マトリックスメタロプロテイナーゼ結合タンパク質
マトリックスメタロプロテイナーゼ１４に結合するタンパク質およびかかるタンパク質の使用方法を記載する。１つの態様では、本発明は、ＭＭＰ−１４（例えば、ヒトＭＭＰ−１４）に結合し、少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域を含むタンパク質（例えば、単離タンパク質）を開示する。ＭＭＰ−１４結合タンパク質を、過剰なまたは不適切なＭＭＰ−１４活性を特徴とする疾患、特に癌などのヒト疾患の治療で使用することができる。多くの場合、タンパク質は耐えられるほど低い毒性を持つか毒性を持たない。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域を含む単離タンパク質であって、前記タンパク質がＭＭＰ−１４に結合して阻害する、単離タンパク質。
【請求項２】
重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列および軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む単離タンパク質であって、第１および第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、ＭＭＰ−１４に結合する抗原結合部位を形成し、１つまたは複数の以下の特徴：
（ａ）ヒトＣＤＲまたはヒトフレームワーク領域、
（ｂ）霊長類ＣＤＲまたは霊長類フレームワーク領域、
（ｃ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化１】
のＬＣ可変ドメインのＣＤＲと少なくとも８５％同一である１つまたは複数のＣＤＲを含むこと、
（ｄ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化２】
【化３】
のＨＣ可変ドメインのＣＤＲと少なくとも８５％同一である１つまたは複数のＣＤＲを含むこと、
（ｅ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化４】
のＬＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であること、
（ｆ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化５】
のＨＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であること、および
（ｇ）前記タンパク質が、
【化６】
によって結合するエピトープ、またはかかるエピトープと重複するエピトープに結合すること
を含む、単離タンパク質。
【請求項３】
前記タンパク質がヒトＭＭＰ−１４に結合する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項４】
前記タンパク質が、１００ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＭＭＰ−１４に結合する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記タンパク質が、１０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＭＭＰ−１４に結合する、請求項４に記載のタンパク質。
【請求項６】
前記タンパク質がヒトＭＭＰ−１４活性を阻害する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項７】
（ａ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化７】
のＨＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であるか、
（ｂ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化８】
のＬＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一である、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項８】
前記タンパク質が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でヒトＭＭＰ−１４活性を阻害する、請求項７に記載のタンパク質。
【請求項９】
前記タンパク質が、１０ｎＭ未満のＩＣ５０でヒトＭＭＰ−１４活性を阻害する、請求項７に記載のタンパク質。
【請求項１０】
前記タンパク質が、ヒトＭＭＰ−１４の触媒ドメインに結合する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１１】
前記タンパク質が、プロＭＭＰ−２へのＭＭＰ−１４の結合を調整する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１２】
前記タンパク質が、プロＭＭＰ−２のＭＭＰ−１４活性化を阻害する、請求項１１に記載のタンパク質。
【請求項１３】
前記タンパク質が、ＭＭＰ−１６またはＭＭＰ−２４に結合する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１４】
（ａ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化９】
のＨＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であるか、
（ｂ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化１０】
のＬＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一である、請求項１３に記載のタンパク質。
【請求項１５】
前記ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列が、同一のポリペプチド鎖の成分である、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１６】
前記ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列が、異なるポリペプチド鎖の成分である、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１７】
前記タンパク質がＩｇＧである、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１８】
前記タンパク質が可溶性Ｆａｂである、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１９】
前記タンパク質がヒト抗体またはヒト化抗体であるか、あるいはヒト中で免疫原性でない、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２０】
前記タンパク質がヒト抗体フレームワーク領域を含む、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２１】
前記タンパク質がヒトＦｃドメインを含む、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２２】
前記タンパク質が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにてＰＭＡ活性化ＨＴ−１０８０細胞中でプロＭＭＰ２のＭＭＰ−１４活性化を阻害する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２３】
（ａ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、Ｍ００３８−Ｆ０１、Ｍ００３３−Ｈ０７、またはＭ００３９−Ｈ０８のＨＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であるか、
（ｂ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、Ｍ００３８−Ｆ０１、Ｍ００３３−Ｈ０７、またはＭ００３９−Ｈ０８のＬＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一である
、請求項２２に記載のタンパク質。
【請求項２４】
前記タンパク質が、ＭＭＰ−１４を発現する腫瘍細胞に結合することができる、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２５】
前記腫瘍細胞が、ＨＴ−１０８０細胞、ＬＮＣａＰ細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、またはＰＣ３細胞である、請求項２４に記載のタンパク質。
【請求項２６】
請求項１または請求項２に記載のタンパク質および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項２７】
サンプル中のＭＭＰ−１４を検出する方法であって、前記サンプルを請求項２に記載のタンパク質と接触させる工程、および存在する場合に前記タンパク質と前記ＭＭＰ−１４との間の相互作用を検出する工程を含む、方法。
【請求項２８】
前記タンパク質が検出可能な標識をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ＭＭＰ−１４活性を調整する方法であって、ＭＭＰ−１４を請求項２に記載のタンパク質と接触させ、それにより、前記ＭＭＰ−１４の活性を調整する工程を含む、方法。
【請求項３０】
前記ＭＭＰ−１４がヒト被験体中に存在する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
被験体中のＭＭＰ−１４を検出する方法であって、
請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程、および
前記被験体中の前記タンパク質を検出する工程
を含む、方法。
【請求項３２】
前記タンパク質が検出可能な標識をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記検出が被験体の画像化を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
癌を治療する方法であって、被験体の癌を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
前記癌が、頭頸部癌、口腔癌、喉頭癌、軟骨肉腫、乳癌、喉頭癌、卵巣癌、睾丸癌、黒色腫、または脳腫瘍である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
被験体における転移活性を調整する方法であって、前記転移活性を調整するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
前記タンパク質が、腫瘍成長、腫瘍塞栓症、腫瘍移動度、腫瘍浸潤性、および癌細胞増殖のうちの１つまたは複数を阻害する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記方法が、抗癌療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項３４または請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の療法が、化学療法薬を投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の療法が、ＶＥＧＦ経路を介したシグナル伝達を拮抗する薬剤を投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の療法がベバシズマブを投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２の療法が、５−ＦＵ、ロイコボリン、またはイリノテカンを投与する工程を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２の療法が、Ｔｉｅ１インヒビターを投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
炎症性疾患を治療する方法であって、炎症性疾患を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
抗炎症療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
眼疾患を治療する方法であって、眼疾患を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
関節リウマチを治療する方法であって、関節リウマチを治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４８】
前記方法が、抗関節リウマチ療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の療法が、１つまたは複数の以下の薬剤：アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、エトドラク、コルチゾン、制酸薬、スクラルファート、プロトンポンプインヒビター、ミソプロストール、金、メトトレキサート、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、アザチオプリン、シクロホスファミド、クロラムブシル、シクロスポリン、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アナキンラ、アダリムマブ、およびヒドロキシクロロキンを投与する工程を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
骨関節炎を治療する方法であって、骨関節炎を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
前記方法が、抗骨関節炎療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
糖尿病を治療する方法であって、糖尿病を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
糖尿病療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記第２の療法が、１つまたは複数の以下の薬剤：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、メルホルミン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、アカルボース、プラムリンチド、エクセナチド、グリブリド／メトホルミン（グルコバンス）、ロシグリタゾン／メルホルミン（アバンダメット）、およびグリピジド／メルホルミン（メタグリップ）を投与する工程を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
アルツハイマー病を治療する方法であって、アルツハイマー病を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
前記方法が、アルツハイマー病療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記第２の療法が、１つまたは複数の以下の薬剤：タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標））、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡＴＭ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、スタチン、葉酸、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ６、およびビタミンＢ１２を投与する工程を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
腫瘍に薬剤を送達させる方法であって、請求項２に記載のタンパク質を、腫瘍を有するか、有することが疑われる被験体に投与する工程を含み、前記タンパク質は薬剤に結合体化している、方法。
【請求項５９】
前記薬剤が毒素または化学療法薬である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記薬剤が放射性核種である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
被験体を画像化する方法であって、
検出可能な標識に物理的に会合している請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６２】
前記被験体が、腫瘍を有するか、有することが疑われる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
請求項２に記載のタンパク質を、１つまたは複数のＭＭＰインヒビターと組み合わせて投与する、請求項３４、請求項３６、請求項４４、請求項４６、請求項４７、請求項５０、請求項５２、または請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
前記１つまたは複数のＭＭＰインヒビターが低分子インヒビターである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記低分子インヒビターが、１つまたは複数のネオバスタット、マリマスタット、ＢＡＹ１２−９５６６、またはプリノマスタットである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記１つまたは複数のＭＭＰインヒビターが、別のＭＭＰ−１４結合タンパク質を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記さらなるＭＭＰ−１４結合タンパク質が、１つまたは複数の
【化１１】
である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
【化１２】
からなる群から選択される抗体の軽鎖および重鎖と少なくとも８５％相同な重鎖および軽鎖を含むヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項６９】
【化１３】
からなる群から選択される抗体由来の重鎖と少なくとも８５％相同な重鎖を有するヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７０】
【化１４】
からなる群から選択される抗体由来の軽鎖と少なくとも８５％相同な軽鎖を有するヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７１】
【化１５】
を含む重鎖のリストの対応するＣＤＲから選別した１つまたは複数の重鎖ＣＤＲを有するヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７２】
【化１６】
を含む重鎖のリストの対応するＣＤＲから選別した１つまたは複数の軽鎖ＣＤＲを有するヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７３】
霊長類抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７４】
前記霊長類がヒトである、請求項７３に記載のタンパク質。
【請求項７５】
ＭＭＰ−１４の親和性が、１．２ｎＭ未満のＫＤによって特徴づけられる、請求項７３に記載のタンパク質。
【請求項７６】
前記第２の療法が、プラスミンインヒビターを投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項７７】
前記プラスミンインヒビターがＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項１】
少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域を含む単離タンパク質であって、前記タンパク質がＭＭＰ−１４に結合して阻害する、単離タンパク質。
【請求項２】
重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列および軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む単離タンパク質であって、第１および第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が、ＭＭＰ−１４に結合する抗原結合部位を形成し、１つまたは複数の以下の特徴：
（ａ）ヒトＣＤＲまたはヒトフレームワーク領域、
（ｂ）霊長類ＣＤＲまたは霊長類フレームワーク領域、
（ｃ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化１】
のＬＣ可変ドメインのＣＤＲと少なくとも８５％同一である１つまたは複数のＣＤＲを含むこと、
（ｄ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化２】
【化３】
のＨＣ可変ドメインのＣＤＲと少なくとも８５％同一である１つまたは複数のＣＤＲを含むこと、
（ｅ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化４】
のＬＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であること、
（ｆ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化５】
のＨＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であること、および
（ｇ）前記タンパク質が、
【化６】
によって結合するエピトープ、またはかかるエピトープと重複するエピトープに結合すること
を含む、単離タンパク質。
【請求項３】
前記タンパク質がヒトＭＭＰ−１４に結合する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項４】
前記タンパク質が、１００ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＭＭＰ−１４に結合する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記タンパク質が、１０ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＭＭＰ−１４に結合する、請求項４に記載のタンパク質。
【請求項６】
前記タンパク質がヒトＭＭＰ−１４活性を阻害する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項７】
（ａ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化７】
のＨＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であるか、
（ｂ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化８】
のＬＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一である、請求項６に記載のタンパク質。
【請求項８】
前記タンパク質が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でヒトＭＭＰ−１４活性を阻害する、請求項７に記載のタンパク質。
【請求項９】
前記タンパク質が、１０ｎＭ未満のＩＣ５０でヒトＭＭＰ−１４活性を阻害する、請求項７に記載のタンパク質。
【請求項１０】
前記タンパク質が、ヒトＭＭＰ−１４の触媒ドメインに結合する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１１】
前記タンパク質が、プロＭＭＰ−２へのＭＭＰ−１４の結合を調整する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１２】
前記タンパク質が、プロＭＭＰ−２のＭＭＰ−１４活性化を阻害する、請求項１１に記載のタンパク質。
【請求項１３】
前記タンパク質が、ＭＭＰ−１６またはＭＭＰ−２４に結合する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１４】
（ａ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化９】
のＨＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であるか、
（ｂ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、
【化１０】
のＬＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一である、請求項１３に記載のタンパク質。
【請求項１５】
前記ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列が、同一のポリペプチド鎖の成分である、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１６】
前記ＨＣおよびＬＣ可変ドメイン配列が、異なるポリペプチド鎖の成分である、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１７】
前記タンパク質がＩｇＧである、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１８】
前記タンパク質が可溶性Ｆａｂである、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項１９】
前記タンパク質がヒト抗体またはヒト化抗体であるか、あるいはヒト中で免疫原性でない、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２０】
前記タンパク質がヒト抗体フレームワーク領域を含む、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２１】
前記タンパク質がヒトＦｃドメインを含む、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２２】
前記タンパク質が、ｉｎ ｖｉｔｒｏにてＰＭＡ活性化ＨＴ−１０８０細胞中でプロＭＭＰ２のＭＭＰ−１４活性化を阻害する、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２３】
（ａ）前記ＨＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、Ｍ００３８−Ｆ０１、Ｍ００３３−Ｈ０７、またはＭ００３９−Ｈ０８のＨＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一であるか、
（ｂ）前記ＬＣ免疫グロブリン可変ドメイン配列が、Ｍ００３８−Ｆ０１、Ｍ００３３−Ｈ０７、またはＭ００３９−Ｈ０８のＬＣ可変ドメインと少なくとも８５％同一である
、請求項２２に記載のタンパク質。
【請求項２４】
前記タンパク質が、ＭＭＰ−１４を発現する腫瘍細胞に結合することができる、請求項２に記載のタンパク質。
【請求項２５】
前記腫瘍細胞が、ＨＴ−１０８０細胞、ＬＮＣａＰ細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、またはＰＣ３細胞である、請求項２４に記載のタンパク質。
【請求項２６】
請求項１または請求項２に記載のタンパク質および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項２７】
サンプル中のＭＭＰ−１４を検出する方法であって、前記サンプルを請求項２に記載のタンパク質と接触させる工程、および存在する場合に前記タンパク質と前記ＭＭＰ−１４との間の相互作用を検出する工程を含む、方法。
【請求項２８】
前記タンパク質が検出可能な標識をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ＭＭＰ−１４活性を調整する方法であって、ＭＭＰ−１４を請求項２に記載のタンパク質と接触させ、それにより、前記ＭＭＰ−１４の活性を調整する工程を含む、方法。
【請求項３０】
前記ＭＭＰ−１４がヒト被験体中に存在する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
被験体中のＭＭＰ−１４を検出する方法であって、
請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程、および
前記被験体中の前記タンパク質を検出する工程
を含む、方法。
【請求項３２】
前記タンパク質が検出可能な標識をさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記検出が被験体の画像化を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
癌を治療する方法であって、被験体の癌を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
前記癌が、頭頸部癌、口腔癌、喉頭癌、軟骨肉腫、乳癌、喉頭癌、卵巣癌、睾丸癌、黒色腫、または脳腫瘍である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
被験体における転移活性を調整する方法であって、前記転移活性を調整するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
前記タンパク質が、腫瘍成長、腫瘍塞栓症、腫瘍移動度、腫瘍浸潤性、および癌細胞増殖のうちの１つまたは複数を阻害する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記方法が、抗癌療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項３４または請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の療法が、化学療法薬を投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の療法が、ＶＥＧＦ経路を介したシグナル伝達を拮抗する薬剤を投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記第２の療法がベバシズマブを投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記第２の療法が、５−ＦＵ、ロイコボリン、またはイリノテカンを投与する工程を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項４３】
前記第２の療法が、Ｔｉｅ１インヒビターを投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
炎症性疾患を治療する方法であって、炎症性疾患を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
抗炎症療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
眼疾患を治療する方法であって、眼疾患を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
関節リウマチを治療する方法であって、関節リウマチを治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項４８】
前記方法が、抗関節リウマチ療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記第２の療法が、１つまたは複数の以下の薬剤：アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、エトドラク、コルチゾン、制酸薬、スクラルファート、プロトンポンプインヒビター、ミソプロストール、金、メトトレキサート、スルファサラジン、Ｄ−ペニシラミン、アザチオプリン、シクロホスファミド、クロラムブシル、シクロスポリン、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アナキンラ、アダリムマブ、およびヒドロキシクロロキンを投与する工程を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
骨関節炎を治療する方法であって、骨関節炎を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
前記方法が、抗骨関節炎療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
糖尿病を治療する方法であって、糖尿病を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
糖尿病療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記第２の療法が、１つまたは複数の以下の薬剤：スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、メルホルミン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、アカルボース、プラムリンチド、エクセナチド、グリブリド／メトホルミン（グルコバンス）、ロシグリタゾン／メルホルミン（アバンダメット）、およびグリピジド／メルホルミン（メタグリップ）を投与する工程を含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
アルツハイマー病を治療する方法であって、アルツハイマー病を治療するのに十分な量の請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
前記方法が、アルツハイマー病療法である第２の療法を被験体に施す工程をさらに含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記第２の療法が、１つまたは複数の以下の薬剤：タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ガランタミン（ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標））、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡＴＭ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、スタチン、葉酸、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ６、およびビタミンＢ１２を投与する工程を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
腫瘍に薬剤を送達させる方法であって、請求項２に記載のタンパク質を、腫瘍を有するか、有することが疑われる被験体に投与する工程を含み、前記タンパク質は薬剤に結合体化している、方法。
【請求項５９】
前記薬剤が毒素または化学療法薬である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記薬剤が放射性核種である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
被験体を画像化する方法であって、
検出可能な標識に物理的に会合している請求項２に記載のタンパク質を被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項６２】
前記被験体が、腫瘍を有するか、有することが疑われる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
請求項２に記載のタンパク質を、１つまたは複数のＭＭＰインヒビターと組み合わせて投与する、請求項３４、請求項３６、請求項４４、請求項４６、請求項４７、請求項５０、請求項５２、または請求項５５に記載の方法。
【請求項６４】
前記１つまたは複数のＭＭＰインヒビターが低分子インヒビターである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記低分子インヒビターが、１つまたは複数のネオバスタット、マリマスタット、ＢＡＹ１２−９５６６、またはプリノマスタットである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記１つまたは複数のＭＭＰインヒビターが、別のＭＭＰ−１４結合タンパク質を含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記さらなるＭＭＰ−１４結合タンパク質が、１つまたは複数の
【化１１】
である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
【化１２】
からなる群から選択される抗体の軽鎖および重鎖と少なくとも８５％相同な重鎖および軽鎖を含むヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項６９】
【化１３】
からなる群から選択される抗体由来の重鎖と少なくとも８５％相同な重鎖を有するヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７０】
【化１４】
からなる群から選択される抗体由来の軽鎖と少なくとも８５％相同な軽鎖を有するヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７１】
【化１５】
を含む重鎖のリストの対応するＣＤＲから選別した１つまたは複数の重鎖ＣＤＲを有するヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７２】
【化１６】
を含む重鎖のリストの対応するＣＤＲから選別した１つまたは複数の軽鎖ＣＤＲを有するヒト抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７３】
霊長類抗体であるＭＭＰ−１４に結合して阻害するタンパク質。
【請求項７４】
前記霊長類がヒトである、請求項７３に記載のタンパク質。
【請求項７５】
ＭＭＰ−１４の親和性が、１．２ｎＭ未満のＫＤによって特徴づけられる、請求項７３に記載のタンパク質。
【請求項７６】
前記第２の療法が、プラスミンインヒビターを投与する工程を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項７７】
前記プラスミンインヒビターがＫｕｎｉｔｚドメインを含む、請求項７６に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００９−５２２３０２（Ｐ２００９−５２２３０２Ａ）
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４８７６６（Ｐ２００８−５４８７６６）
【出願日】平成１８年１２月２９日（２００６．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４９５６６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９２１８
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５０６０６５９８７）ダイアックス コーポレーション (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月２９日（２００６．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４９５６６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７９２１８
【国際公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【出願人】（５０６０６５９８７）ダイアックス コーポレーション (26)
【Ｆターム（参考）】
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