ビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体、その調製プロセス及び製薬学的使用
式（Ｉ）で表されるビシクロ置換ピラゾロン−アゾ誘導体又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、その調製方法、それを含有する医薬組成物、並びに治療薬、特にトロンボポエチン（TPO）模倣薬としてのその使用及びトロンボポエチン受容体アゴニストとしてのその使用が開示される。式（Ｉ）の置換基の定義は、明細書において定義されたものと同一である。
【化１３０】
【化１３０】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２３】
〔式中、
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上の基で非置換又は置換されており；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
R1はアリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上の基で非置換又は置換されており；
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル及びハロゲンからなる群より選ばれ；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
【化１２４】
【化１２５】
からなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体であって、
式（ＩＡ）：
【化１２６】
〔式中、
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である。〕
で表される化合物。
【請求項５】
【化１２７】
からなる群より選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下のステップを含む、請求項４に記載の式（ＩＡ）で表される化合物の調製プロセス：
【化１２８】
アミノ置換ベンゾ環と亜硝酸ナトリウムとを、酸性溶液中でジアゾ反応を経て反応させるステップ；
得られた中間体を二塩化スズにより還元し、ヒドラジンを得るステップ；及び、
前記ヒドラジンとカルボニル化合物とを適切な溶媒中で加熱し、カップリング反応を経て式（ＩＡ）で表される化合物を得るステップ。
【請求項７】
以下のステップを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製プロセス：
【化１２９】
置換アニリン化合物と亜硝酸ナトリウムとを、酸性溶液中でジアゾ反応を経て反応させるステップ；
得られた中間体と式（ＩＡ）で表される化合物とを塩基中で反応させ、カップリング反応を経て式（Ｉ）で表される化合物を得るステップ。
【請求項８】
トロンボポエチン（TPO）受容体アゴニストの調製における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
薬剤が、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニスト又はアンタゴニスト抗体、１種以上のペプチド、及び前記薬物と同じ作用機序を有する低分子化合物からなる群より選ばれる薬物とともに投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の治療的な有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン及びサイトカイン受容体アゴニストからなる群より選ばれる薬物とともに投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２３】
〔式中、
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上の基で非置換又は置換されており；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
Rは水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
R1はアリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、前記アリール又はヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、テトラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より独立して選ばれる１種以上の基で非置換又は置換されており；
R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル及びハロゲンからなる群より選ばれ；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
【化１２４】
【化１２５】
からなる群より選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体であって、
式（ＩＡ）：
【化１２６】
〔式中、
Aは炭素及び酸素からなる群より選ばれ；
R5、R6及びR7はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボン酸及びカルボン酸エステルからなる群より選ばれ；
R8、R9、R10及びR11 はそれぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群より選ばれ；
nは0、1又は2である。〕
で表される化合物。
【請求項５】
【化１２７】
からなる群より選ばれる、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下のステップを含む、請求項４に記載の式（ＩＡ）で表される化合物の調製プロセス：
【化１２８】
アミノ置換ベンゾ環と亜硝酸ナトリウムとを、酸性溶液中でジアゾ反応を経て反応させるステップ；
得られた中間体を二塩化スズにより還元し、ヒドラジンを得るステップ；及び、
前記ヒドラジンとカルボニル化合物とを適切な溶媒中で加熱し、カップリング反応を経て式（ＩＡ）で表される化合物を得るステップ。
【請求項７】
以下のステップを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製プロセス：
【化１２９】
置換アニリン化合物と亜硝酸ナトリウムとを、酸性溶液中でジアゾ反応を経て反応させるステップ；
得られた中間体と式（ＩＡ）で表される化合物とを塩基中で反応させ、カップリング反応を経て式（Ｉ）で表される化合物を得るステップ。
【請求項８】
トロンボポエチン（TPO）受容体アゴニストの調製における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項９】
血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
薬剤が、コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン又はサイトカイン受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、可溶性受容体、受容体アゴニスト又はアンタゴニスト抗体、１種以上のペプチド、及び前記薬物と同じ作用機序を有する低分子化合物からなる群より選ばれる薬物とともに投与される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の治療的な有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
コロニー刺激因子、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン及びサイトカイン受容体アゴニストからなる群より選ばれる薬物とともに投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血小板減少症の治療に用いる薬剤の調製における、請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【公表番号】特表２０１１−５０９２６３（Ｐ２０１１−５０９２６３Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４１６８０（Ｐ２０１０−５４１６８０）
【出願日】平成２１年１月４日（２００９．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０００００１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９２２７６
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５１０１６６８９２）ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【出願人】（５０８２０９６０２）シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド (10)
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月４日（２００９．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０００００１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９２２７６
【国際公開日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【出願人】（５１０１６６８９２）ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【出願人】（５０８２０９６０２）シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド (10)
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
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