ピロロトリアジン化合物の製造法
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
のピロロトリアジン化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を製造するための製法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）のチロシンキナーゼ活性を抑制し、従ってそれらは抗癌剤として有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、増殖因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する他の疾患の処置のためにも有用である。
【化１】
のピロロトリアジン化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を製造するための製法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）のチロシンキナーゼ活性を抑制し、従ってそれらは抗癌剤として有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、増殖因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する他の疾患の処置のためにも有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）のチロシンキナーゼ活性を抑制する、ピロロトリアジン化合物の製造のための新規な改善された製造法に関するものであって、該方法によってそれらは抗癌剤として有用である。本発明の製造法によって製造される化合物はまた、癌以外の疾患（これは、増殖因子および抗血管新生受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する）の処置において有用である。
【０００２】
（背景技術）
正常な血管新生は、様々なプロセス（例えば、胚の発生、創傷治癒、肥満症、および雌性の生殖機能のいくつかの構成成分を含む）において重要な役割を果たしている。望まなかったりまたは病理学的である血管新生は、症状（例えば、糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫、喘息、癌および転移性疾患を含む）に関係する（Fanらによる、1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66；Folkmanによる、1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管浸透性の変化は、正常なおよび病態生理学的なプロセスの両方において役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Boveらによる、1993,, Endocrinology 133: 829-837；Sengerらによる、1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通過する生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は特徴的に、原形質膜中のセグメントによって細胞内チロシンキナーゼドメインと結合した、細胞外リガンド結合性ドメインから構成される。リガンドと受容体との結合は、該受容体関連性チロシンキナーゼ活性の刺激を生じ、これは、該受容体および他の細胞内タンパク質の両方におけるチロシン残基のリン酸化を生じ、その結果様々な細胞応答を生じる。今日まで、アミノ酸配列の相同性によって定義される少なくとも９個の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは現在では、ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、ＦｌｔまたはＦｌｔ１（ＶＥＧＦＲ−１）、キナーゼインサートドメイン含有受容体、ＫＤＲ（このものはまた、Ｆｌｋ−１またはＶＥＧＦＲ−２とも呼ばれる）、および別のｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４（ＶＥＧＦＲ−３）から構成される。これらの関連するＲＴＫｓの内の２つは、高い親和力で血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合することが知られる（De Vriesらによる、1992, Science 255: 989-991；Termanらによる、1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。ＶＥＧＦと、異種細胞中で発現するこれらの受容体との結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウム排出量に関係する。ＶＥＧＦ、並びに酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）は、インビトロの内皮細胞増殖促進活性において存在することが同定されている。ａＦＧＦおよびｂＦＧＦは該受容体チロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ−１と呼ばれる）と結合し、そしてそれを活性化すると記載する。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、該ＦＧＦｓの因子と対比して、内皮細胞に対してかなり特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常なおよび病態生理学的な血管新生の両方の重要な刺激因子であると示している（Jakemanらによる、1993, Endocrinology, 133: 848-859；Kolchらによる、1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155）and vascular permeability（Connollyらによる、1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）。
【０００４】
成体の場合には、内皮細胞は、組織修復（例えば、創傷治癒）、雌性の生殖周期および脂肪生成の場合を除いて、低い増殖性指標を有する。しかしながら、病理学的な状態（例えば、癌、遺伝性血管疾患、子宮内膜症、乾癬、関節炎、網膜症およびアテローム硬化症）において、内皮細胞は能動的に増殖しそして血管中で組織化される。増殖因子（例えば、ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦ）による血管形成刺激に曝露後に、内皮細胞は細胞周期に再び入り、増殖し、移動しそして三次元ネットワーク中で組織化される。現在、腫瘍が拡張しそして転移する可能性は、この血管ネットワークの形成に依存するものと広く認められている。
【０００５】
ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦとそれらの対応する受容体との結合により、チロシン残基における二量化または自己リン酸化、および酵素学的な活性化を生じる。これらのホスホチロシン残基は、特定の下流シグナル伝達分子についての「ドッキング」として機能し、そして酵素学的な活性化はＥＣ活性化を生じる。これらの経路の破壊は、内皮細胞の活性化を抑制する。該ＦＧＦＲ−１経路の破壊はまた、このキナーゼは増殖性内皮細胞に加えて、多数の腫瘍タイプ中で活性化するという理由で、腫瘍細胞の増殖をも影響を及ぼす。最後に、最近の証拠はまた、ＶＥＧＦシグナル伝達の破壊は内皮細胞の移動、血管ネットワーク形成における重要なプロセスを抑制することを示唆している。
【０００６】
腫瘍関連の脈管構造中でのＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆している。血管新生および続く腫瘍の増殖は、ＶＥＧＦリガンドおよびＶＥＧＦ受容体に対する抗体によって、および切断された（膜貫通配列および細胞質キナーゼドメインを含まない）可溶性ＶＥＧＦＲ−２受容体によって、抑制される。該優勢な突然変異は、ＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１のいずれか中に導入され、このことにより、酵素学的な活性の低下を生じ、そしてこれにより、インビボでの腫瘍の増殖が抑制される。これらの受容体またはそれらの同族リガンドを標的とするアンチセンスはまた、血管新生および腫瘍の増殖を抑制する。最近の証拠は、腫瘍増殖におけるこれら受容体の時間的な要件を一部解明した。ＶＥＧＦシグナル伝達は初期の腫瘍増殖において重要であり、そしてｂＦＧＦは腫瘍の拡大に関係する後期においてより重要であると考えられる。
【０００７】
本発明の製造法から得ることができる化合物としては、例えば優先権基礎出願中の化合物、並びにＷＯ00/71129中に開示された化合物（これらは、本明細書の一部を構成する）を含む。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ピロロトリアジン化合物の製造のために製造法を提供する。本発明の製造法は、該ピロロトリアジン環と直結したヒドロキシル基を含有するピロロトリアジン誘導体の有効な、簡便で且つ改善された製造法を提供する。
【０００９】
１実施態様において、本発明の製造法は、クロロ置換ピロロトリアジンを酸化物アニオンと反応させてエーテルを得て；該エステルをベンジルアルコールに変換し；該アルコールを酸化的に転移させて、フェノールを得る工程を含む。該ヒドロキシル化合物は引き続いて、求電子剤を用いてアルキル化してフェノキシ置換化合物を得て、このものを加水分解してアミドを得る。このものを、最初にクロロイミデートを形成させて、そしてこのものを極性溶媒中、塩基の存在下でアルキル化剤（例えば、ヒドロキシフルオロインドール）と反応させることによって最終化合物に変換して、該最終化合物を得る。
【００１０】
第２の実施態様において、本発明は、大スケール製造を許容し得る新規で且つ改善された製造法を用いて、該化合物のフルオロインドール部分を製造する製造法を提供し、そして高品質のフルオロインドール誘導体を提供する。加えて、本明細書中に記載する製造法を用いて製造されるフルオロインドール誘導体は安定な固体であって、容易に単離することができ、そして長期間の安定性を有し、別の方法を用いて製造されるフルオロインドール誘導体よりも高品質の製品を与える。
【００１１】
（発明の詳細な記載）
本発明は、式：
【化１】
のピロロトリアジン化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、および溶媒和物（これらは、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）のチロシンキナーゼ活性を抑制する）の製造法を提供する。式Ｉおよび本明細書中、上記の記号は以下の通りである。
ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＮＲ10、ＮＲ11ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＮＲ13、ＮＲ14ＣＯ2、ＮＲ15ＳＯ2、Ｒ16ＳＯ2ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ18、ＣＯＮＲ19、ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、あるいは
ＸまたはＹは存在せず；
Ｒ1は、水素であり；
Ｘがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ2は存在せず、そしてＹがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ3は存在しないという条件で、
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ42は、
【化２】
であり、ここで、
(Ｒ43)nにおいて、ｎは０、１または２であり、各Ｒ43は独立して、水素、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ44は、メチルまたは水素であり；
但し、
ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ2は水素ではあり得ず；そして、
ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ3は水素ではあり得ない。
【００１２】
１実施態様において、本発明の製造法は、
ａ）式：
【化３】
（式中、Ｒeは低級アルキルまたはアリールであり、そしてＸ1はハロゲンである）
の化合物を、フェノキシドまたはアルコキシドを用いる処理によって、式：
【化４】
（式中、Ｒdは低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
の化合物１に変換し；
ｂ）該化合物１をアルキル化して、式：
【化５】
の化合物２を得て；
ｃ）該化合物２をルイス酸の存在下で過酸化物を用いて処理して、式：
【化６】
の化合物３を得て；
ｄ）該化合物３中のフェノール基をアルキル化して、式：
【化７】
（式中、Ｒ2はベンジルまたは置換ベンジルである）
の化合物４を得て；
ｅ）該化合物４を加水分解して、式：
【化８】
（式中、Ｒ2はベンジルまたは置換ベンジルである）
の化合物５を得て；そして、
ｆ）最初に化合物５をクロロイミデートに変換し、引き続いて該クロロイミデートをアルキル化して、Ｒ2がベンジルである化合物６を得て、そして、触媒の存在下で水素供与体を用いる処理により該フェノールを脱保護することによって、Ｒ2が水素である化合物６を得ることによって、該化合物５を化合物６：
【化９】
に変換する、
工程を含む。
【００１３】
本発明の第２の実施態様において、式：
【化１０】
（式中、Ｘ1はハロゲンである）
の出発化合物を求核体と反応させて、式：
【化１１】
の化合物８を得て；
このものを、低温でアルキル化剤を用いて処理して、式：
【化１２】
の化合物８を得る。
【００１４】
次いで、化合物９をルイス酸の存在下で過酸化物を用いて処理して、式：
【化１３】
の化合物１０を得る。
【００１５】
本発明の更なる実施態様において、該フルオロインドール種は、以下の通り製造することができる；
ａ）式：
【化１４】
のフッ素化化合物を求核体と反応させて、式：
【化１５】
の化合物１１を得て；
ｂ）化合物１１をアルコキシアニオンと反応させて、式：
【化１６】
（式中、Ｒは保護基である）
の化合物１２を得て；
ｃ）該アルコキシ基を脱保護試薬を用いる処理によって、式：
【化１７】
の化合物１３を得て；そして、
ｄ）化合物１３を還元条件下で環化して、式：
【化１８】
の化合物１４を得る。
【００１６】
好ましい実施態様において、反応式１の工程１は、求核体（例えば、フェノキシドまたはアルコキシドのアニオン）を用いる処理による、該化合物のエーテルへの変換を含む。該アルコキシドアニオンは、メトキシドまたはエトキシドのアニオンであることが好ましい。
【００１７】
反応式１の工程２における好ましいアルキル化剤としては、低温（約−２５℃〜約２５℃）でのアルキルマグネシウムハライド（すなわち、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド）を含む。
【００１８】
工程３の化合物２は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中でのルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下での過酸化物（例えば、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウム）を用いて、化合物３を得ることが好ましい。化合物３を、約０℃〜約１００℃の温度で塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、求電子剤（例えば、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）を用いてアルキル化する。
【００１９】
化合物４を、高温で酸（塩酸が好ましい）を用いる処理によって加水分解して、化合物５を得る。最後に、化合物５をクロロイミデートを介して化合物６に変換して、このものを引き続いて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエン（ＤＭＦが好ましい））中、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下で、好ましくはヒドロキシフルオロインドールを用いてアルキル化する。該ベンジル脱保護は、触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在下で水素供与体（例えば、ギ酸アンモニウム）を用いる処理によって達成する。
【００２０】
第２の実施態様についての好ましい条件は、工程１における、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下での求核体（例えば、フルオロインドール）の使用によって化合物７を処理して、化合物８を得ることを含む。この反応は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で行なうことが好ましい。工程２は、化合物８を、低温（約−２５℃〜約２５℃）でアルキル化剤（例えば、アルキルマグネシウムハライド、すなわち、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド）を用いて処理することを含む。好ましい実施態様において、工程３は、約−２５℃〜約２５℃の温度でルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下、過酸化物（例えば、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウム）を用いて化合物９を処理して、化合物１０を得ることを含む。
【００２１】
インドール側鎖の製造において、出発のフッ素化合物、この場合には、トリフルオロニトロベンゼンを、求核体（例えば、アセト酢酸エチルまたはアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）と反応させて、このものを続いて、酸または塩基（酸水溶液が好ましい）の存在下で該エステル基の脱カルボキシル化を行なうことができる。工程２において、化合物１１を、アルコキシアニオン（例えば、メトキシナトリウム）、または塩基（例えば、炭酸カリウムまたはベンジルアルコールのナトリウム塩）の存在下でのメタノールと反応させて、化合物１２を得る。次いで、該アルコキシ基またはベンジルオキシ基は、酢酸中で脱保護試薬（例えば、ピリジニウムクロリドまたは臭化水素）を用いる処理によって、化合物１３を得る。最終的な工程において、化合物１３を、水素源の存在下、還元条件（還元剤（例えば、亜ジチオン酸ナトリウムまたはパラジウム−炭素）を用いることが好ましい）下で環化して、目的のインドール化合物を得る。
【００２２】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物をも提供する。
【００２３】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物を、医薬的に許容し得る担体および抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、該抗癌剤または細胞毒性剤は、以下の群から選ばれる。リノマイド(linomide)；αｖβ３機能のインヒビター；アンジオスタチン；ラゾキサン(razoxane))；タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；ドロロキシフェン(droloxifene)；ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；酢酸メゲストロール；アナストロゾール；レトラゾール(letrazole)；ボラゾール(borazole)；エキセメスタン；フルタミド；ニルタミド；ビカルタミド；酢酸シプロテロン；酢酸ゴセレリン；ロイプロリド(leuprolide)；フィナステリド；メタロプロテイナーゼインヒビター；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター；増殖因子抗体；増殖因子受容体抗体（例えば、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ））；チロシンキナーゼインヒビター；セリン／トレオニンキナーゼインヒビター；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プリン；アデノシンアナログ；シトシンアラビノシド；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；イダルビシン；マイトマイシン−Ｃ；ダクチノマイシン；ミトラマイシン(mithramycin)；シスプラチン；カルボプラチン；ナイトロジェンマスタード；メルファラン；クロランブシル；ブスルファン；シクロホスファミド；イホスファミド；ニトロソ尿素；チオテファン(thiotephan)；ビンクリスチン；タキソール（登録商標）（パクリタキセル）；タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）；エポシロン(epothilone)アナログ；ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ；エレウテロビン(eleutherobin)アナログ；エトポシド；テニポシド(teniposide)；アムサクリン；トポテカン）；フラボピリドール(flavopyridol)；生物学的応答調節物質、およびプロテアソームインヒビター（例えば、ベルカデ(Vercade)（登録商標）（ボルテゾミブ））。
【００２４】
本発明はまた、増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を抑制するための方法をも提供し、該方法は、該処置が必要な哺乳類に、治療学的にタンパク質キナーゼを抑制するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２５】
加えて、少なくとも１つの増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制するための方法を開示し、ここで、該方法は、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む。好ましい実施態様において、該増殖因子受容体は、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１からなる群から選ばれる。
【００２６】
最後に、増殖性疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、該方法を開示する。好ましい実施態様において、該増殖性疾患は癌である。
【００２７】
以下に、本明細書中で使用可能な用語の定義を示す。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、本明細書中の基または用語に、個別にまたは別の基の一部として適用する。
【００２８】
用語「アルキル」とは、炭素数が１〜２０個、好ましくは炭素数が１〜７個の直鎖または分枝の未置換の炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、炭素数が１〜４個の未置換のアルキル基を意味する。
【００２９】
用語「置換アルキル」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。該置換基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン（ここで、該２個のアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ2ＮＨ2）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ2）、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または該窒素上に２つの置換基（該置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）が存在する基）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジルなど）が挙げられる。上記の場合に該置換基が更に置換される場合は、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換される。
【００３０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３１】
用語「アリール」とは、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびジフェニル基であり、これらの基の各々は置換され得る）を意味する。
【００３２】
用語「アラルキル」とは、アルキル基と直結したアリール基（例えば、ベンジル）を意味する。
【００３３】
用語「置換アリール」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアリール基を意味し、該置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどを挙げられる。該置換基は更に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル、またはアラルキルが挙げられる。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含有する環を有する、場合により置換された芳香族基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式である）を意味し、例えばピリジン、テトラゾール、インダゾール、インドールを挙げられる。
【００３５】
用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００３６】
用語「置換アルケニル」とは、例えば１〜２個の置換基によって置換されたアルケニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどを挙げられる。
【００３７】
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００３８】
用語「置換アルキニル」とは、置換基によって置換されたアルキニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクロ（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）を挙げられる。
【００３９】
用語「シクロアルキル」とは、場合により置換された飽和の環状炭化水素環を意味し、このものは１〜３個の環および各環当たり３〜７個の炭素を含有することが好ましく、そして更に不飽和のＣ3〜Ｃ7炭素環と合わせて縮合し得る。典型的な基としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。典型的な置換基としては例えば、上記の１つ以上のアルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。
【００４０】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、場合により置換された、完全に飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の環状基を意味し、例えばこのものは４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式であり、これらは少なくとも１つの炭素原子を含有する環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロ環状基の各環は、１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、該ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ、ここで該窒素および硫黄のヘテロ原子はまた場合により酸化され、そして該窒素ヘテロ原子はまた場合により４級化され得る。該ヘテロ環状基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上で結合し得る。
【００４１】
典型的な単環式のヘテロ環状基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどを含む。
【００４２】
典型的な二環式のヘテロ環状基としては、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、べンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニル］またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【００４３】
典型的な置換基は、上記の１つ以上のアルキル基もしくはアラルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。より小さいヘテロシクロ（例えば、エポキシドおよびアジリジン）をも含む。
【００４４】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄および窒素を含む。
【００４５】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。他の塩もまた、例えば本発明の化合物を単離したりまたは精製する際に有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。
【００４６】
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）と、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）と、有機塩基（例えば、ジシクロへキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）など）と、塩を形成し得る。それらの塩は、当該分野の当業者によって知られる通り生成することができる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、様々な有機および無機の酸と塩を形成し得る。該塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、並びに様々なその他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。該塩は、当該分野の当業者にとって知られる通り生成することができる。
【００４８】
加えて、双性イオン（「内部イオン」）を生成することができる。
【００４９】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋な形態でもしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると企図する。本発明に記載の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ形態および特異的な活性を有する単離された光学異性体を、とりわけ特に包含する。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）によって、該ラセミ体から得ることができる。
【００５０】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性な薬物（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるであろういずれかの化合物は、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。
【００５１】
様々な形態のプロドラッグが当該分野でよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照のこと：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編 (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章,「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991)；
ｃ）H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)。
【００５２】
更に、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内であると理解すべきである。溶媒和の方法は、当該分野において通常知られる。
【００５３】
従って、本発明の更なる態様によれば、哺乳動物（例えば、ヒト）における抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果の産生における使用のための薬物の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００５４】
本発明の更なる特徴によれば、処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）における抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果を生むための方法を提供し、該方法は該動物に、本明細書中に上で定義する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を投与することを含む。
【００５５】
本明細書中に記載する化合物はまた、他の受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２を含む）をも抑制し、従って増殖性疾患（例えば、乾癬および癌を含む）の処置において有用である。該ＨＥＲ１受容体キナーゼは、多数の固形腫瘍（これは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および乳癌を含む）中で発現し、そして活性化されることを示した。同様に、該ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳癌、卵巣癌、肺癌および胃癌中で過剰発現することを示した。ＨＥＲ２受容体の存在量を下方調節したりまたはＨＥＲ１受容体によるシグナル伝達を抑制するモノクローナル抗体は、症状発現前(preclincal)研究および臨床研究において抗腫瘍効力を示した。従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼのインヒビターは、２個の受容体のいずれかからのシグナル伝達に依存する腫瘍の処置において効力を有するであると予想される。これらの化合物のＨＥＲ１を抑制する能力を更に、抗血管性薬としてそれらの使用に加える。本明細書中に引用する以下の文書および刊行物を参照のこと： Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G.およびSlamon, D. J.による「Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease」, J. of Clin. Oncol. 17(9), 2639-2648頁 (1999)；Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H.およびMendelsohn, J.による「Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin」, J. Clin. Oncol. 18(4), 904-914頁 (2000)。
【００５６】
本明細書中に上で定義する、抗増殖性処置、抗血管新生処置および／または血管浸透性低下処置は、単独(sole)療法として使用することができ、あるいは、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質および／または処置を含むことができる。該共同(conjoint)処置は、該処置の個々の成分の同時、連続的または別個の投与によって達成することができる。本発明の化合物はまた、公知の抗癌薬および細胞毒性薬、並びに処置（例えば、放射線処置を含む）と組み合わせて有用であり得る。一定の用量で製剤化する場合には、それらの組み合わせ製品は、以下に記載の用量範囲内の本発明の化合物、および承認される用量範囲内の他の医薬的に活性な薬物を使用する。式Ｉの化合物は、組み合わせ製剤が不適当である場合には、公知の抗癌薬または細胞毒性薬および処置（例えば、放射線処置を含む）を用いて連続的に使用することができる。
【００５７】
医学的な腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために異なる処置形態の組み合わせを使用することは、通常の医事である。医学的な腫瘍学において、本明細書中に上で定義する抗増殖性処置、抗血管新生処置および／または血管浸透性低下処置に加えて、それらの共同処置の他の成分としては、外科手術、放射線療法または化学療法が挙げられ得る。それらの化学療法は、３個の主な治療薬の分類を包含し得る：
（ｉ）本明細書中に上で定義するものとは異なる機構によって作用する抗血管新生薬（例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アンジオスタチン、ラゾキサン(razoxane))；
（ｉｉ）細胞分裂停止薬（例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン）、抗ホルモン薬、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド(leuprolide)）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、抗侵襲薬（例えば、マリマスタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター）、および他の増殖因子機能のインヒビター（該増殖因子としては例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子を含み；該インヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）、チロシンキナーゼインヒビター、およびセリン／トレオニンキナーゼインヒビターを含む）)；および、
（ｉｉｉ）医学的な腫瘍学において使用される抗増殖性薬／抗新生物薬およびその組み合わせ（例えば、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート等の葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシル等のフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；介在性(Intercalating)抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン(mithramycin)などのアントラサイクリン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテファン(thiotephan)）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）およびタキソイド（例えば、タキソール（登録商標）およびタキソテール）（登録商標））、および新規な微小管(microbtubule)薬（例えば、エポシロン(epothilone)アナログ、ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ、およびエレウテロビン(eleutherobin)アナログ）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)（例えば、エトポシド、テニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン））；細胞周期インヒビター（例えば、フラボピリドール(flavopyridol)）；並びに、生物学的応答調節物質およびプロテアソームインヒビター（例えば、ベルカデ(Vercade)（登録商標）（ボルテゾミブ））。
【００５８】
上記の通り、本発明の式Ｉの化合物は、それらの抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果について関心が持たれる。本発明のそれらの化合物は、広範囲の症状（例えば、癌、糖尿病、乾癬および関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、肥満症、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈性再狭さく、自己免疫疾患、急性炎症、および網膜硝子増殖に関連する眼の疾患（例えば、糖尿病性網膜症）を含む）において有用であると期待される。
【００５９】
より具体的には、式Ｉの化合物は、様々な癌の処置において有用である。該癌としては以下のものを含むが、これらに限定されない：
癌腫（膀胱、乳、大腸、腎臓、肝臓、肺（例えば、小細胞肺癌を含む）、食道、胆のう、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（例えば、扁平上皮細胞癌腫を含む）の癌腫を含む）；
リンパ様系統の造血性腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキット(Burkett's)リンパ腫を含む）；
骨髄系統の造血性腫瘍（例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、および前骨髄球性白血病を含む）；
間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢および末梢の神経系の腫瘍（例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫およびシュワン腫を含む）；および
他の腫瘍（例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化アカントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺ろ胞癌、およびカポジ肉腫を含む）。
【００６０】
通常の細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割の為、インヒビターは、異常な細胞増殖（例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕の形成、および炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショック、および真菌感染症）を特徴とするいずれかの疾患プロセスの処置において有用であり得る、可逆的な細胞分裂停止薬として機能し得る。
【００６１】
式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発しまたは抑制することができる。該アポトーシス応答は、様々なヒト疾患において異常である。アポトーシスの調節物質としての式Ｉの化合物は、癌（例えば、本明細書中の上記タイプの癌を含むが、これらに限定されない）、ウイルス感染症（例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これに限定されない）、ＨＩＶ−感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（例えば、全身性エリトマトーデス、エリトマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含むが、これに限定されない）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー疾患、ＡＩＤＳ−関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性損傷、発作および再かん流損傷、不整脈、アテローム硬化症、毒物誘発性もしくはアルコール関連性の肝臓疾患、血液病（例えば、慢性貧血症、および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（例えば、骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、のう胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌とう痛の処置において有用である。
【００６２】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍（例えば、大腸、肺および膵臓の腫瘍）の処置において特に有用である。本発明の化合物の組成物（または、組み合わせ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の発生が低下する。
【００６３】
式Ｉの化合物はまた、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）を通じて作動するシグナル形質導入経路に関係し得る癌以外の疾患の処置においても有用であり得る。
【００６４】
本発明の化合物は、経口、静脈内、または皮下の投与のための医薬的なビヒクルまたは希釈物と一緒に製剤化することができる。該医薬組成物は、所望し得る投与様式に適当な固体または液体のビヒクル、希釈物および添加物を用いて、通常の方法で製剤化することができる。経口の場合には、該化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態で投与することができる。該化合物はまた、本投与様式に適当な担体を用いて、懸濁剤として投与することもできる。該化合物はまた、用量範囲が約０．０５〜３００ｍｇ／ｋｇ／日を（２００ｍｇ以下／ｋｇ／日が好ましい）、１回投与または２〜４回に分けた投与で投与することもできる。
【００６５】
製造法
式Ｉのある化合物は、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って製造することができる。
【００６６】
特に断らなければ、全ての温度は摂氏度（℃）である。プレパラティブ逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ精製は、Ｃ１８逆相（ＲＰ）カラムであるＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（緩衝溶液として、０．１％のＴＦＡを含有する９０％水性メタノール溶液を用いて溶出し；そして、２２０ｎｍで追跡する）を用いて行なった。分析用ＨＰＬＣの場合には、０．２％リン酸を、ＴＦＡの代わりに使用した。合成化合物の全てを、少なくともプロトンＮＭＲ分析およびＬＣ／ＭＳ分析によって確認した。特に断らなければ、反応のワークアップ中、該有機抽出物は硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）を用いて乾燥した。
【００６７】
通常使用する試薬についての以下の略号を使用する。Ｅｔ2Ｏはジエチルエーテルを；Ｎａ2ＳＯ4は硫酸ナトリウムを；ＨＣｌは塩酸を；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを；ＮａＣｌは塩化ナトリウムを；Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭素を；Ｋ2ＨＰＯ4はリン酸一水素カリウムを；Ｋ2ＣＯ3は炭酸カリウムを；ＮａＨＣＯ3は炭酸水素ナトリウムを；ＬｉＯＨは水酸化リチウムを；ＲＴは室温を；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を；ｈは時間を、意味する。
【００６８】
【化１９】
工程１
ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ0071129由来の化合物を、例えばフェノキシド、メトキシド、またはエトキシドのアニオンを用いる処理によって、４位でエーテルに変換する（エーテル化する）。
【００６９】
工程２
次いで、化合物１を、低温でアルキル化剤（例えば、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド）を用いて処理して、化合物２を得ることができる。
【００７０】
工程３
次いで、化合物２を、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下、低温で過酸化物（例えば、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウム）を用いて処理して、フェノール性化合物３を得ることができる。
【００７１】
工程４
塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、０℃〜８０℃で該フェノール基を求電子剤（例えば、臭化ベンジル）を用いてアルキル化することにより、化合物４を得る。
【００７２】
工程５
本反応式の化合物４の加水分解反応は、高温で酸（例えば、塩酸）を用いる処理によって達成されて、化合物５を得る。
【００７３】
工程６
本反応式の化合物５は、上記の通り最初にクロロイミデートに変換して、続いて得られるクロロイミデートを極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下でヒドロキシフルオロインドールを用いてアルキル化することによって保護された化合物６に変換して、該化合物６に変換する。
【００７４】
【化２０】
工程１
ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ0071129由来の化合物（ここで、Ｘ1はハロゲン（例えば、塩素）である）を、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で求電子体（例えば、フルオロインドール）を用いて処理して、化合物８を得ることができる。
【００７５】
工程２
次いで、化合物８を低温でアルキル化剤（例えば、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド）を用いて処理して、化合物９を得ることができる。
【００７６】
工程３
次いで、化合物９を低温でルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下で過酸化物（例えば、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウム）を用いて処理して、フェノール性化合物１０を得ることができる。
【００７７】
【化２１】
工程１
フッ素化化合物（例えば、トリフルオロニトロベンゼン）を求核体（例えば、アセト酢酸エチル）と反応させ、続いて酸または塩基の存在下でエステル基の脱カルボキシル化を行なって、化合物１１を得ることができる。
【００７８】
工程２
次いで、化合物１１をアルコキシアニオン（例えば、ナトリウムメトキシドまたはベンジルアルコールのナトリウム塩）と反応させて、化合物１２を得ることができる。
【００７９】
工程３
次いで、本反応式の化合物１２のアルコキシ基の脱保護は、酢酸中で試薬（例えば、ピリジニウムクロリドまたは臭化水素など）を用いる処理によって達成して、化合物１３を得ることができる。
【００８０】
工程４
次いで、化合物１３は、還元条件（例えば、亜ジチオン酸ナトリウムまたは水素の存在下でのパラジウム−炭素）下で環化して、式１４のインドール誘導体を得ることができる。
【００８１】
化合物１２を、水素源（例えば、ギ酸アンモニウム）の存在下でパラジウム−炭素を用いて処理して、化合物１４に直接的に変換することができる。
【００８２】
（実施例１）
【化２２】
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
Ａ．４−クロロ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
トルエン（８００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（６０．０ｇ、２７１．２ｍｍｏｌ；製造について、ＷＯ0071129を参照）、オキシ塩化リン（３０．３ｍＬ、３２５．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７．７ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流し、次いでこのものを室温まで冷却した。該混合物を回転蒸発機を用いて濃縮し、そして該残渣をジクロロメタン（１０００ｍＬ）および冷炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を用いて希釈した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。該分離した有機相を冷ブライン（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、黄色固体の目的化合物（６４．８ｇ、９９％）を得た。
【００８３】
Ｂ．４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（０．６Ｌ）中の本実施例の化合物Ａ（２３ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃でエタノール中のナトリウムエトキシド（２１重量％、４３ｍＬ、１１５．２ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。該反応液を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして塩化アンモニウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、続いて５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する）によって精製して、白色固体の目的化合物（２３．５ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２５０．１７。
【００８４】
Ｃ．２−(４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の本実施例の化合物Ｂの溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、３６０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を滴下ろうとを用いてゆっくりと加えた。該混合物を室温まで昇温させ、その後に撹拌を４時間続けた。該反応液を塩化アンモニウム溶液によってクエンチし、そして酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、そして乾燥して黄色固体の目的化合物（７８ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２３６．１。
【００８５】
Ｄ．４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
過酸化水素（３０％、１０．３ｍＬ、１７８．５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２７１．４ｍＬ、２．１４ｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、このものを−２０℃まで冷却し、そしてジクロロメタン（１．４５Ｌ）中の本実施例の化合物Ｃ（３０ｇ、１２９．５ｍｍｏｌ）溶液を−１５℃で加えた。該反応混合物を−３℃とし、次いでこのものを−４０℃まで冷却した。この混合物に、撹拌しながら亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチル用いて抽出し、乾燥し、そして真空下で濃縮して、化合物Ｄ（２６ｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝１９４．２。
【００８６】
Ｅ．６−ベンジルオキシ−４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｄ（１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．６２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、そしてこのものを水、１０％塩化リチウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そして真空下で濃縮して、黄色固体の化合物Ｅ（１ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【００８７】
Ｆ．６−ベンジルオキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オール
１Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）およびエタノール（８００ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｅ（９０ｇ、粗物）を４時間加熱還流した。固体を沈降させ、そしてこのものをろ過によって集め、混合溶媒（水／エタノール／メタノール＝４／４／２）を用いて洗浄し、そして乾燥してオフホワイト色固体を得て、このものをジクロロメタンを用いて洗浄して、白色固体の化合物Ｆ（６５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２５６．２。
【００８８】
Ｇ．６−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
トルエン（１５０ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｆ（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（４．４ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間撹拌し、次いでより多くのオキシ塩化リン（１．１ｍＬ、１１．８ｍｏｌ）を加えた。２時間後に、更なるオキシ塩化リン（１．１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を８５℃で１時間、絶えず撹拌し、次いで濃縮した。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、冷炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、黄色固体の化合物Ｇ（９．９ｇ、９３％）を得た。
【００８９】
Ｈ．６−ベンジルオキシ−４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（６．４７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、実施例２）の溶液をアルゴンを用いて脱気し、次いでこのものを−２０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、１．５７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物を撹拌しながら、０℃まで３０分間かけて昇温し、このものを−２０℃まで冷却し直し、そしてジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｇの溶液を１回で加えた。該反応液を室温まで昇温させた。３０分後に、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて酸性とし、酢酸エチル（１．８Ｌ）を用いて希釈し、そして１０％塩化リチウム溶液（０．４Ｌ×２）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．３Ｌ×２）、緩衝液（ｐＨ＝２、２００ｍＬ）およびＮａＣｌ溶液（０．４Ｌ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮して、黄褐色固体の化合物Ｈ（１５ｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３．１。
【００９０】
Ｉ．４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｈ（１５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）の混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をセライト（登録商標）を用いてろ過し、そして該ろ液を酢酸エチルを用いて希釈し、そしてこのものを１０％塩化リチウム溶液（２×）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×）およびブラインを用いて連続して洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そして真空下で濃縮して淡褐色固体を得て、このものをジクロロメタンを用いて溶解して、オフホワイト色固体の標題化合物（７．８ｇ、６４％）を得た。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+＝３１３．２。1HNMR (CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)。
【００９１】
実施例１はまた、以下に記載する別経路によっても製造することができる。
Ａ−１．４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
１０Ｌ反応容器を、４−ヒドロキシ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５５．１ｇ、０．７ｍｏｌ）およびトルエン（２．７Ｌ）で充填した。次いで、オキシ塩化リン（１２８．８ｇ、７８ｍＬ、０．８４ｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（９４．２ｇ、１２７ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で５分間撹拌し、ついでこのものを２０時間加熱還流した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。次いで、該反応混合物を０℃まで冷却し、そして冷Ｋ2ＨＰＯ4溶液（水（２．４Ｌ）中の５２７ｇ）を、該反応混合物の内部温度を５℃以下に保つような割合で加えた。該混合物の最終的なｐＨは８とした。次いで、該混合物を０℃〜５℃の間で２０分間、次いで室温で１時間撹拌した。該有機層を分離し、Ｋ2ＨＰＯ4溶液（水（４０５ｍＬ）中の８５ｇ）および水（３４５ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでこのものをろ過し、そして黄色固体が沈降し始めるまで真空下で濃縮した。ジメチルホルムアミド（１Ｌ）を加え、そして該残りのトルエンを真空下で除去した（浴の温度は３８℃であり、圧は９トルとした）。濃縮後に、約４％のトルエンがＨＰＬＣによって観察された。
【００９２】
Ｊ．４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
上記工程Ａ−１由来の残渣を１０Ｌの反応容器に移し、そしてジメチルホルムアミド（１．１Ｌ）を加え、続いてＫ2ＣＯ3（２７６ｇ、２．１ｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（１０９．５ｇ、０．７ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでこのものを０℃まで冷却した。水（２．０Ｌ）および酢酸エチル（２Ｌ）を、内部温度を２０℃以下に保つような割合で加えた。次いで、相分離し、そして該水相を酢酸エチル（２Ｌ）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水（２Ｌ）、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２Ｌ）および水（２Ｌ）を用いて洗浄した。次いで、トルエン（１Ｌ）を加え、そして該有機抽出物を真空下で濃縮した。更なるトルエン（５００ｍＬ）を加え、そして該混合物を真空下で再濃縮した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝３６９．４。1HNMR (CDCl3): δ 1.41 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.39 (q, 2H, J = 7.15 Hz), 6.34 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)。
【００９３】
Ｋ．２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−プロパン−２−オール
上記の工程（工程Ｊ）由来の残渣を１０Ｌの反応容器に移し、そして十分な量のトルエンを加えて総容量１．１１Ｌを得た。次いで、ＴＨＦ（１．１Ｌ）を加え、続いてＬｉＣｌ（１４０ｇ）を加え、そして該反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド［トルエン、ＴＨＦ（７５：２５）中の１．４Ｍ溶液（２．１Ｌ、２．８ｍｏｌ）］を、内部温度を５℃以下に保つような割合で加えた。合計の添加時間は約２時間であった。該反応混合物を０℃で更に２時間撹拌し、次いでこのものを１５℃で３時間昇温させ、その後に出発物質の５％がＨＰＬＣによってなお観察された。次いで、該反応混合物を５℃まで再冷却し、そして更なるメチルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ）を加え、そして該混合物を更に１．５時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（１．５Ｌ）および１５％ ＮＨ4Ｃｌ（３．２Ｌ）溶液を、内部温度を５℃以下に保つように加えた。次いで、相分離し、そして該水相を酢酸エチル（２Ｌ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、１５％ＮＨ4Ｃｌ（２×２Ｌ）および水（２×２Ｌ）を用いて洗浄し、次いでこのものを真空下で濃縮して、アモルファス状の黄色固体の目的生成物を得た。該粗生成物を、溶解を助けるために水浴（温度は３７℃）を用いて、ジクロロメタン（５Ｌ）中に溶解した。次いで、該溶液をシリカゲルの短いパッド（４００ｇ）を通してろ過し、そして該パッドをジクロロメタン（７Ｌ）および５％酢酸エチル／ジクロロメタン（１．２Ｌ）を用いて洗浄した。該ろ液を蒸発させてオフホワイト色固体を得て、このものに酢酸エチル（１．２Ｌ）を加えた。得られたスラリーを１０Ｌの反応容器に移し、そして５０℃で２時間撹拌後に、透明な溶液を得た。次いで、該溶液を周囲温度まで冷却し、そして白色固体を沈降させた。次いで、ヘプタン（２．６Ｌ）を加えて、そして該混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた固体をろ過し、ヘプタン（１Ｌ）を用いて洗浄し、そして減圧下、５０℃で２４時間乾燥した。白色固体の２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−プロパン−２−オールを得た（１８６ｇ、３工程で７５％）。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝３５５．４。
【００９４】
Ｉ−１．４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＢＦ3・ＯＥｔ2（１２０ｍＬ、０．９４８ｍｏｌ）の溶液に０℃で、Ｈ2Ｏ2（５０％水溶液、４．６ｍＬ、０．０７９ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでこのものを−２０℃まで冷却した。別々のフラスコ中で、上記工程由来の２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−プロパン−２−オール（２０ｇ、０．０５６４ｍｏｌ）を、完全な溶解を達成するために間接的に加熱しながら、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解した。次いで、本溶液をカニューレを用いて（添加時間は２０分）、過酸化物の溶液に素早く加えた。添加の間の反応温度は、−１５℃〜−２５℃の間とした。添加が完結後に、該反応温度を−１５℃まで昇温させ、そしてその温度で更に４０分間保った。該反応混合物を、Ｎａ2ＳＯ3（２００ｍＬ、２０％水溶液）およびエタノールアミン（３３％水溶液、３００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。両方の試薬を、内部温度を０℃以下に保つような割合で加えた。該冷浴を除き、そして該反応混合物を２時間撹拌し、そしてこのものを分液ろうと中にそそいだ。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでこのものを乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して橙色発泡体を得た。該粗物質をフルオリシル(Florisil)（登録商標）カラム（ロード溶媒としてテトラヒドロフランを使用）上にロードし、そして該カラムを３０％酢酸エチル／ヘプタンを用いて溶出した。該目的生成物を含有する画分を集め、そして真空下で濃縮し、次いでこのものを酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。該固体を集め、そしてヘプタンを用いて洗浄してオフホワイト色固体の目的生成物（９．１ｇ、５２％）を得た。該ろ液を真空下で濃縮し、そしてシリカゲル精製（溶出液として、４０％酢酸エチル／ヘプタンを使用）を行なって、更なる目的の生成物（２．５ｇ、１４％）を得た。４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オールの総収率は、６６％（１１．６ｇ）であった。
【００９５】
逆相ＨＰＬＣ：３．７５分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、１０％〜９０の水性メタノール（０．２％のリン酸を含有）を用いて４分間、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝３１３．２。
【００９６】
（実施例２）
【化２３】
４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ａ．１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン
１０Ｌの反応容器を、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５７０．６ｇ、５．０８２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２Ｌ）で充填した。オーバーヘッド撹拌を開始し、そして得られる懸濁液を１１℃まで冷却し、その後にアセト酢酸エチル（６６８ｍＬ、５．０８２ｍｏｌ）を加えた。該アセト酢酸エチルの添加は１時間を要し、そして発熱が観察された。添加の割合は、該反応容器の内部の温度が２５℃を超えないように制御した。得られた混合物は均一となり、そしてこのものは色が淡黄色となった。添加が完結後に、該反応混合物を１０℃〜１５℃の間に冷却し、次いで１,２,３−トリフルオロニトロベンゼン（２６０ｍＬ、６００ｇ、２．２５９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液として加えた。該添加は３５分間を要し、そして発熱が観察された。添加の割合を制御し、その結果、内部温度は２１℃を超えないようにした。添加が完結後に、得られた褐色反応混合物をＲＴまで昇温させ、そして２．５時間撹拌し、その後に、ＬＣ分析は微量の１,２,３−トリフルオロニトロベンゼンが残留しない、１００％の変換を示した。該反応混合物を１５℃まで再冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３Ｌ）を１５分かけてゆっくりと加え、そして該褐色溶液は結局、透明な黄色溶液となった。該水相のｐＨは〜ｐＨ４であった。該混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）を用いて抽出し、そして該有機抽出液を合わせてブライン（１Ｌ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して橙色油状物を得た。
【００９７】
得られた油状物を１０Ｌの反応容器中に充填し、そしてこのものを氷酢酸（１Ｌ）中に溶解した。次いで、硫酸（濃、１Ｌ）を加え、そしてわずかな発熱に加えて激しいガスの発生を観察した。メカニカル撹拌を開始し、そして該反応混合物を７０℃で３時間加熱し、その後にＬＣ分析は１００％の変換を示した。該反応混合物を１５℃〜２０℃の間まで冷却し、そして酢酸エチル（３Ｌ）を加え、続いて水（６Ｌ）を加えた。可視の界面は観察されなかった。水相（７Ｌ）を分離し、次いでこのものを酢酸エチル（２×２Ｌ）を用いて抽出した。この時点で、可視の界面が観察された。該有機抽出物を合わせて１Ｎ ＮａＯＨ（６×１Ｌ）（該水相のｐＨは６．６である）およびブライン（３×１Ｌ）を用いて洗浄した。該褐色有機抽出物を減圧下（浴の温度は３５℃であって、３６トルとした）で〜１０時間濃縮して、粗褐色油状物の目的化合物（５６９ｇ）を得て、このものはＨＰＬＣによって８２％ＡＰであった。
【００９８】
残留酢酸エチルは、ＧＣによって３％であった。ＫＦは０．２５％である。1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲは、報告されているデータと一致した。主な不純物は、パラ位置異性体であった。
【００９９】
Ｂ．メタノール（１Ｌ）中の１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（１８３ｇ）および炭酸カリウム（１００ｇ）の混合物を３時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮して、ほとんどのメタノールを除去した。該残渣を酢酸エチル（１Ｌ）を用いて希釈し、ろ過し、そして水洗した。該分離した水相を２Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、そして酢酸エチル（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そして真空下で濃縮して褐色固体を得た。該固体をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、そしてろ過して、黄色固体の１−(２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（１２１ｇ、７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２２８．２。
【０１００】
Ｃ．上記の工程由来の１−(２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（４５４ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）およびピリジニウムクロリド（０．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で７５分間撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該ろ液をブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して灰色固体の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（４１０ｍｇ、９６％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２１４。1HNMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.35 Hz)。
【０１０１】
Ｄ．上記の工程由来の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（５０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコに加えた。水（１Ｌ）を加え、そして該黄色懸濁液をＲＴで撹拌した。ジチオン酸ナトリウム（２２５ｇ、５．５当量）を１回で加え、そして該反応混合物を撹拌し、そしてＨＰＬＣ分析が出発物質が全く残っていないことを示すまで（典型的には、１時間以下）、３０℃以下に保った。完結後に、該反応混合物を０℃まで冷却し、そして黄褐色固体生成物を真空ろ過によって集めた。該湿性生成物をホース真空(house vacuum)下、５０℃以下で乾燥して、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（３１．４ｇ、８１％収率）を得て、黄褐色結晶性粉末として単離した。該物質はＨＰＬＣ純度が９９．８％以上であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.8 (s, 1H), 6.9-6.7 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.7 (s, 1H), 2.4 (s, 3H)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 145.7, 143.4, 137.5, 136.7, 134.4, 120.1, 112.7, 106.8, 95.4, 13.3。
【０１０２】
また、１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オンを、以下に記載する別経路によって標題化合物に変換することができる。
【０１０３】
Ｅ．１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル)−プロパン−２−オン
１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（２．５ｇ、ＨＰＬＣ分析による８２％純度、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（２．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．０７ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応混合物を１００〜１１０℃まで加熱し、そしてこのものをＨＰＬＣ分析が反応の完結を示すまで、４時間撹拌した。ＲＴまで冷却後に、該反応混合物をジクロロメタン（１８ｍＬ）を用いて希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６〜７に中和した。相分離し、そして該有機層をブラインを用いて洗浄し、そして集めた。撹拌しながら、ヘプタン（３０〜２５ｍＬ）を該有機溶液に加え、その後に結晶化を開始した。得られたスラリーを０〜５℃まで冷却し、そして更に１時間撹拌した。次いで、該スラリーをろ過し、そして該ろ過ケーキをヘプタンを用いて洗浄した。次いで、該黄色褐色固体を真空下、５０℃で１２〜１５時間乾燥して目的の化合物（１．６ｇ）を得て、このものはＨＰＬＣ分析によって９５％の純度であった。ＨＰＬＣ方法；カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｃｙａｎｏ ３μｍ、４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ：水（２０：８０）；溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ：水（２０：８０）；波長：２５４ｎｍ；流速：３ｍＬ／分；勾配時間：３分。最終的な％Ｂ：１００初期ホールド時間：０．５分；出発％Ｂ：典型的な保持時間：ＳＭ、１．２分；生成物 ２．２〜２．３分。
【０１０４】
Ｆ．４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
窒素雰囲気下、室温で、無光下、メタノール（３００ｍＬ）中の上記工程由来の化合物Ｅ（２０．００ｇ、６６．０３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）およびギ酸アンモニウム（６０．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を３．５時間撹拌し、次いでこのものを酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてセライト（登録商標）／シリカゲルパッドを通してろ過した。次いで、該残渣を以下の方法のいずれかによって精製することができる。
【０１０５】
真空下での濃縮後に、得られた残渣をクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、ジクロロメタン／ヘキサンを用いるトリチュレート後に、白色固体の目的化合物（７．３２ｇ、６７％）を得た。真空下で濃縮後に、該残渣をジクロロメタン中に溶解し、そしてこのものをシリカゲルパッド（ジクロロメタンを用いて洗浄）を通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、白色固体の標題化合物（６．６６ｇ、６１％）を得た。
【０１０６】
本実施例の化合物Ｅはまた、以下の２つの別方法によって１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オンに変換することができる。
【化２４】
１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン
（Ｇ−１法）：
無水酢酸（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（３．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、室温で臭化水素酸（４８％水溶液、３ｍＬ）を加えた。添加後に、該反応液を１００℃で３０分間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。この混合物に、撹拌しながらヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。該溶液をデカントし、そして濃縮した。該残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてブライン（３×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮して、褐色固体の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（１．７ｇ、８０％）を得て、このものを更に精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)＋＝２１３．２。
【０１０７】
（Ｇ−２法）：
１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（６５．０ｇ、０．２１４ｍｏｌ）およびピリジニウムクロリド（６０．７４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を１８０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該水相を酢酸エチル（２×）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、シリカゲルのパッドを通してろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中の木炭を用いて脱色し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、褐色固体の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（３７ｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２１３．２。
【０１０８】
別法として、以下に記載する通り、１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オンを、５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールに変換し、次いでこのものを上記の通り脱ベンジル化することができる。
【０１０９】
Ｈ．メタノール（１００ｍＬ）中の１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（９．０９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（〜５ｇ）の混合物を４０℃まで加熱し、次いでメタノール（１５ｍＬ）中のヒドラジン溶液を激しく撹拌しながら３０分間かけて滴下した。１時間還流後に、該反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、そして濃縮した。該粗物質をシリカゲルのパッド（ジクロロメタンを用いて溶出）を通してろ過し、そして真空下で濃縮して、黄色がかった油状物の５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６．１ｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２５６．３+。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(技術分野)
本発明は、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）のチロシンキナーゼ活性を抑制する、ピロロトリアジン化合物の製造のための新規な改善された製造法に関するものであって、該方法によってそれらは抗癌剤として有用である。本発明の製造法によって製造される化合物はまた、癌以外の疾患（これは、増殖因子および抗血管新生受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する）の処置において有用である。
【０００２】
（背景技術）
正常な血管新生は、様々なプロセス（例えば、胚の発生、創傷治癒、肥満症、および雌性の生殖機能のいくつかの構成成分を含む）において重要な役割を果たしている。望まなかったりまたは病理学的である血管新生は、症状（例えば、糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫、喘息、癌および転移性疾患を含む）に関係する（Fanらによる、1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66；Folkmanによる、1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管浸透性の変化は、正常なおよび病態生理学的なプロセスの両方において役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Boveらによる、1993,, Endocrinology 133: 829-837；Sengerらによる、1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）は、細胞の原形質膜を通過する生化学的なシグナルの伝達において重要である。これらの膜貫通分子は特徴的に、原形質膜中のセグメントによって細胞内チロシンキナーゼドメインと結合した、細胞外リガンド結合性ドメインから構成される。リガンドと受容体との結合は、該受容体関連性チロシンキナーゼ活性の刺激を生じ、これは、該受容体および他の細胞内タンパク質の両方におけるチロシン残基のリン酸化を生じ、その結果様々な細胞応答を生じる。今日まで、アミノ酸配列の相同性によって定義される少なくとも９個の別個のＲＴＫサブファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは現在では、ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、ＦｌｔまたはＦｌｔ１（ＶＥＧＦＲ−１）、キナーゼインサートドメイン含有受容体、ＫＤＲ（このものはまた、Ｆｌｋ−１またはＶＥＧＦＲ−２とも呼ばれる）、および別のｆｍｓ−様チロシンキナーゼ受容体、Ｆｌｔ４（ＶＥＧＦＲ−３）から構成される。これらの関連するＲＴＫｓの内の２つは、高い親和力で血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合することが知られる（De Vriesらによる、1992, Science 255: 989-991；Termanらによる、1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。ＶＥＧＦと、異種細胞中で発現するこれらの受容体との結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態およびカルシウム排出量に関係する。ＶＥＧＦ、並びに酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）は、インビトロの内皮細胞増殖促進活性において存在することが同定されている。ａＦＧＦおよびｂＦＧＦは該受容体チロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ−１と呼ばれる）と結合し、そしてそれを活性化すると記載する。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、該ＦＧＦｓの因子と対比して、内皮細胞に対してかなり特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが正常なおよび病態生理学的な血管新生の両方の重要な刺激因子であると示している（Jakemanらによる、1993, Endocrinology, 133: 848-859；Kolchらによる、1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155）and vascular permeability（Connollyらによる、1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）。
【０００４】
成体の場合には、内皮細胞は、組織修復（例えば、創傷治癒）、雌性の生殖周期および脂肪生成の場合を除いて、低い増殖性指標を有する。しかしながら、病理学的な状態（例えば、癌、遺伝性血管疾患、子宮内膜症、乾癬、関節炎、網膜症およびアテローム硬化症）において、内皮細胞は能動的に増殖しそして血管中で組織化される。増殖因子（例えば、ＶＥＧＦおよびｂＦＧＦ）による血管形成刺激に曝露後に、内皮細胞は細胞周期に再び入り、増殖し、移動しそして三次元ネットワーク中で組織化される。現在、腫瘍が拡張しそして転移する可能性は、この血管ネットワークの形成に依存するものと広く認められている。
【０００５】
ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦとそれらの対応する受容体との結合により、チロシン残基における二量化または自己リン酸化、および酵素学的な活性化を生じる。これらのホスホチロシン残基は、特定の下流シグナル伝達分子についての「ドッキング」として機能し、そして酵素学的な活性化はＥＣ活性化を生じる。これらの経路の破壊は、内皮細胞の活性化を抑制する。該ＦＧＦＲ−１経路の破壊はまた、このキナーゼは増殖性内皮細胞に加えて、多数の腫瘍タイプ中で活性化するという理由で、腫瘍細胞の増殖をも影響を及ぼす。最後に、最近の証拠はまた、ＶＥＧＦシグナル伝達の破壊は内皮細胞の移動、血管ネットワーク形成における重要なプロセスを抑制することを示唆している。
【０００６】
腫瘍関連の脈管構造中でのＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１の過剰発現および活性化は、腫瘍血管新生におけるこれらの分子の役割を示唆している。血管新生および続く腫瘍の増殖は、ＶＥＧＦリガンドおよびＶＥＧＦ受容体に対する抗体によって、および切断された（膜貫通配列および細胞質キナーゼドメインを含まない）可溶性ＶＥＧＦＲ−２受容体によって、抑制される。該優勢な突然変異は、ＶＥＧＦＲ−２またはＦＧＦＲ−１のいずれか中に導入され、このことにより、酵素学的な活性の低下を生じ、そしてこれにより、インビボでの腫瘍の増殖が抑制される。これらの受容体またはそれらの同族リガンドを標的とするアンチセンスはまた、血管新生および腫瘍の増殖を抑制する。最近の証拠は、腫瘍増殖におけるこれら受容体の時間的な要件を一部解明した。ＶＥＧＦシグナル伝達は初期の腫瘍増殖において重要であり、そしてｂＦＧＦは腫瘍の拡大に関係する後期においてより重要であると考えられる。
【０００７】
本発明の製造法から得ることができる化合物としては、例えば優先権基礎出願中の化合物、並びにＷＯ00/71129中に開示された化合物（これらは、本明細書の一部を構成する）を含む。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ピロロトリアジン化合物の製造のために製造法を提供する。本発明の製造法は、該ピロロトリアジン環と直結したヒドロキシル基を含有するピロロトリアジン誘導体の有効な、簡便で且つ改善された製造法を提供する。
【０００９】
１実施態様において、本発明の製造法は、クロロ置換ピロロトリアジンを酸化物アニオンと反応させてエーテルを得て；該エステルをベンジルアルコールに変換し；該アルコールを酸化的に転移させて、フェノールを得る工程を含む。該ヒドロキシル化合物は引き続いて、求電子剤を用いてアルキル化してフェノキシ置換化合物を得て、このものを加水分解してアミドを得る。このものを、最初にクロロイミデートを形成させて、そしてこのものを極性溶媒中、塩基の存在下でアルキル化剤（例えば、ヒドロキシフルオロインドール）と反応させることによって最終化合物に変換して、該最終化合物を得る。
【００１０】
第２の実施態様において、本発明は、大スケール製造を許容し得る新規で且つ改善された製造法を用いて、該化合物のフルオロインドール部分を製造する製造法を提供し、そして高品質のフルオロインドール誘導体を提供する。加えて、本明細書中に記載する製造法を用いて製造されるフルオロインドール誘導体は安定な固体であって、容易に単離することができ、そして長期間の安定性を有し、別の方法を用いて製造されるフルオロインドール誘導体よりも高品質の製品を与える。
【００１１】
（発明の詳細な記載）
本発明は、式：
【化１】
のピロロトリアジン化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、および溶媒和物（これらは、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２）のチロシンキナーゼ活性を抑制する）の製造法を提供する。式Ｉおよび本明細書中、上記の記号は以下の通りである。
ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＮＲ10、ＮＲ11ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＮＲ13、ＮＲ14ＣＯ2、ＮＲ15ＳＯ2、Ｒ16ＳＯ2ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ18、ＣＯＮＲ19、ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、あるいは
ＸまたはＹは存在せず；
Ｒ1は、水素であり；
Ｘがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ2は存在せず、そしてＹがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ3は存在しないという条件で、
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ42は、
【化２】
であり、ここで、
(Ｒ43)nにおいて、ｎは０、１または２であり、各Ｒ43は独立して、水素、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ44は、メチルまたは水素であり；
但し、
ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ2は水素ではあり得ず；そして、
ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ3は水素ではあり得ない。
【００１２】
１実施態様において、本発明の製造法は、
ａ）式：
【化３】
（式中、Ｒeは低級アルキルまたはアリールであり、そしてＸ1はハロゲンである）
の化合物を、フェノキシドまたはアルコキシドを用いる処理によって、式：
【化４】
（式中、Ｒdは低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
の化合物１に変換し；
ｂ）該化合物１をアルキル化して、式：
【化５】
の化合物２を得て；
ｃ）該化合物２をルイス酸の存在下で過酸化物を用いて処理して、式：
【化６】
の化合物３を得て；
ｄ）該化合物３中のフェノール基をアルキル化して、式：
【化７】
（式中、Ｒ2はベンジルまたは置換ベンジルである）
の化合物４を得て；
ｅ）該化合物４を加水分解して、式：
【化８】
（式中、Ｒ2はベンジルまたは置換ベンジルである）
の化合物５を得て；そして、
ｆ）最初に化合物５をクロロイミデートに変換し、引き続いて該クロロイミデートをアルキル化して、Ｒ2がベンジルである化合物６を得て、そして、触媒の存在下で水素供与体を用いる処理により該フェノールを脱保護することによって、Ｒ2が水素である化合物６を得ることによって、該化合物５を化合物６：
【化９】
に変換する、
工程を含む。
【００１３】
本発明の第２の実施態様において、式：
【化１０】
（式中、Ｘ1はハロゲンである）
の出発化合物を求核体と反応させて、式：
【化１１】
の化合物８を得て；
このものを、低温でアルキル化剤を用いて処理して、式：
【化１２】
の化合物８を得る。
【００１４】
次いで、化合物９をルイス酸の存在下で過酸化物を用いて処理して、式：
【化１３】
の化合物１０を得る。
【００１５】
本発明の更なる実施態様において、該フルオロインドール種は、以下の通り製造することができる；
ａ）式：
【化１４】
のフッ素化化合物を求核体と反応させて、式：
【化１５】
の化合物１１を得て；
ｂ）化合物１１をアルコキシアニオンと反応させて、式：
【化１６】
（式中、Ｒは保護基である）
の化合物１２を得て；
ｃ）該アルコキシ基を脱保護試薬を用いる処理によって、式：
【化１７】
の化合物１３を得て；そして、
ｄ）化合物１３を還元条件下で環化して、式：
【化１８】
の化合物１４を得る。
【００１６】
好ましい実施態様において、反応式１の工程１は、求核体（例えば、フェノキシドまたはアルコキシドのアニオン）を用いる処理による、該化合物のエーテルへの変換を含む。該アルコキシドアニオンは、メトキシドまたはエトキシドのアニオンであることが好ましい。
【００１７】
反応式１の工程２における好ましいアルキル化剤としては、低温（約−２５℃〜約２５℃）でのアルキルマグネシウムハライド（すなわち、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド）を含む。
【００１８】
工程３の化合物２は、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中でのルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下での過酸化物（例えば、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウム）を用いて、化合物３を得ることが好ましい。化合物３を、約０℃〜約１００℃の温度で塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、求電子剤（例えば、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）を用いてアルキル化する。
【００１９】
化合物４を、高温で酸（塩酸が好ましい）を用いる処理によって加水分解して、化合物５を得る。最後に、化合物５をクロロイミデートを介して化合物６に変換して、このものを引き続いて、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエン（ＤＭＦが好ましい））中、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下で、好ましくはヒドロキシフルオロインドールを用いてアルキル化する。該ベンジル脱保護は、触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在下で水素供与体（例えば、ギ酸アンモニウム）を用いる処理によって達成する。
【００２０】
第２の実施態様についての好ましい条件は、工程１における、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム）の存在下での求核体（例えば、フルオロインドール）の使用によって化合物７を処理して、化合物８を得ることを含む。この反応は、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で行なうことが好ましい。工程２は、化合物８を、低温（約−２５℃〜約２５℃）でアルキル化剤（例えば、アルキルマグネシウムハライド、すなわち、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド）を用いて処理することを含む。好ましい実施態様において、工程３は、約−２５℃〜約２５℃の温度でルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下、過酸化物（例えば、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウム）を用いて化合物９を処理して、化合物１０を得ることを含む。
【００２１】
インドール側鎖の製造において、出発のフッ素化合物、この場合には、トリフルオロニトロベンゼンを、求核体（例えば、アセト酢酸エチルまたはアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）と反応させて、このものを続いて、酸または塩基（酸水溶液が好ましい）の存在下で該エステル基の脱カルボキシル化を行なうことができる。工程２において、化合物１１を、アルコキシアニオン（例えば、メトキシナトリウム）、または塩基（例えば、炭酸カリウムまたはベンジルアルコールのナトリウム塩）の存在下でのメタノールと反応させて、化合物１２を得る。次いで、該アルコキシ基またはベンジルオキシ基は、酢酸中で脱保護試薬（例えば、ピリジニウムクロリドまたは臭化水素）を用いる処理によって、化合物１３を得る。最終的な工程において、化合物１３を、水素源の存在下、還元条件（還元剤（例えば、亜ジチオン酸ナトリウムまたはパラジウム−炭素）を用いることが好ましい）下で環化して、目的のインドール化合物を得る。
【００２２】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物をも提供する。
【００２３】
本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物を、医薬的に許容し得る担体および抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、該抗癌剤または細胞毒性剤は、以下の群から選ばれる。リノマイド(linomide)；αｖβ３機能のインヒビター；アンジオスタチン；ラゾキサン(razoxane))；タモキシフェン；トレミフェン；ラロキシフェン；ドロロキシフェン(droloxifene)；ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；酢酸メゲストロール；アナストロゾール；レトラゾール(letrazole)；ボラゾール(borazole)；エキセメスタン；フルタミド；ニルタミド；ビカルタミド；酢酸シプロテロン；酢酸ゴセレリン；ロイプロリド(leuprolide)；フィナステリド；メタロプロテイナーゼインヒビター；ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター；増殖因子抗体；増殖因子受容体抗体（例えば、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ））；チロシンキナーゼインヒビター；セリン／トレオニンキナーゼインヒビター；メトトレキセート；５−フルオロウラシル；プリン；アデノシンアナログ；シトシンアラビノシド；ドキソルビシン；ダウノマイシン；エピルビシン；イダルビシン；マイトマイシン−Ｃ；ダクチノマイシン；ミトラマイシン(mithramycin)；シスプラチン；カルボプラチン；ナイトロジェンマスタード；メルファラン；クロランブシル；ブスルファン；シクロホスファミド；イホスファミド；ニトロソ尿素；チオテファン(thiotephan)；ビンクリスチン；タキソール（登録商標）（パクリタキセル）；タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）；エポシロン(epothilone)アナログ；ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ；エレウテロビン(eleutherobin)アナログ；エトポシド；テニポシド(teniposide)；アムサクリン；トポテカン）；フラボピリドール(flavopyridol)；生物学的応答調節物質、およびプロテアソームインヒビター（例えば、ベルカデ(Vercade)（登録商標）（ボルテゾミブ））。
【００２４】
本発明はまた、増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を抑制するための方法をも提供し、該方法は、該処置が必要な哺乳類に、治療学的にタンパク質キナーゼを抑制するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２５】
加えて、少なくとも１つの増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制するための方法を開示し、ここで、該方法は、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与することを含む。好ましい実施態様において、該増殖因子受容体は、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１からなる群から選ばれる。
【００２６】
最後に、増殖性疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に治療学的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、該方法を開示する。好ましい実施態様において、該増殖性疾患は癌である。
【００２７】
以下に、本明細書中で使用可能な用語の定義を示す。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、本明細書中の基または用語に、個別にまたは別の基の一部として適用する。
【００２８】
用語「アルキル」とは、炭素数が１〜２０個、好ましくは炭素数が１〜７個の直鎖または分枝の未置換の炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、炭素数が１〜４個の未置換のアルキル基を意味する。
【００２９】
用語「置換アルキル」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアルキル基を意味する。該置換基は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ジ置換アミン（ここで、該２個のアミノ置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルアルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アルアルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド（例えば、ＳＯ2ＮＨ2）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ2）、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、または該窒素上に２つの置換基（該置換基は、アルキル、アリールまたはアラルキルから選ばれる）が存在する基）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクロ（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジルなど）が挙げられる。上記の場合に該置換基が更に置換される場合は、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアラルキルで置換される。
【００３０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００３１】
用語「アリール」とは、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基（例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびジフェニル基であり、これらの基の各々は置換され得る）を意味する。
【００３２】
用語「アラルキル」とは、アルキル基と直結したアリール基（例えば、ベンジル）を意味する。
【００３３】
用語「置換アリール」とは、例えば１〜４個の置換基によって置換されたアリール基を意味し、該置換基は例えば、アルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどを挙げられる。該置換基は更に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、置換アルキル、またはアラルキルが挙げられる。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含有する環を有する、場合により置換された芳香族基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式である）を意味し、例えばピリジン、テトラゾール、インダゾール、インドールを挙げられる。
【００３５】
用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００３６】
用語「置換アルケニル」とは、例えば１〜２個の置換基によって置換されたアルケニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどを挙げられる。
【００３７】
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜２０個、好ましくは炭素数が２〜１５個、最も好ましくは炭素数が２〜８個であって、１〜４個の三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。
【００３８】
用語「置換アルキニル」とは、置換基によって置換されたアルキニル基を意味し、該置換基は例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクロ（例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）を挙げられる。
【００３９】
用語「シクロアルキル」とは、場合により置換された飽和の環状炭化水素環を意味し、このものは１〜３個の環および各環当たり３〜７個の炭素を含有することが好ましく、そして更に不飽和のＣ3〜Ｃ7炭素環と合わせて縮合し得る。典型的な基としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルを含む。典型的な置換基としては例えば、上記の１つ以上のアルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。
【００４０】
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、場合により置換された、完全に飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の環状基を意味し、例えばこのものは４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式であり、これらは少なくとも１つの炭素原子を含有する環内に少なくとも１つのヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロ環状基の各環は、１、２または３個のヘテロ原子を有し得て、該ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ、ここで該窒素および硫黄のヘテロ原子はまた場合により酸化され、そして該窒素ヘテロ原子はまた場合により４級化され得る。該ヘテロ環状基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子上で結合し得る。
【００４１】
典型的な単環式のヘテロ環状基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどを含む。
【００４２】
典型的な二環式のヘテロ環状基としては、２,３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、べンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニル］またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどを含む。
【００４３】
典型的な置換基は、上記の１つ以上のアルキル基もしくはアラルキル基、または１つ以上のアルキル置換基として上記する基を含む。より小さいヘテロシクロ（例えば、エポキシドおよびアジリジン）をも含む。
【００４４】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄および窒素を含む。
【００４５】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成し得る。他の塩もまた、例えば本発明の化合物を単離したりまたは精製する際に有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。
【００４６】
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）と、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）と、有機塩基（例えば、ジシクロへキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンおよびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）など）と、塩を形成し得る。それらの塩は、当該分野の当業者によって知られる通り生成することができる。
【００４７】
式Ｉの化合物は、様々な有機および無機の酸と塩を形成し得る。該塩としては、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と形成する塩、並びに様々なその他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）を含む。該塩は、当該分野の当業者にとって知られる通り生成することができる。
【００４８】
加えて、双性イオン（「内部イオン」）を生成することができる。
【００４９】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋な形態でもしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると企図する。本発明に記載の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。ラセミ形態および特異的な活性を有する単離された光学異性体を、とりわけ特に包含する。該ラセミ形態は、物理学的な方法（例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学的に活性な酸との塩の形成、続く結晶化）によって、該ラセミ体から得ることができる。
【００５０】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性な薬物（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるであろういずれかの化合物は、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。
【００５１】
様々な形態のプロドラッグが当該分野でよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照のこと：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編 (Acamedic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章,「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991)；
ｃ）H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)。
【００５２】
更に、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）はまた本発明の範囲内であると理解すべきである。溶媒和の方法は、当該分野において通常知られる。
【００５３】
従って、本発明の更なる態様によれば、哺乳動物（例えば、ヒト）における抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果の産生における使用のための薬物の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００５４】
本発明の更なる特徴によれば、処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）における抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果を生むための方法を提供し、該方法は該動物に、本明細書中に上で定義する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を投与することを含む。
【００５５】
本明細書中に記載する化合物はまた、他の受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２を含む）をも抑制し、従って増殖性疾患（例えば、乾癬および癌を含む）の処置において有用である。該ＨＥＲ１受容体キナーゼは、多数の固形腫瘍（これは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、および乳癌を含む）中で発現し、そして活性化されることを示した。同様に、該ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳癌、卵巣癌、肺癌および胃癌中で過剰発現することを示した。ＨＥＲ２受容体の存在量を下方調節したりまたはＨＥＲ１受容体によるシグナル伝達を抑制するモノクローナル抗体は、症状発現前(preclincal)研究および臨床研究において抗腫瘍効力を示した。従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼのインヒビターは、２個の受容体のいずれかからのシグナル伝達に依存する腫瘍の処置において効力を有するであると予想される。これらの化合物のＨＥＲ１を抑制する能力を更に、抗血管性薬としてそれらの使用に加える。本明細書中に引用する以下の文書および刊行物を参照のこと： Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G.およびSlamon, D. J.による「Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease」, J. of Clin. Oncol. 17(9), 2639-2648頁 (1999)；Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H.およびMendelsohn, J.による「Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin」, J. Clin. Oncol. 18(4), 904-914頁 (2000)。
【００５６】
本明細書中に上で定義する、抗増殖性処置、抗血管新生処置および／または血管浸透性低下処置は、単独(sole)療法として使用することができ、あるいは、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質および／または処置を含むことができる。該共同(conjoint)処置は、該処置の個々の成分の同時、連続的または別個の投与によって達成することができる。本発明の化合物はまた、公知の抗癌薬および細胞毒性薬、並びに処置（例えば、放射線処置を含む）と組み合わせて有用であり得る。一定の用量で製剤化する場合には、それらの組み合わせ製品は、以下に記載の用量範囲内の本発明の化合物、および承認される用量範囲内の他の医薬的に活性な薬物を使用する。式Ｉの化合物は、組み合わせ製剤が不適当である場合には、公知の抗癌薬または細胞毒性薬および処置（例えば、放射線処置を含む）を用いて連続的に使用することができる。
【００５７】
医学的な腫瘍学の分野において、癌を有する各々の患者を処置するために異なる処置形態の組み合わせを使用することは、通常の医事である。医学的な腫瘍学において、本明細書中に上で定義する抗増殖性処置、抗血管新生処置および／または血管浸透性低下処置に加えて、それらの共同処置の他の成分としては、外科手術、放射線療法または化学療法が挙げられ得る。それらの化学療法は、３個の主な治療薬の分類を包含し得る：
（ｉ）本明細書中に上で定義するものとは異なる機構によって作用する抗血管新生薬（例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、アンジオスタチン、ラゾキサン(razoxane))；
（ｉｉ）細胞分裂停止薬（例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene)）；プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン）、抗ホルモン薬、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド(leuprolide)）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼのインヒビター（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、抗侵襲薬（例えば、マリマスタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター）、および他の増殖因子機能のインヒビター（該増殖因子としては例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子を含み；該インヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）、チロシンキナーゼインヒビター、およびセリン／トレオニンキナーゼインヒビターを含む）)；および、
（ｉｉｉ）医学的な腫瘍学において使用される抗増殖性薬／抗新生物薬およびその組み合わせ（例えば、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート等の葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシル等のフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；介在性(Intercalating)抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン(mithramycin)などのアントラサイクリン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテファン(thiotephan)）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）およびタキソイド（例えば、タキソール（登録商標）およびタキソテール）（登録商標））、および新規な微小管(microbtubule)薬（例えば、エポシロン(epothilone)アナログ、ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ、およびエレウテロビン(eleutherobin)アナログ）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)（例えば、エトポシド、テニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン））；細胞周期インヒビター（例えば、フラボピリドール(flavopyridol)）；並びに、生物学的応答調節物質およびプロテアソームインヒビター（例えば、ベルカデ(Vercade)（登録商標）（ボルテゾミブ））。
【００５８】
上記の通り、本発明の式Ｉの化合物は、それらの抗血管新生効果および／または血管浸透性低下効果について関心が持たれる。本発明のそれらの化合物は、広範囲の症状（例えば、癌、糖尿病、乾癬および関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、肥満症、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈性再狭さく、自己免疫疾患、急性炎症、および網膜硝子増殖に関連する眼の疾患（例えば、糖尿病性網膜症）を含む）において有用であると期待される。
【００５９】
より具体的には、式Ｉの化合物は、様々な癌の処置において有用である。該癌としては以下のものを含むが、これらに限定されない：
癌腫（膀胱、乳、大腸、腎臓、肝臓、肺（例えば、小細胞肺癌を含む）、食道、胆のう、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚（例えば、扁平上皮細胞癌腫を含む）の癌腫を含む）；
リンパ様系統の造血性腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキット(Burkett's)リンパ腫を含む）；
骨髄系統の造血性腫瘍（例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、および前骨髄球性白血病を含む）；
間葉起源の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；
中枢および末梢の神経系の腫瘍（例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫およびシュワン腫を含む）；および
他の腫瘍（例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化アカントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺ろ胞癌、およびカポジ肉腫を含む）。
【００６０】
通常の細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割の為、インヒビターは、異常な細胞増殖（例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕の形成、および炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショック、および真菌感染症）を特徴とするいずれかの疾患プロセスの処置において有用であり得る、可逆的な細胞分裂停止薬として機能し得る。
【００６１】
式Ｉの化合物は、アポトーシスを誘発しまたは抑制することができる。該アポトーシス応答は、様々なヒト疾患において異常である。アポトーシスの調節物質としての式Ｉの化合物は、癌（例えば、本明細書中の上記タイプの癌を含むが、これらに限定されない）、ウイルス感染症（例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含むが、これに限定されない）、ＨＩＶ−感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（例えば、全身性エリトマトーデス、エリトマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含むが、これに限定されない）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー疾患、ＡＩＤＳ−関連性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性損傷、発作および再かん流損傷、不整脈、アテローム硬化症、毒物誘発性もしくはアルコール関連性の肝臓疾患、血液病（例えば、慢性貧血症、および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（例えば、骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、のう胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌とう痛の処置において有用である。
【００６２】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性の高い発生率を有する腫瘍（例えば、大腸、肺および膵臓の腫瘍）の処置において特に有用である。本発明の化合物の組成物（または、組み合わせ）の投与によって、哺乳動物宿主における腫瘍の発生が低下する。
【００６３】
式Ｉの化合物はまた、増殖因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＧＦＲ−１）を通じて作動するシグナル形質導入経路に関係し得る癌以外の疾患の処置においても有用であり得る。
【００６４】
本発明の化合物は、経口、静脈内、または皮下の投与のための医薬的なビヒクルまたは希釈物と一緒に製剤化することができる。該医薬組成物は、所望し得る投与様式に適当な固体または液体のビヒクル、希釈物および添加物を用いて、通常の方法で製剤化することができる。経口の場合には、該化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態で投与することができる。該化合物はまた、本投与様式に適当な担体を用いて、懸濁剤として投与することもできる。該化合物はまた、用量範囲が約０．０５〜３００ｍｇ／ｋｇ／日を（２００ｍｇ以下／ｋｇ／日が好ましい）、１回投与または２〜４回に分けた投与で投与することもできる。
【００６５】
製造法
式Ｉのある化合物は、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って製造することができる。
【００６６】
特に断らなければ、全ての温度は摂氏度（℃）である。プレパラティブ逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ精製は、Ｃ１８逆相（ＲＰ）カラムであるＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（緩衝溶液として、０．１％のＴＦＡを含有する９０％水性メタノール溶液を用いて溶出し；そして、２２０ｎｍで追跡する）を用いて行なった。分析用ＨＰＬＣの場合には、０．２％リン酸を、ＴＦＡの代わりに使用した。合成化合物の全てを、少なくともプロトンＮＭＲ分析およびＬＣ／ＭＳ分析によって確認した。特に断らなければ、反応のワークアップ中、該有機抽出物は硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）を用いて乾燥した。
【００６７】
通常使用する試薬についての以下の略号を使用する。Ｅｔ2Ｏはジエチルエーテルを；Ｎａ2ＳＯ4は硫酸ナトリウムを；ＨＣｌは塩酸を；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムを；ＮａＣｌは塩化ナトリウムを；Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭素を；Ｋ2ＨＰＯ4はリン酸一水素カリウムを；Ｋ2ＣＯ3は炭酸カリウムを；ＮａＨＣＯ3は炭酸水素ナトリウムを；ＬｉＯＨは水酸化リチウムを；ＲＴは室温を；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を；ｈは時間を、意味する。
【００６８】
【化１９】
工程１
ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ0071129由来の化合物を、例えばフェノキシド、メトキシド、またはエトキシドのアニオンを用いる処理によって、４位でエーテルに変換する（エーテル化する）。
【００６９】
工程２
次いで、化合物１を、低温でアルキル化剤（例えば、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド）を用いて処理して、化合物２を得ることができる。
【００７０】
工程３
次いで、化合物２を、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下、低温で過酸化物（例えば、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウム）を用いて処理して、フェノール性化合物３を得ることができる。
【００７１】
工程４
塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、０℃〜８０℃で該フェノール基を求電子剤（例えば、臭化ベンジル）を用いてアルキル化することにより、化合物４を得る。
【００７２】
工程５
本反応式の化合物４の加水分解反応は、高温で酸（例えば、塩酸）を用いる処理によって達成されて、化合物５を得る。
【００７３】
工程６
本反応式の化合物５は、上記の通り最初にクロロイミデートに変換して、続いて得られるクロロイミデートを極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下でヒドロキシフルオロインドールを用いてアルキル化することによって保護された化合物６に変換して、該化合物６に変換する。
【００７４】
【化２０】
工程１
ＰＣＴ国際公開公報ＷＯ0071129由来の化合物（ここで、Ｘ1はハロゲン（例えば、塩素）である）を、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で求電子体（例えば、フルオロインドール）を用いて処理して、化合物８を得ることができる。
【００７５】
工程２
次いで、化合物８を低温でアルキル化剤（例えば、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリド）を用いて処理して、化合物９を得ることができる。
【００７６】
工程３
次いで、化合物９を低温でルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素）の存在下で過酸化物（例えば、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウム）を用いて処理して、フェノール性化合物１０を得ることができる。
【００７７】
【化２１】
工程１
フッ素化化合物（例えば、トリフルオロニトロベンゼン）を求核体（例えば、アセト酢酸エチル）と反応させ、続いて酸または塩基の存在下でエステル基の脱カルボキシル化を行なって、化合物１１を得ることができる。
【００７８】
工程２
次いで、化合物１１をアルコキシアニオン（例えば、ナトリウムメトキシドまたはベンジルアルコールのナトリウム塩）と反応させて、化合物１２を得ることができる。
【００７９】
工程３
次いで、本反応式の化合物１２のアルコキシ基の脱保護は、酢酸中で試薬（例えば、ピリジニウムクロリドまたは臭化水素など）を用いる処理によって達成して、化合物１３を得ることができる。
【００８０】
工程４
次いで、化合物１３は、還元条件（例えば、亜ジチオン酸ナトリウムまたは水素の存在下でのパラジウム−炭素）下で環化して、式１４のインドール誘導体を得ることができる。
【００８１】
化合物１２を、水素源（例えば、ギ酸アンモニウム）の存在下でパラジウム−炭素を用いて処理して、化合物１４に直接的に変換することができる。
【００８２】
（実施例１）
【化２２】
４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
Ａ．４−クロロ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
トルエン（８００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（６０．０ｇ、２７１．２ｍｍｏｌ；製造について、ＷＯ0071129を参照）、オキシ塩化リン（３０．３ｍＬ、３２５．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７．７ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流し、次いでこのものを室温まで冷却した。該混合物を回転蒸発機を用いて濃縮し、そして該残渣をジクロロメタン（１０００ｍＬ）および冷炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を用いて希釈した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。該分離した有機相を冷ブライン（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、黄色固体の目的化合物（６４．８ｇ、９９％）を得た。
【００８３】
Ｂ．４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン（０．６Ｌ）中の本実施例の化合物Ａ（２３ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃でエタノール中のナトリウムエトキシド（２１重量％、４３ｍＬ、１１５．２ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。該反応液を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチルを用いて希釈し、そして塩化アンモニウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、濃縮し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、続いて５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する）によって精製して、白色固体の目的化合物（２３．５ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２５０．１７。
【００８４】
Ｃ．２−(４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の本実施例の化合物Ｂの溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液、３６０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）を滴下ろうとを用いてゆっくりと加えた。該混合物を室温まで昇温させ、その後に撹拌を４時間続けた。該反応液を塩化アンモニウム溶液によってクエンチし、そして酢酸エチルを用いて抽出した。該有機層を塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、そして乾燥して黄色固体の目的化合物（７８ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２３６．１。
【００８５】
Ｄ．４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
過酸化水素（３０％、１０．３ｍＬ、１７８．５ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２７１．４ｍＬ、２．１４ｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、このものを−２０℃まで冷却し、そしてジクロロメタン（１．４５Ｌ）中の本実施例の化合物Ｃ（３０ｇ、１２９．５ｍｍｏｌ）溶液を−１５℃で加えた。該反応混合物を−３℃とし、次いでこのものを−４０℃まで冷却した。この混合物に、撹拌しながら亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチル用いて抽出し、乾燥し、そして真空下で濃縮して、化合物Ｄ（２６ｇ、７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝１９４．２。
【００８６】
Ｅ．６−ベンジルオキシ−４−エトキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｄ（１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．６２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、そしてこのものを水、１０％塩化リチウム溶液およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そして真空下で濃縮して、黄色固体の化合物Ｅ（１ｇ）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
【００８７】
Ｆ．６−ベンジルオキシ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−４−オール
１Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）およびエタノール（８００ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｅ（９０ｇ、粗物）を４時間加熱還流した。固体を沈降させ、そしてこのものをろ過によって集め、混合溶媒（水／エタノール／メタノール＝４／４／２）を用いて洗浄し、そして乾燥してオフホワイト色固体を得て、このものをジクロロメタンを用いて洗浄して、白色固体の化合物Ｆ（６５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２５６．２。
【００８８】
Ｇ．６−ベンジルオキシ−４−クロロ−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
トルエン（１５０ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｆ（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（４．４ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で２時間撹拌し、次いでより多くのオキシ塩化リン（１．１ｍＬ、１１．８ｍｏｌ）を加えた。２時間後に、更なるオキシ塩化リン（１．１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を８５℃で１時間、絶えず撹拌し、次いで濃縮した。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、冷炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンを用いて溶出）によって精製して、黄色固体の化合物Ｇ（９．９ｇ、９３％）を得た。
【００８９】
Ｈ．６−ベンジルオキシ−４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（６．４７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、実施例２）の溶液をアルゴンを用いて脱気し、次いでこのものを−２０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、１．５７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物を撹拌しながら、０℃まで３０分間かけて昇温し、このものを−２０℃まで冷却し直し、そしてジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｇの溶液を１回で加えた。該反応液を室温まで昇温させた。３０分後に、該混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を用いて酸性とし、酢酸エチル（１．８Ｌ）を用いて希釈し、そして１０％塩化リチウム溶液（０．４Ｌ×２）、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．３Ｌ×２）、緩衝液（ｐＨ＝２、２００ｍＬ）およびＮａＣｌ溶液（０．４Ｌ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮して、黄褐色固体の化合物Ｈ（１５ｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝４０３．１。
【００９０】
Ｉ．４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の本実施例の化合物Ｈ（１５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）の混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をセライト（登録商標）を用いてろ過し、そして該ろ液を酢酸エチルを用いて希釈し、そしてこのものを１０％塩化リチウム溶液（２×）、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×）およびブラインを用いて連続して洗浄した。該有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そして真空下で濃縮して淡褐色固体を得て、このものをジクロロメタンを用いて溶解して、オフホワイト色固体の標題化合物（７．８ｇ、６４％）を得た。ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+＝３１３．２。1HNMR (CDCl3): δ 2.44 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)。
【００９１】
実施例１はまた、以下に記載する別経路によっても製造することができる。
Ａ−１．４−クロロ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
１０Ｌ反応容器を、４−ヒドロキシ−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル（１５５．１ｇ、０．７ｍｏｌ）およびトルエン（２．７Ｌ）で充填した。次いで、オキシ塩化リン（１２８．８ｇ、７８ｍＬ、０．８４ｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（９４．２ｇ、１２７ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で５分間撹拌し、ついでこのものを２０時間加熱還流した。ＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消失を示した。次いで、該反応混合物を０℃まで冷却し、そして冷Ｋ2ＨＰＯ4溶液（水（２．４Ｌ）中の５２７ｇ）を、該反応混合物の内部温度を５℃以下に保つような割合で加えた。該混合物の最終的なｐＨは８とした。次いで、該混合物を０℃〜５℃の間で２０分間、次いで室温で１時間撹拌した。該有機層を分離し、Ｋ2ＨＰＯ4溶液（水（４０５ｍＬ）中の８５ｇ）および水（３４５ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでこのものをろ過し、そして黄色固体が沈降し始めるまで真空下で濃縮した。ジメチルホルムアミド（１Ｌ）を加え、そして該残りのトルエンを真空下で除去した（浴の温度は３８℃であり、圧は９トルとした）。濃縮後に、約４％のトルエンがＨＰＬＣによって観察された。
【００９２】
Ｊ．４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−カルボン酸エチルエステル
上記工程Ａ−１由来の残渣を１０Ｌの反応容器に移し、そしてジメチルホルムアミド（１．１Ｌ）を加え、続いてＫ2ＣＯ3（２７６ｇ、２．１ｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（１０９．５ｇ、０．７ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでこのものを０℃まで冷却した。水（２．０Ｌ）および酢酸エチル（２Ｌ）を、内部温度を２０℃以下に保つような割合で加えた。次いで、相分離し、そして該水相を酢酸エチル（２Ｌ）を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水（２Ｌ）、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２Ｌ）および水（２Ｌ）を用いて洗浄した。次いで、トルエン（１Ｌ）を加え、そして該有機抽出物を真空下で濃縮した。更なるトルエン（５００ｍＬ）を加え、そして該混合物を真空下で再濃縮した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝３６９．４。1HNMR (CDCl3): δ 1.41 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.39 (q, 2H, J = 7.15 Hz), 6.34 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 8.25 Hz), 7.90 (s, 1H), 8.15 (s, 1H)。
【００９３】
Ｋ．２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−プロパン−２−オール
上記の工程（工程Ｊ）由来の残渣を１０Ｌの反応容器に移し、そして十分な量のトルエンを加えて総容量１．１１Ｌを得た。次いで、ＴＨＦ（１．１Ｌ）を加え、続いてＬｉＣｌ（１４０ｇ）を加え、そして該反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、メチルマグネシウムブロミド［トルエン、ＴＨＦ（７５：２５）中の１．４Ｍ溶液（２．１Ｌ、２．８ｍｏｌ）］を、内部温度を５℃以下に保つような割合で加えた。合計の添加時間は約２時間であった。該反応混合物を０℃で更に２時間撹拌し、次いでこのものを１５℃で３時間昇温させ、その後に出発物質の５％がＨＰＬＣによってなお観察された。次いで、該反応混合物を５℃まで再冷却し、そして更なるメチルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ）を加え、そして該混合物を更に１．５時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（１．５Ｌ）および１５％ ＮＨ4Ｃｌ（３．２Ｌ）溶液を、内部温度を５℃以下に保つように加えた。次いで、相分離し、そして該水相を酢酸エチル（２Ｌ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて、１５％ＮＨ4Ｃｌ（２×２Ｌ）および水（２×２Ｌ）を用いて洗浄し、次いでこのものを真空下で濃縮して、アモルファス状の黄色固体の目的生成物を得た。該粗生成物を、溶解を助けるために水浴（温度は３７℃）を用いて、ジクロロメタン（５Ｌ）中に溶解した。次いで、該溶液をシリカゲルの短いパッド（４００ｇ）を通してろ過し、そして該パッドをジクロロメタン（７Ｌ）および５％酢酸エチル／ジクロロメタン（１．２Ｌ）を用いて洗浄した。該ろ液を蒸発させてオフホワイト色固体を得て、このものに酢酸エチル（１．２Ｌ）を加えた。得られたスラリーを１０Ｌの反応容器に移し、そして５０℃で２時間撹拌後に、透明な溶液を得た。次いで、該溶液を周囲温度まで冷却し、そして白色固体を沈降させた。次いで、ヘプタン（２．６Ｌ）を加えて、そして該混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた固体をろ過し、ヘプタン（１Ｌ）を用いて洗浄し、そして減圧下、５０℃で２４時間乾燥した。白色固体の２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−プロパン−２−オールを得た（１８６ｇ、３工程で７５％）。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝３５５．４。
【００９４】
Ｉ−１．４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オール
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＢＦ3・ＯＥｔ2（１２０ｍＬ、０．９４８ｍｏｌ）の溶液に０℃で、Ｈ2Ｏ2（５０％水溶液、４．６ｍＬ、０．０７９ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでこのものを−２０℃まで冷却した。別々のフラスコ中で、上記工程由来の２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−イル]−プロパン−２−オール（２０ｇ、０．０５６４ｍｏｌ）を、完全な溶解を達成するために間接的に加熱しながら、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中に溶解した。次いで、本溶液をカニューレを用いて（添加時間は２０分）、過酸化物の溶液に素早く加えた。添加の間の反応温度は、−１５℃〜−２５℃の間とした。添加が完結後に、該反応温度を−１５℃まで昇温させ、そしてその温度で更に４０分間保った。該反応混合物を、Ｎａ2ＳＯ3（２００ｍＬ、２０％水溶液）およびエタノールアミン（３３％水溶液、３００ｍＬ）を加えることによってクエンチした。両方の試薬を、内部温度を０℃以下に保つような割合で加えた。該冷浴を除き、そして該反応混合物を２時間撹拌し、そしてこのものを分液ろうと中にそそいだ。相分離し、そして該水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次いでこのものを乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して橙色発泡体を得た。該粗物質をフルオリシル(Florisil)（登録商標）カラム（ロード溶媒としてテトラヒドロフランを使用）上にロードし、そして該カラムを３０％酢酸エチル／ヘプタンを用いて溶出した。該目的生成物を含有する画分を集め、そして真空下で濃縮し、次いでこのものを酢酸エチル／ヘプタンから再結晶した。該固体を集め、そしてヘプタンを用いて洗浄してオフホワイト色固体の目的生成物（９．１ｇ、５２％）を得た。該ろ液を真空下で濃縮し、そしてシリカゲル精製（溶出液として、４０％酢酸エチル／ヘプタンを使用）を行なって、更なる目的の生成物（２．５ｇ、１４％）を得た。４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ)−５−メチルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−６−オールの総収率は、６６％（１１．６ｇ）であった。
【００９５】
逆相ＨＰＬＣ：３．７５分（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、１０％〜９０の水性メタノール（０．２％のリン酸を含有）を用いて４分間、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝３１３．２。
【００９６】
（実施例２）
【化２３】
４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
Ａ．１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン
１０Ｌの反応容器を、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５７０．６ｇ、５．０８２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２Ｌ）で充填した。オーバーヘッド撹拌を開始し、そして得られる懸濁液を１１℃まで冷却し、その後にアセト酢酸エチル（６６８ｍＬ、５．０８２ｍｏｌ）を加えた。該アセト酢酸エチルの添加は１時間を要し、そして発熱が観察された。添加の割合は、該反応容器の内部の温度が２５℃を超えないように制御した。得られた混合物は均一となり、そしてこのものは色が淡黄色となった。添加が完結後に、該反応混合物を１０℃〜１５℃の間に冷却し、次いで１,２,３−トリフルオロニトロベンゼン（２６０ｍＬ、６００ｇ、２．２５９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液として加えた。該添加は３５分間を要し、そして発熱が観察された。添加の割合を制御し、その結果、内部温度は２１℃を超えないようにした。添加が完結後に、得られた褐色反応混合物をＲＴまで昇温させ、そして２．５時間撹拌し、その後に、ＬＣ分析は微量の１,２,３−トリフルオロニトロベンゼンが残留しない、１００％の変換を示した。該反応混合物を１５℃まで再冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３Ｌ）を１５分かけてゆっくりと加え、そして該褐色溶液は結局、透明な黄色溶液となった。該水相のｐＨは〜ｐＨ４であった。該混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）を用いて抽出し、そして該有機抽出液を合わせてブライン（１Ｌ）を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮して橙色油状物を得た。
【００９７】
得られた油状物を１０Ｌの反応容器中に充填し、そしてこのものを氷酢酸（１Ｌ）中に溶解した。次いで、硫酸（濃、１Ｌ）を加え、そしてわずかな発熱に加えて激しいガスの発生を観察した。メカニカル撹拌を開始し、そして該反応混合物を７０℃で３時間加熱し、その後にＬＣ分析は１００％の変換を示した。該反応混合物を１５℃〜２０℃の間まで冷却し、そして酢酸エチル（３Ｌ）を加え、続いて水（６Ｌ）を加えた。可視の界面は観察されなかった。水相（７Ｌ）を分離し、次いでこのものを酢酸エチル（２×２Ｌ）を用いて抽出した。この時点で、可視の界面が観察された。該有機抽出物を合わせて１Ｎ ＮａＯＨ（６×１Ｌ）（該水相のｐＨは６．６である）およびブライン（３×１Ｌ）を用いて洗浄した。該褐色有機抽出物を減圧下（浴の温度は３５℃であって、３６トルとした）で〜１０時間濃縮して、粗褐色油状物の目的化合物（５６９ｇ）を得て、このものはＨＰＬＣによって８２％ＡＰであった。
【００９８】
残留酢酸エチルは、ＧＣによって３％であった。ＫＦは０．２５％である。1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲは、報告されているデータと一致した。主な不純物は、パラ位置異性体であった。
【００９９】
Ｂ．メタノール（１Ｌ）中の１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（１８３ｇ）および炭酸カリウム（１００ｇ）の混合物を３時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮して、ほとんどのメタノールを除去した。該残渣を酢酸エチル（１Ｌ）を用いて希釈し、ろ過し、そして水洗した。該分離した水相を２Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、そして酢酸エチル（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そして真空下で濃縮して褐色固体を得た。該固体をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、そしてろ過して、黄色固体の１−(２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（１２１ｇ、７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２２８．２。
【０１００】
Ｃ．上記の工程由来の１−(２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（４５４ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）およびピリジニウムクロリド（０．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で７５分間撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該ろ液をブライン（２×）を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して灰色固体の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（４１０ｍｇ、９６％）を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２１４。1HNMR (CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.35 Hz)。
【０１０１】
Ｄ．上記の工程由来の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（５０ｇ、０．２３４ｍｏｌ）を２Ｌ丸底フラスコに加えた。水（１Ｌ）を加え、そして該黄色懸濁液をＲＴで撹拌した。ジチオン酸ナトリウム（２２５ｇ、５．５当量）を１回で加え、そして該反応混合物を撹拌し、そしてＨＰＬＣ分析が出発物質が全く残っていないことを示すまで（典型的には、１時間以下）、３０℃以下に保った。完結後に、該反応混合物を０℃まで冷却し、そして黄褐色固体生成物を真空ろ過によって集めた。該湿性生成物をホース真空(house vacuum)下、５０℃以下で乾燥して、４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（３１．４ｇ、８１％収率）を得て、黄褐色結晶性粉末として単離した。該物質はＨＰＬＣ純度が９９．８％以上であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.8 (s, 1H), 6.9-6.7 (m, 2H), 6.2 (s, 1H), 4.7 (s, 1H), 2.4 (s, 3H)。13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 145.7, 143.4, 137.5, 136.7, 134.4, 120.1, 112.7, 106.8, 95.4, 13.3。
【０１０２】
また、１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オンを、以下に記載する別経路によって標題化合物に変換することができる。
【０１０３】
Ｅ．１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル)−プロパン−２−オン
１−(２,３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（２．５ｇ、ＨＰＬＣ分析による８２％純度、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（２．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．０７ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応混合物を１００〜１１０℃まで加熱し、そしてこのものをＨＰＬＣ分析が反応の完結を示すまで、４時間撹拌した。ＲＴまで冷却後に、該反応混合物をジクロロメタン（１８ｍＬ）を用いて希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６〜７に中和した。相分離し、そして該有機層をブラインを用いて洗浄し、そして集めた。撹拌しながら、ヘプタン（３０〜２５ｍＬ）を該有機溶液に加え、その後に結晶化を開始した。得られたスラリーを０〜５℃まで冷却し、そして更に１時間撹拌した。次いで、該スラリーをろ過し、そして該ろ過ケーキをヘプタンを用いて洗浄した。次いで、該黄色褐色固体を真空下、５０℃で１２〜１５時間乾燥して目的の化合物（１．６ｇ）を得て、このものはＨＰＬＣ分析によって９５％の純度であった。ＨＰＬＣ方法；カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｃｙａｎｏ ３μｍ、４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ：水（２０：８０）；溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ：水（２０：８０）；波長：２５４ｎｍ；流速：３ｍＬ／分；勾配時間：３分。最終的な％Ｂ：１００初期ホールド時間：０．５分；出発％Ｂ：典型的な保持時間：ＳＭ、１．２分；生成物 ２．２〜２．３分。
【０１０４】
Ｆ．４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール
窒素雰囲気下、室温で、無光下、メタノール（３００ｍＬ）中の上記工程由来の化合物Ｅ（２０．００ｇ、６６．０３．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）およびギ酸アンモニウム（６０．０ｇ、０．９５ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を３．５時間撹拌し、次いでこのものを酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてセライト（登録商標）／シリカゲルパッドを通してろ過した。次いで、該残渣を以下の方法のいずれかによって精製することができる。
【０１０５】
真空下での濃縮後に、得られた残渣をクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）によって精製して、ジクロロメタン／ヘキサンを用いるトリチュレート後に、白色固体の目的化合物（７．３２ｇ、６７％）を得た。真空下で濃縮後に、該残渣をジクロロメタン中に溶解し、そしてこのものをシリカゲルパッド（ジクロロメタンを用いて洗浄）を通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、白色固体の標題化合物（６．６６ｇ、６１％）を得た。
【０１０６】
本実施例の化合物Ｅはまた、以下の２つの別方法によって１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オンに変換することができる。
【化２４】
１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン
（Ｇ−１法）：
無水酢酸（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（３．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、室温で臭化水素酸（４８％水溶液、３ｍＬ）を加えた。添加後に、該反応液を１００℃で３０分間加熱し、次いでこのものを室温まで冷却した。この混合物に、撹拌しながらヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。該溶液をデカントし、そして濃縮した。該残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてブライン（３×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮して、褐色固体の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（１．７ｇ、８０％）を得て、このものを更に精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)＋＝２１３．２。
【０１０７】
（Ｇ−２法）：
１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（６５．０ｇ、０．２１４ｍｏｌ）およびピリジニウムクロリド（６０．７４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を１８０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてろ過した。該水相を酢酸エチル（２×）を用いて抽出し、そして該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、シリカゲルのパッドを通してろ過し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中の木炭を用いて脱色し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、褐色固体の１−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（３７ｇ、８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２１３．２。
【０１０８】
別法として、以下に記載する通り、１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オンを、５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールに変換し、次いでこのものを上記の通り脱ベンジル化することができる。
【０１０９】
Ｈ．メタノール（１００ｍＬ）中の１−(３−ベンジルオキシ−２−フルオロ−６−ニトロフェニル)−プロパン−２−オン（９．０９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（〜５ｇ）の混合物を４０℃まで加熱し、次いでメタノール（１５ｍＬ）中のヒドラジン溶液を激しく撹拌しながら３０分間かけて滴下した。１時間還流後に、該反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、そして濃縮した。該粗物質をシリカゲルのパッド（ジクロロメタンを用いて溶出）を通してろ過し、そして真空下で濃縮して、黄色がかった油状物の５−ベンジルオキシ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６．１ｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ；(Ｍ＋Ｈ)+＝２５６．３+。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＮＲ10、ＮＲ11ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＮＲ13、ＮＲ14ＣＯ2、ＮＲ15ＳＯ2、Ｒ16ＳＯ2ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ18、ＣＯＮＲ19、ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、あるいは
ＸまたはＹは存在せず；
Ｒ1は、水素であり；
Ｘがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ2は存在せず、そしてＹがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ3は存在しないという条件で、
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ42は、
【化２】
であり、ここで、
(Ｒ43)nにおいて、ｎは０、１または２であり、各Ｒ43は独立して、水素、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ44は、メチルまたは水素であり；
但し、
ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ2は水素ではあり得ず；そして、
ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ3は水素ではあり得ない］
の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の製造法であって、
ａ）式：
【化３】
（式中、Ｒeは低級アルキルまたはアリールであり、そしてＸ1はハロゲンである）
の化合物を、フェノキシドまたはアルコキシドを用いる処理によって、式：
【化４】
（式中、Ｒdは低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
の化合物１に変換し；
ｂ）該化合物１をアルキル化して、式：
【化５】
の化合物２を得て；
ｃ）該化合物２をルイス酸の存在下で過酸化物を用いて処理して、式：
【化６】
の化合物３を得て；
ｄ）該化合物３中のフェノール基をアルキル化して、式：
【化７】
（式中、Ｒ2はベンジルまたは置換ベンジルである）
の化合物４を得て；
ｅ）該化合物４を加水分解して、式：
【化８】
（式中、Ｒ2はベンジルまたは置換ベンジルである）
の化合物５を得て；そして、
ｆ）最初に化合物５をクロロイミデートに変換し、引き続いて該クロロイミデートをアルキル化して、Ｒ2がベンジルである化合物６を得て、そして、触媒の存在下で水素供与体を用いる処理により該フェノールを脱保護することによって、Ｒ2が水素である化合物６を得ることによって、該化合物５を化合物６：
【化９】
に変換する、
工程を含む、該製造法。
【請求項２】
工程ｃ）において、ルイス酸の存在下で過酸化水素を用いて、該ベンジルアルコールをフェノールに変換する、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式：
【化１０】
の化合物の製造法であって、
ａ）式：
【化１１】
（式中、Ｘ1はハロゲンである）
の化合物を求核体と反応させて、式：
【化１２】
の化合物８を得て；
ｂ）該化合物８を低温でアルキル化剤を用いて処理して、式：
【化１３】
の化合物９を得て；そして、
ｃ）該化合物９をルイス酸の存在下で過酸化物を用いて処理して、式：
【化１４】
の化合物１０を得る、
工程を含む、該製造法。
【請求項４】
工程ｂ）におけるアルキル化剤は、アルキルマグネシウムハライドである、請求項３記載の製造法。
【請求項５】
該アルキルマグネシウムハライドは、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリドである、請求項４記載の製造法。
【請求項６】
工程ｃ）において使用する過酸化物は、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウムである、請求項４記載の製造法。
【請求項７】
工程ｃ）におけるルイス酸は三フッ化ホウ素である、請求項４記載の製造法。
【請求項８】
式：
【化１５】
の化合物の製造法であって、
ａ）式：
【化１６】
のフッ素化化合物を、
ｂ）求核体と反応させて、式：
【化１７】
の化合物１１を得て；
ｃ）化合物１１をアルコキシアニオンと反応させて、式：
【化１８】
（式中、Ｒは保護基である）
の化合物１２を得て；
ｄ）該アルコキシ基を脱保護試薬を用いる処理によって、式：
【化１９】
の化合物１３を得て；そして、
ｅ）化合物１３を還元条件下で環化して、化合物１４：
【化２０】
を得る、
工程を含む、該製造法。
【請求項９】
工程（ｅ）の還元反応は、水、または水および有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の混合物中で亜ジチオン酸ナトリウムを用いる、請求項８記載の製造法。
【請求項１０】
工程（ｄ）における還元反応は、ピリジニウムクロリド、ピリジニウムヨードまたは臭化水素を用いる、請求項８記載の製造法。
【請求項１１】
少なくとも１つ以上の請求項１記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体、および少なくとも１つの更なる抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
抗血管新生効果を得るための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、抗血管新生を産生するのに有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１３】
血管浸透性低下効果を得るための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、血管浸透性を低下するのに有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１４】
増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を抑制するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、タンパク質キナーゼを抑制するに有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１５】
増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、チロシンキナーゼを抑制するのに有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１６】
増殖因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
ＸおよびＹは独立して、Ｏ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、ＣＯ2、ＮＲ10、ＮＲ11ＣＯ、ＮＲ12ＣＯＮＲ13、ＮＲ14ＣＯ2、ＮＲ15ＳＯ2、Ｒ16ＳＯ2ＮＲ17、ＳＯ2ＮＲ18、ＣＯＮＲ19、ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、あるいは
ＸまたはＹは存在せず；
Ｒ1は、水素であり；
Ｘがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ2は存在せず、そしてＹがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、Ｒ3は存在しないという条件で、
Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ6は、Ｈであり；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ；
Ｒ42は、
【化２】
であり、ここで、
(Ｒ43)nにおいて、ｎは０、１または２であり、各Ｒ43は独立して、水素、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選ばれ；
Ｒ44は、メチルまたは水素であり；
但し、
ａ．ＸがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ2は水素ではあり得ず；そして、
ｂ．ＹがＳＯ、ＳＯ2、ＮＲ13ＣＯ2、またはＮＲ14ＳＯ2である場合には、Ｒ3は水素ではあり得ない］
の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の製造法であって、
ａ）式：
【化３】
（式中、Ｒeは低級アルキルまたはアリールであり、そしてＸ1はハロゲンである）
の化合物を、フェノキシドまたはアルコキシドを用いる処理によって、式：
【化４】
（式中、Ｒdは低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
の化合物１に変換し；
ｂ）該化合物１をアルキル化して、式：
【化５】
の化合物２を得て；
ｃ）該化合物２をルイス酸の存在下で過酸化物を用いて処理して、式：
【化６】
の化合物３を得て；
ｄ）該化合物３中のフェノール基をアルキル化して、式：
【化７】
（式中、Ｒ2はベンジルまたは置換ベンジルである）
の化合物４を得て；
ｅ）該化合物４を加水分解して、式：
【化８】
（式中、Ｒ2はベンジルまたは置換ベンジルである）
の化合物５を得て；そして、
ｆ）最初に化合物５をクロロイミデートに変換し、引き続いて該クロロイミデートをアルキル化して、Ｒ2がベンジルである化合物６を得て、そして、触媒の存在下で水素供与体を用いる処理により該フェノールを脱保護することによって、Ｒ2が水素である化合物６を得ることによって、該化合物５を化合物６：
【化９】
に変換する、
工程を含む、該製造法。
【請求項２】
工程ｃ）において、ルイス酸の存在下で過酸化水素を用いて、該ベンジルアルコールをフェノールに変換する、請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式：
【化１０】
の化合物の製造法であって、
ａ）式：
【化１１】
（式中、Ｘ1はハロゲンである）
の化合物を求核体と反応させて、式：
【化１２】
の化合物８を得て；
ｂ）該化合物８を低温でアルキル化剤を用いて処理して、式：
【化１３】
の化合物９を得て；そして、
ｃ）該化合物９をルイス酸の存在下で過酸化物を用いて処理して、式：
【化１４】
の化合物１０を得る、
工程を含む、該製造法。
【請求項４】
工程ｂ）におけるアルキル化剤は、アルキルマグネシウムハライドである、請求項３記載の製造法。
【請求項５】
該アルキルマグネシウムハライドは、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリドである、請求項４記載の製造法。
【請求項６】
工程ｃ）において使用する過酸化物は、過酸化水素または過ホウ酸ナトリウムである、請求項４記載の製造法。
【請求項７】
工程ｃ）におけるルイス酸は三フッ化ホウ素である、請求項４記載の製造法。
【請求項８】
式：
【化１５】
の化合物の製造法であって、
ａ）式：
【化１６】
のフッ素化化合物を、
ｂ）求核体と反応させて、式：
【化１７】
の化合物１１を得て；
ｃ）化合物１１をアルコキシアニオンと反応させて、式：
【化１８】
（式中、Ｒは保護基である）
の化合物１２を得て；
ｄ）該アルコキシ基を脱保護試薬を用いる処理によって、式：
【化１９】
の化合物１３を得て；そして、
ｅ）化合物１３を還元条件下で環化して、化合物１４：
【化２０】
を得る、
工程を含む、該製造法。
【請求項９】
工程（ｅ）の還元反応は、水、または水および有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の混合物中で亜ジチオン酸ナトリウムを用いる、請求項８記載の製造法。
【請求項１０】
工程（ｄ）における還元反応は、ピリジニウムクロリド、ピリジニウムヨードまたは臭化水素を用いる、請求項８記載の製造法。
【請求項１１】
少なくとも１つ以上の請求項１記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体、および少なくとも１つの更なる抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
抗血管新生効果を得るための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、抗血管新生を産生するのに有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１３】
血管浸透性低下効果を得るための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、血管浸透性を低下するのに有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１４】
増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を抑制するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、タンパク質キナーゼを抑制するに有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１５】
増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、チロシンキナーゼを抑制するのに有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【請求項１６】
増殖因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項１記載の製造法によって製造される化合物の少なくとも１つを投与することを含む、該方法。
【公表番号】特表２００６−５０２１２０（Ｐ２００６−５０２１２０Ａ）
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２３２２１（Ｐ２００４−５２３２２１）
【出願日】平成１５年７月２１日（２００３．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２２７５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００９５４２
【国際公開日】平成１６年１月２９日（２００４．１．２９）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年７月２１日（２００３．７．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２２７５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／００９５４２
【国際公開日】平成１６年１月２９日（２００４．１．２９）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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