本発明は、構造式：


［式中、Ｒ^１_、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、明細書の記載と同意義である］
を有する式Ｉで示されるエストロゲン受容体モジュレーターまたはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグに関する。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、フェニルキノリン化合物、そのエストロゲン様物質としての使用およびその調製方法に関する。
【０００２】
発明の背景
哺乳類の組織におけるエストロゲンの多面的発現効果は十分に立証されており、現在、エストロゲンは多くの臓器系に影響を及ぼすことが認識されている［Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999)、Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999)、Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999)、Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000)、Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000)、Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000)、Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000)、Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)］。エストロゲンは、いくつかの方法で組織に効果を発揮することができる。恐らく、最も十分に特徴付けられている作用機序は遺伝子転写を変化させるエストロゲン受容体との相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、細胞核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体および鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。これらの受容体はリガンドと結合すると二量体化し、（応答配列として知られている）ＤＮＡの特異的配列に直接結合することにより、または、（ＡＰ１のような）他の転写因子と相互作用し、ついで、特異的ＤＮＡ配列に直接結合することにより、遺伝子転写を活性化することができる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)、McDonnell, Principles Of Molecular Regulation. p351-361(2000)］。一群の「補調節」タンパク質は、また、リガンドと結合した受容体と相互作用することができ、その転写活性を調節することができる［McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)］。また、エストロゲン受容体は、リガンド依存性およびリガンド非依存性の両方の方法におけるＮＦκＢ−媒介転写を抑制することができる［Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001)、Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998)、Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)］。
【０００３】
エストロゲン受容体はリン酸化によって活性化することもできる。このリン酸化は、ＥＧＦのような成長因子により媒介され、リガンドの不在下における遺伝子転写の変化を引き起こす［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001)、Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)］。
【０００４】
あまり十分には特徴付けられていないが、エストロゲンが細胞に影響を及ぼすことができる手段は、いわゆる膜受容体を介するものである。かかる受容体の存在は議論の余地があるが、エストロゲンが細胞から非ゲノム応答を非常に迅速に誘発することができることは十分に立証されている。これらの効果の伝達の原因である分子は最終的には単離されていないが、少なくとも、該エストロゲン受容体の細胞核形態に関連があることを示唆する証拠がある［Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001)、Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)］。
【０００５】
今日までに、２つのエストロゲン受容体が見出された。最初のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローン化され、現在、ＥＲαと称されている［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］。第２は、比較的最近見出され、ＥＲβと称されている［Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)］。ＥＲβにつにいての初期の研究は、種々のリガンドに対するその親和性を定義することに集中し、実際、ＥＲαとの差異がいくつか見出された。ＥＲβの組織分布は、齧歯類において十分にマッピングされており、ＥＲαと一致していない。マウスおよびラットの子宮のような組織はＥＲαを優先的に発現するが、これに対して、マウスおよびラットの肺はＥＲβを優先的に発現する［Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997)、Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)］。同一臓器内であっても、ＥＲαおよびＥＲβの分布は区分され得る。例えば、マウスの卵巣において、ＥＲβは顆粒膜細胞中にて高度に発現され、ＥＲαは包膜細胞および間質細胞に制限される［Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999)、Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140:2581-2591 (1999)］。しかしながら、該受容体が共発現される例があり、ＥＲαおよびＥＲβがヘテロ二量体を形成することができるということがインビトロ研究により立証されている［Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)］。
【０００６】
最も強力な内因性エストロゲンは、１７β−エストラジオールである。多数の化合物が１７β−エストラジオールの活性を模倣するかまたはブロックすることが開示されている。１７β−エストラジオールとほぼ同一の生物学的効果を有する化合物は「エストロゲン受容体アゴニスト」と称される。１７β−エストラジオールと組み合わせて投与した場合にその効果をブロックするものは「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と称される。実際には、エストロゲン受容体アゴニストおよびエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間には連続体があり、実際、いくつかの化合物は、いくつかの組織においてエストロゲン受容体アゴニストとして振る舞い、他の組織においてはエストロゲン受容体アンタゴニストとして振る舞う。混合活性を有するこれらの化合物は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）と称され、治療上有用な物質（例えば、ＥＶＩＳＴＡ）である［McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000)、Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)］。同一の化合物が細胞特異的効果（複数）を有することができる正確な理由は解明されていないが、受容体コンフォメーションの差異および／または補調節タンパク質の環境の差異が示唆されている。
【０００７】
エストロゲン受容体はリガンドと結合すると異なるコンフォメーションをとることが相当長い間知られてきた。しかしながら、これらの変化の重要性および機微はごく最近判明した。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は種々のリガンドとの同時結晶化により説明されており、明らかに、受容体−補調節タンパク質相互作用に必要とされるタンパク質配列の立体的な障害となるエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下におけるヘリックス１２の位置を変えることを示す［Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999)、Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)］。加えて、ファージディスプレイの技法を用いて、種々のリガンドの存在下においてエストロゲンと相互作用するペプチドが同定された［Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)］。例えば、完全エストロゲン受容体アゴニスト１７β−エストラジオールに結合したＥＲαとジエチルスチルベストロールに結合したＥＲαとを区別する一のペプチドが同定された。別のペプチドは、ＥＲαに結合したクロミフェンとＥＲβに結合したクロミフェンとを区別することが示された。これらのデータは、各リガンドが、異なる生物学的活性を有すると思われる固有かつ予測不可能なコンフォメーションで該受容体を配置する可能性があることを示している。
【０００８】
上記のとおり、エストロゲンは、生物学的プロセスのパノプリィに影響を及ぼす。加えて、ジェンダー差が記載されている場合（例えば、疾患の頻度、攻撃誘発に対する応答など）、該解釈は男女間のエストロゲンレベルの差異を含むことがある。
【０００９】
発明の概要
本発明は、エストロゲン様物質として用いることが見出されたフェニルキノリン化合物を提供する。ある種の具体例において、かかる化合物は、式Ｉ：
【化１】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである：ただし、少なくとも１つのＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２、またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリル、または置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオール、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよく；
ただし、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の各々が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである場合、少なくとも１つのＲ^１およびＲ^２は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
ただし、少なくとも１つのＲ^４およびＲ^６は、Ｈ以外である］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグである。
【００１０】
別の態様において、本発明は、１以上の本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性直腸炎、結腸炎、エストロゲン依存性癌、高コレステロール血症、高脂血症、心血管疾患、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、老年性認知症、アルツハイマー病、不安障害、神経変性障害、不妊症または関節炎のような疾患の治療または予防における本発明の化合物の使用に関する。
【００１１】
発明の詳細な記載
本発明は、フェニルキノリンに関する。ある種の態様において、本発明は、置換２−フェニルキノリン化合物に関する。また、本発明は、フェニルキノリン化合物のエストロゲン様物質としての使用に関する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体、特にＥＲβに付随する疾患の治療および予防において有用である。
【００１２】
本発明は、式Ｉ：
【化２】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰ；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２、またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリル、または置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオール、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより、一、二または三置換されていてもよい］
で示されるエストロゲン様化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを提供する。
【００１３】
いくつかの具体例において、本発明は：
Ｒ^４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、またはヘテロアリールである：
ただし、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の各々が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである場合、少なくとも１つのＲ^１およびＲ^２は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである：
ただし、少なくとも１つのＲ^４およびＲ^６は、Ｈ以外である、
式Ｉで示される化合物に関する。
【００１４】
いくつかの態様において、本発明は：
Ｒ^１およびＲ^２が、各々Ｈであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである：ただし、少なくとも１つのＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基が、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２、またはフェニルにより置換されていてもよい、
式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグ
【００１５】
他の態様において、本発明は：
Ｒ^３がＨであり；
Ｒ^４が、Ｈ、アリールまたは置換アリールである；
式Ｉで示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグに関する。
【００１６】
いくつかの式Ｉで示される化合物において、少なくとも１つのＡおよびＡ’がＯＨであることが好ましい。いくつかの具体例において、ＡおよびＡ’の両方がＯＨである。他の具体例において、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^３は、各々独立して、Ｈまたはハロゲンである。Ｒ^１およびＲ^２は、時に、各々ハロゲンである。ある種の具体例において、Ｒ^４およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシルまたは置換されていてもよいフェニルであり；および／またはＲ^５はＨ、ハロゲンまたは−ＣＮである。
【００１７】
いくつかの具体例において、ＡおよびＡ’は、各々ＯＨであり、少なくとも１つのＲ^１およびＲ^２は、ハロゲンであり、Ｒ^５はＨであり、Ｒ^４およびＲ^６は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニルまたはＣＮである。
【００１８】
式Ｉの好ましい具体例において、Ｒ^５はＨ、ハロゲンまたはＣＮである。他の化合物において、Ｒ^４はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ＣＮ、ＣＨＯまたはアシルであり；Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ＣＮ、ＣＨＯ、アシルまたは置換されていてもよいフェニルである。
【００１９】
ある種の式Ｉの具体例において、Ｒ^４は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニルまたはＣＮである。いくつかの化合物において、Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、ＣＮまたは置換されていてもよいフェニルである。さらに別の具体例において、Ｒ^４およびＲ^６は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニルまたはＣＮである。別の化合物において、Ｒ^４およびＲ^６は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニルまたはＣＮであり；Ｒ^５はＨである。
Ｐは、適当には、アルキルまたはアシル、例えば、メチルまたはアセチルである。Ｒ^１およびＲ^２は、各々適当には、Ｈまたはハロゲン、例えば、ＨまたはＦである。Ｒ^３は、適当には、Ｈまたはハロゲン、例えば、ＨまたはＣｌである。Ｒ^５およびＲ^６は、各々適当には、Ｈ、ハロゲン、ＣＮまたは置換されていてもよいフェニル、例えば、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは４シアノフェニルである。置換されていてもよいアルキルなる用語は、例えば、非置換およびヒドロキシ置換アルキル、例えばエチルおよび−ＣＨＯＨＭｅを包含する。置換されていてもよいアルケニルなる用語は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ_２を包含する。置換されていてもよいアルキニルなる用語は、例えば−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＰｈ、−Ｃ≡Ｃ−ＴＭＳおよび−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_３−Ｍｅを包含する。アルコキシなる用語は、例えばメトキシを包含する。アシルなる用語は、例えばアセチルを包含する。適当なヘテロアリールは、３−チエニル、２−チアゾリル、４−ピリジニルおよび５−ピリミジニルを含む。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「スルホニル」なる用語は、Ｒ^１３がＯＨ、アルキル、アルコキシまたはアリールである−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１３基を意味し、「ホスホリル」なる用語は、Ｒ^１４が、独立して、ＯＨ、アルキル、アルコキシまたはアリールである−Ｐ（＝０）（Ｒ^１４）_２基を意味する。
【００２１】
医薬上許容される塩は、本発明の化合物が塩基性部分を含む場合、有機酸および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様の公知の許容される助剤から形成され得る。塩は、また、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、有機塩基および無機塩基、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、炭素原子１〜６個を含有するアルキルアンモニウム塩、または各アルキル基中に炭素原子１〜６個を含有するジアルキルアンモニウム塩、各アルキル基中に炭素原子１〜６個を含有するトリアルキルアンモニウム塩から形成され得る。
【００２２】
また、本発明は、本明細書に記載の化合物のＮ−オキシド誘導体を包含する。これらのＮ−オキシドは、類似の化合物の公知の調製方法により調製することができる。例えば、化合物は、過酸、過酸化水素、過酸化アルカリ金属また過酸化アルキルにより酸化することができる。一の有用なＮ−オキシド誘導体は、キノリン環の窒素原子が、Ｎ−オキシド基を形成する組成である。
【００２３】
また、本発明は、プロドラッグ誘導体を包含する。「プロドラッグ誘導体」は、インビボで、対応する本発明の化合物の非誘導形態に変換される、本発明の化合物の誘導体を意味する。
【００２４】
「アルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の脂肪族炭化水素鎖を意味し、限定するものではないが、特記されない限り、１〜１２個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルが、「アルキル」なる用語に包含される。特に、「アルキル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖を含む。
【００２５】
本明細書の定義において用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素枝を意味するが、置換基、例えばアルコキシ等の置換基の炭素原子は含まない。
【００２６】
「アルケニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の脂肪族炭化水素鎖を意味し、限定するものではないが、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも一つの二重結合を含有する直鎖および分枝鎖を意味する。好ましくは、アルケニル基は、１または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺ立体配置で存在することができ、本発明の化合物は、両方の立体配置を含有する。特に、「アルケニル」の定義においては、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖を含む。アルケニルに結合したヘテロ原子、例えばＯ、ＳまたはＮ−Ｒ_１は、二重結合に結合した炭素原子に結合しない。
【００２７】
アシルなる用語は、アルキルカルボニル基を意味する。ベンジルなる用語は、置換ベンジル基を含む。アリールなる用語は、置換されていてもよい単環または多環系、例えばフェニル、ナフチル等を含む。アロイルなる用語は、置換されていてもよいアリールカルボニル基、例えばベンゾイル基を意味する。ヘテロアリールなる用語は、５個までの炭素原子およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよいヘテロサイクリック芳香環系を意味する。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
【００２８】
置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニルは、同じであっても異なっていてもよい、１個以上の置換基により置換されていてもよい。適当な任意の置換基は、独立して、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アリールアルキル、アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）Ｎ−アルキル、（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）Ｎ−アルコキシアルキル、（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）Ｎ−アルキルアリールオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｓ−アリール（ここに、ｓ＝０−２）または−Ｓ（Ｏ）_ｓ−ヘテロアリール（ここに、ｓ＝０−２）から選択されうる。本発明のある種の具体例において、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの好ましい置換基は、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、ハロ、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびアルコキシカルボニルを含む。本発明のある種の具体例において、アリールおよびヘテロアリールの好ましい置換基は、−Ｎ（Ｒ_１１）（Ｒ_１２）、アルキル、ハロ、ペルフルオロアルキル、ペルフルオロアルコキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールを含む。
【００２９】
アルキルまたはアルケニル基が置換されている場合、例えば、これらは典型的には、一、二、三または過置換されていてもよい。ハロゲン置換基の例としては、１−ブロモビニル、１−フルオロビニル、１，２−ジフルオロビニル、２，２−ジフルオロビニル、１，２，２−トリフルオロビニル、１，２−ジブロモエタン、１，２ジフルオロエタン、１−フルオロ−２−ブロモエタン、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３等が挙げられる。
【００３０】
ハロゲンなる用語は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を含む。
「低級アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子、いくつかの具体例においては、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「低級アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキル基であるＲ−Ｏ−基を意味する。
【００３１】
特記しない限り、１個以上の置換基により置換されていてもよい、すべての用語は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
本発明に従って使用する場合、本発明に含まれる化合物または物質を提供することに関する「与える」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で該化合物または物質の有効量を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれをも意味する。
【００３３】
本発明の化合物は、有機化学の分野で公知の方法で調製することができる。本発明の化合物の調製に用いて試薬は、市販されているか、あるいは、文献に記載の標準的な方法で調製することができる。
【００３４】
本発明の代表的な化合物の合成法を、下記スキーム１〜１６に記載する。
【化３】

【００３５】
【化４】

【００３６】
【化５】

【００３７】
【化６】

【００３８】
【化７】

【００３９】
【化８】

【００４０】
【化９】

【００４１】
【化１０】

【００４２】
【化１１】

【００４３】
【化１２】

【００４４】
【化１３】

【００４５】
【化１４】

【００４６】
【化１５】

【００４７】
【化１６】

【００４８】
【化１７】

【００４９】
【化１８】

【００５０】
本発明の代表的な化合物の合成
一般方法−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ Ｓｅａｌ（登録商標）溶媒無水物を、さらに精製することなく、下記の反応に用いることができ、これはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手することがである。すべての反応は、窒素雰囲気下で行った。クロマトグラフィーを、２３０−４００メッシュシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｇｒａｄｅ６０、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーは、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅから得たシリカゲル６０Ｆ_２５４プレートを用いて行った。^１Ｈおよび^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−４００またはＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３００装置を用いて、重水素化溶媒、例えばＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ−ｄ６またはアセトン−ｄ６で測定した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場への百万当たりの部として得た。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ装置で測定し、補正していない。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ回折格子またはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ７８４分光光度計を用いて測定した。質量スペクトルは、ＫｒａｔｏｓＭＳ５０またはＦｉｎｎｉｇａｎ８２３０質量分析計で測定した。化合物の命名法は、一般的に、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ａｕｔｏｎｏｍ（登録商標）プログラムを用いたものである。
【００５１】
実施例１
方法Ａ：置換ベンゾイル酢酸エチル１の調製
典型的な方法は、（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（１ｂ）の調製に関して記載する。１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％分散液、４２ｇ、１．０５ｍｏｌ、３等量、ヘキサンで洗浄）およびＣＯ（ＯＥｔ）_２（８５ｍＬ、０．７０ｍｏｌ、２等量）の還流懸濁液に、滴下漏斗を用いて、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン（５８．９ｇ、０．３５０ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で滴下した。添加が完了した後、混合物をさらに３０分間還流温度で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、氷酢酸をゆっくりと滴下することにより酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。ついで、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色油として得、これは直接次の反応に用いることができる。収率：７８．９０ｇ（９４％）。
【００５２】
実施例１ａ
（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（１ａ）
この化合物を、４−メトキシアセトフェノンから、方法Ａに従って調製した。黄色油；収率：９５％；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ）。副互変異性体：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），１２．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１２Ｈ_１４Ｏ_４として分析：Ｃ：６４．８５，Ｈ：６．３５、実測値：Ｃ：６４．９２，Ｈ：６．１１。
【００５３】
実施例１ｂ
（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（１ｂ）
この化合物を方法Ａに従って調製した。黄色油；収率：９４％；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ）。副互変異性体：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１２Ｈ_１３ＦＯ_４として分析：Ｃ：６０．００，Ｈ：５．４５、実測値：Ｃ：６０．１２，Ｈ：５．２５。
【００５４】
実施例１ｃ
（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイル）酢酸メチル（１ｃ）
この化合物を、３，５−ジフルオロ−４−メトキシアセトフェノンおよびカルボン酸ジエチルから方法Ａに従って調製した。黄色固体；収率：９７％；ｍｐ６４−６７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ）。副互変異性体：３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４３（［Ｍ−Ｈ］⁻），２４５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１１Ｈ_１０Ｆ_２Ｏ_４として分析：Ｃ：５４．１０，Ｈ：４．１３、実測値：Ｃ：５４．３７，Ｈ：４．０８。
【００５５】
実施例２
方法Ｂ：置換２−フェニルキノリン−４−オール２の調製
典型的な方法は、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−オール（２ａ）の調製に関して記載する。トルエン（１００ｍＬ）中の（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（１ａ）（５．１２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、ｐ−アニシジン（２．８４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗固体を、Ｐｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、３時間加熱還流した。室温に冷却して、ヘキサン（１５０ｍＬ）を混合物に加えた。形成した沈殿を濾過により回収し、Ｅｔ_２ＯおよびＣＨＣｌ_３で洗浄し、減圧下で乾燥した。収率：４．４９ｇ（６９％）。
【００５６】
実施例２ａ
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−オール（２ａ）
この化合物を方法Ｂに従って調製した。白色固体；収率：６９％；ｍｐ＞２６０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（ｓ，６Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１１．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０（［Ｍ−Ｈ］⁻），２８２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_３として分析：Ｃ：７２．５８，Ｈ：５．３７，Ｎ：４．９８、実測値：Ｃ：７２．１１，Ｈ：５．３１，Ｎ：４．８４。
【００５７】
実施例２ｂ
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン−４−オール（２ｂ）
この化合物を１ｂから方法Ｂに従って調製した。白色固体；収率：４９％；ｍｐ３２６−３２８℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（［Ｍ−Ｈ］⁻），３００（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１４ＦＮＯ_３として分析：Ｃ：６８．２２，Ｈ：４．７１，Ｎ：４．６８、実測値：Ｃ：６７．７５，Ｈ：４．７８，Ｎ：４．５１。
【００５８】
実施例２ｃ
２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン−４−オール（２ｃ）
この化合物を１ｃから方法Ｂに従って調製した。白色固体；収率：５３％；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，３Ｈ），１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６（［Ｍ−Ｈ］⁻），３１８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００５９】
実施例３
方法Ｃ：置換４−クロロ−２−フェニルキノリン３の調製
典型的な方法は、４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン（３ａ）の調製に関して記載する。６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−オール（２ａ）（２．１７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流した。冷却した後、過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下で除去した。水およびＫ_２ＣＯ_３水溶液を、ゆっくりと固体残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗固体を得、シリカゲルのショートパッドに通し、再結晶（ＣＨＣｌ_３／ヘキサン／−２０℃）して、純粋な生成物を白色固体として得た。収率：２．１２ｇ（９２％）。
【００６０】
実施例３ａ
４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン（３ａ）
この化合物を方法Ｃに従って調製した。白色固体；収率：９２％；ｍｐ１２４−１２６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００／３０２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮＯ_２として分析：Ｃ：６８．１２，Ｈ：４．７１，Ｎ：４．６７、実測値：Ｃ：６８．０５，Ｈ：４．５２，Ｎ：４．５０。
【００６１】
実施例３ｂ
４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（３ｂ）
この化合物を、２ｂから方法Ｃに従って調製した。白色結晶；収率：８９％；ｍｐ１１２−１１６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８／３２０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：６４．２６，Ｈ：４．１２，Ｎ：４．４１、実測値：Ｃ：６４．０３，Ｈ：４．０９，Ｎ：４．３７。
【００６２】
実施例４
方法Ｄ：置換４−ブロモ−２−フェニルキノリン４の調製
典型的な方法は、４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシ−キノリン（４ｂ）の調製に関して記載する。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン−４−オール（２ｂ）（１０．４８ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ_３（２０ｇ、７０ｍｍｏｌ、２等量）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、水およびＫ_２ＣＯ_３水溶液をゆっくりと加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカゲルのショートパッドで濾過し、濃縮して、粗黄色固体を得、これを再結晶（ＣＨＣｌ_３／ヘキサン／−２０℃）に付して、純粋な生成物を白色固体として得た。収率：１２．００ｇ（９５％）。
【００６３】
実施例４ａ
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン（４ａ）
この化合物を、２ａから方法Ｄに従って調製した。白色固体；収率：９４％；ｍｐ１５７−１５８℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４／３４６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＮＯ_２として分析：Ｃ：５９．３２，Ｈ：４．１０，Ｎ：４．０７、実測値：Ｃ：５９．３７，Ｈ：３．９５，Ｎ：４．０３。
【００６４】
実施例４ｂ
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（４ｂ）
この化合物を方法Ｄに従って調製した。白色固体；収率：９５％；ｍｐ１１５−１２１℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２／３６４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＦＮＯ_２として分析：Ｃ：５６．３７，Ｈ：３．６２，Ｎ：３．８７、実測値：Ｃ：５６．４４，Ｈ：３．６３，Ｎ：３．８０。
【００６５】
実施例４ｃ
４−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（４ｃ）
この化合物を、２ｃから方法Ｄに従って調製した。白色固体；収率：６６％；ｍｐ１７０−１７２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．００（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１２８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０／３８２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１２ＢｒＦ_２ＮＯ_２として分析：Ｃ：５３．７１，Ｈ：３．１８，Ｎ：３．６８、実測値：Ｃ：５３．４７，Ｈ：３．１７，Ｎ：３．６０。
【００６６】
実施例５
方法Ｅ：ＢＢｒ_３を用いるＯ−脱メチル化の一般的方法
典型的な方法は、４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６ａ）の合成に関して記載する。１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン（４ａ）（２４１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＢＢｒ_３（１．０Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで、４０℃で２時間撹拌した。氷浴で冷却した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液を激しく撹拌しながら非常にゆっくりと加え、反応をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカゲルのショートパッドで濾過し、濃縮して、黄色固体を得、これを再結晶（ＴＨＦ／ヘキサン）した。収率：１８１ｍｇ（８２％）。要すれば、生成物は、さらにシリカゲルクロマトグラフィーまたは２ＮのＨＣｌでの抽出、ついで、ＮａＨＣＯ_３での中和によりさらに精製することができる。
【００６７】
実施例５ａ
４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（５ａ）
この化合物を、３ａから方法Ｅに従って調製した。黄色固体；収率：７７％；ｍｐ＞２６０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０／２７２（［Ｍ−Ｈ］⁻），２７２／２７４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_１０ＣｌＮＯ_２として分析：Ｃ：６６．３１，Ｈ：３．７１，Ｎ：５．１６、実測値：Ｃ：６６．１５，Ｈ：３．７８，Ｎ：５．０４。
【００６８】
実施例５ｂ
４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（５ｂ）
この化合物を、３ｂから、方法Ｅに従って調製した。黄色粉末；収率：７０％；ｍｐ＞３２０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８／２９０（［Ｍ−Ｈ］⁻），２９０／２９２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_９ＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：６２．１９，Ｈ：３．１３，Ｎ：４．８３、実測値：Ｃ：６１．９５，Ｈ：３．３０，Ｎ：４．６４。
【００６９】
実施例６ａ
４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６ａ）
この化合物を方法Ｅに従って調製した。黄色粉末；収率：８２％；ｍｐ＞２６０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４／３１６（［Ｍ−Ｈ］⁻），３１６／３１８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_１０ＢｒＮＯ_２として分析：Ｃ：５６．９９，Ｈ：３．１９，Ｎ：４．４３、実測値：Ｃ：５５．０５，Ｈ：３．６１，Ｎ：４．１３。
【００７０】
実施例６ｂ
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６ｂ）
この化合物を、４ｂから方法Ｅに従って調製した。黄色粉末；収率：７３％；ｍｐ＞２３０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２／３３４（［Ｍ−Ｈ］⁻），３３４／３３６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_９ＢｒＦＮＯ_２として分析：Ｃ：５３．９２，Ｈ：２．７１，Ｎ：４．１９、実測値：Ｃ：５３．８４，Ｈ：２．７２，Ｎ：４．０１。
【００７１】
実施例６ｃ
４−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６ｃ）
この化合物を、４ｃから方法Ｅに従って調製した。黄色粉末；収率：６６％；ｍｐ＞２５５℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３２．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０／３５２（［Ｍ−Ｈ］⁻），３５２／３５４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_８ＢｒＦ_２ＮＯ_２として分析：Ｃ：５１．１６，Ｈ：２．２９，Ｎ：３．９８、実測値：Ｃ：５０．８０，Ｈ：２．６０，Ｎ：３．７５。
【００７２】
実施例７
６−アセトキシ−４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−アセトキシフェニル）キノリン（７）
方法Ｆ．ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６ｂ）（６６８ｍｇ２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３．５ｍＬ）を加えた。５分後、無水酢酸（１．２ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトにより濾過し、濾液を濃縮した。水を固体残渣に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、象牙色の固体を得、これを再結晶（ＣＨＣｌ_３／ヘキサン）した。収率：８２１ｍｇ（９８％）；ｍｐ２０８−２０９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ_１９Ｈ_１３ＢｒＦＮＯ_４として分析：Ｃ：５４．５７，Ｈ：３．１３，Ｎ：３．３５、実測値：Ｃ：５５．１０，Ｈ：２．９６，Ｎ：３．０７。
【００７３】
実施例８
方法Ｇ．典型的な方法は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヨウドキノリン−６−オール（８ｂ）の合成に関して記載する。２−ブタノン（１．５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６ｂ）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＨＩ（５７％、０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、すべての出発物質が消費されるまで還流した（２４時間）。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカゲルのパッドで濾過し、濃縮して、純粋な生成物を橙色粉末として得た。再結晶（ＴＨＦ／ヘキサン／−２０℃）によりさらに精製した。収率：９５ｍｇ（定量的）。
【００７４】
実施例８ａ
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヨウドキノリン−６−オール（８ａ）
この化合物を、６ａから方法Ｇに従って調製した。黄色固体；収率：８７％；ｍｐ１９８℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２（［Ｍ−Ｈ］⁻），３６４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_１０ＩＮＯ_２として分析：Ｃ：４９．６１，Ｈ：２．７８，Ｎ：３．８６、実測値：Ｃ：４７．５２，Ｈ：３．１１，Ｎ：３．５４。
【００７５】
実施例８ｂ
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヨウドキノリン−６−オール（８ｂ）
この化合物を方法Ｇに従って調製した。橙色粉末；収率：定量的；ｍｐ＞１８０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（［Ｍ−Ｈ］⁻），３８２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_９ＦＩＮＯ_２として分析：Ｃ：４７．２７，Ｈ：２．３８，Ｎ：３．６７、実測値：Ｃ：４６．３１，Ｈ：２．８３，Ｎ：３．１５。
【００７６】
実施例９
方法Ｈ：臭化アリールのシアン化アリールへの変換
典型的な方法は、４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン（９ａ）の合成に関して記載する。無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン（４ａ）（１７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の混合物を、窒素雰囲気下８０℃で、すべての出発物質が消費されるまで加熱した（２〜３時間）。室温に冷却した後、水およびＮＨ_４ＯＨ（２Ｎ、５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗固体を得、これを再結晶（アセトン／−２０℃）して、純粋な生成物を白色固体として得た。収率：１２７ｍｇ（８８％）。
【００７７】
実施例９ａ
４−シアノ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン（９ａ）
この化合物を方法Ｈに従って調製した。白色固体；収率：８８％；ｍｐ１８３−１８４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：７４．４７，Ｈ：４．８６，Ｎ：９．６５、実測値：Ｃ：７３．３９，Ｈ：４．６０，Ｎ：９．４９。
【００７８】
実施例９ｂ
４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（９ｂ）
この化合物を、４ｂから方法Ｈに従って調製した。白色固体；収率：９２％；ｍｐ１８９−１９０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１８Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：７０．１２，Ｈ：４．２５，Ｎ：９．０９、実測値：Ｃ：７０．７５，Ｈ：４．６４，Ｎ：７．６９。
【００７９】
実施例１０
方法Ｉ：Ｐｙｒ．／ＨＢｒ（またはＰｙｒ．／ＨＣｌ）を用いるＯ−脱メチル化の一般的方法
典型的な方法は、４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１０ｂ）の合成に関して記載する。４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（９ｂ）（９３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびｐｙｒ．／ＨＢｒ（４８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を、サンドバス上のシールした反応容器中で２００℃で、すべての出発物質が消費されるまで加熱した（Ｐｙｒ．／ＨＢｒの場合１０〜３０分、Ｐｙｒ．／ＨＣｌの場合４−７時間）。室温に冷却した後、水を加えて固体を溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカゲルのパッドで濾過して、濃縮して粗固体を得、これを再結晶（ＴＨＦ／エーテル／−２０℃）して、純粋な生成物を黄色粉末として得た。収率：８０ｍｇ（９５％）。
【００８０】
実施例１０ａ
４−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１０ａ）
この化合物を、９ａからＰｙｒ．／ＨＢｒを用いて方法Ｉに従って調製した。黄色固体；収率：８９％；ｍｐ＞２４０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（［Ｍ−Ｈ］⁻），２６３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：７３．２７，Ｈ：３．８４，Ｎ：１０．６８、実測値：Ｃ：７１．７５，Ｈ：３．８６，Ｎ：１０．１４。
【００８１】
実施例１０ｂ
４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１０ｂ）
この化合物を、Ｐｙｒ．／ＨＢｒを用いて方法Ｉに従って調製した。黄色粉末；収率：９５％；ｍｐ＞２８０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７９（［Ｍ−Ｈ］⁻），２８１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１６Ｈ_９ＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６８．５７，Ｈ：３．２４，Ｎ：１０．００、実測値：Ｃ：６７．２６，Ｈ：３．３０，Ｎ：９．５８。
【００８２】
実施例１１
方法Ｊ：４−ブロモキノリンとスズリガンドとのＰｄ−触媒カップリング反応の一般的方法
典型的な方法は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルキノリン−６−オール（１１ｂ）の合成に関して記載する。トルエン（２．５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６ｂ）（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１１０μＬ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．５等量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、窒素雰囲気下、すべての出発物質が消費され、黒色パラジウムが沈殿するまで還流した（０．５〜１時間）。セライトで濾過し、シリカゲルのショートパッドに通すことにより精製して、純粋な生成物を橙色固体として得た。収率：５７ｍｇ（８１％）。
【００８３】
実施例１１ａ
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルキノリン−６−オール（１１ａ）
この化合物を、６ａおよびトリブチル（ビニル）スズから、方法Ｊに従って調製した。黄色固体；収率：６９％；ｍｐ＞２００℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．６９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２（［Ｍ−Ｈ］⁻），２６４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１３ＮＯ_２として分析：Ｃ：７７．５５，Ｈ：４．９８，Ｎ：５．３２、実測値：Ｃ：７４．２６，Ｈ：５．３８，Ｎ：４．８２。
【００８４】
実施例１１ｂ
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルキノリン−６−オール（１１ｂ）
この化合物を方法Ｊに従って調製した。橙色固体；収率：８１％；ｍｐ１６０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０（［Ｍ−Ｈ］⁻），２８２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１２ＦＮＯ_２として分析：Ｃ：７２．５９，Ｈ：４．３０，Ｎ：４．９８、実測値：Ｃ：７０．１８，Ｈ：４．４３，Ｎ：４．６１。
【００８５】
実施例１２
方法Ｋ．典型的な方法は、４−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１２ａ）の合成に関して記載する。ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルキノリン−６−オール（１１ａ）（１７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン）で１時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、濃縮して黄色固体を得、これを再結晶（ＴＨＦ／ヘキサン／−２０℃）した。収率：１６ｍｇ（９４％）。
【００８６】
実施例１２ａ
４−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１２ａ）
この化合物を方法Ｋに従って調製した。黄色固体；収率：９４％；ｍｐ１４０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４（［Ｍ−Ｈ］⁻），２６６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００８７】
実施例１２ｂ
４−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１２ｂ）
この化合物を、１１ｂから方法Ｋに従って調製した。黄色固体；収率：９７％；ｍｐ１１８℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２（［Ｍ−Ｈ］⁻），２８４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１４ＦＮＯ_２として分析：Ｃ：７２．０７，Ｈ：４．９８，Ｎ：４．９４、実測値：Ｃ：７０．６１，Ｈ：４．８６，Ｎ：３．９２。
【００８８】
実施例１３ａ
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］キノリン−６−オール（１３ａ）
この化合物を、６ａおよび（トリメチルシリルエチニル）トリブチルスズから、方法Ｊに従って調製した。黄色粉末；収率：８３％；ｍｐ２１０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ０．３８（ｓ，９Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２（［Ｍ−Ｈ］⁻），３３４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２０Ｈ_１９ＮＯ_２Ｓｉとして分析：Ｃ：７２．０４，Ｈ：５．７４，Ｎ：４．２０、実測値：Ｃ：７１．６７，Ｈ：５．７９，Ｎ：４．０７。
【００８９】
実施例１３ｂ
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］キノリン−６−オール（１３ｂ）
この化合物を、６ｂおよび（トリメチルシリルエチニル）トリブチルスズから、方法Ｊに従って調製した。褐色粉末；収率：９４％；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ０．４３（ｓ，９Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０（［Ｍ−Ｈ］⁻），３５２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９０】
実施例１４
方法Ｌ．典型的な方法は、４−エチニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１４ａ）の合成に関して記載する。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］キノリン−６−オール（１３ａ）（８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、４等量）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブライン、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗固体を得、これをシリカゲルのショートパッドに通してさらに精製して、純粋な化合物を黄色固体として得た。収率：６６ｍｇ（９６％）。
【００９１】
実施例１４ａ
４−エチニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１４ａ）
この化合物を方法Ｌに従って調製した。黄色固体；収率：９６％；ｍｐ２６０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０（［Ｍ−Ｈ］⁻），２６２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１１ＮＯ_２として分析：Ｃ：７８．１５，Ｈ：４．２４，Ｎ：５．３６、実測値：Ｃ：７６．７４，Ｈ：４．０５，Ｎ：５．０４。
【００９２】
実施例１４ｂ
４−エチニル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１４ｂ）
この化合物を、１３ｂから方法Ｌに従って調製した。黄色固体；収率：９１％；ｍｐ２２２℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８（［Ｍ−Ｈ］⁻），２８０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１０ＦＮＯ_２として分析：Ｃ：７３．１１，Ｈ：３．６１，Ｎ：５．０２、実測値：Ｃ：７０．８４，Ｈ：３．８４，Ｎ：４．７１。
【００９３】
実施例１４ｃ
２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−エチニルキノリン−６−オール（１４ｃ）
この化合物を、６ｃから、（トリメチルシリルエチニル）トリブチルスズを用いる方法Ｊおよび方法Ｌの組み合わせに従って調製した。黄色固体；収率：８７％；ｍｐ２２０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ４．３９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（［Ｍ−Ｈ］⁻），２９８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【００９４】
実施例１５
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（フェニルエチニル）キノリン−６−オール（１５）
この化合物を、６ｂおよびトリブチル（フェニルエチニル）スズから、方法Ｊに従って調製した。橙色粉末；収率：９２％；ｍｐ１２５−１２９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４（［Ｍ−Ｈ］⁻），３５６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２３Ｈ_１４ＦＮＯ_２として分析：Ｃ：７７．７４，Ｈ：３．９７，Ｎ：３．９４、実測値：Ｃ：７６．４５，Ｈ：３．８８，Ｎ：３．７７。
【００９５】
実施例１６
方法Ｍ．典型的な方法は、４−アセチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１６ａ）の合成に関して記載した。トルエン（３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６ａ）（１１１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ（１５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２等量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の混合物を、窒素雰囲気下で、すべての出発物質が消費され、黒色パラジウムが沈殿するまで還流した（０．５〜１時間）。セライトで濾過し、溶媒を除去して、黒色残渣を得、これをＴＨＦ（５ｍＬ）中に再び溶解した。この溶液にＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。濃縮した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗固体を得、これをシリカゲルのショートパッドに通して精製して、純粋な生成物を黄色固体として得た。収率：７６ｍｇ（７８％）。
【００９６】
実施例１６ａ
４−アセチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１６ａ）
この化合物を方法Ｍに従って調製した。黄色固体；収率：７８％；ｍｐ＞２４５℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８１（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８（［Ｍ−Ｈ］⁻），２８０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１３ＮＯ_３として分析：Ｃ：７３．１１，Ｈ：４．６９，Ｎ：５．０１、実測値：Ｃ：７１．７５，Ｈ：４．８４，Ｎ：４．４７。
【００９７】
実施例１６ｂ
４−アセチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１６ｂ）
この化合物を、６ｂから方法Ｍに従って調製した。黄色固体；収率：８３％；ｍｐ２４１−２４４℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８２（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（［Ｍ−Ｈ］⁻），２９８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１２ＦＮＯ_３として分析：Ｃ：６８．６８，Ｈ：４．０７，Ｎ：４．７１、実測値：Ｃ：７４．３２，Ｈ：４．０９，Ｎ：４．８７。
【００９８】
実施例１７
方法Ｎ．典型的な方法は、４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１７ａ）の合成に関して記載する。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の４−アセチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１６ａ）（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくりと加えて反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗固体を得、これをシリカゲルのショートパッドに通して精製して、純粋な生成物を黄色粉末として得た。収率：３４ｍｇ（９８％）。
【００９９】
実施例１７ａ
４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（１７ａ）
この化合物を方法Ｎに従って調製した。黄色粉末；収率：９８％；ｍｐ１５０−１５４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），５．３３（ｄｑ，Ｊ＝６．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０（［Ｍ−Ｈ］⁻），２８２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_３として分析：Ｃ：７２．５８，Ｈ：５．３７，Ｎ：４．９８、実測値：Ｃ：７０．６８，Ｈ：５．１６，Ｎ：４．３３。
【０１００】
実施例１７ｂ
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−６−オール（１７ｂ）
この化合物を、１６ｂから方法Ｎに従って調製した。黄色粉末；収率：９８％；ｍｐ１５５−１６５℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），５．３２（ｄｑ，Ｊ＝６．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（［Ｍ−Ｈ］⁻），３００（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１４ＦＮＯ_３として分析：Ｃ：６８．２２，Ｈ：４．７１，Ｎ：４．６８、実測値：Ｃ：６７．５０，Ｈ：４．７９，Ｎ：４．０７。
【０１０１】
実施例１８
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−チアゾール−２−イル−キノリン−６−オール（１８）
この化合物を、６ｂおよび２−トリブチルスタンニルチアゾールから、方法Ｊに従って調製した。黄色粉末；収率：５６％；ｍｐ＞２８０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，３Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７（［Ｍ−Ｈ］⁻），３３９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１８Ｈ_１１ＦＮ_２Ｏ_２Ｓとして分析：Ｃ：６３．９０，Ｈ：３．２８，Ｎ：８．２８、実測値：Ｃ：６２．６，Ｈ：３．４３，Ｎ：７．５９。
【０１０２】
実施例１９
２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシキノリン−６−オール（１９）
方法Ｏ．ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（５ａ）（３６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、シールした反応容器中で、１５０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液をゆっくりと加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブライン水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１０（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（［Ｍ−Ｈ］⁻），２６８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１０３】
実施例２０
方法Ｐ：４−ブロモキノリンとボロン酸とのＰｄ−触媒カップリング反応の一般的方法
典型的な方法は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルキノリン−６−オール（２０）の合成に関して記載する。ＤＭＥ（３ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の懸濁液に、４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６ｂ）（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、連続して、フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２等量）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ溶液、５等量）を加え、混合物を、出発物質が消費され、黒色パラジウムが沈殿するまで還流した（２〜３時間）。冷却した後、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブライン水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗固体を得、これをシリカゲルのショートパッドに通して精製して、純粋な生成物を黄色粉末として得た収率：６０ｍｇ（９１％）。
【０１０４】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルキノリン−６−オール（２０）
この化合物を方法Ｐに従って調製した。黄色粉末；収率：９１％；ｍｐ１５８−１６２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０（［Ｍ−Ｈ］⁻），３３２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２１Ｈ_１４ＦＮＯ_２として分析：Ｃ：７６．１２，Ｈ：４．２６，Ｎ：４．２３、実測値：Ｃ：７４．５２，Ｈ：３．５７，Ｎ：３．７７。
【０１０５】
実施例２１
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−オール（２１）
この化合物を、６ｂから、ｐ−トリルボロン酸を用いて方法Ｐに従って調製した。橙色粉末；収率：８５％；ｍｐ１８４−１８８℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．４４（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４（［Ｍ−Ｈ］⁻），３４６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２２Ｈ_１６ＦＮＯ_２として分析：Ｃ：７６．５１，Ｈ：４．６７，Ｎ：４．０６、実測値：Ｃ：７５．５５，Ｈ：４．５０，Ｎ：３．７４。
【０１０６】
実施例２２
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−オール（２２）
この化合物を、６ｂから、４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、方法Ｐに従って調製した。橙色粉末；収率：９０％；ｍｐ２４０−２４３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８（［Ｍ−Ｈ］⁻），３５０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２１Ｈ_１３Ｆ_２ＮＯ_２として分析：Ｃ：７２．２０，Ｈ：３．７５，Ｎ：４．０１、実測値：Ｃ：６９．４８，Ｈ：３．８１，Ｎ：３．６８。
【０１０７】
実施例２３
４−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（２３）
この化合物を、６ｂから、４−クロロフェニルボロン酸を用いて、方法Ｐに従って調製した。橙色粉末；収率：８７％；ｍｐ１４０−１４７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４／３６６（［Ｍ−Ｈ］⁻），３６６／３６８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２１Ｈ_１３ＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：６８．９５，Ｈ：３．５８，Ｎ：３．８３、実測値：Ｃ：６８．２３，Ｈ：３．５４，Ｎ：３．７８。
【０１０８】
実施例２４
４−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（２４）
この化合物を、６ｂから、４−シアノフェニルボロン酸を用いて、方法Ｐに従って調製した。黄色粉末；収率：５２％；ｍｐ２６６−２６７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，３Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５（［Ｍ−Ｈ］⁻），３５７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２２Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：７４．１５，Ｈ：３．６８，Ｎ：７．８６、実測値：Ｃ：７３．６９，Ｈ：３．５３，Ｎ：７．８６。
【０１０９】
実施例２５
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−６−オール（２５）
この化合物を、６ｂから４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、方法Ｐに従って調製した。黄色結晶；収率：７６％；ｍｐ２９９−３００℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ），−６１．４３（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（［Ｍ−Ｈ］⁻），４００（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２２Ｈ_１３Ｆ_４ＮＯ_２として分析：Ｃ：６６．１７，Ｈ：３．２８，Ｎ：３．５１、実測値：Ｃ：６６．０９，Ｈ：３．４１，Ｎ：３．４５。
【０１１０】
実施例２６
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−チオフェン−３−イル−キノリン−６−オール（２６）
この化合物を、６ｂから、３−チオフェンボロン酸方法を用いて、Ｐに従って調製した。橙色粉末；収率：９５％；ｍｐ＞１６０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６（［Ｍ−Ｈ］⁻），３３８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１９Ｈ_１２ＦＮＯ_２Ｓとして分析：Ｃ：６７．６４，Ｈ：３．５９，Ｎ：４．１５、実測値：Ｃ：６６．８１，Ｈ：４．１４，Ｎ：３．５８。
【０１１１】
実施例２７
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ピリジニル）キノリン−６−オール（２７）
この化合物を、６ｂから、４−ピリジニルボロン酸を用いて、方法Ｐに従って調製した。黄色粉末；収率：２０％；ｍｐ＞３５０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝３．９，２Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１（［Ｍ−Ｈ］⁻），３３３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２０Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：７２．２８，Ｈ：３．９４，Ｎ：８．４３、実測値：Ｃ：７０．７９，Ｈ：４．０８，Ｎ：７．８７。
【０１１２】
実施例２８
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（５−ピリミジニル）キノリン−６−オール（２８）
この化合物を、６ｂから、５−ピリミジニルボロン酸を用いて、方法Ｐに従って調製した。黄色粉末；収率：３４％；ｍｐ＞３４０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２（［Ｍ−Ｈ］⁻），３３４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１９Ｈ_１２ＦＮ_３Ｏ_２として分析：Ｃ：６８．４７，Ｈ：３．６３，Ｎ：１２．６１、実測値：Ｃ：６５．３７，Ｈ：３．９８，Ｎ：１１．３０。
【０１１３】
実施例２９
６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−キノリン（２９）
方法Ｑ．エーテル（８０ｍＬ）中の臭化ｐ−アニシル（１７．６２ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（４２．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５分間撹拌し、ついで、６−メトキシキノリン（１０．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に加温した。反応物を水でクエンチし、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカゲルを通し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、純粋な生成物を黄色固体として得た。収率：１．７１ｇ（１０％）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_２として分析：Ｃ：７６．９６，Ｈ：５．７０，Ｎ：５．２８、実測値：Ｃ：７７．１１，Ｈ：５．５３，Ｎ：４．９９。
【０１１４】
実施例３０
５−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−キノリン（３０）
方法Ｒ．アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−キノリン（２９）（４０８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２８８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０５等量）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を、窒素雰囲気下室温で、出発物質が消費されるまで撹拌した（２〜４時間）、溶媒を減圧下で除去した。水およびＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカゲルのショートパッドで濾過し、濃縮して、純粋な生成物を黄色固体として得た。収率：４００ｍｇ（７６％）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４／３４６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＮＯ_２として分析：Ｃ：５９．３２，Ｈ：４．１０，Ｎ：４．０７、実測値：Ｃ：６０．９５，Ｈ：４．４３，Ｎ：３．５７。
【０１１５】
実施例３１
５−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（３１）
この化合物を、３０から、Ｐｙｒ．／ＨＣｌを用いて、方法Ｉに従って調製した。黄褐色固体；収率：８０％；ｍｐ２１５−２１６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，３Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０／２７２（［Ｍ−Ｈ］⁻），２７２／２７４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_１０ＣｌＮＯ_２として分析：Ｃ：６６．３１，Ｈ：３．７１，Ｎ：５．１６、実測値：Ｃ：６５．２７，Ｈ：４．２８，Ｎ：４．９４。
【０１１６】
実施例３２
５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（３２）
この化合物を、３０から方法Ｅに従って調製した。黄色固体；収率：７１％；ｍｐ１８７−１８８℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４／３１６（［Ｍ−Ｈ］⁻），３１６／３１８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_１０ＢｒＮＯ_２として分析：Ｃ：５６．９９，Ｈ：３．１９，Ｎ：４．４３、実測値：Ｃ：５５．３１，Ｈ：３．３９，Ｎ：３．５１。
【０１１７】
実施例３３
方法Ｓ．典型的な方法は、３−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−オール（３３ａ）の合成に関して記載する。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−オール（２ａ）（１．８３ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、８０℃で、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシニミド（０．９１１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．０５等量）の溶液を、滴下漏斗を用いて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を８０℃でさらに２時間撹拌した。室温に冷却し、水を反応混合物に加えた。黄色の形成した沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。収率：１．９４ｇ（９５％）。
【０１１８】
実施例３３ａ
３−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン−４−オール（３３ａ）
この化合物を方法Ｓに従って調製した。白色固体；収率：９５％；ｍｐ＞３００℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１２．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４／３１６（［Ｍ−Ｈ］⁻），３１６／３１８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＮＯ_３として分析：Ｃ：６４．６７，Ｈ：４．４７，Ｎ：４．４４、実測値：Ｃ：６４．１８，Ｈ：４．４０，Ｎ：４．３５。
【０１１９】
実施例３３ｂ
３−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン−４−オール（３３ｂ）
この化合物を、２ｂから、方法Ｓに従って調製した。象牙色固体；収率：９８％；ｍｐ３２０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２／３３４（［Ｍ−Ｈ］⁻），３３４／３３６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦＮＯ_３として分析：Ｃ：６１．１８，Ｈ：３．９３，Ｎ：４．２０、実測値：Ｃ：６０．７２，Ｈ：４．１１，Ｎ：４．３８。
【０１２０】
実施例３４ａ
４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）キノリン（３４ａ）
この化合物を、３３ａから、方法Ｄに従って調製した。白色固体；収率：８７％；ｍｐ１８４−１８５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８／３８０／３８２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＣｌＮＯ_２として分析：Ｃ：５３．９２，Ｈ：３．４６，Ｎ：３．７０、実測値：Ｃ：５３．９９，Ｈ：３．３１，Ｎ：３．５３。
【０１２１】
実施例３４ｂ
４−ブロモ−３−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（３４ｂ）
この化合物を、３３ｂから方法Ｄに従って調製した。白色固体；収率：８４％；ｍｐ１９７−１９９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６／３９８／４００（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１２ＢｒＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：５１．４８，Ｈ：３．０５，Ｎ：３．５３、実測値：Ｃ：５１．６３，Ｈ：２．９２，Ｎ：３．３８。
【０１２２】
実施例３５ａ
４−ブロモ−３−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（３５ａ）
この化合物を、３４ａから方法Ｅに従って調製した。黄色固体；収率：９０％；ｍｐ＞３００℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４８／３５０／３５４（［Ｍ−Ｈ］⁻），３５０／３５２／３５４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_９ＢｒＣｌＮＯ_２として分析：Ｃ：５１．３９，Ｈ：２．５９，Ｎ：４．００、実測値：Ｃ：５１．１３，Ｈ：２．６９，Ｎ：３．７８。
【０１２３】
実施例３５ｂ
４−ブロモ−３−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（３５ｂ）
この化合物を、３４ｂから方法Ｅに従って調製した。黄色粉末；収率：８１％；ｍｐ２５６℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６／３６８／３７０（［Ｍ−Ｈ］⁻），３６８／３７０／３７２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_８ＢｒＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：４８．８８，Ｈ：２．１９，Ｎ：３．８０、実測値：Ｃ：４９．０８，Ｈ：２．２４，Ｎ：３．４９。
【０１２４】
実施例３６
３−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（３６）
この化合物を、３５ａおよび４−フルオロフェニルボロン酸から、方法Ｐに従って調製した。白色固体；収率：９５％；ｍｐ２９５−２９６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４／３６６（［Ｍ−Ｈ］⁻），３６６／３６８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２１Ｈ_１３ＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：６８．９６，Ｈ：３．５８，Ｎ：３．８３、実測値：Ｃ：６８．１９，Ｈ：３．５６，Ｎ：３．７４。
【０１２５】
実施例３７
３−クロロ−４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（３７）
この化合物を、３４ｂから、方法Ｆおよび方法Ｇ（Ｐｙｒ．／ＨＣｌを用いる）に従って調製した。黄色固体；収率：４１％（２工程）；ｍｐ３２５−３２８℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（［Ｍ−Ｈ］⁻），３１５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１６Ｈ_８ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６１．０７，Ｈ：２．５６，Ｎ：８．９０、実測値：Ｃ：６０．８０，Ｈ：２．５７，Ｎ：８．５５。
【０１２６】
実施例３８
２−アセチル−ｐ−アニシジン（３８）
ＷＬ−１７８４０
方法Ｔ．２０００−ｍｌの丸底フラスコ中の無水１，２−ジクロロエタン（１６０ｍＬ）中のｐ−アニシジン（４０ｇ、３２５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、三塩化ホウ素（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ、３６０ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で２０分間撹拌した後、無水アセトニトリル（１６８ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃に一晩加熱した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で加熱する間に回収した。０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）を加え、混合物を、８０℃で３０分間撹拌しながら、均質な溶液が得られるまで加熱した。室温に冷却し、反応混合物を、固体ＮａＨＣＯ_３でゆっくりと中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を暗色油として得、室温で数日間静置して固体化させた。収率：１２ｇ（２２％）．^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．５７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１２７】
実施例３９
方法Ｕ．典型的な方法は、２−アセチル−６−クロロ−ｐ−アニシジン（３９ａ）の合成に関して記載する。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−アセチル−ｐ−アニシジン（３８）（１．１６５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下５５℃で、アセトニトリル（７ｍＬ）中のＮ−クロロスクシニミド（０．９４２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、滴下漏斗を用いて滴下した。添加が完了した後、反応混合物を５５℃でさらに２時間撹拌した。室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。水およびＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を黄色の針状物質として得た。収率：０．３５１ｇ（２５％）。
【０１２８】
実施例３９ａ
２−アセチル−６−クロロ−ｐ−アニシジン（３９ａ）
この化合物を方法Ｕに従って調製した。黄色の針状物質；収率：２５％；ｍｐ８８−８９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００／２０２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_９Ｈ_１０ＣｌＮＯ_２として分析：Ｃ：５４．１５，Ｈ：５．０５，Ｎ：７．０２、実測値：Ｃ：５４．５０，Ｈ：５．００，Ｎ：６．９４。
【０１２９】
実施例３９ｂ
２−アセチル−６−ブロモ−ｐ−アニシジン（３９ｂ）
この化合物を、３８から、室温でＮＢＳを用いる方法Ｕに基づいて調製した。黄色の針状物質；収率：８１％；ｍｐ９３−９４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４／２４６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＮＯ_２として分析：Ｃ：４４．２９，Ｈ：４．１３，Ｎ：５．７４、実測値：Ｃ：４４．４７，Ｈ：４．１１，Ｎ：５．６３。
【０１３０】
実施例４０
方法Ｖ．典型的な方法は、（２Ｅ）−１−（２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（４０ａ）の合成に関して記載する。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−アセチル−６−クロロ−ｐ−アニシジン（３９ａ）（１．０７４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（８２９ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨペレットおよび数滴の水を加えた。反応混合物を４５℃で一晩撹拌し、その間に橙色の沈殿が形成した。室温に冷却し、水を反応混合物に加え、沈殿を濾過により回収し、１０％ＥｔＯＨ／水で洗浄し、減圧下で乾燥した。収率：１．７４１ｇ（９６％）。
【０１３１】
実施例４０ａ
（２Ｅ）−１−（２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（４０ａ）
この化合物を方法Ｖに従って調製した。橙色固体；収率：９６％；ｍｐ１４４−１４５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６／３３８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１５ＣｌＦＮＯ_３として分析：Ｃ：６０．８１，Ｈ：４．５０，Ｎ：４．１７、実測値：Ｃ：６０．９３，Ｈ：４．６８，Ｎ：４．０７。
【０１３２】
実施例４０ｂ
（２Ｅ）−１−（２−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（４０ｂ）
この化合物を、３９ｂから方法Ｖに従って調製した。橙色固体；収率：９７％；ｍｐ１２３−１２５℃；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０／３８２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１５ＢｒＦＮＯ_３として分析：Ｃ：５３．７０，Ｈ：３．９８，Ｎ：３．６８、実測値：Ｃ：５３．３８，Ｈ：３．８１，Ｎ：３．６５。
【０１３３】
実施例４１
方法Ｗ．典型的な方法は、８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン−４−オール（４１ａ）の合成に関して記載する。（２Ｅ）−１−（２−アミノ−３−クロロ−５−メトキシフェニル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（４０ａ）（１．７１２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、酢酸（１５ｍＬ）およびリン酸（８５％、４ｍＬ）の混合物を、還流温度で、全ての出発物質および反応中間体が完全に消費されるまで撹拌して、所望の生成物を得た（３〜４日）。室温に冷却し、水を反応混合物に加え、灰色の形成した沈殿を濾過により回収し、ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で洗浄し、減圧下で乾燥した。収率：１．６６ｇ（９７％）。
【０１３４】
実施例４１ａ
８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン−４−オール（４１ａ）
この化合物を方法Ｗに従って調製した。灰色固体；収率：９７％；ｍｐ２３３−２３４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．６５（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２／３３４（［Ｍ−Ｈ］⁻），３３４／３３６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦＮＯ_３として分析：Ｃ：６１．１８，Ｈ：３．９３，Ｎ：４．２０、実測値：Ｃ：６０．９７，Ｈ：３．７３，Ｎ：３．９６。
【０１３５】
実施例４１ｂ
８−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン−４−オール（４１ｂ）
この化合物を、４０ｂから方法Ｗに従って調製した。灰白色固体；収率：９１％；ｍｐ２００−２０１℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６／３７８（［Ｍ−Ｈ］⁻），３７８／３８０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＦＮＯ_３として分析：Ｃ：５３．９９，Ｈ：３．４６，Ｎ：３．７０、実測値：Ｃ：５４．１３，Ｈ：３．３０，Ｎ：３．６６。
【０１３６】
実施例４２
８−ブロモ−４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（４２）
この化合物を、４１ｂから方法Ｃに従って調製した。白色固体；収率：３８％；ｍｐ１７６−１７７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６／３９８／４００（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１２ＢｒＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：５１．４８，Ｈ：３．０５，Ｎ：３．５３、実測値：Ｃ：５２．３４，Ｈ：３．２４，Ｎ：３．２７。
【０１３７】
実施例４３ａ
４−ブロモ−８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（４３ａ）
この化合物を、４１ａから方法Ｄに従って調製した。白色粉末；収率：８６％；ｍｐ１５６−１５７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６／３９８／４００（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１２ＢｒＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：５１．４８，Ｈ：３．０５，Ｎ：３．５３、実測値：Ｃ：５１．４４，Ｈ：２．８５，Ｎ：３．３６。
【０１３８】
実施例４３ｂ
４，８−ジブロモ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（４３ｂ）
この化合物を、化合物４１ｂから、方法Ｄに従って調製した。黄褐色固体；収率：６０％；ｍｐ１７８−１７９℃；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，８．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４４０／４４２／４４４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１２Ｂｒ_２ＦＮＯ_２として分析：Ｃ：４６．２９，Ｈ：２．７４，Ｎ：３．１８、実測値：Ｃ：４６．３１，Ｈ：２．７０，Ｎ：３．０９。
【０１３９】
実施例４４
８−ブロモ−４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−キノリン−６−オール（４４）
この化合物を、４２から方法Ｅに従って調製した。黄色固体；収率：４５％；ｍｐ＞２１０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６／３６８／３７０（［Ｍ−Ｈ］⁻），３６８／３７０／３７２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_８ＢｒＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：４８．８８，Ｈ：２．１９，Ｎ：３．８０、実測値：Ｃ：４７．０３，Ｈ：２．１８，Ｎ：３．５８。
【０１４０】
実施例４５ａ
４−ブロモ−８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（４５ａ）
この化合物を、４３ａから方法Ｅに従って調製した。白色固体；収率：９９％；ｍｐ１８４−１８６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６／３６８／３７０（［Ｍ−Ｈ］⁻），３６８／３７０／３７２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_８ＢｒＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：４８．８８Ｈ：２．１９Ｎ：３．８０実測値：Ｃ：４８．７１Ｈ：２．２１Ｎ：３．７３。
【０１４１】
実施例４５ｂ
４，８−ジブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（４５ｂ）
この化合物を、４３ｂから方法Ｅに従って調製した。褐色固体；収率：７５％；ｍｐ１８０℃（分解）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４１０／４１２／４１４（［Ｍ−Ｈ］⁻），４１２／４１４／４１６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１５Ｈ_８Ｂｒ_２ＦＮＯ_２として分析：Ｃ：４３．６２，Ｈ：１．９５，Ｎ：３．３９、実測値：Ｃ：４３．４５，Ｈ：２．３４，Ｎ：３．０７。
【０１４２】
実施例４６
方法Ｘ．典型的な方法は、８−クロロ−４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（４６）の合成に関して記載する。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（４３ａ）（１．５５６ｇ、３．９２３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４７０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．０２等量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］（１８０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（２１８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、Ｚｎ粉（６４ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、２５ｍｏｌ％）の混合物を、窒素雰囲気下８５℃で、すべての出発物質が消費されるまで加熱した（１時間）。室温に冷却した後、水およびＮＨ_４ＯＨ（２Ｎ、１０ｍＬ）を加え、混合物を（暖かい）ＣＨＣｌ_３（２〜３×）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカゲルのショートパッドで濾過し、濃縮して、粗黄色固体を得、再結晶（熱ＣＨＣｌ_３／−２０℃）して、純粋な生成物を黄色の針状物質として得た。収率：１．２９５ｇ（９６％）。
【０１４３】
８−クロロ−４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（４６）
この化合物を方法Ｘに従って調製した。黄色の針状物質；収率：９６％；ｍｐ２２７−２２８℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ−１３４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３／３４５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６３．０８，Ｈ：３．５３，Ｎ：８．１７、実測値：Ｃ：６３．２２，Ｈ：３．４３，Ｎ：７．８９。
【０１４４】
実施例４７
８−クロロ−４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（４７）
この化合物を、４６から方法Ｅに従って調製した。黄色粉末；収率：７２％；ｍｐ３１５℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３／３１５（［Ｍ−Ｈ］⁻），３１５／３１７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１６Ｈ_８ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６１．０７，Ｈ：２．５６，Ｎ：８．９０、実測値：Ｃ：６１．０１，Ｈ：２．４８，Ｎ：８．６７。
【０１４５】
実施例４８
８−クロロ−４−エチニル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（４８）
この化合物を、４５ａから、（トリメチルシリルエチニル）トリブチルスズを用いる方法Ｊおよび方法Ｌの組み合わせに従って調製した。黄色固体；収率：７３％；ｍｐ２１０℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２／３１４（［Ｍ−Ｈ］⁻），３１４／３１６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_９ＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：６５．０９，Ｈ：２．８９，Ｎ：４．４６、実測値：Ｃ：６４．８６，Ｈ：３．１４，Ｎ：４．０５。
【０１４６】
実施例４９
８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヘキシ−１−イニルキノリン−６−オール（４９）
方法Ｙ．無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−ブロモ−８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（４５ａ）（３０ｍｇ、０．０８１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（１．６ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、１−ヘキシン（１３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、２等量）、Ｅｔ_３Ｎ（１２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．５等量）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間、ついで、４０℃でさらに２時間、すべての出発物質が消費されるまで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのショートパッドに通して精製して、純粋な生成物を褐色固体として得た。収率：２７ｍｇ（９０％）；ｍｐ１７２−１７３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｈｅｘ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８／３７０（［Ｍ−Ｈ］⁻），３７０／３７２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：６８．２０，Ｈ：４．６３，Ｎ：３．７９、実測値：Ｃ：６５．０８，Ｈ：４．８３，Ｎ：３．２８。
【０１４７】
実施例５０
８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルキノリン−６−オール（５０）
この化合物を、４５ａから、９０℃で１．１等量のトリブチル（ビニル）スズを用いる方法Ｊに基づいて調製した。赤色固体；収率：８４％；ｍｐ２２５℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４／３１６（［Ｍ−Ｈ］⁻），３１６／３１８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１７Ｈ_１１ＣｌＦＮＯ_２として分析：Ｃ：６４．６７，Ｈ：３．５１，Ｎ：４．４４、実測値：Ｃ：６３．５７，Ｈ：３．６１，Ｎ：４．０４。
【０１４８】
実施例５１
８−クロロ−４−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（５１）
この化合物を、４５ａから４−シアノフェニルボロン酸を用いて、方法Ｐに従って調製した。黄色固体；収率：９４％；ｍｐ３２４℃（分解）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，２Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９／３９１（［Ｍ−Ｈ］⁻），３９１／３９３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２２Ｈ_１２ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６７．６２，Ｈ：３．０９，Ｎ：７．１７、実測値：Ｃ：６７．００，Ｈ：３．７４，Ｎ：６．６４。
【０１４９】
実施例５２
８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）キノリン−６−オール（５２）
この化合物を、４５ａから４−メトキシフェニルボロン酸を用いて、方法Ｐに従って調製した。橙色固体；収率：９７％；ｍｐ１４０−１４２℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８７（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）；^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．７Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４／３９６（［Ｍ−Ｈ］⁻），３９６／３９８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２２Ｈ_１５ＣｌＦＮＯ_３として分析：Ｃ：６６．７６，Ｈ：３．８２，Ｎ：３．５４、実測値：Ｃ：６６．０５，Ｈ：４．０１，Ｎ：３．１９。
【０１５０】
実施例５３
８−シアノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン−４−オール（５３）
この化合物を、４１ｂから、方法Ｘに従って調製した。白色固体；収率：８５％；ｍｐ２１８−２２０℃；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１８Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６６．６６，Ｈ：４．０４，Ｎ：８．６４、実測値：Ｃ：６６．５１，Ｈ：４．３４，Ｎ：７．６９。
【０１５１】
実施例５４
４−クロロ−８−シアノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（５４）
この化合物を、５３から方法Ｃに従って調製した。褐色固体；収率：９５％；ｍｐ２２０℃（分解）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３／３４５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６３．０８，Ｈ：３．５３，Ｎ：８．１７、実測値：Ｃ：６１．２８，Ｈ：３．５１，Ｎ：７．３０。
【０１５２】
実施例５５
４−ブロモ−８−シアノ−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（５５）
この化合物を、５３方法からＤに従って調製した。黄色固体；収率：４８％；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．２５（ｍ，３Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，９．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７／３８９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１５３】
実施例５６
４−クロロ−８−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（５６）
この化合物を、５４から方法Ｅに従って調製した。黄褐色固体；収率：８２％；ｍｐ２９６−２９８℃；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３／３１５（［Ｍ−Ｈ］⁻），３１５／３１７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１６Ｈ_８ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６１．０７，Ｈ：２．５６，Ｎ：８．９０、実測値：Ｃ：６０．６９，Ｈ：２．８２，Ｎ：８．４７。
【０１５４】
実施例５７
４−ブロモ−８−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（５７）
この化合物を、５５から方法Ｅに従って調製した。黄色固体；収率：５４％；ｍｐ＞２９０℃（分解）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）１０．９７（ｓ，１Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−１３６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９／３６１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_１６Ｈ_８ＢｒＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：５３．５１，Ｈ：２．２５，Ｎ：７．８０、実測値：Ｃ：５４．８４，Ｈ：２．６５，Ｎ：７．０４。
【０１５５】
実施例５８
８−シアノ−４−エチニル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（５８）
この化合物を、５６から、（トリメチルシリルエチニル）トリブチルスズを用いる方法Ｊおよび方法Ｌの組み合わせに従って調製した。黄色固体；収率：４８％；ｍｐ＞２７０℃（分解）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３（［Ｍ−Ｈ］⁻），３０５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。
【０１５６】
実施例５９
８−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン−４−オール（５９）
この化合物を、４１ｂから４−シアノフェニルボロン酸を用いる、方法Ｐに従って調製した。橙色固体；収率：５６％；ｍｐ２４８−２５０℃；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｂｒｓ，４Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２４Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ_３として分析：Ｃ：７１．９９，Ｈ：４．２８，Ｎ：７．００、実測値：Ｃ：７１．５５，Ｈ：４．４７，Ｎ：６．６０。
【０１５７】
実施例６０
４−クロロ−８−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メトキシキノリン（６０）
この化合物を、５９から方法Ｃに従って調製した。白色固体；収率：４８％；ｍｐ２７８−２８０℃；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，６Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１９／４２１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２４Ｈ_１６ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６８．８２，Ｈ：３．８５，Ｎ：６．６９、実測値：Ｃ：６３．５７，Ｈ：３．３８，Ｎ：６．０２。
【０１５８】
実施例６１
４−クロロ−８−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール（６１）
この化合物を、６０から方法Ｅに従って調製した。褐色固体；収率：５１％；ｍｐ＞３００℃（分解）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ）１０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９／３９１（［Ｍ−Ｈ］⁻），３９１／３９３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；Ｃ_２２Ｈ_１２ＣｌＦＮ_２Ｏ_２として分析：Ｃ：６７．６２，Ｈ：３．０９，Ｎ：７．１７、実測値：Ｃ：６３．８９，Ｈ：２．８７，Ｎ：６．７５。
【０１５９】
実施例６２
本発明の代表的化合物を、ＥＲαおよびＥＲβの両方に関して、１７β−エストラジオールと競合する能力を評価した。この試験方法は、特定の化合物が、エストロゲン受容体に結合するかどうか（したがって、「エストロゲン様」であるかどうか）およびＥＲαまたはＥＲβに対して選択的であるかどうかを測定するための方法である。値を下記表に歯磨し、ＩＣ_５０として記録した。１７β−エストラジオールは、比較用の標準的基準として含まれる。用いられる方法は、以下に簡潔に記載する。ヒトＥＲαまたはＥＲβのエストロゲン受容体リガンド結合ドメイン（Ｄ、ＥおよびＦ）を発現するイー・コリの粗溶解物を調製した。受容体および化合物の両方を、１ｍＭのＥＤＴＡを補足した１ＸのダルベッコＰＢＳ（ＤＰＢＳ）中に希釈した。高結合マスクマイクロタイタープレートを用いて、１００μＬの受容体（１μＧ／ｗｅｌｌ）を、２ｎＭの［^３Ｈ］−１７β−エストラジオールおよび種々の濃度の化合物と合した。室温にて５〜１５時間後、プレートをＤＰＢＳ／１ｍＭのＥＤＴＡで洗浄し、結合放射活性を液体シンチレーション計数により測定した。ＩＣ_５０を、総１７β−エストラジオール結合の５０％を減少させる化合物の濃度として測定した。得られた結果を下記表１に記載する。
【０１６０】
【表１−１】

【０１６１】
【表１−２】

【０１６２】
標準的な薬理学的試験方法において得られた結果は、本発明の化合物が、ＥＲβ受容体に対して幾分強い選択的親和性を有する、エストロゲン化合物であることを示している。本発明の化合物は、ＥＲαよりもＥＲβに対して高い選択的親和性を有するものから、両受容体に対してほぼ同等の親和性を有するものまである。したがって、本発明の化合物は、少なくとも一部は、受容体親和性選択性プロフィールに基づいた範囲の活性に及ぶであろう。加えて、各々の新規受容体リガンド複合体は特異的であり、かくして様々な共調節性タンパク質との相互作用も特異的であるので、本発明の化合物は、それらがおかれる細胞の状況に基づいて異なる調節作用を示すであろう。例えば、ある細胞型において、ある化合物がエストロゲンアゴニストとして作用し、一方他の組織においてはアンタゴニストとして作用することも起こりうる。そのような活性を有する化合物は、時にＳＥＲＭｓ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）と呼ばれてきた。しかしながら、多くのエストロゲンとは異なり、ＳＥＲＭｓの多くは子宮の湿性重量の増加を引き起こさない。これらの化合物は子宮においては抗エストロゲン性であり、子宮組織におけるエストロゲンアゴニストの栄養作用に完全に拮抗し得る。しかしながら、これらの化合物は、骨、心臓血管および中枢神経系においてはエストロゲンアゴニストとして作用する。これらの化合物はこのような組織選択性を有しているので、（骨または心臓血管のような特定の組織における）エストロゲン欠乏または（子宮または乳腺における）エストロゲン過剰によって引き起こされたまたはそれと関連する、哺乳類の病態または症候群の治療または予防に有用である。
【０１６３】
さらにそのような細胞特異的調節の他に、本発明の化合物はまた、ある受容体タイプに対してはアゴニストとして作用し、他の受容体に対してはアンタゴニストとして作用し得る。例えば、化合物がＥＲβのアンタゴニストであり、他方ＥＲαのアゴニストであるということがあり得るということが示されている（Meyers, Marvin J.; Sun, Jun; Carlson, Kathryn E.; Katzenellenbogen, Benita S.; Katzenellenbogen, John A.. J. Med. Chem. (1999), 42(13), 2456-2468）。このようなＥＲＳＡＡ（エストロゲン受容体選択性アゴニストアンタゴニスト）活性は、この一連の化合物において薬学上明確なエストロゲン活性を与える。
【０１６４】
標準的な薬理学的試験操作は、所定の試験化合物の活性プロフィールを決定するために容易に利用できる。次の実施例は、いくつかの代表的な試験操作を簡潔に要約している。ＳＥＲＭｓについての標準的な薬理学的試験操作はまた、米国特許第４，４１８，０６８号および５，９９８，４０２号において与えられる。
【０１６５】
実施例６３
ラットの子宮肥大／抗子宮肥大試験操作
本化合物のエストロゲン様および抗エストロゲン性は、（L.J.Black and R.L.Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980)に以前記述された）幼若なラットの子宮肥大アッセイ（４日間）において決定され得る。スプレーグ・ドーレイラット（雌、１８日齢）を、六つの群で検査した。動物を、注射ビヒクルとしての５０％ＤＭＳＯ／５０％食塩水と共に、１０μＧの化合物、１００μＧの化合物、抗エストロゲン性を検査するための（１μＧの１７βエストラジオールを加えた１００μＧの化合物）、１μＧの１７βエストラジオール毎日静脈注射によって処理する。４日目に、動物をＣＯ_２での窒息によって殺し、子宮を除去して過剰な脂質を剥がし、全ての体液を除去し、湿性重量を決定する。小断片の角質を組織学に供し、相補的成分３遺伝子発現を評価するために残りを用いてトータルＲＮＡを単離する。
【０１６６】
実施例６４
６週で卵巣切除したラット検査操作−骨および心臓保護
メスのスプレーグ・ドーレイＣＤラット、卵巣摘出群または偽手術を、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍ社から手術後１日で得る（体重の範囲２４０−２７５ｇ）。それらを、ケージあたり３または４匹のラットずつ、１２時間／１２時間（明／暗）のスケジュールで部屋に収容し、食料（Ｐｕｒｉｎａ ５Ｋ９６Ｃラット食物）および水を自由に与える。全ての研究についての処理は、動物の到着後１日目から始め、指示されるように１週間に付き７日間で６週間投薬する。何ら処理を受けていない年齢の一致した偽手術した一群のラットを各研究について無傷のエストロゲンを十分与えた対照群に供する。
【０１６７】
全ての処理は、生理食塩水中の１％ツゥイーン８０中で、処理体積を体重１００ｇあたり０．１ｍＬにする規定された濃度で調製する。１７β−エストラジオールをコーンオイル（２０μｇ／ｍＬ）中に溶解し、ラットあたり０．１ｍＬを皮下投与する。全ての用量は、グループの平均体重測定に従って、３週間間隔で調節する。
【０１６８】
処理開始後５週間および研究の終了前１週間に、各々のラットを骨塩密度（ＢＭＤ）について評価する。脛骨近位部の総密度および骨梁密度を、ＸＣＴ−９６０Ｍ（ｐＱＣＴ；Stratec Medizintechnik, Pforzheim, Germany）を用いて麻酔したラットにおいて評価する。測定は次のように実行する：スキャンの１５分前に、各々のラットに４５ｍｇ／ｋｇのケタミン、８．５ｍｇ／ｋｇのキシラジンおよび１．５ｍｇ／ｋｇのアセプロマジンを腹膜内注射して麻酔する。
【０１６９】
右の後肢に直径２５ｍｍのポリカーボネートチューブを通し、足関節を９０°の角度で、膝関節を１８０°の角度でアクリルフレームに貼り付ける。ポリカーボネートチューブを、ｐＱＣＴの開口部に垂直に維持する摺動性プラットホームに固定する。プラットホームを、大腿骨の遠位末端および脛骨の近位末端がスキャン範囲にあるように調節する。二次元スカウトビューを、１０ｍｍの長さおよび０．２ｍｍの線分解能で実行する。スカウトビューがモニター上で表示された後、脛骨の近位末端の位置を確認する。ｐＱＣＴスキャンを、この地点から３．４ｍｍ遠位から開始する。ｐＱＣＴスキャンは１ｍｍの厚さであり、０．１４０ｍｍのボクセル（三次元ピクセル）サイズを有し、スライスを介して１４５の映像からなる。
【０１７０】
ｐＱＣＴスキャンが完了した後、画像をモニター上に表示する。脛骨を含むが腓骨は除いた関心のある領域の概略を述べる。軟部組織は、反復アルゴリズムを用いて自動的に除去する。残りの骨密度（総密度）を、ｍｇ／ｃｍ^３単位で報告する。骨の外層５５％を、同心らせん状に剥離する。残りの骨密度（骨梁密度）を、ｍｇ／ｃｍ^３単位で報告する。ＢＭＤ評価の１週間後、ラットを二酸化炭素での窒息によって安楽死させ、血液をコレステロール決定のために収集した。子宮を摘出して、重量を量る。総コレステロールを、コレステロール／ＨＰキットを用いたＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｈｉｔａｃｈｉ９１１臨床用分析器を用いて決定する。統計量を、Ｄｕｎｎｅｔテストによる一元配置分散分析を用いて比較した。
【０１７１】
実施例６５
ＭＣＦ−７／ＥＲＥ抗増殖検査操作
検査化合物の保存溶液（通常０．１Ｍ）を、ＤＭＳＯ中で調製し、その後ＤＭＳＯで１０ないし１００倍に希釈し、１または１０ｍＭの作用溶液を作る。ＤＭＳＯ保存液を、４℃（０．１Ｍ）または−２０℃（＜０．１Ｍ）のいずれかで保存する。ＭＣＦ−７細胞を、成長培地［１０％（体積／体積）の熱で不活化した胎児牛血清、１％（体積／体積）のペニシリン−ストレプトマイシン、および２ｍＭのグルタマックス−１を含むＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］を用いて１週間に二回継代する。細胞を、５％ＣＯ_２／９５％加湿した空気の培養器内で３７℃で、通気孔のあるフラスコ内で維持する。処理の１日前に、細胞を、成長培地を用いて、ウェルあたり２５，０００個で９６ウェルプレートで平板培養し、３７℃で一晩中インキュベートする。
【０１７２】
細胞を、実験培地［１０％（体積／体積）の熱不活化チャコール処理（Charcoal stripped）胎児牛血清、１％（体積／体積）のペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭのグルタマックス−１、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含み、フェノールレッド不含のＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地］中で、アデノウィルス５−ＥＲＥ−ｔｋ−ルシフェラーゼの１：１０希釈液をウェルあたり５０μｌ用いて、３７℃で２時間感染させる。ついで、該ウェルを、実験培地１５０μｌを用いて一度洗浄する。最後に、細胞を、ウェルあたり１５０μλのビヒクル（０．１％以下 体積／体積 ＤＭＳＯ）または実験培地中に１０００倍以上に希釈される化合物を用いて、８ウェル／処理で、繰り返し２４時間３７℃で処理する。
【０１７３】
検査する化合物の最初のスクリーニングを、単独で（アゴニスト法）または０．１ｎＭの１７βエストラジオールと組み合わせて（ＥＣ_８０；アンタゴニスト法）検査する、１μＭの単回投与で行う。各々９６のウェルプレートはまた、ビヒクル対照群（０．１％ 体積／体積 ＤＭＳＯ）およびアゴニスト対照群（０．１または１ｎＭの１７βエストラジオールのいずれか）を含む。投薬反応実験を、１０^−１４から１０^−５Ｍまで対数的に増加する活性のある化合物について、アゴニスト法および／またはアンタゴニスト法のいずれかで実行する。これらの投薬反応曲線から、ＥＣ_５０およびＩＣ_５０値を、各々算出する。各々の処理群における最終的なウェルには、ＥＲアンタゴニスト対照群として５μｌの３×１０^−５ＭＩＣＩ−１８２，７８０（１０^−６Ｍの最終濃度）を含む。
【０１７４】
処理後、１Ｘ細胞培養溶解試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をウェルあたり２５μｌを用いて、細胞を攪拌器上で１５分間溶解する。細胞溶解物（２０μｌ）を、９６ウェルの照度計プレートに移し、ルシフェラーゼ活性を、ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔＬＢ９６Ｐ照度計（ＥＧ＆Ｇ Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）中で、ルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をウェルあたり１００μｌ用いて測定する。基質の注入に先立って、各々のウェルについて１秒バックグラウンド測定を行う。基質の注入後、ルシフェラーゼ活性を、１秒間の猶予の後、１０秒間測定する。データを照度計からマッキントッシュパーソナルコンピューターに転送し、ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を用いて分析する；このプログラムは、各々のウェルについてのルシフェラーゼ測定から、読み取られたバックグラウンドを減算し、その後各々の処理の平均および標準偏差を決定する。
【０１７５】
ルシフェラーゼデータを対数に変換し、Ｈｕｂｅｒ Ｍ−エスティメーターを中心から離れた変換した観測量を減量するために用いる。ＪＭＰソフトウェアを、一元ＡＮＯＶＡ（Ｄｕｎｎｅｔテスト）変換して定量したデータを分析するために用いる。化合物による治療を、アゴニスト法におけるビヒクル対照群結果、またはアンタゴニスト法における陽性アゴニスト対照群結果（０．１ｎＭの１７βエストラジオール）と比較する。最初の単回投薬実験について、化合物による治療結果が適切な対照群（ｐ＜０．０５）と十分異なっていれば、結果は１７βエストラジオール対照群に比較したパーセンテージとして報告される［すなわち、（（化合物−ビヒクル対照群）／（１７βエストラジオール対照群−ビヒクル対照群））×１００］。ＪＭＰソフトウェアはまた、非線形投薬反応曲線からＥＣ_５０および／またはＩＣ_５０値を決定するために用いられる。
【０１７６】
実施例６６
ＬＤＬの酸化の阻害−抗酸化活性
豚の大動脈を屠殺場から得て、洗浄し、冷却したＰＢＳ中に移し、大動脈の内皮細胞を採取する。細胞を採取するために、大動脈の肋間の脈管を結紮し、大動脈の一方の末端をクランプする。新鮮な、濾過滅菌した０．２％のコラゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ タイプＩ）を脈管中に配置し、脈管の他方の末端をその後クランプして閉鎖系を形成する。大動脈を３７℃で１５−２０インキュベートし、その後コラゲナーゼ溶液を収集し、２０００ｘｇで５分間遠心する。各々のペレットを、チャコール処理ＦＢＳ（５％）、Ｎｕ血清（５％）、Ｌ−グルタミン（４ｍＭ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１０００Ｕ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ）およびゲンチマイシン（７５μｇ／ｍｌ）を補足し、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ／ＨａｍＦ１２培地を含む、７ｍＬの内皮細胞培養培地中に懸濁し、１００ｍｍペトリ皿に播種し、５％ＣＯ_２中で３７℃でインキュベートする。２０分後、細胞をＰＢＳですすぎ、新鮮な培地を加え、この操作を２４時間で再び繰り返した。細胞はおよそ１週間後に集密状態となる。内皮細胞に慣例的に１週間に２回養分を与え、集密状態になった時にはトリプシン処理し、１：７の比率で蒔く。１２．５μｇ／ｍｌのＬＤＬの細胞媒介性酸化は、評価すべき化合物（５μＭ）の存在下で４時間３７℃で可能となる。結果は、遊離アルデヒドの分析のためのＴＢＡＲＳ（チオバルビツール酸反応物質）法によって測定される、酸化過程の阻害のパーセンテージとして表現される（Yagi K., Biochem Med 15:212-216 (1976)）。
【０１７７】
実施例６７
Ｄ１２視床下部細胞検査操作
Ｄ１２視床下部細胞を、ＲＣＦ１７親細胞系からサブクローニングし、凍結させて保存する。それらを、１０％胎児牛血清（ＦＢＳ）を加えた、ＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）、グルタマックス−１（２ｍＭ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）−ストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）中で慣例的に成長させる。細胞を、２−１０％チャコール処理ＦＢＳを含み、フェノールレッドを含まない培地（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、グルタマックス、ペニシリン−ストレプトマイシン）中で、サブコンフルエント密度（１−４×１０^６細胞／１５０ｍｍディッシュ）で培養する。細胞を、２％ＣＳＳ血清を含む培地で２４時間後再び養分を与える。アゴニスト活性について検査するために、細胞を１０ｎｍの１７βエストラジオールまたは様々な用量の検査する化合物（１ｍＭまたは１ｐＭから１ｍＭの範囲）で処理する。アンタゴニスト活性について検査するために、様々な用量（１００ｐＭないし１ｍＭ）の検査する化合物なしでまたはその存在下で、細胞を０．１ｎｍの１７βエストラジオールで処理する。対照群のディッシュをまた、陰性対照群としてＤＭＳＯで処理する。ホルモン付加の４８時間後、細胞を溶解させ、結合検査操作を実行する。
【０１７８】
各々の結合検査操作について、１００−１５０ｍｇのタンパク質を、１０ｎＭの^３Ｈ−Ｒ５０２０および１００倍過剰Ｒ５０２０を用いて１５０ｍｌの体積でインキュベートする。３倍体反応（Ｒ５０２０を含む三つ、Ｒ５０２０なしの三つ）を、９６ウェルプレート中で調製する。タンパク質抽出物を最初に加え、続いて^３Ｈ−Ｒ５０２０または１００ｘ非標識Ｒ５０２０を加えた^３Ｈ−Ｒ５０２０を加える。反応は、室温で１−２時間実行される。反応は、１００ｍｌの冷５％チャコール（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ−４）、ｐＨ７．４のＴＥ中０．５％デキストラン６９Ｋ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を付加することによって停止する。室温で５分後、結合したおよび結合していないリガンドを、遠心することにより分離する（５分、１０００ＲＣＦ、４℃）。上澄み溶液（〜１５０ｍｌ）を除去し、シンチレーションバイアルに移す。シンチレーション流体（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｒｅａｄｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ＋）を付加した後、試料をシンチレーションカウンターで１分間カウントする。
【０１７９】
実施例６８
ＣＮＳ視索前野におけるプロゲステロン受容体
６０日齢のメスのスプレーグ・ドーレイラットを、卵巣切除する。動物を、１２時間明るく、１２時間暗い光周期を有し、水および齧歯類の食物を自由に利用できる動物保育設備中に収容する。
【０１８０】
卵巣切除した動物を、無作為に、ビヒクル（５０％ＤＭＳＯ、４０％ＰＢＳ、１０％エタノールビヒクル）、１７βエストラジオール（２００ｎｇ／ｋｇ）または検査すべき化合物を用いて注射される群に分ける。追加の動物を、１７βエストラジオールの注射に先立って、検査する化合物で注射し、本化合物のアンタゴニスト特性を評価する。皮下注射の６時間後、動物を致死量のＣＯ_２で安楽死させ、その脳を収集して凍結させる。
【０１８１】
動物から収集した組織を、低温保持装置上で−１６℃で切断し、シランで被覆した顕微鏡スライド上で収集する。切片を固定したスライドをその後４２℃に維持したスライド加温器上で乾燥させ、−８０℃で乾燥したスライドボックス内で保存する。プロセシングに先立って、乾燥したスライドボックスをゆっくり室温まで温め（−２０℃で１２−１６時間；４℃で２時間；室温で１時間）、スライド上での結露形成を除去し、それによって組織およびＲＮＡの分解を最小限にする。乾燥したスライドを金属のラックに載せ、４％パラホルムアルデヒド（ｐＨ９．０）中で５分間後固定し、前に記述したようにプロセシングする。
【０１８２】
ラットのＰＲｃＤＮＡ９の８１５ｂｐ断片（リガンド結合ドメイン）を含むプラスミドを線状にし、ラットのＰＲｍＲＮＡの一部に相補的な、Ｓ３５−ＵＴＰ標識プローブを生成するために用いられる。プロセシングした切片を固定したスライドを、リボプローブ（４−６ｘ１０ ６ ＤＰＭ／スライド）および５０％ホルムアルデヒドを含む２０ｍｌのハイブリダイゼーションミックスを用いてハイブリダイゼーションし、５５℃の加湿したチャンバー内で一晩中インキュベートする。午前中に、スライドを、２ｘＳＳＣ（０．１５ＭのＮａＣｌ、０．０１５Ｍのクエン酸ナトリウム；ｐＨ７．０）／１０ｍＭＤＴＴ中に浸した金属のラックに置く。ラックを、全て大きな容器に移し、２ｘＳＳＣ／１０ｍＭＤＴＴ中で室温で緩やかに攪拌しながら１５分間洗浄する。その後スライドをＲＮＡアーゼ緩衝剤中で３７℃で３０分間洗浄し、ＲＮＡアーゼＡ（２ｍｇ／ｍｌ）で３７℃で３０分間処理し、１５分間室温の１ＸＳＳＣ中で洗浄する。その後、スライドを、非特異的標識を除去するために６５℃で０．１ＸＳＳＣ中で洗浄し（２Ｘ３０分）、室温の０．１ＸＳＳＣ中で１５分間すすぎ、徐々に変化する一連のアルコール：酢酸アンモニウム（７０％、９５％および１００％）を用いて脱水する。空気乾燥したスライドを、３日間Ｘ線フィルムに向かい合わせ、その後写真のように加工する。全ての動物に由来するスライドをハイブリダイゼーションし、洗浄し、感光させ、アッセイの間の条件の変化による相違を排除するために写真のように加工する。
【０１８３】
実施例６９
ラットのホットフラッシュ−ＣＮＳの影響
卵巣切除したメスの６０日齢スプレーグ・ドーレイラットを、手術後に得る。手術は、最初の処理に最低限８日間先立ってなされる。動物を、１２時間明／暗周期の下で個別に収容し、標準的なラットの食物および水を制限無く与える。
【０１８４】
二つの対照群が、各々の研究に含まれる。用量を、ごま油中１０％ＤＭＳＯ中で（皮下投与実験）、または食塩水中１．０％ツゥイーン８０中で（経口投与実験）のいずれかで、ｍｇ／ｋｇ平均グループ体重に基づいて調製する。動物に、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ平均グループ体重の範囲の用量の検査する化合物を投与する。ビヒクルおよびエチニルエストラジオール（ＥＥ）対照（０．１ｍｇ／ｋｇ皮下投与、または０．３ｍｇ／ｋｇ経口投与）対照群が、各々の検査に含まれる。化合物をそのアンタゴニスト活性について検査する場合、ＥＥは、皮下投与または経口投与研究についてそれぞれ、０．１または０．３ｍｇ／ｋｇを共投与する。検査する化合物を、尾の皮膚温度が測定される日まで投与する。
【０１８５】
４日間の馴化後、動物を、関心のある化合物で毎日一度処理する。１０の動物／処理グループが存在する。化合物の投与は、０．１ｍｌを頸の首筋に皮下注射することによって、または０．５ｍｌの体積を経口投与することのいずれかによる。処理の３日目に、モルヒネのペレット（７５ｍｇ硫酸モルヒネ）を、皮下に埋め込む。処理の５日目に、一つまたは二つの追加のモルヒネのペレットを埋め込む。８日目に、動物のおよそ半分に、ケタミン（８０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を注射し、ＭａｃＬａｂ Ｄａｔａ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＰＩ社、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）に結合した熱電対を、尾の根本からおよそ１インチの尾に貼り付ける。この機構は、尾の皮膚の温度の継続的な測定を可能にした。基準の温度を１５分間測定し、その後モルヒネの効果をブロックするためにナロキソン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し（０．２ｍｌ）、尾の皮膚の温度をその１時間後に測定する。９日目に、残りの動物を同様に計画し、分析する。
【０１８６】
実施例７０
単離したラットの大動脈輪における血管運動神経機能
スプレーグ・ドーレイラット（２４０−２６０グラム）を４グループに分ける：
１．正常の卵巣切除していないもの（無傷）
２．卵巣切除し（ｏｖｅｘ）、ビヒクル処理したもの
３．卵巣切除し、１７βエストラジオールで処理したもの（１ｍｇ／ｋｇ／日）
４．検査する化合物によって処理した卵巣切除した動物（すなわち１ｍｇ／ｋｇ／日）
動物を、処理におよそ３週間先立って卵巣切除する。各々の動物は、胃管栄養によって、１％ツゥイーン８０と共に、蒸留して脱イオン化した水中に懸濁した硫酸１７βエストラジオールまたは検査する化合物のいずれか１ｍｇ／ｋｇ／日を与えられる。ビヒクル処理動物は、薬剤処理群において用いられた適当な体積のビヒクルを与えられる。
【０１８７】
動物をＣＯ_２吸入および放血によって安楽死させる。胸部大動脈を速やかに除去し、３７℃の生理的溶液中に、次の組成物（ｍＭ）と共に入れる：ＮａＣｌ（５４．７）、ＫＣｌ（５．０）、ＮａＨＣＯ_３（２５．０）、ＭｇＣｌ_２ ２Ｈ_２Ｏ（２．５）、Ｄ−グルコース（１１．８）およびＣａＣｌ_２（０．２）、９５％／５％のＣＯ_２−Ｏ_２でガス処理し、最終的なｐＨが７．４。動脈血管外膜を外表面から除去し、脈管を２−３ｍｍの幅の輪に切断する。輪を、一方の末端を浴の底に結び、他方の末端を力変換器に結んで、１０ｍＬの組織浴に吊す。１グラムの静止張力がその輪にかかる。輪は１時間で平衡に達し、シグナルを得て分析する。
【０１８８】
平衡も達した後、輪を高濃度のフェニレフリン（１０^−８〜１０^−４Ｍ）に曝し、張力を記録する。その後、浴を新しい緩衝剤で３回すすぐ。洗浄後、２００ｍＭのＬ−ＮＡＭＥを組織浴に加え、３０分間平衡状態とする。ついで、フェニルフリン濃度反応曲線を繰り返す。
【０１８９】
実施例７１
８本の放射状迷路−認識力の向上
到着時に重さが２５０ｇであった、オスのスプレーグ・ドーレイ、ＣＤラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ニューヨーク）が用いられる。ラットを、標準的な実験室の食物および水を自由に与えて、１週間ケージあたり６匹収容する。収容するのは、２２℃に維持されたコロニールームであり、午前６時に点灯する１２時間の明／暗周期を有していた。設備に慣らした後、動物を個別に収容し、自由に餌を与えた重量の８５％に維持する。一度安定した体重に達すると、ラットは８本の放射状迷路に順応する。
【０１９０】
迷路の構造は、Peele and Baron（Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 29:143-150, 1988）の迷路に適合する。迷路を７５．５ｃｍの高さまで上昇させ、互いに等距離に、中央から８本の放射状に離れるように取り囲む円形の領域からなる。各々のアームは、５８ｃｍの長さ×１３ｃｍの高さである。各々のセッションの開始に先立って、迷路の中央部分に動物を閉じこめるために、透明のプレキシグラスシリンダーを取り付ける。迷路の各々のアームは、データ取得単位にインターフェースで接続した３セットの光電池を備えており、それはまたコンピューターにインターフェースで接続する。光電池は迷路内のラットの運動を追跡するために用いられる。各々のアームの末端にある食物カップの上に位置するペレット供給器は、アームの外層の光電池が所定のセッションにおいて最初に活性化された場合に、二つの４５ｍｇのチョコレートペレットを与える。迷路は、視覚的な手がかりを与えるために、各々の壁に黒および白の幾何学的ポスターを有する検査室に位置している。全ての訓練および検査操作の間、ホワイトノイズが聴取される（約７０ｄｂ）。
【０１９１】
訓練操作は、五つの段階からなり、各々が毎日５分または１０分続くセッションを有する。ラットを迷路の中央部に配置する時、およびセッションを始めるためにシリンダーを上げる時の間には、１０秒間の遅れが必要とされる。第１段階の間、食物を制限したラットの組は、迷路の８つのアームの至る所に４５ｍｇのチョコレート食物ペレットが撒き散らされた迷路に、１０分間おく。第２段階の間、各々のラットを、中央の光電池から各々のアームの食物カップにペレットを撒き散らした迷路に、１０分間個別におく。第３段階の間、各々のラットを、食物ペレットが各々のアームにおける食物カップ内およびその周囲のみに位置している迷路に、１０分間おく。第４段階において、各々のラットに、各々のアームから二つのペレットを収集するために１０分間与える。一つのアームに再び入ることは、過誤とみなす。ラットを、三日連続の訓練で全過誤が２未満またはちょうど２となるような基準成績に達するまで、この方法で毎日訓練する。馴化および訓練の総時間は、およそ３週間である。
【０１９２】
検査する化合物を、リン酸緩衝食塩水中で調製し、１ｍｌ／ｋｇの体積で投与する。臭化水素酸スコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下投与）は、過誤率を増加させる（記憶の損失）障害薬の役割を果たす。検査する化合物は、全ての検査日に最初に迷路に曝露させる３０分前に、スコポラミンと同時に腹膜内に与える。
【０１９３】
検査する化合物を評価するために、最小限の動物の数で高い実験効率を達成するように、繰り返し測定で８ｘ８で平衡を保ったラテン方格を計画する。８つの実験セッションには、週二日各々のセッション内で無作為化した８つの処理（ビヒクル、スコポラミン、スコポラミンと組み合わせた３用量の検査する化合物）を行う。各々の処理の後に、あらゆる他の処理を同回数行う。それゆえに、全ての処理の残存効果を評価でき、直接の処理効果を除去し得る。ＡＮＯＶＡの後、多重比較を、調節した方法でＤｕｎｎｅｔ両側検定を用いて実行する。
【０１９４】
最初の曝露の間の５分間以内に４つの正しい選択をしなかった動物、または二度目の曝露の最後までに全部で８つの選択をしなかった動物は、そのセッションについて「時間切れ」とみなす。検査する化合物の一回より多くの用量の投与の後に「時間切れ」となった全ての動物は、分析から除外される。
【０１９５】
実施例 ７２
神経保護
一次皮質ニューロン培養における時間依存性の細胞死の阻害
一次皮質ニューロンを、Monyer et al. 1989, Brain Research 483:347-354に記述されている方法の変法を用いて、０−１日齢のラットの脳から生成した。分散させた脳組織を、ＤＭＥＭ／１０％ＰＤＨＳ（妊娠ドナーウマ血清）において三日間増殖させ、その後混合しているグリア細胞を除去するためにシトシンアラビノシド（ＡＲＣ）によって二日間処理した。５日目に、ＡＲＣ培地を除去し、ＤＭＥＭ／１０％ＰＤＨＳで置換した。ニューロン細胞を使用前にさらに４−７日間培養した。
【０１９６】
対照群の一次ニューロン培養は、培養中１２日目および１８日目の間で、進行性の細胞死を示す。検査する化合物を９日目にＤＭＥＭおよび１０％ＰＤＨＳ中で維持した６つの培養に加え、残りの培養を対照群として維持した後、１２の培養を酵素乳酸脱水素酵素（ＬＤ）の濃度を１２日目および１６日目に評価した。ＬＤを、Wroblewski et al. 1955, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 90:210-213による方法の変法を用いてアッセイした。ＬＤは、臨床上および組織生存力を決定するための基礎研究上の両方で一般に用いられる、細胞質基質酵素である。培地のＬＤの増加は、直接細胞死に関連している。
【０１９７】
低血糖によって誘発される細胞傷害に対する神経保護
ＡＴＣＣから得られたＣ６グリオーマ細胞は、ＦＡＬＣＯＮ２５ｃｍ^２組織培養フラスコ中で、１×１０^６細胞／ｍｌの濃度のＦＢＳを有するＲＰＭＩ培地中で平板培養に付した。低血糖の開始の４時間前に、維持培地を廃棄し、単層を適切な培地で二度洗浄し、その後血清を含まないでまたは検査する化合物を加えて血清は含まないで、３７℃で４時間インキュベートした。クレブリンゲルリン酸緩衝剤を、適切なグルコース処理を加える前に、単層を二度洗浄するために用いた。ＲＰＭＩ培地は、１ｍｌあたり２ｍｇのグルコースを含み；フラスコを、各々１００％グルコース（２ｍｇ／ｍｌ）、８０％グルコース（１．６ｍｇ／ｍｌ）、６０％グルコース（１．２ｍｇ／ｍｌ）、または０％グルコース（緩衝剤）、または検査する化合物を補足した緩衝剤を入れた、６のグループに分けた。全てのフラスコを２０時間インキュベートし、その後トリパンブルーを利用して、総細胞数、生細胞数および死細胞数について評価した。
【０１９８】
興奮毒性アミノ酸に対する神経保護
ＳＫ−Ｎ−ＳＨ神経芽腫細胞を含む５つの培養ディッシュを、検査する化合物を用いて処理し、５つの培養ディッシュを、ＲＰＭＩ培地で処理した。４時間後、全ての細胞を、ＮＭＤＡ（５００ｍｕＭ）を用いて５分間処理した。その後総生細胞および死細胞を決定した。
【０１９９】
酸素−グルコース欠乏に対する神経保護
アポトーシスを測定するための濃縮核の分析：皮質ニューロンを、Ｅ１８ラット胎児から調製し、ポリ−Ｄ−リシン（１０ｎｇ／ｍｌ）および１００，０００細胞／ウェルの濃度の血清で予め被覆した８ウェルのチャンバースライド中に入れる。細胞を、１０％ＦＣＳを含む高グルコースＤＭＥＭ中に入れ、１０％ＣＯ_２／９０％空気で３７℃でインキュベーター中に保存する。その翌日、血清を、培養培地をＢ２７補剤を含む高グルコースＤＭＥＭで置換することによって除去し、細胞を実験の日までさらに培地を交換することなしにインキュベーター中に保存する。６日目に、スライドを二つの群：対照群およびＯＧＤ群に分ける。対照群中の細胞は、グルコースおよびカスタムＢ２７（抗酸化剤なし）を含むＤＭＥＭを与えられる。ＯＧＤ群中の細胞は、１５分間真空下で脱気された、カスタムＢ２７を含むグルコース不含ＤＭＥＭを与えられる。細胞を、１０分間気密なチャンバー中で９０％Ｎ_２／１０％ＣＯ_２で洗い流し、３７℃で６時間インキュベートする。６時間後、対照およびＯＧＤの細胞を共に、グルコース含有のＤＭＥＭ中にビヒクル（ＤＭＳＯ）または試験化合物のいずれかを含有する培地の、カスタムＢ２７との置き換えに付す。細胞を、通常の酸素環境の３７℃のインキュベーターに戻す。２４時間後、細胞を、４％ＰＦＡ中で１０分間４℃で固定し、Ｔｏｐｒｏ（蛍光核結合色素）を用いて染色する。アポトーシスは、Ｌａｓｅｒ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒを用いて、濃縮核を測定することによって評価される。
【０２００】
細胞死の指標としてのＬＤＨ遊離の測定：皮質ニューロンを、Ｅ１８ラット胎児から調製し、ポリ−Ｄ−リシン（１０ｎｇ／ｍｌ）および１５００００細胞／ウェルの濃度の血清で予め被覆した４８ウェルの培養プレート中に入れる。細胞を、１０％ＦＣＳを含む高グルコースＤＭＥＭ中に入れ、１０％ＣＯ_２／９０％空気で３７℃でインキュベーター中に保存する。その翌日、血清を、培養培地をＢ２７補剤を含む高グルコースＤＭＥＭで置換することによって除去する。６日目に、細胞を二つの群：対照群およびＯＧＤ群に分ける。対照群中の細胞は、グルコースおよびカスタムＢ２７（抗酸化剤なし）を含むＤＭＥＭを与えられる。ＯＧＤ群中の細胞は、１５分間真空下で脱気された、カスタムＢ２７を含むグルコース不含ＤＭＥＭを与えられる。細胞を、１０分間気密なチャンバー中で９０％Ｎ_２／１０％ＣＯ_２で洗い流し、３７℃で６時間インキュベートする。６時間後、対照およびＯＧＤの細胞を共に、グルコース含有のＤＭＥＭ中にビヒクル（ＤＭＳＯ）または試験化合物のいずれかを含有する培地の、カスタムＢ２７との置き換えに付す。細胞を、通常の酸素環境の３７℃のインキュベーターに戻す。２４時間後、細胞死を、細胞のＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）の培養培地への遊離を測定することによって評価される。ＬＤＨアッセイのために、５０μｌの培地のアリコートを、９６ウェルプレートに移す。０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ７．５）１４０μｌおよび０．２ｍｇ／ｍｌのＮＡＤＨ１００μｌを加えた後、プレートを暗所で室温で２０分間放置する。反応は、ピルビン酸ナトリウム１０μｌを加えることによって開始される。プレートは、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、即座に３４０ｎＭで読み取られる。ＮＡＤＨ濃度の指標である吸光度は、６秒ごとに５分間記録され、ＮＡＤＨ消失率を示す勾配が、ＬＤＨ活性を算出するために用いられる。
ＬＤＨ活性（Ｕ／ｍｌ）＝（ΔＡ／分）（ＴＣＦ）（２０）（０．０８３３）／（０．７８）
式中：０．０８３３＝比例定数
０．７８＝計器光路長
【０２０１】
実施例７３
ＨＬＡラットテスト操作−クローン病および炎症性腸疾患
オスのＨＬＡ−Ｂ２７ラットを、Ｔａｃｏｎｉｃから得て、食物（ＰＭＩ Ｌａｂ ｄｉｅｔ ５００１）および水を制限無く得られるようにする。研究の開始において、ラットは２２−２６週齢である。
【０２０２】
ラットは、以下で列挙した処方の一つを、毎日一度７日間皮下投与する。各々の群において５匹のラットがおり、最後の用量を安楽死させる２時間前に投与する。
ビヒクル（５０％ＤＭＳＯ／５０％ダルベッコＰＢＳ）
１７α−エチニル−１７βエストラジオール（１０μｇ／ｋｇ）
検査する化合物
【０２０３】
排泄物の質を毎日観察し、次の尺度に従って等級付けする：下痢＝３；軟便＝２；正常の便＝１。検査操作の最後に、血清を収集し、−７０℃で保存する。結腸の断片を組織学的な分析のために調製し、追加の切片をミエロペルオキシダーゼ活性について分析する。
【０２０４】
次の方法は、ミエロペルオキシダーゼ活性を測定するために用いられる。結腸組織を採取し、液体窒素中で急速冷凍する。全結腸の代表的な試料は、試料間で一致していることを保証するために用いられる。組織は、使用するまで−８０℃で保存する。次に、組織を計量し（およそ５００ｍｇ）、５ｍＭのＨ_２ＫＰＯ_４（ｐＨ６）洗浄緩衝剤重量／体積１：１５中で均質化する。組織を、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ ５Ｂ遠心分離機中で、４５分間２−８℃で２０，０００×ｇで遠心する。その後上澄みを廃棄する。組織を再び懸濁し、５０ｍＭのＨ_２ＫＰＯ_４２．５ｍｌ（１：５ 重量／体積）中で、１０ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％のＨｅｘ臭化アンモニウムと共に均質化し、細胞内ＭＰＯの安定化を助ける。組織を液体窒素中で冷凍し、３７℃の水浴中で溶解し、細胞膜の溶解を確実にするために１５秒間超音波処理する。この操作を３回反復する。その後試料を氷上に２０分間おき、１２０００×ｇで１５分間２−８℃で遠心する。上澄みを、これらの工程の後に分析する。
【０２０５】
試験混合物は、２．９ｍｌの５０ｍＭのＨ_２ＫＰＯ_４を０．０００５％Ｈ_２Ｏ_２を含む０．１６７ｏ−ジアニシジンと一緒に反応管に加えることによって調製される。過酸化水素が分解されると、ｏ−ジアニシジンが酸化され、濃度依存的に４６０ｎｍにて吸光する。混合物を２５℃まで加熱する。１００μＬの組織上澄みを反応管に加え、１分間２５℃でインキュベートし、その後１ｍｌを使い捨てのプラスチックのキュベットに移す。ＯＤを、２分の反応時間ごとに、反応混合物２．９ｍｌおよび０．５％臭化アンモニウム溶液１００μｌを含むブランクに対して、４６０ｎｍで測定する。
【０２０６】
酵素活性単位を、４６０ｎｍにおける吸光度を、精製したヒトＭＰＯ３１．１単位／ガラス瓶を用いて用意した標準曲線と比較することによって、定量化する。ＭＰＯを再び溶解し、５０ｍＭのＨ_２ＫＰＯ_４を、１０ｍＭのＥＤＴＡおよび０．５％のＨｅｘ臭化アンモニウムと共に用いて、四つの既知の濃度に連続的に希釈する。試料の吸光度を、この曲線に対して比較し、活性を決定する。
【０２０７】
組織学的分析は、次のように実行する。結腸組織を、１０％中性緩衝ホルマリン中に浸す。各々の結腸の試料を、評価のために四つの試料に分配する。ホルマリン固定した組織を、パラフィン包埋のために真空浸透処理装置中で加工処理する。試料を５μｍに細分し、その後、Ｂｏｕｇｈｔｏｎ−Ｓｍｉｔｈの後修正された尺度を用いて、盲検的に組織学的評価をするために、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色する。スコアの記録が完了した後試料を明らかにし、データを表に記入し、多重平均比較を用いてＡＮＯＶＡ線型モデル化することによって分析する。
【０２０８】
標準的な薬理試験法で得られた結果に基づいて、本発明の化合物は、少なくとも部分的にエストロゲン欠乏または過剰により媒介されるか、またはエストロゲン剤の使用により治療または阻害することができる、症状、障害または病態の治療または阻害に有用なエストロゲン受容体モジュレーターである。特に、本発明の化合物は、産生された内因性エストロゲンのレベルが大きく減少する、閉経期前後、閉経期または閉経後の患者の治療に有用である。閉経期は、一般的に、最後の自然月経期間として定義され、血流中に循環するエストロゲンの実質的な減少を引き起こす、卵巣機能の停止により特徴付けられる。本明細書で用いられる場合、また、閉経期は、外科的もしくは化学的であり得るか、または卵巣機能の早期減少または停止を誘発する病態により引き起こされうる、エストロゲン産生の減少状態を含む。
【０２０９】
したがって、本発明の化合物は、骨粗鬆症の治療または阻害、および骨の純損失を誘発する、新しい骨組織の個々の形成および旧組織の再吸収の不均衡に由来する骨脱塩の阻害に有用である。かかる骨減少は、広範囲の人々、特に、両側卵巣摘出術を受けた、または長期のコルチコステロイド治療を受けた、性腺発育障害を経験した、およびクッシング症候群を患っている女性の閉経後の女性において生じる。歯および顎骨を含む骨の特別なニーズである、骨折、欠陥のある骨構造を有する個体、および骨関係の外科治療および／または人工装具の埋め込みを受けた人々における、置換もこれらの化合物を用いて解決することができる。これらの上記した問題に加えて、これらの化合物は、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨灰分喪失、多発性骨髄腫および骨組織に悪影響を与える癌の他の形態の治療または阻害に用いることができる。
【０２１０】
また、本発明の化合物は、前立腺肥大症、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸の癌、ＣＮＳ癌、例えば神経膠腫または星状細胞芽腫を含む、良性または悪性の異常な組織成長の治療または阻害に有用である。
【０２１１】
本発明の化合物は心臓保護剤であり、これらは、コレステロール、トリグリセライド、Ｌｐ（ａ）およびＬＤＬレベルの低下；高コレステロール血症；高脂血症；心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；末梢血管障害；再狭窄および血管痙攣の阻害または治療；および免疫介在血管損傷を誘発する細胞事象からの血管壁損傷の阻害に有用である。これらの心臓保護特性は、閉経後の患者をエストロゲンを用いて治療して骨粗鬆症を阻害する場合、男性においてエストロゲン治療を必要とする場合に非常に重要である。
【０２１２】
また、本発明の化合物は抗酸化剤であり、したがって、フリーラジカル誘発病態の治療または阻害に有用である。抗酸化剤療法を必要とする特定の健康状態は、癌、中枢神経系障害、アルツハイマー病、骨疾患、加齢、炎症性障害、末梢血管障害、関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸窮迫、肺気腫、再灌流後傷害の予防、ウィルス性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群、中枢神経系外傷および卒中である。
【０２１３】
また、本発明の化合物は、認知増強および老年性認知症、アルツハイマー病、認知力低下、神経変性障害の治療または阻害、神経変性疾患または認知増強に有用である。
【０２１４】
また、本発明の化合物は、炎症性腸疾患、潰瘍性直腸炎、クローン病および結腸炎；更年期関連症状、例えば、ホットフラッシュ、膣または外陰アトピー、萎縮性膣炎、膣乾燥、掻痒、性交疼痛症、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿管感染症を含む血管運動症状；ホットフラッシュ、筋痛症、関節痛、不眠症、刺激過敏等を含む血管運動症状；男性型脱毛症；皮膚萎縮；座瘡；ＩＩ型糖尿病；機能不全性子宮出血；および不妊症の治療または阻害に有用である。
【０２１５】
本発明の化合物は、白血病、子宮内膜切除、慢性の腎疾患もしくは肝疾患、または凝固疾患もしくは障害のような、無月経が有利である病態に有用である。
【０２１６】
本発明の化合物は、特にプロゲスチンと組み合わせると、避妊薬として使用することができる。
【０２１７】
特定の病態または障害の治療または阻害のために投与する場合、有効な投与量は、使用される特定の化合物、投与の方法、処置される症状およびその重篤度、ならびに処置される個体に関する種々の身体的因子に応じて異なることは理解される。本発明の化合物の有効な投与は、約０.１ｍｇ／日〜約１,０００ｍｇ／日の経口投与量で投与され得る。好ましくは、投与は、約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、より好ましくは、約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日であり、１回投与量または２回もしくはそれ以上の分割投与である。計画される日用量は、投与経路により異なると考えられる。
【０２１８】
かかる用量は、経口投与、移植による投与、非経口投与（静脈注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、直腸投与、鼻内投与、膣投与、および経皮投与を含む、活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用な方法で投与され得る。
【０２１９】
本発明の活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル、頬側剤、トローチ、ロゼンジ、および経口溶液、懸濁液または溶液を含む慣用の経口剤を含む。カプセルは、活性化合物と、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、結晶性および微結晶性セルロースのような粉末セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどの不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有し得る。有用な錠剤製剤は、慣用的な圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法により調製され、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥スターチおよび粉糖を含むがこれらに限定されるものではない、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面調節剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤を用いることができる。表面調節剤の代表例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。経口製剤は、標準的な遅延放出型または徐放型処方を利用して活性化合物の吸収を変えることができる。経口製剤は、また、要すれば適当な可溶化剤または乳化剤を含む、水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなり得る。
【０２２０】
いくつかの場合には、当該化合物をエアゾールの剤形で気道に直接投与することが望ましい。
【０２２１】
また、本発明の化合物は、非経口または腹腔内投与され得る。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水中にて調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中にて調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下にて、これらの製剤は、微生物の増殖を阻害するために保存剤を含有する。
【０２２２】
注射用に適した医薬剤形は、滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末を含む。全て場合、製剤は、無菌でなければならず、容易な注射器操作性が存在する程度に流動性でなければならない。製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０２２３】
この開示目的のために、経皮投与は、上皮組織および粘膜組織を含む、身体の表面および身体の導管の内部表層を通過する全ての投与を包含すると理解される。かかる投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（直腸用および膣用）にて本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を用いて行うことができる。
【０２２４】
経皮投与は、活性化合物および担体を含有する経皮パッチの使用により行うことができ、ここで、この担体は、該活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収用の薬剤を皮膚を介して血流中にデリバリーさせるものである。該担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび閉鎖性デバイスのような多くの剤形をとることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型の粘稠液体または半固体エマルジョンであり得る。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末からなるペーストもまた適している。種々の閉鎖性デバイスは、担体を含むかまたは含まずに活性成分を含有するリザーバーを覆っている半透膜、または活性成分を含有するマトリックスのような、血流中に活性成分を放出するために使用され得る。他の閉鎖性デバイスは文献公知である。
【０２２５】
坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためのワックスを添加したかまたは添加しないカカオ脂およびグリセリンを含む伝統的な物質から調製され得る。種々の分子量のポリエチレングリコールのような水溶性坐剤基剤を使用することもできる。
【０２２６】
本明細書において引用されている、全ての特許、出版物および他の文書は、出典明示により本明細書の一部とする。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである：ただし、少なくとも１つのＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい：
ただし、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の各々が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである場合、少なくとも１つのＲ^１およびＲ^２は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである：
ただし、少なくとも１つのＲ^４およびＲ^６は、Ｈ以外である］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
少なくとも１つのＡおよびＡ’がＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＡ’が、各々ＯＨである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が、各々独立して、Ｈまたはハロゲンである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^５が、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^４が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、−ＣＮ、−ＣＨＯまたはアシルであり；Ｒ^６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシルまたは置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ^５がＨ、ハロゲンまたは−ＣＮである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ^４が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニルまたは−ＣＮであり；Ｒ^６が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、−ＣＮまたは置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ^５が、Ｈ、ハロゲンまたは−ＣＮである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つのＲ^１およびＲ^２がハロゲンである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ^４およびＲ^６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニルまたはＣＮである、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ^５がＨである、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が：
（ａ） ４−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｂ） ４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｃ） ８−ブロモ−４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−キノリン−６−オール、
（ｄ） ４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｅ） ４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｆ） ４−ブロモ−２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｇ） ４−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｈ） ４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｉ） ６−アセトキシ−４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−アセトキシフェニル）キノリン、
（ｊ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ヨウドキノリン−６−オール、
（ｋ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヨウドキノリン−６−オール、
（ｌ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルキノリン−６−オール、
（ｍ） ４−エチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｎ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］キノリン−６−オール、
（ｏ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−［（トリメチルシリル）エチニル］キノリン−６−オール、
（ｐ） ４−エチニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｑ） ４−エチニル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｒ） ２−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−エチニルキノリン−６−オール、
（ｓ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（フェニルエチニル）キノリン−６−オール、
（ｔ） ４−アセチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｕ） ４−アセチル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｖ） ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｗ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−６−オール、
（ｘ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−チアゾール−２−イル−キノリン−６−オール、
（ｙ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−チオフェン−３−イル−キノリン−６−オール、
（ｚ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ピリジル）キノリン−６−オール、
（ａａ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（５−ピリミジル）キノリン−６−オール、
（ｂｂ） ５−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｃｃ） ５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｄｄ） ４−ブロモ−３−クロロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｅｅ） ４−ブロモ−３−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｆｆ） ３−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｇｇ） ３−クロロ−４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｈｈ） ４−ブロモ−８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｉｉ） ４，８−ジブロモ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｊｊ） ８−クロロ−４−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｋｋ） ８−クロロ−４−エチニル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｌｌ） ８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヘキシ−１−イニルキノリン−６−オール、
（ｍｍ） ８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルキノリン−６−オール、
（ｎｎ） ８−クロロ−４−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｏｏ） ８−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｐｐ） ４−クロロ−８−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｑｑ） ４−ブロモ−８−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｒｒ） ８−シアノ−４−エチニル−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｓｓ） ４−クロロ−８−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール，または
（ｔｔ） ８−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ） 請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物、および
（ｂ）医薬担体、
を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
式：
【化２】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである：ただし、少なくとも１つのＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１５】
化合物が：
（ａ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシキノリン−６−オール、
（ｂ） ２−（４−ヒドロキシフェニル）−４−ビニルキノリン−６−オール、または
（ｃ） ４−エチル−２−（４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
（ａ）請求項１４または請求項１５記載の化合物、および
（ｂ）医薬担体、
を含む医薬組成物。
【請求項１７】
式
【化３】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４は、Ｈ、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである：ただし、少なくとも１つのＲ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグ。
【請求項１８】
化合物が：
（ａ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−フェニルキノリン−６−オール、
（ｂ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシルフェニル）−４−（メチルフェニル）キノリン−６−オール、
（ｃ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−オール、
（ｄ） ４−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、
（ｅ） ４−（４−シアノフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）キノリン−６−オール、または
（ｆ） ２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノリン−６−オール、
である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
（ａ）請求項１７または請求項１８に記載の化合物、および
（ｂ）医薬担体、
を含む医薬組成物。
【請求項２０】
阻害を必要とする哺乳類における骨粗鬆症の阻害方法であって、該哺乳類に、有効量の式：
【化４】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２１】
阻害を必要とする哺乳類における、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨灰分喪失、多発性骨髄腫または骨組織に悪影響を及ぼす癌の他の形態の阻害方法であって、該哺乳類に有効量の式：
【化５】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルでにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオである］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２２】
阻害を必要とする哺乳類における、良性または悪性の異常な組織成長の阻害方法であって、該哺乳類に有効量の式：
【化６】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２３】
異常な組織の成長が、前立腺肥大症、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸の癌またはＣＮＳ癌である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
哺乳類のコレステロール、トリグリセライド、Ｌｐ（ａ）またはＬＤＬレベルの低下方法；または高コレステロール血症；高脂血症；心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；末梢血管障害；再狭窄または血管痙攣の阻害方法；または免疫介在血管損傷を誘発する細胞事象からの血管壁損傷の阻害方法であって、該哺乳類に有効量の式：
【化７】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２５】
阻害を必要とする哺乳類におけるフリーラジカル誘発病態の阻害方法であって、該哺乳類に有効量の式：
【化８】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２６】
哺乳類における、認知増強または神経保護方法；または老年性認知症、アルツハイマー病、認知低下または神経変性障害の治療または阻害方法であって、該哺乳類に有効量の式：
【化９】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２７】
哺乳類における、炎症性腸疾患、潰瘍性直腸炎、クローン病、結腸炎、のぼせ、膣または外陰アトピー、萎縮性膣炎、膣乾燥、掻痒、性交疼痛症、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿管感染症、血管運動症状；男性型脱毛症；皮膚萎縮；座瘡；ＩＩ型糖尿病；機能不全性子宮出血；または不妊症の阻害方法であって、該哺乳類に有効量の式：
【化１０】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２８】
哺乳類における、白血病、子宮内膜剥離、慢性腎臓または肝臓疾患または凝固疾患または障害の阻害方法であって、該哺乳類に、有効量の式：
【化１１】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル，Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたはにより置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２９】
医薬として用いるための請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
阻害を必要とする哺乳類における、変形性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、パジェット病、骨軟化症、骨灰分喪失、多発性骨髄腫または骨組織に悪影響を及ぼす癌の他の形態の阻害を含む、骨粗鬆症の阻害；
阻害を必要とする哺乳類における、異常な組織の成長が前立腺肥大症、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮内膜症、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、黒色腫、前立腺癌、結腸の癌またはＣＮＳ癌である、良性または悪性の異常な組織成長の阻害；
哺乳類における、コレステロール、トリグリセライド、Ｌｐ（ａ）またはＬＤＬレベルの低下；または高コレステロール血症；高脂血症；心血管疾患；アテローム性動脈硬化症；末梢血管障害；再狭窄または血管痙攣の阻害；または免疫介在血管損傷を誘発する細胞事象からの血管壁損傷の阻害；
阻害を必要とする哺乳類における、フリーラジカル誘発病態の阻害；
哺乳類における、認知増強または神経保護；または老年性認知症、アルツハイマー病、認知低下または神経変性障害の治療または阻害；
阻害を必要とする哺乳類における、炎症性腸疾患、潰瘍性直腸炎、クローン病、結腸炎、のぼせ、膣または外陰アトピー、萎縮性膣炎、膣乾燥、掻痒、性交疼痛症、排尿困難、頻尿、尿失禁、尿管感染症、血管運動症状；男性型脱毛症；皮膚萎縮；座瘡；ＩＩ型糖尿病；機能不全性子宮出血；または不妊症の阻害；
あるいは、阻害を必要とする哺乳類における、白血病、子宮内膜剥離、慢性腎臓または肝臓疾患または凝固疾患または障害の阻害；
のための医薬の製造における請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
式：
【化１２】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル，アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである：ただし、少なくとも１つのＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい：
ただし、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の各々が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである場合、少なくとも１つのＲ^１およびＲ^２は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである；
ただし、少なくとも１つのＲ^４およびＲ^６はＨ以外である］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグの製造方法であって：
ａ）式：
【化１３】

［式中、Ｒは、アルキル、例えばメチルであり、Ａ’、Ｒ^１およびＲ^２は上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化１４】

［式中、Ａ、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物と、適当な条件下で反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｂ）式：
【化１５】

［式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化１６】

［式中、Ａ^’、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同意義である］
で示される化合物と、適当な条件下で反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｃ）式：
【化１７】

［式中、Ａ、Ａ^’、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物を、適当な条件下で環化させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｄ）一の式Ｉで示される化合物を別の式Ｉで示される化合物に変換すること、
を含む方法。
【請求項３２】
式：
【化１８】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである：ただし、少なくとも１つのＲ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグの製造方法であって：
ａ）式：
【化１９】

［式中、Ｒは、アルキル、例えばメチルであり、Ａ’、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化２０】

［式中、Ａ、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物と、適当な条件下で反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｂ）式：
【化２１】

［ここに、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化２２】

［ここに、Ａ^’、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同意義である］
で示される化合物と、適当な条件下で反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｃ）式：
【化２３】

［式中、Ａ、Ａ^’、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物を、適当な条件下で環化させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｄ）一の式Ｉで示される化合物を別の式Ｉで示される化合物に変換すること、
を含む方法。
【請求項３３】
式：
【化２４】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３はＨであり；
Ｒ^４は、Ｈ、アリールまたは置換アリールであり；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールである：ただし、少なくとも１つのＲ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２、またはフェニル置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグの製造方法であって：
ａ）式：
【化２５】

［式中、Ｒは、アルキル、例えばメチルであり、Ａ’、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化２６】

［式中、Ａ、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物と、適当な条件下で反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｂ）式：
【化２７】

［式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化２８】

［式中、Ａ^’、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同意義である］
で示される化合物と、適当な条件下で反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｃ）式：
【化２９】

［式中、Ａ、Ａ^’、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物を、適当な条件下で環化させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｄ）一の式Ｉで示される化合物を別の式Ｉで示される化合物に変換すること、
を含む方法。
【請求項３４】
式：
【化３０】

［式中：
ＡおよびＡ’は、各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニルまたはホスホリルであり；
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニルまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキルまたはアルケニル基は、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ_２またはフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のアルキニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリルまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよく；
ここに、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６のフェニル基は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ_２、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、チオールまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルチオにより一、二または三置換されていてもよい］
で示される化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬上許容される塩またはそのプロドラッグの製造方法であって：
ａ）式：
【化３１】

［式中、Ｒは、アルキル、例えばメチルであり、Ａ’、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化３２】

［式中、Ａ、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物と、適当な条件下で反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｂ）式：
【化３３】

［式中、Ａ、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化３４】

［式中、Ａ^’、Ｒ^１およびＲ^２は、上記と同意義である］
で示される化合物と、適当な条件下で反応させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｃ）式：
【化３５】

［式中、Ａ、Ａ^’、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は、上記と同意義である］
で示される化合物を、適当な条件下で環化させて、所望の式Ｉで示される化合物を得ること；または
ｄ）一の式Ｉで示される化合物を別の式Ｉで示される化合物に変換すること、
を含む方法。

【公表番号】特表２００７−５０４２８１（Ｐ２００７−５０４２８１Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３３０６９（Ｐ２００６−５３３０６９）
【出願日】平成１６年５月１３日（２００４．５．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１５１４２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０３９７３
【国際公開日】平成１６年１２月２日（２００４．１２．２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．マッキントッシュ
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】