ヌクレオシドおよび四級炭素中心を有するヌクレオチド類似体ならびに使用方法
本発明は、抗ウイルス剤または抗癌剤として有用な化合物を含む。該化合物は、３位に四級中心を有するテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチエニル部分を含む、ヌクレオチド類似体を含む。該ヌクレオチド類似体は、癌またはウイルスを抑制するために使用することができる。そのため、本発明の化合物は、癌およびウイルスに関連する疾患または症状を治療、予防、および／または抑制するために有用である。したがって、本発明には、該化合物を含む医薬製剤、ならびにウイルスまたは腫瘍を抑制し、前述の疾患を治療、予防、または抑制するために該化合物および製剤を用いる方法も含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年１月１７日に出願された米国仮出願第６０／８８１，０４３号の利益を主張するものであり、参照することによりその全体を本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、抗ウイルス剤および抗癌剤として有用なヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体の分野に関する。特に、本発明は、３位に四級中心を有するテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチエニル部分を含む化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、最も重要な細胞代謝物のひとつである。主としてヌクレオシドは、細胞の主要な核酸であるＲＮＡおよびＤＮＡを含む単量体ユニットとして見られる。しかしながら、それらは細胞内における別の多くの重要な機能のためにも必要とされている。これらの機能には、補酵素（例えば、ＮＡＤ＋、ＮＡＤＰ＋、ＦＡＤおよび補酵素Ａ）、細胞プロセスのメディエーター（サイクリックＡＭＰ等）、酵素活性のアロステリックエフェクター、および活性化中間体（Ｓ‐アデノシルメチオニン）として、リン酸転移反応（ＡＴＰ）におけるエネルギー貯蔵を含む。
【０００４】
ヌクレオシド類似体は化学的に合成され、治療薬として用いられる。ヌクレオシド類似体は、例えば、ＤＮＡの合成を妨害することで腫瘍細胞等の急速に分裂する細胞を選択的に死滅させる抗癌剤として、特定の酵素活性を阻害するために利用することができる。化学療法においてよく使用されるヌクレオシド類似体は、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、５−ヨード−２’−デオキシウリジンおよび６−チオグアニンである。ヌクレオチド類似体が正しいワトソン・クリック塩基対形成を妨げるため、ＤＮＡの合成が妨害される。
【０００５】
ヌクレオシド類似体は、抗ウイルス剤としても用いられる。例として、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが挙げられる。例えば、ＡＺＴ（アジドチミジン）およびｄｄＩ（ジデオキシイノシン）は、ＨＩＶの複製を抑制するために用いられる。プリン含有ヌクレオチド類似体は痛風を治療するために使用され、例えば、キサンチンオキシダーゼの活性を抑制するアロプリノールは、新規のプリン生合成に関与する酵素である。加えて、ヌクレオシド類似体は、臓器移植後に免疫系を抑制し、移植拒絶反応を低減するために用いられる。
【０００６】
リン酸化型のヌクレオチド類似体は、癌またはウイルス感染症に関連する遺伝子の転写および翻訳を制御するために、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）、またはｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）として用いられる低分子重合体の配列にも含まれる。
【０００７】
アンチセンスｍＲＮＡは、内在性のｍＲＮＡに相補的なｍＲＮＡ転写物であり、すなわち、コード鎖に相補的な非コード鎖である。対象となる遺伝子の発現をブロックするためのストラテジーは、アンチセンスｍＲＮＡをコードするトランスジーンを導入することである。分解性酵素に対する不安定性または相補的なセンスＲＮＡを有する二重鎖を形成する能力等、アンチセンスＲＮＡの多様な特徴を変更する修飾された主鎖を有する類似性分子がヌクレオチド類似体を用いて設計されてきた。代替のアンチセンス分子には、ホスホロチオエート、モルホリノ、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ＬＮＡ（固定核酸）、および２’−Ｏアルキルオリゴを含む。
【０００８】
時に短分子ＲＮＡまたはサイレンシングＲＮＡとして知られる低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、様々な役割を果たす２０〜２５ヌクレオチド長のＲＮＡ分子の一種である。ＳｉＲＮＡは、それぞれの３’末端に２塩基のオーバーハングを有する短い二重鎖ＲＮＡ（通常２１塩基）から構成される明確な構造体である。とりわけｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ干渉経路（ＲＮＡｉ）に関与し、そこではｓｉＲＮＡが特異的遺伝子の発現に干渉する。加えて、ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡｉ関連経路において、例えば抗ウイルス機構として、またはゲノムのクロマチン構造を形成する上でも作用するが、これらの経路の複雑さは最近ようやく解明されたばかりである。ＳｉＲＮＡは、植物における転写後の遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）の一環として最初に発見された（米国特許第７，０５６，７０４号、およびＨａｍｉｌｔｏｎ ａｎｄ Ｂａｕｌｃｏｍｂｅ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９， ２８６， ９５０−９５２を参照）。合成ｓｉＲＮＡは、哺乳類細胞におけるＲＮＡｉを誘導することも示されており（Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ， ２００１， ４１１， ４９４−４９８を参照）、ＲＮＡｉを生物医学研究および創薬に利用することに関心をもたらす結果となった。
【０００９】
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は約２２塩基の長さの低分子リボ核酸鎖であり、細胞増殖およびアポトーシス、胚発生、神経可塑性およびリモデリングに関与し、さらにインスリン分泌にも関与する。脆弱性Ｘ精神遅滞の症例においてｍｉＲＮＡが過剰に存在することが報告される一方、下方制御されたｍｉＲＮＡ遺伝子を有する癌があることが報告されている。
【００１０】
アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、およびｍｉＲＮＡは、実験的にアンチセンス療法として、または遺伝子の機能を研究するためのノックアウト生物を作成するために適用される。例えば、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡを細胞に導入することによりタンパク合成を抑制することは、多くの感染症または植物および動物における疾患を阻止するために有用である可能性がある。アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡをコードする遺伝子は、プラスミドベクターを用いて、または遺伝子コーティングされた顕微鏡レベルのタングステンペレットを遺伝子銃を用いて細胞内に撃ち込むことにより、非常に容易に生物に導入することが可能である。アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡが導入されると、ｍＲＮＡに結合することにより標的タンパク質の合成を特異的に抑制する。アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡは、治療において、例えば、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を治療するため、ＨＩＶ−１、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、喘息および癌を治療するために用いることができる。アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡは、市販食品の生産、例えば、疾患管理および生鮮食品の保存においても用いることができる。例えば、ｓｉＲＮＡは、ＤＮＡのメチル化を導くことにより、哺乳類遺伝子のサイレンシングにおける転写制御のための重要なツールとして用いることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，０５６，７０４号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｈａｍｉｌｔｏｎ ａｎｄ Ｂａｕｌｃｏｍｂｅ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９， ２８６， ９５０−９５２
【非特許文献２】Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ， ２００１， ４１１， ４９４−４９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、ウイルスおよび癌と関連する疾患および状態を抑制するために、抗ウイルス剤または抗癌剤として用いることができる新しいヌクレオシド類似体を識別することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、抗ウイルス剤または抗癌剤として有用な化合物および該化合物の医薬組成物を含む。本発名の化合物は、Ｃ−３位に四級炭素中心を有する２’‐デオキシテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチエニル部分を含むヌクレオシド類似体を含む。
【００１５】
本発明の第１の態様は、抗ウイルス剤または抗癌剤である化合物を提供する。該化合物を式Ｉ〜ＸＸＶＩにより例示する。
【００１６】
第２の態様において、本発明は、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる医薬的に容認可能な担体、賦形剤、または希釈剤、および医薬的に容認可能な化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。
【００１７】
第３の態様において、本発明は、ウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法を含み、抑制しようとする細胞に、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる化合物または本発明の第２の態様による医薬組成物を接触させるステップを含む。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、患者に式Ｉ〜ＸＸＶＩによる医薬組成物を投与するステップを含む、患者のウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法を含む。
【００１９】
第５の態様において、本発明は、本発明の第２の態様に従って患者に医薬組成物を投与するステップを含む、患者における疾患または症状を治療するための方法を含み、該疾患もしくは症状はウイルスに関与するかまたは腫瘍である。疾患または症状は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、骨肉腫、神経膠芽腫、インフルエンザ、またはＨＰＶ、ＨＩＶ、もしくはＨＣＶによって引き起こされる疾患から選択できる。
【００２０】
上記は、単に本発明の特定の態様を要約するものであって、本質的に制限することを意図するものではない。これらの態様および別の態様ならびに実施形態は、以下に、より完全に記載する。本明細書で参照するあらゆる種類のすべての参照文献は、参照することによりその全体を本書に組み込む。本明細書の明示的な開示と参照することにより組み込んだ参照文献との間に矛盾がある場合には、本明細書の明示的な開示を優先するものとする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の第１の態様は、式
【化１】
の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩であって、
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは−ＯＲ１、ハロ、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、アリール、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｎ３、またはＣ２−Ｃ６アルキンであって、上記アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎは１〜３であり、
ｎ１は０〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘは、カルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ＸはＯまたはＳであり、
塩基はプリン誘導体またはピリミジン誘導体である、
化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩を提供する。
【００２２】
ＸＶＩＩ〜ＸＸの化合物は環状エステルまたはラクトンである。環状エステルは、加水分解を起こして対応するヒドロキシカルボン酸誘導体を生じ得る。したがって、かかる環状エステル化合物は、プロドラッグとしての役割を果たし得る。
【００２３】
実施形態Ａは、式Ｉ〜ＶＩＩＩによる化合物であって、
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２はアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ７はモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
塩基は
【化２】
から選択されるプリン誘導体またはピリミジン誘導体である、化合物を提供する。
【００２４】
実施形態Ｂは、実施形態Ａによる化合物であって、ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、上記フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される、化合物を提供する。
【００２５】
実施形態Ｃは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、化合物を提供する。
【００２６】
実施形態Ｄは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ２はフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである、化合物を提供する。
【００２７】
実施形態Ｅは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ３は−ＣＦ３、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、化合物を提供する。
【００２８】
実施形態Ｆは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）１−４を形成する、化合物を提供する。
【００２９】
実施形態Ｇは、実施形態Ｆによる化合物であって、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）３を形成する、化合物を提供する。
【００３０】
実施形態Ｈは、実施形態Ｇによる化合物であって、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇを形成する、化合物を提供する。
【００３１】
実施形態Ｉは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ５およびＲ５ａは独立して−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、化合物を提供する。
【００３２】
実施形態Ｊは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ６およびＲ６ａは−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、化合物を提供する。
【００３３】
実施形態Ｋは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ７は４−メチルフェニル、フェニル、または−ＣＦ３である、化合物を提供する。
【００３４】
実施形態Ｌは、実施形態Ａによる化合物であって、塩基は
【化３】
から選択される、化合物を提供する。
【００３５】
実施形態Ｍは、実施形態Ａによる化合物であって、塩基は
【化４】
から選択される、化合物を提供する。
【００３６】
本発明は式Ｉ〜ＶＩＩＩの非環式誘導体も提供する。よって、実施形態Ｎは、式
【化５】
の化合物またはその医薬的に容認可能な塩であって、
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは−ＯＲ１、ハロ、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、アリール、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｎ３、またはＣ２−Ｃ６アルキンであって、上記アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
＊は炭素原子がＲまたはＳ配置にあることを示し、
塩基はプリン誘導体またはピリミジン誘導体である、化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩を、提供する。
【００３７】
実施形態Ｏは、実施形態Ｎによる化合物であって、
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２はアリールまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中Ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ７はモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、アリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
塩基は
【化６】
から選択される、化合物を提供する。
【００３８】
実施形態Ｐは、実施形態Ｏによる化合物であって、ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、前記フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される、化合物を提供する。
【００３９】
実施形態Ｑは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、化合物を提供する。
【００４０】
実施形態Ｒは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ２はフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである、化合物を提供する。
【００４１】
実施形態Ｓは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ３は−ＣＦ３、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、化合物を提供する。
【００４２】
実施形態Ｔは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）１−４を形成する。Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）３を形成することが好ましい、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇを形成することがより好ましい、化合物を提供する。
【００４３】
実施形態Ｕは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ５およびＲ５ａは独立して−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、化合物を提供する。
【００４４】
実施形態Ｖは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ６およびＲ６ａは−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、化合物を提供する。
【００４５】
実施形態Ｗは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ７は４−メチルフェニル、フェニル、または−ＣＦ３である、化合物を提供する。
【００４６】
実施形態Ｘは、実施形態Ｏによる化合物であって、塩基は
【化７】
から選択される、化合物を提供する。
【００４７】
実施形態Ｙは、実施形態Ｏによる化合物であって、塩基は
【化８】
から選択される、化合物を提供する。
【００４８】
実施形態Ｚは、実施形態Ｏによる化合物を提供し、Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、またはアリールであり、上記アルキルは−ＯＨで任意に置換される。できれば、Ｒ９はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであることが好ましい。
【００４９】
実施形態ＡＡにおいて、本発明は実施形態Ａによる化合物を提供し、ＡおよびＢは独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルであり、塩基は
【化９】
から選択される、化合物を提供する。
【００５０】
実施形態ＢＢは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１０】
である、化合物を提供する。
【００５１】
実施形態ＣＣは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１１】
である、化合物を提供する。
【００５２】
実施形態ＤＤは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１２】
である、化合物を提供する。
【００５３】
実施形態ＥＥは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、塩基は
【化１３】
である、化合物を提供する。
【００５４】
実施形態ＦＦは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１４】
である、化合物を提供する。
【００５５】
実施形態ＧＧは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、塩基は
【化１５】
である、化合物を提供する。
【００５６】
実施形態ＨＨは、実施形態Ａによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１６】
である、化合物を提供する。
【００５７】
実施形態ＩＩは、式ＸＶＩＩ〜ＸＸによる化合物であって、Ａは−ＣＨ３であり、ｎ１は０であり、塩基は
【化１７】
である、化合物を提供する。
【００５８】
実施形態ＪＪは、式ＩＸ〜ＸＶＩによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、塩基は
【化１８】
である、化合物を提供する。
【００５９】
本発明はさらに式ＸＸＶおよびＸＸＶＩの化合物、
【化１９】
またはその医薬的に容認可能な塩を提供し、Ｒは−Ｈまたは−ＯＨである。
【００６０】
第２の態様において、本発明は、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる医薬的に容認可能な担体、賦形剤、もしくは希釈剤および化合物を含む医薬組成物またはその医薬的に容認可能な塩を含む。
【００６１】
第３の態様において、本発明は、ウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法を含み、抑制しようとする細胞に、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる化合物または本発明の第２の態様による医薬組成物を接触させるステップを含む。
【００６２】
第４の態様において、本発明は、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者のウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法を含む。
【００６３】
第５の態様において、本発明は、本発明の第２の態様による医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者の疾患または症状を治療するための方法を含み、該疾患もしくは症状はウイルスに関与するかまたは腫瘍である。疾患または症状は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、骨肉腫、神経膠芽腫、インフルエンザ、またはＨＰＶ、ＨＩＶ、もしくはＨＣＶによって引き起こされる疾患であり得る。
【００６４】
表１は本発明の化合物のある実施形態を示す。表１の化合物は、単に本発明の化合物の一部の特定の実施形態を示しているに過ぎず、本発明の範囲を決して制限するものではない。
【表１】
【００６５】
定義
本明細書において用いる場合、次の単語および語句は、それらを用いる文脈に特に記載のない限り、またはそれらが何か異なる意味を持つと明示的に定義しない限り、以下に規定する意味を持つことを一般に意図する。
【００６６】
記号「−」は単結合、「＝」は二重結合、「≡」は三重結合、
【化２０】
は単結合または二重結合を意味する。基が元の式から離れて描かれている場合、元の構造式から該基を分離するために、
【化２１】
の記号を理論上切断された結合の末端に用いる。
【００６７】
化学構造を描く、または記述する場合、特に明示的に記載しない限り、すべての炭素は、４価の原子価に一致する水素置換を有すると想定する。例えば、下の略図の左側にある構造では、９個の水素があることを暗に意味している。その９個の水素は、右側の構造に描かれている。構造中の特定の原子は、文字による式で水素（複数を含む）置換を有すると記述（明示的に水素と定義）されることもある（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）。前述の描写技法は、ともすると複雑な構造となる記述に簡潔性および単純性を持たせるために、化学分野において頻繁にみられることは、当業者に理解されている。
【００６８】
【化２２】
【００６９】
例えば、式
【化２３】
において、基Ｒ’（ＲおよびＲ１−Ｒ９等）が環系上で「浮いている」ように描かれている場合、安定した構造が形成される限り、描かれた、暗示された、または明示的に定義された環原子のうちの１つの水素と交換されると仮定すると、特に明示的に定義しない限り、置換基Ｒ’は該環系のいずれの原子上に存在し得る。
【００７０】
例えば、式
【化２４】
において、基Ｒ’が、縮合環系上に浮いているように描かれる場合、特に記載の無い限り、環原子のうちの描かれた水素（例えば上の式中の−ＮＨ−）、暗示された水素（例えば上の式のように、水素は示されていないが存在すると理解される）、または明示的に定義された水素（例えば上の式のように、Ｚ’は＝ＣＨ−または−ＣＨ２−）のうちの１つと交換されると仮定すると、安定した構造が形成される限り、置換基Ｒ’は該縮合環系のいずれの原子上に存在し得る。描かれた例において、Ｒ’基は、縮合環系の５員環上または６員環上のいずれかに存在し得る。上に描かれた式において、例えばｙが２である場合、先と同様に、それぞれが環上の描かれた、暗示された、または明示的に定義された水素を置換すると仮定すれば、２つのＲ’基は環系のいずれの２つの原子上に存在し得る。
【００７１】
例えば、式
【化２５】
に示すように、Ｒ’基が飽和炭素を含む環系の上に存在するように描かれる場合において、本例では、それぞれが、環上の現時点で描かれた、暗示された、または明示的に定義される水素と置き換えられると仮定すれば、「ｙ」は複数であり得、そうである場合、特に定義されない限り、結果として得られる構造が安定しているならば、２つのＲ’基は同じ炭素上に存在し得る。簡単な例として、Ｒ’がメチル基である場合、描かれた環の炭素（「環状の」炭素）上にジェミナルなジメチル基が存在することができる。別の例では、その炭素を含む同じ炭素上のＲ２つのＲ’基が環を形成し得、したがって、例えば下の式に描かれるような環を有するスピロ環式環（「スピロ環」基）構造を作成する。
【化２６】
【００７２】
「アルキル」には、直鎖、分岐鎖、または環式炭化水素の構造およびそれらの組み合わせを包括的に含むことを意図する。例えば、「Ｃ６アルキル」はｎ−ヘキシル、イソ−、ヘキシル、シクロ部ブチルエチル等を指し得る。低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。高級アルキルは、８個を上回る炭素原子を含むアルキル基を意味する。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０−Ｃ６−アルキル」のように）は共有結合である。例示的なアルキル基は、Ｃ２０またはそれを下回るアルキル基である。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、３〜１３個の炭素原子からなる環式炭化水素を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。本出願において、アルキルはアルカニル、アルケニル、およびアルキニル残基（ならびにそれらの組み合わせ）を指し、それにはシクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル等を含むことを意図する。したがって、特定数の炭素を有するアルキル残基を命名する場合、該当数の炭素を有するすべての幾何異性体を包含することを意図する。したがって、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」は、それぞれｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブト２−イニル基を含むことを意味し、また例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、それぞれｎ−プロピル、プロペニル、およびイソプロピルを含む。アルキルは、アルケニルおよびアルキニル基等の不飽和炭化水素も含む。
【００７３】
「アルキレン」とは、炭素および水素原子のみから構成され、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の２価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等が挙げられる。アルキレンはアルキルのサブセットであり、アルキルと同一の残基を意味するが、２つの結合点を有しており、具体的には、完全に飽和状態である。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨｓ）２ＣＨ２−）、およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））を含む。
【００７４】
「アルキリデン」とは、炭素および水素原子のみから構成され、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の不飽和の２価の基を意味し、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデン等が挙げられる。アルキリデンはアルキルのサブセットであり、アルキルと同一の残基を意味するが、２つの結合点を有し、具体的には、不飽和の二重結合である。本発明の不飽和には、少なくとも１つの二重結合を含む。
【００７５】
「アルキリジン」とは、炭素および水素原子のみから構成され、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の不飽和の２価の基を意味し、例えば、プロピリド‐２‐イニル、ｎ−ブチリド−１−イニル等が挙げられる。アルキリジンはアルキルのサブセットであり、アルキルと同一の残基を意味するが、２つの結合点を有し、具体的には、不飽和の三重結合である。本発明の不飽和には、少なくとも１つの三重結合を含む。
【００７６】
上述の基である「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」はいずれも、任意に置換する場合、それ自体が不飽和を含むアルキル置換を含んでもよい。例えば、２−（２−フェニルエチル−ブト−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、該基の２位にビニル基を有するｎ‐ブチリド‐３‐イニル基を含む。
【００７７】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−Ｏ−アルキル基を意味し、例えば、１〜８個の炭素原子の直鎖、分岐鎖、環状配列、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせを含み、酸素原子を介して元の構造に結合している。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシとは、１〜６個の炭素を含む基を意味する。
【００７８】
「アリール」とは、芳香族６〜１４員環の炭素環を意味し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アセナフタレン、アントラセン、インダン、テトラリン、フルオレン等の、モノ、二環式、縮合多環式もしくは縮合環系、または多環式基を含む。置換基としてのアリールには、１価または多価の置換基を含む。１価の置換基として、前述の環の例は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、アントラセニル、インダニル、テトラリニルおよびフルオレニルと命名する。
【００７９】
基が「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ０−Ｃ６アルキルアリール」と称される場合、アリール部分はアルキレン基を介して元の構造に結合している。例としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール」または「Ｃ０−Ｃ６アルキル−アリール」基中のアリールおよび対応するアルキレン部位は、任意に置換してもよい。
【００８０】
「環状エステル」とは、単一の分子に結合するアルコールとカルボン酸との縮合反応から生成するラクトンを意味する。
【００８１】
いくつかの実施例において、当業者には理解されるように、芳香族系上の隣接する２つの基は、縮合して環構造を形成し得る。縮合環構造はヘテロ原子を含み得、１つ以上の基で任意にそれを置換できる。加えて、かかる縮合基の飽和炭素（すなわち、飽和環構造）は、２つの置換基を含むことができることに留意されたい。
【００８２】
「縮合多環式」または「縮合環系」とは、架橋または縮合環を有する、すなわち、環構造において２つの環が１つ以上の共有する原子を有する多環系を意味する。本願において、縮合多環および縮合環系は、必ずしもすべてが芳香族環である必要はない。一般的には、縮合多環は、例えばナフタレンまたは１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ナフタレンのように、隣接する１組の原子を共有するが、必ずしもそうである必要はない。この定義によるとスピロ環系は縮合多環に含まれないが、本発明の縮合多環系は、それら自体が、縮合多環の１つの環原子を介して結合したスピロ環を有していてもよい。
【００８３】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。「モノ−〜ペルハロゲン化」という語句は、別の基と組み合わされた場合、１つの水素、１つ以上の水素、またはすべての水素がハロに置き換えられた基を意味する。例えば、「モノ−〜ペルハロゲン化アルキル」は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、または−ＣＦ３等の基を包含する。
【００８４】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰを意味する。
【００８５】
「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から構成される群から選択される１〜５個のヘテロ原子から構成される安定した３〜１５員環の置換基を意味する。本発明の目的のために、ヘテロシクリル置換基は、単環式、二環式、または三環式の環系であり得、それらは、縮合環系および架橋環系と同様にスピロ環系を含み得、またヘテロシクリル中の窒素、リン、炭素または硫黄原子は、様々な酸化状態を採るように任意に酸化できる。特定の実施例において、−Ｓ（Ｏ）０−２‐基は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）を意味する。特定の実施例として明示的には定義しないが、便宜上、限定的ではないが具体的には、環状の芳香族窒素として定義する窒素は、それらの対応するＮオキシド形態を含むものとする。したがって、例えばピリジル環を有する本発明の化合物には、対応するピリジル‐Ｎ‐オキシドも本発明の他の化合物として含むものとする。加えて、環状の窒素原子は、任意に四級化でき、環置換基は部分的または完全に飽和できるか、または芳香族であり得る。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルを含むが、これらに限定しない。
【００８６】
「ヘテロアリール」とは、具体的には芳香族ヘテロシクリル基を意味する。
【００８７】
基が「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル」、「Ｃ０−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル」、または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」と称される場合、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アルキレン、アルキリデン、またはアルキリジン基のうちの１つを介して元の構造に結合している。例として、４−メチルピペラジン−１−イル）メチル（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−２−ブテニル等が挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルと、対応するアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジン部位の両方を、任意に置換できる。「ヘテロ脂肪族環アルキル」とは、具体的にはヘテロシクリル部位が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味し、「ヘテロアリールアルキル」とは、具体的には基のヘテロシクリル部位が芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。かかる用語は、１つより多くの様式で記載し得、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」と「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」とは、同義語である。加えて、単純化するために、ヘテロ環内の環原子（ヘテロ原子を含む）は、「Ｃｘ−Ｃｙ」（「Ｃｘ−Ｃｙ−ヘテロシクリル」および「Ｃｘ−Ｃｙ−ヘテロアリール」等のように）と表示し得、式中ｘおよびｙは整数である。つまり、例えば、５〜１４個の環状の炭素原子を含む環系ではなく、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜１４員環系は、Ｃ５−Ｃ１４−ヘテロシクリルと称する。
【００８８】
好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールには、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ピリドトリアゾール（ｐｙｒｉｄｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ｌＨ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、オキサゾリジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−ｌ，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル，およびキサンテニルを含むが、これらに限定しない。
【００８９】
「任意の」または「任意に」とは、その後に説明する事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その説明は、該事象または状況が生じた場合と生じなかった場合を包含する。当業者は、１つ以上の任意の置換基を含むと説明されているいずれかの分子に関して、立体的に現実的な化合物および／または合成可能な化合物のみが含まれることを意味することを理解するだろう。「任意に置換された」とは、その用語の後に来るすべての用語を修飾することを意味する。つまり、例えば、「任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール」という用語においては、分子の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」部位および「アリール」部位の両方が、置換されても置換されなくてもよい。任意の置換の例を、下の「置換された」という語句の定義において列挙する。
【００９０】
「置換された」アルキル、アリール、ヘテロアリール，およびヘテロシクリルは、それぞれ、１つ以上の（例えば約５つまで、他の例においては約３つまで）水素原子が、アルキル（例えば、フルオロメチル）、アリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、アリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル）、ヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イル）、アルコキシ、アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシ）、アミノ（例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、アミジノ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、カルボキシアミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ，およびスルホンアミドから独立して選択される置換基で置き換えられた、アルキル、アリール，およびヘテロシクリルを意味する。また、置換された基のそれぞれの置換基は任意に置換されるが、これらの任意の置換基自体はそれ以上置換されない。したがって、任意に置換される部分は、１つ以上の置換基を有していても有していなくてもよく、その置換基のそれぞれは１つ以上の置換基を有していても有していなくてもよい部分である。しかし、置換基の置換基は置換されなくてもよい。
【００９１】
本発明のいくつかの化合物は、芳香族ヘテロシクリル系から離れた位置にイミノ、アミノ、オキソ、またはヒドロキシ置換基を有し得る。本開示のために、かかるイミノ、アミノ、オキソ、またはヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性体、すなわち、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、またはオキソ中に、それぞれ存在し得ることを理解されたい。
【００９２】
本発明の化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際化学・分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）および化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）により合意された命名法を系統的に適用することにより命名された。
【００９３】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩は、不斉炭素原子、酸化硫黄原子または四級化窒素原子を、それらの構造の中に有し得る。
【００９４】
本発明の化合物およびそれらの医薬的に容認可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ体、およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在し得る。該化合物は、幾何異性体として存在し得る。かかる単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体のすべてを、本発明の範囲に含むことを意図する。したがって、立体化学的な命名なしに化合物を請求する場合、すべての可能な立体異性体、ラセミ体、およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物を含むことを理解されたい。
【００９５】
化合物を構築する目的で本発明の化合物の一般的な表記を考慮する場合、かかる構築により、安定な構造が作られることが仮定される。換言すれば、当業者は、構築した化合物の中には、通常は安定な化合物（立体的に現実的な、および／または合成可能な化合物）と考えられないものも、理論上存在し得ることを認識するであろう。
【００９６】
例えば‐ＯＣＨ２‐のように、その結合構造が２つのパートナー基に結合していると記述される特定の基に、すなわち２価の基の場合、他に明示的な記載がない限り、２つのパートナー基のいずれかが、該特定の基の１つの末端に結合し、もう一方のパートナー基が、必然的に該特定の基のもう１つの末端に結合することを理解されたい。換言すると、２価の基は、描かれた方向に限定すると解釈されるものではなく、例えば、「‐ＯＣＨ２‐」は、図示されたとおりの「‐ＯＣＨ２‐」だけでなく、「‐ＣＨ２Ｏ‐」をも意味するものとする。
【００９７】
天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸は、既知の自然発生型アミノ酸とともに合成アミノ酸を含む。
【００９８】
プリンおよびピリミジン誘導体は、核酸に見られるもののような、すべての自然発生型プリンおよびピリミジン化合物を含む。プリンおよびピリミジンは、例えば、ハロまたはアルキル基を含む基で修飾された、修飾自然発生型プリンおよびピリミジンも含むが、これらに限定しない。
【００９９】
「保護基」（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐまたはｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）は、後の化学反応において官能基選択性を有するように、官能基の化学修飾によってもう１つの分子に導入された任意の分子である。例えば、保護基は、式Ｉ〜ＶＩＩＩによる化合物の官能基、またはそれらの中間体のいずれに結合し得る。例えば、カルボニル基は、アセタールまたは環状ケタールに変換することにより、保護できる。該アセタールまたは環状ケタールは、その後カルボニルの保護基と呼ばれる。アセタールまたは環状ケタールは、酸性水溶液と反応させることにより、変換してカルボニルに戻すこともできる。これは、脱保護と称される。アルコールの保護基は、アセチル、テトラヒドロピラニルエーテル、メトキシメチルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、およびシリルエーテルを含む。アミン保護基は、カルボベンジルオキシ基，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、およびベンジルを含む。カルボニル保護基には、アセタールおよびアシラールを含む。カルボン酸保護基は、エチルエステル、ベンジルエステル、およびシリルエステルを含む。
【０１００】
上述の好適な実施形態に加えて好ましいのは、好適な実施形態の組み合わせを含む実施形態である。
【０１０１】
ラセミ混合物またはラセミ混合物ではないジアステレオマーの混合物から、単一の立体異性体を調製および／または分離ならびに単離する方法は、当該分野において周知である。例えば、光学活性された（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体またはＬ−およびＤ−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または、従来の手法を用いて分割することができる。エナンチオマー（Ｒ‐およびＳ‐異性体）は、当業者に既知の方法、例えば分離可能なジアステレオ異性体の塩または錯体を形成することにより；例えば、晶出化により、あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的な試薬との選択的な反応（例えば、酵素的酸化または還元）の後で、修飾エナンチオマーと未修飾エナンチオマーを分離することにより、分離可能なジアステレオ異性体の誘導体の形成を介して；または、例えば、キラルリガンドが結合したシリカ等のキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下にける等のキラルな環境での、気体‐液体または液体クロマトグラフィーにより、分割することができる。所望のエナンチオマーを、上記の分離手順のうちの１つによって別の化学物質に変換する場合、所望のエナンチオマー形態を得るために、さらなるステップが必要である可能性が理解されるであろう。代替として、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉変換により一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することによって、合成できる。特定のエナンチオマーが濃縮されたエナンチオマーの混合物については、主要な成分のエナンチオマーを、再結晶により（収率の低下を伴って）、さらに濃縮できる。
【０１０２】
本発明の目的において、「患者」には、ヒトおよび他の動物（特に哺乳動物）、ならびに他の生物が含まれる。したがって、当該方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の両方に適用可能である。好適な実施形態において、患者は哺乳動物であり、最も好適な実施形態において、患者はヒトである。
【０１０３】
「癌」とは、細胞増殖の病態を意味し、心臓：非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルム腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿管（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨大細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頚癌、前癌性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類細胞腫］、顆粒膜／包膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（細胞腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を含むが、これらに限定しない。したがって、本明細書に記載する「癌細胞」という用語は、上記に示す症状のうちのいずれかに罹患している細胞を含む。
【０１０４】
本明細書に記載する化合物の「医薬的に容認可能な塩」は、本発明の範囲内に含まれる。かかる塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に容認可能な無毒性の塩基から調製できる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、第一鉄塩、亜鉛塩、銅塩、第一マンガン塩、アルミニウム塩、第二鉄、第二マンガン塩等を含む。特に好ましいのは、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬的に容認可能な非毒性の有機塩基に由来する塩には、塩または一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノ−エタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、イミダゾール、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂を含む（例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ， １９７７；６６：１−１９を参照）。
【０１０５】
「医薬的に容認可能な塩」は、遊離塩基の生物学的効果を保有する塩であり、生物学的にもその他においても望ましくないことはない、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸によって形成される塩を意味する。
【０１０６】
本発明の化合物は、プロドラッグとして調製することもできる。「プロドラッグ」とは、生体内で（典型的には迅速に）変換し、例えば、血液中での加水分解により、上の式Ｉ〜ＸＸで表される親化合物を与える化合物を意味する。一般的な例として、活性体がカルボン酸残基を有する化合物のエステルおよびアミド形態が挙げられるが、これらに限定しない。本発明の化合物の医薬的に容認可能なエステルの例には、アルキル鎖が直鎖または分岐鎖を有するアルキルエステル（例えば炭素数１〜６の）が含まれるが、これらに限定しない。容認可能なエステルには、シクロアルキルエステルおよびベンジル等のアリールアルキルアステルが含まれるが、これらに限定しない。本発明の化合物の医薬的に容認可能なアミドの例には、例えば、炭素数約１〜約６個の、一級アミド、ならびに二級および三級アルキルアミドが含まれるが、これらに限定しない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法により調製することもできる。プロドラッグに関する詳細な議論は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に提供されており、参照することにより、両者をすべての目的のために本明細書に組み込む。
【０１０７】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和物中にも、また、水、エタノール等の医薬的に容認可能な溶媒を用いた溶媒和物中にも存在し得る。一般に、本発明の目的のためには、溶媒和物は非溶媒和物と同等であると考えられる。
【０１０８】
本発明の化合物は、薬理学的ツールとしても用いることができる。阻害剤としての使用に加えて、本発明の化合物は、細胞およびウイルスの機能および構造を調査するために用いることができる。したがって、本発明の化合物は、細胞物質の相互作用、またはウイルスと細胞物質との相互作用を調査するために用いることができる。
【０１０９】
加えて、本発明は、コンビナトリアル・ケミストリーを含む標準的な有機合成技術を用いて作成する化合物、または細菌による消化、代謝、酵素による変換等の生物学的方法によって作成する化合物のいずれをも網羅することを意図する。
【０１１０】
本明細書で使用する「治療する」または「治療」という語句は、異常な細胞増殖および浸潤を特徴とするヒトにおける病態の治療を対象とし、（ｉ）特に、ヒトが、病態に罹患しやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合、ヒトに病態が生じるのを予防すること、（ｉｉ）病態を阻害すること、すなわち、その進展を阻止すること、および（ｉｉｉ）病態を緩和すること、すなわち、病態を後退させること、のうちの少なくとも１つを含む。当該技術分野で既知であるように、全身または局所的な送達、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、および症状の重症度を調節する必要がある可能性があり、それは、当業者による通常の実験により確認される。
【０１１１】
一般的な投与
第２の態様において、本発明は、本発明によるヌクレオチド類似体および医薬的に容認可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。ある別の好適な実施形態において、投与は好ましくは経口経路であってもよい。本発明の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩の、純粋な形態または適切な医薬組成物の形態での投与は、容認可能な投与形態または同様の有用性をもたらす薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は、例えば経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、槽内、または直腸投与により、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態で、または液体剤形で、例えば、錠剤、座剤、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等、好ましくは正確な投与量を容易に投与するために好適な単位用量形態であってよい。
【０１１２】
該組成物は、従来の医薬担体または賦形剤、および活性薬剤としての本発明の化合物を含み、また加えて、別の薬物、薬剤、担体、補助剤等を含み得る。本発明の組成物は、抗癌剤または癌治療を受ける患者に一般的に投与する別の薬剤と組み合わせて用いることができる。補助剤には、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、香料、乳化剤および分散剤が含まれる。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗菌剤および抗真菌剤により、微生物の作用を確実に阻止できる。例えば、等張剤、糖、塩化ナトリウム等を含むことが同じく望ましい場合がある。吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより、注射可能な医薬剤形の長時間吸収を実現することができる。
【０１１３】
必要であれば、本発明の医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等の少量の補助物質を含んでもよい。
【０１１４】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に容認可能な無菌の水性または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）およびオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルを含む。例えば、レシチン等のコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【０１１５】
好ましい投与経路の１つは経口であり、治療する病態の重症度によって調節可能な、簡便な毎日の投与計画を用いる。
【０１１６】
経口投与のための固形剤形は、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含む。かかる固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性な慣用の賦形剤（または担体）、または（ａ）例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール，およびケイ酸等の充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、澱粉、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）例えば、グリセロール等の保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩，および炭酸ナトリウムの崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の溶解遅延剤、（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイト等の吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤またはそれらの混合物と混合させる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０１１７】
上記のような固形剤形は、腸溶コーティングおよび当該技術分野で周知の別のもの等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含んでいてもよく、活性化合物また化合物を腸管の特定の部位で除放するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスである。活性化合物は、適当な場合は、１つ以上の前述の賦形剤を用いたマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０１１８】
経口投与のための液体剤形は、医薬的に容認可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。かかる剤形は、例えば、任意の医薬補助剤を、本発明の化合物（複数を含む）またはその医薬的に容認可能な塩、および例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド等の可溶化剤および乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等に、溶解、分散等して溶液または懸濁液を形成することにより調製する。
【０１１９】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含有してもよい。
【０１２０】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、例えば低刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができるカカオバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックス等の座剤であり、これらは常温では固体だが体温では液体であるため、好適な体腔で融解し、その中で活性成分を放出する。
【０１２１】
本発明の化合物の局所投与のための剤形は、軟膏剤、粉末剤、噴霧剤、および吸入剤を含む。必要に応じて、活性成分を、生理学的に容認可能な担体および保存剤、緩衝剤、または推進剤のいずれかと、無菌の状態下で混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉末、および溶液も、本発明の範囲内になることを企図する。
【０１２２】
一般的に、意図する投与形態に依存して、医薬的に容認可能な組成物は、本発明の化合物（複数を含む）またはそれらの医薬的に容認可能な塩を約１重量％〜約９９％含み、好適な医薬賦形剤を９９重量％〜１重量％含む。一実施例において、組成物は本発明の化合物（複数を含む）またはそれらの医薬的に容認可能な塩を約５重量％〜約７５重量％含み、残りは好適な医薬賦形剤を含む。
【０１２３】
かかる剤形を実際に調製する方法は、当業者には既知であるか、または明らかであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄ．， （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９９０を参照）。投与されるべき組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に基づいて病態を治療するための、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬的に容認可能な塩を含む。
【０１２４】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩は、使用する特異的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および活性の長さ、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与形態および期間、排泄率、薬剤の組み合わせ、特定の疾患の重症度、および治療の受給等を含む様々な要因に依存して、異なる治療有効量で投与する。本発明の化合物は、１日約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲内の投与量レベルで患者に投与することができる。例えば、体重約９０ｋｇの通常の大人には、体重１ｋｇ当たり１日約０．０１〜５０ｍｇの範囲内の投与量となる。しかしながら、具体的に用いる投与量は異なり得る。例えば、投与量は、患者の要求、治療する症状の重症度、および用いる化合物の薬理学的活性等を含む要因の数に依存し得る。特定の患者に対する最適な投与量の決定は、当業者には周知である。
【０１２５】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬を用いて、当業者に周知の方法により調製することができる。例えば、四級炭素中心を含む本発明の化合物は、参照することにより、その全体を本明細書に組み込む、Ｃａｒｄｉｎａｌ−Ｄａｖｉｄら（”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｎｄ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ： ａ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔａｎｄｅｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ Ｍｕｋａｉｙａｍａ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ−ｂａｓｅｄ ａｌｌｙｌａｔｉｏｎ”， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ７０（３）： ７７６−７８４）に従って調製できる。例えば、本発明の化合物は、反応スキーム１〜５に従って調製することができる。スキーム１〜５では、ＺおよびＹのうちの１つはＡ、他方はＢ、Ｒは−Ｈである。
【０１２６】
【化２７】
【０１２７】
スキーム１における生成物の立体化学は、反応に用いるキラルなルイス酸によって決定する。スキーム２において、アリル化反応には、官能性を持つ四級中心を形成するためのアリル基の転移反応にアリルトリブチルスタンナンを用いる。この種の反応は、Ｃａｒｄｉｎａｌ−Ｄａｖｉｄら（”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｎｄ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ： ａ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔａｎｄｅｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ Ｍｕｋａｉｙａｍａ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ−ｂａｓｅｄ ａｌｌｙｌａｔｉｏｎ”， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ７０， ７７６−７８４）により詳細に記載されており、これは、参照することにより、その全体を本明細書に組み込む。
【０１２８】
【化２８】
【０１２９】
【化２９】
【０１３０】
【化３０】
【０１３１】
スキーム５は、本発明の化合物の４’チオ類似体を合成するための方法を示す。
【化３１】
【０１３２】
当業者は、本発明の化合物は、当業者の知識の範囲内である別の周知の合成方法を用いて合成することもできることを理解するであろう。例えば、エナンチオマー出発物質の同一性に依存して、本発明の化合物の４’位にあるＬ−異性体またはＤ−異性体を作ることができる。すべてのかかる異性体生成物を、本発明の化合物により具現化する。
【０１３３】
式Ｉ〜ＸＸＩＶによる化合物を作製するために、上述の方法を用いることができる。下の表２は、式Ｉ〜ＸＸＩＶの代表的な化合物を列記するものである。表２において、「−」で表される直線の結合は、アノマーが１つのみ存在することを意味する（αまたはβと識別されていない限り、アノマーの構成は未確定である）。
【化３２】
で表された曲線の結合は、その化合物が２つのアノマーの混合物として単離されたことを意味する。
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【０１３４】
生物学的検定
生物学的実施例１
ＭＴＴ細胞増殖アッセイ
本発明の化合物の抗腫瘍作用を、細胞増殖アッセイによって評価した。Ｍｏｓｍａｎｎ（Ｍｏｓｍａｎｎ Ｔ．， ”Ｒａｐｉｄ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ”， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８３ Ｄｅｃ １６；６５（ｌ−２）：５５−６３（参照することにより、その全体が組み込まれる））により最初に記載されたＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］細胞増殖アッセイは、生細胞からの活発なミトコンドリアの還元酵素が、淡黄色のＭＴＴのテトラゾリウム環を切断する能力に基づいている。該切断反応は、多分に細胞膜不透過性である紫色のホルマザンの結晶を形成し、健康な細胞内堆積する結果となる。界面活性剤を添加することによる細胞の可溶化が、ホルマザンの結晶を遊離および可溶化させる。残る生細胞数は、作製されるホルマザン生成物のレベルに直接比例する。その後、色を分光光度測定により定量することができる。化合物で処理した細胞中の紫色ホルマザンの生成は、対照細胞における生成と比較して測定し、用量反応曲線を作成することができる。このアッセイは細胞増殖率を測定し、また反対に、代謝イベントがアポトーシスまたは壊死を引き起こした場合は、細胞生存率における低下を測定するため、実験室で合成した類似体の細胞毒性の評価も可能である。
【表３】
【０１３５】
下の表３は、細胞腫ＭＯＬＴ−４、ＮＣＩ Ｈ１３９５、およびＮＣＩ Ｈ２０５２を用いた、本発明のいくつかの化合物の抗腫瘍および抗増殖性作用を示す。
【表４−１】
【表４−２】
【０１３６】
下の表４は、細胞腫Ｐａｎｅ ０２．０３、ＰＦＳＫ−Ｉ、およびＺＲ−７５−１を用いた、本発明のいくつかの化合物の抗腫瘍および抗増殖性作用を示す。
【表５】
【０１３７】
表３および４に関して、アッセイは１％ＤＭＳＯで行なった。省略形「ｎ．ｄ．」は、「未確定」を意味する。ＥＣ５０、ＣＣ５０およびＳＩの値は、次の定義を有する。
【０１３８】
ＥＣ５０：有効濃度とは、７２時間後に細胞の成長を５０％減少させるために必要な濃度である。細胞の増殖は、いかなる阻害因子も含まない７２時間後の総細胞数から、最初の細胞数を引いた数に等しい。７２時間増殖させた後の総細胞数は、細胞系に依存して、最初の細胞数の２３０％から３４６％におよぶ。
【０１３９】
ＣＣ５０細胞毒性濃度とは、２４時間後に最初の細胞数の５０％の細胞死を引き起こす濃度である。２４時間成長させた後の総細胞数は、細胞系に依存して、最初の細胞数の１０３％から１０９％におよぶ。
【０１４０】
ＳＩ：選択性指数は、ＣＣ５０／ＥＣ５０の比である。
【０１４１】
ｎ：統計的なサンプルサイズ
【０１４２】
生物学的実施例２
リン酸化アッセイ
３つのデオキシヌクレオシドキナーゼを用いて本発明の化合物の試験を行った。キナーゼには、数多くのヌクレオシド類似体プロドラッグの活性化の原因となるヒトｄＣＫ、最も広い基質特異性プロファイルを持ち、最も即効性のある既知のキナーゼであるキイロショウジョウバエｄＮＫ、および独自の２型キナーゼのサブファミリーのメンバーであり、ヒトチミジンキナーゼ１の良好な代理である、サーモトガ・マリティマ（Thermotoga maritima）チミジンキナーゼを含む。化合物の基質濃度は１００μＭであった。
【０１４３】
カイネティックアッセイ。基質のリン酸化は、分光光度法と組み合わせた酵素アッセイ（Ｍｕｎｃｈ−Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ｖｏｌ． ２７５ ｐ．６６７３−６６７９； Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ ｖｏｌ．２９５ ｐ．８２−８７）を用いて決定した。つまり、個々のヌクレオシド１００μＭを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１Ｍ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＡＴＰ、０．２１ｍＭホスホエノールピルビン酸、０．１８ｍＭ ＮＡＤＨ、ならびに２ユニット／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび２ユニット／ｍｌの乳酸脱水素酵素（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、インディアナ州）を含む反応緩衝液中で調製した。アッセイは、３４０ｎｍでの吸光度の変化を計量することにより、３７℃で行った。実験の経過に伴い、ＮＡＤＨの代謝回転を１０％に制限するために酵素量を調節した。すべての実験を３回行った。
【表６】
【０１４４】
実験手順および実験データ
一般的な方法
無水条件を必要とするすべての反応は、陽性の窒素雰囲気下において、オーブンで乾燥させたガラス器内で標準的な注射器を用いて行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびエーテルは、使用直前にナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｉ−Ｐｒ２Ｎｅｔ、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ、Ｅｔ３ＮおよびＴＭＳＣｌを、Ｎ２雰囲気下でＣａＨ２から新たに蒸留し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を使用前に滴定した（無水ＴＨＦ中のジフェニル酢酸のエンドポイント）。メタノール、ベンゼン、ｐ−トルエンスルホン酸、オキサリルクロリド、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ナトリウム、水素化カリウム、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）、ｔｅｒ／−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）、臭化ベンジル、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）、酢酸（９９．９％）、メチル−２−ブロモ酢酸、２−メチル−１，３−プロパンジオール、パラジウム（活性炭素上に１０％）、ジフェニルジセレニド、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）、水素化トリブチルすず、アリルトリブチルすず、アリルトリメチルシラン、トリエチルボラン（ヘキサン中１Ｍ溶液）、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（ＭｇＢｒ２−ＯＥｔ２）、塩化ジメチルアルミニウム（Ｍｅ２ＡｌＣｌ、ヘキサン中１Ｍ溶液）、トリメチルアルミニウム（ＡｌＭｅ３、ヘキサン中２Ｍ溶液）および三フッ化ほう素ジエチルエーテル（ＢＦ３−ＯＥｔ２）の順に用いた。窒素圧を用いて、０．０４０〜０．０６３ｍｍのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行った。事前にコーティングしておいたシリカゲルプレート（０．２５ｍｍ）上で分析用の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。電熱による融点装置で融点を決定し、修正は行わなかった。５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で、ＣＤＣｌ３（δ＝７．２６ｐｐｍ）を内部標準として用いて１Ｈ ＮＭＲを記録した。ＣＤＣｌ３（δ＝７７．１ｐｐｍ）を内部標準として１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを１２５ＭＨｚで記録した。赤外線スペクトルは、ＦＴＩＲ分光計を用いて記録した。７０ｅＶで稼動させた機器上で電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルを記録した。ＦＡＢ質量スペクトルを、イオン化させてまたはイオン化させずにＶＧ ＡｕｔｏｓｐｅｃＱで記録した。
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の−７８℃のオキサリルクロリド溶液（４．０ｍＬ、１．３等量）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド溶液（５．７ｍＬ、２．３等量）を滴下して加えた。混合物を−６０℃で１５分撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアルコール溶液（５．０ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。−６０℃で４５分後経過させ、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍＬ、５等量）を加えて、０℃で４５分間撹拌を続けた。撹拌する間、混合物を室温まで温め、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２５ｍＬ）および飽和水性ＮＡＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド１を得た。アルデヒド１は、精製せずに次のステップに用いることができる。精製を必要とする場合は、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｐｏｌｌｅｘ， Ａ．； Ｍｉｌｌｅｔ， Ａ．； Ｍｕｌｌｅｒ， Ｊ．； Ｈｉｅｒｓｅｍａｎｎ， Ｍ．； Ａｂｒａｈａｍ， Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００５； ７０； ５５７９）を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで１を精製した。
【０１４７】
【化３４】
【０１４８】
二座ルイス酸
無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５Ｍ）中のアルデヒド２の溶液（１等量）を１０分間−７８℃で撹拌しながら、窒素雰囲気下でＴｉＣｌ４（１．１等量）をゆっくりと加えた。窒素雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のエノキシシラン溶液（１．５等量）を同じ温度（−７８℃）で迅速に加えた。得られた溶液は、アルデヒドが完全に消費されたとＴＬＣにより示唆されるまで（通常９０分）撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカゲルを用いて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製した。
【０１４９】
ＴｉＣｌ４：ＩＲ（ニート）ｖｍａｘを用いた反応。３４６１．３、２９５０、２８７１．１、１７４１．３５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）３３９（Ｍ＋Ｎａ）、３１７（Ｍ＋１、１５％）、２０９（Ｍ−１０８、５％）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ．＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、（ｄ、広幅、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ１７１．２５、１３７．７９、１２８，７５、１２８．６６、１２８．１８、１２８．０８、７４，６６、７３，８０、７０．６９、６０．９０、５３．５６、２３．４４ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＯ４（Ｍ）についてのＨＲＭＳ計算値、実測値３１６．０３１０。
【０１５０】
単座ルイス酸
−７８℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．１）中のアルデヒド（１等量）およびエノキシシランの溶液（２．５等量）に、ルイス酸ＢＦ３ＯＥｔ２（１．１等量）を窒素雰囲気下において同じ温度（−７８℃）でゆっくりと加えた。得られた溶液は、アルデヒドが完全に消費されたことがＴＬＣにより分かるまで、少なくとも６０分撹拌した。反応終了後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を反応混合物に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。
【０１５１】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．３０５４．２、２９８６．９、２３６０．２、１７３４．７、１６９９．２ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）３１９（１０％、Ｍ＋２）、２９９（２０％、Ｍ−１８）、２２５（２５％、Ｍ−９２）、２０９（Ｍ／Ｚ、Ｍ−１０８）．１４５（１２％、Ｍ−１７２）、９１（８％、Ｍ−２２６）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ．＝６．１０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（広幅、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．９、１３７．７、１２８．６９、１２８．１５、１２８．０９、７４．７７、７３．８３、７０．５６、６４．９０、５３．３９、２３．７１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値３３９．０２、実測値３３９．０２（−０．４６ｐｐｍ）
【０１５２】
【化３５】
【０１５３】
−７８℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中のα−ブロモエステルの攪拌溶液（１等量）にＡｌＭｅ３（２．５等量）を加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌してから、アリールトリメチルシラン（２等量）およびＥｔ３Ｂ（ヘキサン中１Ｍ溶液０．２等量）を加えた。無水の空気雰囲気下（Ｏ２）で反応を行った。ＴＬＣにより反応が完了したと判断されるまで（約４時間〜６時間）、０．２等量のＥｔ３Ｂを無水の空気とともに２０分ごとに加えた（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）を充填した管を介して注入した）。反応終了後、ｍ−またはｐ−ジニトロベンゼン（０．２等量）を溶液に加え、混合物を同じ温度でさらに１５分撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を反応混合物に注いだ。乳濁液が現れた場合は、ＨＣｌ（１Ｍ）を数滴加えることにより調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。
【０１５４】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．３４８０．９、２９４８．６、１７３２．４、１４５５．６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）３０１（ｍ／ｚ、Ｍ＋Ｎａ）、２７９（２１％、Ｍ＋１）、２６１（２０％、Ｍ−１７）、２４７（４７％、Ｍ−３１）、２２９（１３％、Ｍ−４９）、１８７（８％、Ｍ−９０）、１７１（２６％、Ｍ−１０７）、１６９（３６％、Ｍ−１０９）、１３１（２０％、Ｍ−１４７）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．３７−５．６７（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．８５、２．７０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３（広幅、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７６．４３、１３８．１３、１２８．６２、１２８．０１、１１８．９０、７５．２２、７３．８４、７３．７９、７１．３１、５１．９８、４９．１１、４１．００、１７．８６ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２３Ｏ４（Ｍ）についてのＨＲＭＳ計算値２７８．１５１８、実測値１９４．０７９１（４．２ｐｐｍ）
【０１５５】
【化３６】
【０１５６】
窒素雰囲気下にある０℃のＤＭＦ（０．１Ｍ）中のアルコール溶液に、イミダゾール（２等量）およびアリルクロロジメチルシラン（１．１等量）を経時的に加えた。混合物を同じ温度で２時間撹拌してからヘキサン／水（５０／５０）で希釈して相を分離し、ヘキサン（３×）で水層を抽出し、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９３：７）で粗油を精製して、シリルアルコールを無色の油として得た。
【０１５７】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．２９５３．８、１７４５．５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）４３７（４８％、Ｍ＋Ｎａ）、３５７（ｍ／ｚ、Ｍ−５７）、２５９（６６％、Ｍ−１５５）、１７３（５６％、Ｍ−２４１）、１４３（６２％、Ｍ−２７１）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．７７−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．８０、７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．１３（ｓ、３Ｈ）、０．１２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．９８、１３８．１６，１３４．３７、１２８．６０、１２７．８８、１１３．７８、７６．１７、７３．５７、７２．２１、６０．５２、５３．２３、２５．４０、２２．３６、−１．５１、−１．８４ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ２７ＮａＯ４ＢｒＳｉについてのＨＲＭＳ計算値４３７．０７、実測値４３７．０７（−１．１１ｐｐｍ）
【０１５８】
【化３７】
【０１５９】
トルエン（０．５Ｍ）中の臭化物溶液に、トリエチルボラン（ヘキサン中１Ｍ、１等量）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌してから、２．５等量のＴＢＡＦを加えた。室温でさらに２時間置いた後、ＡｃＯＥｔ（２０Ｌ）で希釈して、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブラインで（２０ｍＬ）で洗浄した。その後、混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９３：７）で粗油を精製して、純アルコールを得た。
【０１６０】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．３４８０．９、２９４９．０、１７２９．９、１１１７．１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ、３０１Ｍ＋Ｎａ）、２７９（２２％、Ｍ＋１）、２４７（４３％、Ｍ−３１）、１７１（４０％、Ｍ−１０７）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．７７−５．７１（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．３５、１３５．４９、１３１．３８、１２６．１２、１２５．４９、１２５．４６、１１６．０４、７１．６３、７１．１１、６８．９７、４９．４２、４６．７４、３８．５４、１４．６６ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２３Ｏ４（Ｍ＋１）についてのＨＲＭＳ計算値２７９．１５９６、実測値２７９．１５８８（−１．２ｐｐｍ）
【０１６１】
【化３８】
【０１６２】
ＯｓＯ４（１ｍｏｌ％）を１０：１のアセトン−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のオレフィン（１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、オレフィンが完全に消費されたことがＴＬＣで確認されるまで（３〜４時間）反応混合物を室温で撹拌した（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）でモニタリングしながら）（Ｓｔｅｖｅｎ， Ｖ．； Ｌｅｙ， Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒ Ｒａｍａｒａｏ； Ａｉ−Ｌａｎ Ｌｅｅ， Ｎｉｅｌｓ Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｃ． Ｓｍｉｔｈ， ａｎｄ Ｉａｎ Ｍ． Ｓｈｉｒｌｅｙ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００３， ５， １８５−１８７）。反応混合物を濾過し、回収した沈殿物をＨ２Ｏおよびアセトンで洗浄した。水性飽和二亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）で濾液を処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
【０１６３】
Ｈ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の隣接ジオール溶液に、シリカゲルに担持させたＮａＩＯ４試薬（ジオール１ｍｏｌにつき２．０ｇ）懸濁液を室温で加えた（Ｙｏｎｇ−Ｌｉ Ｚｈｏｎｇ， Ｔｏｎｙ， Ｋ． Ｍ．； Ｓｈｉｎｇ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， ２６２２−２６２４）。隣接ジオールが消失するまで（通常５〜１０分）、反応をモニタリングした。セリットを用いた経路で混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を除去することで、次のステップに用いるのに十分な純度のアルデヒド（ヘミアセタール）が得られた。
【０１６４】
窒素雰囲気下にある−４０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の粗アルデヒド溶液に、同じ温度のエタンチオールおよびＢＦ３ＯＥｔ２（１等量）を加えた。出発物質が消失するまで（３０分）、ＴＬＣを用いて反応をモニタリングした。反応終了後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を反応混合物中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出し、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。
【０１６５】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．２９４９．８、１７３０．３、１４５２．６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）（３４７、Ｍ＋Ｎａ、７６％）、２６３（ｍ／ｚ、Ｍ−６１）２３１（９４％、Ｍ−９３）、１４１（５８％、Ｍ−１８３）、１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．１０、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４６、１３５．６８、１２５．９６、１２５．９２、８２．０１、８１．３３、７１．２０、７１．０３、６８．０９、６６．４９、４９．６６、４８．７１、４２．４３、２３．６２、１９．１９、１２．７８ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ２４Ｏ４ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値３４７．１２９３、実測値３４７．１２７６（−３．２ｐｐｍ）
【０１６６】
【化３９】
【０１６７】
１ＦｒＩＲ（ニート）ｖｍａｘ.１６８８．３、１４６０．３、１２７５．９ｃｍ−１；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．８６（ｂｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（４Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．１０、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１０．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４６、１３５．６８、１２５．９６、１２５．９２、８２．０１、８１．３３、７１．２０、７１．０３、６８．０９、６６．４９、４９．６６、４８．７１、４２．４３、２３．６２、１９．１９、１２．７８ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ１８ＯＳ２（Ｍ）についての計算値１９４．０７９９、実測値１９４．０７９１（４．２ｐｐｍ）；Ａｎａｌ、Ｃ８Ｈ１８ＯＳ２計算値：Ｃ ４９．４４；Ｈ ９．３３．実測値：Ｃ、４９．４３；Ｈ、９．４８．
【０１６８】
【化４０】
【０１６９】
無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のチオアセタール溶液（１等量）に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０等量）中の適当なペルシリル化プリンまたはピリミジン塩基溶液（１Ｍ）を加えた。その後、ヨウ素（２．０等量）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間またはチオアセタールが完全に消費されたとＴＬＣにより決定されるまで（通常３０分〜２時間）撹拌した。ＡｃＯＥｔ（５×総量）で希釈した。ＮａＨＣＯ３ＺＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１／１）を反応混合物中に注いだ。分離後、ＥｔＯＡｃ（２×）で水層を抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
【０１７０】
１Ｆｒ１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｂｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２９（４Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．１０、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１０．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４６、１３５．６８、１２５．９６、１２５．９２、８２．０１、８１．３３、７１．２０、７１．０３、６８．０９、６６．４９、４９．６６、４８．７１、４２．４３、２３．６２、１９．１９、１２．７８ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ１８ＯＳ２（Ｍ）についてのＨＲＭＳ計算値１９４．０７９９、実測値１９４．０７９１（４．２ｐｐｍ）
【０１７１】
無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のチオアセタール溶液（１等量）に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０等量）中の適当なペルシリル化プリンまたはピリミジン塩基溶液（１Ｍ）を加えた。その後、ヨウ素（２．０等量）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間またはチオアセタールが完全に消費されたとＴＬＣにより決定されるまで（通常３０分〜２時間）撹拌した。ＡｃＯＥｔ（５×総量）で希釈した。ＮａＨＣＯ３ＺＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１／１）を反応混合物中に注いだ。分離した後、ＥｔＯＡｃ（２×）で水層を抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
【０１７２】
Ｒ＝Ｈ、１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｂｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２９（４Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．１０、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１０．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４６、１３５．６８、１２５．９６、１２５．９２、８２．０１、８１．３３、７１．２０、７１．０３、６８．０９、６６．４９、４９．６６、４８．７１、４２．４３、２３．６２、１９．１９、１２．７８ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ１８ＯＳ２（Ｍ）についてのＨＲＭＳ計算値１９４．０７９９、実測値１９４．０７９１（４．２ｐｐｍ）
【０１７３】
【化４１】
【０１７４】
ベンジルエーテルの開裂
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４懸濁液（１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を９０分間還流した。混合物を−４℃まで冷却してから、試薬のＴＨＦ懸濁液（上で得られた）にエステル（２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、新しい混合物をで−４℃で２時間撹拌した（沈殿物が消失するまで）。Ｈ２Ｏを１ｍＬ、１０％ＮａＯＨを１ｍＬ、およびＨ２Ｏを３ｍＬ連続して加え、注意深く反応を停止させた。新しい沈殿物が白色に変わり、粉末化するまで撹拌を続けた。ＭｇＳＯ４を加えた。濾過後、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で沈殿物を注意深くすすぎ、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して次のステップに使用する粗生成物を得た。
【０１７５】
−４０℃のＴＨＦ中のエステル溶液（０．１Ｍ）に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた（１．５等量）。得られた溶液を−４０℃で２〜３時間またはエステルが完全に消費されたことがＴＬＣにより決定されるまで撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を反応混合物（ＬｉＡｌＨ４１．９２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に注いだ。沈殿物が白色に変わり、粉末化するまで撹拌を続けた。ＭｇＳＯ４を加えてしばらく撹拌を続け、濾過後、ＡｃＯＥｔで沈殿物を注意深くすすぎ、真空中で濃縮して次のステップに使用する粗生成物を得た。
【０１７６】
エーテル誘導体（１等量）をＡｃＯＥｔ（０．１Ｍ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加えた。水素雰囲気下において、溶液を２５℃で５時間撹拌した。濾過によりパラジウムを取り除き、真空下で溶媒を除去して、無色の油を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ１０％）で精製し、１２０ｍｇの７を白色の粉末として得た（２段階で６５％）。
【０１７７】
以下の実施例は、本発明の化合物の特定の実施形態をどのように調製したか詳細に示している。当業者は、下の実施例に示す方法は、本発明をより詳細に示すものであって、決して本発明を限定するためのものではないことを理解するであろう。
【０１７８】
実施例１
ＬＣＢ−１０２５、ＬＣＢ−１０２４、ＬＣＢ−１０１９、ＬＣＢ−１００９、ＬＣＢ−１０１０、およびＬＣＢ−１０３２の調製
スキーム６に従い、市販のＬ‐リンゴ酸から開始して化合物ＬＣＢ−１０１９、ＬＣＢ−１０２４、およびＬＣＢ−１０２５を調製した。
【０１７９】
【化４２】
【０１８０】
化合物Ａは（Ａｌａｎ Ｒ． Ｂａｔｔｅｒｓｂｙ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８９， １１１６−１１１９）によって開発された手順を用いて調製した。
【０１８１】
【化４３】
（２Ｒ，５Ｓ）−ジエチル５−アセトキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸
【０１８２】
ジオキサン‐水（３：１、３６ｍＬ）中の化合物Ａの溶液（８９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）に、２，６−ルチジン（０．８４５ｍＬ、２等量）、ＯｓＯ４（水中１０％、２．２ｍＬ、０．０１等量）、およびＮａＩＯ４（３．１ｇ、４等量）を加えた。反応物を２５℃で撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、セリットを通して混合物を濾過した。ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）を加えて、飽和ＮａＨＳＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を３回抽出した（ＡｃＯＥｔ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、生成物を精製せずに次のステップに用いた。粗アセテートをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、混合物Ａｃ２Ｏ／ピリジンｅ２０／２０ｍＬ）、続いてＤＭＡＰ（４５ｍｇ）を０℃で加えた。反応が終了した後（３０分）、ＥｔＯＡｃ（１００ｒｎＬ）および（２０ｍＬ）を加えた。有機層を抽出し、ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）の飽和水溶液およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去して（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過および濃縮し、シリカゲル（ヘキサン１００％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
【０１８３】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．５１（１Ｈ、ｓ）、４．４９（ＩＨ、ｓ）、４．２８−４．４１（４Ｈ、ｍ）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１３．９Ｈｚ）、１．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、１３．９Ｈｚ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）
【０１８４】
【化４４】
【０１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２中のアセテート（１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１ｍｍｏｌ）および塩基（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）の２等量の溶液に、ＴＭＳＩ（１等量）を加えた。反応終了後（２時間）、ＥｔＯＡｃを加えて、混合物をＮａＨＣＯ３とＮａ２ＳＯ３との飽和溶液の混合物で洗浄した。ＥｔＯＡｃで水層を２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。
【０１８６】
【化４５】
（２Ｒ，５Ｓ−ジエチル５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸
【０１８７】
化合物を、１００％ヘキサン〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（８０％）を用いてシリカゲルで精製した。［α］２５Ｄ＝＋６９°（ｃ１．０２、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｂｄ）、６．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ、ｓ）、４．３２−４．１９（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｓ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、１３．８Ｈｚ）、２．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．２、１３．８Ｈｚ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．５、１７０．３、１６３．３、１５０．６、１４０．９、１０２．５、８６．１、８５．０、６２．２、６２．０、５２．８、４２．０、２３．７、１４．３、１４．２ｐｐｍ；ＩＲ（ｎｅａｔ）ｖｍａｘ２９８８、２８０７、１７５５、１７０３、１６７９、１４６７、１２７４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４１（１００）、２８８（４２）、２２９（５０）、２０１（２８）、１５５（１３）；Ｃ１５Ｈ２１Ｏ７Ｎ２（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ計算値３４１．１３４９、実測値３４１．１３４５
【０１８８】
【化４６】
（２Ｒ，５Ｓ）−ジエチル５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸
【０１８９】
化合物を、１００％ヘキサン〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（７０％）を用いてシリカゲルで精製した。［α］２５Ｄ＝＋６９°（ｃ１．０９、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｂｄ）、６．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３５−４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７、１３．９Ｈｚ）、２．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、１３．９Ｈｚ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７２．４、１７０．２、１５６．９（ＪＣ−Ｆ＝７．０Ｈｚ）、１４９．２、１４０．８（ＪＣ−Ｆ＝２３７．２Ｈｚ）１２５．４０（ＪＣ−Ｆ＝３７．０Ｈｚ）、８６．４、８５．２、６２．３、６２．２、５２．９、４１．８、２３．７、１４．３、１４．２ｐｐｍ；ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ３１９８、３０７２、２９８６、１７２２、１３７５、１２６９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）３５９（２５）、ｍ／ｚ２８８（１００）、２２９（２６）、２０１（１６）、１５５（１０）；Ｃ１５Ｈ２０Ｏ７Ｎ２Ｆ（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ計算値３５９．１２２５、実測値３４１．１２５４
【０１９０】
【化４７】
（２Ｒ，５Ｓ）−ジエチル３−メチル−５−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸
【０１９１】
化合物を、１００％ヘキサン〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（７３％）を用いてシリカゲルで精製した。［α］２５Ｄ＝＋５０．２°（ｃ１．０５、ＣＨ２Ｃｌ２）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（１Ｈ、ｂｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ，）、６．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２８−４．１８（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、１３．７Ｈｚ）、２．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、１３．７Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ、ｓ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ．１７２．６、１７０．４、１６３．８、１５０．７、１３６．５、１１１．２、８５．６、８４．８、６２．１、６２．０、５２．９、４１．５、２３．８、１４．３、１４．２、１２．９ｐｐｍ；ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ３１４８、２８４、１６９５、１４６７、１２７７ｃｍ−１；Ｃ１６Ｈ２３Ｏ７Ｎ２（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ計算値３５５．１５０５、実測値３５５．１５１０。
【０１９２】
スキーム６に従って、化合物ＬＣＢ−１００９およびＬＣＢ−１０１０（アノマーαおよびβのＣ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ６混合物）を調製した。
【０１９３】
【化４８】
（±）メチル２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
【０１９４】
αアノマー：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（１Ｈ、ｓ）、６．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４）、４．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３，９）、３．８０−２．７７（１Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１、１３．５Ｈｚ）、２．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、１３．５Ｈｚ），１．９２（３Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ
【０１９５】
βアノマー：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（１Ｈ、ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１、８．３Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３，５、１１．９Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、１１．９Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１、１３．０Ｈｚ）、２．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１３．０Ｈｚ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；Ｃ１３Ｈ１８Ｏ６Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値３２１．１０６３、実測値３２１．１０５８
【０１９６】
スキーム６に従って化合物ＬＣＢ−１０３２を調製した。
【０１９７】
【化４９】
（±）１−（−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（１Ｈ、ｓ）、６．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．６、７．８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．３Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．８、１１．８Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１１．８Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．２Ｈｚ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）、１．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．２Ｈｚ）、１．１６（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ１２Ｈ１８Ｏ５Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値２９３．１１１３、実測値２９３．１１７９
【０１９９】
実施例２
ＬＣＢ−１０１５、ＬＣＢ−１０２０、ＬＣＢ−１０２１、ＬＣＢ−１０２２、ＬＣＢ−１０２３、ＬＣＢ−１０２６、およびＬＣＢ−１０２７の調製
【０２００】
【化５０】
５−アセトキシ−２−ベンジルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０１】
前述のように調製したピリジン（５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル溶液（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（０．３２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。３時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン＝４０：６０）で精製した。生成物は２．８／１のアノマー混合物として単離した。
【０２０２】
主要化合物：ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．４３（ｍ、１）、４．５１（ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、１Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）
【０２０３】
副化合物：ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、１Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）
【０２０４】
２−ベンジルオキシメチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
ビス−ＴＭＳ−５−フルオロウラシル：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−フルオロウラシル（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｏ−Ｂｉｓ−ＴＭＳ−アセトアミド（０．８６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物（透明の溶液）を減圧下で濃縮してビス−ＴＭＳ−５−フルオロウラシルを得た。
【０２０５】
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の５−アセトキシ−２−ベンジルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解させた粗ビス−ＴＭＳ−５−フルオロウラシル（１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｉ（０．７ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝０：１００〜１０：９０）で精製した。１つのアノマーのみ（配置は未確定）を単離した。
【０２０６】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：８．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、５Ｈ）、６．１３（ｔｄ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、３．５０ （ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ）、２．１２（ｄｄ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）
【０２０７】
５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０８】
【化５１】
【０２０９】
酢酸エチル（４ｍＬ）中の２−ベンジルオキシメチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を、窒素で３回パージしてからＰｄ／Ｃ５％を加えた（５０ｍｇ）。得られた懸濁液を水素で３回パージして、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセリット（ＥＡですすいだ）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、２０：８０）で精製した。１つのアノマー（配置は未確定）を単離した。
【０２１０】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：８．２８（ｄ、１Ｈ）、６．１２（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｑｄ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）
【０２１１】
ＨＲＭＳ：計算値３０２．０９ Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６、実測値ＦＴＭＳ ＋ｐＥＳＩ （ＭＨ）＋ ３０３．０９８１８ Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ２Ｏ６ −１．７０２５８ ｐｐｍ
【０２１２】
６−メチル−１−（３ａ−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−イル）−ｌＨ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０２１３】
【化５２】
【０２１４】
メタノール（２ｍＬ）中の２−ベンジルオキシメチル−３−メチル−５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液を窒素で３回パージしてからＰｄ／Ｃ５％を加えた（４０ｍｇ）。得られた懸濁液を水素で３回パージして、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセリット（メタノールですすいだ）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝２０：８０）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：９）中で超音波処理し、得られた固体を濾過により回収した。１つのアノマー（配置は未確定）を単離した。
【０２１５】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：９．８４（ｂｓ、ＩＨ）、６．７１（ｔ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、４．３８ （ｄｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）
【０２１６】
ＨＲＭＳ：計算値２６６．０９ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ５、実測値ＦＴＭＳ ＋ｐＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２６７．０９７６９ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ ＋０．５１８１５ ｐｐｍ
【０２１７】
１−（４，５−Ｂｉｓ−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−６−メチル−ｌＨ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０２１８】
【化５３】
０℃に冷却したＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−メチル−１−（３ａ−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（０．０７５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。３０分撹拌後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（０．１５ｍＬ）飽和水溶液を添加することにより反応を停止させ、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。その後ＭｇＳＯ４を加えて、反応物を濾過および濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃ１２＝６０：４０）で精製した。
【０２１９】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：６．６１（ｔ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）３．４１（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｄｄ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）
【０２２０】
ＨＲＭＳ：計算値２７０．１２ Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５、実測値ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳ ＥＳ＋ （ＭＨ）＋ ２７１．２０
【０２２１】
５−アセトキシ−２−ベンジルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
スキーム７に従って、前述のように表題化合物を調製した。主要化合物：ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：７．３７−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．３０（ｄｄ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）副化合物：ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）
【０２２２】
２−ベンジルオキシメチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
スキーム７に従って、ビス−ＴＭＳ‐チミンを用いて前述のように表題化合物を調製した。生成物は１：１のアノマー混合物として単離した。ＲＭＮ １Ｈ（混合物）（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：９．２０（ｂｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、１０Ｈ）、６．１５（ｔｄ、１Ｈ）、６．１０（ｔｄ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．６０−４．５５（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）
【０２２３】
スキーム７に従って、前述のように以下の化合物を調製した。得られた２つのアノマーをカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝４０：６０）で分離した。これらのアノマーの配置を確定しなかった。
【０２２４】
５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
ＬＣＢ−１０２２−１、Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６（高速溶出アノマー）
【０２２５】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：７．８８（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）３．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）
【０２２６】
ＨＲＭＳ：計算値３０２．０９ Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６、実測値ＦＴＭＳ ＋ｐＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３０３．０９８８２ Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ２Ｏ６ ＋０．４１１１５ ｐｐｍ
【０２２７】
５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
【化５５】
ＬＣＢ−１０２３−１、Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６（低速溶出アノマー）
【０２２８】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．１６（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）
【０２２９】
ＨＲＭＳ：計算値３０２．０９ Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６、実測値ＦＴＭＳ ＋ｐＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３０３．０９８６６ Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ２Ｏ６ −０．０９２２７ ｐｐｍ
【０２３０】
スキーム７に従って、対応するメチルエステルを用いて前述のように以下に記載する化合物を調製した。
【０２３１】
１−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【化５６】
【０２３２】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：８．４４（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｄｄ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）
【０２３３】
１−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【化５７】
【０２３４】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：７．９７（ｄ、１Ｈ）、６．１１（ｔ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）２．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）
【０２３５】
実施例３
ＬＣＢ−１０１６、ＬＣＢ−１０１７、ＬＣＢ−１０２８、およびＬＣＢ−１０２９の調製
【化５８】
【０２３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中の化合物Ａ（８．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）にＡｌＭｅ３（ヘキサン中２Ｍ、１５ｍＬ、１．２等量）を加えた。同温度で反応物を３０分撹拌してから、アリルトリブチルスズ（１５．５ｍＬ、２等量）、ＢＥｔ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、５ｍＬ、０．２等量）および空気（注射器）を加えた。毎時間ごとに、０．２等量のＢＥｔ３を培体に加え、続いて空気を加えた。０℃で５時間保った後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えて反応を停止させた。反応物を室温で２時間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで粗精製し、所望の化合物Ｂ（ｍ＝５．２９ｇ、７０％）を得た。
【０２３７】
（±）−（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）−２−メチルペント−４−エノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）
【０２３８】
【化５９】
【０２３９】
ジオキサン‐水（３：１、２５ｍＬ）中の化合物Ｂ（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，６−ルジチン（６０３μＬ、２等量）、ＯｓＯ４（水中４％ｗｔ、２％ｍｏｌ、６５１μＬ）およびＮａＩＯ４（２．２２ｇ、４等量）を加えた。反応物を２５℃で撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。３時間後、培体に水を加え、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（×４）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、粗生成物を精製せずに次のステップに用いた。ラクトールをピリジン（１ｍＬ）に溶解させて０℃で冷却した。ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）およびＡｃ２Ｏ（２４５μＬ、２等量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。トルエン（２×）を同時に蒸発させることにより揮発性物質を除去した。粗アセテートはさらに精製することなく使用した。
【０２４０】
適当なシリル化塩基の溶液（５ｍＬ中１ｍｍｏｌ、１等量）に、アセテート溶液（５ｍＬ中１ｍｍｏｌ、１等量）を加え、続いてＴＭＳＩ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍ、１．１等量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１等量）を加えた。反応物を一晩撹拌した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４００樹脂（ＯＨ形態、５ｇ）を加えて４時間撹拌した。揮発性物質を濾過および蒸発させた後、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒ２Ｏから化合物を再結晶させて、対応するヌクレオシドのアノマーの混合物（１：１）を得た。
【０２４１】
（±）−４−アミノ−１−（（３Ｒ，６５）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−６］フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
【化６０】
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．０６（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．１（２ＭＨ＋）、２７４．０（Ｍ＋Ｎａ）、２５２．１（ＭＨ＋）；Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｏ４（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値２５２．０９８４、実測値２５２．０９８４
【０２４３】
（±）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（（３Ｒ，６Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−６］フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．００
（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．６６（ｄ、１Ｈ，
Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．１（２ＭＨ＋、６０）、２７０．０（ＭＨ＋、１００）；Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ３Ｏ４（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値２７０．０８９０、実測値２７０．０８９２
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年１月１７日に出願された米国仮出願第６０／８８１，０４３号の利益を主張するものであり、参照することによりその全体を本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、抗ウイルス剤および抗癌剤として有用なヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体の分野に関する。特に、本発明は、３位に四級中心を有するテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチエニル部分を含む化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、最も重要な細胞代謝物のひとつである。主としてヌクレオシドは、細胞の主要な核酸であるＲＮＡおよびＤＮＡを含む単量体ユニットとして見られる。しかしながら、それらは細胞内における別の多くの重要な機能のためにも必要とされている。これらの機能には、補酵素（例えば、ＮＡＤ＋、ＮＡＤＰ＋、ＦＡＤおよび補酵素Ａ）、細胞プロセスのメディエーター（サイクリックＡＭＰ等）、酵素活性のアロステリックエフェクター、および活性化中間体（Ｓ‐アデノシルメチオニン）として、リン酸転移反応（ＡＴＰ）におけるエネルギー貯蔵を含む。
【０００４】
ヌクレオシド類似体は化学的に合成され、治療薬として用いられる。ヌクレオシド類似体は、例えば、ＤＮＡの合成を妨害することで腫瘍細胞等の急速に分裂する細胞を選択的に死滅させる抗癌剤として、特定の酵素活性を阻害するために利用することができる。化学療法においてよく使用されるヌクレオシド類似体は、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、５−ヨード−２’−デオキシウリジンおよび６−チオグアニンである。ヌクレオチド類似体が正しいワトソン・クリック塩基対形成を妨げるため、ＤＮＡの合成が妨害される。
【０００５】
ヌクレオシド類似体は、抗ウイルス剤としても用いられる。例として、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが挙げられる。例えば、ＡＺＴ（アジドチミジン）およびｄｄＩ（ジデオキシイノシン）は、ＨＩＶの複製を抑制するために用いられる。プリン含有ヌクレオチド類似体は痛風を治療するために使用され、例えば、キサンチンオキシダーゼの活性を抑制するアロプリノールは、新規のプリン生合成に関与する酵素である。加えて、ヌクレオシド類似体は、臓器移植後に免疫系を抑制し、移植拒絶反応を低減するために用いられる。
【０００６】
リン酸化型のヌクレオチド類似体は、癌またはウイルス感染症に関連する遺伝子の転写および翻訳を制御するために、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）、またはｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）として用いられる低分子重合体の配列にも含まれる。
【０００７】
アンチセンスｍＲＮＡは、内在性のｍＲＮＡに相補的なｍＲＮＡ転写物であり、すなわち、コード鎖に相補的な非コード鎖である。対象となる遺伝子の発現をブロックするためのストラテジーは、アンチセンスｍＲＮＡをコードするトランスジーンを導入することである。分解性酵素に対する不安定性または相補的なセンスＲＮＡを有する二重鎖を形成する能力等、アンチセンスＲＮＡの多様な特徴を変更する修飾された主鎖を有する類似性分子がヌクレオチド類似体を用いて設計されてきた。代替のアンチセンス分子には、ホスホロチオエート、モルホリノ、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ＬＮＡ（固定核酸）、および２’−Ｏアルキルオリゴを含む。
【０００８】
時に短分子ＲＮＡまたはサイレンシングＲＮＡとして知られる低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、様々な役割を果たす２０〜２５ヌクレオチド長のＲＮＡ分子の一種である。ＳｉＲＮＡは、それぞれの３’末端に２塩基のオーバーハングを有する短い二重鎖ＲＮＡ（通常２１塩基）から構成される明確な構造体である。とりわけｓｉＲＮＡは、ＲＮＡ干渉経路（ＲＮＡｉ）に関与し、そこではｓｉＲＮＡが特異的遺伝子の発現に干渉する。加えて、ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡｉ関連経路において、例えば抗ウイルス機構として、またはゲノムのクロマチン構造を形成する上でも作用するが、これらの経路の複雑さは最近ようやく解明されたばかりである。ＳｉＲＮＡは、植物における転写後の遺伝子サイレンシング（ＰＴＧＳ）の一環として最初に発見された（米国特許第７，０５６，７０４号、およびＨａｍｉｌｔｏｎ ａｎｄ Ｂａｕｌｃｏｍｂｅ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９， ２８６， ９５０−９５２を参照）。合成ｓｉＲＮＡは、哺乳類細胞におけるＲＮＡｉを誘導することも示されており（Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ， ２００１， ４１１， ４９４−４９８を参照）、ＲＮＡｉを生物医学研究および創薬に利用することに関心をもたらす結果となった。
【０００９】
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は約２２塩基の長さの低分子リボ核酸鎖であり、細胞増殖およびアポトーシス、胚発生、神経可塑性およびリモデリングに関与し、さらにインスリン分泌にも関与する。脆弱性Ｘ精神遅滞の症例においてｍｉＲＮＡが過剰に存在することが報告される一方、下方制御されたｍｉＲＮＡ遺伝子を有する癌があることが報告されている。
【００１０】
アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、およびｍｉＲＮＡは、実験的にアンチセンス療法として、または遺伝子の機能を研究するためのノックアウト生物を作成するために適用される。例えば、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡを細胞に導入することによりタンパク合成を抑制することは、多くの感染症または植物および動物における疾患を阻止するために有用である可能性がある。アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡをコードする遺伝子は、プラスミドベクターを用いて、または遺伝子コーティングされた顕微鏡レベルのタングステンペレットを遺伝子銃を用いて細胞内に撃ち込むことにより、非常に容易に生物に導入することが可能である。アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡが導入されると、ｍＲＮＡに結合することにより標的タンパク質の合成を特異的に抑制する。アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡは、治療において、例えば、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を治療するため、ＨＩＶ−１、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、喘息および癌を治療するために用いることができる。アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡは、市販食品の生産、例えば、疾患管理および生鮮食品の保存においても用いることができる。例えば、ｓｉＲＮＡは、ＤＮＡのメチル化を導くことにより、哺乳類遺伝子のサイレンシングにおける転写制御のための重要なツールとして用いることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第７，０５６，７０４号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｈａｍｉｌｔｏｎ ａｎｄ Ｂａｕｌｃｏｍｂｅ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９９， ２８６， ９５０−９５２
【非特許文献２】Ｅｌｂａｓｈｉｒ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ， ２００１， ４１１， ４９４−４９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、ウイルスおよび癌と関連する疾患および状態を抑制するために、抗ウイルス剤または抗癌剤として用いることができる新しいヌクレオシド類似体を識別することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、抗ウイルス剤または抗癌剤として有用な化合物および該化合物の医薬組成物を含む。本発名の化合物は、Ｃ−３位に四級炭素中心を有する２’‐デオキシテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチエニル部分を含むヌクレオシド類似体を含む。
【００１５】
本発明の第１の態様は、抗ウイルス剤または抗癌剤である化合物を提供する。該化合物を式Ｉ〜ＸＸＶＩにより例示する。
【００１６】
第２の態様において、本発明は、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる医薬的に容認可能な担体、賦形剤、または希釈剤、および医薬的に容認可能な化合物またはその塩を含む医薬組成物を含む。
【００１７】
第３の態様において、本発明は、ウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法を含み、抑制しようとする細胞に、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる化合物または本発明の第２の態様による医薬組成物を接触させるステップを含む。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、患者に式Ｉ〜ＸＸＶＩによる医薬組成物を投与するステップを含む、患者のウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法を含む。
【００１９】
第５の態様において、本発明は、本発明の第２の態様に従って患者に医薬組成物を投与するステップを含む、患者における疾患または症状を治療するための方法を含み、該疾患もしくは症状はウイルスに関与するかまたは腫瘍である。疾患または症状は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、骨肉腫、神経膠芽腫、インフルエンザ、またはＨＰＶ、ＨＩＶ、もしくはＨＣＶによって引き起こされる疾患から選択できる。
【００２０】
上記は、単に本発明の特定の態様を要約するものであって、本質的に制限することを意図するものではない。これらの態様および別の態様ならびに実施形態は、以下に、より完全に記載する。本明細書で参照するあらゆる種類のすべての参照文献は、参照することによりその全体を本書に組み込む。本明細書の明示的な開示と参照することにより組み込んだ参照文献との間に矛盾がある場合には、本明細書の明示的な開示を優先するものとする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の第１の態様は、式
【化１】
の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩であって、
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは−ＯＲ１、ハロ、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、アリール、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｎ３、またはＣ２−Ｃ６アルキンであって、上記アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎは１〜３であり、
ｎ１は０〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘは、カルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ＸはＯまたはＳであり、
塩基はプリン誘導体またはピリミジン誘導体である、
化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩を提供する。
【００２２】
ＸＶＩＩ〜ＸＸの化合物は環状エステルまたはラクトンである。環状エステルは、加水分解を起こして対応するヒドロキシカルボン酸誘導体を生じ得る。したがって、かかる環状エステル化合物は、プロドラッグとしての役割を果たし得る。
【００２３】
実施形態Ａは、式Ｉ〜ＶＩＩＩによる化合物であって、
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２はアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであって、上記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ７はモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
塩基は
【化２】
から選択されるプリン誘導体またはピリミジン誘導体である、化合物を提供する。
【００２４】
実施形態Ｂは、実施形態Ａによる化合物であって、ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、上記フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される、化合物を提供する。
【００２５】
実施形態Ｃは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、化合物を提供する。
【００２６】
実施形態Ｄは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ２はフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである、化合物を提供する。
【００２７】
実施形態Ｅは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ３は−ＣＦ３、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、化合物を提供する。
【００２８】
実施形態Ｆは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）１−４を形成する、化合物を提供する。
【００２９】
実施形態Ｇは、実施形態Ｆによる化合物であって、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）３を形成する、化合物を提供する。
【００３０】
実施形態Ｈは、実施形態Ｇによる化合物であって、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇを形成する、化合物を提供する。
【００３１】
実施形態Ｉは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ５およびＲ５ａは独立して−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、化合物を提供する。
【００３２】
実施形態Ｊは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ６およびＲ６ａは−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、化合物を提供する。
【００３３】
実施形態Ｋは、実施形態Ａによる化合物であって、Ｒ７は４−メチルフェニル、フェニル、または−ＣＦ３である、化合物を提供する。
【００３４】
実施形態Ｌは、実施形態Ａによる化合物であって、塩基は
【化３】
から選択される、化合物を提供する。
【００３５】
実施形態Ｍは、実施形態Ａによる化合物であって、塩基は
【化４】
から選択される、化合物を提供する。
【００３６】
本発明は式Ｉ〜ＶＩＩＩの非環式誘導体も提供する。よって、実施形態Ｎは、式
【化５】
の化合物またはその医薬的に容認可能な塩であって、
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは−ＯＲ１、ハロ、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、アリール、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｎ３、またはＣ２−Ｃ６アルキンであって、上記アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
＊は炭素原子がＲまたはＳ配置にあることを示し、
塩基はプリン誘導体またはピリミジン誘導体である、化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩を、提供する。
【００３７】
実施形態Ｏは、実施形態Ｎによる化合物であって、
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２はアリールまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中Ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ７はモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、アリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
塩基は
【化６】
から選択される、化合物を提供する。
【００３８】
実施形態Ｐは、実施形態Ｏによる化合物であって、ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、前記フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される、化合物を提供する。
【００３９】
実施形態Ｑは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、化合物を提供する。
【００４０】
実施形態Ｒは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ２はフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである、化合物を提供する。
【００４１】
実施形態Ｓは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ３は−ＣＦ３、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、化合物を提供する。
【００４２】
実施形態Ｔは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）１−４を形成する。Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）３を形成することが好ましい、Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇを形成することがより好ましい、化合物を提供する。
【００４３】
実施形態Ｕは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ５およびＲ５ａは独立して−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、化合物を提供する。
【００４４】
実施形態Ｖは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ６およびＲ６ａは−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、化合物を提供する。
【００４５】
実施形態Ｗは、実施形態Ｏによる化合物であって、Ｒ７は４−メチルフェニル、フェニル、または−ＣＦ３である、化合物を提供する。
【００４６】
実施形態Ｘは、実施形態Ｏによる化合物であって、塩基は
【化７】
から選択される、化合物を提供する。
【００４７】
実施形態Ｙは、実施形態Ｏによる化合物であって、塩基は
【化８】
から選択される、化合物を提供する。
【００４８】
実施形態Ｚは、実施形態Ｏによる化合物を提供し、Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、またはアリールであり、上記アルキルは−ＯＨで任意に置換される。できれば、Ｒ９はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであることが好ましい。
【００４９】
実施形態ＡＡにおいて、本発明は実施形態Ａによる化合物を提供し、ＡおよびＢは独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルであり、塩基は
【化９】
から選択される、化合物を提供する。
【００５０】
実施形態ＢＢは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１０】
である、化合物を提供する。
【００５１】
実施形態ＣＣは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１１】
である、化合物を提供する。
【００５２】
実施形態ＤＤは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１２】
である、化合物を提供する。
【００５３】
実施形態ＥＥは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、塩基は
【化１３】
である、化合物を提供する。
【００５４】
実施形態ＦＦは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１４】
である、化合物を提供する。
【００５５】
実施形態ＧＧは、実施形態ＡＡによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、塩基は
【化１５】
である、化合物を提供する。
【００５６】
実施形態ＨＨは、実施形態Ａによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１６】
である、化合物を提供する。
【００５７】
実施形態ＩＩは、式ＸＶＩＩ〜ＸＸによる化合物であって、Ａは−ＣＨ３であり、ｎ１は０であり、塩基は
【化１７】
である、化合物を提供する。
【００５８】
実施形態ＪＪは、式ＩＸ〜ＸＶＩによる化合物であって、ＡおよびＢは独立して−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、塩基は
【化１８】
である、化合物を提供する。
【００５９】
本発明はさらに式ＸＸＶおよびＸＸＶＩの化合物、
【化１９】
またはその医薬的に容認可能な塩を提供し、Ｒは−Ｈまたは−ＯＨである。
【００６０】
第２の態様において、本発明は、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる医薬的に容認可能な担体、賦形剤、もしくは希釈剤および化合物を含む医薬組成物またはその医薬的に容認可能な塩を含む。
【００６１】
第３の態様において、本発明は、ウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法を含み、抑制しようとする細胞に、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる化合物または本発明の第２の態様による医薬組成物を接触させるステップを含む。
【００６２】
第４の態様において、本発明は、式Ｉ〜ＸＸＶＩによる医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者のウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法を含む。
【００６３】
第５の態様において、本発明は、本発明の第２の態様による医薬組成物を患者に投与するステップを含む、患者の疾患または症状を治療するための方法を含み、該疾患もしくは症状はウイルスに関与するかまたは腫瘍である。疾患または症状は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、骨肉腫、神経膠芽腫、インフルエンザ、またはＨＰＶ、ＨＩＶ、もしくはＨＣＶによって引き起こされる疾患であり得る。
【００６４】
表１は本発明の化合物のある実施形態を示す。表１の化合物は、単に本発明の化合物の一部の特定の実施形態を示しているに過ぎず、本発明の範囲を決して制限するものではない。
【表１】
【００６５】
定義
本明細書において用いる場合、次の単語および語句は、それらを用いる文脈に特に記載のない限り、またはそれらが何か異なる意味を持つと明示的に定義しない限り、以下に規定する意味を持つことを一般に意図する。
【００６６】
記号「−」は単結合、「＝」は二重結合、「≡」は三重結合、
【化２０】
は単結合または二重結合を意味する。基が元の式から離れて描かれている場合、元の構造式から該基を分離するために、
【化２１】
の記号を理論上切断された結合の末端に用いる。
【００６７】
化学構造を描く、または記述する場合、特に明示的に記載しない限り、すべての炭素は、４価の原子価に一致する水素置換を有すると想定する。例えば、下の略図の左側にある構造では、９個の水素があることを暗に意味している。その９個の水素は、右側の構造に描かれている。構造中の特定の原子は、文字による式で水素（複数を含む）置換を有すると記述（明示的に水素と定義）されることもある（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−）。前述の描写技法は、ともすると複雑な構造となる記述に簡潔性および単純性を持たせるために、化学分野において頻繁にみられることは、当業者に理解されている。
【００６８】
【化２２】
【００６９】
例えば、式
【化２３】
において、基Ｒ’（ＲおよびＲ１−Ｒ９等）が環系上で「浮いている」ように描かれている場合、安定した構造が形成される限り、描かれた、暗示された、または明示的に定義された環原子のうちの１つの水素と交換されると仮定すると、特に明示的に定義しない限り、置換基Ｒ’は該環系のいずれの原子上に存在し得る。
【００７０】
例えば、式
【化２４】
において、基Ｒ’が、縮合環系上に浮いているように描かれる場合、特に記載の無い限り、環原子のうちの描かれた水素（例えば上の式中の−ＮＨ−）、暗示された水素（例えば上の式のように、水素は示されていないが存在すると理解される）、または明示的に定義された水素（例えば上の式のように、Ｚ’は＝ＣＨ−または−ＣＨ２−）のうちの１つと交換されると仮定すると、安定した構造が形成される限り、置換基Ｒ’は該縮合環系のいずれの原子上に存在し得る。描かれた例において、Ｒ’基は、縮合環系の５員環上または６員環上のいずれかに存在し得る。上に描かれた式において、例えばｙが２である場合、先と同様に、それぞれが環上の描かれた、暗示された、または明示的に定義された水素を置換すると仮定すれば、２つのＲ’基は環系のいずれの２つの原子上に存在し得る。
【００７１】
例えば、式
【化２５】
に示すように、Ｒ’基が飽和炭素を含む環系の上に存在するように描かれる場合において、本例では、それぞれが、環上の現時点で描かれた、暗示された、または明示的に定義される水素と置き換えられると仮定すれば、「ｙ」は複数であり得、そうである場合、特に定義されない限り、結果として得られる構造が安定しているならば、２つのＲ’基は同じ炭素上に存在し得る。簡単な例として、Ｒ’がメチル基である場合、描かれた環の炭素（「環状の」炭素）上にジェミナルなジメチル基が存在することができる。別の例では、その炭素を含む同じ炭素上のＲ２つのＲ’基が環を形成し得、したがって、例えば下の式に描かれるような環を有するスピロ環式環（「スピロ環」基）構造を作成する。
【化２６】
【００７２】
「アルキル」には、直鎖、分岐鎖、または環式炭化水素の構造およびそれらの組み合わせを包括的に含むことを意図する。例えば、「Ｃ６アルキル」はｎ−ヘキシル、イソ−、ヘキシル、シクロ部ブチルエチル等を指し得る。低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。高級アルキルは、８個を上回る炭素原子を含むアルキル基を意味する。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０−Ｃ６−アルキル」のように）は共有結合である。例示的なアルキル基は、Ｃ２０またはそれを下回るアルキル基である。シクロアルキルはアルキルのサブセットであり、３〜１３個の炭素原子からなる環式炭化水素を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。本出願において、アルキルはアルカニル、アルケニル、およびアルキニル残基（ならびにそれらの組み合わせ）を指し、それにはシクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニル等を含むことを意図する。したがって、特定数の炭素を有するアルキル残基を命名する場合、該当数の炭素を有するすべての幾何異性体を包含することを意図する。したがって、例えば、「ブチル」または「Ｃ４アルキル」は、それぞれｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソブテニルおよびブト２−イニル基を含むことを意味し、また例えば、「プロピル」または「Ｃ３アルキル」は、それぞれｎ−プロピル、プロペニル、およびイソプロピルを含む。アルキルは、アルケニルおよびアルキニル基等の不飽和炭化水素も含む。
【００７３】
「アルキレン」とは、炭素および水素原子のみから構成され、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の２価の基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等が挙げられる。アルキレンはアルキルのサブセットであり、アルキルと同一の残基を意味するが、２つの結合点を有しており、具体的には、完全に飽和状態である。アルキレンの例には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨｓ）２ＣＨ２−）、およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３））を含む。
【００７４】
「アルキリデン」とは、炭素および水素原子のみから構成され、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の不飽和の２価の基を意味し、例えば、エチリデン、プロピリデン、ｎ−ブチリデン等が挙げられる。アルキリデンはアルキルのサブセットであり、アルキルと同一の残基を意味するが、２つの結合点を有し、具体的には、不飽和の二重結合である。本発明の不飽和には、少なくとも１つの二重結合を含む。
【００７５】
「アルキリジン」とは、炭素および水素原子のみから構成され、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の不飽和の２価の基を意味し、例えば、プロピリド‐２‐イニル、ｎ−ブチリド−１−イニル等が挙げられる。アルキリジンはアルキルのサブセットであり、アルキルと同一の残基を意味するが、２つの結合点を有し、具体的には、不飽和の三重結合である。本発明の不飽和には、少なくとも１つの三重結合を含む。
【００７６】
上述の基である「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」はいずれも、任意に置換する場合、それ自体が不飽和を含むアルキル置換を含んでもよい。例えば、２−（２−フェニルエチル−ブト−３−エニル）−ナフタレン（ＩＵＰＡＣ名）は、該基の２位にビニル基を有するｎ‐ブチリド‐３‐イニル基を含む。
【００７７】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−Ｏ−アルキル基を意味し、例えば、１〜８個の炭素原子の直鎖、分岐鎖、環状配列、不飽和鎖、およびそれらの組み合わせを含み、酸素原子を介して元の構造に結合している。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。低級アルコキシとは、１〜６個の炭素を含む基を意味する。
【００７８】
「アリール」とは、芳香族６〜１４員環の炭素環を意味し、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アセナフタレン、アントラセン、インダン、テトラリン、フルオレン等の、モノ、二環式、縮合多環式もしくは縮合環系、または多環式基を含む。置換基としてのアリールには、１価または多価の置換基を含む。１価の置換基として、前述の環の例は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、アントラセニル、インダニル、テトラリニルおよびフルオレニルと命名する。
【００７９】
基が「Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール」または「Ｃ０−Ｃ６アルキルアリール」と称される場合、アリール部分はアルキレン基を介して元の構造に結合している。例としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。「Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール」または「Ｃ０−Ｃ６アルキル−アリール」基中のアリールおよび対応するアルキレン部位は、任意に置換してもよい。
【００８０】
「環状エステル」とは、単一の分子に結合するアルコールとカルボン酸との縮合反応から生成するラクトンを意味する。
【００８１】
いくつかの実施例において、当業者には理解されるように、芳香族系上の隣接する２つの基は、縮合して環構造を形成し得る。縮合環構造はヘテロ原子を含み得、１つ以上の基で任意にそれを置換できる。加えて、かかる縮合基の飽和炭素（すなわち、飽和環構造）は、２つの置換基を含むことができることに留意されたい。
【００８２】
「縮合多環式」または「縮合環系」とは、架橋または縮合環を有する、すなわち、環構造において２つの環が１つ以上の共有する原子を有する多環系を意味する。本願において、縮合多環および縮合環系は、必ずしもすべてが芳香族環である必要はない。一般的には、縮合多環は、例えばナフタレンまたは１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ナフタレンのように、隣接する１組の原子を共有するが、必ずしもそうである必要はない。この定義によるとスピロ環系は縮合多環に含まれないが、本発明の縮合多環系は、それら自体が、縮合多環の１つの環原子を介して結合したスピロ環を有していてもよい。
【００８３】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。「モノ−〜ペルハロゲン化」という語句は、別の基と組み合わされた場合、１つの水素、１つ以上の水素、またはすべての水素がハロに置き換えられた基を意味する。例えば、「モノ−〜ペルハロゲン化アルキル」は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、または−ＣＦ３等の基を包含する。
【００８４】
「ヘテロ原子」とは、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰを意味する。
【００８５】
「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から構成される群から選択される１〜５個のヘテロ原子から構成される安定した３〜１５員環の置換基を意味する。本発明の目的のために、ヘテロシクリル置換基は、単環式、二環式、または三環式の環系であり得、それらは、縮合環系および架橋環系と同様にスピロ環系を含み得、またヘテロシクリル中の窒素、リン、炭素または硫黄原子は、様々な酸化状態を採るように任意に酸化できる。特定の実施例において、−Ｓ（Ｏ）０−２‐基は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）を意味する。特定の実施例として明示的には定義しないが、便宜上、限定的ではないが具体的には、環状の芳香族窒素として定義する窒素は、それらの対応するＮオキシド形態を含むものとする。したがって、例えばピリジル環を有する本発明の化合物には、対応するピリジル‐Ｎ‐オキシドも本発明の他の化合物として含むものとする。加えて、環状の窒素原子は、任意に四級化でき、環置換基は部分的または完全に飽和できるか、または芳香族であり得る。ヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルを含むが、これらに限定しない。
【００８６】
「ヘテロアリール」とは、具体的には芳香族ヘテロシクリル基を意味する。
【００８７】
基が「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル」、「Ｃ０−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル」、または「Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール」と称される場合、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、アルキレン、アルキリデン、またはアルキリジン基のうちの１つを介して元の構造に結合している。例として、４−メチルピペラジン−１−イル）メチル（モルホリン−４−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−２−ブテニル等が挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリルと、対応するアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジン部位の両方を、任意に置換できる。「ヘテロ脂肪族環アルキル」とは、具体的にはヘテロシクリル部位が非芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味し、「ヘテロアリールアルキル」とは、具体的には基のヘテロシクリル部位が芳香族であるヘテロシクリルアルキルを意味する。かかる用語は、１つより多くの様式で記載し得、例えば、「低級ヘテロシクリルアルキル」と「ヘテロシクリルＣ１−６アルキル」とは、同義語である。加えて、単純化するために、ヘテロ環内の環原子（ヘテロ原子を含む）は、「Ｃｘ−Ｃｙ」（「Ｃｘ−Ｃｙ−ヘテロシクリル」および「Ｃｘ−Ｃｙ−ヘテロアリール」等のように）と表示し得、式中ｘおよびｙは整数である。つまり、例えば、５〜１４個の環状の炭素原子を含む環系ではなく、少なくとも１つのヘテロ原子を有する５〜１４員環系は、Ｃ５−Ｃ１４−ヘテロシクリルと称する。
【００８８】
好ましいヘテロシクリルおよびヘテロアリールには、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ピリドトリアゾール（ｐｙｒｉｄｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ｌＨ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、オキサゾリジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−ｌ，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル，およびキサンテニルを含むが、これらに限定しない。
【００８９】
「任意の」または「任意に」とは、その後に説明する事象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、その説明は、該事象または状況が生じた場合と生じなかった場合を包含する。当業者は、１つ以上の任意の置換基を含むと説明されているいずれかの分子に関して、立体的に現実的な化合物および／または合成可能な化合物のみが含まれることを意味することを理解するだろう。「任意に置換された」とは、その用語の後に来るすべての用語を修飾することを意味する。つまり、例えば、「任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール」という用語においては、分子の「Ｃ１−Ｃ６アルキル」部位および「アリール」部位の両方が、置換されても置換されなくてもよい。任意の置換の例を、下の「置換された」という語句の定義において列挙する。
【００９０】
「置換された」アルキル、アリール、ヘテロアリール，およびヘテロシクリルは、それぞれ、１つ以上の（例えば約５つまで、他の例においては約３つまで）水素原子が、アルキル（例えば、フルオロメチル）、アリール（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、アリールアルキル（例えば、１−フェニル−エチル）、ヘテロシクリルアルキル（例えば、１−ピリジン−３−イル−エチル）、ヘテロシクリル（例えば、５−クロロ−ピリジン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イル）、アルコキシ、アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシ）、アミノ（例えば、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、アミジノ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわち、アシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわち、エステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、カルボキシアミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ，およびスルホンアミドから独立して選択される置換基で置き換えられた、アルキル、アリール，およびヘテロシクリルを意味する。また、置換された基のそれぞれの置換基は任意に置換されるが、これらの任意の置換基自体はそれ以上置換されない。したがって、任意に置換される部分は、１つ以上の置換基を有していても有していなくてもよく、その置換基のそれぞれは１つ以上の置換基を有していても有していなくてもよい部分である。しかし、置換基の置換基は置換されなくてもよい。
【００９１】
本発明のいくつかの化合物は、芳香族ヘテロシクリル系から離れた位置にイミノ、アミノ、オキソ、またはヒドロキシ置換基を有し得る。本開示のために、かかるイミノ、アミノ、オキソ、またはヒドロキシ置換基は、それらの対応する互変異性体、すなわち、アミノ、イミノ、ヒドロキシ、またはオキソ中に、それぞれ存在し得ることを理解されたい。
【００９２】
本発明の化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際化学・分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）および化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）により合意された命名法を系統的に適用することにより命名された。
【００９３】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩は、不斉炭素原子、酸化硫黄原子または四級化窒素原子を、それらの構造の中に有し得る。
【００９４】
本発明の化合物およびそれらの医薬的に容認可能な塩は、単一の立体異性体、ラセミ体、およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在し得る。該化合物は、幾何異性体として存在し得る。かかる単一の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体のすべてを、本発明の範囲に含むことを意図する。したがって、立体化学的な命名なしに化合物を請求する場合、すべての可能な立体異性体、ラセミ体、およびエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物を含むことを理解されたい。
【００９５】
化合物を構築する目的で本発明の化合物の一般的な表記を考慮する場合、かかる構築により、安定な構造が作られることが仮定される。換言すれば、当業者は、構築した化合物の中には、通常は安定な化合物（立体的に現実的な、および／または合成可能な化合物）と考えられないものも、理論上存在し得ることを認識するであろう。
【００９６】
例えば‐ＯＣＨ２‐のように、その結合構造が２つのパートナー基に結合していると記述される特定の基に、すなわち２価の基の場合、他に明示的な記載がない限り、２つのパートナー基のいずれかが、該特定の基の１つの末端に結合し、もう一方のパートナー基が、必然的に該特定の基のもう１つの末端に結合することを理解されたい。換言すると、２価の基は、描かれた方向に限定すると解釈されるものではなく、例えば、「‐ＯＣＨ２‐」は、図示されたとおりの「‐ＯＣＨ２‐」だけでなく、「‐ＣＨ２Ｏ‐」をも意味するものとする。
【００９７】
天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸は、既知の自然発生型アミノ酸とともに合成アミノ酸を含む。
【００９８】
プリンおよびピリミジン誘導体は、核酸に見られるもののような、すべての自然発生型プリンおよびピリミジン化合物を含む。プリンおよびピリミジンは、例えば、ハロまたはアルキル基を含む基で修飾された、修飾自然発生型プリンおよびピリミジンも含むが、これらに限定しない。
【００９９】
「保護基」（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐまたはｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）は、後の化学反応において官能基選択性を有するように、官能基の化学修飾によってもう１つの分子に導入された任意の分子である。例えば、保護基は、式Ｉ〜ＶＩＩＩによる化合物の官能基、またはそれらの中間体のいずれに結合し得る。例えば、カルボニル基は、アセタールまたは環状ケタールに変換することにより、保護できる。該アセタールまたは環状ケタールは、その後カルボニルの保護基と呼ばれる。アセタールまたは環状ケタールは、酸性水溶液と反応させることにより、変換してカルボニルに戻すこともできる。これは、脱保護と称される。アルコールの保護基は、アセチル、テトラヒドロピラニルエーテル、メトキシメチルエーテル、β−メトキシエトキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、およびシリルエーテルを含む。アミン保護基は、カルボベンジルオキシ基，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、およびベンジルを含む。カルボニル保護基には、アセタールおよびアシラールを含む。カルボン酸保護基は、エチルエステル、ベンジルエステル、およびシリルエステルを含む。
【０１００】
上述の好適な実施形態に加えて好ましいのは、好適な実施形態の組み合わせを含む実施形態である。
【０１０１】
ラセミ混合物またはラセミ混合物ではないジアステレオマーの混合物から、単一の立体異性体を調製および／または分離ならびに単離する方法は、当該分野において周知である。例えば、光学活性された（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体またはＬ−およびＤ−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、または、従来の手法を用いて分割することができる。エナンチオマー（Ｒ‐およびＳ‐異性体）は、当業者に既知の方法、例えば分離可能なジアステレオ異性体の塩または錯体を形成することにより；例えば、晶出化により、あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的な試薬との選択的な反応（例えば、酵素的酸化または還元）の後で、修飾エナンチオマーと未修飾エナンチオマーを分離することにより、分離可能なジアステレオ異性体の誘導体の形成を介して；または、例えば、キラルリガンドが結合したシリカ等のキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下にける等のキラルな環境での、気体‐液体または液体クロマトグラフィーにより、分割することができる。所望のエナンチオマーを、上記の分離手順のうちの１つによって別の化学物質に変換する場合、所望のエナンチオマー形態を得るために、さらなるステップが必要である可能性が理解されるであろう。代替として、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉変換により一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することによって、合成できる。特定のエナンチオマーが濃縮されたエナンチオマーの混合物については、主要な成分のエナンチオマーを、再結晶により（収率の低下を伴って）、さらに濃縮できる。
【０１０２】
本発明の目的において、「患者」には、ヒトおよび他の動物（特に哺乳動物）、ならびに他の生物が含まれる。したがって、当該方法は、ヒトの治療および獣医学的用途の両方に適用可能である。好適な実施形態において、患者は哺乳動物であり、最も好適な実施形態において、患者はヒトである。
【０１０３】
「癌」とは、細胞増殖の病態を意味し、心臓：非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルム腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿管（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨大細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頚癌、前癌性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類細胞腫］、顆粒膜／包膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、表皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（細胞腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を含むが、これらに限定しない。したがって、本明細書に記載する「癌細胞」という用語は、上記に示す症状のうちのいずれかに罹患している細胞を含む。
【０１０４】
本明細書に記載する化合物の「医薬的に容認可能な塩」は、本発明の範囲内に含まれる。かかる塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に容認可能な無毒性の塩基から調製できる。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、第一鉄塩、亜鉛塩、銅塩、第一マンガン塩、アルミニウム塩、第二鉄、第二マンガン塩等を含む。特に好ましいのは、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬的に容認可能な非毒性の有機塩基に由来する塩には、塩または一級、二級、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノ−エタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、イミダゾール、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂を含む（例えば、参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．， ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ， １９７７；６６：１−１９を参照）。
【０１０５】
「医薬的に容認可能な塩」は、遊離塩基の生物学的効果を保有する塩であり、生物学的にもその他においても望ましくないことはない、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸によって形成される塩を意味する。
【０１０６】
本発明の化合物は、プロドラッグとして調製することもできる。「プロドラッグ」とは、生体内で（典型的には迅速に）変換し、例えば、血液中での加水分解により、上の式Ｉ〜ＸＸで表される親化合物を与える化合物を意味する。一般的な例として、活性体がカルボン酸残基を有する化合物のエステルおよびアミド形態が挙げられるが、これらに限定しない。本発明の化合物の医薬的に容認可能なエステルの例には、アルキル鎖が直鎖または分岐鎖を有するアルキルエステル（例えば炭素数１〜６の）が含まれるが、これらに限定しない。容認可能なエステルには、シクロアルキルエステルおよびベンジル等のアリールアルキルアステルが含まれるが、これらに限定しない。本発明の化合物の医薬的に容認可能なアミドの例には、例えば、炭素数約１〜約６個の、一級アミド、ならびに二級および三級アルキルアミドが含まれるが、これらに限定しない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来の方法により調製することもできる。プロドラッグに関する詳細な議論は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に提供されており、参照することにより、両者をすべての目的のために本明細書に組み込む。
【０１０７】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和物中にも、また、水、エタノール等の医薬的に容認可能な溶媒を用いた溶媒和物中にも存在し得る。一般に、本発明の目的のためには、溶媒和物は非溶媒和物と同等であると考えられる。
【０１０８】
本発明の化合物は、薬理学的ツールとしても用いることができる。阻害剤としての使用に加えて、本発明の化合物は、細胞およびウイルスの機能および構造を調査するために用いることができる。したがって、本発明の化合物は、細胞物質の相互作用、またはウイルスと細胞物質との相互作用を調査するために用いることができる。
【０１０９】
加えて、本発明は、コンビナトリアル・ケミストリーを含む標準的な有機合成技術を用いて作成する化合物、または細菌による消化、代謝、酵素による変換等の生物学的方法によって作成する化合物のいずれをも網羅することを意図する。
【０１１０】
本明細書で使用する「治療する」または「治療」という語句は、異常な細胞増殖および浸潤を特徴とするヒトにおける病態の治療を対象とし、（ｉ）特に、ヒトが、病態に罹患しやすいが、まだその疾患を有するとは診断されていない場合、ヒトに病態が生じるのを予防すること、（ｉｉ）病態を阻害すること、すなわち、その進展を阻止すること、および（ｉｉｉ）病態を緩和すること、すなわち、病態を後退させること、のうちの少なくとも１つを含む。当該技術分野で既知であるように、全身または局所的な送達、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与時間、薬物相互作用、および症状の重症度を調節する必要がある可能性があり、それは、当業者による通常の実験により確認される。
【０１１１】
一般的な投与
第２の態様において、本発明は、本発明によるヌクレオチド類似体および医薬的に容認可能な担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。ある別の好適な実施形態において、投与は好ましくは経口経路であってもよい。本発明の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩の、純粋な形態または適切な医薬組成物の形態での投与は、容認可能な投与形態または同様の有用性をもたらす薬剤のいずれかを介して実施することができる。したがって、投与は、例えば経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、槽内、または直腸投与により、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態で、または液体剤形で、例えば、錠剤、座剤、丸薬、軟質弾性および硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアロゾル等、好ましくは正確な投与量を容易に投与するために好適な単位用量形態であってよい。
【０１１２】
該組成物は、従来の医薬担体または賦形剤、および活性薬剤としての本発明の化合物を含み、また加えて、別の薬物、薬剤、担体、補助剤等を含み得る。本発明の組成物は、抗癌剤または癌治療を受ける患者に一般的に投与する別の薬剤と組み合わせて用いることができる。補助剤には、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、香料、乳化剤および分散剤が含まれる。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の様々な抗菌剤および抗真菌剤により、微生物の作用を確実に阻止できる。例えば、等張剤、糖、塩化ナトリウム等を含むことが同じく望ましい場合がある。吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することにより、注射可能な医薬剤形の長時間吸収を実現することができる。
【０１１３】
必要であれば、本発明の医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等の少量の補助物質を含んでもよい。
【０１１４】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に容認可能な無菌の水性または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌注入可能な溶液または分散液に再構成される無菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）およびオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルを含む。例えば、レシチン等のコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
【０１１５】
好ましい投与経路の１つは経口であり、治療する病態の重症度によって調節可能な、簡便な毎日の投与計画を用いる。
【０１１６】
経口投与のための固形剤形は、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を含む。かかる固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性な慣用の賦形剤（または担体）、または（ａ）例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール，およびケイ酸等の充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、セルロース誘導体、澱粉、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）例えば、グリセロール等の保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩，および炭酸ナトリウムの崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の溶解遅延剤、（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリンおよびベントナイト等の吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤またはそれらの混合物と混合させる。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０１１７】
上記のような固形剤形は、腸溶コーティングおよび当該技術分野で周知の別のもの等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含んでいてもよく、活性化合物また化合物を腸管の特定の部位で除放するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスである。活性化合物は、適当な場合は、１つ以上の前述の賦形剤を用いたマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【０１１８】
経口投与のための液体剤形は、医薬的に容認可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。かかる剤形は、例えば、任意の医薬補助剤を、本発明の化合物（複数を含む）またはその医薬的に容認可能な塩、および例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体；例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド等の可溶化剤および乳化剤；油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等に、溶解、分散等して溶液または懸濁液を形成することにより調製する。
【０１１９】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含有してもよい。
【０１２０】
直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、例えば低刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができるカカオバター、ポリエチレングリコール、または座薬ワックス等の座剤であり、これらは常温では固体だが体温では液体であるため、好適な体腔で融解し、その中で活性成分を放出する。
【０１２１】
本発明の化合物の局所投与のための剤形は、軟膏剤、粉末剤、噴霧剤、および吸入剤を含む。必要に応じて、活性成分を、生理学的に容認可能な担体および保存剤、緩衝剤、または推進剤のいずれかと、無菌の状態下で混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉末、および溶液も、本発明の範囲内になることを企図する。
【０１２２】
一般的に、意図する投与形態に依存して、医薬的に容認可能な組成物は、本発明の化合物（複数を含む）またはそれらの医薬的に容認可能な塩を約１重量％〜約９９％含み、好適な医薬賦形剤を９９重量％〜１重量％含む。一実施例において、組成物は本発明の化合物（複数を含む）またはそれらの医薬的に容認可能な塩を約５重量％〜約７５重量％含み、残りは好適な医薬賦形剤を含む。
【０１２３】
かかる剤形を実際に調製する方法は、当業者には既知であるか、または明らかであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ Ｅｄ．， （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９９０を参照）。投与されるべき組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に基づいて病態を治療するための、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬的に容認可能な塩を含む。
【０１２４】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩は、使用する特異的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および活性の長さ、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与形態および期間、排泄率、薬剤の組み合わせ、特定の疾患の重症度、および治療の受給等を含む様々な要因に依存して、異なる治療有効量で投与する。本発明の化合物は、１日約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲内の投与量レベルで患者に投与することができる。例えば、体重約９０ｋｇの通常の大人には、体重１ｋｇ当たり１日約０．０１〜５０ｍｇの範囲内の投与量となる。しかしながら、具体的に用いる投与量は異なり得る。例えば、投与量は、患者の要求、治療する症状の重症度、および用いる化合物の薬理学的活性等を含む要因の数に依存し得る。特定の患者に対する最適な投与量の決定は、当業者には周知である。
【０１２５】
一般的な合成手順
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬を用いて、当業者に周知の方法により調製することができる。例えば、四級炭素中心を含む本発明の化合物は、参照することにより、その全体を本明細書に組み込む、Ｃａｒｄｉｎａｌ−Ｄａｖｉｄら（”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｎｄ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ： ａ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔａｎｄｅｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ Ｍｕｋａｉｙａｍａ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ−ｂａｓｅｄ ａｌｌｙｌａｔｉｏｎ”， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ７０（３）： ７７６−７８４）に従って調製できる。例えば、本発明の化合物は、反応スキーム１〜５に従って調製することができる。スキーム１〜５では、ＺおよびＹのうちの１つはＡ、他方はＢ、Ｒは−Ｈである。
【０１２６】
【化２７】
【０１２７】
スキーム１における生成物の立体化学は、反応に用いるキラルなルイス酸によって決定する。スキーム２において、アリル化反応には、官能性を持つ四級中心を形成するためのアリル基の転移反応にアリルトリブチルスタンナンを用いる。この種の反応は、Ｃａｒｄｉｎａｌ−Ｄａｖｉｄら（”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｅｒｔｉａｒｙ ａｎｄ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ： ａ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔａｎｄｅｍ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ Ｍｕｋａｉｙａｍａ ａｎｄ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ−ｂａｓｅｄ ａｌｌｙｌａｔｉｏｎ”， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ７０， ７７６−７８４）により詳細に記載されており、これは、参照することにより、その全体を本明細書に組み込む。
【０１２８】
【化２８】
【０１２９】
【化２９】
【０１３０】
【化３０】
【０１３１】
スキーム５は、本発明の化合物の４’チオ類似体を合成するための方法を示す。
【化３１】
【０１３２】
当業者は、本発明の化合物は、当業者の知識の範囲内である別の周知の合成方法を用いて合成することもできることを理解するであろう。例えば、エナンチオマー出発物質の同一性に依存して、本発明の化合物の４’位にあるＬ−異性体またはＤ−異性体を作ることができる。すべてのかかる異性体生成物を、本発明の化合物により具現化する。
【０１３３】
式Ｉ〜ＸＸＩＶによる化合物を作製するために、上述の方法を用いることができる。下の表２は、式Ｉ〜ＸＸＩＶの代表的な化合物を列記するものである。表２において、「−」で表される直線の結合は、アノマーが１つのみ存在することを意味する（αまたはβと識別されていない限り、アノマーの構成は未確定である）。
【化３２】
で表された曲線の結合は、その化合物が２つのアノマーの混合物として単離されたことを意味する。
【表２−１】
【表２−２】
【表２−３】
【表２−４】
【０１３４】
生物学的検定
生物学的実施例１
ＭＴＴ細胞増殖アッセイ
本発明の化合物の抗腫瘍作用を、細胞増殖アッセイによって評価した。Ｍｏｓｍａｎｎ（Ｍｏｓｍａｎｎ Ｔ．， ”Ｒａｐｉｄ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ”， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８３ Ｄｅｃ １６；６５（ｌ−２）：５５−６３（参照することにより、その全体が組み込まれる））により最初に記載されたＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］細胞増殖アッセイは、生細胞からの活発なミトコンドリアの還元酵素が、淡黄色のＭＴＴのテトラゾリウム環を切断する能力に基づいている。該切断反応は、多分に細胞膜不透過性である紫色のホルマザンの結晶を形成し、健康な細胞内堆積する結果となる。界面活性剤を添加することによる細胞の可溶化が、ホルマザンの結晶を遊離および可溶化させる。残る生細胞数は、作製されるホルマザン生成物のレベルに直接比例する。その後、色を分光光度測定により定量することができる。化合物で処理した細胞中の紫色ホルマザンの生成は、対照細胞における生成と比較して測定し、用量反応曲線を作成することができる。このアッセイは細胞増殖率を測定し、また反対に、代謝イベントがアポトーシスまたは壊死を引き起こした場合は、細胞生存率における低下を測定するため、実験室で合成した類似体の細胞毒性の評価も可能である。
【表３】
【０１３５】
下の表３は、細胞腫ＭＯＬＴ−４、ＮＣＩ Ｈ１３９５、およびＮＣＩ Ｈ２０５２を用いた、本発明のいくつかの化合物の抗腫瘍および抗増殖性作用を示す。
【表４−１】
【表４−２】
【０１３６】
下の表４は、細胞腫Ｐａｎｅ ０２．０３、ＰＦＳＫ−Ｉ、およびＺＲ−７５−１を用いた、本発明のいくつかの化合物の抗腫瘍および抗増殖性作用を示す。
【表５】
【０１３７】
表３および４に関して、アッセイは１％ＤＭＳＯで行なった。省略形「ｎ．ｄ．」は、「未確定」を意味する。ＥＣ５０、ＣＣ５０およびＳＩの値は、次の定義を有する。
【０１３８】
ＥＣ５０：有効濃度とは、７２時間後に細胞の成長を５０％減少させるために必要な濃度である。細胞の増殖は、いかなる阻害因子も含まない７２時間後の総細胞数から、最初の細胞数を引いた数に等しい。７２時間増殖させた後の総細胞数は、細胞系に依存して、最初の細胞数の２３０％から３４６％におよぶ。
【０１３９】
ＣＣ５０細胞毒性濃度とは、２４時間後に最初の細胞数の５０％の細胞死を引き起こす濃度である。２４時間成長させた後の総細胞数は、細胞系に依存して、最初の細胞数の１０３％から１０９％におよぶ。
【０１４０】
ＳＩ：選択性指数は、ＣＣ５０／ＥＣ５０の比である。
【０１４１】
ｎ：統計的なサンプルサイズ
【０１４２】
生物学的実施例２
リン酸化アッセイ
３つのデオキシヌクレオシドキナーゼを用いて本発明の化合物の試験を行った。キナーゼには、数多くのヌクレオシド類似体プロドラッグの活性化の原因となるヒトｄＣＫ、最も広い基質特異性プロファイルを持ち、最も即効性のある既知のキナーゼであるキイロショウジョウバエｄＮＫ、および独自の２型キナーゼのサブファミリーのメンバーであり、ヒトチミジンキナーゼ１の良好な代理である、サーモトガ・マリティマ（Thermotoga maritima）チミジンキナーゼを含む。化合物の基質濃度は１００μＭであった。
【０１４３】
カイネティックアッセイ。基質のリン酸化は、分光光度法と組み合わせた酵素アッセイ（Ｍｕｎｃｈ−Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ｖｏｌ． ２７５ ｐ．６６７３−６６７９； Ｓｃｈｅｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ ｖｏｌ．２９５ ｐ．８２−８７）を用いて決定した。つまり、個々のヌクレオシド１００μＭを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．１Ｍ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＡＴＰ、０．２１ｍＭホスホエノールピルビン酸、０．１８ｍＭ ＮＡＤＨ、ならびに２ユニット／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび２ユニット／ｍｌの乳酸脱水素酵素（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、インディアナ州）を含む反応緩衝液中で調製した。アッセイは、３４０ｎｍでの吸光度の変化を計量することにより、３７℃で行った。実験の経過に伴い、ＮＡＤＨの代謝回転を１０％に制限するために酵素量を調節した。すべての実験を３回行った。
【表６】
【０１４４】
実験手順および実験データ
一般的な方法
無水条件を必要とするすべての反応は、陽性の窒素雰囲気下において、オーブンで乾燥させたガラス器内で標準的な注射器を用いて行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびエーテルは、使用直前にナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留した。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｉ−Ｐｒ２Ｎｅｔ、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ、Ｅｔ３ＮおよびＴＭＳＣｌを、Ｎ２雰囲気下でＣａＨ２から新たに蒸留し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を使用前に滴定した（無水ＴＨＦ中のジフェニル酢酸のエンドポイント）。メタノール、ベンゼン、ｐ−トルエンスルホン酸、オキサリルクロリド、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ナトリウム、水素化カリウム、クロロトリエチルシラン（ＴＥＳＣｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）、ｔｅｒ／−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）、臭化ベンジル、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）、酢酸（９９．９％）、メチル−２−ブロモ酢酸、２−メチル−１，３−プロパンジオール、パラジウム（活性炭素上に１０％）、ジフェニルジセレニド、三塩化ホウ素（ＢＣｌ３）、水素化トリブチルすず、アリルトリブチルすず、アリルトリメチルシラン、トリエチルボラン（ヘキサン中１Ｍ溶液）、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（ＭｇＢｒ２−ＯＥｔ２）、塩化ジメチルアルミニウム（Ｍｅ２ＡｌＣｌ、ヘキサン中１Ｍ溶液）、トリメチルアルミニウム（ＡｌＭｅ３、ヘキサン中２Ｍ溶液）および三フッ化ほう素ジエチルエーテル（ＢＦ３−ＯＥｔ２）の順に用いた。窒素圧を用いて、０．０４０〜０．０６３ｍｍのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行った。事前にコーティングしておいたシリカゲルプレート（０．２５ｍｍ）上で分析用の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。電熱による融点装置で融点を決定し、修正は行わなかった。５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で、ＣＤＣｌ３（δ＝７．２６ｐｐｍ）を内部標準として用いて１Ｈ ＮＭＲを記録した。ＣＤＣｌ３（δ＝７７．１ｐｐｍ）を内部標準として１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを１２５ＭＨｚで記録した。赤外線スペクトルは、ＦＴＩＲ分光計を用いて記録した。７０ｅＶで稼動させた機器上で電子衝撃（ＥＩ）質量スペクトルを記録した。ＦＡＢ質量スペクトルを、イオン化させてまたはイオン化させずにＶＧ ＡｕｔｏｓｐｅｃＱで記録した。
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の−７８℃のオキサリルクロリド溶液（４．０ｍＬ、１．３等量）に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド溶液（５．７ｍＬ、２．３等量）を滴下して加えた。混合物を−６０℃で１５分撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアルコール溶液（５．０ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。−６０℃で４５分後経過させ、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍＬ、５等量）を加えて、０℃で４５分間撹拌を続けた。撹拌する間、混合物を室温まで温め、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２５ｍＬ）および飽和水性ＮＡＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮してアルデヒド１を得た。アルデヒド１は、精製せずに次のステップに用いることができる。精製を必要とする場合は、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｐｏｌｌｅｘ， Ａ．； Ｍｉｌｌｅｔ， Ａ．； Ｍｕｌｌｅｒ， Ｊ．； Ｈｉｅｒｓｅｍａｎｎ， Ｍ．； Ａｂｒａｈａｍ， Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００５； ７０； ５５７９）を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで１を精製した。
【０１４７】
【化３４】
【０１４８】
二座ルイス酸
無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５Ｍ）中のアルデヒド２の溶液（１等量）を１０分間−７８℃で撹拌しながら、窒素雰囲気下でＴｉＣｌ４（１．１等量）をゆっくりと加えた。窒素雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２中のエノキシシラン溶液（１．５等量）を同じ温度（−７８℃）で迅速に加えた。得られた溶液は、アルデヒドが完全に消費されたとＴＬＣにより示唆されるまで（通常９０分）撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカゲルを用いて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製した。
【０１４９】
ＴｉＣｌ４：ＩＲ（ニート）ｖｍａｘを用いた反応。３４６１．３、２９５０、２８７１．１、１７４１．３５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）３３９（Ｍ＋Ｎａ）、３１７（Ｍ＋１、１５％）、２０９（Ｍ−１０８、５％）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ．＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、（ｄ、広幅、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ１７１．２５、１３７．７９、１２８，７５、１２８．６６、１２８．１８、１２８．０８、７４，６６、７３，８０、７０．６９、６０．９０、５３．５６、２３．４４ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＯ４（Ｍ）についてのＨＲＭＳ計算値、実測値３１６．０３１０。
【０１５０】
単座ルイス酸
−７８℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．１）中のアルデヒド（１等量）およびエノキシシランの溶液（２．５等量）に、ルイス酸ＢＦ３ＯＥｔ２（１．１等量）を窒素雰囲気下において同じ温度（−７８℃）でゆっくりと加えた。得られた溶液は、アルデヒドが完全に消費されたことがＴＬＣにより分かるまで、少なくとも６０分撹拌した。反応終了後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を反応混合物に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。
【０１５１】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．３０５４．２、２９８６．９、２３６０．２、１７３４．７、１６９９．２ｃｍ−１；ＭＳ（ＦＡＢ）３１９（１０％、Ｍ＋２）、２９９（２０％、Ｍ−１８）、２２５（２５％、Ｍ−９２）、２０９（Ｍ／Ｚ、Ｍ−１０８）．１４５（１２％、Ｍ−１７２）、９１（８％、Ｍ−２２６）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ．＝６．１０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６（広幅、１Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．９、１３７．７、１２８．６９、１２８．１５、１２８．０９、７４．７７、７３．８３、７０．５６、６４．９０、５３．３９、２３．７１ｐｐｍ；Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値３３９．０２、実測値３３９．０２（−０．４６ｐｐｍ）
【０１５２】
【化３５】
【０１５３】
−７８℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中のα−ブロモエステルの攪拌溶液（１等量）にＡｌＭｅ３（２．５等量）を加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌してから、アリールトリメチルシラン（２等量）およびＥｔ３Ｂ（ヘキサン中１Ｍ溶液０．２等量）を加えた。無水の空気雰囲気下（Ｏ２）で反応を行った。ＴＬＣにより反応が完了したと判断されるまで（約４時間〜６時間）、０．２等量のＥｔ３Ｂを無水の空気とともに２０分ごとに加えた（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（登録商標）を充填した管を介して注入した）。反応終了後、ｍ−またはｐ−ジニトロベンゼン（０．２等量）を溶液に加え、混合物を同じ温度でさらに１５分撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を反応混合物に注いだ。乳濁液が現れた場合は、ＨＣｌ（１Ｍ）を数滴加えることにより調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した後、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。
【０１５４】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．３４８０．９、２９４８．６、１７３２．４、１４５５．６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）３０１（ｍ／ｚ、Ｍ＋Ｎａ）、２７９（２１％、Ｍ＋１）、２６１（２０％、Ｍ−１７）、２４７（４７％、Ｍ−３１）、２２９（１３％、Ｍ−４９）、１８７（８％、Ｍ−９０）、１７１（２６％、Ｍ−１０７）、１６９（３６％、Ｍ−１０９）、１３１（２０％、Ｍ−１４７）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．３７−５．６７（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．８５、２．７０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３（広幅、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７６．４３、１３８．１３、１２８．６２、１２８．０１、１１８．９０、７５．２２、７３．８４、７３．７９、７１．３１、５１．９８、４９．１１、４１．００、１７．８６ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２３Ｏ４（Ｍ）についてのＨＲＭＳ計算値２７８．１５１８、実測値１９４．０７９１（４．２ｐｐｍ）
【０１５５】
【化３６】
【０１５６】
窒素雰囲気下にある０℃のＤＭＦ（０．１Ｍ）中のアルコール溶液に、イミダゾール（２等量）およびアリルクロロジメチルシラン（１．１等量）を経時的に加えた。混合物を同じ温度で２時間撹拌してからヘキサン／水（５０／５０）で希釈して相を分離し、ヘキサン（３×）で水層を抽出し、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９３：７）で粗油を精製して、シリルアルコールを無色の油として得た。
【０１５７】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．２９５３．８、１７４５．５ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）４３７（４８％、Ｍ＋Ｎａ）、３５７（ｍ／ｚ、Ｍ−５７）、２５９（６６％、Ｍ−１５５）、１７３（５６％、Ｍ−２４１）、１４３（６２％、Ｍ−２７１）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．７７−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．８０、７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．１３（ｓ、３Ｈ）、０．１２（ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７０．９８、１３８．１６，１３４．３７、１２８．６０、１２７．８８、１１３．７８、７６．１７、７３．５７、７２．２１、６０．５２、５３．２３、２５．４０、２２．３６、−１．５１、−１．８４ｐｐｍ；Ｃ１８Ｈ２７ＮａＯ４ＢｒＳｉについてのＨＲＭＳ計算値４３７．０７、実測値４３７．０７（−１．１１ｐｐｍ）
【０１５８】
【化３７】
【０１５９】
トルエン（０．５Ｍ）中の臭化物溶液に、トリエチルボラン（ヘキサン中１Ｍ、１等量）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌してから、２．５等量のＴＢＡＦを加えた。室温でさらに２時間置いた後、ＡｃＯＥｔ（２０Ｌ）で希釈して、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブラインで（２０ｍＬ）で洗浄した。その後、混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９３：７）で粗油を精製して、純アルコールを得た。
【０１６０】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．３４８０．９、２９４９．０、１７２９．９、１１１７．１ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ、３０１Ｍ＋Ｎａ）、２７９（２２％、Ｍ＋１）、２４７（４３％、Ｍ−３１）、１７１（４０％、Ｍ−１０７）；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．７７−５．７１（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．３５、１３５．４９、１３１．３８、１２６．１２、１２５．４９、１２５．４６、１１６．０４、７１．６３、７１．１１、６８．９７、４９．４２、４６．７４、３８．５４、１４．６６ｐｐｍ；Ｃ１６Ｈ２３Ｏ４（Ｍ＋１）についてのＨＲＭＳ計算値２７９．１５９６、実測値２７９．１５８８（−１．２ｐｐｍ）
【０１６１】
【化３８】
【０１６２】
ＯｓＯ４（１ｍｏｌ％）を１０：１のアセトン−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のオレフィン（１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、オレフィンが完全に消費されたことがＴＬＣで確認されるまで（３〜４時間）反応混合物を室温で撹拌した（薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）でモニタリングしながら）（Ｓｔｅｖｅｎ， Ｖ．； Ｌｅｙ， Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒ Ｒａｍａｒａｏ； Ａｉ−Ｌａｎ Ｌｅｅ， Ｎｉｅｌｓ Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｃ． Ｓｍｉｔｈ， ａｎｄ Ｉａｎ Ｍ． Ｓｈｉｒｌｅｙ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． ２００３， ５， １８５−１８７）。反応混合物を濾過し、回収した沈殿物をＨ２Ｏおよびアセトンで洗浄した。水性飽和二亜硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）で濾液を処理し、酢酸エチルで抽出して乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。
【０１６３】
Ｈ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）中の隣接ジオール溶液に、シリカゲルに担持させたＮａＩＯ４試薬（ジオール１ｍｏｌにつき２．０ｇ）懸濁液を室温で加えた（Ｙｏｎｇ−Ｌｉ Ｚｈｏｎｇ， Ｔｏｎｙ， Ｋ． Ｍ．； Ｓｈｉｎｇ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ６２， ２６２２−２６２４）。隣接ジオールが消失するまで（通常５〜１０分）、反応をモニタリングした。セリットを用いた経路で混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を除去することで、次のステップに用いるのに十分な純度のアルデヒド（ヘミアセタール）が得られた。
【０１６４】
窒素雰囲気下にある−４０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．１Ｍ）中の粗アルデヒド溶液に、同じ温度のエタンチオールおよびＢＦ３ＯＥｔ２（１等量）を加えた。出発物質が消失するまで（３０分）、ＴＬＣを用いて反応をモニタリングした。反応終了後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を反応混合物中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×）で水層を抽出し、有機層を合わせ、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮した。
【０１６５】
ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ．２９４９．８、１７３０．３、１４５２．６ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＩ）（３４７、Ｍ＋Ｎａ、７６％）、２６３（ｍ／ｚ、Ｍ−６１）２３１（９４％、Ｍ−９３）、１４１（５８％、Ｍ−１８３）、１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．１０、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４６、１３５．６８、１２５．９６、１２５．９２、８２．０１、８１．３３、７１．２０、７１．０３、６８．０９、６６．４９、４９．６６、４８．７１、４２．４３、２３．６２、１９．１９、１２．７８ｐｐｍ；Ｃ１７Ｈ２４Ｏ４ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値３４７．１２９３、実測値３４７．１２７６（−３．２ｐｐｍ）
【０１６６】
【化３９】
【０１６７】
１ＦｒＩＲ（ニート）ｖｍａｘ.１６８８．３、１４６０．３、１２７５．９ｃｍ−１；１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ８．８６（ｂｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（４Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．１０、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１０．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４６、１３５．６８、１２５．９６、１２５．９２、８２．０１、８１．３３、７１．２０、７１．０３、６８．０９、６６．４９、４９．６６、４８．７１、４２．４３、２３．６２、１９．１９、１２．７８ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ１８ＯＳ２（Ｍ）についての計算値１９４．０７９９、実測値１９４．０７９１（４．２ｐｐｍ）；Ａｎａｌ、Ｃ８Ｈ１８ＯＳ２計算値：Ｃ ４９．４４；Ｈ ９．３３．実測値：Ｃ、４９．４３；Ｈ、９．４８．
【０１６８】
【化４０】
【０１６９】
無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のチオアセタール溶液（１等量）に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０等量）中の適当なペルシリル化プリンまたはピリミジン塩基溶液（１Ｍ）を加えた。その後、ヨウ素（２．０等量）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間またはチオアセタールが完全に消費されたとＴＬＣにより決定されるまで（通常３０分〜２時間）撹拌した。ＡｃＯＥｔ（５×総量）で希釈した。ＮａＨＣＯ３ＺＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１／１）を反応混合物中に注いだ。分離後、ＥｔＯＡｃ（２×）で水層を抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
【０１７０】
１Ｆｒ１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｂｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２９（４Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．１０、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１０．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４６、１３５．６８、１２５．９６、１２５．９２、８２．０１、８１．３３、７１．２０、７１．０３、６８．０９、６６．４９、４９．６６、４８．７１、４２．４３、２３．６２、１９．１９、１２．７８ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ１８ＯＳ２（Ｍ）についてのＨＲＭＳ計算値１９４．０７９９、実測値１９４．０７９１（４．２ｐｐｍ）
【０１７１】
無水ＴＨＦ（０．１Ｍ）中のチオアセタール溶液（１等量）に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０等量）中の適当なペルシリル化プリンまたはピリミジン塩基溶液（１Ｍ）を加えた。その後、ヨウ素（２．０等量）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間またはチオアセタールが完全に消費されたとＴＬＣにより決定されるまで（通常３０分〜２時間）撹拌した。ＡｃＯＥｔ（５×総量）で希釈した。ＮａＨＣＯ３ＺＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１／１）を反応混合物中に注いだ。分離した後、ＥｔＯＡｃ（２×）で水層を抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄してから乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。
【０１７２】
Ｒ＝Ｈ、１Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｂｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．２９（４Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．１０、３．６６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１０．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．６Ｈｚ２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）４．００（ｄｄ、Ｊ＝７．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．４６、１３５．６８、１２５．９６、１２５．９２、８２．０１、８１．３３、７１．２０、７１．０３、６８．０９、６６．４９、４９．６６、４８．７１、４２．４３、２３．６２、１９．１９、１２．７８ｐｐｍ；Ｃ８Ｈ１８ＯＳ２（Ｍ）についてのＨＲＭＳ計算値１９４．０７９９、実測値１９４．０７９１（４．２ｐｐｍ）
【０１７３】
【化４１】
【０１７４】
ベンジルエーテルの開裂
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４懸濁液（１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を９０分間還流した。混合物を−４℃まで冷却してから、試薬のＴＨＦ懸濁液（上で得られた）にエステル（２６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、新しい混合物をで−４℃で２時間撹拌した（沈殿物が消失するまで）。Ｈ２Ｏを１ｍＬ、１０％ＮａＯＨを１ｍＬ、およびＨ２Ｏを３ｍＬ連続して加え、注意深く反応を停止させた。新しい沈殿物が白色に変わり、粉末化するまで撹拌を続けた。ＭｇＳＯ４を加えた。濾過後、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で沈殿物を注意深くすすぎ、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して次のステップに使用する粗生成物を得た。
【０１７５】
−４０℃のＴＨＦ中のエステル溶液（０．１Ｍ）に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下して加えた（１．５等量）。得られた溶液を−４０℃で２〜３時間またはエステルが完全に消費されたことがＴＬＣにより決定されるまで撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４飽和水溶液を反応混合物（ＬｉＡｌＨ４１．９２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に注いだ。沈殿物が白色に変わり、粉末化するまで撹拌を続けた。ＭｇＳＯ４を加えてしばらく撹拌を続け、濾過後、ＡｃＯＥｔで沈殿物を注意深くすすぎ、真空中で濃縮して次のステップに使用する粗生成物を得た。
【０１７６】
エーテル誘導体（１等量）をＡｃＯＥｔ（０．１Ｍ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加えた。水素雰囲気下において、溶液を２５℃で５時間撹拌した。濾過によりパラジウムを取り除き、真空下で溶媒を除去して、無色の油を得た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ１０％）で精製し、１２０ｍｇの７を白色の粉末として得た（２段階で６５％）。
【０１７７】
以下の実施例は、本発明の化合物の特定の実施形態をどのように調製したか詳細に示している。当業者は、下の実施例に示す方法は、本発明をより詳細に示すものであって、決して本発明を限定するためのものではないことを理解するであろう。
【０１７８】
実施例１
ＬＣＢ−１０２５、ＬＣＢ−１０２４、ＬＣＢ−１０１９、ＬＣＢ−１００９、ＬＣＢ−１０１０、およびＬＣＢ−１０３２の調製
スキーム６に従い、市販のＬ‐リンゴ酸から開始して化合物ＬＣＢ−１０１９、ＬＣＢ−１０２４、およびＬＣＢ−１０２５を調製した。
【０１７９】
【化４２】
【０１８０】
化合物Ａは（Ａｌａｎ Ｒ． Ｂａｔｔｅｒｓｂｙ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９８９， １１１６−１１１９）によって開発された手順を用いて調製した。
【０１８１】
【化４３】
（２Ｒ，５Ｓ）−ジエチル５−アセトキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸
【０１８２】
ジオキサン‐水（３：１、３６ｍＬ）中の化合物Ａの溶液（８９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）に、２，６−ルチジン（０．８４５ｍＬ、２等量）、ＯｓＯ４（水中１０％、２．２ｍＬ、０．０１等量）、およびＮａＩＯ４（３．１ｇ、４等量）を加えた。反応物を２５℃で撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応終了後、セリットを通して混合物を濾過した。ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）を加えて、飽和ＮａＨＳＯ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を３回抽出した（ＡｃＯＥｔ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、生成物を精製せずに次のステップに用いた。粗アセテートをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、混合物Ａｃ２Ｏ／ピリジンｅ２０／２０ｍＬ）、続いてＤＭＡＰ（４５ｍｇ）を０℃で加えた。反応が終了した後（３０分）、ＥｔＯＡｃ（１００ｒｎＬ）および（２０ｍＬ）を加えた。有機層を抽出し、ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）の飽和水溶液およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去して（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過および濃縮し、シリカゲル（ヘキサン１００％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
【０１８３】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．５１（１Ｈ、ｓ）、４．４９（ＩＨ、ｓ）、４．２８−４．４１（４Ｈ、ｍ）、３．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１３．９Ｈｚ）、１．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、１３．９Ｈｚ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）、１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）
【０１８４】
【化４４】
【０１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２中のアセテート（１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１ｍｍｏｌ）および塩基（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）の２等量の溶液に、ＴＭＳＩ（１等量）を加えた。反応終了後（２時間）、ＥｔＯＡｃを加えて、混合物をＮａＨＣＯ３とＮａ２ＳＯ３との飽和溶液の混合物で洗浄した。ＥｔＯＡｃで水層を２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから濃縮した。
【０１８６】
【化４５】
（２Ｒ，５Ｓ−ジエチル５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸
【０１８７】
化合物を、１００％ヘキサン〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（８０％）を用いてシリカゲルで精製した。［α］２５Ｄ＝＋６９°（ｃ１．０２、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ、ｂｄ）、６．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ、ｓ）、４．３２−４．１９（２Ｈ、ｍ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｓ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８、１３．８Ｈｚ）、２．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．２、１３．８Ｈｚ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７２．５、１７０．３、１６３．３、１５０．６、１４０．９、１０２．５、８６．１、８５．０、６２．２、６２．０、５２．８、４２．０、２３．７、１４．３、１４．２ｐｐｍ；ＩＲ（ｎｅａｔ）ｖｍａｘ２９８８、２８０７、１７５５、１７０３、１６７９、１４６７、１２７４ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４１（１００）、２８８（４２）、２２９（５０）、２０１（２８）、１５５（１３）；Ｃ１５Ｈ２１Ｏ７Ｎ２（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ計算値３４１．１３４９、実測値３４１．１３４５
【０１８８】
【化４６】
（２Ｒ，５Ｓ）−ジエチル５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸
【０１８９】
化合物を、１００％ヘキサン〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（７０％）を用いてシリカゲルで精製した。［α］２５Ｄ＝＋６９°（ｃ１．０９、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｂｄ）、６．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３５−４．２０（２Ｈ、ｍ）、４．３８（１Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７、１３．９Ｈｚ）、２．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、１３．９Ｈｚ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７２．４、１７０．２、１５６．９（ＪＣ−Ｆ＝７．０Ｈｚ）、１４９．２、１４０．８（ＪＣ−Ｆ＝２３７．２Ｈｚ）１２５．４０（ＪＣ−Ｆ＝３７．０Ｈｚ）、８６．４、８５．２、６２．３、６２．２、５２．９、４１．８、２３．７、１４．３、１４．２ｐｐｍ；ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ３１９８、３０７２、２９８６、１７２２、１３７５、１２６９ｃｍ−１；ＭＳ（ＥＳＩ）（ＭＨ＋）３５９（２５）、ｍ／ｚ２８８（１００）、２２９（２６）、２０１（１６）、１５５（１０）；Ｃ１５Ｈ２０Ｏ７Ｎ２Ｆ（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ計算値３５９．１２２５、実測値３４１．１２５４
【０１９０】
【化４７】
（２Ｒ，５Ｓ）−ジエチル３−メチル−５−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２，３−ジカルボン酸
【０１９１】
化合物を、１００％ヘキサン〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（７３％）を用いてシリカゲルで精製した。［α］２５Ｄ＝＋５０．２°（ｃ１．０５、ＣＨ２Ｃｌ２）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０（１Ｈ、ｂｄ）、７．９４（１Ｈ、ｓ，）、６．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２８−４．１８（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３、１３．７Ｈｚ）、２．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、１３．７Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ、ｓ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ）、１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ．１７２．６、１７０．４、１６３．８、１５０．７、１３６．５、１１１．２、８５．６、８４．８、６２．１、６２．０、５２．９、４１．５、２３．８、１４．３、１４．２、１２．９ｐｐｍ；ＩＲ（ニート）ｖｍａｘ３１４８、２８４、１６９５、１４６７、１２７７ｃｍ−１；Ｃ１６Ｈ２３Ｏ７Ｎ２（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ計算値３５５．１５０５、実測値３５５．１５１０。
【０１９２】
スキーム６に従って、化合物ＬＣＢ−１００９およびＬＣＢ−１０１０（アノマーαおよびβのＣ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ６混合物）を調製した。
【０１９３】
【化４８】
（±）メチル２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５−（５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
【０１９４】
αアノマー：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（１Ｈ、ｓ）、６．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４）、４．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３，９）、３．８０−２．７７（１Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１、１３．５Ｈｚ）、２．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、１３．５Ｈｚ），１．９２（３Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ
【０１９５】
βアノマー：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（１Ｈ、ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１、８．３Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３，５、１１．９Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、１１．９Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１、１３．０Ｈｚ）、２．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１３．０Ｈｚ）、１．９１（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；Ｃ１３Ｈ１８Ｏ６Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値３２１．１０６３、実測値３２１．１０５８
【０１９６】
スキーム６に従って化合物ＬＣＢ−１０３２を調製した。
【０１９７】
【化４９】
（±）１−（−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（１Ｈ、ｓ）、６．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．６、７．８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．３Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．８、１１．８Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１１．８Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、２．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．２Ｈｚ）、１．９２（３Ｈ、ｓ）、１．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．２Ｈｚ）、１．１６（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ１２Ｈ１８Ｏ５Ｎ２Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）についてのＨＲＭＳ計算値２９３．１１１３、実測値２９３．１１７９
【０１９９】
実施例２
ＬＣＢ−１０１５、ＬＣＢ−１０２０、ＬＣＢ−１０２１、ＬＣＢ−１０２２、ＬＣＢ−１０２３、ＬＣＢ−１０２６、およびＬＣＢ−１０２７の調製
【０２００】
【化５０】
５−アセトキシ−２−ベンジルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０１】
前述のように調製したピリジン（５ｍＬ）中の２−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル溶液（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（０．３２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。３時間の撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄してからＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン＝４０：６０）で精製した。生成物は２．８／１のアノマー混合物として単離した。
【０２０２】
主要化合物：ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．４３（ｍ、１）、４．５１（ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｄ、１Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）
【０２０３】
副化合物：ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．１８（ｄｄ、１Ｈ）２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）
【０２０４】
２−ベンジルオキシメチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
ビス−ＴＭＳ−５−フルオロウラシル：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−フルオロウラシル（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｏ−Ｂｉｓ−ＴＭＳ−アセトアミド（０．８６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｃｌ（０．１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物（透明の溶液）を減圧下で濃縮してビス−ＴＭＳ−５−フルオロウラシルを得た。
【０２０５】
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の５−アセトキシ−２−ベンジルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（２１３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液に、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解させた粗ビス−ＴＭＳ−５−フルオロウラシル（１．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−Ｉ（０．７ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝０：１００〜１０：９０）で精製した。１つのアノマーのみ（配置は未確定）を単離した。
【０２０６】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：８．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、５Ｈ）、６．１３（ｔｄ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ）、３．５０ （ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ）、２．１２（ｄｄ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）
【０２０７】
５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０８】
【化５１】
【０２０９】
酢酸エチル（４ｍＬ）中の２−ベンジルオキシメチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を、窒素で３回パージしてからＰｄ／Ｃ５％を加えた（５０ｍｇ）。得られた懸濁液を水素で３回パージして、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセリット（ＥＡですすいだ）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、２０：８０）で精製した。１つのアノマー（配置は未確定）を単離した。
【０２１０】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：８．２８（ｄ、１Ｈ）、６．１２（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｑｄ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）
【０２１１】
ＨＲＭＳ：計算値３０２．０９ Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６、実測値ＦＴＭＳ ＋ｐＥＳＩ （ＭＨ）＋ ３０３．０９８１８ Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ２Ｏ６ −１．７０２５８ ｐｐｍ
【０２１２】
６−メチル−１−（３ａ−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−イル）−ｌＨ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０２１３】
【化５２】
【０２１４】
メタノール（２ｍＬ）中の２−ベンジルオキシメチル−３−メチル−５−（６−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液を窒素で３回パージしてからＰｄ／Ｃ５％を加えた（４０ｍｇ）。得られた懸濁液を水素で３回パージして、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセリット（メタノールですすいだ）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝２０：８０）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：９）中で超音波処理し、得られた固体を濾過により回収した。１つのアノマー（配置は未確定）を単離した。
【０２１５】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：９．８４（ｂｓ、ＩＨ）、６．７１（ｔ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、４．３８ （ｄｄ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）
【０２１６】
ＨＲＭＳ：計算値２６６．０９ Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ５、実測値ＦＴＭＳ ＋ｐＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋ ２６７．０９７６９ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ ＋０．５１８１５ ｐｐｍ
【０２１７】
１−（４，５−Ｂｉｓ−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−６−メチル−ｌＨ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０２１８】
【化５３】
０℃に冷却したＴＨＦ（１ｍＬ）中の６−メチル−１−（３ａ−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム溶液（０．０７５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。３０分撹拌後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（０．１５ｍＬ）飽和水溶液を添加することにより反応を停止させ、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。その後ＭｇＳＯ４を加えて、反応物を濾過および濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃ１２＝６０：４０）で精製した。
【０２１９】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：６．６１（ｔ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）３．４１（ｄｄ、２Ｈ）、２．５２（ｄｄ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）
【０２２０】
ＨＲＭＳ：計算値２７０．１２ Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５、実測値ＴＯＦ ＭＳ／ＭＳ ＥＳ＋ （ＭＨ）＋ ２７１．２０
【０２２１】
５−アセトキシ−２−ベンジルオキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
スキーム７に従って、前述のように表題化合物を調製した。主要化合物：ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：７．３７−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．３０（ｄｄ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．２４（ｄｄ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）副化合物：ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：７．３８−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）
【０２２２】
２−ベンジルオキシメチル−５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
スキーム７に従って、ビス−ＴＭＳ‐チミンを用いて前述のように表題化合物を調製した。生成物は１：１のアノマー混合物として単離した。ＲＭＮ １Ｈ（混合物）（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）∂ｐｐｍ：９．２０（ｂｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、１０Ｈ）、６．１５（ｔｄ、１Ｈ）、６．１０（ｔｄ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、４．６０−４．５５（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）
【０２２３】
スキーム７に従って、前述のように以下の化合物を調製した。得られた２つのアノマーをカラムクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２＝４０：６０）で分離した。これらのアノマーの配置を確定しなかった。
【０２２４】
５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
ＬＣＢ−１０２２−１、Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６（高速溶出アノマー）
【０２２５】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：７．８８（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）３．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）
【０２２６】
ＨＲＭＳ：計算値３０２．０９ Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６、実測値ＦＴＭＳ ＋ｐＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３０３．０９８８２ Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ２Ｏ６ ＋０．４１１１５ ｐｐｍ
【０２２７】
５−（５−フルオロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
【化５５】
ＬＣＢ−１０２３−１、Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６（低速溶出アノマー）
【０２２８】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．１６（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、１Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）
【０２２９】
ＨＲＭＳ：計算値３０２．０９ Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ６、実測値ＦＴＭＳ ＋ｐＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋ ３０３．０９８６６ Ｃ１２Ｈ１６ＦＮ２Ｏ６ −０．０９２２７ ｐｐｍ
【０２３０】
スキーム７に従って、対応するメチルエステルを用いて前述のように以下に記載する化合物を調製した。
【０２３１】
１−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【化５６】
【０２３２】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：８．４４（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、１Ｈ）３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｄｄ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）
【０２３３】
１−（４，５−ビス−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【化５７】
【０２３４】
ＲＭＮ １Ｈ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）∂ｐｐｍ：７．９７（ｄ、１Ｈ）、６．１１（ｔ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）２．２３（ｄｄ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）
【０２３５】
実施例３
ＬＣＢ−１０１６、ＬＣＢ−１０１７、ＬＣＢ−１０２８、およびＬＣＢ−１０２９の調製
【化５８】
【０２３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中の化合物Ａ（８．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）にＡｌＭｅ３（ヘキサン中２Ｍ、１５ｍＬ、１．２等量）を加えた。同温度で反応物を３０分撹拌してから、アリルトリブチルスズ（１５．５ｍＬ、２等量）、ＢＥｔ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、５ｍＬ、０．２等量）および空気（注射器）を加えた。毎時間ごとに、０．２等量のＢＥｔ３を培体に加え、続いて空気を加えた。０℃で５時間保った後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えて反応を停止させた。反応物を室温で２時間撹拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（９：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで粗精製し、所望の化合物Ｂ（ｍ＝５．２９ｇ、７０％）を得た。
【０２３７】
（±）−（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）−２−メチルペント−４−エノアート
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．５７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）
【０２３８】
【化５９】
【０２３９】
ジオキサン‐水（３：１、２５ｍＬ）中の化合物Ｂ（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２，６−ルジチン（６０３μＬ、２等量）、ＯｓＯ４（水中４％ｗｔ、２％ｍｏｌ、６５１μＬ）およびＮａＩＯ４（２．２２ｇ、４等量）を加えた。反応物を２５℃で撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。３時間後、培体に水を加え、反応物をＣＨ２Ｃｌ２（×４）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、粗生成物を精製せずに次のステップに用いた。ラクトールをピリジン（１ｍＬ）に溶解させて０℃で冷却した。ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）およびＡｃ２Ｏ（２４５μＬ、２等量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。トルエン（２×）を同時に蒸発させることにより揮発性物質を除去した。粗アセテートはさらに精製することなく使用した。
【０２４０】
適当なシリル化塩基の溶液（５ｍＬ中１ｍｍｏｌ、１等量）に、アセテート溶液（５ｍＬ中１ｍｍｏｌ、１等量）を加え、続いてＴＭＳＩ（ＣＨ２Ｃｌ２中３Ｍ、１．１等量）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびｐ−ＴｓＯＨ（１等量）を加えた。反応物を一晩撹拌した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４００樹脂（ＯＨ形態、５ｇ）を加えて４時間撹拌した。揮発性物質を濾過および蒸発させた後、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒ２Ｏから化合物を再結晶させて、対応するヌクレオシドのアノマーの混合物（１：１）を得た。
【０２４１】
（±）−４−アミノ−１−（（３Ｒ，６５）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−６］フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン
【化６０】
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．０６（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｍ、２Ｈ）、５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、２．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．１（２ＭＨ＋）、２７４．０（Ｍ＋Ｎａ）、２５２．１（ＭＨ＋）；Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｏ４（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値２５２．０９８４、実測値２５２．０９８４
【０２４３】
（±）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（（３Ｒ，６Ｓ）−３−メチル−４−オキソ−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−６］フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）７．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．００
（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．６６（ｄ、１Ｈ，
Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．１（２ＭＨ＋、６０）、２７０．０（ＭＨ＋、１００）；Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ３Ｏ４（ＭＨ）についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値２７０．０８９０、実測値２７０．０８９２
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［前記式中、ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは−ＯＲ１、ハロ、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、アリール、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｎ３、またはＣ２−Ｃ６アルキンであって、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎは１〜３であり、
ｎ１は０〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘは、カルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ＸはＯまたはＳであり、ならびに
塩基はプリン誘導体またはピリミジン誘導体である］
の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩。
【請求項２】
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２はアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ７はモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
塩基は
【化２】
から選択されるプリン誘導体またはピリミジン誘導体である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、前記フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は−ＣＦ３、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）１−４を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）３を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ６ａは−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７は４−メチルフェニル、フェニル、または−ＣＦ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
塩基は
【化３】
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
塩基は
【化４】
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
塩基は
【化５】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化６】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化７】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化８】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、塩基は
【化９】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１０】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、塩基は
【化１１】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａは−ＣＨ３であり、ｎ１は０であり、塩基は
【化１３】
である、請求項１に記載の式ＸＶＩＩ〜ＸＸによる化合物。
【請求項２４】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、および塩基は
【化１４】
である、請求項１に記載の式ＩＸ〜ＸＶＩによる化合物。
【請求項２５】
式
【化１５】
の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩であって、
Ｒは−Ｈまたは−ＯＨである、
化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩。
【請求項２６】
式
【化１６−１】
【化１６−２】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式
【化１７】
［前記式中、ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは−ＯＲ１、ハロ、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、アリール、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｎ３、またはＣ２−Ｃ６アルキンであって、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
＊は炭素原子がＲまたはＳ配置にあることを示し、
塩基はプリン誘導体またはピリミジン誘導体である］
の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩。
【請求項２８】
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２はアリールまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ７はモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、アリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
塩基は
【化１８】
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、前記フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換された、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２はフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３は−ＣＦ３、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）１−４を形成する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）３を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇを形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６およびＲ６ａは−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７は４−メチルフェニル、フェニル、または−ＣＦ３である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
塩基は
【化１９】
から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４０】
塩基は
【化２０】
から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、またはアリールであり、前記アルキルは−ＯＨで任意に置換される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ９はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
医薬的に容認可能な担体、賦形剤、または希釈剤、ならびに請求項１、２５、および２７のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
ウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法であって、抑制することが所望される細胞に、請求項１、２５、および２７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４３に記載の医薬組成物を接触させるステップを含む、方法。
【請求項４５】
患者のウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法であって、請求項４３に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４６】
患者の疾患または症状を治療するための方法であって、前記疾患もしくは症状はウイルスに関連するかまたは腫瘍であり、請求項４３に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４７】
前記症状または疾患は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、骨肉腫、神経膠芽腫、インフルエンザ、またはＨＰＶ、ＨＩＶ、もしくはＨＣＶによって引き起こされる疾患である、請求項４６に記載の方法。
【請求項１】
式
【化１】
［前記式中、ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは−ＯＲ１、ハロ、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、アリール、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｎ３、またはＣ２−Ｃ６アルキンであって、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎは１〜３であり、
ｎ１は０〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれはＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘは、カルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ＸはＯまたはＳであり、ならびに
塩基はプリン誘導体またはピリミジン誘導体である］
の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩。
【請求項２】
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２はアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ７はモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
塩基は
【化２】
から選択されるプリン誘導体またはピリミジン誘導体である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、前記フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は−ＣＦ３、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）１−４を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）３を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ６ａは−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７は４−メチルフェニル、フェニル、または−ＣＦ３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
塩基は
【化３】
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
塩基は
【化４】
から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルであり、
塩基は
【化５】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化６】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化７】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化８】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２であり、塩基は
【化９】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１０】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、塩基は
【化１１】
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３または−（ＣＨ２）−ＯＨであり、塩基は
【化１２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａは−ＣＨ３であり、ｎ１は０であり、塩基は
【化１３】
である、請求項１に記載の式ＸＶＩＩ〜ＸＸによる化合物。
【請求項２４】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１０は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、および塩基は
【化１４】
である、請求項１に記載の式ＩＸ〜ＸＶＩによる化合物。
【請求項２５】
式
【化１５】
の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩であって、
Ｒは−Ｈまたは−ＯＨである、
化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩。
【請求項２６】
式
【化１６−１】
【化１６−２】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
式
【化１７】
［前記式中、ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは−ＯＲ１、ハロ、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＲ１、アリール、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＲ３、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｒ６ａ、−ＣＯＮＲ４Ｒ４ａ、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５ａ、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ３、−Ｎ３、またはＣ２−Ｃ６アルキンであって、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２は−Ｈ、アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立して−Ｈ、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９はＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
＊は炭素原子がＲまたはＳ配置にあることを示し、
塩基はプリン誘導体またはピリミジン誘導体である］
の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩。
【請求項２８】
ＡおよびＢは、独立してＣ１−Ｃ４アルキル、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＭであり、
Ｍは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアリールであり、
ｎは１〜３であり、
Ｒ１は−Ｈ、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ２はアリールまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ２（ｍは０〜４）、モノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換されるか、または、
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）Ｘを形成し、式中ｘは１〜５であり、ＡＡは天然、非天然のＤ−またはＬ−アミノ酸であって、−（ＡＡ）ｘはカルボニルが保護されているかまたは保護されていない末端−ＣＯＯＲ３基を含み、
Ｒ５およびＲ５ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ６およびＲ６ａは、独立してアリールまたはＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ７はモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、または−Ｃ１−Ｃ３アルキルアリールであり、
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、アリールであって、前記アルキルおよびアリールのそれぞれは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
塩基は
【化１８】
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＡおよびＢは、独立して−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−テトラゾール、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルであり、前記フェニルはＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびモノ〜ペルハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換された、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１は−ＣＦ３、−ＣＨ２−フェニル、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２はフェニルまたは−ＣＨ２−フェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３は−ＣＦ３、またはハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＣＨ２−ＣＯＯＲ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、もしくはＣ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されたフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）１−４を形成する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−（ＡＡ）３を形成する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４およびＲ４ａは、それらが結合する窒素とともに−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｒｇを形成する、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ５およびＲ５ａは独立して−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６およびＲ６ａは−ＣＨ２−フェニルまたはフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７は４−メチルフェニル、フェニル、または−ＣＦ３である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
塩基は
【化１９】
から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４０】
塩基は
【化２０】
から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル−アリール、またはアリールであり、前記アルキルは−ＯＨで任意に置換される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ９はメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
医薬的に容認可能な担体、賦形剤、または希釈剤、ならびに請求項１、２５、および２７のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬的に容認可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
ウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法であって、抑制することが所望される細胞に、請求項１、２５、および２７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項４３に記載の医薬組成物を接触させるステップを含む、方法。
【請求項４５】
患者のウイルスまたは腫瘍を抑制するための方法であって、請求項４３に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４６】
患者の疾患または症状を治療するための方法であって、前記疾患もしくは症状はウイルスに関連するかまたは腫瘍であり、請求項４３に記載の医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項４７】
前記症状または疾患は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、皮膚癌、脳腫瘍、結腸直腸癌、肺癌、骨肉腫、神経膠芽腫、インフルエンザ、またはＨＰＶ、ＨＩＶ、もしくはＨＣＶによって引き起こされる疾患である、請求項４６に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５１９１７９（Ｐ２０１０−５１９１７９Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４６０２４（Ｐ２００９−５４６０２４）
【出願日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０００６９７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８７５５８
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０１１８１２６０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００８／０００６９７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８７５５８
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０１１８１２６０）
【Ｆターム（参考）】
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