ピロリジン類の製造方法及び中間体化合物
【課題】Ｄ−リボフラノシドのアザ糖類似体であり、ヌクレオシド及び核酸合成を調節する薬剤への中間体として有用な化合物の製造方法の提供。
【解決手段】トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸エステル類を出発物質として、オキシム化、ラクタム化等により３，４−ジアセトキシ−５−アセトキシメチル−２−ピロリドン等のピロリドン類を得、さらに該ピロリドン類を還元して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール等のピロリジン類を製造する。
【解決手段】トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸エステル類を出発物質として、オキシム化、ラクタム化等により３，４−ジアセトキシ−５−アセトキシメチル−２−ピロリドン等のピロリドン類を得、さらに該ピロリドン類を還元して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール等のピロリジン類を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
無し
（政府後援研究または開発についての陳述）
無し
（発明の背景）
（１） 発明の分野
本発明は、トリ−Ｏ−アセチル−ケトペンツロソン酸メチルエステルからの、好ましくはキラルな、ピロリジン類の製造に関する。特に、本発明は、Ｎ−位が置換されていてもよい３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルピロリジン類（１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトール類）の製造に関する。
（２） 関連技術の説明
Ｄ−リボフラノシドのアザ糖類似体は、核酸合成調節薬合成の重要目標である。（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンは重要なアザ糖中間体である。
１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（ピロリジンの一種）及びその誘導体への現行の合成ルート（Ｆｌｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４（９）２６３７−２６４７（１９８８）、及びＦｌｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４（９）２６４９−２６５５（１９８８））では、ヘキソース糖が使用され、大規模スケールでは困難な１炭素原子除去（通常、酸化プロセスによる）を必要とする。また、これらの方法のうちの１つではＬ−グロノラクトンが使用されるが、これは稀少糖であって、相当量を商業的に入手可能な正規製品ではない。比較的簡単で経済的な、利用可能な合成法はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
（目的）
従って、Ｄ−リボフラノシドの類似体としての、好ましくはキラルな、ヒドロキシル化ピロリジン類を製造するための新規な中間体及び製造方法を提供することが本発明の目的である。さらに、実施するのが相対的に易しく経済的な方法を提供することが本発明の目的である。これら及びその他の本発明の目的は、以下の説明及び図面を参照することにより、だんだんと明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、
（ａ） 酸の存在下、ペントース糖をメタノールと反応させ、１−メチルペントース糖を生成させる工程、
（ｂ） アミンの存在下、前記１−メチルペントース糖を酢酸無水物と反応させ、１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントース糖を生成させる工程、及び
（ｃ） 前記１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントース糖を酸化剤と反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸メチルエステルを生成させる工程、
を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸−１−メチルエステルを製造する方法による、ピロリジン類への最初の中間体の製造に関する。
【０００４】
特に、本発明は、
（ａ） Ｄ−リボースをメタノールの酸性溶液と反応させ、１−メチルＤ−リボフラノシドを生成させる工程、
（ｂ） ピリジンの存在下、前記１−メチルＤ−リボフラノシドを酢酸無水物と反応させ、反応混合物中に１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボシドを生成させる工程、及び
（ｄ） 前記１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルＤ−リボシドを酸化剤と反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルを生成させる工程、
を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルの製造方法に関する。
前記酸化剤は、好ましくは、酢酸無水物中の三酸化クロムである。このプロセスを、スキームＩＩＩに具体的に示した。
【０００５】
また、本発明は、
（ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸メチルエステルをヒドロキシルアミン、またはヒドロキシルアミンを含むピリジンの存在下、アミンまたはアンモニウムイオンと反応させ、次式
【化１】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである）のオキシムまたはイミンを生成させる工程、
（ｂ）反応混合物から前記オキシムまたはイミンを分離する工程、
を含む方法である、ピロリジン類への第二の中間体の製造方法に関する。
この反応はアミン塩基を含む非反応性溶媒中で、−１０℃から１０℃の低温で実施され、次いで、酸を含む氷上に注がれ、過剰なアミン塩基またはヒドロキシルアミンをトラップする。この反応及び引き続く反応では、Ｒは０から１０個の炭素原子を、Ｒ1は０から１０個の炭素原子を含むことが好ましい。一般に、ＲとＲ1は、反応条件下において不安定ではない基である。
【０００６】
本発明はまた、次式のピロリドンラクタムの製造方法である、ピロリジン類への第三の中間体の製造方法にも関する。
【化２】
この方法は、次式：
【化３】
のオキシムまたはイミンを、一重項水素（Ｈ）源またはヒドリドで還元して、そのピロリドンラクタムを生成させる工程を含む。なお、式中、Ｒは、アシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである。反応は、非反応性溶媒（好ましくはメタノール）中で、−１０℃から３０℃で行われる。
【０００７】
本発明はまた、次式
【化４】
（式中、Ｒはアルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基を意味する）のピロリドンラクタムを、一重項水素（Ｈ）またはヒドリドと反応させ、そのペンチトールを生成させる工程を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法にも関する。この反応は、好ましくは、−２０℃から４０℃で行われる。
【０００８】
本発明はまた、
（ａ） 反応混合物中で、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸またはエステルをヒドリドまたは水素及び触媒と反応させ、反応混合物中で２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントン酸またはエステルを製造する工程、及び
（ｂ）水中で、前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントン酸またはエステルを酸と反応させ、ラクトンを生成させる工程、
を含む、ラクトンの製造方法に関する。好ましいラクトンはＬ−リキソノ−γ−ラクトンである。
【０００９】
本発明はまた、
（ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸メチルエステルを、メタノール、酢酸アンモニウム及び酢酸中で、ヒドリド還元剤の存在下に反応させ、自発的にラクタムに環化するアンモニウム化合物を生成させる工程、
（ｂ）前記ラクタムをヒドリドと反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び、
（ｃ）前記トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、
（ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−アミノペントン酸メチルエステルを還元剤を用いて還元性環化し、中間体ラクタムを経て、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び、
（ｂ） 前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−アミノペンチトールの製造方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、次式
【化５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｍｅはメチルである）を含む、ペンツロソン酸メチルエステルに関する。
【００１２】
本発明はまた、次式
【化６】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｍｅはメチルである）の、ペンツロソン酸メチルエステルオキシムまたはイミンに関する。
【００１３】
本発明はまた、次式
【化７】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択される）のピロリドンに関する。
【００１４】
本発明はまた、 次式
【化８】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は保護基である）のピロリジンに関する。
【００１５】
具体的な新規化合物は以下のとおりである。
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−オキシミルペンツロソン酸メチルエステル、
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル、
３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン、
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール、
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−アミノ−４−デオキシ−Ｄ−エリスロ−ペントン酸メチルエステル、
Ｎ−ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン、
３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンジル−２−ピロリドン。
【００１６】
本発明はさらに、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リキソン酸メチルエステルに関する。
本発明はさらに、リキソノ−γ−ラクトンに関する。
本発明はさらに、Ｌ−リキソノ−γ−ラクトンに関する。
【００１７】
（好ましい態様の説明）
トリアセトキシケトペントン酸類（トリ−Ｏ−アセチルペンツロソン酸エステル類）からの１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトール類
【００１８】
本方法は、トン単位の量で入手可能で、かつ適切な数の炭素と適切な立体化学を有するペントースＤ−リボースから出発するのが好ましい。本方法は、他の合成ルートより遙かに短く、効率的である。Ｌ−リボース、ＤまたはＬ−アラビノース、キシロースまたはリキソースなどの、他のペントース類も使用可能である。
【００１９】
１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールは、いくつかの可能な方法の１つにより、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルあるいは関連した分子から調製される。
それらのうちの重要な２つは以下のとおりである。
（１） アミンあるいはアンモニアを用いる還元性アミノ化により４−アミノ−４−デオキシペントン酸化合物を生成する。この４−アミノ−４−デオキシペントン酸化合物は、次いで、ラクタムへと環化できる。このラクタムをボランまたは水素化リチウムアルミニウムを用いて還元すると、所望の１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールが得られる。
（２） オキシムを生成させ、いくつかの可能な方法の１つにより還元して４−アミノ−４−デオキシペントン酸化合物を得ることができる。この４−アミノ−４−デオキシペントン酸化合物は、次いで、ラクタムへと環化できる。このラクタムをボランまたは水素化リチウムアルミニウムを用いて還元すれば、所望の１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールが得られる。
【００２０】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル、そのオキシム及びそのラクタム（これらの例としては、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン及びそのＮ−アルキル誘導体がある）は、これまで開示されていなかったものである。ひとたび、これらの化合物が調製できれば、所望の１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールへ変換するための後続の工程は公知技術の範囲内である。
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル、そのオキシム並びに（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン及びそのＮ−ベンジル誘導体（還元性アミノ化でアンモニアの代わりにベンジルアミンを使用すると生成する）は、新規化合物である。
【００２１】
前記ピロリジン類は、適当に保護されているか（Ｒ1〜Ｒ3）、非保護のＲ1〜Ｒ3が水素である、２，３，５−トリヒドロキシ−４−ケトペンツロソン酸エステル１から、スキームＩで示されるいくつかのルートのいずれかにより誘導される。
【化９】
ここでスキームＩ中、ＲはＯＨである。工程２と３（ここで、Ｒは水素またはアルキル、アリール、アシルオキシ、アルコキシ）は組み合わされ、次いでプロセスは各工程に従って進行する。一般的には、Ｒ1〜Ｒ3はアセチルである。他の基はベンゾイル、プロパノイル及びトリフルオロアセチルである。
【００２２】
本明細書では、化合物は、カルボキシル基を１とし、化合物がピロリジン類である場合の炭水化物系を用いて番号付けできる点に留意すべきである。スキームＩでは、炭素の位置を示すのに、この炭水化物系を使用している。ピロリドン系では、様々な化合物を名付ける場合、環内のＮが１である。このピロリドン系は、化合物を特許請求する目的のためには好ましい。
【００２３】
このスキームにおいて、保護されたトリヒドロキシ−４−ケトペンツロソン酸エステル１は、アンモニアまたは第一アミンまたはアンモニウムイオン、またはヒドロキシルアミンで処理され、イミン（前者の場合）またはＲがＯＨであるオキシム２に変換され、このオキシム２は、引き続いて水素化、または金属または金属水素化物試薬で還元されることによりアミン３を生成する。前記アミンは、ラクタム４に自発的に環化し、このラクタム４は、ボランまたは水素化物試薬により所望のピロリジン５に還元される。
【００２４】
これまで未知であった化合物であるトリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル（スキームＩにおいて、Ｒ＝メチル、Ｒ1〜Ｒ3＝アセチル）（６）を出発原料として、Ｄ−リボ立体配置をもつトリおよびジヒドロキシピロリジン類（それぞれ、９と１０）の直接的な合成が達成できた（スキームＩＩ）。１０を生成する５−位の脱酸素は、酢酸中でのパラジウム上の水素によるオキシム（２）のトリアセテートの還元によりもたらされたが、この組み合わせは還元剤として使われない。これらの条件下において、アミノ基もまた、オキシム２の還元により導入された。前記アミンは環化して中間体アミド８（ラクタム）を生成し、この中間体アミド８は、ボランまたは水素化リチウムアルミニウムを用いてピロリジン１０に還元された。分子を最初に脱アセチル化するか、窒素導入のためにオキシムの代わりにイミンを用いると、５−位の脱酸素は起こらなかった。
【化１０】
【００２５】
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル（６）を、スキームＩＩＩ及びＩＶに骨子を示した２ルートにより調製した。
【化１１】
【化１２】
最初のルート（例１、スキームＩＩＩ）では、触媒量の硫酸存在下、Ｄ−リボースをメタノールで処理することにより、αおよびβ−フラノシドの混合物に変換する。このメチルグリコシド類をペルアセチル化し、次いで、酢酸無水物中で三酸化クロムで酸化する（例２）。これにより、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル（６）が、プロトンＮＭＲスペクトル（図１）および１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（図２）で証明されるように、非常に高純度で得られた。
【００２６】
第二のルート（例６、スキームＩＶ）では、前記ペルアセチル化グリコシドをオゾンで酸化して、２，３，５−トリアセチルアルドン酸メチルエステルとし、次いでこれをＤＭＳＯと酢酸無水物またはＤＭＳＯとトリフルオロ酢酸無水物で処理することによりトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６へ酸化する。
【００２７】
ペンツロソン酸メチルエステル６は幾つかのルートによりピロリジン核へ変換できる。すなわち、
（１） オキシム２への変換と、５−位での同時脱酸素を伴う水素／Ｐｄ／Ｃを用いた４−アミノ−４−デオキシエステル３への還元と、引き続く環化による１０（スキームＩＩ）（ここで、Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ａｃ）の生成、
（２） 酸メタノーリシスによる脱アセチル化、オキシム２の生成、そしてＰｄ／Ｃを用いた還元による７（ここでＲ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ）の生成、
（３） アンモニアと還元剤を用いた還元性アミノ化による４−アミノ−４−デオキシエステル３の生成と、引き続く環化による７（ここでＲ＝Ｈ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ａｃ）の生成、
（４） オキシム２への変換、ヒドラジンを用いた脱アセチル化、
５−位での同時脱酸素を伴う水素／Ｐｄ／Ｃを用いた４−アミノ−４−デオキシエステル３への還元と、引き続く環化による７（ここでＲ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ）の生成、
（５） ベンジルアミンと還元剤を用いた還元性アミノ化による４−アミノ−４−デオキシエステル３の生成と、引き続く環化による７（ここでＲ＝ベンジル、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ａｃ）の生成、
（６） ２，４−ジメトキシベンジルアミンと還元剤を用いた４−アミノ−４−デオキシエステル３の生成と、引き続く環化による１１（ここでＲ＝ベンジル、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ａｃ）の生成。
【００２８】
このように、トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６は、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（９）としての（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンの合成におけるキー中間体である。これらの化合物は、Ｄ−リボフラノースの「アザ糖」類似体合成における価値ある中間体である。
【化１３】
【００２９】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６およびそのオキシム２の、７およびそのペル−Ｏ−アセテートを経る９への変換は、種々の化学変換を経て達成された。典型的な合成戦略は以下のとおりである。
（１） オキシムのアミンへの還元、および水素とパラジウム、水素と白金、水素とラネーニッケル、亜鉛と酢酸および水素化シアン化ホウ素ナトリウムなどの試薬を用いたメタノールの除去を伴うピロリドンへの環化、
（２） 水素化シアン化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素と触媒などの試薬を用いたアンモニアまたはアミンによるトリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６のケトン官能基の還元性アミノ化、引き続くピロリドンへの環化。
前記ピロリドンは、水素化リチウムアルミニウムまたはボランなどの試薬により、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールへ還元される。
【００３０】
例１
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６の調製
【化１４】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６の調製には、二通りの効率的な方法がある。第一のルートは、酢酸／酢酸無水物中での三酸化クロムを用いるトリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−リボフラノシドの酸化によるもので、第二の方法は、トリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−リボフラノシドをオゾンにより酸化して２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルＤ−リボ−ペントン酸メチルエステルを得、これを次いでＤＭＳＯ／ＴＦＡＡまたはＤＭＳＯ／Ａｃ2Ｏのような試薬で酸化することによるものである。
【００３１】
トリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−リボフラノシド
手順１．
Ｄ−リボース（１００ｇ）をメタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間放置し、次いで、溶媒を３０から３５℃よりも低い浴温度で除去した。ピリジン（４００ｍｌ）を添加し、混合物を氷中で〜５℃に冷却した。次いで、酢酸無水物（３００）を２０分間かけて添加した。混合物は室温になるまで放置し、その状態で１０時間放置した後、ロータリーエバポレーターを用いて、４５から５０℃の浴温度で、溶媒を除去した。得られたシロップを酢酸エチル（１０００ｍｌ）に溶解し、〜３０ｍｌの濃塩化水素を含んだ冷飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ）液で２回洗浄した。冷飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）液で１回洗浄した後、溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、オイル状物に濃縮した。このようにして製造された粗トリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−Ｄ−リボフラノシドは、さらなる精製なしで使用した。
【００３２】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル
上述した手順１により１００ｇのＤ−リボースから調製したトリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−リボフラノシドを酢酸（１５００ｍｌ）に溶解し、酢酸無水物（３３０ｍｌ）を添加した。氷中で混合物を０から５℃に冷却し、その表面上に窒素を流した。三酸化クロム（１３０ｇ）を、４０分間かけて添加し、温度は決して１０℃を越えないようにした。この温度で混合物を１時間攪拌し、次いで３０分かけて室温にまで温度を上げた。室温で５時間攪拌した。次いで、真空下、５０℃を越えない温度で、溶媒を迅速除去した。次いで、それを２０００ｍｌの酢酸エチルに希釈し、３０分間激しく攪拌し、ろ過した。ろ過ケーキはさらに５００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出液を２×３００ｍｌの冷水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して、９２％を超える収率で所望の生成物を得た（ＮＭＲ分光分析による純度＞９２％）。クロロホルム中での1Ｈ ＮＭＲ、２．０−２．３（３×３Ｈ一重項）、４．８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ３０−３１ｐｐｍ（３シグナル）、５３．２、６６．８、７１．３、７６．０、１６６．７、１６９．５、１７０．５、１９７．８。
【００３３】
例２
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルオキシム（２）の調製（ここでＲ＝ＨおよびＲ1〜Ｒ3＝アセチル）
【化１５】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル（５．５ｇ）を、ピリジン（１６ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物は０℃でさらに１５分間、次いで室温で２時間保持した。次いで、それを１８ｍｌの（ピリジンを中和するに十分な）濃塩化水素を含んだ氷に注ぎ入れ、６０モルのクロロホルムで３回に分けて抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、１５ｍｌの冷飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、無色のシロップが得られるまで濃縮したところ、白色結晶を徐々に生成した。収率−５．７ｇ（９７％）。
13Ｃ ＮＭＲ−（ｄ−クロロホルム）２１．０、５３．５、５７．８、６２．０、６８．３、７０．８、７２．０、１５１．６、１６８．０、１７０．１、１７１．１、１７２．０。
【００３４】
例３
Ｎ−ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６（１５．２ｇ）をメタノール（８５ｍｌ）に溶解し、酢酸（３．１ｇ）及びベンジルアミン（５．４ｇ）を添加した。次いで、水素化シアン化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ）を添加し、得られた混合物を２４時間室温に保持し、イミンをアミン３に還元した。重炭酸ナトリウム（６ｇ）および水２０ｍｌを添加し、得られた混合物を７０℃で４時間加熱し、ラクタム７への環化を行った。反応混合物をシロップにまで濃縮し、酢酸エチル（３００ｍｌ）と冷飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）間に分配した。酢酸エチル層を回収、乾燥（硫酸ナトリウム）し、シロップが得られるまで濃縮した。このシロップをメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム２０ｇおよび水２ｍｌを添加した。得られた混合物を１４時間室温で攪拌し、ろ過を行い、ろ液をシロップになるまで濃縮し、得られたシロップをメタノール（４００ｍｌ）に溶解した。次いで、濃塩化水素（４．１ｍｌ）を加えた。白色固体が生成した。これをろ過により除去し、ろ液を濃縮乾固した。メタノールを再び添加し、得られた溶液を再び濃縮した。これをさらに１回繰り返し、粗Ｎ−ベンジルピロリドンを得た。これは、還元によりピロリジンに変換できる。
【００３５】
例４
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン
手順１
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６（１５．２ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（３．０ｇ）及び酢酸（０．２ｍｌ）を添加した。次いで、水素化シアン化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ）を添加して、得られた混合物を２４時間、室温に保持し、アンモニア化された化合物をアミノ基に還元し、このアミノ基をトリ−アセチル化生成物４へと転位させた。このトリアセチル化生成物を、炭酸カリウム−メタノールで脱アセチル化し、ピロリドンを生成させた。
【００３６】
手順２
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルオキシム（式中、Ｒ＝ＨおよびＲ1〜Ｒ3＝アセチル）（３．１ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（０．５ｇ）を添加した。混合物を２気圧で６時間水素化し、ろ過を行い、濃縮を行って粗トリアセチル化生成物を得た。この生成物を炭酸カリウム−メタノールで脱アセチル化し、ピロリドンを生成した。
【００３７】
手順３
上述の生成オキシム誘導体を、メタノール中で４当量のヒドラジンで４時間処理し、次いで１０％の酢酸を含んだエタノール中で１０％Ｐｄ／Ｃを用い、５０ｐｓｉ、室温、５時間の条件下で、水素化した。生成物を炭酸カリウム−メタノールで脱アセチル化し、ピロリドンを生成させた。
【００３８】
これらの処理手順において、スキームＩの３と４の中間的段階をバイパスして、トリ−Ｏ−アセチル化中間体ピロリドンを製造し、次いで、その中間体トリ−Ｏ−アセチル化ピロリドンを脱アシル化、還元してピロリジン（スキームＩのペンチトール５）とする。
【００３９】
例５
以下は、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツルソン酸メチルエステル６を使用してピロリジンを生成するための付加的な処理手順（スキームＶ）である。
【化１６】
典型的なステップにおいて、４−ペンツロソン酸（３０ｇ）を１５０ｍｌのメタノールに溶解し、その溶液を０℃に冷却した後、０．５モル当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物を、２時間、０から５℃に保持し、次いで、４当量の酢酸を添加して、水素化ホウ素を分解した。メタノールはロータリーエバポレータで除去した。２００ｍｌのメタノールを添加、除去し、この添加−除去法を４回繰り返し、すべてのホウ酸エステルを除去した。生成物１１を、塩化水素１％を含んだ３００ｍｌのメタノール中で３時間還流させて、脱アシルを行い、濃縮してラクトン化を行った。このようにして得られた粗Ｌ−リキソノ−γ−ラクトン１２を、先に引用したＦｌｅｅｔらによって記載されたような処理手順を使って、イミノペンチトール９に変換した。
【００４０】
例６
メチルトリ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−リボフラノシド（２ｇ）を、酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０から１０℃に冷却した。次いで、オゾンを１時間あたり２０ｍＭの速度で、２時間、流通させた。次いで、酢酸エチルを除去し、生成物をジメチルペントキシド（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸無水物（２ｍｌ）を添加した。この混合物を、２４時間、室温に放置した。ケトエステルを濃縮し、水／酢酸エチル間に分配することにより単離した。生成物を酢酸エチル層から回収した。
【００４１】
本発明は下記の態様を含む。
（１） （ａ） 酸の存在下、ペントース糖をメタノールと反応させ、１−メチルペントース糖を生成させる工程、
（ｂ） アミンの存在下、前記１−メチルペントース糖を酢酸無水物と反応させ、１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントース糖を生成させる工程、及び
（ｃ） 前記１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントース糖を酸化剤と反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸メチルエステルを生成させる工程、
を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸メチルエステルの製造方法。
（２） （ａ） Ｄ−リボースをメタノールの酸性溶液と反応させ、１−メチルＤ−リボフラノシドを生成させる工程、
（ｂ） ピリジンの存在下、前記１−メチルＤ−リボフラノシドを酢酸無水物と反応させ、反応混合物中に１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボシドを生成させる工程、及び
（ｄ） 前記１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルＤ−リボシドを酸化剤と反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルを生成させる工程、
を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルの製造方法。
（３） 工程（ｄ）において、前記酸化剤が酢酸無水物中において酸素提供性金属化合物である、（２）に記載の方法。
（４） 工程（ｄ）において、前記酸化剤がオゾンとジメチルスルホキシドと酸無水物または塩化物である、（２）に記載の方法。
（５） （ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸メチルエステルをヒドロキシルアミン、またはヒドロキシルアミンを含むピリジンの存在下、アミンまたはアンモニウムイオンと反応させ、次式
【化１７】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基、Ｍｅはメチルである）のオキシムまたはイミンを生成させる工程、
（ｂ）反応混合物から前記オキシムまたはイミンを分離する工程、
を含む方法。
（６） 前記反応が約−１０℃から１０℃で非反応性溶媒中において行われる、（５）に記載の方法。
（７） 次式
【化１８】
のオキシムまたはイミンを、一重項水素源（Ｈ）またはヒドリド源で還元して、そのピロリドンラクタムを生成させる工程を含む、次式
【化１９】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アセトキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである）のピロリドンラクタムの製造方法。
（８） 前記反応が約−１０℃から３０℃で行われる、（７）に記載の方法。
（９） 次式
【化２０】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基である）のピロリドンラクタムを、一重項水素（Ｈ）源またはヒドリド源と反応させ、そのペンチトールを生成させる工程を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法。
（１０） 非反応性溶媒中において約−７０から５０℃の温度で行われる、（９）に記載の方法。
（１１） 前記１，４−ジデオキシ１，４−イミノペンチトールがＤ−リボ立体配置を有する、（５）、（６）または（７）のいずれか１項に記載の方法。
（１２） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸メチルエステルを第一アミンと反応させ、次いで還元剤と反応させて、そのペンチトールを生成させる工程を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法。
（１３） （ａ） 反応混合物中で、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸またはエステルをヒドリドまたは水素及び触媒と反応させ、反応混合物中で２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントン酸またはエステルを製造する工程、及び
（ｂ） 水中で、前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントン酸またはエステルを酸と反応させ、γ−ラクトンを生成させる工程、
を含む、ラクトンの製造方法。
（１４） 工程（ａ）のヒドリドが水素化ホウ素ナトリウムであり、工程（ｂ）の酸が塩酸である、（１３）に記載の方法。
（１５） 前記４−ペンツロソン酸がＤ−エリスロ立体配置を有する、（１３）に記載の方法。
（１６） 工程（ｂ）において、前記ペントン酸またはエステルが、Ｌ−ｌｙｘｏ立体配置を有する、（１３）に記載の方法。
（１７） 前記エステルがメチルエステルである、（１３）に記載の方法。
（１８） （ａ）トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸メチルエステルを、メタノール、酢酸アンモニウム及び酢酸中で、ヒドリド還元剤存在下に反応させ、自発的にラクタムまたはピロリドンに環化するアンモニウム化合物を生成させる工程、
（ｂ） 前記ラクタムをヒドリドと反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び
（ｃ）前記トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法。
（１９） （ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−アミノペントン酸メチルエステルを還元剤を用いて還元性環化し、中間体ラクタムを経て、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び
（ｂ） 前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−アミノペンチトールの製造方法。
（２０） 次式
【化２１】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｍｅはメチルである）を含む、ペンツロソン酸メチルエステル。
（２１） 次式
【化２２】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである）のペンツロソン酸メチルエステルオキシムまたはイミン。
（２２） 次式
【化２３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択される）のピロリドン。
（２３） 次式
【化２４】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は保護基である）のピロリジン。
（２４） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−オキシミルペンツロソン酸メチルエステル。
（２５） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル。
（２６） ３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
（２７） （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
（２８） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール。
（２９） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル。
（３０） Ｎ−ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
（３１） ３，４−ジアセトキシ−５−アセチキシメチル−２−ピロリドン。
（３２） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リキソン酸メチルエステル。
（３３） リキソノ−γ−ラクトン。
（３４） Ｌ−リキソノ−γ−ラクトン。
【００４２】
これまでの説明は本発明を説明するためだけであり、本発明は以下に添付の請求項によってのみ限定されることを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２】図１の化合物６の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
無し
（政府後援研究または開発についての陳述）
無し
（発明の背景）
（１） 発明の分野
本発明は、トリ−Ｏ−アセチル−ケトペンツロソン酸メチルエステルからの、好ましくはキラルな、ピロリジン類の製造に関する。特に、本発明は、Ｎ−位が置換されていてもよい３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルピロリジン類（１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトール類）の製造に関する。
（２） 関連技術の説明
Ｄ−リボフラノシドのアザ糖類似体は、核酸合成調節薬合成の重要目標である。（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンは重要なアザ糖中間体である。
１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（ピロリジンの一種）及びその誘導体への現行の合成ルート（Ｆｌｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４（９）２６３７−２６４７（１９８８）、及びＦｌｅｅｔ，Ｇ．Ｗ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４（９）２６４９−２６５５（１９８８））では、ヘキソース糖が使用され、大規模スケールでは困難な１炭素原子除去（通常、酸化プロセスによる）を必要とする。また、これらの方法のうちの１つではＬ−グロノラクトンが使用されるが、これは稀少糖であって、相当量を商業的に入手可能な正規製品ではない。比較的簡単で経済的な、利用可能な合成法はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
（目的）
従って、Ｄ−リボフラノシドの類似体としての、好ましくはキラルな、ヒドロキシル化ピロリジン類を製造するための新規な中間体及び製造方法を提供することが本発明の目的である。さらに、実施するのが相対的に易しく経済的な方法を提供することが本発明の目的である。これら及びその他の本発明の目的は、以下の説明及び図面を参照することにより、だんだんと明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、
（ａ） 酸の存在下、ペントース糖をメタノールと反応させ、１−メチルペントース糖を生成させる工程、
（ｂ） アミンの存在下、前記１−メチルペントース糖を酢酸無水物と反応させ、１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントース糖を生成させる工程、及び
（ｃ） 前記１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントース糖を酸化剤と反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸メチルエステルを生成させる工程、
を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸−１−メチルエステルを製造する方法による、ピロリジン類への最初の中間体の製造に関する。
【０００４】
特に、本発明は、
（ａ） Ｄ−リボースをメタノールの酸性溶液と反応させ、１−メチルＤ−リボフラノシドを生成させる工程、
（ｂ） ピリジンの存在下、前記１−メチルＤ−リボフラノシドを酢酸無水物と反応させ、反応混合物中に１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボシドを生成させる工程、及び
（ｄ） 前記１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルＤ−リボシドを酸化剤と反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルを生成させる工程、
を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルの製造方法に関する。
前記酸化剤は、好ましくは、酢酸無水物中の三酸化クロムである。このプロセスを、スキームＩＩＩに具体的に示した。
【０００５】
また、本発明は、
（ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸メチルエステルをヒドロキシルアミン、またはヒドロキシルアミンを含むピリジンの存在下、アミンまたはアンモニウムイオンと反応させ、次式
【化１】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである）のオキシムまたはイミンを生成させる工程、
（ｂ）反応混合物から前記オキシムまたはイミンを分離する工程、
を含む方法である、ピロリジン類への第二の中間体の製造方法に関する。
この反応はアミン塩基を含む非反応性溶媒中で、−１０℃から１０℃の低温で実施され、次いで、酸を含む氷上に注がれ、過剰なアミン塩基またはヒドロキシルアミンをトラップする。この反応及び引き続く反応では、Ｒは０から１０個の炭素原子を、Ｒ1は０から１０個の炭素原子を含むことが好ましい。一般に、ＲとＲ1は、反応条件下において不安定ではない基である。
【０００６】
本発明はまた、次式のピロリドンラクタムの製造方法である、ピロリジン類への第三の中間体の製造方法にも関する。
【化２】
この方法は、次式：
【化３】
のオキシムまたはイミンを、一重項水素（Ｈ）源またはヒドリドで還元して、そのピロリドンラクタムを生成させる工程を含む。なお、式中、Ｒは、アシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである。反応は、非反応性溶媒（好ましくはメタノール）中で、−１０℃から３０℃で行われる。
【０００７】
本発明はまた、次式
【化４】
（式中、Ｒはアルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基を意味する）のピロリドンラクタムを、一重項水素（Ｈ）またはヒドリドと反応させ、そのペンチトールを生成させる工程を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法にも関する。この反応は、好ましくは、−２０℃から４０℃で行われる。
【０００８】
本発明はまた、
（ａ） 反応混合物中で、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸またはエステルをヒドリドまたは水素及び触媒と反応させ、反応混合物中で２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントン酸またはエステルを製造する工程、及び
（ｂ）水中で、前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントン酸またはエステルを酸と反応させ、ラクトンを生成させる工程、
を含む、ラクトンの製造方法に関する。好ましいラクトンはＬ−リキソノ−γ−ラクトンである。
【０００９】
本発明はまた、
（ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸メチルエステルを、メタノール、酢酸アンモニウム及び酢酸中で、ヒドリド還元剤の存在下に反応させ、自発的にラクタムに環化するアンモニウム化合物を生成させる工程、
（ｂ）前記ラクタムをヒドリドと反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び、
（ｃ）前記トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、
（ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−アミノペントン酸メチルエステルを還元剤を用いて還元性環化し、中間体ラクタムを経て、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び、
（ｂ） 前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−アミノペンチトールの製造方法に関する。
【００１１】
本発明はまた、次式
【化５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｍｅはメチルである）を含む、ペンツロソン酸メチルエステルに関する。
【００１２】
本発明はまた、次式
【化６】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｍｅはメチルである）の、ペンツロソン酸メチルエステルオキシムまたはイミンに関する。
【００１３】
本発明はまた、次式
【化７】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択される）のピロリドンに関する。
【００１４】
本発明はまた、 次式
【化８】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は保護基である）のピロリジンに関する。
【００１５】
具体的な新規化合物は以下のとおりである。
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−オキシミルペンツロソン酸メチルエステル、
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル、
３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン、
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン、
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール、
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−アミノ−４−デオキシ−Ｄ−エリスロ−ペントン酸メチルエステル、
Ｎ−ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン、
３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−Ｎ−ベンジル−２−ピロリドン。
【００１６】
本発明はさらに、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リキソン酸メチルエステルに関する。
本発明はさらに、リキソノ−γ−ラクトンに関する。
本発明はさらに、Ｌ−リキソノ−γ−ラクトンに関する。
【００１７】
（好ましい態様の説明）
トリアセトキシケトペントン酸類（トリ−Ｏ−アセチルペンツロソン酸エステル類）からの１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトール類
【００１８】
本方法は、トン単位の量で入手可能で、かつ適切な数の炭素と適切な立体化学を有するペントースＤ−リボースから出発するのが好ましい。本方法は、他の合成ルートより遙かに短く、効率的である。Ｌ−リボース、ＤまたはＬ−アラビノース、キシロースまたはリキソースなどの、他のペントース類も使用可能である。
【００１９】
１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールは、いくつかの可能な方法の１つにより、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルあるいは関連した分子から調製される。
それらのうちの重要な２つは以下のとおりである。
（１） アミンあるいはアンモニアを用いる還元性アミノ化により４−アミノ−４−デオキシペントン酸化合物を生成する。この４−アミノ−４−デオキシペントン酸化合物は、次いで、ラクタムへと環化できる。このラクタムをボランまたは水素化リチウムアルミニウムを用いて還元すると、所望の１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールが得られる。
（２） オキシムを生成させ、いくつかの可能な方法の１つにより還元して４−アミノ−４−デオキシペントン酸化合物を得ることができる。この４−アミノ−４−デオキシペントン酸化合物は、次いで、ラクタムへと環化できる。このラクタムをボランまたは水素化リチウムアルミニウムを用いて還元すれば、所望の１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールが得られる。
【００２０】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル、そのオキシム及びそのラクタム（これらの例としては、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン及びそのＮ−アルキル誘導体がある）は、これまで開示されていなかったものである。ひとたび、これらの化合物が調製できれば、所望の１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールへ変換するための後続の工程は公知技術の範囲内である。
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル、そのオキシム並びに（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン及びそのＮ−ベンジル誘導体（還元性アミノ化でアンモニアの代わりにベンジルアミンを使用すると生成する）は、新規化合物である。
【００２１】
前記ピロリジン類は、適当に保護されているか（Ｒ1〜Ｒ3）、非保護のＲ1〜Ｒ3が水素である、２，３，５−トリヒドロキシ−４−ケトペンツロソン酸エステル１から、スキームＩで示されるいくつかのルートのいずれかにより誘導される。
【化９】
ここでスキームＩ中、ＲはＯＨである。工程２と３（ここで、Ｒは水素またはアルキル、アリール、アシルオキシ、アルコキシ）は組み合わされ、次いでプロセスは各工程に従って進行する。一般的には、Ｒ1〜Ｒ3はアセチルである。他の基はベンゾイル、プロパノイル及びトリフルオロアセチルである。
【００２２】
本明細書では、化合物は、カルボキシル基を１とし、化合物がピロリジン類である場合の炭水化物系を用いて番号付けできる点に留意すべきである。スキームＩでは、炭素の位置を示すのに、この炭水化物系を使用している。ピロリドン系では、様々な化合物を名付ける場合、環内のＮが１である。このピロリドン系は、化合物を特許請求する目的のためには好ましい。
【００２３】
このスキームにおいて、保護されたトリヒドロキシ−４−ケトペンツロソン酸エステル１は、アンモニアまたは第一アミンまたはアンモニウムイオン、またはヒドロキシルアミンで処理され、イミン（前者の場合）またはＲがＯＨであるオキシム２に変換され、このオキシム２は、引き続いて水素化、または金属または金属水素化物試薬で還元されることによりアミン３を生成する。前記アミンは、ラクタム４に自発的に環化し、このラクタム４は、ボランまたは水素化物試薬により所望のピロリジン５に還元される。
【００２４】
これまで未知であった化合物であるトリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル（スキームＩにおいて、Ｒ＝メチル、Ｒ1〜Ｒ3＝アセチル）（６）を出発原料として、Ｄ−リボ立体配置をもつトリおよびジヒドロキシピロリジン類（それぞれ、９と１０）の直接的な合成が達成できた（スキームＩＩ）。１０を生成する５−位の脱酸素は、酢酸中でのパラジウム上の水素によるオキシム（２）のトリアセテートの還元によりもたらされたが、この組み合わせは還元剤として使われない。これらの条件下において、アミノ基もまた、オキシム２の還元により導入された。前記アミンは環化して中間体アミド８（ラクタム）を生成し、この中間体アミド８は、ボランまたは水素化リチウムアルミニウムを用いてピロリジン１０に還元された。分子を最初に脱アセチル化するか、窒素導入のためにオキシムの代わりにイミンを用いると、５−位の脱酸素は起こらなかった。
【化１０】
【００２５】
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル（６）を、スキームＩＩＩ及びＩＶに骨子を示した２ルートにより調製した。
【化１１】
【化１２】
最初のルート（例１、スキームＩＩＩ）では、触媒量の硫酸存在下、Ｄ−リボースをメタノールで処理することにより、αおよびβ−フラノシドの混合物に変換する。このメチルグリコシド類をペルアセチル化し、次いで、酢酸無水物中で三酸化クロムで酸化する（例２）。これにより、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル（６）が、プロトンＮＭＲスペクトル（図１）および１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（図２）で証明されるように、非常に高純度で得られた。
【００２６】
第二のルート（例６、スキームＩＶ）では、前記ペルアセチル化グリコシドをオゾンで酸化して、２，３，５−トリアセチルアルドン酸メチルエステルとし、次いでこれをＤＭＳＯと酢酸無水物またはＤＭＳＯとトリフルオロ酢酸無水物で処理することによりトリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６へ酸化する。
【００２７】
ペンツロソン酸メチルエステル６は幾つかのルートによりピロリジン核へ変換できる。すなわち、
（１） オキシム２への変換と、５−位での同時脱酸素を伴う水素／Ｐｄ／Ｃを用いた４−アミノ−４−デオキシエステル３への還元と、引き続く環化による１０（スキームＩＩ）（ここで、Ｒ＝Ｈ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ａｃ）の生成、
（２） 酸メタノーリシスによる脱アセチル化、オキシム２の生成、そしてＰｄ／Ｃを用いた還元による７（ここでＲ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ）の生成、
（３） アンモニアと還元剤を用いた還元性アミノ化による４−アミノ−４−デオキシエステル３の生成と、引き続く環化による７（ここでＲ＝Ｈ、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ａｃ）の生成、
（４） オキシム２への変換、ヒドラジンを用いた脱アセチル化、
５−位での同時脱酸素を伴う水素／Ｐｄ／Ｃを用いた４−アミノ−４−デオキシエステル３への還元と、引き続く環化による７（ここでＲ＝Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ）の生成、
（５） ベンジルアミンと還元剤を用いた還元性アミノ化による４−アミノ−４−デオキシエステル３の生成と、引き続く環化による７（ここでＲ＝ベンジル、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ａｃ）の生成、
（６） ２，４−ジメトキシベンジルアミンと還元剤を用いた４−アミノ−４−デオキシエステル３の生成と、引き続く環化による１１（ここでＲ＝ベンジル、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ａｃ）の生成。
【００２８】
このように、トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６は、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール（９）としての（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドンの合成におけるキー中間体である。これらの化合物は、Ｄ−リボフラノースの「アザ糖」類似体合成における価値ある中間体である。
【化１３】
【００２９】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６およびそのオキシム２の、７およびそのペル−Ｏ−アセテートを経る９への変換は、種々の化学変換を経て達成された。典型的な合成戦略は以下のとおりである。
（１） オキシムのアミンへの還元、および水素とパラジウム、水素と白金、水素とラネーニッケル、亜鉛と酢酸および水素化シアン化ホウ素ナトリウムなどの試薬を用いたメタノールの除去を伴うピロリドンへの環化、
（２） 水素化シアン化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素と触媒などの試薬を用いたアンモニアまたはアミンによるトリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６のケトン官能基の還元性アミノ化、引き続くピロリドンへの環化。
前記ピロリドンは、水素化リチウムアルミニウムまたはボランなどの試薬により、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトールへ還元される。
【００３０】
例１
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６の調製
【化１４】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６の調製には、二通りの効率的な方法がある。第一のルートは、酢酸／酢酸無水物中での三酸化クロムを用いるトリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−リボフラノシドの酸化によるもので、第二の方法は、トリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−リボフラノシドをオゾンにより酸化して２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルＤ−リボ−ペントン酸メチルエステルを得、これを次いでＤＭＳＯ／ＴＦＡＡまたはＤＭＳＯ／Ａｃ2Ｏのような試薬で酸化することによるものである。
【００３１】
トリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−リボフラノシド
手順１．
Ｄ−リボース（１００ｇ）をメタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（２ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間放置し、次いで、溶媒を３０から３５℃よりも低い浴温度で除去した。ピリジン（４００ｍｌ）を添加し、混合物を氷中で〜５℃に冷却した。次いで、酢酸無水物（３００）を２０分間かけて添加した。混合物は室温になるまで放置し、その状態で１０時間放置した後、ロータリーエバポレーターを用いて、４５から５０℃の浴温度で、溶媒を除去した。得られたシロップを酢酸エチル（１０００ｍｌ）に溶解し、〜３０ｍｌの濃塩化水素を含んだ冷飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ）液で２回洗浄した。冷飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）液で１回洗浄した後、溶液を乾燥し（硫酸ナトリウム）、オイル状物に濃縮した。このようにして製造された粗トリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−Ｄ−リボフラノシドは、さらなる精製なしで使用した。
【００３２】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル
上述した手順１により１００ｇのＤ−リボースから調製したトリ−Ｏ−アセチルメチルα，β−リボフラノシドを酢酸（１５００ｍｌ）に溶解し、酢酸無水物（３３０ｍｌ）を添加した。氷中で混合物を０から５℃に冷却し、その表面上に窒素を流した。三酸化クロム（１３０ｇ）を、４０分間かけて添加し、温度は決して１０℃を越えないようにした。この温度で混合物を１時間攪拌し、次いで３０分かけて室温にまで温度を上げた。室温で５時間攪拌した。次いで、真空下、５０℃を越えない温度で、溶媒を迅速除去した。次いで、それを２０００ｍｌの酢酸エチルに希釈し、３０分間激しく攪拌し、ろ過した。ろ過ケーキはさらに５００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出液を２×３００ｍｌの冷水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して、９２％を超える収率で所望の生成物を得た（ＮＭＲ分光分析による純度＞９２％）。クロロホルム中での1Ｈ ＮＭＲ、２．０−２．３（３×３Ｈ一重項）、４．８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）。13Ｃ ＮＭＲ３０−３１ｐｐｍ（３シグナル）、５３．２、６６．８、７１．３、７６．０、１６６．７、１６９．５、１７０．５、１９７．８。
【００３３】
例２
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルオキシム（２）の調製（ここでＲ＝ＨおよびＲ1〜Ｒ3＝アセチル）
【化１５】
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル（５．５ｇ）を、ピリジン（１６ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物は０℃でさらに１５分間、次いで室温で２時間保持した。次いで、それを１８ｍｌの（ピリジンを中和するに十分な）濃塩化水素を含んだ氷に注ぎ入れ、６０モルのクロロホルムで３回に分けて抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、１５ｍｌの冷飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、無色のシロップが得られるまで濃縮したところ、白色結晶を徐々に生成した。収率−５．７ｇ（９７％）。
13Ｃ ＮＭＲ−（ｄ−クロロホルム）２１．０、５３．５、５７．８、６２．０、６８．３、７０．８、７２．０、１５１．６、１６８．０、１７０．１、１７１．１、１７２．０。
【００３４】
例３
Ｎ−ベンジル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６（１５．２ｇ）をメタノール（８５ｍｌ）に溶解し、酢酸（３．１ｇ）及びベンジルアミン（５．４ｇ）を添加した。次いで、水素化シアン化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ）を添加し、得られた混合物を２４時間室温に保持し、イミンをアミン３に還元した。重炭酸ナトリウム（６ｇ）および水２０ｍｌを添加し、得られた混合物を７０℃で４時間加熱し、ラクタム７への環化を行った。反応混合物をシロップにまで濃縮し、酢酸エチル（３００ｍｌ）と冷飽和塩化ナトリウム（１００ｍｌ）間に分配した。酢酸エチル層を回収、乾燥（硫酸ナトリウム）し、シロップが得られるまで濃縮した。このシロップをメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム２０ｇおよび水２ｍｌを添加した。得られた混合物を１４時間室温で攪拌し、ろ過を行い、ろ液をシロップになるまで濃縮し、得られたシロップをメタノール（４００ｍｌ）に溶解した。次いで、濃塩化水素（４．１ｍｌ）を加えた。白色固体が生成した。これをろ過により除去し、ろ液を濃縮乾固した。メタノールを再び添加し、得られた溶液を再び濃縮した。これをさらに１回繰り返し、粗Ｎ−ベンジルピロリドンを得た。これは、還元によりピロリジンに変換できる。
【００３５】
例４
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン
手順１
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６（１５．２ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（３．０ｇ）及び酢酸（０．２ｍｌ）を添加した。次いで、水素化シアン化ホウ素ナトリウム（３．１ｇ）を添加して、得られた混合物を２４時間、室温に保持し、アンモニア化された化合物をアミノ基に還元し、このアミノ基をトリ−アセチル化生成物４へと転位させた。このトリアセチル化生成物を、炭酸カリウム−メタノールで脱アセチル化し、ピロリドンを生成させた。
【００３６】
手順２
トリ−Ｏ−アセチルＤ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルオキシム（式中、Ｒ＝ＨおよびＲ1〜Ｒ3＝アセチル）（３．１ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（０．５ｇ）を添加した。混合物を２気圧で６時間水素化し、ろ過を行い、濃縮を行って粗トリアセチル化生成物を得た。この生成物を炭酸カリウム−メタノールで脱アセチル化し、ピロリドンを生成した。
【００３７】
手順３
上述の生成オキシム誘導体を、メタノール中で４当量のヒドラジンで４時間処理し、次いで１０％の酢酸を含んだエタノール中で１０％Ｐｄ／Ｃを用い、５０ｐｓｉ、室温、５時間の条件下で、水素化した。生成物を炭酸カリウム−メタノールで脱アセチル化し、ピロリドンを生成させた。
【００３８】
これらの処理手順において、スキームＩの３と４の中間的段階をバイパスして、トリ−Ｏ−アセチル化中間体ピロリドンを製造し、次いで、その中間体トリ−Ｏ−アセチル化ピロリドンを脱アシル化、還元してピロリジン（スキームＩのペンチトール５）とする。
【００３９】
例５
以下は、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツルソン酸メチルエステル６を使用してピロリジンを生成するための付加的な処理手順（スキームＶ）である。
【化１６】
典型的なステップにおいて、４−ペンツロソン酸（３０ｇ）を１５０ｍｌのメタノールに溶解し、その溶液を０℃に冷却した後、０．５モル当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物を、２時間、０から５℃に保持し、次いで、４当量の酢酸を添加して、水素化ホウ素を分解した。メタノールはロータリーエバポレータで除去した。２００ｍｌのメタノールを添加、除去し、この添加−除去法を４回繰り返し、すべてのホウ酸エステルを除去した。生成物１１を、塩化水素１％を含んだ３００ｍｌのメタノール中で３時間還流させて、脱アシルを行い、濃縮してラクトン化を行った。このようにして得られた粗Ｌ−リキソノ−γ−ラクトン１２を、先に引用したＦｌｅｅｔらによって記載されたような処理手順を使って、イミノペンチトール９に変換した。
【００４０】
例６
メチルトリ−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−リボフラノシド（２ｇ）を、酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０から１０℃に冷却した。次いで、オゾンを１時間あたり２０ｍＭの速度で、２時間、流通させた。次いで、酢酸エチルを除去し、生成物をジメチルペントキシド（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸無水物（２ｍｌ）を添加した。この混合物を、２４時間、室温に放置した。ケトエステルを濃縮し、水／酢酸エチル間に分配することにより単離した。生成物を酢酸エチル層から回収した。
【００４１】
本発明は下記の態様を含む。
（１） （ａ） 酸の存在下、ペントース糖をメタノールと反応させ、１−メチルペントース糖を生成させる工程、
（ｂ） アミンの存在下、前記１−メチルペントース糖を酢酸無水物と反応させ、１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントース糖を生成させる工程、及び
（ｃ） 前記１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントース糖を酸化剤と反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸メチルエステルを生成させる工程、
を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸メチルエステルの製造方法。
（２） （ａ） Ｄ−リボースをメタノールの酸性溶液と反応させ、１−メチルＤ−リボフラノシドを生成させる工程、
（ｂ） ピリジンの存在下、前記１−メチルＤ−リボフラノシドを酢酸無水物と反応させ、反応混合物中に１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボシドを生成させる工程、及び
（ｄ） 前記１−メチル−２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルＤ−リボシドを酸化剤と反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルを生成させる工程、
を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステルの製造方法。
（３） 工程（ｄ）において、前記酸化剤が酢酸無水物中において酸素提供性金属化合物である、（２）に記載の方法。
（４） 工程（ｄ）において、前記酸化剤がオゾンとジメチルスルホキシドと酸無水物または塩化物である、（２）に記載の方法。
（５） （ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸メチルエステルをヒドロキシルアミン、またはヒドロキシルアミンを含むピリジンの存在下、アミンまたはアンモニウムイオンと反応させ、次式
【化１７】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基、Ｍｅはメチルである）のオキシムまたはイミンを生成させる工程、
（ｂ）反応混合物から前記オキシムまたはイミンを分離する工程、
を含む方法。
（６） 前記反応が約−１０℃から１０℃で非反応性溶媒中において行われる、（５）に記載の方法。
（７） 次式
【化１８】
のオキシムまたはイミンを、一重項水素源（Ｈ）またはヒドリド源で還元して、そのピロリドンラクタムを生成させる工程を含む、次式
【化１９】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アセトキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである）のピロリドンラクタムの製造方法。
（８） 前記反応が約−１０℃から３０℃で行われる、（７）に記載の方法。
（９） 次式
【化２０】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基である）のピロリドンラクタムを、一重項水素（Ｈ）源またはヒドリド源と反応させ、そのペンチトールを生成させる工程を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法。
（１０） 非反応性溶媒中において約−７０から５０℃の温度で行われる、（９）に記載の方法。
（１１） 前記１，４−ジデオキシ１，４−イミノペンチトールがＤ−リボ立体配置を有する、（５）、（６）または（７）のいずれか１項に記載の方法。
（１２） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ケトペンツロソン酸メチルエステルを第一アミンと反応させ、次いで還元剤と反応させて、そのペンチトールを生成させる工程を含む、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法。
（１３） （ａ） 反応混合物中で、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸またはエステルをヒドリドまたは水素及び触媒と反応させ、反応混合物中で２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントン酸またはエステルを製造する工程、及び
（ｂ） 水中で、前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチルペントン酸またはエステルを酸と反応させ、γ−ラクトンを生成させる工程、
を含む、ラクトンの製造方法。
（１４） 工程（ａ）のヒドリドが水素化ホウ素ナトリウムであり、工程（ｂ）の酸が塩酸である、（１３）に記載の方法。
（１５） 前記４−ペンツロソン酸がＤ−エリスロ立体配置を有する、（１３）に記載の方法。
（１６） 工程（ｂ）において、前記ペントン酸またはエステルが、Ｌ−ｌｙｘｏ立体配置を有する、（１３）に記載の方法。
（１７） 前記エステルがメチルエステルである、（１３）に記載の方法。
（１８） （ａ）トリ−Ｏ−アセチル−４−ペンツロソン酸メチルエステルを、メタノール、酢酸アンモニウム及び酢酸中で、ヒドリド還元剤存在下に反応させ、自発的にラクタムまたはピロリドンに環化するアンモニウム化合物を生成させる工程、
（ｂ） 前記ラクタムをヒドリドと反応させ、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び
（ｃ）前記トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法。
（１９） （ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−アミノペントン酸メチルエステルを還元剤を用いて還元性環化し、中間体ラクタムを経て、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び
（ｂ） 前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−アミノペンチトールの製造方法。
（２０） 次式
【化２１】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｍｅはメチルである）を含む、ペンツロソン酸メチルエステル。
（２１） 次式
【化２２】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである）のペンツロソン酸メチルエステルオキシムまたはイミン。
（２２） 次式
【化２３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択される）のピロリドン。
（２３） 次式
【化２４】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は保護基である）のピロリジン。
（２４） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−オキシミルペンツロソン酸メチルエステル。
（２５） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル。
（２６） ３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
（２７） （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
（２８） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール。
（２９） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル。
（３０） Ｎ−ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
（３１） ３，４−ジアセトキシ−５−アセチキシメチル−２−ピロリドン。
（３２） ２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リキソン酸メチルエステル。
（３３） リキソノ−γ−ラクトン。
（３４） Ｌ−リキソノ−γ−ラクトン。
【００４２】
これまでの説明は本発明を説明するためだけであり、本発明は以下に添付の請求項によってのみ限定されることを意図するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−エリスロ−４−ペンツロソン酸メチルエステル６のプロトンＮＭＲスペクトルである。
【図２】図１の化合物６の１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
のオキシムまたはイミンを、一重項水素源（Ｈ）またはヒドリド源で還元して、そのピロリドンラクタムを生成させる工程を含む、次式
【化２】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アセトキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである）のピロリドンラクタムの製造方法。
【請求項２】
前記反応が約−１０℃から３０℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次式
【化３】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基である）のピロリドンラクタムを、一重項水素（Ｈ）源またはヒドリド源と反応させ、そのペンチトールを生成させる工程を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法。
【請求項４】
非反応性溶媒中において約−７０から５０℃の温度で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１，４−ジデオキシ１，４−イミノペンチトールがＤ−リボ立体配置を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−アミノペントン酸メチルエステルを還元剤を用いて還元性環化し、中間体ラクタムを経て、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び
（ｂ） 前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−アミノペンチトールの製造方法。
【請求項７】
次式
【化４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択される）のピロリドン。
【請求項８】
次式
【化５】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は保護基である）のピロリジン。
【請求項９】
３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
【請求項１０】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
【請求項１１】
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール。
【請求項１２】
Ｎ−ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
【請求項１３】
３，４−ジアセトキシ−５−アセチキシメチル−２−ピロリドン。
【請求項１４】
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リキソン酸メチルエステル。
【請求項１５】
リキソノ−γ−ラクトン。
【請求項１６】
Ｌ−リキソノ−γ−ラクトン。
【請求項１】
次式
【化１】
のオキシムまたはイミンを、一重項水素源（Ｈ）またはヒドリド源で還元して、そのピロリドンラクタムを生成させる工程を含む、次式
【化２】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アセトキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基であり、Ｍｅはメチルである）のピロリドンラクタムの製造方法。
【請求項２】
前記反応が約−１０℃から３０℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
次式
【化３】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリール及び水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は水素または保護基である）のピロリドンラクタムを、一重項水素（Ｈ）源またはヒドリド源と反応させ、そのペンチトールを生成させる工程を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールの製造方法。
【請求項４】
非反応性溶媒中において約−７０から５０℃の温度で行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１，４−ジデオキシ１，４−イミノペンチトールがＤ−リボ立体配置を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
（ａ） トリ−Ｏ−アセチル−４−アミノペントン酸メチルエステルを還元剤を用いて還元性環化し、中間体ラクタムを経て、２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程、及び
（ｂ） 前記２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを脱アシル化して１，４−ジデオキシ−１，４−イミノペンチトールを生成させる工程
を含む、１，４−ジデオキシ−１，４−アミノペンチトールの製造方法。
【請求項７】
次式
【化４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ3は保護基または水素であり、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択される）のピロリドン。
【請求項８】
次式
【化５】
（式中、Ｒはアシルオキシ、アルキルオキシ、ヒドロキシル、アルキル、アリールおよび水素からなる群より選択され、Ｒ1〜Ｒ3は保護基である）のピロリジン。
【請求項９】
３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
【請求項１０】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
【請求項１１】
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール。
【請求項１２】
Ｎ−ベンジル−（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリドン。
【請求項１３】
３，４−ジアセトキシ−５−アセチキシメチル−２−ピロリドン。
【請求項１４】
２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−リキソン酸メチルエステル。
【請求項１５】
リキソノ−γ−ラクトン。
【請求項１６】
Ｌ−リキソノ−γ−ラクトン。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００７−１２６４６４（Ｐ２００７−１２６４６４Ａ）
【公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３１９５７１（Ｐ２００６−３１９５７１）
【出願日】平成１８年１１月２８日（２００６．１１．２８）
【分割の表示】特願２００２−５１６２６２（Ｐ２００２−５１６２６２）の分割
【原出願日】平成１３年５月１４日（２００１．５．１４）
【出願人】（５９４１１４１３４）ミシガン ステイト ユニバーシティー (22)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２８日（２００６．１１．２８）
【分割の表示】特願２００２−５１６２６２（Ｐ２００２−５１６２６２）の分割
【原出願日】平成１３年５月１４日（２００１．５．１４）
【出願人】（５９４１１４１３４）ミシガン ステイト ユニバーシティー (22)
【Ｆターム（参考）】
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