ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
本発明は一群の一般式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物、多形体およびプロドラッグ（ここで、ｎ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は本明細書と同様に定義される）、特に式（Ｉ）のＭＣＲ４アゴニスト化合物、特に性的機能不全および肥満を治療する際の医薬品でのその使用、その合成で有用な中間体およびそれらを含有する組成物に関する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、多形体およびプロドラッグ：
【化１】
［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記基はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、前記ピリジニルまたは前記フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、式（ＩＩ）の置換ピペリジン基であり：
【化２】
（式中、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）、
アリールは、他の６員または１０員の芳香族炭化水素環に縮合していてもよい６員または１０員の芳香族炭化水素環を意味し、
ヘテロアリールは、１から４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香環を意味し、前記ヘテロ原子はそれぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、前記芳香環はアリールまたは第２の非縮合芳香属複素環に縮合していてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する４員から７員の飽和または部分飽和環を意味し、
ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩを意味するが、
ただし、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、全部が同時にはＨではなく、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５はメチルではなく、
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ１はメチルではなく、
Ｒ５がメチルであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ１はメチルではない］。
【請求項２】
ｎが、１であり、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３が、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記基が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、メチルおよびエチルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、メチルおよびエチルから選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記の基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７が、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、前記ピリジニルまたは前記フェニルが、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３およびメチルから独立に選択される１〜３個の基により置換されており、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチルおよびプロピルから選択され、ここで、前記アルキル基は、ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ６が、
【化３】
から選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ７が、
【化４】
から選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１０が、
【化５】
から選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項６】
医薬品として使用するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項７】
ＭＣＲ４受容体のアゴニズムが有益であろう状態を治療するための医薬品として使用するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項８】
ＭＣＲ４受容体のアゴニズムが有益であろう状態を治療するための医薬品を調製する際の請求項１から５のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグの使用。
【請求項９】
前記状態が性機能不全である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記性機能不全が男性の勃起不全である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記性機能不全が女性の性的興奮障害である請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記状態が肥満である請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
ＭＣＲ４受容体のアゴニズムが有益であろう状態を治療する方法であって、その必要のある患者に、有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグおよび薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、多形体およびプロドラッグ：
【化１】
［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記基はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、前記ピリジニルまたは前記フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、式（ＩＩ）の置換ピペリジン基であり：
【化２】
（式中、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）、
アリールは、他の６員または１０員の芳香族炭化水素環に縮合していてもよい６員または１０員の芳香族炭化水素環を意味し、
ヘテロアリールは、１から４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香環を意味し、前記ヘテロ原子はそれぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、前記芳香環はアリールまたは第２の非縮合芳香属複素環に縮合していてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する４員から７員の飽和または部分飽和環を意味し、
ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩを意味するが、
ただし、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、全部が同時にはＨではなく、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５はメチルではなく、
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ１はメチルではなく、
Ｒ５がメチルであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ１はメチルではない］。
【請求項２】
ｎが、１であり、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３が、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記基が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、メチルおよびエチルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、メチルおよびエチルから選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記の基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７が、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、前記ピリジニルまたは前記フェニルが、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３およびメチルから独立に選択される１〜３個の基により置換されており、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチルおよびプロピルから選択され、ここで、前記アルキル基は、ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ６が、
【化３】
から選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ７が、
【化４】
から選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１０が、
【化５】
から選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項６】
医薬品として使用するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項７】
ＭＣＲ４受容体のアゴニズムが有益であろう状態を治療するための医薬品として使用するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項８】
ＭＣＲ４受容体のアゴニズムが有益であろう状態を治療するための医薬品を調製する際の請求項１から５のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグの使用。
【請求項９】
前記状態が性機能不全である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記性機能不全が男性の勃起不全である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記性機能不全が女性の性的興奮障害である請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記状態が肥満である請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
ＭＣＲ４受容体のアゴニズムが有益であろう状態を治療する方法であって、その必要のある患者に、有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグおよび薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５０３０５０（Ｐ２００９−５０３０５０Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２４６２０（Ｐ２００８−５２４６２０）
【出願日】平成１８年７月２６日（２００６．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２１５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１５１６２
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２６日（２００６．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２１５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１５１６２
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５９７０１４５０１）ファイザー・リミテッド (107)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【住所又は居所原語表記】Ｒａｍｓｇａｔｅ Ｒｏａｄ， Ｓａｎｄｗｉｃｈ， Ｋｅｎｔ， Ｅｎｇｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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