ヘテロ二環式チオフェン化合物および使用の方法
本明細書中に開示される本発明に係る化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、レセプターチロシンキナーゼを阻害するのに有用であり、そしてレセプターチロシンキナーゼが媒介する障害を治療するのに有用である。本明細書は特に、哺乳類の細胞内でのそのような障害または関連する病的症状の、インビトロで、その場で、およびインビボでの診断、予防または治療のために、式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩を使用する方法を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】
およびその医薬的に許容し得る塩から選択される化合物:
(式中、
Xは、O、SまたはNR10であり;
Z2およびZ3は、独立して、CR4およびNから選択され、ここで、Z2およびZ3の1個のみがNであり;
R1は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−C(=O)NR10R11、−(CR14R15)tNR10R11、−NR10C(=Y)R11、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11またはNR12SO2NR10R11、または
R1は、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、CN、CF3、オキソ、OR10、SR10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)n−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリール、−(CR14R15)n−NR12C(=O)(CR14R15)mNR10R11、および−C(=O)(CR14R15)nNR10R11から独立して選択される1個以上の基で置換され;
R2およびR4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−NR10R11、−NR10C(=Y)R11、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OR10およびNR10R11から独立して選択される1個以上の基で置換され;
R3は、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)R10R11、−NR12C(=O)C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)ORa、−NR12SO2R10、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11、−NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OH、C1−C12アルキル、オキソ、NR10R11、−C(=Y)NR10R11および(CR14R15)n−アリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R10、R11およびR12は、独立して、H、ORa、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニル、または単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、SO2RC、CN、ORa、NRaRb、C(=O)NRaRb、CRaC(=O)Rb、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C20炭素環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;または
R10およびR11は、これらが結合する窒素と一緒になって、場合によって、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のC3−C20ヘテロシクロ環であって、場合によってN、OまたはSから選択される追加の環原子を1個以上含む環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロ環は、場合によって、オキソ、ORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、C(=O)Ra、NR10C(=Y)R11、C(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R13は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(CR14R15)nシクロアルキル、(CR14R15)n−ヘテロ環、(CR14R15)n−アリール、(CR14R15)n−ヘテロアリール、(CR14R15)n−O−(CR14R15)m−アリール、(CR14R15)n−OR10、(CR14R15)n−NR10R11、(CR14R15)n−NR10C(=O)R11、または(CR14R15)n−NR10(SO2Me)−R11であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、場合によって、F、Cl、Br、I、オキソ、SO2RC、CN、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、NRaRb、NRaC(=O)Rb、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R14およびR15は、独立して、H、C1−C12アルキルまたは(CRI4R15)t−アリールであり、または
R14およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和のC3−C12炭素環を形成し;または
R10およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和のC1−C20ヘテロシクロ環であって、場合によって、F、Cl、Br、I、ORa、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換される環を形成し、ここで、前記アルキルおよびアリールは、場合によって、F、Cl、BrおよびIから独立して選択される1個以上の基で置換され、または
R14は存在せず、かつR10およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、1個以上のヘテロ原子を有するC1−C20ヘテロアリール環を形成し;
RaおよびRbは、独立して、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、1個以上のアルキルまたはハロゲン基で置換され;
Rcは、C1−C12アルキルまたはC6−C20アリールであり、ここで、前記アルキルおよびアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、ORaおよびC(=O)NRaRbから独立して選択される1個以上の基で置換され;
Y、Y1およびY2は、独立して、OまたはSであり;
tは、1、2、3、4、5または6であり;そして
nおよびmは、独立して、0、1、2、3、4、5または6であり;
ただし、式Iの化合物は、
【化2】
から選択される化合物ではない。)
【請求項2】
R3は、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)R10R11、−NR12C(=O)C(=O)ORa、−NR12SO2R10、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11、−NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OH、C1−C12アルキル、NR10R11および(CR14R15)n−アリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R10、R11およびR12は、独立して、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニル、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、あるいはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、SO2RC、CN、ORa、NRaRb、C(=O)NRaRb、CRaC(=O)Rb、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
RaおよびRbは、独立して、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、1個以上のアルキル基で置換される請求項1記載の化合物。
【請求項3】
式Iが、式Ib:
【化3】
およびその医薬的に許容し得る塩から選択される請求項1または2記載の化合物:
(式中、
R1は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルキニル、−C(=O)NR10R11、または
R1は、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、オキソ、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)n−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、C1−C12アルキル、C2−C20ヘテロ環、およびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;かつ
R3は、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)ORa、−NR12SO2R10、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11、−NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10、C1−C12アルキル、C2−C20ヘテロ環およびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OH、C1−C12アルキル、オキソ、NR10R11、−C(=Y)NR10R11および(CR14R15)n−アリールから独立して選択される1個以上の基で置換される。)
【請求項4】
R1は、場合によって置換されたアルキニルである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
R1は、−C≡C(CR14R15)nNR12C(=O)(CR14R15)mNR10R11、−C≡C(CR14R15)n−NR10R11または、場合によってC5−C8ヘテロ環で置換されたアルキニルである請求項4記載の化合物。
【請求項6】
R1は、構造式:
【化4】
【化5】
(式中、波線は、チオフェン環の2位炭素への結合を示す)から選択される請求項5記載の化合物。
【請求項7】
R1は、場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
R1は、構造式:
【化6】
【化7】
【化8】
(式中、波線は、チオフェン環の2位炭素への結合点を示す)から選択される請求項7記載の化合物。
【請求項9】
R1は、(a)フェニルであって、場合によってハロゲン、C1−C6アルキル、SO2NH(C1−C6アルキル)、ヘテロアリールまたはCH2−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、2または3個の環窒素原子を有する5または6員環であって、場合によってC1−C6アルキルで置換されている)で置換され、CH2−hetCyc(ここで、hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環へテロ原子を有する5または6員環であって、場合によって、C1−C6アルキルで置換されている)、NRhC(=O)Ri、C(=O)Rh、C(=O)NRhRiまたはNRhRi(ここで、RhおよびRiは、独立して、H、OH、O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C3−C6炭素環、または5〜8員ヘテロ環(ここで、前記O(C1−C6アルキル)、アルキル、炭素環またはヘテロ環は、場合によって、OH、OCH3、C1−C6アルキルおよび5または6員ヘテロ環から選択される1個以上の基で置換されている))であり;(b)6、7または8員アザ環状環に縮合するフェニル基であって、場合によって、オキソで置換され;または(c)NおよびOから選択される1または2個の環へテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールであって、場合によって、C1−C6アルキルで置換されたヘテロアリール、C(=O)NRhRi(ここで、RhおよびRiは、独立して、H、C1−C6アルキルまたはC3−C6炭素環である)、hetCycまたはCH2−hetCyc(ここで、hetCycは、場合によって、C1−C6アルキルで置換されている5または6員アザ環である)である請求項7記載の化合物。
【請求項10】
R1は、−C(=O)NR10R11または−(CR14R15)tNR10R11である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
R1は、構造式:
【化9】
(式中、波線は、チオフェン環の2位炭素への結合点を示す)から選択される請求項10記載の化合物。
【請求項12】
R1は、場合によって置換された炭素環またはヘテロ環である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
R1は、構造式:
【化10】
から選択される請求項12記載の化合物。
【請求項14】
R3が、構造式:
【化11】
(式中、波線は、Oへの結合点を示し;
Z4、Z5、Z6およびZ7は、独立して、CR4またはNであり、かつ0、1または2個のZ4、Z5、Z6およびZ7がNであるが、ここでZ4およびZ5またはZ6およびZ7がCR4である場合、Z4およびZ5またはZ6およびZ7は、場合によって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の炭素環またはヘテロシクロ環を形成し;
R5は、F、Cl、−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)ORa、−NR12SO2R10、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11、−NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10、C1−C12アルキル、C2−C20ヘテロ環またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OH、C1−C12アルキル、オキソ、NR10R11、−C(=Y)NR10R11および(CR14R15)n−アリールから独立して選択される1個以上の基で置換される)で表される請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
R3は、構造式:
【化12】
(式中、波線は、Xへの結合を示し、各R4は、他のものとは独立している)で表される請求項14記載の化合物。
【請求項16】
R3は、構造式:
【化13】
から選択される請求項15記載の化合物。
【請求項17】
R3は、構造式:
【化14】
(式中、波線は、Xへの結合点を示す)から選択される請求項14記載の化合物。
【請求項18】
R3は、構造式:
【化15】
から選択される請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
Z4、Z5、Z6およびZ7がそれぞれCR4であり、かつR1がH、アルキルまたは−C(=O)NR10R11である場合、R5は、F、Cl、−NR10R11、−NR10C(=O)R13、C1−C12アルキル、または構造式:
【化16】
【化17】
(式中、R20は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R21およびR22は、独立して、Hまたはアルキルから選択される)から選択されるヘテロアリール以外のC1−C20ヘテロアリールではなく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、Iおよびアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換される請求項14記載の化合物。
【請求項20】
R5は、構造式:
【化18】
から選択される請求項16記載の化合物。
【請求項21】
R11は、アリール基であって、場合によって、ハロゲンで置換される請求項20記載の化合物。
【請求項22】
R14およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によって置換された炭素環を形成する請求項21記載の化合物。
【請求項23】
R15およびR10は、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換5、6または7員単環式または二環式複素環を形成する請求項21記載の化合物。
【請求項24】
R5は、構造式:
【化19】
【化20】
から選択される請求項20記載の化合物。
【請求項25】
R14は存在せず、かつR10およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、環窒素原子および場合によってN、OおよびSから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を有する、場合によって置換されたヘテロアリール環を形成する請求項21記載の化合物。
【請求項26】
R5は、構造式:
【化21】
から選択される請求項15記載の化合物。
【請求項27】
R5は、構造式:
【化22】
【化23】
から選択され、ここで、フェニル基は、場合によって、F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(=O)NRaRb、CRaC(=O)Rb、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上のRd基で置換されている請求項26記載の化合物。
【請求項28】
R5は、構造式:
【化24】
で表される請求項16記載の化合物。
【請求項29】
R10は、場合によって置換されたアリールまたはCH2−アリールである請求項28記載の化合物。
【請求項30】
R14およびR15は、場合によって置換された炭素環を形成する請求項29記載の化合物。
【請求項31】
R5は、構造式:
【化25】
から選択される請求項28記載の化合物。
【請求項32】
R5は、構造式:
【化26】
で表される請求項16記載の化合物。
【請求項33】
R11は、場合によって置換されたアリールである請求項32記載の化合物。
【請求項34】
R5は、構造式:
【化27】
から選択される請求項32記載の化合物。
【請求項35】
R5は、構造式:
【化28】
で表される請求項16記載の化合物。
【請求項36】
R13は、アルキル、(CR14R15)n−O−(CR14R15)m−アリール、(CR14R15)n−アリール、(CR14R15)n−ヘテロアリール、(CR14R15)n−ヘテロ環、(CR14R15)−NR10(SO2Me)R11、または(CR14R15)n−NR10C(=O)R11であり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環部分は、場合によって、置換されている請求項35記載の化合物。
【請求項37】
R13は、アルキル、(CR14R15)n−O−(CR14R15)m−アリール、(CR14R15)−アリール、(CR14R15)−ヘテロアリール、(CR14R15)−ヘテロ環、(CR14R15)−N(SO2Ra)(CR14R15)R11または(CR14R15)NR10C(=O)−アリールであり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環部分は、場合によって、置換されている請求項35記載の化合物。
【請求項38】
R5は、構造式:
【化29】
【化30】
【化31】
から選択される請求項35記載の化合物。
【請求項39】
R5は、構造式:
【化32】
で表される請求項16記載の化合物。
【請求項40】
R11は、場合によって、置換されたアリールまたはヘテロアリールである請求項39記載の化合物。
【請求項41】
R5は、構造式:
【化33】
から選択される請求項39記載の化合物。
【請求項42】
R5は、NR12SO2R10である請求項16記載の化合物。
【請求項43】
R10は、場合によって、置換されたアリールである請求項42記載の化合物。
【請求項44】
R5は、構造式:
【化34】
から選択される請求項42記載の化合物。
【請求項45】
R5は、NR12C(=O)C(=O)NR10R11である請求項16記載の化合物。
【請求項46】
R5は、構造式:
【化35】
から選択される請求項45記載の化合物。
【請求項47】
R5は、NR12C(=O)C(=O)ORaである請求項16記載の化合物。
【請求項48】
R5は、構造式:
【化36】
から選択される請求項47記載の化合物。
【請求項49】
R5は、場合によって、置換されたヘテロアリールである請求項16記載の化合物。
【請求項50】
R5は、構造式:
【化37】
(式中、R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、R21およびR22は、独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、Iおよびアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換される)から選択される請求項49記載の化合物。
【請求項51】
R5は、構造式:
【化38】
から選択される請求項50記載の化合物。
【請求項52】
R5は、−NR10R11である請求項16記載の化合物。
【請求項53】
R11は、hetArであり、該hetArは、少なくとも1個の環窒素原子および場合によってNおよびOから選択される第二の環ヘテロ原子を有する、置換されたまたは置換されていない5−6員ヘテロアリール基である請求項52記載の化合物。
【請求項54】
R5は、構造式:
【化39】
から選択される請求項52記載の化合物。
【請求項55】
R5は、構造式:
【化40】
である請求項54記載の化合物。
【請求項56】
R3は、
【化41】
である請求項17記載の化合物。
【請求項57】
R5は、Clである請求項56記載の化合物。
【請求項58】
R5は、場合によって置換されたアリールである請求項56記載の化合物。
【請求項59】
R5は、構造式:
【化42】
から選択される請求項56記載の化合物。
【請求項60】
R5は、構造式:
【化43】
から選択される請求項56記載の化合物。
【請求項61】
R5は、構造式:
【化44】
から選択される請求項60記載の化合物。
【請求項62】
請求項1で定義され、実施例1〜179で命名されている、式1の化合物。
【請求項63】
請求項1〜66のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項64】
さらに、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、向神経性因子、循環器疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウィルス剤、血液障害治療剤、糖尿病治療剤または免疫不全障害治療剤から選択される追加の治療剤を含む請求項63記載の組成物。
【請求項65】
Metキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項1〜66のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたは媒介物を含む組成物。
【請求項66】
患者の癌、卒中、糖尿病、肝臓肥大、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再発狭窄症、乾せん症、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に伴う状態、トロンビンに誘導された血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、肝疾患、T細胞の活性化に関与する病的な免疫状態およびCNS障害からなる群から選択される疾患または状態を治療または重篤度を軽減する方法であって、前記患者に請求項63記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項67】
前記疾患が癌である請求項66記載の方法。
【請求項68】
哺乳類の過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における請求項1〜66のいずれかに記載の化合物の用途。
【請求項69】
治療に使用するための請求項1〜66のいずれかに記載の化合物。
【請求項70】
レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害または調整する方法であって、前記キナーゼを、阻害に有効な量の請求項1〜66のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項71】
前記レセプターチロシンキナーゼがc−Metである請求項70記載の方法。
【請求項72】
cMetが媒介する状態を治療するキットであって、a)請求項1〜66のいずれかに記載の化合物を含む第一医薬組成物と、b)使用に関する指示書とを含むキット。
【請求項73】
さらに、(c)第二医薬組成物を含むキットであって、該第二医薬組成物は、抗増殖性活性を有する第二化合物を含む請求項72記載のキット。
【請求項74】
さらに、必要とする患者のために、第一および第二医薬組成物の同時、連続的または別個に投与するための指示書を含む請求項73記載のキット。
【請求項75】
前記第一および第二医薬組成物が、別の容器に含まれている請求項73記載のキット。
【請求項76】
前記第一および第二医薬組成物が、同じ容器に含まれている請求項73記載のキット。
【請求項1】
式I:
【化1】
およびその医薬的に許容し得る塩から選択される化合物:
(式中、
Xは、O、SまたはNR10であり;
Z2およびZ3は、独立して、CR4およびNから選択され、ここで、Z2およびZ3の1個のみがNであり;
R1は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、−C(=O)NR10R11、−(CR14R15)tNR10R11、−NR10C(=Y)R11、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11またはNR12SO2NR10R11、または
R1は、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、CN、CF3、オキソ、OR10、SR10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)n−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2R10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリール、−(CR14R15)n−NR12C(=O)(CR14R15)mNR10R11、および−C(=O)(CR14R15)nNR10R11から独立して選択される1個以上の基で置換され;
R2およびR4は、独立して、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−NR10R11、−NR10C(=Y)R11、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12SO2NR10R11、−OR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−C(=O)NR12(CR14R15)tNR10R11、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−SR10、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリール、およびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OR10およびNR10R11から独立して選択される1個以上の基で置換され;
R3は、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)R10R11、−NR12C(=O)C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)ORa、−NR12SO2R10、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11、−NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OH、C1−C12アルキル、オキソ、NR10R11、−C(=Y)NR10R11および(CR14R15)n−アリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R10、R11およびR12は、独立して、H、ORa、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニル、または単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、SO2RC、CN、ORa、NRaRb、C(=O)NRaRb、CRaC(=O)Rb、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C20炭素環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;または
R10およびR11は、これらが結合する窒素と一緒になって、場合によって、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のC3−C20ヘテロシクロ環であって、場合によってN、OまたはSから選択される追加の環原子を1個以上含む環を形成し、ここで、前記ヘテロシクロ環は、場合によって、オキソ、ORa、NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、C(=O)Ra、NR10C(=Y)R11、C(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R13は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、(CR14R15)nシクロアルキル、(CR14R15)n−ヘテロ環、(CR14R15)n−アリール、(CR14R15)n−ヘテロアリール、(CR14R15)n−O−(CR14R15)m−アリール、(CR14R15)n−OR10、(CR14R15)n−NR10R11、(CR14R15)n−NR10C(=O)R11、または(CR14R15)n−NR10(SO2Me)−R11であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、場合によって、F、Cl、Br、I、オキソ、SO2RC、CN、ORa、C(=O)Ra、C(=O)ORa、NRaRb、NRaC(=O)Rb、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R14およびR15は、独立して、H、C1−C12アルキルまたは(CRI4R15)t−アリールであり、または
R14およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和のC3−C12炭素環を形成し;または
R10およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、飽和または部分的に不飽和のC1−C20ヘテロシクロ環であって、場合によって、F、Cl、Br、I、ORa、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換される環を形成し、ここで、前記アルキルおよびアリールは、場合によって、F、Cl、BrおよびIから独立して選択される1個以上の基で置換され、または
R14は存在せず、かつR10およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、1個以上のヘテロ原子を有するC1−C20ヘテロアリール環を形成し;
RaおよびRbは、独立して、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、1個以上のアルキルまたはハロゲン基で置換され;
Rcは、C1−C12アルキルまたはC6−C20アリールであり、ここで、前記アルキルおよびアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、ORaおよびC(=O)NRaRbから独立して選択される1個以上の基で置換され;
Y、Y1およびY2は、独立して、OまたはSであり;
tは、1、2、3、4、5または6であり;そして
nおよびmは、独立して、0、1、2、3、4、5または6であり;
ただし、式Iの化合物は、
【化2】
から選択される化合物ではない。)
【請求項2】
R3は、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)R10R11、−NR12C(=O)C(=O)ORa、−NR12SO2R10、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11、−NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10、−OC(=Y)R10、−OC(=Y)OR10、−OC(=Y)NR10R11、−OS(O)2(OR10)、−OP(=Y)(OR10)(OR11)、−OP(OR10)(OR11)、−S(O)R10、−S(O)2R10、−S(O)2NR10R11、−S(O)(OR10)、−S(O)2(OR10)、−SC(=Y)R10、−SC(=Y)OR10、−SC(=Y)NR10R11、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OH、C1−C12アルキル、NR10R11および(CR14R15)n−アリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
R10、R11およびR12は、独立して、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニルまたはC2−C8アルキニル、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、あるいはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、SO2RC、CN、ORa、NRaRb、C(=O)NRaRb、CRaC(=O)Rb、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C20アリール、およびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;
RaおよびRbは、独立して、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、1個以上のアルキル基で置換される請求項1記載の化合物。
【請求項3】
式Iが、式Ib:
【化3】
およびその医薬的に許容し得る塩から選択される請求項1または2記載の化合物:
(式中、
R1は、H、C1−C12アルキル、C2−C8アルキニル、−C(=O)NR10R11、または
R1は、単環式または二環式C3−C12炭素環、C2−C20ヘテロ環、C6−C20アリール、またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、オキソ、−C(=Y)R10、−C(=Y)OR10、−C(=Y)NR10R11、−(CR14R15)n−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、C1−C12アルキル、C2−C20ヘテロ環、およびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され;かつ
R3は、C6−C20アリールまたはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)ORa、−NR12SO2R10、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11、−NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10、C1−C12アルキル、C2−C20ヘテロ環およびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上の基で置換され、ここで前記アルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OH、C1−C12アルキル、オキソ、NR10R11、−C(=Y)NR10R11および(CR14R15)n−アリールから独立して選択される1個以上の基で置換される。)
【請求項4】
R1は、場合によって置換されたアルキニルである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
R1は、−C≡C(CR14R15)nNR12C(=O)(CR14R15)mNR10R11、−C≡C(CR14R15)n−NR10R11または、場合によってC5−C8ヘテロ環で置換されたアルキニルである請求項4記載の化合物。
【請求項6】
R1は、構造式:
【化4】
【化5】
(式中、波線は、チオフェン環の2位炭素への結合を示す)から選択される請求項5記載の化合物。
【請求項7】
R1は、場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
R1は、構造式:
【化6】
【化7】
【化8】
(式中、波線は、チオフェン環の2位炭素への結合点を示す)から選択される請求項7記載の化合物。
【請求項9】
R1は、(a)フェニルであって、場合によってハロゲン、C1−C6アルキル、SO2NH(C1−C6アルキル)、ヘテロアリールまたはCH2−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、2または3個の環窒素原子を有する5または6員環であって、場合によってC1−C6アルキルで置換されている)で置換され、CH2−hetCyc(ここで、hetCycは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環へテロ原子を有する5または6員環であって、場合によって、C1−C6アルキルで置換されている)、NRhC(=O)Ri、C(=O)Rh、C(=O)NRhRiまたはNRhRi(ここで、RhおよびRiは、独立して、H、OH、O(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、C3−C6炭素環、または5〜8員ヘテロ環(ここで、前記O(C1−C6アルキル)、アルキル、炭素環またはヘテロ環は、場合によって、OH、OCH3、C1−C6アルキルおよび5または6員ヘテロ環から選択される1個以上の基で置換されている))であり;(b)6、7または8員アザ環状環に縮合するフェニル基であって、場合によって、オキソで置換され;または(c)NおよびOから選択される1または2個の環へテロ原子を有する5または6員ヘテロアリールであって、場合によって、C1−C6アルキルで置換されたヘテロアリール、C(=O)NRhRi(ここで、RhおよびRiは、独立して、H、C1−C6アルキルまたはC3−C6炭素環である)、hetCycまたはCH2−hetCyc(ここで、hetCycは、場合によって、C1−C6アルキルで置換されている5または6員アザ環である)である請求項7記載の化合物。
【請求項10】
R1は、−C(=O)NR10R11または−(CR14R15)tNR10R11である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項11】
R1は、構造式:
【化9】
(式中、波線は、チオフェン環の2位炭素への結合点を示す)から選択される請求項10記載の化合物。
【請求項12】
R1は、場合によって置換された炭素環またはヘテロ環である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項13】
R1は、構造式:
【化10】
から選択される請求項12記載の化合物。
【請求項14】
R3が、構造式:
【化11】
(式中、波線は、Oへの結合点を示し;
Z4、Z5、Z6およびZ7は、独立して、CR4またはNであり、かつ0、1または2個のZ4、Z5、Z6およびZ7がNであるが、ここでZ4およびZ5またはZ6およびZ7がCR4である場合、Z4およびZ5またはZ6およびZ7は、場合によって、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の炭素環またはヘテロシクロ環を形成し;
R5は、F、Cl、−NR10R11、−NR10C(=Y)R13、−NR10C(=Y)OR11、−NR12C(=Y)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)C(=O)ORa、−NR12SO2R10、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)NR10R11、−NR12C(=Y1)NR10C(=Y2)(CR14R15)nR11、−NR12C(=Y1)(CR14R15)nC(=Y2)(CR14R15)mR10、C1−C12アルキル、C2−C20ヘテロ環またはC1−C20ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、ヘテロ環およびヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、I、OH、C1−C12アルキル、オキソ、NR10R11、−C(=Y)NR10R11および(CR14R15)n−アリールから独立して選択される1個以上の基で置換される)で表される請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項15】
R3は、構造式:
【化12】
(式中、波線は、Xへの結合を示し、各R4は、他のものとは独立している)で表される請求項14記載の化合物。
【請求項16】
R3は、構造式:
【化13】
から選択される請求項15記載の化合物。
【請求項17】
R3は、構造式:
【化14】
(式中、波線は、Xへの結合点を示す)から選択される請求項14記載の化合物。
【請求項18】
R3は、構造式:
【化15】
から選択される請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項19】
Z4、Z5、Z6およびZ7がそれぞれCR4であり、かつR1がH、アルキルまたは−C(=O)NR10R11である場合、R5は、F、Cl、−NR10R11、−NR10C(=O)R13、C1−C12アルキル、または構造式:
【化16】
【化17】
(式中、R20は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R21およびR22は、独立して、Hまたはアルキルから選択される)から選択されるヘテロアリール以外のC1−C20ヘテロアリールではなく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、Iおよびアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換される請求項14記載の化合物。
【請求項20】
R5は、構造式:
【化18】
から選択される請求項16記載の化合物。
【請求項21】
R11は、アリール基であって、場合によって、ハロゲンで置換される請求項20記載の化合物。
【請求項22】
R14およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、場合によって置換された炭素環を形成する請求項21記載の化合物。
【請求項23】
R15およびR10は、これらが結合する原子と一緒になって、オキソ置換5、6または7員単環式または二環式複素環を形成する請求項21記載の化合物。
【請求項24】
R5は、構造式:
【化19】
【化20】
から選択される請求項20記載の化合物。
【請求項25】
R14は存在せず、かつR10およびR15は、これらが結合する原子と一緒になって、環窒素原子および場合によってN、OおよびSから選択される1個以上の追加のヘテロ原子を有する、場合によって置換されたヘテロアリール環を形成する請求項21記載の化合物。
【請求項26】
R5は、構造式:
【化21】
から選択される請求項15記載の化合物。
【請求項27】
R5は、構造式:
【化22】
【化23】
から選択され、ここで、フェニル基は、場合によって、F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、NRaRb、C(=O)NRaRb、CRaC(=O)Rb、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C6−C20アリールおよびC1−C20ヘテロアリールから独立して選択される1個以上のRd基で置換されている請求項26記載の化合物。
【請求項28】
R5は、構造式:
【化24】
で表される請求項16記載の化合物。
【請求項29】
R10は、場合によって置換されたアリールまたはCH2−アリールである請求項28記載の化合物。
【請求項30】
R14およびR15は、場合によって置換された炭素環を形成する請求項29記載の化合物。
【請求項31】
R5は、構造式:
【化25】
から選択される請求項28記載の化合物。
【請求項32】
R5は、構造式:
【化26】
で表される請求項16記載の化合物。
【請求項33】
R11は、場合によって置換されたアリールである請求項32記載の化合物。
【請求項34】
R5は、構造式:
【化27】
から選択される請求項32記載の化合物。
【請求項35】
R5は、構造式:
【化28】
で表される請求項16記載の化合物。
【請求項36】
R13は、アルキル、(CR14R15)n−O−(CR14R15)m−アリール、(CR14R15)n−アリール、(CR14R15)n−ヘテロアリール、(CR14R15)n−ヘテロ環、(CR14R15)−NR10(SO2Me)R11、または(CR14R15)n−NR10C(=O)R11であり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環部分は、場合によって、置換されている請求項35記載の化合物。
【請求項37】
R13は、アルキル、(CR14R15)n−O−(CR14R15)m−アリール、(CR14R15)−アリール、(CR14R15)−ヘテロアリール、(CR14R15)−ヘテロ環、(CR14R15)−N(SO2Ra)(CR14R15)R11または(CR14R15)NR10C(=O)−アリールであり、ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環部分は、場合によって、置換されている請求項35記載の化合物。
【請求項38】
R5は、構造式:
【化29】
【化30】
【化31】
から選択される請求項35記載の化合物。
【請求項39】
R5は、構造式:
【化32】
で表される請求項16記載の化合物。
【請求項40】
R11は、場合によって、置換されたアリールまたはヘテロアリールである請求項39記載の化合物。
【請求項41】
R5は、構造式:
【化33】
から選択される請求項39記載の化合物。
【請求項42】
R5は、NR12SO2R10である請求項16記載の化合物。
【請求項43】
R10は、場合によって、置換されたアリールである請求項42記載の化合物。
【請求項44】
R5は、構造式:
【化34】
から選択される請求項42記載の化合物。
【請求項45】
R5は、NR12C(=O)C(=O)NR10R11である請求項16記載の化合物。
【請求項46】
R5は、構造式:
【化35】
から選択される請求項45記載の化合物。
【請求項47】
R5は、NR12C(=O)C(=O)ORaである請求項16記載の化合物。
【請求項48】
R5は、構造式:
【化36】
から選択される請求項47記載の化合物。
【請求項49】
R5は、場合によって、置換されたヘテロアリールである請求項16記載の化合物。
【請求項50】
R5は、構造式:
【化37】
(式中、R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、R21およびR22は、独立して、Hおよびアルキルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合によって、F、Cl、Br、Iおよびアルキルから独立して選択される1個以上の基で置換される)から選択される請求項49記載の化合物。
【請求項51】
R5は、構造式:
【化38】
から選択される請求項50記載の化合物。
【請求項52】
R5は、−NR10R11である請求項16記載の化合物。
【請求項53】
R11は、hetArであり、該hetArは、少なくとも1個の環窒素原子および場合によってNおよびOから選択される第二の環ヘテロ原子を有する、置換されたまたは置換されていない5−6員ヘテロアリール基である請求項52記載の化合物。
【請求項54】
R5は、構造式:
【化39】
から選択される請求項52記載の化合物。
【請求項55】
R5は、構造式:
【化40】
である請求項54記載の化合物。
【請求項56】
R3は、
【化41】
である請求項17記載の化合物。
【請求項57】
R5は、Clである請求項56記載の化合物。
【請求項58】
R5は、場合によって置換されたアリールである請求項56記載の化合物。
【請求項59】
R5は、構造式:
【化42】
から選択される請求項56記載の化合物。
【請求項60】
R5は、構造式:
【化43】
から選択される請求項56記載の化合物。
【請求項61】
R5は、構造式:
【化44】
から選択される請求項60記載の化合物。
【請求項62】
請求項1で定義され、実施例1〜179で命名されている、式1の化合物。
【請求項63】
請求項1〜66のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項64】
さらに、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調整剤、向神経性因子、循環器疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウィルス剤、血液障害治療剤、糖尿病治療剤または免疫不全障害治療剤から選択される追加の治療剤を含む請求項63記載の組成物。
【請求項65】
Metキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項1〜66のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体、アジュバントまたは媒介物を含む組成物。
【請求項66】
患者の癌、卒中、糖尿病、肝臓肥大、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウィルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性硬化症、再発狭窄症、乾せん症、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に伴う状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に伴う状態、トロンビンに誘導された血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、肝疾患、T細胞の活性化に関与する病的な免疫状態およびCNS障害からなる群から選択される疾患または状態を治療または重篤度を軽減する方法であって、前記患者に請求項63記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項67】
前記疾患が癌である請求項66記載の方法。
【請求項68】
哺乳類の過剰増殖性疾患を治療するための医薬品の製造における請求項1〜66のいずれかに記載の化合物の用途。
【請求項69】
治療に使用するための請求項1〜66のいずれかに記載の化合物。
【請求項70】
レセプターチロシンキナーゼ活性を阻害または調整する方法であって、前記キナーゼを、阻害に有効な量の請求項1〜66のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項71】
前記レセプターチロシンキナーゼがc−Metである請求項70記載の方法。
【請求項72】
cMetが媒介する状態を治療するキットであって、a)請求項1〜66のいずれかに記載の化合物を含む第一医薬組成物と、b)使用に関する指示書とを含むキット。
【請求項73】
さらに、(c)第二医薬組成物を含むキットであって、該第二医薬組成物は、抗増殖性活性を有する第二化合物を含む請求項72記載のキット。
【請求項74】
さらに、必要とする患者のために、第一および第二医薬組成物の同時、連続的または別個に投与するための指示書を含む請求項73記載のキット。
【請求項75】
前記第一および第二医薬組成物が、別の容器に含まれている請求項73記載のキット。
【請求項76】
前記第一および第二医薬組成物が、同じ容器に含まれている請求項73記載のキット。
【公表番号】特表2009−526761(P2009−526761A)
【公表日】平成21年7月23日(2009.7.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−552481(P2008−552481)
【出願日】平成19年1月30日(2007.1.30)
【国際出願番号】PCT/US2007/002352
【国際公開番号】WO2008/063202
【国際公開日】平成20年5月29日(2008.5.29)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成21年7月23日(2009.7.23)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年1月30日(2007.1.30)
【国際出願番号】PCT/US2007/002352
【国際公開番号】WO2008/063202
【国際公開日】平成20年5月29日(2008.5.29)
【出願人】(504344509)アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Fターム(参考)】
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