ベンズイミダゾールカルボキサミド
本発明は式Ｉのベンズイミダゾールカルボキサミドに関し、式Ｉの化合物の一つまたは複数のキナーゼの阻害剤としての使用、医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物の使用、患者に上記医薬組成物を投与することを含む処理の方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
のベンズイミダゾールカルボキサミドであって、式中、
Ｒ6、Ｒ7は、互いに独立に、Ｈ、ＡまたはＳＯ2Ａであり、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、
Ａｒ2は、互いに独立に、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１個または２個のへテロ原子とを含有するエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯ
からなる群から独立に選択され、ただし
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から独立に選択され、ただし
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている５または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を表すかあるいは（ＣＲ11Ｒ12）h、または（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立に選択され、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から好ましくは独立に選択され、
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ただし
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14に対して示した意味から独立に選択され、
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12に対して示した意味から独立に選択され、
ｐ、ｒは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４で、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３で、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択されており、
その互変異性型および薬学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載のベンズイミダゾールカルボキサミドであって、式中、
Ａｒ2は、６から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から８個、特に４から６個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された、特にＮおよびＯから選択された１個または２個のへテロ原子とを含有する、エチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）ｎＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14
からなる群から独立に選択され、
Ｘは、結合を表すかまたは（ＣＲ11Ｒ12）h、もしくは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであって、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｐは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２である化合物、
その互変異性型および生理学的に許容されるその誘導体、塩、および溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ
【化２】
の化合物から選択され、式中、
Ｒ8、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ9、ｑは、請求項１または２において定義したものであり、Ｒ10は、Ｈまたは請求項１または２において定義したものである、
請求項１または２に記載のベンズイミダゾールカルボキサミド、ならびに生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項４】
Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＨ2）nＯＲ12およびＮＲ11（ＣＨ2）nＯＲ12からなる群から選択される１つまたは２つの置換基をさらに含み、式中
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、
請求項３に記載のベンズイミダゾールカルボキサミド。
【請求項５】
表１の化合物（１）から（１２８）から選択される請求項１から４のいずれかに記載のベンズイミダゾールカルボキサミド、その互変異性型、ならびに生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項６】
薬剤としての請求項１から５のいずれかに記載のベンズイミダゾールカルボキサミド。
【請求項７】
キナーゼ阻害薬としての請求項１から５のいずれかに記載のベンズイミダゾールカルボキサミド。
【請求項８】
前記キナーゼが、ｒａｆキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されることを特徴とする請求項７に記載のベンズイミダゾールカルボキサミド。
【請求項９】
請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物を含有することを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１０】
生理学的に許容される、賦形剤、助剤、アジュバント、担体および請求項１から５のいずれかに記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された１つまたは複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
医薬品組成物を製造する方法であって、請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物、ならびに、担体、賦形剤、助剤および請求項１から５のいずれかに記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された１つまたは複数の化合物を、患者に対する適用および／または投与のための剤形として適する医薬品組成物に機械的手段によって加工することを特徴とする方法。
【請求項１２】
医薬品としての請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患の治療および／または予防における請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患の治療および／または予防のための医薬品組成物を製造するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患は、ｒａｆキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されたキナーゼが引き起こし、介在しかつ／または繁殖させるものであることを特徴とする請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が高増殖性および非高増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が癌であることを特徴とする請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が非癌性であることを特徴とする請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記非癌性疾患が、感染症、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４、１５、１６または１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、へん平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、関節炎、再狭窄、線維症、メサンギウム細胞増殖症、糖尿病性ネフロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１６及び１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、関節リューマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性大腸炎、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および血管新生障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
キナーゼ阻害薬としての請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記キナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される、１つまたは複数のｒａｆキナーゼであることを特徴とする請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物を、治療を必要としている患者に投与することを特徴とする、疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項２６】
請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物を、請求項９または１０に記載の医薬品組成物として投与することを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が請求項１５から２２のいずれかに記載のものであることを特徴とする、請求項２６に記載の疾患を治療および／または予防するための方法。
【請求項２８】
前記疾患が、１つまたは複数のキナーゼによって媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする請求項２７に記載の治療方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
の化合物であって、
式中、
Ｌ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ6、Ｒ8、ｐおよびＹが、請求項１に記載のものである化合物を、
ｂ）式ＩＩＩ
【化４】
の化合物であって、
式中、
Ｌ2は、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ7、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、請求項１に記載のものである化合物と反応させ、
場合により
ｃ）前記反応により得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／またはその塩を得るために酸で処理することを特徴とする方法。
【請求項３０】
式ＩＩ
【化５】
の化合物であって、
式中、
Ｌ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ6、Ｒ8、ｐおよびＹが、請求項１に記載のものである化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩ
【化６】
の化合物であって、
式中、
Ｌ2は、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ7、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、請求項１に記載のものである化合物。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
のベンズイミダゾールカルボキサミドであって、式中、
Ｒ6、Ｒ7は、互いに独立に、Ｈ、ＡまたはＳＯ2Ａであり、
Ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、
Ａｒ2は、互いに独立に、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から１０個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１個または２個のへテロ原子とを含有するエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、ＣＨ2ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＣＨ＝Ｎ−Ｒ11、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ12、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ12）ＣＨ2ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＲ11、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＲ11Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ11）ＣＯＯＲ12、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ11、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14、（ＣＨ2）nＯＣＮおよび（ＣＨ2）nＮＣＯ
からなる群から独立に選択され、ただし
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
Ｒ13、Ｒ14は、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ4および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、
Ａｒ3、Ａｒ4は、互いに独立に、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている、５から１２個、好ましくは５から１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Ｈｅｔは、Ａ、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＲ15、ＮＲ15Ｒ16、ＣＯＯＲ15、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ16、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ15、ＳＯ2Ｒ15Ｒ16、Ｓ（Ｏ）uＡおよびＯＯＣＲ15からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合により置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
Ｒ15、Ｒ16は、Ｈ、Ａ、および（ＣＨ2）mＡｒ6からなる群から独立に選択され、ただし
Ａｒ6は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｔ−ブチル、Ｈａｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＦ3からなる群から選択された１つまたは複数の置換基により場合によって置換されている５または６員の芳香族炭化水素であり、
ｋ、ｍおよびｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４または５であり、
Ｘは、結合を表すかあるいは（ＣＲ11Ｒ12）h、または（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであり、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−Ｏ、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に対して示した意味から独立に選択され、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡおよび（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13からなる群から好ましくは独立に選択され、
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ21、Ｃ（Ｒ22）−ＮＯ2、Ｃ（Ｒ22）−ＣＮおよびＣ（ＣＮ）2から選択され、ただし
Ｒ21は、Ｒ13、Ｒ14に対して示した意味から独立に選択され、
Ｒ22は、Ｒ11、Ｒ12に対して示した意味から独立に選択され、
ｐ、ｒは、互いに独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｑは、０、１、２、３または４で、好ましくは０、１または２であり、
ｕは、０、１、２または３で、好ましくは０、１または２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立に選択されており、
その互変異性型および薬学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載のベンズイミダゾールカルボキサミドであって、式中、
Ａｒ2は、６から１０個、特に６個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および３から８個、特に４から６個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された、特にＮおよびＯから選択された１個または２個のへテロ原子とを含有する、エチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10は、Ｈ、Ａ、３から７個の炭素原子を含むシクロアルキル、Ｈａｌ、ＣＨ2Ｈａｌ、ＣＨ（Ｈａｌ）2、Ｃ（Ｈａｌ）3、ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＮ、（ＣＨ2）nＯＲ11、（ＣＨ2）ｎＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）kＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＮＲ11ＳＯ2Ａ、（ＣＨ2）nＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、（ＣＨ2）nＳ（Ｏ）uＲ13、（ＣＨ2）nＯＣ（Ｏ）Ｒ13、（ＣＨ2）nＣＯＲ13、（ＣＨ2）nＳＲ11、（ＣＨ2）nＮＨＯＡ、（ＣＨ2）nＮＲ11ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＦ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ11）、Ｃ（Ｒ13）ＨＣＯＲ8、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＯＲ13）ＣＯＯＲ14、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＯＲ13、（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ2ＣＯＮＨ2）ＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＲ14、（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＯＯＲ14および（ＣＨ2）nＣＨＲ13ＣＨ2ＯＲ14
からなる群から独立に選択され、
Ｘは、結合を表すかまたは（ＣＲ11Ｒ12）h、もしくは（ＣＨＲ11）h−Ｑ−（ＣＨＲ12）iであって、ただし
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ15、（ＣＨａｌ2）j、（Ｏ−ＣＨＲ18）j、（ＣＨＲ18−Ｏ）j、ＣＲ18＝ＣＲ19、（Ｏ−ＣＨＲ18ＣＨＲ19）j、（ＣＨＲ18ＣＨＲ19−Ｏ）j、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ15、ＣＨ（ＯＲ15）、Ｃ（ＯＲ15）（ＯＲ20）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ15）、Ｎ（Ｒ15）Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ15、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ15およびＮＲ15ＳＯ2からなる群から選択され、ただし
ｈ、ｉは、互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６、好ましくは０、１、２または３であり、
ｊは、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２、３または４であり、
ｐは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３であり、
ｒは、０、１、２または３、好ましくは０、１または２である化合物、
その互変異性型および生理学的に許容されるその誘導体、塩、および溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ
【化２】
の化合物から選択され、式中、
Ｒ8、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ9、ｑは、請求項１または２において定義したものであり、Ｒ10は、Ｈまたは請求項１または２において定義したものである、
請求項１または２に記載のベンズイミダゾールカルボキサミド、ならびに生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項４】
Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、ＮＲ11（ＣＨ2）nＮＲ11Ｒ12、Ｏ（ＣＨ2）nＯＲ12およびＮＲ11（ＣＨ2）nＯＲ12からなる群から選択される１つまたは２つの置換基をさらに含み、式中
Ｒ11、Ｒ12は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ2）mＡｒ3および（ＣＨ2）mＨｅｔからなる群から独立に選択され、またはＮＲ11Ｒ12において、
Ｒ11、Ｒ12は、それらが結合しているＮ原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する５、６または７員の複素環を形成しており、
ｎは、１、２、３、４、５または６である、
請求項３に記載のベンズイミダゾールカルボキサミド。
【請求項５】
表１の化合物（１）から（１２８）から選択される請求項１から４のいずれかに記載のベンズイミダゾールカルボキサミド、その互変異性型、ならびに生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
【請求項６】
薬剤としての請求項１から５のいずれかに記載のベンズイミダゾールカルボキサミド。
【請求項７】
キナーゼ阻害薬としての請求項１から５のいずれかに記載のベンズイミダゾールカルボキサミド。
【請求項８】
前記キナーゼが、ｒａｆキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されることを特徴とする請求項７に記載のベンズイミダゾールカルボキサミド。
【請求項９】
請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物を含有することを特徴とする医薬品組成物。
【請求項１０】
生理学的に許容される、賦形剤、助剤、アジュバント、担体および請求項１から５のいずれかに記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された１つまたは複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
医薬品組成物を製造する方法であって、請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物、ならびに、担体、賦形剤、助剤および請求項１から５のいずれかに記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された１つまたは複数の化合物を、患者に対する適用および／または投与のための剤形として適する医薬品組成物に機械的手段によって加工することを特徴とする方法。
【請求項１２】
医薬品としての請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
疾患の治療および／または予防における請求項１から５に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
疾患の治療および／または予防のための医薬品組成物を製造するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記疾患は、ｒａｆキナーゼおよびＶＥＧＦＲキナーゼから選択されたキナーゼが引き起こし、介在しかつ／または繁殖させるものであることを特徴とする請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記疾患が高増殖性および非高増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記疾患が癌であることを特徴とする請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患が非癌性であることを特徴とする請求項１３、１４、１５または１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記非癌性疾患が、感染症、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３、１４、１５、１６または１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、へん平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１７のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、関節炎、再狭窄、線維症、メサンギウム細胞増殖症、糖尿病性ネフロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性病からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１６及び１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、関節リューマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性大腸炎、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および血管新生障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項１３から１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
キナーゼ阻害薬としての請求項１から５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記キナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される、１つまたは複数のｒａｆキナーゼであることを特徴とする請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物を、治療を必要としている患者に投与することを特徴とする、疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項２６】
請求項１から５のいずれかに記載の１つまたは複数の化合物を、請求項９または１０に記載の医薬品組成物として投与することを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が請求項１５から２２のいずれかに記載のものであることを特徴とする、請求項２６に記載の疾患を治療および／または予防するための方法。
【請求項２８】
前記疾患が、１つまたは複数のキナーゼによって媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする請求項２７に記載の治療方法。
【請求項２９】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
の化合物であって、
式中、
Ｌ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ6、Ｒ8、ｐおよびＹが、請求項１に記載のものである化合物を、
ｂ）式ＩＩＩ
【化４】
の化合物であって、
式中、
Ｌ2は、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ7、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、請求項１に記載のものである化合物と反応させ、
場合により
ｃ）前記反応により得られた式Ｉの化合物を単離し、かつ／またはその塩を得るために酸で処理することを特徴とする方法。
【請求項３０】
式ＩＩ
【化５】
の化合物であって、
式中、
Ｌ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、エステル化されたＯＨ基またはジアゾニウム部分であり、Ｒ6、Ｒ8、ｐおよびＹが、請求項１に記載のものである化合物。
【請求項３１】
式ＩＩＩ
【化６】
の化合物であって、
式中、
Ｌ2は、Ｈまたは金属イオンであり、Ｒ7、Ｒ9、ｑ、Ｘ、Ａｒ2、Ｒ10およびｒが、請求項１に記載のものである化合物。
【公表番号】特表２００７−５０６６７６（Ｐ２００７−５０６６７６Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１９７８２（Ｐ２００６−５１９７８２）
【出願日】平成１６年６月１１日（２００４．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６３３７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８６３
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１１日（２００４．６．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００６３３７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８６３
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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