本発明は、プロテインキナーゼインヒビターの有用な化合物に関する。本発明はまた、上記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を提供する。本発明はまた、種々の疾患、状態または障害の処置において上記組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、およびこれらの薬学的に受容可能な組成物が、ＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、Ｓｒｃプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、およびＧＳＫ３プロテインキナーゼのうちの１以上のインヒビターとして有効であることが、見出された。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２００３年３月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／４５４，４０５号に対して優先権を主張し、その内容は、本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
新規治療剤の調査は、疾患に関連する酵素の構造および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、近年、大いに助けられてきた。大規模な研究の主題である、酵素の中の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、構造的に関連する酵素の大きな群を構成し、これらの酵素は、細胞内における種々のシグナル伝達プロセスの制御を担っている（Ｈａｒｄｉｅ，ＧおよびＨａｎｋｓ，Ｓ．Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，ＩおよびＩＩ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ：１９９５を参照のこと）。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒的な機能の保存により、共通の祖先の遺伝子から進化してきたと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼは、類似の２５０〜３００個のアミノ酸触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類され得る（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／トレオニン、脂質など）。配列モチーフは、一般的にこれらのキナーゼのファミリーの各々に対応することが同定された（例えば、Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．，Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９９５，９，５７６頁〜５９６頁；Ｋｎｉｇｈｔｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９１，２５３，４０７頁〜４１４頁；Ｈｉｌｅｓら，Ｃｅｌｌ １９９２，７０，４１９頁〜４２９頁；Ｋｕｎｚら，Ｃｅｌｌ １９９３，７３，５８５頁〜５９６頁；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９４，１３，２３５２頁〜２３６１頁を参照のこと）。
【０００５】
一般的に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸塩からシグナル伝達経路に関係するタンパク質受容体へのホスホリルの移動を行うことによって、細胞内のシグナル伝達を行う。これらのリン酸化の事象は、分子オン／オフスイッチとして働き、これらのスイッチは、標的となるタンパク質の生物学的な機能を調節するかまたは調整し得る。これらのリン酸化の事象は、究極的には、種々の細胞外の刺激および他の刺激に応答して誘発される。そのような刺激の例としては、環境性ストレスシグナルおよび化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌内毒素、およびＨ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外の刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコースの代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調整に関連する１以上の細胞応答に影響を与え得る。
【０００６】
多くの疾患は、上に記載されたようなプロテインキナーゼが介在する事象によって誘発される異常な細胞応答と関連している。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨の疾患、代謝疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心臓血管の疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモンが関連する疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、医化学においては、プロテインキナーゼインヒビターが治療剤として有効であることがわかるのに相当の努力がされた。
【０００７】
（ＥＲＫキナーゼ）
ＥＲＫ２は、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の両方が上流ＭＡＰキナーゼキナーゼであるＭＥＫ１によってリン酸化されるときに、最大の活性を達成する、広く分布したプロテインキナーゼである（Ａｎｄｅｒｓｏｎら，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１頁；Ｃｒｅｗｓら，１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８頁）。活性化される際に、ＥＲＫ２は、多くの調節性タンパク質をリン酸化し、これらの調節性タンパク質には、プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８頁）、およびＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら、１９９４、Ｃｅｌｌ ７８，１０２７）および転写因子（例えば、ＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６，１２４７頁）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら，１９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら，１９９３ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２頁）、およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら，１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２頁））が挙げられる。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８頁）、そしてこれらの腫瘍を形成する可能性のあるタンパク質からのシグナルを中継する。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の増殖制御において役割を演じることが示されており（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ，１９９７，Ｃａｎｃｒ Ｒｅｓ．５７，６２８頁）、そしてヒトの乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が報告されている（Ｓｉｖａｒａｍａｎら，１９９７，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８頁）。活性化されたＥＲＫ２はまた、エンドセリン刺激性気道平滑筋細胞の増殖に関係しており、このことは、このキナーゼについての喘息における役割を示唆している（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９頁）。
【０００８】
レセプターチロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２）（Ａｒｔｅａｇａ ＣＬ，２００２，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２９，３頁〜９頁；Ｅｃｃｌｅｓ ＳＡ，２００１，Ｊ Ｍａｍｍａｒｙ Ｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ６：３９３頁〜４０６頁；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ Ｊ＆Ｂａｓｅｌｇａ Ｊ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，６５５０頁〜６５６５頁）、ならびにＲａｓ ＧＴＰａｓｅタンパク質中の活性化変異（Ｎｏｔｔａｇｅ Ｍ＆Ｓｉｕ ＬＬ，２００２，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ８，２２３１頁〜２２４２頁；Ａｄｊｅｉ ＡＡ，Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ ９３，１０６２頁〜１０７４頁）またはＢ−Ｒａｆ変異体（Ｄａｖｉｅｓ Ｈら，２００２，Ｎａｔｕｒｅ ４１７，９４９頁〜９５４頁；Ｂｒｏｓｅら，２００２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６２，６９９７頁〜７０００頁）の過剰発現は、ヒトの癌への主要な寄与事項である。これらの遺伝的変化は、臨床上の予後が粗末であることと相関しており、そして広いパネルのヒトの腫瘍におけるＲａｆ−１／２／３−ＭＥＫ１／２−ＥＲＫ１／２シグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。活性化されたＥＲＫ（すなわち、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２）は、中心的シグナル伝達分子であって、増殖、分化、足場から独立した細胞の生存、および新脈管形成の制御に関連しており、悪性腫瘍の形成および進化に関して重要ないくつかのプロセスに貢献している。これらのデータは、ＥＲＫ１／２インヒビターが、多面発現性活性（アポトーシス誘発効果、抗増殖効果、抗転移効果および抗脈管形成効果を含む）を発揮し、そして非常に幅広いパネルのヒトの腫瘍に対して、治療の機会を提供することを示す。
【０００９】
選択された癌の腫瘍形成挙動におけるＥＲＫ ＭＡＰＫ経路の構成的活性化と関係する証拠が非常に増えてきている。Ｒａｓの活性化変異は、すべての癌のうちの約３０％において見出され、いくつか（例えば、膵臓癌（９０％）および結腸癌（５０％））については、特に高い変異率を有していた。Ｒａｓ変異はまた、黒色腫のうちの９〜１５％において同定されたが、構成的活性化を与えるＢ−Ｒａｆ体細胞ミスセンス変異は、より頻繁であり、悪性黒色腫の６０〜６６％において見出された。Ｒａｓ、ＲａｆおよびＭＥＫの活性化された変異は、線維芽細胞をインビトロで腫瘍形成的に形質転換し得、そして腫瘍サプレッサ遺伝子（例えば、ｐ１６ＩＮＫ４Ａ）の損失と関連しているＲａｓ変異またはＲａｆ変異は、インビボでの自発的な腫瘍の発達を引き起こし得る。増大したＥＲＫ活性は、これらのモデルで実証され、そして適切なヒトの腫瘍で広く報告もされてきた。黒色腫においては、Ｂ−Ｒａｆ変異またはＮ−Ｒａｓ変異またはオートクライン増殖因子活性化のいずれかから生じる高い基礎ＥＲＫ活性は、よく実証されており、そして急速な腫瘍増殖、増加する細胞生存およびアポトーシスに対する耐性と関連する。さらに、ＥＲＫ活性化は、黒色腫の非常に転移性の挙動の裏にある主要な推進力であると考えられており、この挙動は、細胞外基質分解プロテアーゼおよび侵入を促進するインテグリンの両方の増加した発現、ならびに通常、ケラチノサイト相互作用を仲介してメラノサイトの増殖を制御するＥ−カドヘリン接着分子のダウンレギュレーションと関連する。これらのデータは一緒になって、ＥＲＫが、現在処置不可能な疾患である黒色腫の処置のための有望な治療学上の標的であることを示している。
【００１０】
（Ａｕｒｏｒａキナーゼ）
セリン／トレオニンキナーゼのＡｕｒｏｒａファミリーは、細胞の増殖にとって不可欠である［Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ＆Ｐｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．（Ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ／ＩＰ１１Ｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９，４５４頁〜４５９頁（１９９９）；Ｇｉｅｔ，Ｒ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．（Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐ１１ｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ，ａ ｎｅｗ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １１２，３５９１頁〜３６０１頁（１９９９）；Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．（Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ａｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２，２１頁〜３２頁（２００１）；Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ，Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．，およびＥａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ （ａｕｒｏｒａ） ＡＢＣ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ）Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１，４９頁〜５４頁（２００１）］。従って、Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーのインヒビターは、すべての腫瘍型の増殖を妨げる可能性を有する。
【００１１】
全てのＡｕｒｏｒａファミリーのメンバーの上昇したレベルは、幅広い種類の腫瘍細胞株において観測される。Ａｕｒｏｒａキナーゼは、多くのヒトの腫瘍において過剰発現され、そしてこのことは、乳腺腫瘍内における染色体の不安定性と関連していると報告されている（Ｍｉｙｏｓｈｉら ９２：３７０頁，２００１）。
【００１２】
３つの公知である哺乳動物のファミリーのメンバーであるＡｕｒｏｒａＡ（「１」）、ＡｕｒｏｒａＢ（「２」）、ＡｕｒｏｒａＣ（「３」）は、染色体分離、有糸分裂紡錘体機能および細胞質分裂を担う相同性の高いタンパク質である。Ａｕｒｏｒａ発現は、休止細胞においては低いかまたは検知できず、発現および活性は、細胞周期が回っている細胞におけるＧ２期および有糸分裂期の間にピークに達する。哺乳動物細胞において、Ａｕｒｏｒａについての提唱された基質としては、ヒストンＨ３（染色体縮合に関与するタンパク質）、ＣＥＮＰ−Ａ、ミオシンＩＩ調節性軽鎖、タンパク質ホスファターゼ１、ＴＰＸ２が挙げられ、これらはすべて細胞分裂に必要とされる。
【００１３】
１９９７年におけるその発見以来、哺乳動物のＡｕｒｏｒａキナーゼファミリーは、腫瘍形成に密接に関わってきた。これに関する最も無視できない証拠は、ＡｕｒｏｒａＡの過剰発現が、齧歯動物繊維芽細胞を形質転換するということである（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ． ＥＭＢＯ Ｊ．１７：３０５２頁，１９９８）。このキナーゼのレベルが上昇した細胞は、多数の中心体および多極性の紡錘体を含み、急速に異数体となる。Ａｕｒｏｒａキナーゼの腫瘍形成活性は、このような遺伝子の不安定性の発生と関連している可能性が高い。実際、Ａｕｒｏｒａ−Ａ座の増幅と、乳腺腫瘍および胃の腫瘍における染色体の不安定性との間の相関が、観察されてきた（Ｍｉｙｏｓｈｉ，Ｙ．，Ｉｗａｏ，Ｋ．，Ｅｇａｗａ，Ｃ．およびＮｏｇｕｃｈｉ，Ｓ． Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９２，３７０頁〜３７３頁（２００１）。（Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら Ｔｕｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ８４：８２４頁 ２００１）。
【００１４】
Ａｕｒｏｒａキナーゼは、幅広い範囲のヒト腫瘍において、過剰発現されることが報告されている。ＡｕｒｏｒａＡの高い発現は、結腸直腸の腫瘍（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ． ＥＭＢＯ Ｊ．１７：３０５２頁，１９９８）（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ，ＨｓＡＩＲｋ１ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３，ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１：１００７頁，２０００）、卵巣の腫瘍（Ｇｒｉｔｓｋｏ，Ｔ．Ｍ．ら Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ９：１４２０頁，２００３）、および胃の腫瘍（Ｓａｋａｋｕｒａ，Ｃ．ら Ｔｕｍｏｒ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｋｉｎａｓｅ ＢＴＡＫ ｉｓ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｗｉｔｈ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｅｕｐｌｏｉｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ８４：８２４頁 ２００１）のうちの５０％以上において検出され、そして乳房の侵襲性腺管癌のうちの９４％において検出された（Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅ ＡＩＫ１ ｉｓ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．５９：２０４１頁，１９９９）。さらに、高レベルのＡｕｒｏｒａ−Ａはまた、腎臓の腫瘍細胞株、頸部の腫瘍細胞株、神経芽細胞腫の細胞株、黒色腫の細胞株、リンパ腫の細胞株、膵臓の腫瘍細胞株および前立腺の腫瘍細胞株において報告されている（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら Ａ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｏｆ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ． ＥＭＢＯ Ｊ．１７：３０５２頁，１９９８）（Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．およびＯｋａｎｏ，Ｙ． Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ， ＡＩＫ３． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４：７３３４頁，１９９９）（Ｚｈｏｕら Ｔｕｍｏｕｒ ａｍｐｌｉｆｉｅｃ ｋｉｎａｓｅ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ ｉｎｄｕｃｅｓ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０：１８９頁，１９９８）（Ｌｉら Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ＳＴＫ１５／ＢＴＡＫ／Ａｕｒｏｒａ−Ａ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９（３）：９９１頁，２００３）。
【００１５】
Ａｕｒｏｒａ−Ａの増幅／過剰発現は、ヒトの膀胱癌において観察されており、そしてＡｕｒｏｒａ−Ａの増幅は、異数性および攻撃的な臨床的挙動に関連している（Ｓｅｎ Ｓ．ら Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９４（１７）：１３２０頁，２００２）。さらに、ａｕｒｏｒａ−Ａ座（２０ｑ１３）の増幅は、結節陰性乳癌の患者に関する予後が粗末であることと相関している（Ｉｓｏｌａ，Ｊ．Ｊ．ら Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １４７：９０５頁，１９９５）。Ａｕｒｏｒａ−Ｂは、多数のヒト腫瘍細胞株（白血病細胞を含む）において高く発現される（Ｋａｔａｙａｍａら Ｈｕｍａｎ ＡＩＭ−１：ｃＤＮＡ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｅｎｄｏｍｉｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ−ｌｉｎｅａｇｅ ｃｅｌｌｓ． Ｇｅｎｅ ２４４：１頁〜７頁）。この酵素のレベルは、原発性結腸直腸癌におけるＤｕｋｅステージの関数として上昇する（Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９１：１１６０頁，１９９９）。Ａｕｒｏｒａ−Ｃ（通常は生殖細胞においてのみ見出される）はまた、高いパーセンテージの原発性結腸直腸癌において、および種々の腫瘍細胞株（子宮頚部腺癌細胞および乳癌細胞を含む）において過剰発現される（Ｋｉｍｕｒａ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｔ．およびＯｋａｎｏ，Ｙ． Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｈｕｍａｎ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＩＫ３． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７４：７３３４頁，１９９９）（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．ら Ｃｅｎｔｒｏｓｏｍａｌ ｋｉｎａｓｅｓ，ＨｓＡＩＲＫ１ ａｎｄ ＨｓＡＩＲＫ３，ａｒｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１：１００７頁，２０００）。
【００１６】
Ａｕｒｏｒａキナーゼの公知の機能に基づくと、それらの活性の阻害は、有糸分裂を混乱させ、細胞周期の停止に至らせるはずである。従って、インビボでは、Ａｕｒｏｒａインヒビターは、腫瘍増殖を遅らせ、そして退行を誘発する。
【００１７】
Ａｕｒｏｒａ−２は、多数のヒトの腫瘍細胞株において高く発現され、レベルは、原発性結腸直腸癌におけるＤｕｋｅのステージの関数として上昇する（Ｋａｔａｙａｍａ，Ｈ．ら （Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ９１：１１６０頁，１９９９）。Ａｕｒｏｒａ−２は、有糸分裂の間の染色体の正確な分離を制御する役割を担っている。細胞周期の誤った調節は、細胞増殖および他の異常をもたらし得る。ヒトの結腸癌組織においては、Ａｕｒｏｒａ−２タンパク質は過剰発現される（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら，ＥＭＢＯ Ｊ．，１７：３０５２頁，１９９８；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒら，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１４３：１６３５頁，１９９８；Ｋｉｍｕｒａら，Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２：１３７６６頁，１９９７）。Ａｕｒｏｒａ−２は、形質転換された細胞の大多数において過剰発現される。Ｂｉｓｃｈｏｆｆらは、肺腫瘍、結腸腫瘍、腎臓腫瘍、黒色腫および乳房腫瘍に由来する細胞株のうちの９６％において高いレベルのＡｕｒｏｒａ−２を見出した（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら ＥＭＢＯ Ｊ．１７：３０５２頁，１９９８）。２つの大規模な研究は、結腸直腸腫のうちの５４％および６８％（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら ＥＭＢＯ Ｊ．１７：３０５２頁，１９９８）（Ｔａｋａｈａｓｈｉら Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１：１００７，２０００）において高いＡｕｒｏｒａ２を示し、乳房の侵襲性腺管癌のうちの９４％において高いＡｕｒｏｒａ−２を示した（Ｔａｎａｋａら ５９：２０４１頁，１９９９）。
【００１８】
Ａｕｒｏｒａ−１の発現は、結腸、乳房、肺、黒色腫、腎臓、卵巣、膵臓、中枢神経系（ＣＮＳ）、胃管および白血病の腫瘍に由来する細胞株において高められる（Ｔａｔｓｕｋａら ５８：４８１１，１９９８）。
【００１９】
高いレベルのＡｕｒｏｒａ−３は、いくつかの腫瘍細胞株において検出されているが、それは、通常の組織では、精巣に限られる（Ｋｉｍｕｒａら ２７４：７３３４頁，１９９９）。結腸直腸癌の高いパーセンテージ（約５０％）におけるＡｕｒｏｒａ３の過剰発現もまた、説明されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉら Ｊｐｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．９１，１００７頁，２０００）。対照的に、Ａｕｒｏｒａファミリーは、大多数の通常の組織においては、低いレベルで見出され、例外は、高い割合の分裂細胞を有する組織（例えば、胸腺および精巣）である（Ｂｉｓｃｈｏｆｆら ＥＭＢＯ Ｊ．１７：３０５２頁，１９９８）。
【００２０】
Ａｕｒｏｒａキナーゼが増殖障害において担う役割のさらなる総説については、Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．＆Ｐｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．（Ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌｐ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ：ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ） Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ９，４５４頁〜４５９頁（１９９９）；Ｇｉｅｔ，Ｒ．およびＰｒｉｇｅｎｔ，Ｃ．（Ａｕｒｏｒａ／Ｉｐｌｌｐ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ，ａ ｎｅｗ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｓｅｒｉｎｅ−ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ １１２，３５９１頁〜３６０１頁（１９９９）；Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．（Ｍｉｔｏｔｉｃ ｋｉｎａｓｅｓ ａｓ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ） Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２，２１頁〜３２頁（２００１）；Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ，Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．，およびＥａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．（Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ （ａｕｒｏｒａ） ＡＢＣｓ ｏｆ ｍｉｔｏｓｉｓ） Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １１，４９頁〜５４頁（２００１）；およびＤｕｔｅｒｔｒｅ，Ｓ．，Ｄｅｓｃａｍｐｓ，Ｓ．，＆Ｐｒｉｇｅｎｔ，Ｐ．（Ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｕｒｏｒａ−Ａ ｉｎ ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１，６１７５頁〜６１８３頁（２００２）を参照のこと。
【００２１】
（グリコーゲンシンターゼキナーゼ）
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、それぞれ別個の遺伝子によってコードされたαアイソフォームおよびβアイソフォームからなるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである（Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，７：７９３，２０００；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０：５０８，２０００）。ＧＳＫ−３は、種々の疾患に関係しており、これらの疾患には、糖尿病、アルツハイマー病、ＣＮＳ障害（例えば、双極性障害および神経変性疾患）、および心筋細胞肥大が挙げられる（例えば、ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２：２７５頁，２０００；Ｈａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１５１：１１７，２０００；Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，８：１２６，２００２を参照のこと）。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が役割を担っている特定の細胞シグナル伝達経路の異常な働きに関連している。
【００２２】
ＧＳＫ−３は、多くの調節タンパク質をリン酸化し、これらの活性を調節することが見出されている。これらとしては、グリコーゲンシンターゼ（グリコーゲン合成に必要な律速酵素）、微小管結合タンパク質タウ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ−２Ｂ、およびＡＴＰシトレートリアーゼ、アキシン、熱ショック因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−ｍｙｃ、ｃ−ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの種々の標的は、細胞代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞発達の多くの局面において、ＧＳＫ−３と関係する。
【００２３】
ＩＩ型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介経路においては、インスリン誘導性シグナル伝達は、細胞のグルコース摂取およびグリコーゲン合成をもたらす。ＧＳＫ−３は、この経路においては、インスリン誘導性シグナルの負のレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介リン酸化の阻害およびグリコーゲンシンターゼの不活性化をもたらす。ＧＳＫ−３の阻害は、グリコーゲン合成の増加およびグルコースの摂取の増加をもたらす（Ｋｌｅｉｎら，ＰＮＡＳ，９３：８４５５頁，１９９６；Ｃｒｏｓｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０３：２１頁，１９９４；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１：５５５頁，１９９３；およびＭａｓｓｉｌｌｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９９：１２３頁，１９９４；ＣｏｈｅｎおよびＦｒａｍｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２：７６９頁，２００１）。しかしながら、インスリン反応が、糖尿病患者において損なわれている場合、グリコーゲン合成およびグルコース摂取は、比較的高い血中レベルのインスリンの存在にも関わらず、増加しない。このことは、異常に高いグルコースの血中レベルをもたらすとともに、最終的には心臓血管疾患、腎不全および失明に至る、急性の影響および慢性の影響をもたらす。そのような患者においては、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘導性阻害は、起こらない。また、ＧＳＫ−３が、ＩＩ型糖尿病の患者において過剰発現されることが報告されている［ＷＯ００／３８６７５］。従って、ＧＳＫ−３の治療学的インヒビターは、インスリンへの反応が損なわれていることに苦しむ糖尿病患者を処置するために有効である。
【００２４】
アポトーシスは虚血性脳損傷の病態生理学に関係している（Ｌｉら，１９９７；Ｃｈｏｉら，１９９６；Ｃｈａｒｒｉａｕｔ−Ｍａｒｌａｎｇｕｅら，１９９８；ＧｒａｈｍおよびＣｈｅｎ，２００１；Ｍｕｒｐｈｙら，１９９９；Ｎｉｃｏｔｅｒａら，１９９９）。最近の出版物は、ＧＳＫ−３βの活性化がアポトーシスの機構に関連し得ることを示している（ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ，２００２；Ｃｕｌｂｅｒｔら，２００１）。中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によって誘発される虚血性発作のラットモデルにおける研究は、ＧＳＫ−３β発現の増加が、虚血の後に起こっていることを示した（Ｗａｎｇら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，８５９：３８１頁，２０００；Ｓａｓａｋｉら，Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ，２３：５８８頁，２００１）。線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、ラットにおける永久中大脳動脈閉塞（ＭＣＯ）後の虚血性脳損傷を低減させた（Ｆｉｓｈｅｒら．１９９５；Ｓｏｎｇら．２００２）。実際、ラットにおける虚血のモデルにおいて説明されるＦＧＦの脳保護効果は、ＧＳＫ−３βの、ＰＩ−３キナーゼ／ＡＫＴ依存性不活性化によって媒介され得る（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，２００２）。従って、大脳虚血性事象後のＧＳＫ−３βの阻害は、虚血性脳損傷を改善し得る。
【００２５】
ＧＳＫ−３はまた、心筋梗塞に関連している。Ｊｏｎａｓｓｅｎら，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，８９：１１９１頁，２００１（再潅流時のインスリン投与による心筋梗塞の低減は、Ａｋｔ依存性シグナル伝達経路を経由して媒介される）；Ｍａｔｓｕｉら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０４：３３０頁，２００１（Ａｋｔ活性化は、インビボでの一過性心臓虚血後における心臓の機能を保持し、心筋細胞損傷を防止する）；Ｍｉａｏら，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，３２：２３９７頁，２０００（インビボでの虚血−再潅流損傷後の、心臓における冠動脈内アデノウイルス媒介性Ａｋｔ遺伝子伝送は、全体の梗塞のサイズを低減する）；およびＦｕｊｉｏら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０１：６６０頁，２０００（Ａｋｔシグナル伝達は、インビトロでの心筋細胞アポトーシスを阻害し、マウスの心臓において虚血−再潅流損傷から保護する）を参照のこと。
【００２６】
ＧＳＫ−３活性は、頭部外傷において役割を担う。Ｎｏｓｈｉｔａら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ，９：２９４頁，２００２（Ａｋｔ／ＰＩ３キナーゼ経路のアップレギュレーションは、外傷性脳損傷後の細胞生存に関して極めて重要となり得る）およびＤｉｅｔｒｉｃｈら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ，１３：３０９頁，１９９６（外傷後のｂＦＧＦの投与は、外傷性脳損傷のラットのモデルにおいて、損傷した皮質ニューロンおよび総挫傷体積を顕著に低下させた）を参照のこと。
【００２７】
ＧＳＫ−３はまた、精神医学上の障害において役割を担うことが知られている。Ｅｌｄａｒ−Ｆｉｎｋｅｌｍａｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，８：１２６頁，２００２；Ｌｉら，Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄ，４：１３７，２００２（抗精神病性抗躁鬱病薬物である、ＬｉＣｌおよびバルプロ酸は、ＧＳＫ３活性を低下させ、β−カテニンを増加させる）およびＬｉｊａｍら，Ｃｅｌｌ，９０：８９５頁，１９９７（取り乱したＫＯマウスは、異常な社会的行為および不完全な感覚運動ゲーティングを示した。ＷＮＴ経路に関連する取り乱した細胞質タンパク質は、ＧＳＫ３βの活性を阻害する）を参照のこと。
【００２８】
リチウムおよびバルプロ酸によるＧＳＫ３阻害は、軸索の再造形を誘発し、シナプスの接合性を変化させることが、示されてきた。Ｋａｙｔｏｒ＆Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１２：２７５頁，２００２（ＧＳＫ３のダウンレギュレーションは、微小管結合タンパク質：タウ、ＭＡＰ１＆２に変化をもたらす）およびＨａｌｌら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０：２５７頁，２００２（リチウムおよびバルプロ酸は、軸索に沿った成長円錐様構造の形成を誘発する）を参照のこと。
【００２９】
ＧＳＫ−３活性はまた、アルツハイマー病と関連している。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドの存在および細胞内神経細線維もつれの形成によって特徴づけられる。この神経細線維もつれは、過剰にリン酸化されたタウタンパク質を含有しており、このタウタンパク質において、タウは異常な部位でリン酸化される。ＧＳＫ−３は、細胞中においておよび動物のモデル中において、これらの異常な部位をリン酸化することが示されている。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞中におけるタウの過剰なリン酸化を防止することが示されている（Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，４：１０７７頁，１９９４；およびＢｒｏｗｎｌｅｅｓら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８：３２５１頁，１９９７；ＫａｙｔｏｒおよびＯｒｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２：２７５頁，２０００）。トランスジェニックマウスにおいては、ＧＳＫ３の過剰発現、顕著に増加したタウ過剰リン酸化およびニューロンの異常なモルホロジーが観測された（Ｌｕｃａｓら，ＥＭＢＯ Ｊ，２０：２７頁，２００１）。活性なＧＳＫ３は、もつれる前の（ｐｒｅｔａｎｇｌｅｄ）ニューロンの細胞質内に集まり、このことは、ＡＤの患者の脳内の神経細線維もつれをもたらし得る（Ｐｅｉら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ，５８：１０１０頁，１９９９）。従って、ＧＳＫ−３の阻害は、神経細線維もつれの発生を遅くするか、または停止させ、従って、アルツハイマー病を処置するか、またはアルツハイマー病の重症度を低減する。
【００３０】
アルツハイマー病においてＧＳＫ−３が担う役割についての証拠は、インビトロで示されている。Ａｐｌｉｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ６７：６９９頁，１９９６；Ｓｕｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ３２１：６１頁，２００２（ＧＳＫ３ｂは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の細胞質ドメインをリン酸化し、ＧＳＫ３ｂ阻害は、ＡＰＰがトランスフェクトされた細胞におけるＡｂ４０の分泌およびＡｂ４２の分泌を低減させる）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ ９５：９６３７頁，１９９８；Ｋｉｒｓｃｈｅｎｂａｕｍら，２００１，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：７３６６頁，２００１（ＧＳＫ３ｂは、プレセニリン−１と錯体を形成し、これをリン酸化する。このことは、ＡＰＰからのＡｂの合成におけるγ−セクレターゼの活性と関連する）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ ３１：３１７頁，１９９８（Ａｂ（２５−３５）によるＧＳＫ３ｂの活性化は、海馬のニューロンにおけるタウのリン酸化を促進する。この観測は、Ａｂと、ＡＤのもう一つの病理学的特徴である過剰にリン酸化されたタウから構成される神経細線維もつれとの間の関連を提供する）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ ９０：７７８９頁，１９９３（ＧＳＫ３ｂ発現またはＧＳＫ３ｂ活性の遮断は、皮質の初代培養および海馬の初代培養のＡｂ誘導性神経変性を防止する）；Ｓｕｈａｒａら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ．２４：４３７頁，２００３（細胞内Ａｂ４２は、Ａｋｔ／ＧＳＫ−３ｂシグナル伝達依存性機構の活性化を妨げることにより、内皮細胞に対して毒性を有する）；Ｄｅ Ｆｅｒｒａｒｉら，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８：１９５頁，２００３（リチウムは、Ｎ２Ａ細胞および主要な海馬のニューロンをＡｂ原線維誘導性細胞傷害性から保護し、ｂ−カテニンの核転座／不安定化を低減する）；Ｐｉｇｉｎｏら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２３：４４９９頁，２００３（アルツハイマーのプレセニリン１における変異は、ＧＳＫ−３の活性を調整から解放し、これを増加させ得、このことは、結果としてニューロンにおける軸索移動を低下させる。影響を受けたニューロンにおける軸索移動の継続した低下は、最終的には神経変性をもたらし得る）を参照のこと。
【００３１】
アルツハイマー病においてＧＳＫ−３が担う役割についての証拠は、インビボで示されている。Ｙａｍａｇｕｃｈｉら，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ９２：２３２頁，１９９６；Ｐｅｉら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ５８：１０１０頁，１９９９（ＧＳＫ３ｂ免疫反応性は、ＡＤ脳の感受性の高い領域において上昇する）；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８３：１５２９頁，２００２（条件的ＧＳＫ３ｂ過剰発現を有するトランスジェニックマウスは、ＡＤのトランスジェニックＡＰＰマウスのモデルにおけるのと同様の認知欠損を示す）；Ｄｅ Ｆｅｒｒａｒｉら Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８：１９５頁，２００３（長期にわたるリチウム処置は、Ａｂ原線維の海馬内への注入によって引き起こされる神経変性および行動欠陥（Ｍｏｒｒｉｓの水迷路）を救済した）；ＭｃＬａｕｒｉｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ，８：１２６３頁，２００２（ＡＤのトランスジェニックモデルにおけるＡｂを用いた免疫処置は、ＡＤ様神経病理学および空間記憶欠陥の両方を低減した）；およびＰｈｉｅｌら Ｎａｔｕｒｅ ４２３：４３５頁，２００３（ＧＳＫ３は、ＡＤｔｇマウスにおけるγセクレターゼの直接的な阻害を通して、アミロイド−βペプチド生産を調節する）を参照のこと。
【００３２】
プレセニリン−１およびキネシン−１はまた、最近、Ｐｉｇｉｎｏ，Ｇ．らによって、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２３：４４９９頁，２００３）において記載されているように、ＧＳＫ−３に関する基質であり、そしてアルツハイマー病においてＧＳＫ−３が担う役割についての別の機構に関連する。ＧＳＫ３βは、キネシン−Ｉ軽鎖をリン酸化し、これにより、キネシン−１は膜で囲まれた小器官から放出され、軸索の速い前向性移動の低下をもたらす（Ｍｏｒｆｉｎｉら，２００２）ことが見出されている。この著者らは、ＰＳ１における変異は、ＧＳＫ−３の活動を調整から解放し、これを増加させ得、このことは、結果としてニューロンにおける軸索移動を低下させることを示唆している。影響を受けたニューロンにおける軸索移動の継続した低下は、究極的には神経変性をもたらす。
【００３３】
ＧＳＫ−３はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）にも関連している。ＷｉｌｌｉａｍｓｏｎおよびＣｌｅｖｅｌａｎｄ，１９９９（軸索移動は、ｍＳＯＤ１マウスにおいて、ＡＬＳの非常に早い段階で妨げられる）；Ｍｏｒｆｉｎｉら，２００２（ＧＳＫ３は、キネシン軽鎖をリン酸化し、前向性軸索移動を阻害する）；Ｗａｒｉｔａら，Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，６：３４５頁，２００１（脊髄の運動ニューロンの大多数は、早期の前兆的段階において、ＰＩ３−ＫおよびＡｋｔの両方に関する免疫反応性を失い、これは、ＡＬＳについての、このＳＯＤ１ｔｇ動物モデルにおけるニューロンの顕著な損失に優先した）；およびＳａｎｃｈｅｚら，２００１（ＰＩ−３Ｋの阻害は、ＧＳＫ３の活性化によって引き起こされる軸索後退を誘発する）を参照のこと。
【００３４】
ＧＳＫ−３活性はまた、脊髄損傷および末梢神経損傷に関連している。リチウムおよびバルプロ酸によるＧＳＫ３阻害は、軸索の再造形を誘発し、そしてシナプスの接合性を変化させ得る。Ｋａｙｔｏｒ＆Ｏｒｒ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１２：２７５頁，２００２（ＧＳＫ３のダウンレギュレーションは、微小管結合タンパク質：タウ、ＭＡＰ１＆２に変化をもたらす）およびＨａｌｌら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０：２５７頁，２００２（リチウムおよびバルプロ酸は、軸索に沿った成長円錐様構造の形成を誘発する）を参照のこと。また、Ｇｒｏｔｈｅら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，８８５：１７２頁，２０００（ＦＧＦ２は、軸索成長の間のシュヴァン細胞の増殖を刺激し、そして髄鞘形成を阻害する）；ＧｒｏｔｈｅおよびＮｉｋｋｈａｈ，２００１（ＦＧＦ−２は、神経圧挫の後５時間以内に近位の神経断端および遠位の神経断端においてアップレギュレートされる）；およびＳａｎｃｈｅｚら，２００１（ＰＩ−３Ｋの阻害は、ＧＳＫ３の活性化によって引き起こされる軸索後退を誘発する）を参照のこと。
【００３５】
ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、これは、ＧＳＫ−３によるリン酸化後分解する。β−カテニンの低下したレベルが、分裂病患者において報告されており、またニューロンの細胞死の増加に関連する他の疾患とも関連している（Ｚｈｏｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３９５：６９８頁，１９９８；Ｔａｋａｓｈｉｍａら，ＰＮＡＳ，９０：７７８９頁，１９９３；Ｐｅｉら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６：７０頁，１９９７；およびＳｍｉｔｈら，Ｂｉｏ−ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：６３５頁，２００１）。さらに、β−カテニンおよびＴｃｆ−４は、脈管の平滑筋細胞アポトーシスを阻害し、そして増殖を促進することによって、脈管の再造形において、二重の役割を担う（Ｗａｎｇら，Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，９０：３４０頁，２００２）。従って、ＧＳＫ−３は、脈管形成障害に関連する。Ｌｉｕら，ＦＡＳＥＢ Ｊ，１６：９５０頁，２００２（ＧＳＫ３の活性化は、肝細胞成長因子を減少させ、このことは、内皮細胞バリア機能の変更および脈管の完全性の低下をもたらす）およびＫｉｍら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７７：４１８８８頁，２００２（ＧＳＫ３β活性化は、マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）プラグアッセイを用いたインビボでの新脈管形成を阻害する：ＧＳＫ３βシグナル伝達の阻害は、毛細管形成を増加させる）も参照のこと。
【００３６】
ＧＳＫ−３とハンティングトン病との間の関連が示されてきた。Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７７：３３７９１頁，２００２（ＧＳＫ３β阻害は、ｂ−カテニンおよびその関連する転写経路の増加を通して、細胞を、ポリグルタミン誘導性ニューロン細胞死および非ニューロン細胞死から保護する）を参照のこと。ＧＳＫ３の過剰発現は、熱ショック転写因子−１および熱ショックタンパク質ＨＳＰ７０の活性化を低下させた（Ｂｉｊｕｒら，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７５：７５８３頁，２０００）。熱ショックタンパク質ＨＳＰ７０は、インビトロでのＨＤモデルにおいて、ポリ−（Ｑ）集合体と細胞死との両方を減少させることが示されている（Ｗｙｔｔｅｎｂａｃｈら，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，１１：１１３７頁，２００２）。
【００３７】
ＧＳＫ−３は、ＦＧＦ−２のレベルに影響を与え、そしてそれらのレセプターは、脳の集合体培養の再髄鞘形成がラットの脳の再髄鞘形成を行う間、増加する。Ｃｏｐｅｌｍａｎら，２０００，Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈら，２０００；およびＨｉｎｋｓおよびＦｒａｎｋｌｉｎ，２０００を参照のこと。また、ＦＧＦ−２は、希突起膠細胞が再髄鞘形成においてＦＧＦを関与させることにより、プロセスの生成を誘発し（ＯｈおよびＹｏｎｇ，１９９６；Ｇｏｇａｔｅら，１９９４）、そしてＦＧＦ−２遺伝子治療は、実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスの回復の改善を示した（Ｒｕｆｆｉｎｉら，２００１）ことが見出されていた。
【００３８】
ＧＳＫ−３はまた、毛の成長に関連している。なぜなら、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達は、毛包の形態発生および毛包の分化において、主要な役割を担うことが示されているからである（Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏｔら，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１４，１１８１頁，２０００；Ｍｉｌｌａｒ，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１８：２１６頁，２００２）。皮膚におけるＷｎｔシグナル伝達のインヒビターの構成的な過剰発現を有するマウスは、毛包を発達させることができないことが見出されていた。Ｗｎｔシグナルは、毛包の初期の発達に必要であり、そしてＧＳＫ３は、β−カテニンを阻害することによって、構成的にＷｎｔ経路を調節する（Ａｎｄｌら，Ｄｅｖ Ｃｅｌｌ ２：６４３頁，２００２）。過渡的なＷｎｔシグナルは、上皮の毛包前駆体においてβ−カテニンおよびＴＣＦ調節性遺伝子転写を活性化させることによって、新たな毛の成長循環の開始のための決定的な初期刺激を提供する（Ｖａｎ Ｍａｔｅｒら，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１７：１２１９頁，２００３）。
【００３９】
ＧＳＫ−３活性は、精子の運動性に関連しているので、ＧＳＫ−３阻害は、男性用避妊薬として有効である。精子のＧＳＫ３活性の衰退は、ウシおよびサルの精巣における精子の運動性発達に関連していることが示された（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎら，Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ，５４：７０９頁，１９９６；Ｓｍｉｔｈら，Ｊ Ａｎｄｒｏｌ，２０：４７，１９９９）。さらに、ＧＳＫ３のチロシンおよびセリン／トレオニンリン酸化は、雄ウシの非運動性精子においてよりも運動性精子において高い（Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎら，Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ，６２：１６４７頁，２０００）。この効果はまた、ヒトの精子でも説明された（Ｌｕｃｏｎｉら，Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐｒｏｄ，１６：１９３１頁，２００１）。
【００４０】
（Ｓｒｃファミリーキナーゼ）
特に興味深い別のキナーゼファミリーは、キナーゼのＳｒｃファミリーである。これらのキナーゼは、癌、免疫系機能不全および骨の再造形疾患に関連している。一般的な概説については、ＴｈｏｍａｓおよびＢｒｕｇｇｅ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１３，５１３頁；ＬａｗｒｅｎｃｅおよびＮｉｕ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９８，７７，８１頁；ＴａｔｏｓｙａｎおよびＭｉｚｅｎｉｎａ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）２０００，６５，４９頁〜５８頁；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７頁を参照のこと。
【００４１】
Ｓｒｃファミリーのメンバーとしては、哺乳類においては以下の８つのキナーゼが挙げられる：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、およびＢｌｋ。これらは、非レセプタープロテインキナーゼであり、分子の大きさは、５２ｋＤ〜６２ｋＤにわたる。すべては、共通する構造的組織によって特徴付けられており、この組織は、６つの別個の機能ドメインから成っている：Ｓｒｃ相同性ドメイン４（ＳＨ４）、ユニークドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒性ドメイン（ＳＨ１）、およびＣ末端調節性ドメイン。Ｔａｔｏｓｙａｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ）２０００，６５，４９頁〜５８頁。
【００４２】
公開された研究に基づいて、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒトの疾患のための潜在的な治療標的として考えられている。Ｓｒｃを欠くマウスは、破骨細胞による骨吸収の低下のため、骨化石症、すなわち骨の増強化を発達させる。このことは、異常に高い骨吸収から引き起こされる骨粗鬆症が、Ｓｒｃを阻害することによって処置され得ることを示唆する。Ｓｏｒｉａｎｏら，Ｃｅｌｌ １９９２，６９，５５１頁およびＳｏｒｉａｎｏら，Ｃｅｌｌ １９９１，６４，６９３頁。
【００４３】
関節炎性骨破壊の抑制は、リウマチ様の滑膜細胞および破骨細胞において、ＣＳＫの過剰発現によって達成される。Ｔａｋａｙａｎａｇｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９，１０４，１３７頁。ＣＳＫ、すなわちＣ末端Ｓｒｃキナーゼは、リン酸化し、これによって、Ｓｒｃ触媒性活性を阻害する。このことは、Ｓｒｃ阻害が、慢性関節リウマチに苦しむ患者に特徴的な関節の破壊を防止し得ることを意味する。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７頁。
【００４４】
Ｓｒｃはまた、Ｂ型肝炎ウイルスの複製において、役割を担う。ウイルスによりコードされた転写因子ＨＢｘは、ウイルスの繁殖に必要な段階においてＳｒｃを活性化する。Ｋｌｅｉｎら，ＥＭＢＯ Ｊ．１９９９，１８，５０１９頁、およびＫｌｅｉｎら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７，６４２７頁。
【００４５】
多数の研究が、Ｓｒｃ発現を、癌（例えば、結腸癌、乳癌）、肝臓癌および膵臓癌、特定のＢ細胞白血病ならびにリンパ腫と関連付けてきた。Ｔａｌａｍｏｎｔｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３，９１，５３頁；Ｌｕｔｚら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．１９９８ ２４３，５０３頁；Ｒｏｓｅｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２６１，１３７５４頁；Ｂｏｌｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８７，８４，２２５１頁；Ｍａｓａｋｉら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １９９８，２７，１２５７頁；Ｂｉｓｃａｒｄｉら，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，７６，６１頁；Ｌｙｎｃｈら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ １９９３，７，１４１６頁。さらに、卵巣腫瘍細胞および結腸腫瘍細胞において発現されるアンチセンスＳｒｃは、腫瘍の成長を阻害することが示された。Ｗｉｅｎｅｒら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９９，５，２１６４頁；Ｓｔａｌｅｙら，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆ．１９９７，８，２６９頁。
【００４６】
他のＳｒｃファミリーキナーゼもまた、潜在的な治療標的である。Ｌｃｋは、Ｔ細胞シグナル伝達において役割を担う。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞を発達させる能力に乏しい。Ｔ細胞シグナル伝達の積極的な活性化剤としてのＬｃｋの機能は、Ｌｃｋインヒビターが、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）の処置に有効であり得ることを示唆している。Ｍｏｌｉｎａら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５７，１６１頁。Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＬｙｎは、骨髄性白血球において、インテグリン信号の重要な媒体として認識されている。Ｌｏｗｅｌｌら，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，６５，３１３頁。従って、これらのキナーゼ媒体の阻害は、炎症を処置するために有効である。Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉら，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００，２５（７），７１７頁。
【００４７】
（ＪＮＫキナーゼ）
ＪＮＫは、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーである。ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、種々の信号（例えば、成長因子、サイトカイン、ＵＶ照射、およびストレス誘導性薬剤）によって、活性化される。ＭＡＰＫは、セリン／トレオニンキナーゼであり、そしてそれらの活性化は、活性化ループ内のＴｈｒ−Ｘ−Ｔｙｒ区域におけるトレオニンおよびチロシンの二重のリン酸化により起こる。ＭＡＰＫは、種々の基質（例えば、転写因子）をリン酸化し、結果、特異的な組の遺伝子の発現を調節し、従って、刺激に対する特異的な反応を媒介する。
【００４８】
３つの異なる遺伝子、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３が、このキナーゼファミリーについて確認されており、そして少なくとも１０種の異なるＪＮＫのスプライシングアイソフォームが哺乳動物の細胞に存在する（Ｇｕｐｔａら，ＥＭＢＯ Ｊ．１５：２７６０頁，１９９６）。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））によって、および環境性ストレス（例えば、アニソマイシン、ＵＶ照射、低酸素、および浸透圧性ショック）によって活性化される（Ｍｉｎｄｅｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １３３３：Ｆ８５頁，１９９８）。
【００４９】
ＪＮＫの下流基質としては、転写因子ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、Ｅｌｋ１、ｐ５３、および細胞死ドメインタンパク質（ＤＥＮＮ）が挙げられる（Ｚｈａｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９８，９５，２５８６頁〜９１頁）。各ＪＮＫアイソフォームは、これらの基質と、異なる親和力で結合する。このことは、インビボでの異なるＪＮＫの基質特異性によるシグナル伝達経路の調節を示唆する（Ｇｕｐｔａら，前出）。
【００５０】
ＪＮＫ、および他のＭＡＰＫは、癌、トロンビン誘導性血小板凝集、免疫不全障害、自己免疫疾患、細胞死、アレルギー、骨粗鬆症および心臓病に対する細胞応答を仲介する役割を担うことに関連している。ＪＮＫ経路の活性化に関連する治療標的としては、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性関節リウマチ、喘息、変形性関節炎、虚血、癌、および神経変性疾患が挙げられる。
【００５１】
いくつかの報告は、肝臓疾患または肝臓虚血のエピソードに関連するＪＮＫ活性化の重要性を詳細に述べている（Ｂｅｈｒｅｎ，Ａ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９９，２１，３２６頁〜９頁；Ｏｎｉｓｈｉ，Ｉ．ら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９７，４２０，２０１頁〜４頁；Ｐａｒｏｌａ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８，１０２，１９４２頁〜５０頁；Ｚｗａｃｋａ，Ｒ．Ｍ．ら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ １９９８，２８，１０２２頁〜３０頁）。従って、ＪＮＫのインヒビターは、種々の肝臓障害を処置するために有効となり得る。
【００５２】
また、心臓血管疾患（例えば、心筋梗塞またはうっ血性心不全）におけるＪＮＫの役割も報告されており、ＪＮＫは、種々の形態の心臓ストレスに対する肥大性応答を媒介することが示されている（Ａｄａｍ，Ｊ．Ｗ．ら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９８，８３，１６７頁〜７８頁；Ｋｉｍ，Ｓ．ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １９９８，９７，１７３１頁〜７頁；Ｌｉａｎｇ，Ｆ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，２８０５０頁〜６頁；Ｂｏｇｏｙｅｖｉｔｃｈ，Ｍ．Ａ．ら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９６，７９，１６２頁〜７３頁；Ｆｏｒｃｅ，Ｔ．ら，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９６，７８，９４７頁〜５３頁；Ｘｕ，Ｑ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，５０８頁〜１４頁）。
【００５３】
ＪＮＫカスケードはまた、Ｔ細胞の活性化（ＩＬ−２プロモータの活性化が挙げられる）において役割を担うことが実証されている。従って、ＪＮＫのインヒビターは、病理学的免疫応答を変更する場合において治療学的価値を有し得る（Ｋｅｍｐｉａｋ，Ｓ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９９，１６２，３１７６頁〜８７頁；ｖａｎＳｅｖｅｎｔｅｒ，Ｇ．Ａ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，２８，３８６７頁〜７７頁；Ｄｕｂｏｉｓ，Ｂ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８６，９４１頁〜５３頁；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｊ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，２６，９８９頁〜９４頁）。
【００５４】
種々の癌におけるＪＮＫ活性化についての役割もまた、確立されており、このことは、癌におけるＪＮＫインヒビターの潜在的な使用を示唆する。例えば、構成的に活性化されたＪＮＫは、腫瘍形成を媒介するＨＴＬＶ−１に関連している（Ｘｕ，Ｘ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９６，１３，１３５頁〜４２頁）。ＪＮＫは、カポージ肉腫（ＫＳ）において役割を担い得る。なぜなら、ＫＳ細胞におけるｂＦＧＦおよびＯＳＭの増殖効果は、ＪＮＫシグナル伝達経路についてのそれらの活性化によって媒介されると考えられているからである（Ｇｒｏｏｐｍａｎ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，１７９８頁〜８０４頁）。ＫＳ増殖に関係する他のサイトカインの他の増殖効果（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＩＬ−６およびＴＮＦα）もまた、ＪＮＫによって媒介され得る。さらに、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬによって形質転換された細胞におけるｃ−ｊｕｎ遺伝子の調節は、ＪＮＫの活性に対応し、このことは、ＪＮＫインヒビターの、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のための処置における役割を示唆する（Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｇ．Ｍ．ら，Ｂｌｏｏｄ １９９８，９２，２４５０頁〜６０頁）。
【００５５】
ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は、種々の組織において広く発現されている。対照的に、ＪＮＫ３は、脳において選択的に発現され、そしてこれより少ない程度で、心臓および精巣において選択的に発現される（Ｇｕｐｔａら，前出；Ｍｏｈｉｔら，Ｎｅｕｒｏｎ １９９５，１４，６７頁〜７８頁；Ｍａｒｔｉｎら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９６，３５，４７頁〜５７頁）。ＪＮＫ３は、カイニン酸によって引き起こされるニューロンのアポトーシスと関連しており、このことは、ＪＮＫの、グルタミン酸神経毒性の病因における役割を示す。成人の脳において、ＪＮＫ３の発現は、ＣＡ１、ＣＡ４および海馬の鉤状回域内ならびに新皮質の層３および層５における錐体ニューロンの亜集団に局在化している（Ｍｏｈｉｔら，前出）。急性低酸素症の患者のＣＡ１ニューロンは、典型的な患者の脳組織に由来する海馬ニューロンの、最小のびまん性細胞質染色と比較して、強い核ＪＮＫ３免疫反応性を示した（Ｚｈａｎｇら，前出）。従って、ＪＮＫ３は、海馬内のＣＡ１ニューロンの低酸素性損傷および虚血性損傷に関連しているようである。
【００５６】
さらに、ＪＮＫ３は、アルツハイマー病に脆弱なニューロンと免疫化学的に共局在化（ｃｏ−ｌｏｃａｌｉｚｅ）する（Ｍｏｈｉｔら，前出）。ＪＮＫ３遺伝子の破壊は、興奮毒性グルタミン酸レセプターアゴニストであるカイニン酸に対するマウスの抵抗（発作活性、ＡＰ−１転写活性および海馬ニューロンのアポトーシスに関する効果が挙げられる）をもたらした。このことは、ＪＮＫ３シグナル伝達経路が、グルタミン酸神経毒性の病因における重要な構成要素であることを意味する（Ｙａｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８９，８６５頁〜８７０頁）。
【００５７】
これらの発見に基づく場合、ＪＮＫシグナル伝達、特にＪＮＫ３のシグナル伝達は、アポトーシスによって引き起こされる神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、てんかんおよび発作、ハンティングトン病、外傷性脳損傷、ならびに虚血性発作および出血性発作）に関連している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５８】
従って、プロテインキナーゼのインヒビターとして有効な化合物を開発するという大きな必要性が存在する。特に、ＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、Ｓｒｃプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、およびＧＳＫ３プロテインキナーゼのインヒビターとして、特にこれらのプロテインキナーゼの活性化に関連する障害の大部分について今日利用できる不適切な処置から見て有用である化合物を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００５９】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびこれらの薬学的に受容可能な組成物が、ＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、Ｓｒｃプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、およびＧＳＫ３プロテインキナーゼのうちの１以上のインヒビターとして有効であることが、現在見出された。これらの化合物は、一般式Ｉ：
【００６０】
【化１２】

【００６１】
またはこれらの薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、環Ａ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｔ、ｍ、Ｕ、Ｒ^１、およびＲ^３は以下に定義される通りである。
【００６２】
これらの化合物、およびこれらの薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態を処置するか、または予防するために有効であり、これらの疾患、障害または状態としては、癌、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、免疫欠損障害、炎症性疾患、アレルギー疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害（例えば、骨粗鬆症）、増殖性障害、感染性疾患、免疫媒介性疾患、神経変性障害もしくは神経障害、またはウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。これらの組成物はまた、細胞死および過形成を予防するための方法において有効であり、従って、発作における再潅流／虚血、心臓発作、および器官低酸素症を処置するか、または予防するために使用され得る。これらの組成物はまた、トロンビン誘導性血小板凝集を予防するための方法において有効である。
【００６３】
本発明によって提供される化合物はまた、生物学的事象および病理学的事象におけるキナーゼの研究；これらのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規キナーゼインヒビターの比較評価のために有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の一般的記載）
本発明は、式Ｉ：
【００６５】
【化１３】

【００６６】
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで、
環Ａは、１位において必要に応じてＲ^ｚで置換され、かつ
（ｉ）２つのＲ^ｙ基、および
（ｉｉ）ＱＲ^２
で置換された、ピロール環であり；
Ｒ^ｚは、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＳＯ_２Ｒであり；
各Ｒ^ｙは、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６脂肪族基、Ａｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、またはＯＲから独立して選択され、但し、両方のＲ^ｙ基は、同時にはＡｒでなく；
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ、ＮまたはＣＲ^ｘから独立して選択され；
各Ｒ^ｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＣＯ_２Ｒから独立して選択され；
Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｕの２つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−によって、必要に応じてかつ独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ^１は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ^６、ＳＲ^６、Ｎ（Ｒ）Ｒ^６、またはＲ^４から選択され；
Ｑは、原子価結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｙＲ^５、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）_２、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２、（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ^４）（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^４）_２から選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ａｒは、０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和単環式環、０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の部分不飽和単環式環、または０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の完全不飽和単環式環、あるいは０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の飽和二環式環、０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の部分不飽和二環式環、または０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の完全不飽和二環式環から独立して選択され、該単環式環のへテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され、該二環式環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｒ、Ａｒ、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）Ｒ^５、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２、または(ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^４）_２から選択され；
各Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは：
同じ窒素原子上の２つのＲは、該Ｒに結合している窒素原子と一緒になって、１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和環、１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の部分不飽和環または１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の完全不飽和環を形成し、該環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され；
各Ｒ^４は、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＳＯ_２Ｒ^６から独立して選択され；
各Ｒ^５は、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＳＯ_２Ｒ^６、Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２から独立して選択され；
各Ｒ^６は、ＲまたはＡｒから独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^４）_２、または（ＣＨ_２）_ｗＳＲ^６から選択され；そして
各ｗは、０〜４から独立して選択され；
但し、Ｒ^１が水素であり、Ｕが−ＮＨ−であり、かつＲ^３が必要に応じて置換されたフェニル環である場合、Ｑは、原子価結合以外である。
【００６７】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物としては、一般的に上に記載される化合物が挙げられ、そして本明細書中で開示されるクラス、サブクラス、および種によりさらに例示される。本明細書中において使用される場合、他に示されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って指定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ編、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載され、それらの全内容は本明細書に参考として援用される。
【００６８】
本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、１個以上の置換基（例えば、一般的に上で例証されている置換基、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示される置換基）で置換され得る。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」と互換可能に使用されるということが理解される。一般的に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」に先行されていようがいまいが、所定の構造における水素ラジカルを特定の置換基のラジカルと置換することをいう。他に示されなければ、必要に応じて置換された基は、上記基の置換可能な各位置に、置換基を有し得、そして任意の所定の構造における１個より多くの位置が、特定の基より選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、この置換基は、全ての位置において、同一であっても別個であってもよい。本発明により構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じる組み合わせである。本明細書中で用いられる場合、用語「安定な」とは、本明細書に開示される１つ以上の目的のための、化合物の生産、検出、ならびに、好ましくは回収、精製、および使用を可能にする条件に供した場合に、実質的に交換されない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下で４０℃以下の温度に保たれた場合、実質的に変更されない化合物である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分枝鎖の）または分枝鎖の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和されているかまたは１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環式」「脂環式」もしくは「シクロアルキル」とも呼ばれる）であり、この分子の残部に対して、単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。他に明示されなければ、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含み、そしてさらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または、「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素であり、この分子の残部に対して、単一の結合点を有する単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素をいい、ここで、上記二環式環系における任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書中で用いられる場合、用語「ヘテロ脂肪族」は、１個または２個の炭素原子が、独立して、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素に置換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換であっても非置換であってもよく、分枝していても分枝していなくてもよく、環式であっても非環式であってもよく、そして、これらとしては、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「複素環式脂肪族」基、または「複素環式」基が挙げられる。
【００７１】
本明細書中で用いられる場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式脂肪族」または「複素環式」は、１以上の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族環系、単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「複素環式脂肪族」基または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンより独立して選択されるヘテロ原子である、３個〜１４個の環員を有し、そして上記系における各環は３個〜７個の環員を含む。
【００７２】
用語「ヘテロ原子」は、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンあるいはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態、または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨもしくは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ^＋が挙げられる）を意味する。
【００７３】
本明細書中に用いられる場合、用語「不飽和の」は、部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００７４】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、前に定義されるように、酸素原子を通して主炭素鎖に結合されたアルキル基（「アルコキシ」）または硫黄原子を通して主炭素鎖に結合されたアルキル基（「チオアルキル」）をいう。
【００７５】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味し、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換され得る。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００７６】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」とは、総計５個〜１４個の環員を有する、単環式環系、二環式環系、および三環式環系をいい、ここで、この系における少なくとも１以上の環は、芳香族であり、ここで、この系における各環は、３個〜７個の環員を含む。この用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中の以下に記載されるヘテロアリール環系をいう。
【００７７】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、総計５個〜１４個の環員を有する、単環式環系、二環式環系、および三環式環系をいい、ここで、この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含み、ここで、この系における各環は、３個〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換可能に使用され得る。
【００７８】
アリール（例えば、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなど）またはヘテロアリール（例えば、ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなど）基は、１以上の置換基を含み得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン；Ｒ^Ｏ；ＯＲ^Ｏ；ＳＲ^Ｏ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ^Ｏで置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^Ｏで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^Ｏで置換された（ＣＨ_２）_１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^Ｏで置換されたＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；ＮＯ_２；ＣＮ；Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；ＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ；−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ；Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；ＣＯ_２Ｒ^Ｏ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ；ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｏ；ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｒ^Ｏ；Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２；または（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏから選択される。ここで、それぞれの独立したＲ^Ｏの存在は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基、非置換５員〜６員のヘテロアリール環、もしくは非置換５員〜６員の複素環式環、フェニル、Ｏ（Ｐｈ）、またはＣＨ_２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは上記定義にかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上の、２つの独立したＲ^Ｏの存在は、各Ｒ^Ｏ基が結合している原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルキル環、３員〜８員のヘテロシクリル環、３員〜８員のアリール環もしくは３員〜８員のヘテロアリール環を形成し、これらの環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ^Ｏの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族基）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族基）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族基）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族基）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族基）、またはハロＣ_１〜４脂肪族基から選択され、ここで、上述したＲ^ＯのＣ_１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００７９】
脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族性複素環式環は、１以上の置換基を含み得る。脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基の飽和炭素、または非芳香族性複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙された置換基から選択され、そしてさらに以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）、または＝ＮＲ^＊を含み、ここで、各Ｒ^＊は、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基から独立して選択される。Ｒ^＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族基）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族基）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族基）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族基）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族基）、またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族基）から選択され、ここで、上述したＲ^＊のＣ_１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００８０】
非芳香族性複素環式環の窒素上の任意の置換基は、Ｒ^＋、Ｎ（Ｒ^＋）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、ＣＯ_２Ｒ^＋、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、ＳＯ_２Ｒ^＋、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２、またはＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋から選択され；ここで、Ｒ^＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたＯ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されたＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された（ＣＨ_２）_１〜２（Ｐｈ）；必要に応じて置換されたＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換５員〜６員のヘテロアリール環もしくは非置換５員〜６員の複素環式環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上の、２つの独立したＲ^＋の存在は、各Ｒ^＋基が結合している原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルキル環、３員〜８員のヘテロシクリル環、３員〜８員のアリール環もしくは３員〜８員のヘテロアリール環を形成し、これらの環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ^＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族基）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族基）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族基、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族基）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族基）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族基）、またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族基）から選択され、ここで、上述したＲ^＋のＣ_１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００８１】
用語「アルキリデン鎖」は、直鎖炭素鎖または分岐炭素鎖を指し、これらの鎖は、完全に飽和であるか、または１以上の不飽和の単位を有し、そしてその分子の残りへの２つの結合の点を有する。
【００８２】
上で詳細に説明したように、いくつかの実施形態において、２つの独立したＲ^Ｏ（もしくはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変体）の存在は、各可変体が結合している原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルキル環、３員〜８員のヘテロシクリル環、３員〜８員のアリール環もしくは３員〜８員のヘテロアリール環を形成し、これらの環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する。２つの独立したＲ^Ｏ（もしくはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変体）の存在が、各可変体が結合している原子と一緒になる場合に形成される典型的な環としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：ａ）２つの独立したＲ^Ｏ（もしくはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変体）の存在であって、これらは同じ原子に結合し、そしてその原子と一緒になって、環を形成する（例えば、Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２（ここでは、両方のＲ^Ｏの存在が、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、またはモルホリン−４−イル基を形成する））；およびｂ）２つの独立したＲ^Ｏ（もしくはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変体）の存在であって、これらは異なる原子に結合し、そしてそれらの原子の両方と一緒になって、環を形成する（例えば、フェニル基が、ＯＲ^Ｏの２つの存在で置換された
【００８３】
【化１４】

【００８４】
である場合、これらのＲ^Ｏの２つの存在は、それらが結合している酸素原子と一緒になって、縮合６員環の酸素を含む環：
【００８５】
【化１５】

【００８６】
を形成する）。２つの独立したＲ^Ｏ（もしくはＲ^＋、または本明細書中で同様に定義される他のあらゆる可変体）の存在が、各可変体が結合している原子と一緒になる場合、種々の他の環が形成され得ることが理解され、そして上で詳細に説明した例は、限定することを意図しないことが理解される。
【００８７】
記述されていない限り、本明細書中で描かれている構造はまた、その構造のすべての異性形態（例えば、鏡像異性形態、ジアステレオ形態、および幾何形態（すなわち配座形態）を含むことを意味する；例えば、各非対称中心についてのＲ立体配置およびＳ立体配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体。従って、単一の立体化学的異性体、および本化合物の鏡像異性混合物、ジアステレオ混合物、および幾何（すなわち、配座）混合物は、本発明の範囲内である。記述されていない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、記述されていない限り、本明細書中で描かれている構造はまた、１以上の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで置換されていることを除いては本構造を有する化合物、または炭素が^１３Ｃ−濃縮炭素もしくは^１４Ｃ−濃縮炭素で置換されていることを除いては本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたは分析プローブとして、有用である。
【００８８】
（３．例示的な化合物についての記載）
１つの実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関連し、ここで、Ｚ^１は、窒素であり、そしてＺ^２は、ＣＲ^ｘであり、従ってピリミジン環を形成する。従って、本発明は式Ｉ−ａ：
【００８９】
【化１６】

【００９０】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで、環Ａ、Ｕ、Ｒ^ｘ、Ｔ、ｍ、Ｒ^１、およびＲ^３は、上で定義される通りである。
【００９１】
別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関連し、ここで、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれＣＲ^ｘであり、従ってピリジン環を形成する。従って、本発明は式Ｉ−ｂ：
【００９２】
【化１７】

【００９３】
の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで、環Ａ、Ｕ、Ｒ^ｘ、Ｔ、ｍ、Ｒ^１、およびＲ^３は、上で定義される通りである。
【００９４】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関連し、ここで、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ窒素であり、従って１，２，５−トリアジン環を形成する。従って、本発明は式Ｉ−ｃ：
【００９５】
【化１８】

【００９６】
の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここで、環Ａ、Ｕ、Ｔ、ｍ、Ｒ^１、およびＲ^３は、上で定義される通りである。
【００９７】
特定の実施形態において、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＲ^ｘ基は、水素、ＯＨ、もしくはハロゲンから、独立して選択される。
【００９８】
他の特定の実施形態において、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＲ^ｘ基はそれぞれ、水素である。
【００９９】
１つの実施形態によれば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＴ_（ｍ）Ｒ^１基は、水素、Ｎ（Ｒ）Ｒ^６、ＯＲ^６、３〜６員炭素環、あるいは、Ｃ_１〜Ｃ_６脂肪族または５〜６員アリール環（このアリール環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から選択される必要に応じて置換された基から、選択される。Ｒ^１が必要に応じて置換されたフェニルもしくはＣ_１〜Ｃ_６脂肪族基である場合、フェニルもしくはＣ_１〜Ｃ_６脂肪族基における例示的な置換基としては、Ｒ^Ｏ、ハロ、ニトロ、ＯＲ^Ｏ、およびアミノが挙げられる。本発明の別の実施形態は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式の化合物に関連し、ここでＴ_（ｍ）Ｒ^１は水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、ＮＨＡｃ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、もしくはＣＨ_２ＮＨＣＨ_３である。
【０１００】
特定の実施形態において、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式のＴ部分は、原子価結合である。
【０１０１】
他の実施形態において、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式のＴ部分は、−ＣＨ_２−である。
【０１０２】
本発明の他の実施形態は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式の化合物に関連し、ここでＲ^３は水素、３〜７員の炭素環もしくは必要に応じて置換された基であり、その必要に応じて置換された基はＣ_１〜Ｃ_４脂肪族、３〜６員複素環式環（窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する）、または５〜６員アリール環もしくはヘテロアリール環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される。このような基の例として、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、イソキサゾリル、テトラヒドロフラニル、およびイソプロピルが挙げられる。他の実施形態によれば、Ｒ^３が必要に応じて置換されたフェニルである場合、そのフェニル環における置換基としてハロゲン、Ｒ^Ｏ、ＯＲ^Ｏ、Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２が挙げられる。このような置換基の例として、ハロアルキル、Ｏベンジル、Ｏフェニル、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２およびメチレンジオキシが挙げられる。
【０１０３】
式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＲ^３部分がＣＨ（Ｒ^７）Ｒ^５である場合、このような基の例として、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）フェニル、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）エチル、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）イソプロピル、およびＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２シクロプロピルが挙げられる。
【０１０４】
式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＲ^３部分が、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員の複素環式環である場合、このような基の例として、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、もしくはピペリジン−１−イルが挙げられる。
【０１０５】
他の実施形態によれば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＵ基は、原子価結合、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＮＨＣＯ−、もしくは−ＮＨＣＯ_２−である。
【０１０６】
本発明の特定の実施形態において、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＵ基は、原子価結合である。
【０１０７】
本発明の他の実施形態において、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＵ基は、−ＮＨ−である。
【０１０８】
本発明のさらに別の実施形態は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式において、Ｕが−Ｏ−である化合物に関連する。
【０１０９】
別の実施形態は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式の化合物に関連し、ここでＲ^２は、（ＣＨ_２）_ｙＲ^５、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）_２、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２、もしくは（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^４）_２より選択される。別の実施形態によれば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式のＲ^２基は、（ＣＨ_２）_ｙＲ^５、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）_２、もしくは（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２である。
【０１１０】
Ｒ^２がＲ^５である場合、Ｒ^５基として、必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）、あるいは必要に応じて置換された９〜１０員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）が挙げられる。このような基の例は、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルであり、ここでそれぞれの基は必要に応じて置換される。
【０１１１】
Ｒ^２が（ＣＨ_２）_ｙＲ^５、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）_２、もしくは−Ｎ（Ｒ^４）_２である場合、Ｒ^５基は、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ＣＨ_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_２ＯＨ、およびイソプロピルからさらに選択され、ここでそれぞれの基は必要に応じて置換される。Ｒ^５における置換基の例として、ＯＨ、ピリジル、ピペリジニル、および必要に応じて置換されるフェニルが挙げられる。
【０１１２】
Ｒ^２が（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）_２である場合、Ｒ^５基は、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^４）_２、もしくはＣＮから選択される。式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式のＲ^２部分のＲ^５基はまた、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^４）_２、ＣＮ、必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）、または必要に応じて置換された９〜１０員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）からも、独立して選択される。このようなＲ^５基の例としては、フェニル、ピリジル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、ＯＨ、およびＣＨ_２ＯＨから選択される、必要に応じて置換された基が挙げられる。
【０１１３】
Ｒ^２が（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２である場合、Ｒ^７基は、Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^６、もしくは（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^４）_２から選択される。別の実施形態によれば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＲ^２部分のＲ^７基は、Ｒ^６もしくは（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^６から選択される。さらに別の実施形態によれば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式におけるＲ^２部分のＲ^７基は、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_２ＯＨから選択される。（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２部分のＲ^５基は、Ｒ^６、ＯＲ^６、Ａｒ、ＣＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^４）_２、もしくはＣＮから独立して選択される。別の実施形態によれば、上記のＲ^５基は、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２、ＣＮ、必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）、または必要に応じて置換された９〜１０員の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）から、独立して選択される。このようなＲ^５基の例として、フェニル、ピリジル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、ＯＨ、およびＣＨ_２ＯＨから選択される、必要に応じて置換された基が挙げられる。
【０１１４】
別の実施形態によれば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式のＲ^ｙ基は、Ｃ_１〜Ｃ_４脂肪族もしくはＡｒから独立して選択され、ここでＡｒは、必要に応じて置換された３〜６員の単環式の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）、または必要に応じて置換された９〜１０員の二環式の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）である。別の実施形態は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式の、Ｒ^ｙ基がＣ_１〜Ｃ_４脂肪族もしくはＡｒから選択される化合物に関連し、ここでＡｒは、必要に応じて置換された５〜６員の単環式の飽和環、部分不飽和環、もしくは完全不飽和環（窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する）である。このような基の例としては、フェニル、ピリジル、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、もしくはエチルが挙げられる。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式の化合物に関連し、ここでＲ^ｚとしては、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_４脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｒ、およびＣ（Ｏ）ＯＲが挙げられる。別の実施形態によれば、Ｒ^ｚは、水素、メチル、エチル、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、およびＣＨ_２フェニルである。さらに別の実施形態によれば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式のＲ^ｚ基は、水素である。
【０１１６】
１つの実施形態によれば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式のＱ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される。別の実施形態によれば、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式のＱ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される。
【０１１７】
１つの実施形態によれば、本発明は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式の化合物に関連する。
【０１１８】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式の化合物に関連する。
【０１１９】
さらに別の実施形態によれば、本発明は、Ｔ_（ｍ）Ｒ^１が水素以外である、式Ｉ、式Ｉ−ａ、式Ｉ−ｂ、もしくは式Ｉ−ｃのうちの任意の式の化合物に関連する。
【０１２０】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ：
【０１２１】
【化１９】

【０１２２】
の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩に関連し、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｑ、Ｕ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ、Ｒ^２、およびＲ^３は、上で定義された通りである。
【０１２３】
式ＩＩのＺ^１基、Ｚ^２基、Ｚ^３基、Ｑ基、Ｕ基、Ｒ^ｙ基、Ｒ^ｚ基、Ｒ^２基、およびＲ^３基に関連する実施形態、およびその下位の実施形態は、式Ｉの化合物に関して上で述べたものである。
【０１２４】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩ：
【０１２５】
【化２０】

【０１２６】
の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここでＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｕ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ、Ｒ^３、およびＲ^５は、上で定義された通りである。
【０１２７】
式ＩＩＩのＺ^１基、Ｚ^２基、Ｚ^３基、Ｕ基、Ｒ^ｙ基、Ｒ^ｚ基、Ｒ^３基、およびＲ^５基に関連する実施形態、およびその下位の実施形態は、式Ｉの化合物について上で述べたものである。
【０１２８】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶ：
【０１２９】
【化２１】

【０１３０】
の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩に関連し、ここでＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｕ、Ｒ^ｙ、Ｒ^ｚ、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７は、上で定義された通りである。
【０１３１】
式ＩＶのＺ^１基、Ｚ^２基、Ｚ^３基、Ｕ基、Ｒ^ｙ基、Ｒ^ｚ基、Ｒ^３基、Ｒ^５基およびＲ^７基に関連する実施形態、およびその下位の実施形態は、式Ｉの化合物について上で述べたものである。
【０１３２】
式Ｉの代表的な化合物は、以下の表１に示される。
表１．式Ｉの化合物の例
【０１３３】
【化２２】

【０１３４】
【化２３】

【０１３５】
【化２４】

【０１３６】
【化２５】

【０１３７】
【化２６】

【０１３８】
【化２７】

【０１３９】
【化２８】

【０１４０】
（４．本化合物を提供する一般的な方法）
本発明の化合物は、類似した化合物に関して当業者に公知であり、以下の一般的なスキームＩおよびスキームＩＩに、そしてその後に続く調製実施例に例示される合成法および／もしくは偽合成法により、一般的に調製もしくは単離され得る。
【０１４１】
（スキームＩ）
【０１４２】
【化２９】

【０１４３】
（試薬および条件：（ａ）Ｂｒ_２，ＣＨＣｌ_３，０℃；（ｂ）ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ；（ｃ）アミン保護；（ｄ）ビス（ピナコレート）ジボロン，ＫＯＡｃ，Ｐｄ触媒，８０℃；（ｅ）ジクロロピリミジン，ジクロロピリジン，またはジクロロトリアジン，Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４，８５℃；（ｆ）Ｒ^１−Ｕ−Ｈ，エタノール，８０℃；（ｇ）脱保護およびケン化；（ｈ）ＨＯＢｔ，ＥＤＣｌ，ＴＥＡ，Ｒ^２−ＮＨ_２，ＤＭＦ）。
【０１４４】
上のスキームＩは、式Ｉの化合物（ここで、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である）を調製するための一般的方法を示す。工程（ａ）で、ピロール化合物１は、臭素化されて中間体化合物２が形成される。化合物２のトリクロロアセチル基は、メトキシドで処理されてメチルエステル化合物３が形成される。工程（ｃ）で、ピロール環の−ＮＨ基は、適切なアミノ保護基で保護される。当業者は、種々の保護基が上の反応に適していることを認識する。アミノ保護基は、当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（出版）（この全体が、本明細書によって参考として援用される）に詳細に記載される。
【０１４５】
保護されたピロリル化合物４は、ビス（ピナコレート）ジボロンで処理されて、化合物５が形成され、次いで、この化合物５は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４存在下で適切な二塩化物で処理されて、ピロリル化合物６が形成される。化合物６のクロロ基は、工程（ｆ）で、種々の基によって容易に置換されて、一般的式７の化合物が形成される。当業者は、多種多様な−Ｕ−Ｒ^１基が、工程（ｆ）でのクロロ基を置換することを受けて化合物７が形成されることを認識する。あるいは、当業者は、化合物６のクロロ基が他の脱離基（例えば、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＴｆなど）によって容易に置換され、次いで、これらは、本発明の−Ｕ−Ｒ^１基によって置換され得ることを認識する。工程（ｇ）で、上記ピロリル保護基が除去され、このエステルは、ケン化されて化合物８が形成される。次いで、化合物８のカルボキシル部分は、種々のアミンとカップリングされて本発明の化合物（ここで、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である）が形成され得る。あるいは、当業者は、本発明の種々の化合物が、カルボン酸化合物８から容易に得られることを認識する。例えば、化合物８は、種々のアミンとカップリングされて、示されるアミド化合物が調製されるか、あるいは、種々のアルコールとカップリングされて、本発明の化合物（ここで、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）が調製される。
【０１４６】
（スキームＩＩ）
【０１４７】
【化３０】

【０１４８】
（試薬および条件：（ａ）Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ’ｓ試薬，ＴＨＦ，５０℃；（ｂ）Ｒ^１−グアニジン，ＮａＯＥｔ，ＥｔＯＨ，８０℃；（ｃ）ＮａＯＨ，ＭｅＯＨ，８０℃；（ｄ）ＨＯＢｔ，ＥＤＣｌ，ＴＥＡ，Ｒ^２−ＮＨ_２，ＤＭＦ；（ｅ）Ｒ^２−ＯＨ、標準カップリング条件）。
【０１４９】
上のスキームＩＩは、本発明の特定の化合物（ここで、Ｕは、−ＮＨ−であり、Ｚ^１は、Ｎであり、そしてＺ^２は、ＣＨである）を調製するための一般的方法を示す。上記ピロール化合物１０は、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ’ｓ試薬で処理されて、エナミン化合物１１が形成され、次いで、このエナミン化合物１１は、所望のグアニジン誘導体で処理されて、ピリミジン化合物１２が形成される。化合物１２のエステル部分は、ケン化され、そして生じるカルボキシレート（１３）は、式Ｒ^２−ＮＨ_２のアミンとカップリングされて化合物１４が形成される。当業者は、カルボキシレート化合物１３から本発明の種々の化合物が、当該分野で公知の方法を使用して容易に得られることを認識する。例えば、カルボン酸化合物１３は、種々のアミンでカップリングされて、式１４のアミド化合物が調製されるか、あるいは、種々のアルコールでカップリングされて、式１５の化合物が調製される。当業者はまた、これらのカップリング反応が、当該分野で公知の種々の条件を使用して達成され得ることを認識する。
【０１５０】
特定の例示的な実施形態が、本明細書中上記に示され、そして記載されるが、本発明の化合物は、当業者に一般的に利用可能な方法によって適切な出発物質を使用した、概して上記の方法に従って調製され得ることが、理解される。
【０１５１】
（５．使用、処方および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上で考察されるように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、従って本発明の化合物は、疾患、障害、および状態（癌、自己免疫障害、神経変性障害および神経障害、精神分裂病、骨関連障害、肝疾患、および心臓障害を含むが、これらに限定されない）の処置に有用である。従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が、提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような任意の化合物を含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施形態において、これらの組成物は、必要に応じて、１つ以上のさらなる治療剤をさらに含有する。
【０１５２】
また、本発明の特定の化合物は、処置のための自由な形態または、適切な場合には、これらの薬学的に受容可能な誘導体として存在し得ることが理解される。本発明に従うと、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な、塩、エステル、このようなエステルの塩、または投与が必要な患者に投与する際に本明細書中で他に記載されるような化合物あるいはこれらの代謝産物もしくは残留物を直接的もしくは間接的に提供し得る任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、健全な医療判断の範囲内で、過度の、毒性、刺激、アレルギー応答などなくしてヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、かつ適切な利点／危険の比の釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物（これは、レシピエントへ投与する際に、本発明の化合物またはこれらの阻害的に活性な、代謝産物もしくは残留物を直接的または非直接的のいずれかで提供し得る）の任意の無毒性の、塩またはエステルの塩を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「これらの阻害的に活性な、代謝産物または残留物」とは、これらの代謝産物または残留物がまた、ＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼの、インヒビターであることを意味する。
【０１５４】
薬学的に受容可能な塩は、当業者に周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書中に参考として援用される）に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基に由来する塩が挙げられる。薬学的に受容可能な無毒性酸付加塩の例は、当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンホスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または分散可能な生成物が、このように四級化することによって得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合に、対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）を使用して形成される、無毒性のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオン、アミンカチオンが挙げられる。
【０１５５】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能な、キャリア、アジュバント、またはビヒクル（本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適しているような、任意および全ての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる）を含有する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方する際に使用される、種々のキャリアおよびこれらを調製するための公知の技術を開示する。任意の慣用的なキャリア媒体が、例えば、任意の望ましくない生物学的効果をもたらすか、または別なようにして有害な様式で薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用させることにより本発明の化合物と不適合である範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）が、が挙げられるが、これらに限定されず；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、カカオバター）および坐剤ロウ（例えば、ピーナッツ油、綿実油などの油）；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液ならびに他の無毒性適合性滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）ならびに着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、香料添加剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０１５６】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに別の局面において、癌、自己免疫障害、神経変性障害もしくは神経障害、精神分裂病、骨関連障害、肝疾患、または心臓障害を処置またはこれらの重篤度を軽減するための方法が、提供され、この方法は、本発明の化合物、または本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の有効量を、その投与が必要な被験体に投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、疾患状態、または癌、自己免疫障害、神経変性障害もしくは神経障害、精神分裂病、骨関連障害、肝疾患、または心臓障害から選択される状態を処置するか、またはこれらの重篤度を軽減するのに有効な量である。本発明の方法に従うと、上記化合物および組成物は、癌、自己免疫障害、神経変性障害もしくは神経障害、精神分裂病、骨関連障害、肝疾患、または心臓障害を処置するか、またはこれらの重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体によって異なり、被験体の種、年齢、および一般的状態、感染の重篤度、特定の薬剤、投与のその様式などに依存する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬の均一性のために投薬単位形式で処方される。本明細書中で使用される場合、表現「投薬単位形態」とは、処置される患者に対して適切な薬剤の物理学的に不連続な単位をいう。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日合計の用法は、健全な医療判断の範囲内で医師に診察してもらうことによって決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物の特定の有効な用量レベルは、種々の因子（処置される障害および障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の、年齢、体重、全身の健康、性別および食事；使用される特定の化合物の、投与時間、投与経路、および排泄速度；処置期間；私用される特定の化合物と、組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子が挙げられる）に依存する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは、哺乳動物、および最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１５７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染の重篤度に依存して、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、腟内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または点滴剤によるように）、口腔粘膜に、経口噴霧剤または経鼻噴霧剤として、などにより、ヒトおよび他の動物に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり被験体の体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇおよび好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、１日に１度以上で経口的に、または非経口的に、投与されて、所望の治療効果が得られ得る。
【０１５８】
経口投与についての液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な、エマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。上記活性化合物に加え、上記液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などで、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含み得る。不活性希釈剤に加え、上記経口用組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含み得る。
【０１５９】
注射用調製物（例えば、滅菌した注射用の、水溶性懸濁液または油性懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って処方され得る。滅菌した注射用調製物はまた、無毒の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒の滅菌した注射用の、溶液、懸濁液またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的にために、任意のブレンド不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射液の調製物中に使用される。
【０１６０】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過、使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組込むことによって滅菌され得る。
【０１６１】
本発明の化合物の効果を持続させるために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延することが好ましい。これは、水への低い溶解度を有する結晶性物質または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、上記化合物の吸収速度は、さらに結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る溶解速度に依存する。あるいは、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、油のビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射用の貯蔵形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸−ポリグリコリド）中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用処方物はまた、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を包括することによって調製される。
【０１６２】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と適切な非刺激性の、賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤ロウ（周囲温度で固体であるが、体温では液体であり、故に直腸腔または膣腔で融解し、活性化合物を放出する））とを混合することによって調製され得る坐剤である。
【０１６３】
経口投与のための固体投薬としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、上記活性化合物は、少なくとも１つの不活性の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアラビアゴム）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリン粘土およびベントナイト粘土）、ならびにｉ）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０１６４】
同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態が、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび薬学的処方技術で周知の他のコーディング）を用いて調製され得る。これらはまた、必要に応じて、乳白剤を含み得、また必要に応じて、遅延様式で、腸管の特定の部分のみか、または優先的に腸管の特定の部分において、活性成分を放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、重合体物質およびロウが挙げられる。同様の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。
【０１６５】
この活性型化合物はまた、上記のように、１以上の賦形剤を含むマイクロカプセル形態であり得る。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体の投薬形態は、コーティングおよび外皮（例えば、腸溶コーティング、放出制御性コーティングおよび製薬処方の分野で周知の他のコーティング）と共に調製され得る。このような固体の投薬形態において、この活性型化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質（例えば、錠剤の潤滑剤および他の錠剤の補助物（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、この投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。これらは、必要に応じて不透明化剤を含み得、そしてまた腸管の特定の部分のみ、または腸管の特定の部分に優先的に、必要に応じて遅延性の様式で活性成分を放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびロウが挙げられ得る。
【０１６６】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入またはパッチが挙げられる。この活性型構成要素は、無菌条件下で、必要とされ得るように、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と混合される。眼用処方物、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内として企図される。加えて、本発明は経皮パッチの使用を企図し、経皮パッチは、身体への化合物の制御性送達を提供するというさらなる利点を有する。このような投薬形態は、適切な媒体中に化合物を溶解するか、または調剤することによって作製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流動を増加させるために使用され得る。この速度は、速度制御膜を提供することか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を調剤することかのどちらかによって、制御され得る。
【０１６７】
概括的に上に記載されるように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。一つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、１以上のＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼのインヒビターである。従って、任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、この化合物および組成物は、１以上のＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、もしくはＧＳＫ３プロテインキナーゼの活性化が、その疾患、状態、または障害に関連する疾患、状態または障害の重症度を処置するか、あるいは減少させるために、特に有用である。ＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼの活性が、特定の疾患、状態、または障害に関連する場合、その疾患、状態、または障害はまた、「ＥＲＫ２媒介性、ＪＮＫ３媒介性、ＳＲＣ媒介性、Ａｕｒｏｒａ２媒介性、もしくはＧＳＫ３媒介性の疾患」、状態、または疾患症状として称され得る。従って、別の局面において、本発明は、１以上のＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、もしくはＧＳＫ３プロテインキナーゼの活性化が、上記の疾患、状態、もしくは障害に関連する、疾患、状態または障害の重症度を処置するか、あるいは減少させるための方法を提供する。
【０１６８】
本発明においてＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼのインヒビターとして利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性型のＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、もしくはＧＳＫ３プロテインキナーゼのリン酸化活性かまたはＡＴＰａｓｅ活性のどちらかの阻害を決定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、このインヒビターがＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼに結合する能力を定量する。インヒビター結合は、結合の前にこのインヒビターを放射性標識し、インヒビター／ＥＲＫ２複合体、インヒビター／ＪＮＫ３複合体、インヒビター／ＳＲＣ複合体、インヒビター／Ａｕｒｏｒａ２複合体、またはインヒビター／ＧＳＫ３複合体を単離し、そして放射性標識結合の量を決定することによって測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、競合実験を行うことによって決定され得る。この競合実験において、新規のインヒビターが、公知の放射性リガンドに結合されたＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼと一緒にインキュベートされる。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、用語「測定可能に阻害する」は、上記の組成物とＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、もしくはＧＳＫ３プロテインキナーゼとを含むサンプルと、上記の組成物の非存在下でＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、もしくはＧＳＫ３プロテインキナーゼを含む等量のサンプルとの間でのＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ活性、ＳＲＣプロテインキナーゼ活性、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ活性、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。プロテインキナーゼ活性のこのような測定は、当業者に公知であり、本明細書中で下に記載される方法を含む。
【０１７０】
別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物、または上記化合物を含有する組成物を、上記の患者に投与する工程を包含する、患者におけるＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ活性、ＳＲＣプロテインキナーゼ活性、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ活性、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０１７１】
本明細書中で使用される場合、用語「ＥＲＫ媒介性状態」または「ＥＲＫ媒介性疾患」は、ＥＲＫが役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ媒介性状態」または「ＥＲＫ媒介性疾患」はまた、ＥＲＫインヒビターで処置することによって緩和される疾患または状態を意味する。このような状態としては、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息、炎症、神経性障害およびホルモン関連性疾患を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」は、以下の癌：乳癌、卵巣癌、子宮頚部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞癌、口腔前庭癌および咽頭（口腔）癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、または白血病を含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
従って、本発明の別の実施形態は、ＥＲＫが役割を果たすことが公知の、１以上の疾患の重症度を処置することか、または減少させることに関する。詳細には、本発明は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息、炎症を含む）、神経性障害およびホルモン関連性疾患から選択される疾患もしくは状態の重症度を処置するかまたは減少させる方法であって、上記方法が、本発明に従う組成物を必要とする患者にこれらを投与する工程を包含する方法に関する。
【０１７３】
別の実施形態に従って、本発明は、乳癌、卵巣癌、子宮頚部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン癌、毛様細胞癌、口腔前庭癌および咽頭（口腔）癌、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ならびに白血病から選択される癌を処置する方法に関する。
【０１７４】
別の実施形態は、癌の処置を必要とする患者の黒色腫、乳癌、結腸癌、または膵臓癌を処置する方法に関する。
【０１７５】
本明細書中で使用される場合、用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」は、Ａｕｒｏｒａが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性疾患」または「Ａｕｒｏｒａ−２媒介性状態」はまた、Ａｕｒｏｒａ−２インヒビターでの処置によって緩和される疾患または状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、Ａｕｒｏｒａ−２が役割を果たすことが公知の、１以上の疾患の重症度を処置することか、または減少させることに関する。詳細には、本発明は、黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、白血病、または結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、卵巣癌、膵臓癌、腎（ｒｅｎａｌ）癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、子宮頚部癌、前立腺癌もしくは胃管（ｇａｓｔｒｉｃ ｔｒａｃｔ）癌から選択される癌から選択される疾患もしくは状態の重症度を処置するか、あるいは減少させる方法に関する。
【０１７６】
本明細書中で使用される場合、用語「ＧＳＫ３媒介性疾患」または「ＧＳＫ３媒介性状態」は、ＧＳＫ３が役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＧＳＫ３が役割を果たすことが公知である、１以上の疾患の重症度を処置するかまたは減少させることに関する。詳細には、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝性障害、精神医学的障害、糖尿病、脈管形成障害、タウオパシー（ｔａｕｏｐｏｔｈｙ）、神経性障害もしくは神経変性障害、脊髄損傷、緑内症、禿頭症または心臓血管疾患から選択される疾患あるいは状態の重症度を処置するか、あるいは減少させる方法であって、上記の方法が、本発明に従う組成物を必要とする患者に投与する工程を包含する方法に関する。
【０１７７】
別の実施形態に従って、本発明は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリング病）、多発性硬化症（ＭＳ）、頭部外傷による損傷、精神分裂病、不安、双極性障害、タウオパシー、脊髄損傷もしくは末梢神経損傷、心筋梗塞、心筋肥大、緑内症、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、鬱病、睡眠障害、再灌流／虚血、脳卒中、脈管形成障害、もしくは禿頭症から選択される疾患または状態の重症度を処置するか、あるいは減少させる方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはこれらの組成物を投与する工程を包含する方法に関する。
【０１７８】
一つの実施形態に従って、本発明の方法は、脳卒中の重症度を処置するかまたは減少させることに関し、ここで上記方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物またはこれらの組成物を投与する工程を包含する方法に関する。
【０１７９】
別の実施形態に従って、本発明の方法は、神経変性障害もしくは神経性障害の重症度を処置するかまたは減少させることに関し、ここで上記方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物またはこれらの組成物を投与する工程を包含する方法である。
【０１８０】
本発明のさらに別の実施形態は、鬱病を処置する方法であって、上記方法は、それを必要とする患者に本発明の化合物またはこれらの組成物を投与する工程を包含する方法に関する。
【０１８１】
本発明の別の局面は、男性患者の精子の運動性を減少させる方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはこれらの組成物を投与する工程を包含する方法に関する。
【０１８２】
本明細書中で使用される場合、用語「ＪＮＫ媒介性状態」は、ＪＮＫが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＪＮＫが役割を果たすことが公知である、１以上の疾患の重症度を処置するかまたは減少させることに関する。詳細には、本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、癌、感染症、神経変性疾患、アレルギー、脳卒中における再灌流／虚血、心臓発作、脈管形成障害、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、トロンビン誘導性血小板凝集、およびプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２に関連する状態から選択される疾患または状態の重症度を処置するか、あるいは減少させる方法に関する。
【０１８３】
「ＪＮＫ媒介性状態」はまた、脳卒中における虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、器官低酸素症、血管過形成、心臓肥大、肝臓虚血、肝臓疾患、うっ血性心不全、病理学的免疫応答（例えば、Ｔ細胞の活性化によって引き起こされる）およびトロンビン誘導性血小板凝集が挙げられる。
【０１８４】
加えて、本発明のＪＮＫ構成要素は、誘導性炎症誘発性タンパク質の発現を阻害し得る。従って、本発明の化合物によって処置され得る他の「ＪＮＫ媒介性状態」としては、水腫、痛覚脱失症、熱および痛み（例えば、神経筋痛、頭痛、癌疼痛、歯痛および関節痛）が挙げられる。
【０１８５】
本明細書中で使用される場合、用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」は、Ｓｒｃが役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「Ｓｒｃ媒介性疾患」または「Ｓｒｃ媒介性状態」はまた、Ｓｒｃインヒビターでの処置によって緩和される疾患または状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、Ｓｒｃが役割を果たすことが公知である、１以上の疾患の重症度を処置することか、または減少させることに関する。詳細には、本発明は、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の対処療法、および、およびパジェット病から選択される疾患または状態の重症度を処置するか、あるいは減少させる方法に関する。
【０１８６】
他の実施形態において、本発明は、グリコーゲン合成および／またはグルコースの血中レベルの低下を必要とする患者において、グリコーゲン合成および／またはグルコースの血中レベルの低下を促進する方法であって、本発明の化合物を含有する組成物の治療的有効量を、上記の患者に投与する工程を包含する方法に関する。この方法は、糖尿病患者のために、特に有用である。
【０１８７】
さらに別の実施形態において、本発明は、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を必要とする患者において、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質の生成を阻害する方法であって、本発明の化合物を含有する組成物の治療的有効量を、上記の患者に投与する工程を包含する方法に関する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止するか、または遅らせる際に特に有用である。
【０１８８】
さらに別の実施形態において、本発明は、β−カテニンのリン酸化の阻害を必要とする患者においてβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法であって、本発明の化合物を含有する組成物の治療的有効量を、上記の患者に投与する工程を包含する方法に関する。この方法は、精神分裂病を処置するために特に有用である。
【０１８９】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が併用療法で適用され得ることもまた、認識される。すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１以上の他の所望の治療または医療手順と同時に、前に、あるいは後に投与され得る。併用レジメンに適用するための特定の治療（治療薬または手順）の併用は、所望の治療薬および／または手順の適合性と、達成されるべき所望の治療効果を考慮する。適用される治療が、同じ障害に対する所望の効果を達成し得る（例えば、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、または適用される治療が異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成し得ることがまた、認識される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患もしくは状態を処置するか、または予防するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。
【０１９０】
例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、本発明の化合物と併用され、増殖性疾患および癌を処置し得る。公知の化学療法剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない；例えば、本発明の抗癌剤と併用して使用され得る他の治療または抗癌剤として以下が挙げられる。手術、放射線治療（ほんの数例において、いくつか例を挙げると、γ放射線、中性子線放射線治療、電子線放射線治療、プロトン治療、近接照射療法、および全身性放射性同位体である）、内分泌治療、生物的反応修飾物質（いくつか例を挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である）、高体温および寒冷療法、任意の副作用を弱める薬剤（例えば、制吐剤）、ならびに他の承認された化学療法剤（アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ））、代謝拮抗剤（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ））、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン（６−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、５フルオロウラシル（５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ジェムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ））、紡錘体毒（ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））、ポドフィロトキシン（エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））、抗体（ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ））、ニトロソ尿素類（カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロイプロリド（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ））、無機イオン（シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））、酵素（アスパラギナーゼ（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ））、ならびにホルモン（タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、およびメゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ））、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない）。更新された癌治療のより包括的な議論としては、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認の腫瘍薬物のリスト、およびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ（第１７版１９９９年）を参照のこと。これらの全ての内容は、本明細書によって参考として援用される。
【０１９１】
本発明のインヒビターの薬剤の他の例はまた、以下と限定なしに併用され得る：アルツハイマー病のための処置（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病のための処置（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンディル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン）；喘息のための処置（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；精神分裂病を処置するための薬剤（例えば、ジプレキサ、リスペルダル、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤）；心臓血管性疾患を処置するための薬剤（例えば、β遮断剤、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断剤、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子）；ならびに免疫欠損障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【０１９２】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性薬剤として含む組成物において、通常投与される量以下である。好ましくは、ここで開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の量の範囲にある。
【０１９３】
代替の実施形態では、さらなる治療剤を含まない組成物を利用する本発明の方法は、上記患者にさらなる治療剤を別個に投与するというさらなる工程を包含する。これらのさらなる治療剤が別個に投与される場合、それらは、本発明の組成物の投与の前に、本発明の組成物の投与と連続して、または本発明の組成物の投与の後で、患者に投与され得る。
【０１９４】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療用デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組込まれ得る。従って、別の局面では、本発明は、移植可能デバイスをコーティングするための組成物を包含し、その組成物は、上に、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスに一般的に記載されたような本発明の化合物、ならびに上記移植可能デバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む。さらに別の局面では、本発明は、上に、そして本明細書中のクラスおよびサブクラスに一般的に記載されたような本発明の化合物、ならびに上記移植可能デバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能デバイスを包含する。
【０１９５】
例えば、脈管ステントは、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭窄化）を克服するために使用されている。しかしながら、ステントまたは他の移植可能デバイスを使用する患者は、血塊形成または血小板活性化の危険を冒している。これらの望ましくない効果は、そのデバイスを、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物で予備コーティングすることにより予防され得、または軽減され得る。適切なコーティングならびにコーティングされた移植可能デバイスの一般的調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。そのコーティングは、代表的には、生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。そのコーティング物は、その組成物における制御された放出特性を賦与するために、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの適切なトップコートで、さらにコーティングされ得る。
【０１９６】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者において、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ活性、ＳＲＣプロテインキナーゼ活性、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ活性またはＧＳＫ３プロテインキナーゼ活性を阻害する工程に関し、その方法は、その患者に、本発明の化合物または上記化合物を含む組成物を投与する工程、またはその生物学的サンプルを本発明の化合物または上記化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定なしに、細胞培養物およびその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはこれらの抽出物が挙げられる。
【０１９７】
生物学的サンプルにおけるＪＮＫ３プロテインキナーゼ活性、ＳＲＣプロテインキナーゼ活性、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ活性またはＧＳＫ３プロテインキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。そのような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１９８】
（合成実施例）
本明細書中で使用される場合、用語「Ｒ_ｔ（分）」とは、その化合物に関連するＨＰＬＣ保持時間（分単位）をいう。そうではないと示されない限り、報告する保持時間を得るために利用したＨＰＬＣ方法は、以下の通りである。
【０１９９】
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、５ミクロン シリカ、３×１００ｍｍ
勾配：水中の１０〜９０％アセトニトリル 重量／０．１％ＴＦＡ
流量：１．５ｍＬ／分
そうではないと示されない限り、各^１Ｈ ＮＭＲをＣＤＣｌ_３中、５００ＭＨｚで得、化合物番号は、表１に列挙した化合物番号に対応する。
【０２００】
（実施例１）
（４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）を含む乾燥フラスコ中に、４−アセチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、次いでＢｒｅｄｅｒｅｃｋの試薬（５ｍＬ）を添加した。この反応物を、５０℃で２０時間攪拌した。この反応の間に生成した得られた沈殿を濾過により取り除き、そしてヘキサンで洗浄した。このエナミノンを黄色固体（２．２ｇ）として回収した。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝４．０分；ＦＩＡ、ＥＳ＋＝２６５．１。
【０２０１】
（実施例２）
（４−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−４８））
エタノール（１０ｍＬ、無水）を含む乾燥フラスコ中に、４−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５０９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、イソプロピルグアニジン塩酸塩（１．５当量、２９２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（３当量、５１５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃で２４時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、メタノール洗浄液とともにセライト（登録商標）を通して濾過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物（３２ｍｇ）を固体として得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝４．９８分；ＦＩＡ、ＥＳ＋＝３０３．２。
【０２０２】
（実施例３）
（４−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｉ−６７））
メタノール（１ｍＬ）を含む小フラスコ中に、４−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ、６６μｍｏｌ）、ついで水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、８０℃で５時間加熱した。そのｐＨを、塩酸（１Ｎ）で約２に調整し、溶媒を乾燥までエバポレートし、表題化合物を得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝３．８分；ＦＩＡ、ＥＳ＋＝２７５．１、ＥＳ−＝２７３．２。
【０２０３】
（実施例４）
（４−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミド（Ｉ−４９））
ＤＭＦ（無水、１ｍＬ）を含む小フラスコ中に、４−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６６μｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１当量、１０ｍｇ、７３μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３当量、３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．３当量、１７ｍｇ、８６μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１５分間攪拌した。この溶液に、２−アミノ−２−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩（１．２当量、１７ｍｇ、７９μｍｏｌ）を添加した。周囲温度での８時間の攪拌の後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製し、表題化合物を固体として得た（７．５ｍｇ）。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ＝４．９９分；ＦＩＡ、ＥＳ＋＝４２８．１、ＥＳ−＝４２６．６。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．０５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５（２× ｓ、６Ｈ），１．３（２× ｓ、６Ｈ）。
【０２０４】
（実施例５）
（４−［２−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（Ｉ−５０））
表題化合物を、実施例２について記載された方法に実質的に類似の方法により調製した。
【０２０５】
（実施例６）
（４−［２−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Ｉ−６８））
表題化合物を、実施例３について記載された方法に実質的に類似の方法により調製した。
【０２０６】
（実施例７）
（４−［２−（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミド（Ｉ−５１））
表題化合物を、実施例４について記載された方法に実質的に類似の方法により調製した。
Ｍ−＝４５６．５；Ｍ＋＝４５８；^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：８．０５（ｄ，１Ｈ），７．０−７４５（４× ｍ，５Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５−４．３（ｍ，５Ｈ），２．６（２× ｓ、６Ｈ），１，５−１．８（２× ｍ、２Ｈ），１．０（ｔ、３Ｈ）。
【０２０７】
（実施例８）
本発明の他の化合物を、上の実施例１〜７に記載される方法に実質的に類似の方法、スキームＩおよびスキームＩＩに図解する方法、および当該分野で公知の方法により調製した。これらの化合物に対する特徴付けデータを、以下の表２にまとめ、それらのデータはＭＳデータ、ＨＰＬＣ保持時間データ、および^１Ｈ ＮＭＲデータを含む。表２における化合物番号は、表１に列挙された化合物番号に対応する。
【０２０８】
【化３１】

【０２０９】
（実施例９）
（Ａｕｒｏｒａ−２阻害アッセイ）
化合物を、それらのＡｕｒｏｒａ−２を阻害する能力について、標準的な結合酵素アッセイ（ｃｏｕｐｌｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ）（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて、以下の方法でスクリーニングした。
【０２１０】
０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼ、４０ｍＭ ＡＴＰ、および８００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を含むアッセイストック緩衝溶液に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を、３０μＭの最終濃度まで添加した。 得られた混合物を３０℃で１０分間インキュベートした。この反応を、１０μｌのＡｕｒｏｒａ−２ストック溶液を、アッセイにおいて最終濃度７０ｎＭを与えるために添加することにより開始した。反応速度を、３４０ｎｍでの吸光度を、３０℃で、ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて、５分の読み取り時間にわたってモニタリングすることにより得た。Ｋ_ｉ値を、速度データから、インヒビター濃度の関数として決定した。
【０２１１】
本発明の化合物が、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼのインヒビターであることを見出した。特定の実施形態では、化合物が、５μＭ未満でＡｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼを阻害することを見出した。他の実施形態では、化合物が、１μＭ未満でＡｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼを阻害することを見出した。
【０２１２】
（実施例１０）
（ＧＳＫ−３阻害アッセイ）
本発明の化合物を、それらのＧＳＫ−３β（ＡＡ１−４２０）活性を阻害する能力について、標準的な結合酵素アッセイ（ｃｏｕｐｌｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ）（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて、スクリーニングした。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含む溶液中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および３００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であった。反応を、３０℃および２０ｎＭ ＧＳＫ−３βで実施した。この結合酵素系（ｃｏｕｐｌｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ）の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２１３】
ＡＴＰおよび本発明の試験化合物を除くすべての上に列挙した試薬を含むアッセイストック緩衝剤溶液を調製した。このアッセイストック緩衝剤溶液（１７５μｌ）を、９６ウェルプレートで、５μｌの本発明の試験化合物とともに、０．００２μＭ〜３０μＭにわたる最終濃度で、３０℃で１０分間、インキュベートした。代表的には、１２点の滴定を、娘プレートに、ＤＭＳＯで本発明の試験化合物の系列希釈（１０ｍＭ化合物ストックから）を調製することにより実施した。反応を、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）の添加により開始した。反応速度を、一定時間にわたる３４０ｎｍでの吸光度変化を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を、３０℃で１０分間にわたって使用して得た。Ｋ_ｉ値を、速度データから、インヒビター濃度の関数として決定した。
【０２１４】
本発明の化合物が、ＧＳＫ３プロテインキナーゼのインヒビターであることを見出した。特定の実施形態では、化合物が、５μＭ未満でＧＳＫ３キナーゼを阻害することを見出した。他の実施形態では、化合物が、１μＭ未満でＧＳＫ３キナーゼを阻害することを見出した。
【０２１５】
（実施例１１）
（ＪＮＫ３阻害アッセイ）
化合物を、ＪＮＫ３の阻害について、分光測光結合酵素アッセイ（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ｃｏｕｐｌｅｄ−ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ）により、アッセイした。このアッセイでは、固定濃度の活性化ＪＮＫ３（１０ｎＭ）を、種々の濃度の、ＤＭＳＯに溶解した本発明の化合物とともに、０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ ＥＧＦレセプターペプチドを含む溶液中で、３０℃で１０分間インキュベートした。ＥＧＦレセプターは、ＪＮＫ３触媒性キナーゼ反応におけるホスホリルアクセプターである。この反応を、１０μＭ ＡＴＰの添加により開始し、このアッセイプレートを、３０℃に維持した分光光度計のアッセイプレートの画分に挿入した。３４０ｎＭでの吸光度の減少を、時間の関数としてモニタリングした。インヒビター濃度の関数としての速度データを、競合阻害速度論モデル（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃ ｍｏｄｅｌ）に適合させ、Ｋ_ｉを決定した。
【０２１６】
本発明の特定の化合物は、このＪＮＫ３阻害アッセイにおいて、５．０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＫ_ｉを有する。特定の好ましい実施形態では、以下の化合物は、このＪＮＫ３阻害アッセイにおいて、１．０μＭ以下のＫ_ｉを有する：
本発明の化合物が、ＪＮＫ３プロテインキナーゼのインヒビターであることを見出した。特定の実施形態では、化合物が、５μＭ未満でＪＮＫ３キナーゼを阻害することを見出した。他の実施形態では、化合物が、１μＭ未満でＪＮＫ３キナーゼを阻害することを見出した。
【０２１７】
（実施例１２）
（ＳＲＣ阻害アッセイ）
本発明の化合物を、放射能ベースのアッセイまたは分光測光アッセイのいずれかを用いて、ヒトＳｒｃキナーゼのインヒビターとして評価した。
【０２１８】
（ＳＲＣ阻害アッセイＡ：放射能ベースのアッセイ）
本発明の化合物を、バキュロウイルス細胞から発現し精製した全長組換え型ヒトＳｒｃキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製、カタログ番号１４−１１７）のインヒビターとしてアッセイした。Ｓｒｃキナーゼ活性を、ＡＴＰから、組成物（Ｇｌｕ：Ｔｙｒ＝４：１（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ−０２７５））のランダムポリＧｌｕ−Ｔｙｒポリマー基質のチロシンへの^３３Ｐの取り込みを追跡することによりモニタリングした。このアッセイ成分の最終濃度は以下の通りである：０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１０μＭ ＡＴＰ（１反応あたり１〜２μＣｉ ^３３Ｐ−ＡＴＰ）、５ｍｇ／ｍｌ ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および１〜２単位の組換え型ヒトＳｒｃキナーゼ。代表的なアッセイでは、ＡＴＰを除くすべての反応成分を予備混合し、アッセイプレートのウェルにアリコートに分けた。本発明の化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、そのウェルに添加し、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。そのアッセイプレートを３０℃で１０分間インキュベートし、その後、反応を^３３Ｐ−ＡＴＰで開始した。２０分の反応後、この反応物を、１５０μｌの、２０ｍＭ Ｎａ_３ＰＯ_４を含む１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）でクエンチした。クエンチしたサンプルを、次いで、フィルタープレートの真空マニホールドに取り付けられた９６ウェルのフィルタープレート（Ｗｈａｔｍａｎ、ＵＮＩ−Ｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｆガラス繊維フィルター、カタログ番号７７００−３３１０）に移した。フィルタープレートを、２０ｍＭ Ｎａ_３ＰＯ_４を含む１０％ＴＣＡで４回、次いでメタノールで４回洗浄した。２００μｌのシンチレーション流体を、次いで各ウェルに添加した。これらのプレートを封止し、そのフィルターに関連する放射能の量をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーション計数管で定量した。取り込まれた放射能を本発明の化合物の濃度の関数としてプロットした。このデータを競合阻害速度論モデル（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｍｏｄｅｌ）に適合させ、本発明の化合物についてＫ_ｉ値を得た。
【０２１９】
（Ｓｒｃ阻害アッセイＢ：分光測光アッセイ）
ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ基質のヒト組換え型Ｓｒｃキナーゼ触媒性リン酸化によりＡＴＰから産生したＡＤＰを、結合酵素アッセイ（ｃｏｕｐｌｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ）（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９９８，７，２２４９）を用いて定量した。このアッセイでは、このキナーゼ反応で産生したＡＤＰのあらゆる分子について、１分子のＮＡＤＨをＮＡＤへ酸化した。ＮＡＤＨの消失を３４０ｎｍで便利に追跡した。
【０２２０】
アッセイ成分の最終濃度は以下の通りである：０．０２５Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＤＴＴ、０．２５ｍｇ／ｍｌ ポリＧｌｕ−Ｔｙｒ、および２５ｎＭの組換え型ヒトＳｒｃキナーゼ。この結合酵素系（ｃｏｕｐｌｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ）の成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、２００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
【０２２１】
代表的なアッセイでは、ＡＴＰを除くすべての反応成分を予備混合し、アッセイプレートのウェルにアリコートに分けた。ＤＭＳＯ中に溶解した本発明の化合物を、そのウェルに添加し、２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。そのアッセイプレートを３０℃で１０分間インキュベートし、その後、反応を１００μＭ ＡＴＰで開始した。一定時間にわたる３４０ｎｍでの吸光度変化を、モレキュラーデバイスプレートリーダーでモニタリングした。このデータを競合阻害速度論モデル（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｍｏｄｅｌ）に適合させ、本発明の化合物についてＫ_ｉ値を得た。
【０２２２】
本発明の化合物が、Ｓｒｃプロテインキナーゼのインヒビターであることを見出した。特定の実施形態では、化合物が、５μＭ未満でＳｒｃキナーゼを阻害することを見出した。他の実施形態では、化合物が、１μＭ未満でＳｒｃキナーゼを阻害することを見出した。
【０２２３】
（実施例１３）
（ＥＲＫ２阻害アッセイ）
化合物を、ＥＲＫ２の阻害について、分光測光結合酵素アッセイ（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ｃｏｕｐｌｅｄ−ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ）（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７，２２４９）により、アッセイした。このアッセイでは、固定濃度（１０ｎＭ）の活性化ＥＲＫ２を、ＤＭＳＯ中の種々の濃度の上記化合物（２．５％）とともに、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２．５ｍＭ ホスホエノールピルベート、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍｌ ピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ エルクチド（ｅｒｋｔｉｄｅ）ペプチドを含む０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝剤（ｐＨ７．５）中で、３０℃で１０分間インキュベートした。この反応を、６５μｌ ＡＴＰの添加により開始した。３４０ｎＭでの吸光度の減少速度を、モニタリングした。ＩＣ_５０を、速度データから、インヒビター濃度の関数として評価した。
【０２２４】
本発明の化合物が、ＥＲＫ２プロテインキナーゼのインヒビターであることを見出した。特定の実施形態では、化合物が、５μＭ未満でＥＲＫ２キナーゼを阻害することを見出した。他の実施形態では、化合物が、１μＭ未満でＥＲＫ２キナーゼを阻害することを見出した。
【０２２５】
本出願人らは、本発明の多くの実施形態を記載したが、本出願人らの基礎となる実施例は、改変され得、本発明の化合物および本発明の方法を利用する他の実施形態を提供し得ることが明らかである。それ故に、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によるよりはむしろ、添付の特許請求の範囲により規定されるべきであることが理解される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
環Ａは、１位において必要に応じてＲ^ｚで置換され、かつ
（ｉ）２つのＲ^ｙ基、および
（ｉｉ）ＱＲ^２
で置換された、ピロール環であり；
Ｒ^ｚは、Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＳＯ_２Ｒであり；
各Ｒ^ｙは、必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６脂肪族基、Ａｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、またはＯＲから独立して選択され、但し、両方のＲ^ｙ基は、同時にはＡｒでなく；
Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ、ＮまたはＣＲ^ｘから独立して選択され；
各Ｒ^ｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＣＯ_２Ｒから独立して選択され；
Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖から選択され、ここで、Ｕのメチレン単位のうちの２つまでは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−によって、必要に応じてかつ独立して置換され；
Ｔは、原子価結合またはＣ_１〜Ｃ_６アルキリデン鎖であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ^１は、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ^６、ＳＲ^６、Ｎ（Ｒ）Ｒ^６、またはＲ^４から選択され；
Ｑは、原子価結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｙＲ^５、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）_２、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２、（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^４）_２、またはＮ（Ｒ^４）（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^４）_２から選択され；
ｙは、０〜６であり；
各Ａｒは、０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の飽和単環式環、０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の部分不飽和単環式環、または０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員の完全不飽和単環式環、あるいは０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の飽和二環式環、０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の部分不飽和二環式環、または０個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員〜１０員の完全不飽和二環式環から独立して選択され、該単環式環のへテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され、該二環式環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され；
Ｒ^３は、Ｒ、Ａｒ、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）Ｒ^５、ＣＮ、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２、または(ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）Ｎ（Ｒ^４）_２から選択され；
各Ｒは、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜Ｃ_６脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは：
同じ窒素原子上の２つのＲは、該Ｒに結合している窒素原子と一緒になって、１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和環、１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の部分不飽和環または１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の完全不飽和環を形成し、該環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され；
各Ｒ^４は、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＳＯ_２Ｒ^６から独立して選択され；
各Ｒ^５は、Ｒ^６、ＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ^４）_２、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、ＳＯ_２Ｒ^６、Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＣＮ、またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２から独立して選択され；
各Ｒ^６は、ＲまたはＡｒから独立して選択され；
Ｒ^７は、Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^４）_２、または（ＣＨ_２）_ｗＳＲ^６から選択され；そして
各ｗは、０〜４から独立して選択され；
但し、Ｒ^１が水素であり、Ｕが−ＮＨ−であり、かつＲ^３が必要に応じて置換されたフェニル環である場合、Ｑは、原子価結合以外である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物は、式ＩＩ：
【化２】

の化合物である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒ^１は、水素、Ｎ（Ｒ^４）_２、ＯＲ^６、３員〜６員のカルボシクリル、または必要に応じて置換された基から選択され、該必要に応じて置換された基は、Ｃ_１〜Ｃ_６脂肪族基もしくは０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のアリール環から選択され、該アリール環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され；
Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_ｙＲ^５、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）_２、(ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２、または（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^４）_２から選択され；
Ｒ^３は、水素、ＣＨ（Ｒ^７）Ｒ^５、３員〜７員のカルボシクリル、または必要に応じて置換された基から選択され、該必要に応じて置換された基は、Ｃ_１〜Ｃ_４脂肪族基、１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員の複素環式環、または１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のアリール環もしくは１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され、該複素環式環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され、該アリール環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され、該ヘテロアリール環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され、；そして
Ｕは、原子価結合、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−ＮＨＣＯ−、または−ＮＨＣＯ_２−から選択される、
化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ^２は、（ＣＨ_２）_ｙＲ^５、（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）_２、または(ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^７）ＣＨ（Ｒ^５）_２である、化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ^３は、３員〜７員のカルボシクリル、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ_１〜Ｃ_４脂肪族基、１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員の複素環式環、または１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のアリール環もしくは１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され、該複素環式環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され、該アリール環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択され、該ヘテロアリール環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、化合物。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ^３は、ＣＨ（Ｒ^７）Ｒ^５である、化合物。
【請求項８】
請求項２に記載の化合物であって、Ｒ^３は、１個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜６員の複素環式環であり、該環のヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物は、式ＩＩＩ：
【化３】

を有する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、該化合物は、式ＩＶ：
【化４】

を有する、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、
【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

からなる群から選択される、化合物。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物。
【請求項１３】
請求項２に記載の組成物であって、該組成物は、ＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼの活性を測定できる程度に阻害するのに十分な量にて前記化合物を含有する、組成物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の組成物であって、該組成物は、治療剤をさらに含有し、該治療剤は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経学的障害を処置するための薬剤、心臓血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される、組成物。
【請求項１５】
生物学的サンプルにおいてＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、ＳＲＣプロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルを
ａ）請求項１２に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物
と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項１６】
患者においてＥＲＫ２プロテインキナーゼ、ＪＮＫ３プロテインキナーゼ、Ａｕｒｏｒａ２プロテインキナーゼ、またはＧＳＫ３プロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、該方法は、該患者に対して
ａ）請求項１２に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
疾患、状態もしくは障害を処置するかまたは疾患、状態もしくは障害の重症度を軽減することを必要としている患者において、該処置をするかまたは軽減をする方法であって、該疾患、状態もしくは障害は、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、器官移植に関連する状態、炎症性障害、免疫媒介性障害、または骨障害から選択され、該方法は、該患者に対して、
ａ）請求項１２に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、該方法は、前記患者に対してさらなる治療剤を投与するさらなる工程を包含し、該さらなる治療剤は、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、破壊性骨障害を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択され、
（ａ）該さらなる治療剤は、処置される疾患にとって適切であり；かつ、
（ｂ）該さらなる治療剤は、単一の投薬形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または複数投薬形態の一部として前記組成物とは別に投与される、
方法。
【請求項１９】
疾患、障害もしくは状態を処置するかまたは疾患、障害もしくは状態の重症度を軽減することを必要としている患者において、該処置または軽減をするための方法であって、該疾患、障害もしくは状態は、癌、喘息、糖尿病、脳卒中、精神分裂病、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、心筋梗塞、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、または筋萎縮性側索硬化症から選択され、該方法は、該患者に対して請求項１２に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記疾患、障害または状態は、乳癌、卵巣癌、子宮頚部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞癌、口腔前庭癌および咽頭（口腔）癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、または白血病から選択される癌である、方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法であって、前記疾患、障害または状態は、黒色腫であるか、または乳癌、結腸癌もしくは膵臓癌から選択される癌である、方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法であって、前記疾患、障害または状態は、黒色腫、リンパ腫、神経芽細胞腫もしくは白血病であるか、または結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、腎癌、中枢神経系癌、子宮頚部癌、前立腺癌から選択される癌、または胃管癌である、方法。
【請求項２３】
請求項１９に記載の方法であって、前記疾患、障害、または状態が、脳卒中である、方法。
【請求項２４】
高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の対症療法、またはパジェット病を処置するかあるいは高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の対症療法またはパジェット病の重症度を軽減することを必要としている患者において、該処置をするかまたは軽減をする方法であって、該方法は、該患者に対して、
ａ）請求項１２に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物、
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
グリコーゲン合成の増強を必要としている患者において該増強をする方法であって、該方法は、該患者に対して、
ａ）請求項１２に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物、
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
過剰リン酸化されたＴａｕタンパク質の生産の阻害を必要としている患者において該阻害をする方法であって、該方法は、該患者に対して、
ａ）請求項１２に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物、
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２７】
β−カテニンのリン酸化の阻害を必要としている患者において、該阻害をする方法であって、該方法は、該患者に対して、
ａ）請求項１２に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物、
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２８】
男性患者において精子の運動性を低下させる方法であって、該方法は、該患者に対して、
ａ）請求項１２に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物、
を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
鬱病の処置を必要としている患者において該処置をする方法であって、該方法は、該患者に対して、
ａ）請求項１２に記載の組成物；または
ｂ）請求項１に記載の化合物、
を投与する工程を包含する、方法。

【公表番号】特表２００６−５２０３８６（Ｐ２００６−５２０３８６Ａ）
【公表日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７１１１（Ｐ２００６−５０７１１１）
【出願日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００７５４０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８３２０３
【国際公開日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ　ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０　Ｗａｖｅｒｌｙ　Ｓｔｒｅｅｔ，　Ｃａｍｒｉｄｇｅ，　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ　０２１３９−４２４２，　Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】