デヒドロフェニラヒスチン及びそれらの類似体、並びにデヒドロフェニラヒスチン及びそれらの類似体の合成
構造（Ｉ）で表される化合物、並びにこのような化合物を製造する方法を開示する。ここで、上記方法は、ジアシルジケトピペラジンを第１のアルデヒドと反応させて、中間体化合物を生じさせること、上記中間体化合物を第２のアルデヒドと反応させて、上記一般構造を有する化合物種を生じさせることとを含み、上記第１のアルデヒド及び上記第２のアルデヒドは、オキサゾールカルボキサルデヒド、イミダゾールカルボキサルデヒド、ベンズアルデヒド、イミダゾールカルボキサルデヒド誘導体、及びベンズアルデヒド誘導体から成る群から選択され、それにより上記化合物（式中、Ｒ1、Ｒ1’、Ｒ1”、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6、Ｘ1及びＸ2、Ｙ、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ別個に、添付の説明と一致した様式で定義され得る）を製造する。血管増殖を治療するための組成物及び方法もまた開示される。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の構造を有し、血管虚脱を誘導する化合物：
【化１】
式中、
Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ1’及びＲ1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ、Ｒ1’及びＲ1”は、互いに共有結合されるか、又は互いに共有結合されず、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル基及び置換スルホニル基から成る群から選択され、
Ｘ1及びＸ2は、別個に、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子から成る群から選択され、それぞれ非置換であるか、又は上述に定義するようなＲ5基で置換され、
Ｙは、窒素原子、Ｒ5で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基から成る群から選択され、
ｎは、０、１又は２の整数であり、
ｎ個のそれぞれのＺ（０でない場合）、並びにＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ別個に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり得る）。
【請求項２】
前記第１のアルデヒドは、イミダゾールカルボキサルデヒドである、請求項１に記載の
化合物。
【請求項３】
前記第２のアルデヒドは、ベンズアルデヒドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ、酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4は、飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキルは、第三ブチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は、置換フェニルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記置換フェニル基は、メトキシベンゼンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記第１のアルデヒドは、ベンズアルデヒドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記第２のアルデヒドは、イミダゾールカルボキサルデヒドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎは、０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎは、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎは、１であり、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4はそれぞれ、炭素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
血管増殖を低減させるのに有効な量、又は血管密度を低減させるのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を動物へ投与することを含む、動物における状態を治療する方法。
【請求項１６】
前記状態は、免疫及び非免疫炎症、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、未熟児の網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、動脈硬化斑における毛細血管増殖、並びに骨粗しょう症から成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記状態は腫瘍性状態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記腫瘍性状態は癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記状態は癌ではない、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態は網膜症である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記網膜症は糖尿病性網膜症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記網膜症は加齢性黄斑変性である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記動物はヒトである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物はＫＰＵ−０２である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記状態は、過剰血管新生に関連する状態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
動物における血管虚脱を誘導する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）を有する化合物で前記動物を治療することを含み、前記治療上有効な量の前記化合物は、前記血管系においてチューブリン脱重合を引き起こし、前記化合物は、下記構造を有する方法：
【化２】
式中、
Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ1’及びＲ1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ、Ｒ1’及びＲ1”は、互いに共有結合されるか、又は互いに共有結合されず、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル基及び置換スルホニル基から成る群から選択され、
Ｘ1及びＸ2は、別個に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から成る群から選択され、それぞれ非置換であるか、又は上述に定義するようなＲ5で置換され、
Ｙは、窒素原子、Ｒ5で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基から成る群から選択され、
ｎは、０、１又は２の整数であり、
ｎ個のぞれぞれのＺ（０でない場合）、並びにＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ別個
に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり得る。
【請求項２７】
前記動物はヒトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヒトは、腫瘍、糖尿病性網膜症及び加齢性黄斑変性から成る群から選択される疾患を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患は癌ではない、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物はＫＰＵ−０２である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
血管増殖を治療又は予防するための薬学的組成物であって、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、該化合物にとって薬学的に許容可能な担体と一緒に含む薬学的組成物。
【請求項３２】
前記血管増殖は、癌、加齢性黄斑変性及び糖尿病性網膜症から成る群から選択される疾患の症状である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
非腫瘍組織血管系よりも腫瘍血管系を優先的に標的とする方法であって、
式（Ｉ）の構造を有する化合物を動物へ投与することを含む方法：
式中、
Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ1’及びＲ1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ、Ｒ1’及びＲ1”は、互いに共有結合されるか、又は互いに共有結合されず、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル基及び置換スルホニル基から成る群から選択され、
Ｘ1及びＸ2は、別個に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から成る群から選択され、それぞれ非置換であるか、又は上述に定義するようなＲ5で置換され、
Ｙは、窒素原子、Ｒ5で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基から成る群から選択され、
ｎは、０、１又は２の整数であり、
ｎ個のそれぞれのＺ（０でない場合）、並びにＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ別個に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり得る。
【請求項３４】
前記非腫瘍組織は、皮膚、筋肉、脳、腎臓、心臓、脾臓及び腸から成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記腫瘍血管系は、非腫瘍組織血管系よりも、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％及び９０％優先的に標的とされる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記動物はヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
非腫瘍組織血管系よりも腫瘍血管系を優先的に標的とする作用物質を動物へ投与することを含む、非腫瘍組織血管系よりも腫瘍血管系を優先的に標的とする方法。
【請求項３８】
増大された血管系に関連するか、又は血管系に依存する状態の治療のための薬剤の調製における式（Ｉ）の構造を有する化合物の使用：
式中、
Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ1’及びＲ1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ、Ｒ1’及びＲ1”は、互いに共有結合されるか、又は互いに共有結合されず、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、
置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基から成る群から選択され、
Ｘ1及びＸ2は、別個に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から成る群から選択され、それぞれ、非置換であるか、又は上述に定義するようなＲ5で置換され、
Ｙは、窒素原子、Ｒ5で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基から成る群から選択され、
ｎは、０、１又は２の整数であり、
ｎ個のそれぞれのＺ（０でない場合）、並びにＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ独立して、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり得る。
【請求項３９】
前記状態は癌である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記状態は癌ではない、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記状態は、免疫及び非免疫炎症、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、未熟児の網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、動脈硬化斑における毛細血管増殖、並びに骨粗しょう症から成る群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の構造を有し、血管虚脱を誘導する化合物：
【化１】
式中、
Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ1’及びＲ1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ、Ｒ1’及びＲ1”は、互いに共有結合されるか、又は互いに共有結合されず、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル基及び置換スルホニル基から成る群から選択され、
Ｘ1及びＸ2は、別個に、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子から成る群から選択され、それぞれ非置換であるか、又は上述に定義するようなＲ5基で置換され、
Ｙは、窒素原子、Ｒ5で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基から成る群から選択され、
ｎは、０、１又は２の整数であり、
ｎ個のそれぞれのＺ（０でない場合）、並びにＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ別個に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり得る）。
【請求項２】
前記第１のアルデヒドは、イミダゾールカルボキサルデヒドである、請求項１に記載の
化合物。
【請求項３】
前記第２のアルデヒドは、ベンズアルデヒドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ、水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ、酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4は、飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキルは、第三ブチル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は、置換フェニルを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記置換フェニル基は、メトキシベンゼンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記第１のアルデヒドは、ベンズアルデヒドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記第２のアルデヒドは、イミダゾールカルボキサルデヒドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎは、０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎは、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎは、１であり、Ｚ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4はそれぞれ、炭素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
血管増殖を低減させるのに有効な量、又は血管密度を低減させるのに有効な量で、請求項１に記載の化合物を動物へ投与することを含む、動物における状態を治療する方法。
【請求項１６】
前記状態は、免疫及び非免疫炎症、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、未熟児の網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、動脈硬化斑における毛細血管増殖、並びに骨粗しょう症から成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記状態は腫瘍性状態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記腫瘍性状態は癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記状態は癌ではない、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態は網膜症である、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記網膜症は糖尿病性網膜症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記網膜症は加齢性黄斑変性である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記動物はヒトである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物はＫＰＵ−０２である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記状態は、過剰血管新生に関連する状態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
動物における血管虚脱を誘導する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）を有する化合物で前記動物を治療することを含み、前記治療上有効な量の前記化合物は、前記血管系においてチューブリン脱重合を引き起こし、前記化合物は、下記構造を有する方法：
【化２】
式中、
Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ1’及びＲ1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ、Ｒ1’及びＲ1”は、互いに共有結合されるか、又は互いに共有結合されず、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル基及び置換スルホニル基から成る群から選択され、
Ｘ1及びＸ2は、別個に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から成る群から選択され、それぞれ非置換であるか、又は上述に定義するようなＲ5で置換され、
Ｙは、窒素原子、Ｒ5で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基から成る群から選択され、
ｎは、０、１又は２の整数であり、
ｎ個のぞれぞれのＺ（０でない場合）、並びにＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ別個
に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり得る。
【請求項２７】
前記動物はヒトである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヒトは、腫瘍、糖尿病性網膜症及び加齢性黄斑変性から成る群から選択される疾患を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患は癌ではない、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物はＫＰＵ−０２である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
血管増殖を治療又は予防するための薬学的組成物であって、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を、該化合物にとって薬学的に許容可能な担体と一緒に含む薬学的組成物。
【請求項３２】
前記血管増殖は、癌、加齢性黄斑変性及び糖尿病性網膜症から成る群から選択される疾患の症状である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
非腫瘍組織血管系よりも腫瘍血管系を優先的に標的とする方法であって、
式（Ｉ）の構造を有する化合物を動物へ投与することを含む方法：
式中、
Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ1’及びＲ1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ、Ｒ1’及びＲ1”は、互いに共有結合されるか、又は互いに共有結合されず、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル基及び置換スルホニル基から成る群から選択され、
Ｘ1及びＸ2は、別個に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から成る群から選択され、それぞれ非置換であるか、又は上述に定義するようなＲ5で置換され、
Ｙは、窒素原子、Ｒ5で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基から成る群から選択され、
ｎは、０、１又は２の整数であり、
ｎ個のそれぞれのＺ（０でない場合）、並びにＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ別個に、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり得る。
【請求項３４】
前記非腫瘍組織は、皮膚、筋肉、脳、腎臓、心臓、脾臓及び腸から成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記腫瘍血管系は、非腫瘍組織血管系よりも、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％及び９０％優先的に標的とされる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記動物はヒトである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
非腫瘍組織血管系よりも腫瘍血管系を優先的に標的とする作用物質を動物へ投与することを含む、非腫瘍組織血管系よりも腫瘍血管系を優先的に標的とする方法。
【請求項３８】
増大された血管系に関連するか、又は血管系に依存する状態の治療のための薬剤の調製における式（Ｉ）の構造を有する化合物の使用：
式中、
Ｒ1、Ｒ4及びＲ6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ1’及びＲ1”は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ7、シアノ、アルキルチオ、ポリハロゲン化アルキルを含むハロゲン化アルキル、ハロゲン化カルボニル及びカルボニル−ＣＣＯ−Ｒ7（ここで、Ｒ7は、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ24アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ24アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、ニトロ、アジド、置換ニトロ、フェニル、及び置換フェニル基から選択される）から成る群から選択され、
Ｒ、Ｒ1’及びＲ1”は、互いに共有結合されるか、又は互いに共有結合されず、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、並びに飽和Ｃ1〜Ｃ12アルキル、不飽和Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、アシル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、
置換アミノ、ニトロ、及び置換ニトロ基、スルホニル及び置換スルホニル基から成る群から選択され、
Ｘ1及びＸ2は、別個に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から成る群から選択され、それぞれ、非置換であるか、又は上述に定義するようなＲ5で置換され、
Ｙは、窒素原子、Ｒ5で置換された窒素原子、酸素原子、硫黄原子、酸化硫黄原子、メチレン基及び置換メチレン基から成る群から選択され、
ｎは、０、１又は２の整数であり、
ｎ個のそれぞれのＺ（０でない場合）、並びにＺ1、Ｚ2、Ｚ3及びＺ4は、それぞれ独立して、炭素原子、硫黄原子、窒素原子又は酸素原子から選択され、
破線の結合は、単結合又は二重結合のいずれかであり得る。
【請求項３９】
前記状態は癌である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記状態は癌ではない、請求項３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記状態は、免疫及び非免疫炎症、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、未熟児の網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、動脈硬化斑における毛細血管増殖、並びに骨粗しょう症から成る群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２１】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図３０】
【図３１】
【図３２Ａ】
【図３２Ｂ】
【図３３】
【図３４】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３８−１】
【図３８−２】
【図３８−３】
【図３８−４】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４Ａ】
【図４４Ｂ】
【図４４Ｃ】
【図４５】
【図４６Ａ】
【図４６Ｂ】
【図４６Ｃ】
【図４７Ａ】
【図４７Ｂ】
【図４７Ｃ】
【図４８】
【図４９Ａ】
【図４９Ｂ】
【図４９Ｃ】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３Ａ】
【図５３Ｂ】
【図５３Ｃ】
【図５４Ａ】
【図５４Ｂ】
【図５４Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２１】
【図２２Ａ】
【図２２Ｂ】
【図２２Ｃ】
【図２３】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９Ａ】
【図２９Ｂ】
【図２９Ｃ】
【図３０】
【図３１】
【図３２Ａ】
【図３２Ｂ】
【図３３】
【図３４】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３８−１】
【図３８−２】
【図３８−３】
【図３８−４】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４Ａ】
【図４４Ｂ】
【図４４Ｃ】
【図４５】
【図４６Ａ】
【図４６Ｂ】
【図４６Ｃ】
【図４７Ａ】
【図４７Ｂ】
【図４７Ｃ】
【図４８】
【図４９Ａ】
【図４９Ｂ】
【図４９Ｃ】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３Ａ】
【図５３Ｂ】
【図５３Ｃ】
【図５４Ａ】
【図５４Ｂ】
【図５４Ｃ】
【公表番号】特表２００７−５２０５６５（Ｐ２００７−５２０５６５Ａ）
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５２２８２（Ｐ２００６−５５２２８２）
【出願日】平成１７年２月４日（２００５．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３６３６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７９４０
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＹＲＥＸ
【出願人】（５０５０４１６５６）ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月４日（２００５．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００３６３６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７７９４０
【国際公開日】平成１７年８月２５日（２００５．８．２５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＰＹＲＥＸ
【出願人】（５０５０４１６５６）ネレアス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]