ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体
【課題】グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病の治療剤として有用な化合物又はその薬学的に許容される塩の提供。
【解決手段】式（Ｉ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【解決手段】式（Ｉ）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｘ１乃至Ｘ4は炭素原子又は窒素原子を示し、
Ａ環は、式（ＩＩ）
【化２】
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４有する５乃至６員のヘテロアリールを示し、
Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｈｅｔは、環内に酸素原子又は硫黄原子のいずれか１つを少なくとも有し、また、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環を示し（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）、
Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＳ（Ｏ）２−を示し、
Ｒ１はアリール、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−７シクロアルキルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基を示し（該Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよい）、
Ｒ２は、それぞれ独立して、ホルミル、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣＨ３−ａＦａ、アミノ、シアノ、ハロゲン又は−（ＣＨ２）１−６−ＯＨを示し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＯＨを示し、
Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、１乃至３のヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１乃至３のハロゲンで置換されていてもよい）又は−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ２−６アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又はＮ（Ｒ５１）Ｒ５２で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４、
−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５４、
−Ｃ（Ｏ）−アリール（該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環、
−Ｃ（Ｏ）−脂肪族複素環、
複素環（該複素環は、−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい））、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
ハロゲン、ＣＮ、ホルミル、ＣＯＯＨ、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを示し、
Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、窒素原子、Ｒ５１及びＲ５２が一緒になって形成する４乃至７員の複素環を示し、
Ｒ５３は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｒ５４は、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環又は
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を１又は２有していてもよい）を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｑは０乃至２の整数を示す。］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がアリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基（該Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ環が同一又は異なる１乃至３のＲ３で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、かつ、Ｒ１がアリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基（該Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｈｅｔが、環内に酸素原子を少なくとも１つ有し、また、当該酸素原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで置換されていてもよい）である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｈｅｔが、環内に硫黄原子を少なくとも１つ有し、また、当該硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで置換されていてもよい）である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１乃至Ｘ４が全て炭素原子である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ５が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）が式（Ｉ−１）
【化３】
［式中、Ｒ１１はフェニルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員の含窒素ヘテロアリールを示し（該Ｒ１１は同一又は異なる、１乃至３のＲ４で置換されていてもよい）、
Ｘ５１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、他の記号は前記に同じ］である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物が、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（３−アセチル−１，３−オキサゾリジン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール エナンチオマーＡ、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，２−ジチアン−３−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１−オキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン、
４−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オン、
３−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
３−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、又は
５−（６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンである請求項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（１）−（３）からなる医薬組成物
（１）請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、
（２）以下の（ａ）−（ｈ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビス−グアニド
（ｃ）ＰＰＡＲ アゴニスト
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ 阻害剤
（ｇ）インスリン分泌促進剤、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ ＩＶ）阻害剤
（３）薬学的に許容される担体。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項１２】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び／又は予防剤。
【請求項１３】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療及び／又は予防剤。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｘ１乃至Ｘ4は炭素原子又は窒素原子を示し、
Ａ環は、式（ＩＩ）
【化２】
で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４有する５乃至６員のヘテロアリールを示し、
Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、
Ｈｅｔは、環内に酸素原子又は硫黄原子のいずれか１つを少なくとも有し、また、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環を示し（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで同一又は異なって、１乃至３置換されていてもよい）、
Ｘ５は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＮＳ（Ｏ）２−を示し、
Ｒ１はアリール、−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−７シクロアルキルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基を示し（該Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよい）、
Ｒ２は、それぞれ独立して、ホルミル、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣＨ３−ａＦａ、アミノ、シアノ、ハロゲン又は−（ＣＨ２）１−６−ＯＨを示し、
Ｒ３は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６−ＮＨ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨ又は−ＯＨを示し、
Ｒ４は、それぞれ独立して、−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、１乃至３のヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１乃至３のハロゲンで置換されていてもよい）又は−ＯＣ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ２−６アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、
−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又はＮ（Ｒ５１）Ｒ５２で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、アミノ、ＣＮ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＨ３−ａＦａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、−Ｎ（Ｒ５１）Ｒ５２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル又は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ３−７シクロアルキル、
−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５４、
−Ｎ（Ｒ５３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５４、
−Ｃ（Ｏ）−アリール（該アリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）−芳香族複素環、
−Ｃ（Ｏ）−脂肪族複素環、
複素環（該複素環は、−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい））、
フェニル（該フェニルは、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、
ハロゲン、ＣＮ、ホルミル、ＣＯＯＨ、アミノ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニトロを示し、
Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、窒素原子、Ｒ５１及びＲ５２が一緒になって形成する４乃至７員の複素環を示し、
Ｒ５３は、水素原子又は−Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｒ５４は、−Ｃ１−６アルキルを示すか、或いは、
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環又は
Ｒ５３及びＲ５４のアルキルと−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−とが一緒になって形成する４乃至７員の含窒素脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、オキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を１又は２有していてもよい）を示し、
ｍは０乃至２の整数を示し、
ｑは０乃至２の整数を示す。］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がアリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基（該Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ環が同一又は異なる１乃至３のＲ３で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、かつ、Ｒ１がアリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５若しくは６員のヘテロアリール又は該ヘテロアリールとフェニル若しくはピリジルとが縮合した基（該Ｒ１は、同一又は異なる１乃至４のＲ４で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｈｅｔが、環内に酸素原子を少なくとも１つ有し、また、当該酸素原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで置換されていてもよい）である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｈｅｔが、環内に硫黄原子を少なくとも１つ有し、また、当該硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１又は２有していてもよい、５又は６員の脂肪族ヘテロ環（該５又は６員の脂肪族ヘテロ環は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（該−Ｃ１−６アルキル及び−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）、オキソ又はチオキソで置換されていてもよい）である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１乃至Ｘ４が全て炭素原子である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ５が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）が式（Ｉ−１）
【化３】
［式中、Ｒ１１はフェニルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５又は６員の含窒素ヘテロアリールを示し（該Ｒ１１は同一又は異なる、１乃至３のＲ４で置換されていてもよい）、
Ｘ５１は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を示し、他の記号は前記に同じ］である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物が、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１，３−ジオキサン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（３−アセチル−１，３−オキサゾリジン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール エナンチオマーＡ、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）テトラヒドロフラン−２−オール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（５−メチル−（１，２，４）オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン エナンチオマーＡ及びエナンチオマーＢ、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，２−ジチアン−３−イル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（１−オキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール及び５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）−６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２，４−ジオン、
５−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン、
４−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１，３−ジオキソラン−２−オン、
３−（６−（４−（エチルスルホニル）フェノキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
３−（６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン、
５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６−（（６−（エチルスルホニル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール、又は
５−（６−（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）−２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンである請求項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（１）−（３）からなる医薬組成物
（１）請求項１乃至８のいずれか１項に記載の化合物、
（２）以下の（ａ）−（ｈ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤
（ｂ）ビス−グアニド
（ｃ）ＰＰＡＲ アゴニスト
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼ 阻害剤
（ｇ）インスリン分泌促進剤、及び
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ ＩＶ）阻害剤
（３）薬学的に許容される担体。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項１２】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び／又は予防剤。
【請求項１３】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療及び／又は予防剤。
【公開番号】特開２００７−２２９３７（Ｐ２００７−２２９３７Ａ）
【公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２０４１５１（Ｐ２００５−２０４１５１）
【出願日】平成１７年７月１３日（２００５．７．１３）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１３日（２００５．７．１３）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
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