン活性を、ｎＭで表現する。アッセイは、Ｄｅ Ｇｏｏｙｅｒら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ６８（２００３），２１−３０により記載の通り実施した。
【０１４５】
【表７】
【実施例１７】
【０１４６】
選択化合物を去勢ラットの短期前立腺アポトーシスおよび増殖モデルにおいて試験した。
【０１４７】
インタクトな成熟雄Ｗｉｓｔａｒラット（３５０−４００ｇ）を去勢し、１週間回復させておいた。去勢から７日後、去勢ラットにラッカセイ油中のテストステロンブシクラート（ＴＢ）（長時間作用性テストステロンエステル）（２０ｍｇ／ｋｇ）を１ｍｌ／ｋｇの容量で単回皮下注射し、続いてゼラチン／マンニトール中で溶解させた０から１０００μｇ／ｋｇの用量の試験物質により３日間にわたり１日１回経口処置し、１ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。
【０１４８】
実験終了時にラットを安楽死させ、前立腺を摘出し、秤量し、組織学検査用に加工した。
【０１４９】
腹側前立腺の腺房上皮のアポトーシスを、ＴＵＮＥＬ（ターミナルアンスケジュールドニック末端標識（Ｔｅｒｍｉｎａｌ ｕｎｓｃｈｅｄｕｌｅｄ ｎｉｃｋ ｅｎｄ ｌａｂｅｌｉｎｇ））染色により測定した。アポトーシス細胞は、核ＤＮＡ断片化を示し、ＴＵＮＥＬアッセイは、酵素ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）を使用してビオチン化ｄＵＴＰを３’−ＯＨのＤＮＡ末端に導入することにより断片化したＤＮＡを末端標識する。陽性染色された細胞を腹側前立腺内の腺房（腺単位）ごとに計数する。腹側前立腺の腺房上皮の増殖を、Ｋｉ６７用の抗体（クローンＭｉｂ５）による免疫組織学的染色により測定した。陽性染色された細胞を腹側前立腺内の腺房（腺単位）ごとに計数する。統計的有意性を、一元配置ＡＮＯＶＡによりＴＢ単独と比較して測定した。
【０１５０】
化合物１１ａについては、上皮細胞アポトーシスの統計的有意性（ｐ＜０．０１）増加がこのアッセイにおいて観察され、最小有効量（ＭＡＤ）は３μｇ／ｋｇであった。この用量において、上皮細胞増殖の低下がＴＢ単独処置ラットと比較して観察された。
【実施例１８】
【０１５１】
若干数の化合物９、１１および１２を、ヒト肝細胞内での代謝安定性について試験した。肝細胞安定性を、対応するクロマン化合物２５、２６または２７と比較した（以下の構造参照）。
【０１５２】
試験化合物をインキュベーション媒体中で３μＭに希釈した。次いで、３μＭの試験化合物４０μｌを９６ウェルマイクロタイタープレート（平底）中にピペット注入した。肝細胞（−１４０℃において貯蔵）を、３７℃水浴中で解凍した。細胞を予備加温した解凍媒体中に再懸濁させ、室温において５０ｇで５分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、残りの細胞ペレットを加温インキュベーション媒体中で再懸濁させ、７．５Ｅ５細胞／ｍｌに希釈した。次いで、細胞懸濁液８０μｌを、試験化合物を含有する９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。得られた混合物を３７℃においてインキュベートし、ｔ＝０、５、３０、６０、および１２０分において試料採取した。試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析して未変化試験化合物の含有率を決定した。試験化合物の含有率の経時的な低減速度に基づき、半減期（Ｔ１／２）を計算した。肝細胞安定性を表８にまとめる。
【０１５３】
【化１３】
【０１５４】
【表８】
注：（キ）クロマン２５、２６および２７の記号の１文字拡張子は、化合物の置換パターンを示す。化合物２５、２６または２７の置換パターンＲ１−Ｒ１３は、同一の１文字拡張を有する対応するテトラヒドロナフタレン−２−オール９、１１または１２の置換パターンと同一である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体、この化合物を含む医薬組成物、ならびに治療におけるこの使用、特に下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌の予防または治療のための医薬品の製造のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属するリガンド活性化型転写因子である。エストロゲンは、女性および男性の両方において多数の生理学的プロセスの調節において重要な役割を担う。ヒトにおいて、２種の異なるＥＲサブタイプ：ＥＲαおよびＥＲβが公知であり、それぞれ、別個の組織分布および異なる生物学的役割を有する。ＥＲαは、子宮内膜、乳癌細胞、卵巣支質細胞および視床下部内に多く存在する。ＥＲβタンパク質の発現は、肝臓、脳、骨、心臓、肺、腸粘膜、前立腺、膀胱、卵巣、精巣および内皮細胞内に見られる。従って、サブタイプ選択的リガンドは、これらの組織および器官における魅力的な治療用途を有し得る（総説について：Ｊ．Ｗ．Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｃ．Ｐ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１６（２００６）５５９−５７２参照）。
【０００３】
前立腺の非癌性腫大である良性前立腺過形成（ＢＰＨ）は、高齢男性に一般的な障害である。病態は、前立腺組織の腫大進行を特徴とし、近位尿道の閉塞を生じさせ、尿流障害を惹起する。ＢＰＨは、閉塞性および刺激性排尿症状の両方を伴い、最も顕著な症状として膀胱出口部閉塞を伴う。閉塞性症状は、腹圧排尿、排尿遅延、尿線の勢いおよび太さの低下、尿線途絶、残尿感、および終末滴下を含む。刺激性症状は、頻尿、尿意切迫、および夜尿症を含む。前立腺の腫大の出現は多くの要因に関連すると考えられているが、前立腺内のアンドロゲンの存在が前提となっている。さらに、エストロゲンも、前立腺の増殖において重要な役割を担う。Ｊ．Ｃｈｅｎｇ ら、ｉｎ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５６６（２００４）１６９−１７２は、ＥＲβ選択的アゴニストは、細胞増殖を阻害することにより良性前立腺過形成（ＢＰＨ）および前立腺癌の治療に使用することができることを示唆している。加齢βＥＲＫＯ（ＥＲβノックアウト）マウスは、前立腺過形成を発症し（Ｏ．Ｉｍａｍｏｖら、ＰＮＡＳ １０１（２００４）９３７５−９３８０）、エストラジオール治療時にこれらのβＥＲＫＯマウスは前立腺上皮内新生物（ＰＩＮ）病変（前立腺癌の前駆体）を発症する。他方、αＥＲＫＯ（ＥＲαノックアウト）マウスは、前立腺過形成およびエストラジオール治療時のＰＩＮ病変を発症しない（Ｇ．Ｐ．Ｒｉｓｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３９（２００７）１８３−１８８）。この知見により、前立腺におけるＥＲβの保護的役割が証明される。
【０００４】
アロマターゼノックアウト（ＡＲＫＯ）マウスは、顕著な前立腺過形成を発症する。近年、ＥＲβ選択的アゴニストによりＡＲＫＯマウスを治療すると前立腺の過形成病変が低減することが示された（Ｓ．Ｊ．Ｅｌｌｅｍ ａｎｄ Ｇ．Ｐ．Ｒｉｓｂｒｉｄｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，７（２００７）６２１−６２７参照）。著者は、前立腺癌におけるＥＲβ選択的アゴニストについての保護的役割が考えられることも示唆している。実際、エストラジオールによりＡＲＫＯマウスを治療するとＰＩＮ病変が増加した一方、ＥＲβ選択的アゴニストにより治療するとＰＩＮ病変は生じなかった。前立腺癌についての前駆病変は、前立腺の辺縁領域の過形成の形態であるハイグレードＰＩＮである。従って、ＥＲβ選択的アゴニストは、ハイグレードＰＩＮ患者のための治療として使用して前立腺癌の発生を予防し、または遅延させることもできる。さらに、別の研究により、ＥＲβの存在は前臨床前立腺癌モデルにおいて前立腺癌を予防することが実証された（Ｉ．Ｍ．Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８（２００６）８６２−８７８）。ＥＲβは、前立腺癌転移、特に骨転移において発現されることも記載されており、前立腺癌骨転移におけるＥＲβの保護的役割を示唆している（Ｉ．Ｌｅａｖら、Ａｍ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１５９（２００１）７９−９２）。
【０００５】
前立腺癌は、男性において診断される最も一般的な癌である。前立腺癌腫は、前立腺の辺縁領域内から始まる。発癌のプロセスは上皮組織内で起こり、上皮細胞に対する遺伝的損傷後に開始される。性ステロイド、特に１７β−エストラジオール／テストステロン（Ｅ２／Ｔ）比は、前立腺癌の進行において肝要な役割を担う。
【０００６】
前立腺発癌のプロセスは、長い潜伏期を伴って起こる。前立腺癌の前駆体である前立腺上皮内新生物（ＰＩＮ）は、若年男性において観察されている。ＰＩＮからハイグレードＰＩＮへの進行は、さらに１０年かかり得る。この後、転移癌が発症するのに数年かかり得る。ハイグレードＰＩＮは、主として前立腺の辺縁領域内で起こり、この領域で前立腺癌の７０％が現れる。長い潜伏期は、侵襲性転移癌（骨癌は、一般的な前立腺癌転移である。）の発症を予防するための重要な機会を提供する。しかしながら、長い潜伏期に起因して、一部の男性は、前立腺癌について治療を受けていないことがあり、最終的に他の原因により死亡する。薬物療法は、アンドロゲン依存性腫瘍の成長を阻害し、ホルモン非依存性転移ステージへのこの進行を予防することを目的とする。アンドロゲン除去療法は、ホルモン応答性前立腺腫瘍（グレードＩＩＩおよび転移性腫瘍）の患者において最も有益な効果を生むことが示されている。しかしながら、ホルモン療法は、治療から約３−５年後にホルモン不応性前立腺腫瘍を生じさせることが多い。
【０００７】
従って、ＢＰＨおよび前立腺癌について利用可能な多数の治療が存在するが、代替的な化合物および治療についての必要性が残されている。
【０００８】
他の治療適応症のためのＥＲβ選択的リガンドの使用も示されている。顔面紅潮の調節におけるＥＲβの特異的活性が記載されている（Ｅ．Ｅ．Ｏｐａｓら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，５３（２００６）２１０−２１６；Ｄ．Ｇｒａｄｙら、Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，１６（２００９）４５８−４６５）。
【０００９】
ＥＲβの特異的抗不安行動効果が記載されている（Ａ．Ａ．ＷａＩｆ ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｆｒｙｅ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３０（２００５）１５９８−１６０９）。さらに、抑うつ行動に対するＥＲβの潜在的な有益な効果が観察された（Ａ．Ａ．ＷａＩｆら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，７８（２００４）５２３−５２９）。
【００１０】
乳癌細胞株Ｔ４７Ｄ内にＥＲβを導入すると、血管新生を阻害することにより腫瘍成長を阻害することが示された（Ｊ．Ｈａｒｔｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６（２００６）１１２０７−１１２１３）。
【００１１】
ＥＲ陰性甲状腺髄様癌腫ＴＴ細胞にＥＲβを感染させると、この細胞の成長が抑制された。さらに、アポトーシスがＥＲβ感染細胞において検出された（Ｍ．Ａ．Ｃｈｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９５（２００７）２５５−２６３）。
【００１２】
ろ胞形成におけるＥＲβについての役割も記載されている。それというのも、ＥＲβノックアウトマウスはこの野性型マウスよりも少ない黄体を示しているからである（Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２１（２００７）１−１３）。
【００１３】
卵巣癌において、ＥＲβ発現の損失と悪性変換とが関係付けられた。ＥＲβ発現は、ステージＩＩ−ＩＶ疾患と比較してステージＩ疾患において顕著に高い。より高いＥＲβ発現は、より長い無病生存および全生存を顕著に伴うことが見出された（Ｋ．Ｋ．Ｌ．Ｃｈａｎら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１１１（２００８）１４４−１５１）。さらに、卵巣癌細胞株内にＥＲβを導入すると、増殖および侵襲が低減し、細胞のアポトーシスが増加した（Ｇ．Ｌａｚｅｎｎｅｃ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ，２３１（２００６），１５１−１５７）。
【００１４】
ＥＲβ選択的リガンドは、ＨＬＡ−Ｂ２７マウスにおいて慢性腸炎症を治療し、アジュバント誘導関節リウマチモデルにおいて関節腫張の低減に有効であることが示されており（Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４（２００３）４２４１−４２４９）、従って、炎症性腸疾患および／または関節炎における治療的潜在性を有する。
【００１５】
ＥＲβ選択的リガンドの抗炎症効果は、慢性炎症についての別のモデルにおいても実証されている。ＥＲβ選択的化合物は、実験的に誘導させた子宮内膜症モデルにおいて子宮内膜病変を低減させる（Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２０（２００５）９３６−９４１）。
【００１６】
結腸癌におけるＥＲβの保護的役割は、Ｏ．Ｗａｄａ−Ｈｉｒａｉｋｅら、ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，３４（２００６）１１１４−１１１６）により記載されている。
【００１７】
選択的エストロゲン受容体β（ＥＲβ）化合物は、従来技術において公知である。ＷＯ０１／６４６６５はクロマン誘導体を開示しており、この誘導体はＥＲαに対するＥＲβについての選択的アゴニストであることが示されている。これらの化合物は、エストロゲン受容体関連医学的治療、例えば避妊のための治療、または良性前立腺肥大症、心血管障害、更年期愁訴、骨粗鬆症、エストロゲン依存性腫瘍制御もしくは中枢神経系障害、例えば抑うつ症もしくはアルツハイマー病の治療もしくは予防において有用であると記載されている。これらの化合物は、特に、骨粗鬆症、心血管障害、前立腺障害および中枢神経系障害、例えば抑うつ症またはアルツハイマー病の治療に好適であるが、これらの治療適応症のいずれかに対する生物学的活性データは提供されていない。
【００１８】
ＷＯ０１／６４６６５に開示のクロマン誘導体に類似の１−ベンジル−３−フェニル−テトラロン（またはテトラヒドロナフタレン）骨格を有する化合物がＥＰ００２００７１３．６に挙げられているが、このような化合物の具体例は該文献に実際開示されていない。
【００１９】
ＷＯ０３／０４４００６は、選択的エストロゲン受容体βアゴニストとしての置換ベンゾピランを開示しており、このベンゾピランは前立腺癌、良性前立腺過形成、精巣癌、卵巣癌、肺癌、心血管疾患、神経変性障害、尿失禁、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、胃腸（ＧＩ）管障害、および骨粗鬆症の治療において有用であることが記載されている。ＥＲαに対するＥＲβについての前記ベンゾピランの選択性は低い。インビボデータは示されていない。
【００２０】
ＷＯ２００６／０８８７１６は、選択的エストロゲン受容体βアゴニストとしての置換テトラリンを開示しており、このテトラリンは、良性前立腺肥大症、肥満症、認知症、高血圧症、失禁、結腸癌、前立腺癌、不妊症、抑うつ症、白血病、炎症性腸疾患、および関節炎の治療において有用であることが記載されている。ＥＲαに対するＥＲβについての前記テトラリンの選択性についてのデータおよびインビボデータは示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第０１／６４６６５号
【特許文献２】国際公開第０３／０４４００６号
【特許文献３】国際公開第２００６／０８８７１６号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｊ．Ｗ．Ｕｌｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｃ．Ｐ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１６（２００６）５５９−５７２
【非特許文献２】Ｊ．Ｃｈｅｎｇら、ｉｎ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．５６６（２００４）１６９−１７２
【非特許文献３】Ｏ．Ｉｍａｍｏｖら、ＰＮＡＳ １０１（２００４）９３７５−９３８０
【非特許文献４】Ｇ．Ｐ．Ｒｉｓｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３９（２００７）１８３−１８８
【非特許文献５】Ｓ．Ｊ．Ｅｌｌｅｍ ａｎｄ Ｇ．Ｐ．Ｒｉｓｂｒｉｄｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，７（２００７）６２１−６２７
【非特許文献６】Ｉ．Ｍ．Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ８（２００６）８６２−８７８
【非特許文献７】Ｉ．Ｌｅａｖら、Ａｍ．Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１５９（２００１）７９−９２
【非特許文献８】Ｅ．Ｅ．Ｏｐａｓら、Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，５３（２００６）２１０−２１６
【非特許文献９】Ｄ．Ｇｒａｄｙら、Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ，１６（２００９）４５８−４６５
【非特許文献１０】Ａ．Ａ．ＷａＩｆ ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｆｒｙｅ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３０（２００５）１５９８−１６０９
【非特許文献１１】Ａ．Ａ．ＷａＩｆら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，７８（２００４）５２３−５２９
【非特許文献１２】Ｊ．Ｈａｒｔｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６（２００６）１１２０７−１１２１３
【非特許文献１３】Ｍ．Ａ．Ｃｈｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９５（２００７）２５５−２６３
【非特許文献１４】Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２１（２００７）１−１３
【非特許文献１５】Ｋ．Ｋ．Ｌ．Ｃｈａｎら、Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，１１１（２００８）１４４−１５１
【非特許文献１６】Ｇ．Ｌａｚｅｎｎｅｃ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，２３１（２００６），１５１−１５７
【非特許文献１７】Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４（２００３）４２４１−４２４９
【非特許文献１８】Ｈ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２０（２００５）９３６−９４１
【非特許文献１９】Ｏ．Ｗａｄａ−Ｈｉｒａｉｋｅら、ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，３４（２００６）１１１４−１１１６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、以下の式１の、選択的ＥＲβアゴニストであり、とりわけＬＵＴＳ、ＢＰＨ、および前立腺癌の予防または治療に使用することができる一連のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体、さらに特定すると、６−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグもしくは同位体標識誘導体
【００２４】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。］を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の化合物は、３つのキラリティ中心を含有し、テトラヒドロナフタレン−２−オール骨格のＣ６、Ｃ７およびＣ８における置換基のシス配向のため、実質的に等量の２種のエナンチオマーを含有するエナンチオマーのラセミ混合物、任意の比率のエナンチオマーの混合物または純粋なエナンチオマーとして存在することができる。本発明は、この範囲内の上記混合物およびラセミ混合物ならびに他のエナンチオマーを実質的に含まない個々の（＋）および（−）エナンチオマー、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の他のエナンチオマーと会合しているエナンチオマーのそれぞれを含む。
【００２６】
驚くべきことに、本発明の化合物は、特に、化合物の一部がＷＯ０１／６４６６５に開示されている対応するクロマン化合物と比較した場合、ヒト肝細胞内で高い代謝安定性を示す。薬物は、生体内変化および／または胆汁もしくは尿中への排泄により体内から排除されることが最も多い。肝臓は、生体異物の生体内変換のための主要器官である。生体内変換は、肝臓内での２種の主要な酵素経路：構造改変（第Ｉ相代謝）または抱合（第ＩＩ相代謝）を介して達成される。代謝速度の低減（即ち、より高い代謝安定性）により、薬物の血漿レベルがより高くなり、より持続する。
【００２７】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体α（ＥＲα）に対して高い選択性を有するサブタイプ選択的エストロゲン受容体β（ＥＲβ）アゴニストである。薬物中のＥＲαアゴニスト活性の存在は、女性化などの不所望なＥＲα媒介副作用の原因となる。薬物のＥＲαに対するＥＲβアゴニスト選択性が低減する場合、ＥＲα媒介副作用がより低い用量において明らかになる。従って、ＥＲαに対して最大のＥＲβアゴニスト活性を有する薬物が好ましい。
【００２８】
本発明の化合物の骨格は、３つのキラル中心を全てシス立体配置で含有する。このような化合物は、互いに３次元鏡像である２種の異なるエナンチオマーとして存在することができる。一方のエナンチオマーにおいて、３つのキラル中心は、足場の平面に関して全て上方に向けられており、他方のエナンチオマーにおいて、これらのキラル中心は全て下方に向けられている。生物学的標的に対して最大活性を有する単一エナンチオマーは、この標的に対するユートマー（ｅｕｔｏｍｅｒ）と定義され；最小活性を有するエナンチオマーは、この標的に対するジストマー（ｄｉｓｔｏｍｅｒ）と定義される。ユートマー活性とジストマー活性との比は、ユージスム比（ｅｕｄｉｓｍｉｃ ｒａｔｉｏ）と呼ばれる。本発明者らは、本発明の化合物について、ＥＲβに対するユートマーが比較的低いＥＲαアゴニスト活性を有する一方、ＥＲβに対するジストマーが比較的高いＥＲαアゴニスト活性を有することを観察した。換言すると、本発明による化合物について、本発明者らは、意外にも、ＥＲβに対するユージスム比がＥＲαに対するユージスム比よりも（かなり）高いことを見出した。従って、意外にも、ユートマーはジストマーよりも高いＥＲαに対するＥＲβアゴニスト選択性を有する。
【００２９】
従って、本発明のさらなる実施形態において、提示の絶対立体化学を有する以下の式２の一連のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグもしくは同位体標識誘導体
【００３０】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。］が提供される。
【００３１】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。好適な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチル、エテニル、プロペン−２−イル、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素および塩素を意味する。特に好適な、１個以上のハロゲンにより置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、トリフルオロメチル基である。
【００３２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００３３】
プロドラッグは、レシピエントの体内で式１により定義される化合物に変換される化合物であると定義される。特に、式１の骨格の６−フェニル置換基または２位におけるヒドロキシル基は、例えば、アルキル、アルケニル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルファマート、アリールスルファマート、ホスファート基またはグリコシル基により置換されていてよく、そのため、炭素鎖長は厳格に範囲が定まるとはみなされない一方、アロイルおよびアリールは、一般に、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルを含み、これらの基は、当分野において慣用の置換基、例えば、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、および（モノ−、またはジアルキル）アミノ基を有することができる。炭素鎖長は、プロドラッグの所望の特性に応じて選択され、そのため、例えばラウリル鎖またはカプロイル鎖を有するより長鎖のプロドラッグは、一般に、徐放性およびデポー製剤により好適である。このような置換基が自然に加水分解し、または酵素的に加水分解されて化合物の骨格上で遊離ヒドロキシル置換基になることは公知である。このようなプロドラッグは、レシピエントの体内で変換される化合物と比較可能な生物学的活性を有する。プロドラッグが変換される活性化合物は、親化合物と呼ばれる。プロドラッグの作用の発生および作用の持続ならびに体内分布は、親化合物のこのような特性と異なってよい。また、プロドラッグ投与後に得られる親化合物の血漿濃度は、親化合物の直接投与後に得られる血漿濃度と異なってよい。他のタイプのプロドラッグについては、式１による化合物中のヒドロキシル基をレシピエントの代謝系により適位に配置することができることを理解されたい。ヒドロキシル基は、エストロゲン受容体についての親和性の重要な原因となる。従って、式１により定義されるが、１個または両方のヒドロキシル基を欠く化合物も、本発明による化合物として利用可能とされ、この化合物はプロドラッグと称される。
【００３４】
一実施形態において、式１の骨格の６−フェニル置換基および／または２位におけるヒドロキシル基は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１８）アシル、グルコシルまたはグルクロニル基により置換されており、さらなる実施形態においては、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アシルまたはグルクロニル基により置換されている。このようなプロドラッグの代表例は、以下の表２および４に記載されている。
【００３５】
式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体のプロドラッグは、この水溶解度を増加させて医薬製剤を促進し、および／または種々の投与経路後のバイオアベイラビリティ（例えば、経口投与後の腸吸収）を改善するために調製することができる。このような可溶化プロドラッグは、当業者に周知である。この手法の代表例は、Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ ａｎｄ Ｗ．Ｎ．−Ａ．Ｋｗａｍｅ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５９（２００７）６７７−６９４に見出すことができる。
【００３６】
本発明はまた、式１による化合物のいずれかの同位体標識誘導体を包含し、これらの誘導体は、１個以上の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている事実を除き、本明細書に引用のものと同一である。本発明の化合物中に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉが挙げられる。
【００３７】
式１の化合物のある同位体標識誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃにより標識されている誘導体）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、これらの容易な調製および検出性のため特に好ましい。式１のある同位体標識化合物は、医用イメージング目的に有用であり得る。例えば、１１Ｃまたは１８Ｆなどの陽電子放出同位体により標識されている化合物は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）における用途に有用であり得、１２３Ｉなどのガンマ線放出同位体により標識されている化合物は、単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）における用途に有用であり得る。さらに、より重い同位体、例えば重水素（即ち、２Ｈ）により置換することによって、より大きい代謝安定性から生じるある治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加または要求投与量の低減）を得ることがあり、従って、一部の状況において好まれることがある。式１の同位体標識化合物、特に、より長い半減期（Ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含有する化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示の手順に類似の以下の手順により、適切な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に代えて用いることにより調製することができる。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグ
【００３９】
【化３】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、最大で２個がＯＨ基であり；
Ｒ７−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。］を提供する。
【００４０】
さらに別の実施形態において、本発明は、式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグ
【００４１】
【化４】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、最大で５個のＲ２−Ｒ１３基がＨでない］を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態において、０から３個のＨでないＲ２−Ｒ１３基、特に、１から３個のＨでないＲ２−Ｒ１３基が存在する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【００４４】
【化５】
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシまたはメチルであり；
Ｒ３−Ｒ７およびＲ１０は、Ｈまたはフッ素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ、フッ素またはメチルである。］を提供する。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態において、テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ６がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＮであり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ１２がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ１１およびＲ１３がＨであり；ならびにＲ１がエチルであり、Ｒ４がフッ素であり、ならびにＲ２−Ｒ３およびＲ５−Ｒ１３がＨである、式１による化合物からなる群から選択される。本発明のいっそうさらなる実施形態において、テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨである、式１の化合物（即ち、化合物９ａ）である。
【００４６】
さらなる実施形態において、本発明は、提示の絶対立体化学を有する式２のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【００４７】
【化６】
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシまたはメチルであり；
Ｒ３−Ｒ７およびＲ１０は、Ｈまたはフッ素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ、フッ素またはメチルである。］を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる実施形態において、テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ６がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＮであり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ１２がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ１１およびＲ１３がＨであり；ならびにＲ１がエチルであり、Ｒ４がフッ素であり、ならびにＲ２−Ｒ３およびＲ５−Ｒ１３がＨである、式２による化合物からなる群から選択される。本発明のいっそうさらなる実施形態において、テトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨである、式２の化合物（即ち、化合物１１ａ）である。
【００４９】
本発明の化合物は、有機化学の分野において公知の種々の方法により生成することができる。以下の実施例に記載の化合物を調製するために使用される一般的な合成手順を、以下の反応スキームに示す。これらのスキームに対する変更は、当業者が容易になすことができる。以下のスキームにおいて、ＰＧは、任意の好適な保護基を指し、Ｒ基は、上記式１または２に定義の通りであり、必要であれば、合成の間、Ｒ基は好適な保護基によりキャッピングされる。
【００５０】
スキーム１．デスオキシアニソイン誘導体の調製
【００５１】
【化７】
【００５２】
８−ベンジルテトラヒドロナフタレン−２−オールは、スキーム２に従って、適切に置換されている４，４’−ジメトキシベンジルフェニルケトン（デスオキシアニソイン誘導体としても公知である。）から出発してラセミ混合物として調製することができる。デスオキシアニソイン誘導体は、スキーム１に示す種々の手法において調製することができる。１つの方法においては、１，３−ジチアン誘導体１２を脱プロトン化し、次いで臭化ベンジル誘導体１４を添加し、化合物１３の形成を生じさせる。過ヨウ素酸と反応させてから、１，３−ジチアン部分をカルボニル基に変換し、デスオキシアニソイン誘導体１の形成を生じさせる。代替的手法においては、（非）置換メトキシベンゼン１５を、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応において酸塩化物誘導体１６と反応させてデスオキシアニソイン誘導体１を得る。
【００５３】
デスオキシアニソイン誘導体１は、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応においてアルキルブロモアセタートと反応させ、脱水素後に化合物２を得ることができる（スキーム２参照）。続いて、カルボニルに対するアルファ位を、塩基およびアルキル化剤（Ｘ＝ハロゲン、アルキルスルホナート、アリールスルホナート、または他の脱離基）による処理によりアルキル化することができる。スチルベンタイプ二重結合を還元した後、化合物３を得る。
【００５４】
スキーム２．８−ベンジル−テトラヒドロナフタレン−２−オールの調製
【００５５】
【化８】
【００５６】
または、化合物３は、スキーム３に示す通り、化合物１から、置換基Ｒ１を既に含有するα−ブロモ，α−アルキエステル１７と反応させ、次いで水を排除し、スチルベンタイプ二重結合を還元することにより直接調製することができる。
【００５７】
スキーム３．化合物３の代替的調製
【００５８】
【化９】
【００５９】
酸性条件下で、化合物３をテトラロン４に環化することができる（スキーム２参照）。テトラロン４は、無水トリフルオロメタンスルホン酸との反応によりエノールトリフラート５に変換することができる。エノールトリフラート５は、有機金属試薬６（Ｍ＝Ｚｎ、Ｍｇ；Ｘ＝ハロゲン）とのパラジウムまたはニッケル触媒カップリング反応により化合物７に変換することができる。７の非芳香族二重結合の還元は、Ｐｄ触媒水素化により達成して化合物８を得ることができる。化合物８中の保護基は、適用される保護基の性質に応じて、有機化学の分野において公知の種々の方法により除去することができる。例えば、ＰＧ＝メチルである場合、保護基の除去は、三臭化ホウ素との反応により達成してエナンチオマーのラセミ混合物としてのビスフェノール化合物９を得ることができる。
【００６０】
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである化合物９は、スキーム２に従って合成することができる、Ｒ１が２−フルオロエチルである、対応する化合物９から調製することができる。続いて、有機化学分野において公知の種々の方法により、例えば、２−フルオロエチルを２−ブロモエチルに変換し、次いでＨＢｒを排除することによりフルオロエチル基をアルケニルまたはアルキニル基に変換してＲ１がエテニルである化合物９を得ることができる。または、２−ブロモエチル置換基を、有機金属試薬との置換反応に供してアルケニルまたはアルキニル基を導入することができる。または、アルケニル基は、酸化手順によりアルキニル基に変換することができる。
【００６１】
フェノール性ＯＨ基を好適な保護基（ＰＧ）により保護しながら、スキーム１、２および３の反応を一般に実施する。例えば、メチルを保護基として使用することができる。ＰＧは、化合物９を導く最終工程において除去することができ（スキーム２の通り）、または合成シーケンスのより早期の段階において除去することができる。例えば、脱保護は、化合物５の段階において実施することができる。ＰＧ＝メチルである場合において、化合物５の脱保護は、三臭化ホウ素との反応により達成して未保護ビスフェノール２０を得ることができる（スキーム４参照）。化合物２０は、スキーム２に示す手法と同一の手法において化合物７（ＰＧ＝Ｈ）に変換し、続いて化合物８（ＰＧ＝Ｈ）に変換することができる。
【００６２】
スキーム４．化合物２０の調製
【００６３】
【化１０】
【００６４】
化合物９のエナンチオマーは、スキーム５に示す通り、適切なキラルＨＰＬＣカラム、例えば、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ＯＤまたはＡＳカラムを使用するキラルＨＰＬＣによる慣用の手段において分離して単一エナンチオマー１１および１２を得ることができる。
【００６５】
代替的手法においては、ラセミ化合物９を最初にビス−アセチル化合物１０に変換し、次いでこの化合物をキラルＨＰＬＣにより分離して単一エナンチオマー２１および２２を得る。化合物２１および２２のアセチル官能基を、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムとの反応により鹸化することにより、単一エナンチオマーとしてのビスフェノール１１（ユートマー）および１２（ジストマー）を得る（スキーム５参照）。
【００６６】
スキーム５．エナンチオマーの分離
【００６７】
【化１１】
【００６８】
スキーム２および５に示す、化合物７から出発して化合物１１および１２を付与する反応工程のシーケンスを変えることもでき、この場合、化合物７も最初に脱保護してビスフェノール化合物２３を得て、次いでこの化合物をアセチル化して化合物２４を得て、次いで水素化してラセミ体としての化合物１０を得ることができる（スキーム６参照）。
【００６９】
エステルプロドラッグは、親化合物から、例えば、ピリジン中での適切な酸無水物との反応による遊離ヒドロキシル基のエステル化により調製することができる。従って、化合物２１および２２は、ビスフェノール１１および１２のエステルプロドラッグである。
【００７０】
本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、選択的ＥＲβアゴニストである（以下の表７参照）。ユートマー化合物１１は、最大の受容体活性を示す。
【００７１】
スキーム６．化合物１０の代替的調製
【００７２】
【化１２】
【００７３】
さらなる態様において、本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体およびこのプロドラッグまたはこの同位体標識誘導体は、治療において有用である。従って、本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療のための医薬品の製造に有用である。一実施形態において、本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療のための医薬品の製造に有用である。別の実施形態において、本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体は、下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌の予防または治療のための、さらに特定すると、前立腺癌の予防または治療のための医薬品の製造に有用である。
【００７４】
本発明はさらに、上記疾患または障害のいずれかを罹患し、または罹患しやすいヒトおよび動物を含む哺乳動物を治療するにあたり、治療を必要とする哺乳動物に本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグもしくは同位体標識誘導体の治療有効量を投与することを含む方法を含む。有効量または治療有効量は、上記疾患を阻害し、こうして所望の治療、改善、阻害または予防効果を生むのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【００７５】
本発明はまた、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌、特に、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、子宮内膜症、および結腸癌、さらに特定すると、下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌、いっそうさらに特定すると、前立腺癌を予防または治療するにあたり、予防または治療を必要とする哺乳動物に本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【００７６】
なおもさらなる態様において、本発明は、本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体を医薬的に許容される賦形剤との混合物として含む医薬組成物に関する。医薬的に許容される賦形剤は、１種以上の医薬的に許容される賦形剤を意味する。
【００７７】
本発明はまた、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌、特に、下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、子宮内膜症、および結腸癌、さらに特定すると、下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌、いっそうさらに特定すると、前立腺癌を予防または治療するにあたり、予防または治療を必要とする哺乳動物に本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体を医薬的に許容される賦形剤との混合物として含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を関する。
【００７８】
好ましい実施形態において、本発明は、前立腺癌の予防または治療のための医薬品の製造のための、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨである、式２のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体（即ち、化合物１１ａ）の使用に関する。
【００７９】
治療効果を達成するために要求される、本明細書において活性成分とも称される本発明のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体の量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および病態ならびに治療中の特定の障害または疾患により変動する。
【００８０】
活性成分、またはこの医薬組成物の正確な用量および投与の処方計画は、特定の化合物、投与経路、ならびに医薬品を投与すべき個々の対象の年齢および病態により変動し得る。
【００８１】
一般に非経口投与には、より吸収に依存する他の投与方法よりも低い投与量が要求される。しかしながら、ヒトについての好適な投与量は、体重１キログラム当たり０．０００１−５ｍｇ、さらに特定すると体重１キログラム当たり０．００１−１ｍｇであり得る。所望の用量は、１回用量として、または１日にわたり適切な間隔において投与される複数回の下位用量として、または適切な日数の間隔において投与すべき用量として提供することができる。所望の用量は、１週間に１回または１ヵ月に１回投与することもできる。投与量および投与の処方計画は、女性と男性のレシピエント間で異なってよい。
【００８２】
活性成分を単独で投与することが可能である一方、活性成分を医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明はまた、本発明によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体を１種以上の医薬的に許容される賦形剤、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；（特に、ｐａｒｔ ５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載の賦形剤との混合物として含む医薬組成物を提供する。好適な賦形剤は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版；編集者 Ａ．Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物は、経口投与、経鼻投与、経肺投与、局所投与（頬側投与、舌下投与および経皮投与を含む。）、非経口投与（皮下投与、静脈内投与および筋肉内投与を含む。）または直腸投与用の好適な組成物を含む。
【００８３】
本発明に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体および１種以上の医薬的に許容される賦形剤の混合物は、固体投与単位、例えば錠剤中に圧縮することができ、またはカプセル剤もしくは坐剤に加工することができる。医薬的に好適な液体を介して、化合物を液剤、懸濁液剤、乳濁液剤の形態の注射製剤として、または噴霧剤、例えば経鼻もしくは頬側噴霧剤として適用することもできる。投与単位、例えば錠剤を作製するため、慣用の添加剤、例えば、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの使用が企図される。一般に、医薬的に許容される任意の添加剤を使用することができる。本発明の化合物は、埋込剤、貼付剤、ゲル剤または速放および／もしくは徐放用の任意の他の製剤における使用にも好適である。
【００８４】
医薬組成物を調製し、投与することができる好適な充填剤は、ラクトース、デンプン、セルロースおよびこれらの誘導体など、または好適な量で使用されるこれらの混合物を含む。非経口投与のため、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する水性懸濁液剤、等張性生理食塩水溶液および滅菌注射液剤を使用することができる。
【００８５】
本発明はさらに、上記医薬組成物を、前記組成物に好適な包装材料との組合せで含み、前記包装材料は、上記組成物の使用説明書を含む。
【００８６】
本発明を以下の実施例において説明する。
【００８７】
実施例
以下の実施例において、化合物の番号は上記詳細な説明のスキーム１から６に示す化合物の番号に従う。
【実施例１】
【００８８】
２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチアン（化合物１３ａ）の調製の手順
一般的手順Ａ（スキーム１、上枠参照）
市販の２−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチアン１２（３．９４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で溶解させて透明な無色溶液を得た。この溶液を−７８℃に冷却し、次いでヘキサン中１．６Ｎのｎ−ブチルリチウム（１０．８７ｍｌ、１７．３９ｍｍｏｌ）を添加して黄色溶液を得た。混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５０ｍｌ）中で溶解させた３−フルオロ−４−メトキシベンジルブロミド（３．８１ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、次いでテトラメチルエチレンジアミン（２．６２ｍｌ、１７．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間で室温に到達させた。次いで酢酸（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温において１時間撹拌した。水（２５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物を低温ジイソプロピルエーテルにより粉砕して白色固体としての化合物１３ａ（５．９４ｇ、９４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．７３（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄｄ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２／Ｊ３＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄｄ，Ｊ１／Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ＡＢ，Ｊ１＝３１２Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例２】
【００８９】
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（化合物１ａ）の調製の手順
一般的手順Ｂ（スキーム１、上枠参照）
化合物１３ａ（５．９４ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で溶解させて無色溶液を得た。過ヨウ素酸（１．８５７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の水／メタノール１：１混合物（１００ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム（１ｇ）、チオ硫酸ナトリウム（１ｇ）および水（２００ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル１：１（２０ｍｌ）から再結晶し白色固体としての化合物１ａ（１．９８ｇ、４４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．８８−７．０２（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ＡＢ，Ｊ１＝４１２Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例３】
【００９０】
１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（化合物１ｃ）の調製の手順
一般的手順Ｃ（スキーム１、下枠参照）
１−フルオロ−３−メトキシベンゼン（２．２４３ｍｌ、１９．６３ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルアセチルクロリド（３．００ｍｌ、１９．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中で溶解させて褐色溶液を得た。塩化アルミニウム（３．１４ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）を分けて添加し、反応混合物の還流を開始した。混合物を室温において２時間撹拌し、氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８５：１５）により精製して黄色油状物としての化合物１ｃ（３．５２ｇ、６５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１３Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ＡＢ，Ｊ１＝１１５Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ，４Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ１／Ｊ２＝１０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９１】
一般的手順Ｃに従って、以下の化合物を合成した：
１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（化合物１ｄ）
４８％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ１／Ｊ２＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ＡＢ，Ｊ１＝１１３Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，４Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２／Ｊ３＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９２】
１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン（化合物１ｅ）
６８％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ＡＢ，Ｊ１＝１２１Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，４Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００９３】
（Ｅ）−３，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ブト−３−エン酸エチルエステル（化合物２ａ）の調製の手順
一般的手順Ｄ（スキーム２参照）
市販のデスオキシアニソイン（化合物１ｆ、５０．４３ｇ、１９７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（４９．３０ｇ、２９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で溶解させた。混合物をわずかに加温して透明な無色溶液（溶液Ａ）を得た。この溶液のうち１０ｍｌを亜鉛粉末（２５．７０ｇ、３９４ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を８５℃に加熱し、次いでヨウ素（０．４９９ｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、次いで溶液Ａの残部を６０分間にわたり滴加した。混合物を３時間還流させて緑／灰色溶液を生じさせ、室温に冷却しておき、次いで低温塩化水素溶液（４Ｎ、５００ｍｌ）中に慎重に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮して粗橙色油状物６６．８０ｇを得た。
【００９４】
粗生成物（６６．８０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍｌ）中で溶解させた。塩化水素（イソプロパノール中６Ｎ；３．２３ｍｌ、１９．４０ｍｍｏｌ）を添加して橙色溶液を得た。溶液を８０℃において２時間撹拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、溶液を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相を水（３×２００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）により精製して黄色油状物としての化合物２ａ（５７．８７ｇ、９１％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（２×ｓ，６Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ＡＢ，Ｊ１＝１６７Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，４Ｈ）、７．１６（ＡＢ，Ｊ１＝２１４Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，４Ｈ）。
【００９５】
一般的手順Ｄに従って、以下の化合物を合成した：
エチル３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブト−３−エノアート（化合物２ｂ）
４２％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ＡＢ，Ｊ１＝１６０Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ，４Ｈ）。
【００９６】
エチル３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブト−３−エノアート（化合物２ｃ）
６９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例５】
【００９７】
エチル３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチルブタノアート（化合物３ａ）の調製の手順
一般的手順Ｅ（スキーム２参照）
ジイソプロピルアミン（８．２４ｇ、８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中で溶解させた。溶液を−５０℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｎのｎ−ブチルリチウム（５０．９ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した（溶液Ａ）。化合物２（２６．５９ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中で溶解させ、溶液Ａに３０分間にわたり滴加した。黄色反応混合物を−７８℃において３０分間撹拌した。ヨードメタン（５７．８ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間以内に室温に到達させた。反応を完了させた（出発材料および生成物は同一のＲｆを有するので、ＮＭＲにより確認した）。水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し、分離された有機相を水（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状物としての粗中間体（２８．０ｇ、１０１％）を得た。
【００９８】
粗中間体を酢酸エチル（２５０ｍｌ）中で溶解させ、酢酸（０．４９４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（活性炭素１０％；０．９７４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を添加して黒色懸濁液を得た。水素を反応混合物に通して４８時間バブリングした。混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物としての粗化合物（ジアステレオ異性体の混合物）（２７．０ｇ、７９ｍｍｏｌ、９６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、３．７５（４×ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９９】
一般的手順Ｅに従って、以下の化合物を合成した：
エチル２−エチル−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−ブタノアート（化合物３ｂ）
９７％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７−１．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．７８（４×ｓ，６Ｈ）、６．６２−６．９５（ｍ，８Ｈ）。
【０１００】
エチル３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−プロピルブタノアート（化合物３ｃ）
６２％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６４−３．６９（４×ｓ，６Ｈ）、６．５７−６．９９（ｍ，８Ｈ）。
【０１０１】
エチル２−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブタノアート（化合物３ｄ）。
【０１０２】
３８％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ１＝５６Ｈｚ，Ｊ２＝１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、６．６４−６．９５（ｍ，７Ｈ）。
【０１０３】
エチル２−エチル−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブタノアート（化合物３ｅ）
６９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、６．４２−６．７０（ｍ，７Ｈ）。
【実施例６】
【０１０４】
エチル４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチルブタノアート（化合物３ｆ）の調製の手順
一般的手順Ｆ（スキーム３参照）
市販の亜鉛（１．８９２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中で懸濁させた。水素化ジイソブチルアルミニウム（０．５９８ｍｌ、０．７２３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１５分間撹拌し、次いで化合物１ａ（１．９８４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を６０℃にした。エチル−２−ブロモプロピオナート（１．８７９ｍｌ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、しばらくして反応は発熱性になり、還流するまで温度が増加した。この混合物を還流下で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。４ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。有機層を合わせ、４ＮのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して黄色油状物（２．８ｇ、１０３％の粗収率）を得た。
【０１０５】
この粗生成物（２．８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および塩化水素（イソプロパノール中６Ｎ；０．５９５ｍｌ、２．９８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中で溶解させて橙色溶液を得た。溶液を９０℃において４時間撹拌した。溶液を濃縮して赤色油状物としての粗中間体（２．０８ｇ、７８％の収率）を得た。このスチルベン誘導体（２．０８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）中で溶解させて橙色溶液を得た。この溶液を脱気し、次いでパラジウム活性炭素（０．０６９ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３３ｍｌ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加して黒色懸濁液を得た。水素を反応混合物に通して３時間バブリングした。混合物をデカライト上で濾過した。濾液を濃縮して黄色油状物としての粗化合物（ジアステレオ異性体の混合物）（２．０２ｇ、９７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７５−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．８１（４×ｓ，６Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５６−７．０８（ｍ，７Ｈ）。
【０１０６】
一般的手順Ｆに従って、以下の化合物を合成した：
エチル３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチルブタノアート（化合物３ｇ）
７１％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７２−３．７８（４×ｓ，６Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２−６．９７（ｍ，７Ｈ）。
【実施例７】
【０１０７】
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ａ）の調製の手順
一般的手順Ｇ（スキーム２参照）
化合物３ａ（２７．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（１００ｍｌ）中で溶解させ、黒色懸濁液を得た。混合物を１時間加熱し（９０℃）、次いで室温に到達させた。溶液を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機相を水（２×２００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９８：２）により精製して黄色油状物としての化合物４ａ（１３．４ｇ、５７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ１＝１７Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．８６（ｓ，６Ｈ）、６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】
一般的手順Ｇに従って、以下の化合物を合成した：
２−エチル−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｂ）
５９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．９２（ｍ，３Ｈ）、１．３４−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．６２−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．８６（ｍ，６Ｈ）、６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２１（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｃ）
８９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７３−０．８７（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．７８（ｍ，５Ｈ）、２．７２−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．８７（ｍ，６Ｈ）、６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
２−エチル−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｄ）
１００％の収率。この化合物を、精製することなく次の合成工程において使用した。
【０１１１】
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｅ）
１００％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．９２（ｍ，３Ｈ）、２．８３−３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ，６Ｈ）、６．５９−６．７３（ｍ，２Ｈ）、７．００−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
２−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｆ）
５３％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８０−０．９１（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６３−３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．８１−３．９２（ｍ，６Ｈ）、６．８３−７．２６（ｍ，６Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｇ）
５３％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．８７（ｍ，６Ｈ）、６．７５−７．２４（ｍ，５Ｈ）、７．５４−７．５７（ｄｄ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１４】
８−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（化合物４ｈ）
１２４％の粗収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７０−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．９４（ｍ，６Ｈ）、６．７３−７．１８（ｍ，６Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１１５】
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ａ）の調製の手順
一般的手順Ｈ（スキーム２参照）
化合物４ａ（１３，００ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２０．９８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）ならびに無水トリフルオロメタンスルホン酸（２４．７５ｇ、８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中で溶解させて褐色溶液を得た。反応物を室温においてＮ２下で１６時間撹拌し、ＴＬＣにより確認した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）により希釈し、有機相を２ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）により２回洗浄し、濃縮した。粗褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１）により精製して黄色油状物としての化合物５ａ（１５．０４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ１＝１５，Ｊ２＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ＡＢ，Ｊ１＝８４Ｈｚ，Ｊ２＝１８Ｈｚ，４Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１６】
一般的手順Ｈに従って、以下の化合物を合成した：
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−エチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｂ）
８９％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．６９−７．００（Ａｒ，７Ｈ）。
【０１１７】
７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｃ）
８１％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７８および０．９０（２×ｔ，３Ｈ）、３．７３−３．８５ （６×ｓ，６Ｈ）、６．６９−７．２０（Ａｒ，７Ｈ）。
【０１１８】
２−エチル−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｄ）
６４％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０１−１．１７（ｍ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ，６Ｈ）、６．３６−７．００（Ａｒ，６Ｈ）。
【０１１９】
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｅ）
６３％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８４（ｓ，６Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、６．４２−６．９８（ｍ，６Ｈ）。
【０１２０】
２−エチル−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｆ）
５３％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．０７，２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、６．７１−７．１３（Ａｒ，６Ｈ）。
【０１２１】
７−メトキシ−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｇ）
３６％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６４−７．０１（ｍ，６Ｈ）。
【０１２２】
８−フルオロ−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物５ｈ）
４２％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．７４−７．１４（ｍ，６Ｈ）。
【実施例９】
【０１２３】
７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート（化合物２０）の調製の手順（スキーム４参照）
化合物５ａ（０．３１５ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解させて透明な無色溶液を得た。この溶液を０℃に冷却し、次いで三臭化ホウ素（０．２８３ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を慎重に添加して褐色溶液を得た。混合物を室温において２時間撹拌し、次いで氷水（２５ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）により抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９０：１０）により精製して黄色油状物としての化合物２０（０．２０６ｇ、７０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ＡＢ，Ｊ１＝１０Ｈｚ，Ｊ２＝９０Ｈｚ，４Ｈ）。
【実施例１０】
【０１２４】
４−（２−フルオロベンジル）−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１，２−ジヒドロナフタレン（化合物７ａ）の調製の手順
一般的手順Ｉ（スキーム２参照）
化合物５ａ（３５．００ｇ、８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）中で溶解させて透明な無色溶液を得た。この溶液を脱気し、次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン（３．３０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンジル塩化亜鉛（３２７ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）を添加して褐色溶液を得た。混合物を一晩還流させ、室温に冷却しておき、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍｌ）中に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）により抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル８：２）により精製して黄色油状物としての化合物７ａ（２９．６ｇ、９３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：表参照。
【０１２５】
一般的手順Ｉに従って、表１の化合物を合成した：
【０１２６】
【表１】
【実施例１１】
【０１２７】
１−（２−フルオロベンジル）−７−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（化合物８ａ）の調製の手順
一般的手順Ｊ（スキーム２参照）
パラジウム（活性炭素１０％ ４．８５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に懸濁させ、Ｈ２ガスを懸濁液に通して３０分間導いた。化合物７ａ（１５．９０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２０．９８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの酢酸エチル中で溶解させ、６回に分けて２時間にわたり添加した。反応混合物をＨ２の継続的なバブリング条件下で１６時間撹拌した。窒素を反応混合物に通して３０分間導いた。反応混合物をデカライト上で濾過した。濾液を濃縮して無色油状物を得た。ＮＭＲは、７２％の全シス生成物、２１％のトランス生成物および７％のナフタレン生成物を示した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９／１）により精製して無色油状物としての化合物８ａ（１５．０４ｇ、５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：表２参照。
【０１２８】
一般的手順Ｊに従って、表２の化合物を合成した：
【０１２９】
【表２】
【実施例１２】
【０１３０】
８−（２−フルオロベンジル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール（化合物９ａ）の調製の手順
一般的手順Ｋ（スキーム２参照）
化合物８ａ（１１．４０ｇ、２９．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中で溶解させて透明な無色溶液を得た。この溶液を０℃に冷却し、次いで三臭化ホウ素（２５．３ｍｌ、２６３ｍｍｏｌ）を慎重に添加して褐色溶液を得た。混合物を室温において２時間撹拌し、次いで氷水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）により抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）および水（２５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）により精製して黄色油状物としての化合物９ａ（７．８０ｇ、７３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：表３参照。
【０１３１】
一般的手順Ｋに従って（特に記載のない限り）、表３の化合物を合成した：
【０１３２】
【表３】
【実施例１３】
【０１３３】
化合物９のエナンチオマーを分離して単一エナンチオマー１１および１２を得る手順
一般的手順Ｌ（スキーム５参照）
化合物９ｊのエナンチオマーをキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μ；ヘプタン中２２％イソプロパノール）上で分離した。ラセミ体９ｊの９０ｍｇを分離することにより、単一エナンチオマー１１ｊ（１８ｍｇ、化学純度９５．１％）および１２ｊ（２６ｍｇ、化学純度９７．９％）を得た。エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）を分析キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ ５μ；ヘプタン中２０％イソプロパノール）上で決定した：化合物１１ｊ：保持時間３３．６７分；ｅ．ｅ．９７．８％；化合物１２ｊ：保持時間１９．６７分；ｅ．ｅ．１００％。
【実施例１４】
【０１３４】
化合物９のエナンチオマーを、ビスアセチルアナログ１０への変換を介して分離する手順
一般的手順Ｍ（スキーム５参照）
化合物９ａ（５．３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）をピリジン（５９ｍｌ）中で溶解させて無色溶液を得た。無水酢酸（４１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。中間体をエタノールから結晶化し（２５ｍｌ、８０℃に加熱し、撹拌しながらゆっくり冷却する。）、白色結晶としての化合物１０ａ（４．６８ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．６６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ１＝１１Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ１＝５Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、６．９１−７．３１（ｍ，１１Ｈ）。
【０１３５】
ラセミ体のエナンチオマー１０ａ（４．６ｇ）をキラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ ５μ；ヘプタン中５％イソプロパノール）上で分離して単一エナンチオマー２１ａ（１．９５ｇ；化学純度９８％）および２２ａ（２．０４ｇ；化学純度９５％）を得た。分離されたエナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）を分析キラルＨＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ ５μ、４％イソプロパノール／ヘプタン）上で決定した：化合物２１ａ：保持時間１１．８０分；ｅ．ｅ．１００％；化合物２２ａ：保持時間２２．５９分；ｅ．ｅ．９７．９％。
【０１３６】
化合物２１ａ（１．９５ｇ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中で溶解させた。水（２ｍｌ）中で溶解させた水酸化リチウム一水和物（１．１０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温において窒素下で２時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、中間体を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（逆相アセトニトリル／水４０−６０）により精製し、凍結乾燥させて白色固体化合物としての１１ａ（１．２２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）を得た。化合物１１ａの絶対立体化学を振動円二色性（ＶＣＤ）分光法により測定し、（６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ）であった。
【実施例１５】
【０１３７】
４−（６−アセトキシ−３−エチル−４−（２−フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロナフタレン−２−イル）フェニルアセタート（化合物２４）
一般的手順Ｍに従って、化合物２３から出発して調製した：６２％の収率。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ＡＢ，Ｊ１＝１７Ｈｚ，Ｊ２＝４２，２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ＡＢ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝８２，４Ｈ）。
【０１３８】
一般的手順Ｍに従って（特に記載のない限り）、表４の化合物を調製した：
【０１３９】
【表４】
一般的手順ＬまたはＭに従って、以下の化合物１１および１２を調製した：
【０１４０】
【表５】
【０１４１】
【表６】
【実施例１６】
【０１４２】
化合物９、１０、１１および１２を、アゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらのエストロゲン受容体親和性について試験した。
【０１４３】
組換えＣＨＯ細胞からの細胞質ヒトエストロゲン受容体αまたはβへの競合的結合の測定を使用し、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ受容体（ｈＥＲβ）を安定的に形質移入させた組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のサイトゾル内に存在するエストロゲン受容体についての試験化合物の（相対）親和性をエストラジオール（Ｅ２）と比較して推定した。
【０１４４】
化合物のエストロゲンおよび抗エストロゲン活性は、ヒトエストロゲン受容体α（ｈＥＲα）またはβ受容体（ｈＥＲβ）、ラットオキシトシンプロモーター（ＲＯ）およびルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＬＵＣ）を安定的に形質移入させた組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いるインビトロバイオアッセイにおいて決定した。エストロゲン受容体ｈＥＲαまたはｈＥＲβにより媒介される酵素ルシフェラーゼのトランス活性化を刺激する試験化合物のエストロゲン活性を、ｎＭで表現する。アッセイは、Ｄｅ Ｇｏｏｙｅｒら、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ ６８（２００３），２１−３０により記載の通り実施した。
【０１４５】
【表７】
【実施例１７】
【０１４６】
選択化合物を去勢ラットの短期前立腺アポトーシスおよび増殖モデルにおいて試験した。
【０１４７】
インタクトな成熟雄Ｗｉｓｔａｒラット（３５０−４００ｇ）を去勢し、１週間回復させておいた。去勢から７日後、去勢ラットにラッカセイ油中のテストステロンブシクラート（ＴＢ）（長時間作用性テストステロンエステル）（２０ｍｇ／ｋｇ）を１ｍｌ／ｋｇの容量で単回皮下注射し、続いてゼラチン／マンニトール中で溶解させた０から１０００μｇ／ｋｇの用量の試験物質により３日間にわたり１日１回経口処置し、１ｍｌ／ｋｇの容量で投与した。
【０１４８】
実験終了時にラットを安楽死させ、前立腺を摘出し、秤量し、組織学検査用に加工した。
【０１４９】
腹側前立腺の腺房上皮のアポトーシスを、ＴＵＮＥＬ（ターミナルアンスケジュールドニック末端標識（Ｔｅｒｍｉｎａｌ ｕｎｓｃｈｅｄｕｌｅｄ ｎｉｃｋ ｅｎｄ ｌａｂｅｌｉｎｇ））染色により測定した。アポトーシス細胞は、核ＤＮＡ断片化を示し、ＴＵＮＥＬアッセイは、酵素ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）を使用してビオチン化ｄＵＴＰを３’−ＯＨのＤＮＡ末端に導入することにより断片化したＤＮＡを末端標識する。陽性染色された細胞を腹側前立腺内の腺房（腺単位）ごとに計数する。腹側前立腺の腺房上皮の増殖を、Ｋｉ６７用の抗体（クローンＭｉｂ５）による免疫組織学的染色により測定した。陽性染色された細胞を腹側前立腺内の腺房（腺単位）ごとに計数する。統計的有意性を、一元配置ＡＮＯＶＡによりＴＢ単独と比較して測定した。
【０１５０】
化合物１１ａについては、上皮細胞アポトーシスの統計的有意性（ｐ＜０．０１）増加がこのアッセイにおいて観察され、最小有効量（ＭＡＤ）は３μｇ／ｋｇであった。この用量において、上皮細胞増殖の低下がＴＢ単独処置ラットと比較して観察された。
【実施例１８】
【０１５１】
若干数の化合物９、１１および１２を、ヒト肝細胞内での代謝安定性について試験した。肝細胞安定性を、対応するクロマン化合物２５、２６または２７と比較した（以下の構造参照）。
【０１５２】
試験化合物をインキュベーション媒体中で３μＭに希釈した。次いで、３μＭの試験化合物４０μｌを９６ウェルマイクロタイタープレート（平底）中にピペット注入した。肝細胞（−１４０℃において貯蔵）を、３７℃水浴中で解凍した。細胞を予備加温した解凍媒体中に再懸濁させ、室温において５０ｇで５分間遠心分離した。上澄みを廃棄し、残りの細胞ペレットを加温インキュベーション媒体中で再懸濁させ、７．５Ｅ５細胞／ｍｌに希釈した。次いで、細胞懸濁液８０μｌを、試験化合物を含有する９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。得られた混合物を３７℃においてインキュベートし、ｔ＝０、５、３０、６０、および１２０分において試料採取した。試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析して未変化試験化合物の含有率を決定した。試験化合物の含有率の経時的な低減速度に基づき、半減期（Ｔ１／２）を計算した。肝細胞安定性を表８にまとめる。
【０１５３】
【化１３】
【０１５４】
【表８】
注：（キ）クロマン２５、２６および２７の記号の１文字拡張子は、化合物の置換パターンを示す。化合物２５、２６または２７の置換パターンＲ１−Ｒ１３は、同一の１文字拡張を有する対応するテトラヒドロナフタレン−２−オール９、１１または１２の置換パターンと同一である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグもしくは同位体標識誘導体
【化１】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルオキシである。］。
【請求項２】
Ｒ１が、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項３】
請求項１に記載の式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグ
【化２】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、最大で２個がＯＨ基であり；
Ｒ７−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。］。
【請求項４】
請求項１に記載の式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【化３】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、最大で５個のＲ２−Ｒ１３基がＨでない］。
【請求項５】
請求項１に記載の式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【化４】
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシまたはメチルであり；
Ｒ３−Ｒ７およびＲ１０は、Ｈまたはフッ素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ、フッ素またはメチルである。］。
【請求項６】
請求項１に記載の式２のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【化５】
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシまたはメチルであり；
Ｒ３−Ｒ７およびＲ１０は、Ｈまたはフッ素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ、フッ素またはメチルである。］。
【請求項７】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ６がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＮであり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ１２がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ１１およびＲ１３がＨであり；ならびにＲ１がエチルであり、Ｒ４がフッ素であり、ならびにＲ２−Ｒ３およびＲ５−Ｒ１３がＨである、式２に記載の化合物からなる群から選択される、請求項６に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨである、請求項７に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項１１】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療のための医薬品の製造のための、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体の使用。
【請求項１２】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療のための医薬品の製造のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌の予防または治療のための医薬品の製造のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項１５】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌の予防または治療における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項１】
式１によるテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグもしくは同位体標識誘導体
【化１】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ２）アルキルオキシである。］。
【請求項２】
Ｒ１が、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項３】
請求項１に記載の式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体またはこのプロドラッグ
【化２】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、最大で２個がＯＨ基であり；
Ｒ７−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシである。］。
【請求項４】
請求項１に記載の式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【化３】
［式中、
Ｒ１は、１個以上のハロゲンにより独立して任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、Ｒ１は、骨格の６位における環外フェニル基および８位におけるベンジル基の両方に関してシス配向を有し；
Ｒ２−Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、１個以上のハロゲンにより任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシであり、最大で５個のＲ２−Ｒ１３基がＨでない］。
【請求項５】
請求項１に記載の式１のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【化４】
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシまたはメチルであり；
Ｒ３−Ｒ７およびＲ１０は、Ｈまたはフッ素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ、フッ素またはメチルである。］。
【請求項６】
請求項１に記載の式２のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体
【化５】
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒ２は、Ｈ、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシまたはメチルであり；
Ｒ３−Ｒ７およびＲ１０は、Ｈまたはフッ素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ、フッ素またはメチルである。］。
【請求項７】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２およびＲ６がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＮであり、およびＲ３−Ｒ１３がＨであり；Ｒ１がエチルであり、Ｒ２およびＲ１２がフッ素であり、ならびにＲ３−Ｒ１１およびＲ１３がＨであり；ならびにＲ１がエチルであり、Ｒ４がフッ素であり、ならびにＲ２−Ｒ３およびＲ５−Ｒ１３がＨである、式２に記載の化合物からなる群から選択される、請求項６に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がフッ素であり、およびＲ３−Ｒ１３がＨである、請求項７に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項１１】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療のための医薬品の製造のための、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体の使用。
【請求項１２】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療のための医薬品の製造のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌の予防または治療のための医薬品の製造のための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、前立腺癌、顔面紅潮、不安、抑うつ症、乳癌、甲状腺髄様癌腫、卵巣癌、炎症性腸疾患、関節炎、子宮内膜症、および結腸癌の予防または治療における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【請求項１５】
下部尿路症状、良性前立腺過形成、および前立腺癌の予防または治療における使用のための、請求項１から８のいずれか一項に記載のテトラヒドロナフタレン−２−オール誘導体。
【公表番号】特表２０１２−５２０２６５（Ｐ２０１２−５２０２６５Ａ）
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５３４６４（Ｐ２０１１−５５３４６４）
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３１６７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０３０９５
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５１２０５９９３６）エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３１６７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０３０９５
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５１２０５９９３６）エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー (24)
【Ｆターム（参考）】
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