バニロイドアンタゴニストとして有用なクロモン誘導体
本発明は、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の式
【化１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、明細書および請求項に記載のとおりである。）
のクロモン化合物の、バニロイドアンタゴニストとしての使用に関する。
【化１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、明細書および請求項に記載のとおりである。）
のクロモン化合物の、バニロイドアンタゴニストとしての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイドアンタゴニストとしてのクロモン誘導体の使用、ある新規クロモン誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、バニロイドアンタゴニストとしての、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化２】
もしくは基
【化３】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；そして
ｍは、１、２または３である。〕
のクロモン化合物の使用に関する。
【０００３】
第１の局面の特定の態様において、本発明は、バニロイドアンタゴニストとしての、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、それぞれ独立して、ハロ、トリ−ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは基
【化４】
（式中、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、基
【化５】
または基
【化６】
（式中、Ｒ４ａがＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシであり；そして
ｍが、１または２である。〕
のクロモン化合物の使用に関する。
【０００４】
第２の局面において、本発明は、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式
【化７】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化８】
もしくは基
【化９】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；そして
ｍは、１、２または３である。
ただし、Ｒ２がハロであり、ｍが１であり、Ｒ３が水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４がヒドロキシであるとき、Ｒ１はメチル以外である。〕
の新規クロモン化合物に関する。
【０００５】
第２の局面の特定の態様において、本発明は、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式Ｉａ
〔式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２が、それぞれ独立して、ハロ、トリ−ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは基
【化１０】
（式中、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化１１】
もしくは基
【化１２】
（式中、Ｒ４ａがＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；そして
ｍが１または２である。
ただし、Ｒ２がハロであり、ｍが１であり、Ｒ３が水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４がヒドロキシであるとき、Ｒ１はメチル以外である。〕
の新規クロモン化合物に関する。
【０００６】
本明細書において使用される語は、下記の意味を有する。：
“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルエチル、ｎプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−オキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎプロポキシまたはイソプロポキシを意味する。
“ハロ”または“ハロゲン”は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり得る。
“エステル化ヒドロキシ”は、アシルオキシ、好ましくはＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシを意味する。
“エーテル化ヒドロキシ”は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくは Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピロリジニルオキシ、ピラゾリル置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基または１，４−ジアザシクロヘキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基(そのヘテロ環式環はＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されている)を意味する。
【０００７】
本発明のクロモン化合物は、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形で存在する。本発明は、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を含むと理解されるべきである。後者の関係において、本発明において薬剤使用のための薬学的に許容される酸付加塩は、特に、塩酸塩を含む。
【０００８】
式（Ｉ）および（Ｉａ）において、下記の意味が独立して、集合的に、または任意の組み合わせで、もしくは下位の組み合わせで好ましい：
（ａ）Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
（ｂ）Ｒ２が、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、より好ましくはメチルカルボニル、またはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはヒドロキシメチルであり；
（ｃ）Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
（ｄ）Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである。
【０００９】
第３の局面において、本発明は、下記の反応スキームに記載のとおりの、式（Ｉａ）の化合物の製造方法に関する。
【００１０】
Ａ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造について
スキームＡ
第１段階:
【化１３】
概論：
スキームＡの第１段階は、式１のエタノン化合物を得るための、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、レゾルシノールでの４−クロロフェニル酢酸のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を含む。
【００１１】
第２段階の第１部:
【化１４】
概論：
スキームＡの第２段階の第１部は、式２のエステル化合物を得るための、有機塩基、例えば、ピリジンの存在下、適当な無水物での式１のエタノン化合物の環化／エステル化を含む。
【００１２】
第２段階の第２部：
【化１５】
概論：
スキームＡの第２段階の第２部は、式の３クロメン−４−オン化合物を得るための、水酸化カリウム水溶液での式２のエステル化合物の加水分解を含む。
【００１３】
Ｂ．特定のカルバルデヒド化合物の製造について
スキームＢ１
第１段階：
【化１６】
概論：
スキームＢ１の第１段階は、イミン化合物を得るための、酢酸存在下、スキームＡに記載の通り製造した式３のクロメン−４−オン化合物とヘキサメチレンテトラミンとの反応、次いで式４のカルバルデヒド化合物を得るための、それと塩酸との反応を含む。
【００１４】
第２段階：
【化１７】
概論：
スキームＢ１の第２段階は、式５のベンジル化カルバルデヒド化合物を得るための、式４のカルバルデヒド化合物におけるヒドロキシ基の、それを臭化ベンジルと反応させることによるベンジル化を含む。
【００１５】
Ｃ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造について
スキームＢ２
第１段階：
【化１８】
概論：
スキームＢ２の第１段階は、油状物を得るための、スキームＢ１のように製造した式５のベンジル化カルバルデヒド化合物のｍ−クロロ過安息香酸での酸化、式６のクロメン−４−オン化合物を得るための、それの１０％ＫＯＨ溶液での処理を含む。
【００１６】
第２段階：
【化１９】
概論：
スキームＢ２の第２段階は、式７のクロメン−４−オン化合物を得るための、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンでの式６のクロメン−４−オン化合物のアルキル化を含む。
【００１７】
第３段階:
【化２０】
概論：
スキームＢ２の第３段階は、式８のクロメン−４−オン化合物を得るための、水素ガスの存在下、パラジウム炭素での式７のクロメン−４−オン化合物の脱ベンジル化を含む。
【００１８】
ナトリウムオラート塩の製造：
【化２１】
ナトリウムオラート塩の製造は、式８ａの対応するナトリウム７−オラート化合物を得るための、窒素雰囲気下、式８のクロメン−４−オン化合物と水素化ナトリウムとの反応を含む。
【００１９】
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＣ２−Ｃ６アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物は、文献に記載の方法により製造し得る対応するケトン化合物を利用して製造できる。
【００２０】
Ｄ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＣ２−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造について
スキームＢ３
第１段階：
【化２２】
（式中、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）
概論：
スキームＢ３の第１段階は、式９の８−アルケニル置換クロメン−４−オン化合物を得るための、スキームＢ１記載のとおりに製造された式５のカルバルデヒド化合物と、水素化ナトリウムおよびアルキルトリフェニルホスホニウムブロマイドの混合物の、窒素雰囲気下のＷｉｔｔｉｇ反応を含む。
【００２１】
第２段階:
【化２３】
概論：
スキームＢ３の第２段階は、式１０の８−アルキル置換クロメン−４−オン化合物を得るための、式９の８−アルケニル置換クロメン−４−オン化合物の、それを水素ガス存在下、パラジウム炭素でに付すことによる脱ベンジル化／水素化を含む。
【００２２】
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物は、文献記載の方法により、式５のカルバルデヒド化合物を還元することにより製造できる。
【００２３】
Ｅ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍが上記で定義のとおりであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がヒドロキシである。）の化合物の製造について
スキームＣ
第１段階:
【化２４】
概論：
スキームＣの第１段階は、式１１のエタノン化合物を得るための、無水炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの存在下、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンの４−位の４−メトキシベンジルクロライドでの選択的アルキル化を含む。
【００２４】
第２段階:
【化２５】
概論：
スキームＣの第２段階は、式１２のエステル化合物を得るための、トリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、アルカノイルクロライドでの式１１のエタノン化合物のアシル化を含む。
【００２５】
第３段階:
【化２６】
概論：スキームＣの第３段階は、式１３の化合物を得るための、式１２のエステル化合物の水素化ナトリウムとの反応、その後の水酸化アンモニウム溶液での処理を含む。
【００２６】
第４段階:
【化２７】
概論：
スキームＣの第４段階は、式１４の対応するシリル化化合物を得るための、式１３の化合物のフェノール性ヒドロキシ基の、それを、有機塩基、例えばイミダゾール、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させることによる選択的シリル化を含む。
【００２７】
第５段階:
【化２８】
概論：
スキームＣの第５段階は、式１５のジオン化合物を得るための、式１４のシリル化化合物とＮ−ブロモスクシンイミドの反応を含む。
【００２８】
第６段階：
【化２９】
概論：
スキームＣの第６段階は、式１６の３−ブロモ−置換クロメン−４−オン化合物を得るための、濃硫酸での、式１５のジオン化合物の脱シリル化／環化／脱ベンジル化を含む。
【００２９】
第７段階：
【化３０】
スキームＣの第７段階は、式１７のクロメン−４−オン化合物を得るための、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウム水溶液の存在下、式１６の３−ブロモ−置換クロメン−４−オン化合物とフェニル置換ボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応を含む。
【００３０】
Ｆ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化３１】
もしくは基
【化３２】
（式中、Ｒ４ａは定義のとおりであり、そしてｍは１である。）である。）の化合物の製造について
【００３１】
スキームＤ
第１段階：
【化３３】
概論：
スキームＤの第１段階は、式１８のトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物を得るための、有機塩基、例えばピリジン、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、スキームＡに記載の通り製造した式３のクロメン−４−オン化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸の反応を含む。
【００３２】
第２段階の第１部:
【化３４】
（式中、Ｒ１は定義のとおりである。）
概論：
スキームＤの第２段階の第１部は、式１９の７−ベンゾヒドリリデン−置換クロメン−４−オン化合物を得るための、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム、炭酸セシウムおよびラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下、式１８のトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物とベンゾフェノンイミンの反応を含む。
【００３３】
第２段階の第２部:
【化３５】
概論:
第２段階の第２部は、式２０のクロメン−４−オン化合物（式中、Ｒ４はＮＨ２を示し、そしてＲ１は定義のとおりである。）を得るための、式１９の７−ベンゾヒドリリデン−置換クロメン−４−オン化合物の２Ｍ ＨＣｌでの酸加水分解を含む。
【００３４】
対応するアルキルアミン、アミドおよびカルバメートは、式２０の化合物を利用して、文献記載の方法によって製造できる。さらに特に、アルキルアミンは、適当なアルデヒドまたはケトンを利用し、式２０の化合物を還元的アルキル化に付して製造できる。別法として、式２０の化合物を、Ｃ１−Ｃ６アルキルハライドと反応させ得る。アミドは、式２０の化合物を適当なアシルクロライドでアシル化することにより製造できる。カルバメートは、式２０の化合物を適当なアルキルクロロホルム塩と反応させることにより製造できる。
【００３５】
スキームＡおよびスキームＣにおける出発化合物は、市販されている既知の化合物である。
【００３６】
上記方法による反応混合物の後処理、および、このように得られた化合物の精製は、既知の製造法にしたがって行い得る。
【００３７】
酸付加塩は、既知の方法で遊離塩基から製造でき、逆もまた同じである。
【００３８】
光学的に純形の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、既知の製造法、例えば、キラルマトリックスでのＨＰＬＣにしたがって、対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００３９】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法で、これらの対応する異性体に分離できる。例えば、ジアステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布および同様の方法により個々のジアステレオマーに分離し得る。この分離は、出発化合物または式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物それ自体のレベルで行い得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成、例えば、エナンチオマー−純粋キラル酸との塩の形成、またはキラルリガンドのクロマトグラフィー支持体を用いるクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ手段を介して分離し得る。
【００４０】
所望により行う任意の付加的工程段階において、反応に参加すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形で、または、例えば、下記の１個またはそれ以上の保護基で保護された形で存在し得る。該保護基は、そこに記載の１つの方法にしたがって、完全にまたは部分的に除去される。
【００４１】
該保護基は、すでに前駆物質に存在してよく、望ましくない２次反応に関する官能基を保護すべきである。保護基は、それ自体容易に、すなわち、望ましくない２次反応なく、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解により、または、例えば、生理学的条件に類似の条件下での、酵素活性により除去されることに役立ち、目的生成物に存在しないことが特徴である。当業者には、上記および下記の反応で適当である保護基は既知であるか、または容易に確立できる。
【００４２】
保護基によるこのような官能基の保護、該保護基それ自体、およびこれらの除去反応は、例えば、下記の標準的文献、J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); and Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)に記載されている。
【００４３】
明細書に記載のすべての工程段階は、既知の反応条件下で、好ましくはここに特に記載の条件下、溶媒または希釈剤(好ましくは使用される反応物に不活性であり、それを溶解できるようなもの)の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換剤、典型的には、例えばＨ＋形の陽イオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応物の種類にしたがって、低温、常温または高温で、例えば、−１００℃から約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば、−８０℃から６０℃で、室温で、−２０℃から４０℃でまたは使用される溶媒の沸点温度で、加圧下または密閉下、適当であれば圧力下、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素下で行い得る。
【００４４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシであり；そして
ｍが、１または２である
ものである。
【００４５】
より好ましい式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルカルボニルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシであり；そして
ｍが、１である
ものである。
【００４６】
式（Ｉａ）の好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；そして
ｍが、１または２である
ものである。
【００４７】
より好ましい式（Ｉａ）の化合物は、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルカルボニルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；そして
ｍは１である
ものである。
【００４８】
より好ましい式ＩまたはＩａの化合物は、実施例、例えば実施例１および３−３０の化合物である。
【００４９】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物とそれらの薬学的に許容される塩、可能なときは薬学的に許容される酸付加塩が、有利な薬理学的活性を有し、それゆえ医薬として利用できるという事実に関する。特に、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、ヒトバニロイドアンタゴニスト活性を示す。特に、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、下記の通りカプサイシンを阻害するおよびＴＲＰＶＩイオンチャネルの低ｐＨ活性化を阻害する能力により証明されるとおりＴＲＰＶＩ受容体で活性である：
【００５０】
ヒト、ラットまたはモルモットＴＲＰＶ１受容体のいずれかを発現させるためにトランスフェクトした、チャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を、ウシ胎仔血清（１０％）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび３５０−７００μｇ／ｍＬジェネティシン含有、ヌクレオシド不含有最少必須培地（ＭＥＭ）アルファ培地で培養した。すべての試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから提供された。細胞を、Ｔ−１７５フラスコまたはＣｏｓｔａｒ黒色、透明底９６−ウェルプレートで培養し、そして３７℃、９０％加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２および９５％大気の雰囲気下で維持した。該細胞を、１：１０から１：２０の割合で１週間に２代継代し、安定増殖を維持した。実験のために、細胞を約８０％密集度で回収し、１００μＬ培地中、ウェルあたり４０，０００細胞でプレートにまき、一晩培養した。
【００５１】
カルシウム動員アッセイ
カプサイシンアッセイの日に、培地を吸引し、細胞を１００μＬ １０ｍＭ Ｎ−２−（ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−［２−エタン−スルホン酸］（ＨＥＰＥＳ）緩衝化Hank's Balanced Salt 溶液（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．４で洗浄した。細胞を、次いで０．０１％ ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７含有ＨＥＰＥＳ緩衝化ＨＢＳＳ中に調製した２．３μＭのレシオメトリックカルシウム結合色素ｆｕｒａ−２／ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから）と４０分間インキュベートした。ｐＨアッセイのために、ＨＥＰＥＳを除いて、ＨＢＳＳのｐＨを７．４に調節した。１００μＬの分析バッファーで２度洗浄し、細胞を０．００１から３０μＭの濃度で、デュプリケートで、１００μＬの試験化合物（ＨＢＳＳ中に調製、ｐＨ７．４）と１０分間インキュベートした。該プレートを次いでMolecular Devices Flexstationにおいた。ＴＲＰＶ１受容体をカプサイシンまたは低ｐＨのいずれかの適用により刺激した。可能性のある拮抗作用について化合物の効力を試験するために、カプサイシンをＥＣ８０濃度で使用し、これはラットＴＲＰＶ１受容体で０．０５μＭ、ならびにヒトおよびモルモットで０．１μＭであった。ｐＨ試験のために、低ｐＨ緩衝化溶液［６０ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸（ＭＥＳ）ＨＢＳＳ中］をアッセイウェルに加え、最終ｐＨ５．５にした。
【００５２】
アンタゴニストＩＣ５０値（ｐＨ５．５またはカプサイシンのいずれかに対する応答の５０％を阻害するアンタゴニスト濃度）の決定のために、少なくとも１０種のアンタゴニスト濃度を２回測定した。アンタゴニストの存在下における該応答を、カプサイシンまたは低ｐＨに対する対照応答のパ−センテージとして計算し、アンタゴニストの濃度に対してプロットした。ＩＣ５０は、Activity-Baseソフトウェア（ｖ５．０．１０）またはMicrocal Origin（ｖ７．０３）によりシグモイド−ロジスティック曲線に対する非線形回帰分析により概算した。これらの値は少なくとも３回の独立した実験の平均であった（平均および平均の標準誤差）。
【００５３】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、例えば、実施例１および３−３０の化合物は、０．００４−３０μＭの範囲のＩＣ５０値を有してＴＲＰＶＩ受容体アンタゴニスト活性を示す。
【００５４】
上記を考慮して、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、バニロイド受容体ブロッカーとして、例えば、バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患および状態の処置に有用である。このような症状は、特に疼痛、例えば、骨および関節痛（骨関節症）、癌疼痛、筋膜疼痛（筋損傷、繊維筋痛）および術後の疼痛（一般外科、婦人科手術）を含む。
【００５５】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、特に慢性疼痛、とりわけ炎症性、例えば、慢性炎症性疼痛；炎症性疾患、例えば、炎症性気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または喘息；咳；尿失禁；偏頭痛；内臓障害、例えば、炎症性腸疾患；鼻炎；膀胱炎、例えば間質性膀胱炎；膵臓炎；ブドウ膜炎；炎症性皮膚疾患；およびリウマチ性関節炎の処置または予防に有用である。
【００５６】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、したがって、、例えば、様々な起源または病因の疼痛の処置のためにバニロイド受容体アンタゴニストとして、ならびに、炎症性応答、疾患または状態の処置ならびにアレルギー性応答の処置のために抗炎症および／または抗浮腫剤としてに有用である。これらの鎮痛性／抗炎症性プロフィールを考慮して、それらは炎症性疼痛の処置、痛覚過敏症の処置、および特に、重篤な慢性的疼痛の処置に有用である。これらは、例えば、火傷、捻挫、骨折などに例えば関連する外傷後に起こる、外科的介入後に起こる(例えば術後の鎮痛剤として)、疼痛、炎症および／または浮腫の処置に、ならびに、様々な起源の炎症性疼痛の処置に、例えば、骨およびリウマチ性関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風の処置に有用である。これらは、さらに例えば、狭心症、月経または癌に関連する疼痛の処置用鎮痛薬として適する。抗炎症／抗浮腫剤として、それらは、さらに例えば、炎症性皮膚疾患、例えば、乾癬および湿疹の処置に有用である。
【００５７】
バニロイド受容体ブロッカーとして、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、また平滑筋弛緩剤として、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵臓炎の治療における、例えば、胃腸管または子宮のけいれんの処置に有用である。
【００５８】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、特に気道過敏症の治療のためのおよび気道疾患、特に、喘息が関連する炎症性事象の処置のための薬剤として有用である。加えて、本発明の薬剤は、例えば、喘息における気道過敏症のコントロール、制限または回復のために使用し得る。
【００５９】
本発明で適当な、炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性および、とりわけ外因性喘息を含むすべての型または起源の喘息を含む。したがって、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、アレルギー性喘息、ならびに、例えば、運動誘発性喘息、職業性喘息、細菌感染誘導喘息、他の非アレルギー性喘息および“小児喘鳴症候群”の処置に有用である。
【００６０】
喘息の処置における効力は、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の、症候発作の頻度または重症度を減少させること、および、他の対症療法、例えば、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド；または気管支拡張薬、例えば、β２アドレナリン治療の必要性を減少させることにより証明される。
【００６１】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、さらに、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および、特に、綿肺症を含むすべての型または起源の塵肺症（ちりの頻繁な吸引による引き起こされる、炎症性の、一般の職業的な肺の疾患）を含む。
【００６２】
さらに、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を使用できる炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、および気管支炎を含む。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、またアレルギー性および血管運動神経性鼻炎の処置に使用され得る。
【００６３】
前述に加えて、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物はまた、例えば、抗髄液量減少性および／または抗低血圧薬として、敗血症性ショックの治療において；炎症性腸疾患；脳水腫；頭痛；偏頭痛；炎症性皮膚疾患、例えば、湿疹および乾癬；腸の炎症性疾患、例えば、過敏性腸症候群；クローン病；潰瘍性大腸炎；および膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、腎炎およびブドウ膜炎の処置における使用のために指示される。
【００６４】
本発明の薬剤は、ヒトＶＲ１活性化が役割を果たすまたは関係し、それゆえＶＲ１受容体の調整（好ましくはアンタゴニズム）により処置できる、疾患および状態の予防および処置において有用である。このような状態は、リウマチ性関節炎のような炎症性要素を有する慢性疼痛；骨および関節疼痛（骨関節症）；外科的介入後の疼痛；筋骨格疼痛、例えば、結合組織炎；筋筋膜疼痛症候群；偏頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節痛、および上顎洞痛を含む、頭痛；耳疼痛；会陰切開術疼痛；火傷およびとりわけそれに関連する原発性痛覚過敏症；深部および内臓痛、例えば、心臓疼痛、筋痛、眼疼痛、口腔顔面疼痛、腹部疼痛、婦人科疼痛、例えば月経および陣痛；尿生殖路に関連する疼痛、例えば膀胱炎および外陰部痛；炎症性皮膚疾患、例えば乾癬および湿疹、または不特定起源のかゆみ；神経損傷に関連する慢性疼痛および／または神経系に影響する疾患、例えばヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、化学療法誘導ニューロパシー、切断（“幻肢痛”）、神経絞扼および腕神経叢裂離、腰痛、坐骨神経および強直性脊椎炎、反射性交感神経性および他の慢性神経損傷に関連する、神経障害性疼痛；複合性局所疼痛症候群；中枢神経痛、例えば、脊髄もしくは脳幹損傷に起因の疼痛、または卒中；痛風；傷跡の疼痛；しばしば癌疼痛といわれる、癌腫に関連する疼痛；喘息、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患を含む、呼吸器疾患；慢性気管支炎、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、綿肺症；アレルギー性鼻炎、例えば季節性および通年性鼻炎、および非アレルギー性鼻炎を含む、鼻炎；呼吸系疾患、例えばＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、癌、または消化器障害、例えば胃−食道還流；自己免疫性疾患において、突発性のまたは関連する咳；制限はしないが、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、炎症性腸疾患を含む、消化器系疾患、尿生殖路の疾患、特に膀胱炎；膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過感受性を含む尿失禁を含む。
【００６５】
上記記載の適用に関して、適当な投与量は当然、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路および処置される状態の性質、重症度に依存して変化する。しかし、一般的に、動物における満足のいく結果が、約０．０５から約１５０、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ（動物体重）の１日投与量で得られることが示される。大型哺乳類、例えば、ヒトにおいて、指示される１日投与量は、約０．５から約５，０００、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物であり、例えば、１日４回まで分割量または持続放出剤で簡便には投与される。
【００６６】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、単独で、または、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、特異的ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ；および非ステロイド抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸およびプロピオン酸誘導体；三環系抗鬱剤、例えば、Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）、Ｅｎｄｅｐ（登録商標）、Ｎｏｒｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）、Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標）、Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標）、Ｔｉｐｒａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ−ＰＭ（登録商標）；抗けいれん剤、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピンおよびガバペンチン；ブラジキニンＢ１またはＢ２アンタゴニスト；およびＧＡＢＡＢアゴニスト、例えば、Ｌ−バクロフェンを含む、バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患および状態の処置において有効な他の薬剤との組み合わせのいずれかでインビボで投与することができる。
【００６７】
本発明の薬剤は、単独で、または、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば特異的ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ、ルミラコキシブ、およびバルデコキシブ）または一般的な非ステロイド抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）（例えばアセチルサリチル酸、プロピオン酸誘導体）、抗−偏頭痛剤、例えば５−ＨＴｉアゴニストおよびＣＧＲＰアンタゴニスト、三環系抗うつ剤（例えばクロミプラミン、アモキサピン、ノルトリピリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドクサピン、トリミプラミン、プロトリピリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えばフルオキセチン）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えばデュロキセチン）、抗けいれん剤（例えばガバペンチン、プレガバリン、オキシカルバゼピン、カルバマゼピン）、ＧＡＢＡＢアゴニスト（例えばＬ−バクロフェン）、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＢ１受容体アゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニストを含む、ヒトＶＲ１活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患および状態の処置において有効な他の薬剤との組み合わせのいずれかでインビボで投与することができる。
【００６８】
本発明にしたがった、組み合わせパートナーの別々の投与および固定された組み合わせ剤での、すなわち、少なくとも２つの組み合わせパートナーを含む単一ガレヌス組成物での投与のための医薬組成物は、それ自体、既知の方法で製造でき、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組み合わせパートナー単独または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせで含み、ヒトを含む哺乳動物に、経腸、例えば経口または経直腸、および非経腸投与に適する、とりわけ経腸または非経腸投与に適するものである。
【００６９】
医薬組成物は、例えば、約０．１％から約９９．９％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療用、医薬製剤は、例えば糖衣錠を含む錠剤、カプセル、座薬およびアンプル剤の単位用量型である。これらは、それ自体、既知の方法、例えば、慣用的混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥方法の手段で製造される。必要な有効量は多数の用量単位の投与により達成されるため、それぞれの投薬形の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位含量それ自体で有効量を構成する必要はないことは理解されよう。
【００７０】
本発明のさらなる局面は、薬学的に許容される担体または希釈剤および治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の式（Ｉａ）の化合物を含む、“新規”組成物を含有する。
【００７１】
前記にしたがって、本発明はまた、下記を提供する：
（１）バニロイド受容体ブロッカーとしての使用のための、例えば、上記の適応症のいずれかにおける使用のための、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物；
（２）バニロイド受容体が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態の処置用の、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物；
（３）治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、上記の適応症のいずれかの処置法；
（４）治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、バニロイド受容体が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態を処置または予防するための方法；
【００７２】
（５）バニロイド受容体活性が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造のための、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に 許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用；
（６）例えば、同時にまたは連続して、治療有効量のバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、および第２薬剤成分（該第２薬剤成分は、例えば、上記の適応症のいずれかに使用するためのものである。）の共投与することを含む、上記の方法；および
（７）治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、および第２薬剤成分（該第２薬剤成分は、例えば、上記の適応症のいずれかに使用するためのものである。）を含む組み合わせ剤。
【００７３】
本発明の範囲をいかなる方法でも制限する意図はない下記の実施例において、下記の略語を使用する：
【表１】
【実施例】
【００７４】
実施例１
３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン（スキームＡ）の製造
ａ）２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノンの製造
レゾルシノール（１００ｇ、０．９０８ｍｏｌ）、４−クロロフェニル酢酸（１７０ｇ、０．９９９ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（５８７ｍＬ）の混合物を、８５℃で１．７５時間、機械的に撹拌する。得られた暗赤−褐色反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸ナトリウム水溶液（１Ｌ、３０％ｗ／ｖ）にゆっくり注ぐ。得られた懸濁液を一晩、室温で撹拌する。得られた橙褐色沈殿を濾過により除去し、真空乾燥させ、次いでイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：９比）でトリチュレートし、黄色固体を得る。黄色固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、所望の化合物を得る。さらに３回分（ｃｒｏｐ）の物質を酢酸ナトリウムの後処理混合物から得る。
【００７５】
ｂ）イソ酪酸３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステルの製造
上記実施例１ａで製造した化合物（１００ｇ、０．３８２ｍｏｌ）、イソ酪酸無水物（３８０ｍＬ、２．２９ｍｏｌ）および乾燥ピリジン（３８０ｍＬ、４．６９ｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１２時間撹拌し、次いで室温に冷却する。揮発成分を真空除去し、得られた暗褐色油状物を高真空下で乾燥させ、粗化合物を得る。
【００７６】
ｃ）表題化合物の製造
上記実施例１ｂで製造した化合物およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ水溶液（２５０ｍＬ、５Ｍ）を加える（相対的に強い発熱を伴う）。得られた暗色溶液を、１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨを次いで真空蒸発させる。得られた溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、褐色沈殿を得、それを濾過により除去する。得られた褐色固体を水（３×）、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで空気乾燥させる。残った水性溶液をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、混合有機相を水で洗浄し（３×）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、赤色油状物を得、それを固体化し、褐色固体を得る。褐色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、空気乾燥させる。混合した水性相を再び抽出し（ＥｔＯＡｃ）、３回分の生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2 Hz), 2.77 (1H, quint, J=6.9 Hz), 1.19 (6H, d, J=6.9 Hz); (M+H)+ = 316.0; HPLC保持時間= 5.1分。
【００７７】
実施例２
７−ベンジルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（スキームＢ１）の製造
ａ）３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドの製造
ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中、実施例１（１２．４８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の化合物およびヘキサメチレンテトラミン（３９．４６ｇ、０．２８ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後に、溶媒を真空除去し、黒色油状残渣を得る。５Ｍ ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を還流温度で３０分加熱する。反応混合物を次いで氷水に注ぎ、得られた褐色固体を濾過により単離する。固体を次いでＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、Ｃｅｌｉｔｅに通し、溶媒を真空蒸発させる。得られた固体残渣を室温でＥｔＯＡｃと撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、所望の生成物を薄褐色固体（７．０６ｇ、５２％）として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.6 (1H, s), 8.2 (1H, dd, J=2.8, 8.96 Hz), 7.56 (2H, dd, J=2.7, 8.4 Hz), 7.34 (2H, dd, J=2.9, 8.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.7, 8.96 Hz), 2.84 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.32-1.29 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００７８】
ｂ）表題化合物の製造
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、上記実施例２ａで製造した化合物（７．９５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７．９３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．６１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９６時間撹拌する。混合物を次いで氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。得られた固体残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで１時間撹拌し、溶媒をデカントし、固体をヘキサン／Ｅｔ２Ｏと１６時間撹拌する。表題化合物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し薄褐色固体を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.6 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=9 Hz), 7.58-7.35 (8H, m), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.47 (2H, s), 2.78 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.26-1.24 (6H, d, J=6.8 Hz) ; (M+H)+ = 433.3; HPLC保持時間= 7.1分。
【００７９】
実施例３
３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オン（スキームＢ２）の製造
ａ）７−ベンジルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オンの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、実施例２の化合物（８．０３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（９．２４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、黄色油状物を得る。
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の上記油状物の溶液に１０％ＫＯＨ溶液（３５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を５０ｍＬの容量に濃縮し、氷水を加え、溶液を濃ＨＣｌで酸性化する。白色固体を濾過により単離し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に取り込む。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去し、暗褐色固体を得る。固体を温ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で撹拌し、濾過し、所望の化合物を白色固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.57 (1H, s, D2Oと交換), 7.52-7.21 (11H, m), 5.34 (2H, s), 2.78 (1H, quint, J=6.9 Hz), 1.25-1.23 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００８０】
ｂ）７−ベンジルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オンの製造
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、上記実施例３ａで製造した化合物（３．０１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．１７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。得られた濁った白色固体残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、所望の化合物を白色固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.73 (1H, d, J=8.98 Hz), 7.5 (4H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.36 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.34 (2H, s), 3.93 (3H, s), 2.81 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.25-1.23 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００８１】
ｃ）表題化合物の製造
ＴＨＦ（３０ｍＬ中）の上記実施例３ｂで製造した化合物（２．６８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ／炭素（２６８ｍｇ）の懸濁液、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および５Ｍ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）をＨ２バルーン下、室温で３時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ濾過助剤のパッドを通して濾過し、それをＴＨＦで洗浄する。溶媒を減圧下除去し、所望の化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.6 (1H, br, s, D2Oと交換), 7.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.96 (3H, s), 2.86 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.3-1.28 (6H, d, J=6.8 Hz); (M+H)+ = 345.2; HPLC保持時間= 5.1分。
【００８２】
ｄ）表題化合物のナトリウムオラート塩の製造
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中、上記実施例３ｃで製造した化合物（４６．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中、７．５７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、６０％分散）で処理する。混合物をＮ２下、室温で３０分間撹拌し、溶媒を次いで減圧下除去する。残渣をＣＨＣｌ３中、再懸濁し、溶媒を真空除去する。この方法をさらに２度繰り返し、所望の化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.53 (2H, d, J=8.35 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.96 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.54 (1H, d, J=8.9 Hz), 3.84 (3H, s), 2.82 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.29 1.27 (6H, d, J=6.8 Hz); (M+H)+ = 345.0; HPLC保持時間= 5.1分。
【００８３】
実施例４
３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−プロピル−クロメン−４−オン（スキームＢ３）の製造
ａ）７−ベンジルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−８−プロペニル−クロメン−４−オンの製造
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１４９ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下１０分間にわたり、エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１．３９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、薄黄色溶液になる。この溶液に、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中、実施例２の化合物（９００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌する。次いで、溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出し、ＭｇＳＯ４無水物で乾燥させる。減圧下で溶媒の除去により、黄色油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の化合物を１：１のシスおよびトランス異性体の混合物（白色泡状物）として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.6 7.3 (20H, m), 6.76 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.4 (1H, dd, J=1.6, 11.2 Hz), 6.12 (1H, dd, J=6.8, 11.2 Hz), 5.42 (2H, s), 5.37 (2H, s), 2.87 (2H, quint, J=6.8 Hz), 2.02 (3H, dd, J=2.3, 4.6 Hz), 1.61 (3H, dd, J=1.7, 6.8 Hz), 1.3-1.28 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.24-1.23 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００８４】
ｂ）表題化合物の製造
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記実施例４ａで製造した化合物（７８．３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ／炭素（１５７ｍｇ）の懸濁液、無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および５Ｍ ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を、Ｈ２バルーン下、室温で５時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ濾過助剤のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣のＥｔＯＡｃへの溶解およびヘキサンの添加により、表題化合物をクリーム色固体として沈殿させる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.61 (1H, s, D2Oと交換), 7.8 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.7 Hz), 2.9-2.8 (3H, m), 1.75-1.6 (2H, m), 1.3-1.28 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz); (M+H)+ = 357.0; HPLC保持時間= 6.5 分。
【００８５】
実施例５
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン（スキームＣ）の製造
ａ）１−［２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの製造
２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（１１．７１ｇ、０．０７７ｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロライド（１０．４４ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１１．７５ｇ、０．０８５ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２．７８ｇ、０．０７７ｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトン（８０ｍＬ）中、４時間加熱還流する。次いで混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、結晶化し始めるまで濃縮する。４℃で１６時間放置後、結晶を濾過により回収し、冷ＥｔＯＡｃ、次いでｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ所望の化合物を得る。
【００８６】
ｂ）イソ酪酸２−アセチル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニルエステルの製造
上記実施例５ａで製造した化合物（９．１１ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を乾燥アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解する。トリエチルアミン（５．１４ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２０４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴を使用して、０℃に冷却する。次いでイソブチリルクロライド（３．８９ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温まで温めながら撹拌する。次いで混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ層を分離し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、活性炭（３００ｍｇ）で処理し、濾過し、濃縮し所望の化合物を薄ピンク色固体として得る。
【００８７】
ｃ）１−ヒドロキシ−１−［２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン（およびケト互変体）の製造
乾燥ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中、上記実施例５ｂで製造した化合物（１１．４５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液に、〜１５分間にわたり、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４．６８ｇ、０．１１７ｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その間にわずかな発熱が起こり、混合物が〜４０℃になる。次いで５％水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を反応をクエンチするため注意深く加え、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で結晶化し始めるまで濃縮する。４℃で１６時間放置後、結晶を濾過により回収し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、所望の化合物を得る。
【００８８】
ｄ）１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン（およびケト互変体）の製造
上記実施例５ｃで製造した化合物（４．７５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ｔブチルジメチルシリルクロライド（２．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．０４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、室温でアルゴン下６０時間、一緒に混合する。得られた混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。エーテル抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮しクリーム色固体を得る。次いでこの固体を温ｎ−ヘキサンから再結晶し、所望の化合物を無色結晶固体として得る。所望により、母液からの残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル）により、シクロヘキサンおよび溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用して、さらなる生成物を得ることができる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.34 (1H, s), 5.00 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.53 (1H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.98 (9H, s), 0.21 (6H, s)。
【００８９】
ｅ）２−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−メチル−ペンタン−１，３−ジオンの製造
上記実施例５ｄで製造した化合物（５．８１ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）に室温で溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３８ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出する。ＤＣＭ抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し所望の化合物を薄黄色固体として得る。
【００９０】
ｆ）３−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オンの製造
上記実施例５ｅで製造した化合物（６．７７ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に５０℃で溶解し、濃硫酸（１６ｍＬ）を滴下する。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌し、さらに０．５ｍＬの濃硫酸を加え、さらに４時間、５０℃で撹拌し続ける。反応混合物を室温に冷却し、ほとんどのＥｔＯＨを減圧下除去する。水（４００ｍＬ）を残渣に加え、形成した無色固体を濾過により回収し、デシケーターで乾燥させる。生成物は続く使用に対して十分に精製されていないため、水およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、活性炭（３００ｍｇ）で処理し、濾過し、結晶化し始めるまで濃縮する。４℃で１６時間放置後、結晶を濾過により回収し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ所望の化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ10.89 (0.8H, br, s, 部分的に置換), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.50 (1H, m), 1.28 (6H, d, J=6.9 Hz).
【００９１】
ｇ）表題化合物の製造
上記実施例５ｆで製造した化合物（１０５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼン−ボロン酸（８３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波管中、ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）に溶解する。水性炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を加え、管を密封する。混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波装置中、１３０℃で２０分間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、活性炭（１００ｍｇ）で処理し、濾過し、減圧下濃縮し、表題化合物を薄黄色固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ7.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.28 (4H, m), 6.90 (1H, dd, J=2.2, 8.7 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2 Hz), 2.77 (1H, m), 1.19 (6H, d, J=6.8 Hz); (M+H)+ = 299.2; HPLC保持時間= 4.6 分。
【００９２】
実施例６
７−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−クロメン−４−オン（スキームＤ）の製造
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステルの製造
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）中、実施例１の化合物（５．１１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴内で冷却する。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、室温で３時間加温する。１Ｍ ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌し、２相を分離する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄する。有機相を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下除去する。得られた赤色油状物を真空乾燥させ、所望の化合物をピンク色泡状物として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz), 2.82 (1H, quint, J=6.9 Hz), 1.25-1.23 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００９３】
ｂ）７−（ベンゾヒドリリデンアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−クロメン−４−オンの製造
無水ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中、上記実施例６ａで製造した化合物（６．９６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸塩（０．３５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）およびラセミ体−ＢＩＮＡＰ（０．９７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、ベンゾフェノンイミン（３．６６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２２時間撹拌する。得られた混合物を室温でさらに２４時間撹拌後、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、所望の化合物を暗黄色固体として得る。
【００９４】
ｃ）表題化合物の製造
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、上記実施例６ｂで製造した化合物６ｂ（５．７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｍ ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌する。溶液を１７％アンモニア溶液（１５０ｍＬ）でアルカリ化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色懸濁液を得る。懸濁液をヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を薄黄色固体として得、それを濾過により単離し、一晩、真空乾燥する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.67 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.25 (2H, s, D2Oと交換), 2.72 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.19-1.17 (6H, d, J=6.8 Hz); (M+H)+ = 314.2, HPLC保持時間= 5.0分。
【００９５】
実施例７から３０
実施例７から３０の化合物を本実施例記載と同様の方法で製造できる。
【表２】
【００９６】
【表３】
【００９７】
【表４】
【００９８】
【表５】
【００９９】
【表６】
【０１００】
【表７】
【０１０１】
【表８】
【０１０２】
【表９】
【０１０３】
実施例３１
化合物３１．１から３１．７９を先の実施例記載と同様の方法で製造できる。
【表１０】
【０１０４】
【表１１】
【０１０５】
【表１２】
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】
【表１４】
【０１０８】
【表１５】
【０１０９】
【表１６】
【０１１０】
【表１７】
【０１１１】
【表１８】
【０１１２】
【表１９】
【０１１３】
【表２０】
【０１１４】
【表２１】
【０１１５】
【表２２】
【０１１６】
【表２３】
【０１１７】
【表２４】
【０１１８】
【表２５】
【０１１９】
【表２６】
【０１２０】
【表２７】
【０１２１】
【表２８】
【０１２２】
【表２９】
【０１２３】
【表３０】
【０１２４】
【表３１】
【０１２５】
【表３２】
【０１２６】
【表３３】
【０１２７】
【表３４】
【０１２８】
【表３５】
【０１２９】
【表３６】
【０１３０】
実施例３２
軟ゼラチンカプセルの製造
活性成分として０．０５ｇの前記実施例に記載の式（Ｉａ）の化合物をそれぞれに含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおり製造する。
【表３７】
【０１３１】
、粉状活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウリン酸塩、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、粒径約１−３μｍを得るため湿式粉砕機で挽く。次いで、カプセル充填機を使用して、混合物の０．４１９ｇずつを軟ゼラチンカプセルに入れる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイドアンタゴニストとしてのクロモン誘導体の使用、ある新規クロモン誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、バニロイドアンタゴニストとしての、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化２】
もしくは基
【化３】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；そして
ｍは、１、２または３である。〕
のクロモン化合物の使用に関する。
【０００３】
第１の局面の特定の態様において、本発明は、バニロイドアンタゴニストとしての、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２が、それぞれ独立して、ハロ、トリ−ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは基
【化４】
（式中、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、基
【化５】
または基
【化６】
（式中、Ｒ４ａがＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシであり；そして
ｍが、１または２である。〕
のクロモン化合物の使用に関する。
【０００４】
第２の局面において、本発明は、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式
【化７】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化８】
もしくは基
【化９】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；そして
ｍは、１、２または３である。
ただし、Ｒ２がハロであり、ｍが１であり、Ｒ３が水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４がヒドロキシであるとき、Ｒ１はメチル以外である。〕
の新規クロモン化合物に関する。
【０００５】
第２の局面の特定の態様において、本発明は、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式Ｉａ
〔式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２が、それぞれ独立して、ハロ、トリ−ハロ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは基
【化１０】
（式中、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化１１】
もしくは基
【化１２】
（式中、Ｒ４ａがＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；そして
ｍが１または２である。
ただし、Ｒ２がハロであり、ｍが１であり、Ｒ３が水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４がヒドロキシであるとき、Ｒ１はメチル以外である。〕
の新規クロモン化合物に関する。
【０００６】
本明細書において使用される語は、下記の意味を有する。：
“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチルエチル、ｎプロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”は、直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル−オキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎプロポキシまたはイソプロポキシを意味する。
“ハロ”または“ハロゲン”は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり得る。
“エステル化ヒドロキシ”は、アシルオキシ、好ましくはＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシ、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルカノイルオキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシを意味する。
“エーテル化ヒドロキシ”は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくは Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピロリジニルオキシ、ピラゾリル置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基または１，４−ジアザシクロヘキシル置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基(そのヘテロ環式環はＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されている)を意味する。
【０００７】
本発明のクロモン化合物は、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形で存在する。本発明は、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を含むと理解されるべきである。後者の関係において、本発明において薬剤使用のための薬学的に許容される酸付加塩は、特に、塩酸塩を含む。
【０００８】
式（Ｉ）および（Ｉａ）において、下記の意味が独立して、集合的に、または任意の組み合わせで、もしくは下位の組み合わせで好ましい：
（ａ）Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
（ｂ）Ｒ２が、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、より好ましくはメチルカルボニル、またはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはヒドロキシメチルであり；
（ｃ）Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；そして
（ｄ）Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノである。
【０００９】
第３の局面において、本発明は、下記の反応スキームに記載のとおりの、式（Ｉａ）の化合物の製造方法に関する。
【００１０】
Ａ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造について
スキームＡ
第１段階:
【化１３】
概論：
スキームＡの第１段階は、式１のエタノン化合物を得るための、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、レゾルシノールでの４−クロロフェニル酢酸のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を含む。
【００１１】
第２段階の第１部:
【化１４】
概論：
スキームＡの第２段階の第１部は、式２のエステル化合物を得るための、有機塩基、例えば、ピリジンの存在下、適当な無水物での式１のエタノン化合物の環化／エステル化を含む。
【００１２】
第２段階の第２部：
【化１５】
概論：
スキームＡの第２段階の第２部は、式の３クロメン−４−オン化合物を得るための、水酸化カリウム水溶液での式２のエステル化合物の加水分解を含む。
【００１３】
Ｂ．特定のカルバルデヒド化合物の製造について
スキームＢ１
第１段階：
【化１６】
概論：
スキームＢ１の第１段階は、イミン化合物を得るための、酢酸存在下、スキームＡに記載の通り製造した式３のクロメン−４−オン化合物とヘキサメチレンテトラミンとの反応、次いで式４のカルバルデヒド化合物を得るための、それと塩酸との反応を含む。
【００１４】
第２段階：
【化１７】
概論：
スキームＢ１の第２段階は、式５のベンジル化カルバルデヒド化合物を得るための、式４のカルバルデヒド化合物におけるヒドロキシ基の、それを臭化ベンジルと反応させることによるベンジル化を含む。
【００１５】
Ｃ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造について
スキームＢ２
第１段階：
【化１８】
概論：
スキームＢ２の第１段階は、油状物を得るための、スキームＢ１のように製造した式５のベンジル化カルバルデヒド化合物のｍ−クロロ過安息香酸での酸化、式６のクロメン−４−オン化合物を得るための、それの１０％ＫＯＨ溶液での処理を含む。
【００１６】
第２段階：
【化１９】
概論：
スキームＢ２の第２段階は、式７のクロメン−４−オン化合物を得るための、炭酸カリウムの存在下、ヨードメタンでの式６のクロメン−４−オン化合物のアルキル化を含む。
【００１７】
第３段階:
【化２０】
概論：
スキームＢ２の第３段階は、式８のクロメン−４−オン化合物を得るための、水素ガスの存在下、パラジウム炭素での式７のクロメン−４−オン化合物の脱ベンジル化を含む。
【００１８】
ナトリウムオラート塩の製造：
【化２１】
ナトリウムオラート塩の製造は、式８ａの対応するナトリウム７−オラート化合物を得るための、窒素雰囲気下、式８のクロメン−４−オン化合物と水素化ナトリウムとの反応を含む。
【００１９】
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＣ２−Ｃ６アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物は、文献に記載の方法により製造し得る対応するケトン化合物を利用して製造できる。
【００２０】
Ｄ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＣ２−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造について
スキームＢ３
第１段階：
【化２２】
（式中、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）
概論：
スキームＢ３の第１段階は、式９の８−アルケニル置換クロメン−４−オン化合物を得るための、スキームＢ１記載のとおりに製造された式５のカルバルデヒド化合物と、水素化ナトリウムおよびアルキルトリフェニルホスホニウムブロマイドの混合物の、窒素雰囲気下のＷｉｔｔｉｇ反応を含む。
【００２１】
第２段階:
【化２３】
概論：
スキームＢ３の第２段階は、式１０の８−アルキル置換クロメン−４−オン化合物を得るための、式９の８−アルケニル置換クロメン−４−オン化合物の、それを水素ガス存在下、パラジウム炭素でに付すことによる脱ベンジル化／水素化を含む。
【００２２】
式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物は、文献記載の方法により、式５のカルバルデヒド化合物を還元することにより製造できる。
【００２３】
Ｅ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍが上記で定義のとおりであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がヒドロキシである。）の化合物の製造について
スキームＣ
第１段階:
【化２４】
概論：
スキームＣの第１段階は、式１１のエタノン化合物を得るための、無水炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムの存在下、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンの４−位の４−メトキシベンジルクロライドでの選択的アルキル化を含む。
【００２４】
第２段階:
【化２５】
概論：
スキームＣの第２段階は、式１２のエステル化合物を得るための、トリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、アルカノイルクロライドでの式１１のエタノン化合物のアシル化を含む。
【００２５】
第３段階:
【化２６】
概論：スキームＣの第３段階は、式１３の化合物を得るための、式１２のエステル化合物の水素化ナトリウムとの反応、その後の水酸化アンモニウム溶液での処理を含む。
【００２６】
第４段階:
【化２７】
概論：
スキームＣの第４段階は、式１４の対応するシリル化化合物を得るための、式１３の化合物のフェノール性ヒドロキシ基の、それを、有機塩基、例えばイミダゾール、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させることによる選択的シリル化を含む。
【００２７】
第５段階:
【化２８】
概論：
スキームＣの第５段階は、式１５のジオン化合物を得るための、式１４のシリル化化合物とＮ−ブロモスクシンイミドの反応を含む。
【００２８】
第６段階：
【化２９】
概論：
スキームＣの第６段階は、式１６の３−ブロモ−置換クロメン−４−オン化合物を得るための、濃硫酸での、式１５のジオン化合物の脱シリル化／環化／脱ベンジル化を含む。
【００２９】
第７段階：
【化３０】
スキームＣの第７段階は、式１７のクロメン−４−オン化合物を得るための、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウム水溶液の存在下、式１６の３−ブロモ−置換クロメン−４−オン化合物とフェニル置換ボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応を含む。
【００３０】
Ｆ．式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が上記で定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化３１】
もしくは基
【化３２】
（式中、Ｒ４ａは定義のとおりであり、そしてｍは１である。）である。）の化合物の製造について
【００３１】
スキームＤ
第１段階：
【化３３】
概論：
スキームＤの第１段階は、式１８のトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物を得るための、有機塩基、例えばピリジン、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、スキームＡに記載の通り製造した式３のクロメン−４−オン化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸の反応を含む。
【００３２】
第２段階の第１部:
【化３４】
（式中、Ｒ１は定義のとおりである。）
概論：
スキームＤの第２段階の第１部は、式１９の７−ベンゾヒドリリデン−置換クロメン−４−オン化合物を得るための、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム、炭酸セシウムおよびラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下、式１８のトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物とベンゾフェノンイミンの反応を含む。
【００３３】
第２段階の第２部:
【化３５】
概論:
第２段階の第２部は、式２０のクロメン−４−オン化合物（式中、Ｒ４はＮＨ２を示し、そしてＲ１は定義のとおりである。）を得るための、式１９の７−ベンゾヒドリリデン−置換クロメン−４−オン化合物の２Ｍ ＨＣｌでの酸加水分解を含む。
【００３４】
対応するアルキルアミン、アミドおよびカルバメートは、式２０の化合物を利用して、文献記載の方法によって製造できる。さらに特に、アルキルアミンは、適当なアルデヒドまたはケトンを利用し、式２０の化合物を還元的アルキル化に付して製造できる。別法として、式２０の化合物を、Ｃ１−Ｃ６アルキルハライドと反応させ得る。アミドは、式２０の化合物を適当なアシルクロライドでアシル化することにより製造できる。カルバメートは、式２０の化合物を適当なアルキルクロロホルム塩と反応させることにより製造できる。
【００３５】
スキームＡおよびスキームＣにおける出発化合物は、市販されている既知の化合物である。
【００３６】
上記方法による反応混合物の後処理、および、このように得られた化合物の精製は、既知の製造法にしたがって行い得る。
【００３７】
酸付加塩は、既知の方法で遊離塩基から製造でき、逆もまた同じである。
【００３８】
光学的に純形の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、既知の製造法、例えば、キラルマトリックスでのＨＰＬＣにしたがって、対応するラセミ体から得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００３９】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物は、適当な分離法の手段によりそれ自体既知の方法で、これらの対応する異性体に分離できる。例えば、ジアステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布および同様の方法により個々のジアステレオマーに分離し得る。この分離は、出発化合物または式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物それ自体のレベルで行い得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成、例えば、エナンチオマー−純粋キラル酸との塩の形成、またはキラルリガンドのクロマトグラフィー支持体を用いるクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ手段を介して分離し得る。
【００４０】
所望により行う任意の付加的工程段階において、反応に参加すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形で、または、例えば、下記の１個またはそれ以上の保護基で保護された形で存在し得る。該保護基は、そこに記載の１つの方法にしたがって、完全にまたは部分的に除去される。
【００４１】
該保護基は、すでに前駆物質に存在してよく、望ましくない２次反応に関する官能基を保護すべきである。保護基は、それ自体容易に、すなわち、望ましくない２次反応なく、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解により、または、例えば、生理学的条件に類似の条件下での、酵素活性により除去されることに役立ち、目的生成物に存在しないことが特徴である。当業者には、上記および下記の反応で適当である保護基は既知であるか、または容易に確立できる。
【００４２】
保護基によるこのような官能基の保護、該保護基それ自体、およびこれらの除去反応は、例えば、下記の標準的文献、J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); and Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)に記載されている。
【００４３】
明細書に記載のすべての工程段階は、既知の反応条件下で、好ましくはここに特に記載の条件下、溶媒または希釈剤(好ましくは使用される反応物に不活性であり、それを溶解できるようなもの)の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換剤、典型的には、例えばＨ＋形の陽イオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応物の種類にしたがって、低温、常温または高温で、例えば、−１００℃から約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば、−８０℃から６０℃で、室温で、−２０℃から４０℃でまたは使用される溶媒の沸点温度で、加圧下または密閉下、適当であれば圧力下、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素下で行い得る。
【００４４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシであり；そして
ｍが、１または２である
ものである。
【００４５】
より好ましい式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルカルボニルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；
Ｒ５が、水素またはヒドロキシであり；そして
ｍが、１である
ものである。
【００４６】
式（Ｉａ）の好ましい化合物は、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロ−置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；そして
ｍが、１または２である
ものである。
【００４７】
より好ましい式（Ｉａ）の化合物は、
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルカルボニルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ４が、ヒドロキシ、アミノまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノであり；そして
ｍは１である
ものである。
【００４８】
より好ましい式ＩまたはＩａの化合物は、実施例、例えば実施例１および３−３０の化合物である。
【００４９】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物とそれらの薬学的に許容される塩、可能なときは薬学的に許容される酸付加塩が、有利な薬理学的活性を有し、それゆえ医薬として利用できるという事実に関する。特に、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、ヒトバニロイドアンタゴニスト活性を示す。特に、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、下記の通りカプサイシンを阻害するおよびＴＲＰＶＩイオンチャネルの低ｐＨ活性化を阻害する能力により証明されるとおりＴＲＰＶＩ受容体で活性である：
【００５０】
ヒト、ラットまたはモルモットＴＲＰＶ１受容体のいずれかを発現させるためにトランスフェクトした、チャイニーズハムスター卵巣−Ｋ１（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を、ウシ胎仔血清（１０％）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび３５０−７００μｇ／ｍＬジェネティシン含有、ヌクレオシド不含有最少必須培地（ＭＥＭ）アルファ培地で培養した。すべての試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから提供された。細胞を、Ｔ−１７５フラスコまたはＣｏｓｔａｒ黒色、透明底９６−ウェルプレートで培養し、そして３７℃、９０％加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２および９５％大気の雰囲気下で維持した。該細胞を、１：１０から１：２０の割合で１週間に２代継代し、安定増殖を維持した。実験のために、細胞を約８０％密集度で回収し、１００μＬ培地中、ウェルあたり４０，０００細胞でプレートにまき、一晩培養した。
【００５１】
カルシウム動員アッセイ
カプサイシンアッセイの日に、培地を吸引し、細胞を１００μＬ １０ｍＭ Ｎ−２−（ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−［２−エタン−スルホン酸］（ＨＥＰＥＳ）緩衝化Hank's Balanced Salt 溶液（ＨＢＳＳ）、ｐＨ７．４で洗浄した。細胞を、次いで０．０１％ ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７含有ＨＥＰＥＳ緩衝化ＨＢＳＳ中に調製した２．３μＭのレシオメトリックカルシウム結合色素ｆｕｒａ−２／ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから）と４０分間インキュベートした。ｐＨアッセイのために、ＨＥＰＥＳを除いて、ＨＢＳＳのｐＨを７．４に調節した。１００μＬの分析バッファーで２度洗浄し、細胞を０．００１から３０μＭの濃度で、デュプリケートで、１００μＬの試験化合物（ＨＢＳＳ中に調製、ｐＨ７．４）と１０分間インキュベートした。該プレートを次いでMolecular Devices Flexstationにおいた。ＴＲＰＶ１受容体をカプサイシンまたは低ｐＨのいずれかの適用により刺激した。可能性のある拮抗作用について化合物の効力を試験するために、カプサイシンをＥＣ８０濃度で使用し、これはラットＴＲＰＶ１受容体で０．０５μＭ、ならびにヒトおよびモルモットで０．１μＭであった。ｐＨ試験のために、低ｐＨ緩衝化溶液［６０ｍＭ ２−［Ｎ−モルホリノ］エタンスルホン酸（ＭＥＳ）ＨＢＳＳ中］をアッセイウェルに加え、最終ｐＨ５．５にした。
【００５２】
アンタゴニストＩＣ５０値（ｐＨ５．５またはカプサイシンのいずれかに対する応答の５０％を阻害するアンタゴニスト濃度）の決定のために、少なくとも１０種のアンタゴニスト濃度を２回測定した。アンタゴニストの存在下における該応答を、カプサイシンまたは低ｐＨに対する対照応答のパ−センテージとして計算し、アンタゴニストの濃度に対してプロットした。ＩＣ５０は、Activity-Baseソフトウェア（ｖ５．０．１０）またはMicrocal Origin（ｖ７．０３）によりシグモイド−ロジスティック曲線に対する非線形回帰分析により概算した。これらの値は少なくとも３回の独立した実験の平均であった（平均および平均の標準誤差）。
【００５３】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物、例えば、実施例１および３−３０の化合物は、０．００４−３０μＭの範囲のＩＣ５０値を有してＴＲＰＶＩ受容体アンタゴニスト活性を示す。
【００５４】
上記を考慮して、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、バニロイド受容体ブロッカーとして、例えば、バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患および状態の処置に有用である。このような症状は、特に疼痛、例えば、骨および関節痛（骨関節症）、癌疼痛、筋膜疼痛（筋損傷、繊維筋痛）および術後の疼痛（一般外科、婦人科手術）を含む。
【００５５】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、特に慢性疼痛、とりわけ炎症性、例えば、慢性炎症性疼痛；炎症性疾患、例えば、炎症性気道疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または喘息；咳；尿失禁；偏頭痛；内臓障害、例えば、炎症性腸疾患；鼻炎；膀胱炎、例えば間質性膀胱炎；膵臓炎；ブドウ膜炎；炎症性皮膚疾患；およびリウマチ性関節炎の処置または予防に有用である。
【００５６】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、したがって、、例えば、様々な起源または病因の疼痛の処置のためにバニロイド受容体アンタゴニストとして、ならびに、炎症性応答、疾患または状態の処置ならびにアレルギー性応答の処置のために抗炎症および／または抗浮腫剤としてに有用である。これらの鎮痛性／抗炎症性プロフィールを考慮して、それらは炎症性疼痛の処置、痛覚過敏症の処置、および特に、重篤な慢性的疼痛の処置に有用である。これらは、例えば、火傷、捻挫、骨折などに例えば関連する外傷後に起こる、外科的介入後に起こる(例えば術後の鎮痛剤として)、疼痛、炎症および／または浮腫の処置に、ならびに、様々な起源の炎症性疼痛の処置に、例えば、骨およびリウマチ性関節炎、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風の処置に有用である。これらは、さらに例えば、狭心症、月経または癌に関連する疼痛の処置用鎮痛薬として適する。抗炎症／抗浮腫剤として、それらは、さらに例えば、炎症性皮膚疾患、例えば、乾癬および湿疹の処置に有用である。
【００５７】
バニロイド受容体ブロッカーとして、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、また平滑筋弛緩剤として、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵臓炎の治療における、例えば、胃腸管または子宮のけいれんの処置に有用である。
【００５８】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、特に気道過敏症の治療のためのおよび気道疾患、特に、喘息が関連する炎症性事象の処置のための薬剤として有用である。加えて、本発明の薬剤は、例えば、喘息における気道過敏症のコントロール、制限または回復のために使用し得る。
【００５９】
本発明で適当な、炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性および、とりわけ外因性喘息を含むすべての型または起源の喘息を含む。したがって、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、アレルギー性喘息、ならびに、例えば、運動誘発性喘息、職業性喘息、細菌感染誘導喘息、他の非アレルギー性喘息および“小児喘鳴症候群”の処置に有用である。
【００６０】
喘息の処置における効力は、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の、症候発作の頻度または重症度を減少させること、および、他の対症療法、例えば、抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド；または気管支拡張薬、例えば、β２アドレナリン治療の必要性を減少させることにより証明される。
【００６１】
本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、さらに、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および、特に、綿肺症を含むすべての型または起源の塵肺症（ちりの頻繁な吸引による引き起こされる、炎症性の、一般の職業的な肺の疾患）を含む。
【００６２】
さらに、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物を使用できる炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、および気管支炎を含む。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、またアレルギー性および血管運動神経性鼻炎の処置に使用され得る。
【００６３】
前述に加えて、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物はまた、例えば、抗髄液量減少性および／または抗低血圧薬として、敗血症性ショックの治療において；炎症性腸疾患；脳水腫；頭痛；偏頭痛；炎症性皮膚疾患、例えば、湿疹および乾癬；腸の炎症性疾患、例えば、過敏性腸症候群；クローン病；潰瘍性大腸炎；および膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、腎炎およびブドウ膜炎の処置における使用のために指示される。
【００６４】
本発明の薬剤は、ヒトＶＲ１活性化が役割を果たすまたは関係し、それゆえＶＲ１受容体の調整（好ましくはアンタゴニズム）により処置できる、疾患および状態の予防および処置において有用である。このような状態は、リウマチ性関節炎のような炎症性要素を有する慢性疼痛；骨および関節疼痛（骨関節症）；外科的介入後の疼痛；筋骨格疼痛、例えば、結合組織炎；筋筋膜疼痛症候群；偏頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節痛、および上顎洞痛を含む、頭痛；耳疼痛；会陰切開術疼痛；火傷およびとりわけそれに関連する原発性痛覚過敏症；深部および内臓痛、例えば、心臓疼痛、筋痛、眼疼痛、口腔顔面疼痛、腹部疼痛、婦人科疼痛、例えば月経および陣痛；尿生殖路に関連する疼痛、例えば膀胱炎および外陰部痛；炎症性皮膚疾患、例えば乾癬および湿疹、または不特定起源のかゆみ；神経損傷に関連する慢性疼痛および／または神経系に影響する疾患、例えばヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、化学療法誘導ニューロパシー、切断（“幻肢痛”）、神経絞扼および腕神経叢裂離、腰痛、坐骨神経および強直性脊椎炎、反射性交感神経性および他の慢性神経損傷に関連する、神経障害性疼痛；複合性局所疼痛症候群；中枢神経痛、例えば、脊髄もしくは脳幹損傷に起因の疼痛、または卒中；痛風；傷跡の疼痛；しばしば癌疼痛といわれる、癌腫に関連する疼痛；喘息、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患を含む、呼吸器疾患；慢性気管支炎、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、綿肺症；アレルギー性鼻炎、例えば季節性および通年性鼻炎、および非アレルギー性鼻炎を含む、鼻炎；呼吸系疾患、例えばＣＯＰＤ、喘息、嚢胞性線維症、癌、または消化器障害、例えば胃−食道還流；自己免疫性疾患において、突発性のまたは関連する咳；制限はしないが、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、炎症性腸疾患を含む、消化器系疾患、尿生殖路の疾患、特に膀胱炎；膀胱排尿筋反射亢進および膀胱過感受性を含む尿失禁を含む。
【００６５】
上記記載の適用に関して、適当な投与量は当然、例えば、使用される化合物、宿主、投与経路および処置される状態の性質、重症度に依存して変化する。しかし、一般的に、動物における満足のいく結果が、約０．０５から約１５０、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ（動物体重）の１日投与量で得られることが示される。大型哺乳類、例えば、ヒトにおいて、指示される１日投与量は、約０．５から約５，０００、好ましくは約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲の式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物であり、例えば、１日４回まで分割量または持続放出剤で簡便には投与される。
【００６６】
式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、単独で、または、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、特異的ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ；および非ステロイド抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸およびプロピオン酸誘導体；三環系抗鬱剤、例えば、Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標）、Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）、Ｅｎｄｅｐ（登録商標）、Ｎｏｒｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）、Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標）、Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標）、Ｔｉｐｒａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ−ＰＭ（登録商標）；抗けいれん剤、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピンおよびガバペンチン；ブラジキニンＢ１またはＢ２アンタゴニスト；およびＧＡＢＡＢアゴニスト、例えば、Ｌ−バクロフェンを含む、バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患および状態の処置において有効な他の薬剤との組み合わせのいずれかでインビボで投与することができる。
【００６７】
本発明の薬剤は、単独で、または、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば特異的ＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ、ルミラコキシブ、およびバルデコキシブ）または一般的な非ステロイド抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）（例えばアセチルサリチル酸、プロピオン酸誘導体）、抗−偏頭痛剤、例えば５−ＨＴｉアゴニストおよびＣＧＲＰアンタゴニスト、三環系抗うつ剤（例えばクロミプラミン、アモキサピン、ノルトリピリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドクサピン、トリミプラミン、プロトリピリン）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えばフルオキセチン）、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えばデュロキセチン）、抗けいれん剤（例えばガバペンチン、プレガバリン、オキシカルバゼピン、カルバマゼピン）、ＧＡＢＡＢアゴニスト（例えばＬ−バクロフェン）、オピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＢ１受容体アゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニストを含む、ヒトＶＲ１活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患および状態の処置において有効な他の薬剤との組み合わせのいずれかでインビボで投与することができる。
【００６８】
本発明にしたがった、組み合わせパートナーの別々の投与および固定された組み合わせ剤での、すなわち、少なくとも２つの組み合わせパートナーを含む単一ガレヌス組成物での投与のための医薬組成物は、それ自体、既知の方法で製造でき、治療有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組み合わせパートナー単独または１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせで含み、ヒトを含む哺乳動物に、経腸、例えば経口または経直腸、および非経腸投与に適する、とりわけ経腸または非経腸投与に適するものである。
【００６９】
医薬組成物は、例えば、約０．１％から約９９．９％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療用、医薬製剤は、例えば糖衣錠を含む錠剤、カプセル、座薬およびアンプル剤の単位用量型である。これらは、それ自体、既知の方法、例えば、慣用的混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥方法の手段で製造される。必要な有効量は多数の用量単位の投与により達成されるため、それぞれの投薬形の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位含量それ自体で有効量を構成する必要はないことは理解されよう。
【００７０】
本発明のさらなる局面は、薬学的に許容される担体または希釈剤および治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の式（Ｉａ）の化合物を含む、“新規”組成物を含有する。
【００７１】
前記にしたがって、本発明はまた、下記を提供する：
（１）バニロイド受容体ブロッカーとしての使用のための、例えば、上記の適応症のいずれかにおける使用のための、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物；
（２）バニロイド受容体が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態の処置用の、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物；
（３）治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、上記の適応症のいずれかの処置法；
（４）治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、バニロイド受容体が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態を処置または予防するための方法；
【００７２】
（５）バニロイド受容体活性が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造のための、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に 許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の使用；
（６）例えば、同時にまたは連続して、治療有効量のバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、および第２薬剤成分（該第２薬剤成分は、例えば、上記の適応症のいずれかに使用するためのものである。）の共投与することを含む、上記の方法；および
（７）治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物、および第２薬剤成分（該第２薬剤成分は、例えば、上記の適応症のいずれかに使用するためのものである。）を含む組み合わせ剤。
【００７３】
本発明の範囲をいかなる方法でも制限する意図はない下記の実施例において、下記の略語を使用する：
【表１】
【実施例】
【００７４】
実施例１
３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン（スキームＡ）の製造
ａ）２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）エタノンの製造
レゾルシノール（１００ｇ、０．９０８ｍｏｌ）、４−クロロフェニル酢酸（１７０ｇ、０．９９９ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（５８７ｍＬ）の混合物を、８５℃で１．７５時間、機械的に撹拌する。得られた暗赤−褐色反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸ナトリウム水溶液（１Ｌ、３０％ｗ／ｖ）にゆっくり注ぐ。得られた懸濁液を一晩、室温で撹拌する。得られた橙褐色沈殿を濾過により除去し、真空乾燥させ、次いでイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：９比）でトリチュレートし、黄色固体を得る。黄色固体をヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、所望の化合物を得る。さらに３回分（ｃｒｏｐ）の物質を酢酸ナトリウムの後処理混合物から得る。
【００７５】
ｂ）イソ酪酸３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステルの製造
上記実施例１ａで製造した化合物（１００ｇ、０．３８２ｍｏｌ）、イソ酪酸無水物（３８０ｍＬ、２．２９ｍｏｌ）および乾燥ピリジン（３８０ｍＬ、４．６９ｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で１２時間撹拌し、次いで室温に冷却する。揮発成分を真空除去し、得られた暗褐色油状物を高真空下で乾燥させ、粗化合物を得る。
【００７６】
ｃ）表題化合物の製造
上記実施例１ｂで製造した化合物およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ）の混合物に、ＫＯＨ水溶液（２５０ｍＬ、５Ｍ）を加える（相対的に強い発熱を伴う）。得られた暗色溶液を、１．５時間撹拌し、ＭｅＯＨを次いで真空蒸発させる。得られた溶液を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、褐色沈殿を得、それを濾過により除去する。得られた褐色固体を水（３×）、イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで空気乾燥させる。残った水性溶液をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、混合有機相を水で洗浄し（３×）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、赤色油状物を得、それを固体化し、褐色固体を得る。褐色固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、空気乾燥させる。混合した水性相を再び抽出し（ＥｔＯＡｃ）、３回分の生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2 Hz), 2.77 (1H, quint, J=6.9 Hz), 1.19 (6H, d, J=6.9 Hz); (M+H)+ = 316.0; HPLC保持時間= 5.1分。
【００７７】
実施例２
７−ベンジルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（スキームＢ１）の製造
ａ）３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドの製造
ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中、実施例１（１２．４８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の化合物およびヘキサメチレンテトラミン（３９．４６ｇ、０．２８ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌する。混合物を室温に冷却した後に、溶媒を真空除去し、黒色油状残渣を得る。５Ｍ ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を還流温度で３０分加熱する。反応混合物を次いで氷水に注ぎ、得られた褐色固体を濾過により単離する。固体を次いでＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、Ｃｅｌｉｔｅに通し、溶媒を真空蒸発させる。得られた固体残渣を室温でＥｔＯＡｃと撹拌し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、所望の生成物を薄褐色固体（７．０６ｇ、５２％）として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.6 (1H, s), 8.2 (1H, dd, J=2.8, 8.96 Hz), 7.56 (2H, dd, J=2.7, 8.4 Hz), 7.34 (2H, dd, J=2.9, 8.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.7, 8.96 Hz), 2.84 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.32-1.29 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００７８】
ｂ）表題化合物の製造
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、上記実施例２ａで製造した化合物（７．９５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（７．９３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．６１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９６時間撹拌する。混合物を次いで氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。得られた固体残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃで１時間撹拌し、溶媒をデカントし、固体をヘキサン／Ｅｔ２Ｏと１６時間撹拌する。表題化合物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し薄褐色固体を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.6 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=9 Hz), 7.58-7.35 (8H, m), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 5.47 (2H, s), 2.78 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.26-1.24 (6H, d, J=6.8 Hz) ; (M+H)+ = 433.3; HPLC保持時間= 7.1分。
【００７９】
実施例３
３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オン（スキームＢ２）の製造
ａ）７−ベンジルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オンの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、実施例２の化合物（８．０３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（９．２４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、黄色油状物を得る。
ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の上記油状物の溶液に１０％ＫＯＨ溶液（３５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を５０ｍＬの容量に濃縮し、氷水を加え、溶液を濃ＨＣｌで酸性化する。白色固体を濾過により単離し、水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に取り込む。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去し、暗褐色固体を得る。固体を温ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で撹拌し、濾過し、所望の化合物を白色固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ9.57 (1H, s, D2Oと交換), 7.52-7.21 (11H, m), 5.34 (2H, s), 2.78 (1H, quint, J=6.9 Hz), 1.25-1.23 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００８０】
ｂ）７−ベンジルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−８−メトキシ−クロメン−４−オンの製造
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、上記実施例３ａで製造した化合物（３．０１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．１７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。得られた濁った白色固体残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、所望の化合物を白色固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.73 (1H, d, J=8.98 Hz), 7.5 (4H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.36 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.34 (2H, s), 3.93 (3H, s), 2.81 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.25-1.23 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００８１】
ｃ）表題化合物の製造
ＴＨＦ（３０ｍＬ中）の上記実施例３ｂで製造した化合物（２．６８ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ／炭素（２６８ｍｇ）の懸濁液、無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および５Ｍ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）をＨ２バルーン下、室温で３時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ濾過助剤のパッドを通して濾過し、それをＴＨＦで洗浄する。溶媒を減圧下除去し、所望の化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.6 (1H, br, s, D2Oと交換), 7.67 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.8 Hz), 3.96 (3H, s), 2.86 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.3-1.28 (6H, d, J=6.8 Hz); (M+H)+ = 345.2; HPLC保持時間= 5.1分。
【００８２】
ｄ）表題化合物のナトリウムオラート塩の製造
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中、上記実施例３ｃで製造した化合物（４６．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中、７．５７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、６０％分散）で処理する。混合物をＮ２下、室温で３０分間撹拌し、溶媒を次いで減圧下除去する。残渣をＣＨＣｌ３中、再懸濁し、溶媒を真空除去する。この方法をさらに２度繰り返し、所望の化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ7.53 (2H, d, J=8.35 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.96 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.54 (1H, d, J=8.9 Hz), 3.84 (3H, s), 2.82 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.29 1.27 (6H, d, J=6.8 Hz); (M+H)+ = 345.0; HPLC保持時間= 5.1分。
【００８３】
実施例４
３−（４−クロロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−プロピル−クロメン−４−オン（スキームＢ３）の製造
ａ）７−ベンジルオキシ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−８−プロペニル−クロメン−４−オンの製造
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、１４９ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下１０分間にわたり、エチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１．３９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、薄黄色溶液になる。この溶液に、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中、実施例２の化合物（９００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌する。次いで、溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出し、ＭｇＳＯ４無水物で乾燥させる。減圧下で溶媒の除去により、黄色油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、所望の化合物を１：１のシスおよびトランス異性体の混合物（白色泡状物）として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.03 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.6 7.3 (20H, m), 6.76 (2H, d, J=2.4 Hz), 6.4 (1H, dd, J=1.6, 11.2 Hz), 6.12 (1H, dd, J=6.8, 11.2 Hz), 5.42 (2H, s), 5.37 (2H, s), 2.87 (2H, quint, J=6.8 Hz), 2.02 (3H, dd, J=2.3, 4.6 Hz), 1.61 (3H, dd, J=1.7, 6.8 Hz), 1.3-1.28 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.24-1.23 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００８４】
ｂ）表題化合物の製造
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の上記実施例４ａで製造した化合物（７８．３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ／炭素（１５７ｍｇ）の懸濁液、無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および５Ｍ ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を、Ｈ２バルーン下、室温で５時間撹拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ濾過助剤のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣のＥｔＯＡｃへの溶解およびヘキサンの添加により、表題化合物をクリーム色固体として沈殿させる。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ10.61 (1H, s, D2Oと交換), 7.8 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.7 Hz), 2.9-2.8 (3H, m), 1.75-1.6 (2H, m), 1.3-1.28 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz); (M+H)+ = 357.0; HPLC保持時間= 6.5 分。
【００８５】
実施例５
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オン（スキームＣ）の製造
ａ）１−［２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンの製造
２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（１１．７１ｇ、０．０７７ｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロライド（１０．４４ｍＬ、０．０７７ｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１１．７５ｇ、０．０８５ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２．７８ｇ、０．０７７ｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトン（８０ｍＬ）中、４時間加熱還流する。次いで混合物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、結晶化し始めるまで濃縮する。４℃で１６時間放置後、結晶を濾過により回収し、冷ＥｔＯＡｃ、次いでｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ所望の化合物を得る。
【００８６】
ｂ）イソ酪酸２−アセチル−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニルエステルの製造
上記実施例５ａで製造した化合物（９．１１ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を乾燥アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解する。トリエチルアミン（５．１４ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２０４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷水浴を使用して、０℃に冷却する。次いでイソブチリルクロライド（３．８９ｍＬ、０．０３７ｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温まで温めながら撹拌する。次いで混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ層を分離し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、活性炭（３００ｍｇ）で処理し、濾過し、濃縮し所望の化合物を薄ピンク色固体として得る。
【００８７】
ｃ）１−ヒドロキシ−１−［２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン（およびケト互変体）の製造
乾燥ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中、上記実施例５ｂで製造した化合物（１１．４５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液に、〜１５分間にわたり、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、４．６８ｇ、０．１１７ｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その間にわずかな発熱が起こり、混合物が〜４０℃になる。次いで５％水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を反応をクエンチするため注意深く加え、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で結晶化し始めるまで濃縮する。４℃で１６時間放置後、結晶を濾過により回収し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、所望の化合物を得る。
【００８８】
ｄ）１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−１−エン−３−オン（およびケト互変体）の製造
上記実施例５ｃで製造した化合物（４．７５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ｔブチルジメチルシリルクロライド（２．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．０４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、室温でアルゴン下６０時間、一緒に混合する。得られた混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。エーテル抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮しクリーム色固体を得る。次いでこの固体を温ｎ−ヘキサンから再結晶し、所望の化合物を無色結晶固体として得る。所望により、母液からの残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル）により、シクロヘキサンおよび溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用して、さらなる生成物を得ることができる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.34 (1H, s), 5.00 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.53 (1H, m), 1.18 (6H, d, J=6.9 Hz), 0.98 (9H, s), 0.21 (6H, s)。
【００８９】
ｅ）２−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−メチル−ペンタン−１，３−ジオンの製造
上記実施例５ｄで製造した化合物（５．８１ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）に室温で溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３８ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出する。ＤＣＭ抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し所望の化合物を薄黄色固体として得る。
【００９０】
ｆ）３−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−クロメン−４−オンの製造
上記実施例５ｅで製造した化合物（６．７７ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に５０℃で溶解し、濃硫酸（１６ｍＬ）を滴下する。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌し、さらに０．５ｍＬの濃硫酸を加え、さらに４時間、５０℃で撹拌し続ける。反応混合物を室温に冷却し、ほとんどのＥｔＯＨを減圧下除去する。水（４００ｍＬ）を残渣に加え、形成した無色固体を濾過により回収し、デシケーターで乾燥させる。生成物は続く使用に対して十分に精製されていないため、水およびＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、活性炭（３００ｍｇ）で処理し、濾過し、結晶化し始めるまで濃縮する。４℃で１６時間放置後、結晶を濾過により回収し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させ所望の化合物を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ10.89 (0.8H, br, s, 部分的に置換), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.2 Hz), 3.50 (1H, m), 1.28 (6H, d, J=6.9 Hz).
【００９１】
ｇ）表題化合物の製造
上記実施例５ｆで製造した化合物（１０５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼン−ボロン酸（８３ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波管中、ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）に溶解する。水性炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）を加え、管を密封する。混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波装置中、１３０℃で２０分間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、活性炭（１００ｍｇ）で処理し、濾過し、減圧下濃縮し、表題化合物を薄黄色固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ7.86 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.28 (4H, m), 6.90 (1H, dd, J=2.2, 8.7 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.2 Hz), 2.77 (1H, m), 1.19 (6H, d, J=6.8 Hz); (M+H)+ = 299.2; HPLC保持時間= 4.6 分。
【００９２】
実施例６
７−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−クロメン−４−オン（スキームＤ）の製造
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステルの製造
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）中、実施例１の化合物（５．１１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴内で冷却する。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、室温で３時間加温する。１Ｍ ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌し、２相を分離する。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄する。有機相を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下除去する。得られた赤色油状物を真空乾燥させ、所望の化合物をピンク色泡状物として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz), 2.82 (1H, quint, J=6.9 Hz), 1.25-1.23 (6H, d, J=6.8 Hz)。
【００９３】
ｂ）７−（ベンゾヒドリリデンアミノ）−３−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−クロメン−４−オンの製造
無水ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中、上記実施例６ａで製造した化合物（６．９６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸塩（０．３５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）およびラセミ体−ＢＩＮＡＰ（０．９７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、ベンゾフェノンイミン（３．６６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２２時間撹拌する。得られた混合物を室温でさらに２４時間撹拌後、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）により精製し、所望の化合物を暗黄色固体として得る。
【００９４】
ｃ）表題化合物の製造
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、上記実施例６ｂで製造した化合物６ｂ（５．７２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｍ ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌する。溶液を１７％アンモニア溶液（１５０ｍＬ）でアルカリ化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色懸濁液を得る。懸濁液をヘキサンでトリチュレートし、表題化合物を薄黄色固体として得、それを濾過により単離し、一晩、真空乾燥する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.67 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.25 (2H, s, D2Oと交換), 2.72 (1H, quint, J=6.8 Hz), 1.19-1.17 (6H, d, J=6.8 Hz); (M+H)+ = 314.2, HPLC保持時間= 5.0分。
【００９５】
実施例７から３０
実施例７から３０の化合物を本実施例記載と同様の方法で製造できる。
【表２】
【００９６】
【表３】
【００９７】
【表４】
【００９８】
【表５】
【００９９】
【表６】
【０１００】
【表７】
【０１０１】
【表８】
【０１０２】
【表９】
【０１０３】
実施例３１
化合物３１．１から３１．７９を先の実施例記載と同様の方法で製造できる。
【表１０】
【０１０４】
【表１１】
【０１０５】
【表１２】
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】
【表１４】
【０１０８】
【表１５】
【０１０９】
【表１６】
【０１１０】
【表１７】
【０１１１】
【表１８】
【０１１２】
【表１９】
【０１１３】
【表２０】
【０１１４】
【表２１】
【０１１５】
【表２２】
【０１１６】
【表２３】
【０１１７】
【表２４】
【０１１８】
【表２５】
【０１１９】
【表２６】
【０１２０】
【表２７】
【０１２１】
【表２８】
【０１２２】
【表２９】
【０１２３】
【表３０】
【０１２４】
【表３１】
【０１２５】
【表３２】
【０１２６】
【表３３】
【０１２７】
【表３４】
【０１２８】
【表３５】
【０１２９】
【表３６】
【０１３０】
実施例３２
軟ゼラチンカプセルの製造
活性成分として０．０５ｇの前記実施例に記載の式（Ｉａ）の化合物をそれぞれに含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおり製造する。
【表３７】
【０１３１】
、粉状活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ（登録商標）（プロピレングリコールラウリン酸塩、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、粒径約１−３μｍを得るため湿式粉砕機で挽く。次いで、カプセル充填機を使用して、混合物の０．４１９ｇずつを軟ゼラチンカプセルに入れる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態の処置または予防用医薬としての使用のための、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化２】
もしくは基
【化３】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；そして
ｍは、１、２または３である。〕
のクロモン化合物。
【請求項２】
バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）
【化４】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化５】
もしくは基
【化６】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；そして
ｍは、１、２または３である。〕
のクロモン化合物の使用。
【請求項３】
治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）
【化７】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化８】
もしくは基
【化９】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；そして
ｍは、１、２または３である。）
のクロモン化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する疾患または状態を処置または予防するための方法。
【請求項４】
遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式
【化１０】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化１１】
もしくは基
【化１２】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；そして
ｍは、１、２または３である。
ただし、Ｒ２がハロであり、ｍが１であり、Ｒ３が水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４がヒドロキシであるとき、Ｒ１はメチル以外である。〕
のクロモン化合物。
【請求項５】
遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の請求項４記載の化合物と薬学的担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ａ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が請求項４の定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造のために、第１段階で三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、レゾルシノールと４−クロロフェニル酢酸を反応させ、式
【化１３】
を有するエタノン化合物を得、この化合物を次いで有機塩基の存在下、式
【化１４】
の無水物と反応させ、式
【化１５】
を有するエステル化合物を得、この化合物を次いで水酸化カリウム水溶液で加水分解し、
【化１６】
を有するクロメン−４−オン化合物を得て、
ｂ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が請求項４の定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造のために、酢酸存在下、上記ａ）において製造したクロメン−４−オン化合物とヘキサメチレンテトラミンを反応させ、イミン化合物を得、この化合物を次いで塩酸と反応させ、式
【化１７】
を有するカルバルデヒド化合物を得、この化合物を次いで臭化ベンジルと反応させ、
【化１８】
を有するベンジル化カルバルデヒド化合物を得、この化合物を次いでｍ−クロロ過安息香酸で酸化し、その後水酸化カリウム水溶液で処理して、式
【化１９】
を有するクロメン−４−オン化合物を得、この化合物を次いで炭酸カリウム存在下、ヨードメタンでアルキル化し、式
【化２０】
を有するクロメン−４−オン化合物を得、この化合物を次いでパラジウム炭素で脱ベンジル化し、式
【化２１】
を有するクロメン−４−オン化合物を得て、
ｃ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が請求項４の定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＣ２−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造のために、式
【化２２】
を有するカルバルデヒド化合物と水素化ナトリウムおよびアルキルトリフェニルホスホニウムブロマイドの混合物を反応させ、式
【化２３】
（式中、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）を有する８−アルケニル置換クロメン−４−オン化合物を得、この化合物を次いでパラジウム炭素で脱ベンジル化／水素化し、式
【化２４】
を有する８−アルキル置換クロメン−４−オン化合物を得て、
ｄ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍが請求項４の定義のとおりであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がヒドロキシである。）の化合物の製造のために、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンと４−メトキシベンジルクロライドを反応させ、式
【化２５】
を有するエタノン化合物を得、この化合物を次いで式Ｒ１ＣＯＣｌを有するアルカノイルクロライドでアシル化し、式
【化２６】
を有するエステル化合物を得、この化合物を次いで水素化ナトリウムと反応させ、次いで水酸化アンモニウム水で処理し、式
【化２７】
を有する化合物を得、この化合物を次いでｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させ、式
【化２８】
を有するシリル化化合物を得、この化合物を次いでＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、式
【化２９】
を有するジオン化合物を得、この化合物を次いで濃硫酸と反応させ脱シリル化／環化／脱ベンジル化し、式
【化３０】
を有する３−ブロモ−置換クロメン−４−オン化合物を得、この化合物を次いで式
【化３１】
を有するフェニル置換ボロン酸と反応させ、式
【化３２】
を有するクロメン−４−オン化合物を得て；そして
ｅ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が請求項４の定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノまたは基
【化３３】
もしくは基
【化３４】
（式中、Ｒ４ａが請求項４の定義のとおりであり、そしてｍが１である。）である。）の化合物の製造のために、上記ａ）において製造したクロメン−４−オン化合物とトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させ、式
【化３５】
（式中、Ｒ１は上記で定義のとおりである。）を有するトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物を得、この化合物を次いで式
【化３６】
を有するベンゾフェノンイミンと反応させ、
式
【化３７】
を有する７−ベンズヒドリルイデン−置換クロメン−４−オンを得、この化合物を次いで酸加水分解に付し、式
【化３８】
（式中、Ｒ４はＮＨ２である。）を有するクロメン−４−オン化合物を得、そして、所望により得られたクロメン−４−オン化合物をアルデヒドまたはケトンを利用した還元的アルキル化に付すか、Ｃ１−Ｃ６アルキルハライドとの反応に付すか、式
【化３９】
のアシルクロライドとのアシル化反応に付すか、または式
【化４０】
（両方とも、式中、Ｒ４ａは、請求項４に定義のとおりである。）のアルキルクロロホルム塩との反応に付し、
そしてａ）−ｅ）で製造される対応する化合物化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、請求項４に定義の式（Ｉａ）の化合物またはそれらの塩の製造方法。
【請求項１】
バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態の処置または予防用医薬としての使用のための、遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化２】
もしくは基
【化３】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；そして
ｍは、１、２または３である。〕
のクロモン化合物。
【請求項２】
バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する、疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）
【化４】
〔式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化５】
もしくは基
【化６】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；そして
ｍは、１、２または３である。〕
のクロモン化合物の使用。
【請求項３】
治療有効量の遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の式（Ｉ）
【化７】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化８】
もしくは基
【化９】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；そして
ｍは、１、２または３である。）
のクロモン化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、バニロイド受容体活性化が役割を果たすまたは関係する疾患または状態を処置または予防するための方法。
【請求項４】
遊離形または塩形、および可能なときは酸付加塩形の、式
【化１０】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、テトラヒドロフリルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノであり；
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ、シアノ、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であるか、またはｍが２もしくは３のとき、隣接する炭素原子に結合している２個のラジカルＲ２はまた一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成でき；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２ａ基（式中、Ｒ２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。）であり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、エーテル化ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、または基
【化１１】
もしくは基
【化１２】
（式中、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル）ピペリジル、（ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ）フェネチルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）であり；そして
ｍは、１、２または３である。
ただし、Ｒ２がハロであり、ｍが１であり、Ｒ３が水素またはヒドロキシであり、そしてＲ４がヒドロキシであるとき、Ｒ１はメチル以外である。〕
のクロモン化合物。
【請求項５】
遊離形または塩形、および可能なときは薬学的に許容される酸付加塩形の請求項４記載の化合物と薬学的担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ａ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が請求項４の定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造のために、第１段階で三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、レゾルシノールと４−クロロフェニル酢酸を反応させ、式
【化１３】
を有するエタノン化合物を得、この化合物を次いで有機塩基の存在下、式
【化１４】
の無水物と反応させ、式
【化１５】
を有するエステル化合物を得、この化合物を次いで水酸化カリウム水溶液で加水分解し、
【化１６】
を有するクロメン−４−オン化合物を得て、
ｂ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が請求項４の定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造のために、酢酸存在下、上記ａ）において製造したクロメン−４−オン化合物とヘキサメチレンテトラミンを反応させ、イミン化合物を得、この化合物を次いで塩酸と反応させ、式
【化１７】
を有するカルバルデヒド化合物を得、この化合物を次いで臭化ベンジルと反応させ、
【化１８】
を有するベンジル化カルバルデヒド化合物を得、この化合物を次いでｍ−クロロ過安息香酸で酸化し、その後水酸化カリウム水溶液で処理して、式
【化１９】
を有するクロメン−４−オン化合物を得、この化合物を次いで炭酸カリウム存在下、ヨードメタンでアルキル化し、式
【化２０】
を有するクロメン−４−オン化合物を得、この化合物を次いでパラジウム炭素で脱ベンジル化し、式
【化２１】
を有するクロメン−４−オン化合物を得て、
ｃ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が請求項４の定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がＣ２−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４がヒドロキシであり、そしてｍが１である。）の化合物の製造のために、式
【化２２】
を有するカルバルデヒド化合物と水素化ナトリウムおよびアルキルトリフェニルホスホニウムブロマイドの混合物を反応させ、式
【化２３】
（式中、Ｒｘは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。）を有する８−アルケニル置換クロメン−４−オン化合物を得、この化合物を次いでパラジウム炭素で脱ベンジル化／水素化し、式
【化２４】
を有する８−アルキル置換クロメン−４−オン化合物を得て、
ｄ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍが請求項４の定義のとおりであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がヒドロキシである。）の化合物の製造のために、２，４−ジヒドロキシアセトフェノンと４−メトキシベンジルクロライドを反応させ、式
【化２５】
を有するエタノン化合物を得、この化合物を次いで式Ｒ１ＣＯＣｌを有するアルカノイルクロライドでアシル化し、式
【化２６】
を有するエステル化合物を得、この化合物を次いで水素化ナトリウムと反応させ、次いで水酸化アンモニウム水で処理し、式
【化２７】
を有する化合物を得、この化合物を次いでｔ−ブチルジメチルシリルクロライドと反応させ、式
【化２８】
を有するシリル化化合物を得、この化合物を次いでＮ−ブロモスクシンイミドと反応させ、式
【化２９】
を有するジオン化合物を得、この化合物を次いで濃硫酸と反応させ脱シリル化／環化／脱ベンジル化し、式
【化３０】
を有する３−ブロモ−置換クロメン−４−オン化合物を得、この化合物を次いで式
【化３１】
を有するフェニル置換ボロン酸と反応させ、式
【化３２】
を有するクロメン−４−オン化合物を得て；そして
ｅ）式（Ｉａ）（式中、Ｒ１が請求項４の定義のとおりであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノまたは基
【化３３】
もしくは基
【化３４】
（式中、Ｒ４ａが請求項４の定義のとおりであり、そしてｍが１である。）である。）の化合物の製造のために、上記ａ）において製造したクロメン−４−オン化合物とトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させ、式
【化３５】
（式中、Ｒ１は上記で定義のとおりである。）を有するトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物を得、この化合物を次いで式
【化３６】
を有するベンゾフェノンイミンと反応させ、
式
【化３７】
を有する７−ベンズヒドリルイデン−置換クロメン−４−オンを得、この化合物を次いで酸加水分解に付し、式
【化３８】
（式中、Ｒ４はＮＨ２である。）を有するクロメン−４−オン化合物を得、そして、所望により得られたクロメン−４−オン化合物をアルデヒドまたはケトンを利用した還元的アルキル化に付すか、Ｃ１−Ｃ６アルキルハライドとの反応に付すか、式
【化３９】
のアシルクロライドとのアシル化反応に付すか、または式
【化４０】
（両方とも、式中、Ｒ４ａは、請求項４に定義のとおりである。）のアルキルクロロホルム塩との反応に付し、
そしてａ）−ｅ）で製造される対応する化合物化合物を遊離形または塩形で回収することを含む、請求項４に定義の式（Ｉａ）の化合物またはそれらの塩の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５０１７６２（Ｐ２００８−５０１７６２Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２６３１０（Ｐ２００７−５２６３１０）
【出願日】平成１７年６月８日（２００５．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６２５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１１１６
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月８日（２００５．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６２５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１１１６
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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