メラノコルチンレセプターリガンドとしてのＮ−フェニルピロールグアニジン誘導体
【課題】メラノコルチンレセプターに対して活性を示す化合物の提供。
【解決手段】
メラノコルチン系における障害（disorders）の治療のための、一般式（I）で表される新規化合物。
【解決手段】
メラノコルチン系における障害（disorders）の治療のための、一般式（I）で表される新規化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルピロールアミノグアニジンに関する。さらに、本発明は、メラノコルチンレセプターまたはその関連系、例えば、メラニン細胞刺激ホルモンが関係する、肥満、食欲低下、炎症、精神障害（disorders）、およびその他の疾患(diseases)の治療における、前記グアニジンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術において、メラノコルチン（ＭＣ）レセプターに対し高度に特異的な結合を示す大分子量の直鎖状および環状ペプチドが多数知られている。これらペプチドの作動的(agonistic)および／または拮抗的(antagonistic)特性もまた公知である。例えば、「メラノコルチンレセプターリガンドおよびその使用方法（“Melanocortin Receptor ligands and methods of using same" by Dooley, Girten and Houghten）」（ＷＯ９９/２１５７１（特許文献１））をご参照いただきたい。
【０００３】
例えば、イソキノリン、スピロピリジン（spiropyridines）およびベンズイミダゾールのように、ＭＣ-レセプターに対して活性を示す低分子量化合物が多数知られている。「イソキノリン化合物メラノコルチンレセプターリガンドおよびその使用方法（"Isoquinoline compoundmelanocortin receptor ligands and methods of using same" by Basu etal., Trega Biosciences Inc.）」（ＷＯ９９/５５６７９（特許文献２））、「メラノコルチンレセプターアゴニストとしてのスピロピペリジン誘導体（"Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists" by Nargung, Ye, Palucki, Bakshi, Patchett and van der Ploeg"）（ＷＯ９９/６４００２（特許文献３））、および「性機能不全を治療するためのメラノコルチンレセプター３リガンド（"Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction" byDines et al.）」（ＷＯ０１０５４０１（特許文献４））をご参照いただきたい。メラノコルチンレセプターに働くその他の化合物に関して、ＷＯ００７４６７９（特許文献５）、ＷＯ００５８３６１（特許文献６）、ＷＯ０２１８３２７（特許文献７）、ＷＯ０２１２１６６（特許文献８）、ＷＯ０１５５１０６（特許文献９）、ＷＯ０１５５１０７（特許文献１０）、ＷＯ０１５５１０９（特許文献１１）、ＷＯ０２１１７１５（特許文献１２）、およびＷＯ０２１２１７８（特許文献１３）もご参照いただきたい。
【０００４】
しかしながら、メラノコルチンレセプターに対して作動的または拮抗的特性を示す低分子量化合物の提供が、依然として大いに所望されている。本発明の化合物は、前記化合物とは構造的に異なっており、したがって、ＭＣ-レセプターに対して活性を示す化合物の、新たなクラスに分類されるものである。
【０００５】
当業界において以前から知られており、本発明の化合物と類似している化合物を以下に示す（例えば、ＷＯ９８／２３２６７（特許文献１４）参照）。
【０００６】
【化４】
【０００７】
このヒドロキシグアニジンは、キサンタンオキシダーゼ／キサンタンデヒドロゲナーゼ酵素に対する活性が証明されている。したがって、本発明のフェニルピロールベンジリデンアミノグアニジン化合物が、メラノコルチンレセプターに対しアゴニストおよび／またはアンタゴニストとして親和性を示すということは大変驚くべきことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９９/２１５７１号明細書
【特許文献２】国際公開第９９/５５６７９号明細書
【特許文献３】国際公開第９９/６４００２号明細書
【特許文献４】国際公開第０１０５４０１号明細書
【特許文献５】国際公開第００７４６７９号明細書
【特許文献６】国際公開第００５８３６１号明細書
【特許文献７】国際公開第０２１８３２７号明細書
【特許文献８】国際公開第０２１２１６６号明細書
【特許文献９】国際公開第０１５５１０６号明細書
【特許文献１０】国際公開第０１５５１０７号明細書
【特許文献１１】国際公開第０１５５１０９号明細書
【特許文献１２】国際公開第０２１１７１５号明細書
【特許文献１３】国際公開第０２１２１７８号明細書
【特許文献１４】国際公開第９８／２３２６７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の一態様は、メラノコルチンレセプターに対して活性を示す低分子量化合物であって、経口投与後に吸収され得る、血液脳関門を通過しやすい低分子量化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一般式（I）で表される新規化合物とその互変異性体、および薬理学的に活性なその塩を提供する。
【００１１】
【化５】
式中、Ｘは（ＣＨ2）nで、ｎは０、１または２であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子を１〜５個有するアルキル、炭素原子を１〜５個有するアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、スルホ、またはスキーム１に示す構造のいずれかから選択され、さらに／あるいはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち２つは、合わせて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分を形成してもよく（Ｒ4およびＲ5ならびに／またはＲ1、Ｒ2およびＲ3のうちの２つを用いてこのようなメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分を形成することが好ましい）、
スキーム１
【００１２】
【化６】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子を１〜５個有するアルキル、炭素原子を１〜５個有するアルコキシ、ヒドロキシ、炭素原子を０、１または２個有するアミン（第１級、第２級または第３級）、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アミド、またはスルホから選択され、ここで示すｚは、フェニルまたはピロール環に対する残基の結合箇所を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００１４】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を含む。「アルコキシ」という用語は、直鎖状および分枝状のアルコキシ基を含む。
【００１５】
「炭素原子を１〜５個有するアルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ-ブチルのような低級アルキルであることが好ましい。
【００１６】
「炭素原子を１〜５個有するアルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはｔ-ブトキシのような低級アルコキシであることが好ましい。
【００１７】
トリハロアルキルという用語は、炭素原子を好ましくは１〜５個有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を含み、トリクロロアルキルおよびトリフルオロアルキルを含む。
【００１８】
前記トリハロアルキルは、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロプロピルまたはトリハロイソプロピルであることが好ましい。
【００１９】
さらに、スキーム１の残基は、スキーム１の化合物内の好適な箇所、好ましくは１位、２位または３位が、一般式（I）の化合物の炭素骨格（carbon backbone）に結合していればよい。
【００２０】
式（I）の化合物は塩基性を有しており、よって、生理学的に許容可能な適切な酸で処理することにより、治療上活性な酸付加塩（acid addition salts）へと変換してもよい。前記適切な酸とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸（pamoic acid）、シュウ酸およびパラトルエンスルホン酸のような有機酸である。
【００２１】
逆に、前記塩形態を、アルカリで処理することによって遊離塩基形態へと変換してもよい。
【００２２】
本発明は、新規な芳香族アミンに関する。本発明の化合物をメラノコルチン系で生物学的に試験したところ、驚くべきことに、メラノコルチンレセプターに結合可能であることを示し、かつ、機能的アッセイにおいて活性を示した。
【００２３】
本発明の化合物は、特定の一つのＭＣ-レセプターまたはいくつかのＭＣ-レセプター、例えばＭＣ１、ＭＣ３、ＭＣ４および／またはＭＣ５レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストである。
【００２４】
単一のポリペプチドにより構成されるＧ-プロテイン結合レセプターのクラスに属するＭＣ-レセプターは、７の膜貫通ドメインを形成する。そのようなレセプターの、ＭＣ１、ＭＣ２、ＭＣ３、ＭＣ４およびＭＣ５と名付けられた５つのタイプがこれまでに記述されている。これらＭＣ-レセプターのシグナリングは、主としてｃＡＭＰを通じて仲介されるが、他の信号伝達経路も知られている。それらは身体中に別々に分配される。
【００２５】
ＭＣ-レセプターは、種々の生理的活動と結びついており、それらは、別々のＭＣ-レセプターの亜型により仲介されると考えられている。しかしながら、多くのケースでは、どの亜型が特定の効果の原因であるのか完全に明らかではない。
【００２６】
ＭＳＨ-ペプチドは、モチベーション、学習、記憶、行動（摂食行動および性行動を含む）、炎症（免疫促進および免疫抑制による炎症を含む）、体温、苦痛知覚、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流量、各器官における栄養作用、神経成長、胎盤発生、内分泌および外分泌機能、アルドステロン合成および放出（release）、チロキシン放出、精子形成、卵巣肥大（ovarian weight）、プロラクチンおよびＦＳＨ分泌、その他のホルモンへの作用、女性における子宮出血、皮脂およびフェロモン分泌、血中グルコースレベル、ナトリウム排泄増加、子宮内における胎児の成長、およびその他の分娩に関わる事象等の多くの異なるプロセスに影響を与えることが可能であり（Eberle, AN: The melanotropins: Chemistry, physiology and mechanisms of action. Basel: Karger, Switzerland. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, and Callahan, Am. J. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al., J. Cardiovascular Pharmacology. 1995, 25, 898-905）、かつ、ナトリウム排泄増加を引き起こす（Lin et al., Hypertension. 1987, 10, 619-627）ことが
、長く知られている。
【００２７】
また、α-ＭＳＨの免疫調節作用には、免疫促進効果と免疫抑制効果の両方が含まれることもよく知られている。また、α-ＭＳＨは、ＩＬ-１α、ＩＬ-１β、ＩＬ-６およびＴＮＦαのような炎症促進性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）の作用を拮抗し、抗炎症性サイトカイン（anti-inflammatory cytokine）であるＩＬ-１０の産生を誘発することが、複数の研究によって明らかとなっている。（Catania &Lipton, 1993参照）。
【００２８】
摂食行動は、中枢神経系および末梢部位の両方を含む、生理機能調節経路の複雑なネットワークによって調節されている。レプチン、インスリン、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）、オレキシン、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子、放出ホルモン）、およびメラノコルチンペプチド（Schwartz; NatureMedicine 1998, 4, 385-386）のような因子が、短期間および長期間の両方にわたって摂食量を制御し、これにより体重、体脂肪量、および成長速度に影響を与え得ることが知られている。最近の研究により、ＭＣ-レセプター、特にＭＣ４レセプターが摂食量の制御において果たす役割が明らかとなり、また、メラノコルチンおよびＭＣ４レセプターがレプチンの下流における重要な因子であることを示す証拠が存在する。メラノコルチンペプチドであるα-ＭＳＨおよびＡＣＴＨ（１〜２４）を脳室内に注入すると、摂食が著しく抑制されることがわかっている（Poggioli et al., Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni et al., Neuropeptides, 1986, 7, 153-158）。
【００２９】
ＭＣ５-レセプターが外分泌腺機能を制御する役割を果たすことが、最近明らかになった（van der Kraan, et al., Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen et al., Cell. 1997, 91, 789-798）。
【００３０】
さらに、メラノコルチンペプチドは、性機能に対し著しい影響を与え、男性における勃起を誘発する（Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305-316）が、これは前記ペプチドがＭＣ-レセプターに及ぼす中心的な作動的効果（central agonistic effect）によって媒介されると推定されている。さらに、ＭＣ-レセプターブロッカーは、メラノコルチンペプチドの勃起誘発作用を抑制することもわかっている（Vergoni et al., Eur. J. Pharmacol, 1998, 362; 95-101）。
【００３１】
式（I）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、精神病、鬱病、不安、老年性痴呆、アルツハイマー病、薬物乱用障害、および食欲低下や過食症のような摂食障害等の精神障害の治療に有用である。
【００３２】
式（I）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、過多月経、子宮内膜症、分娩に関連する事象、プロラクチンに関連する機能不全、成長ホルモンに関連する機能不全、テストステロンに関連する機能不全、エストロゲンに関連する機能不全、グルココルチコイドに関連する機能不全、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンに関連する機能不全のような内分泌系およびその他のホルモン系機能不全の治療、流産の誘発、流産の予防、および／または分娩に関連する事象の治療に有用である。
【００３３】
式（I）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、男性における勃起誘発、動物の交配を行う際の勃起誘発、交配が困難な動物、特に、希少種や貴重な血統のもの、ペット、ネコ、イヌ、ウマにおける交尾の促進、または、例えば、ペット、ネコ等の動物における性行動の低減、性交不能症の治療、ならびに男性および女性の両方における性衝動の欠如または異常な性衝動を含む、性衝動に関連する異常の治療のような性機能／性機能不全の治療に有用である。
【００３４】
式（I）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、一酸化窒素の産生に関連する炎症、誘導型一酸化窒素合成酵素の量が増加したこと（アップレギュレーションされたこと）に関連する炎症、転写アクチベータの活性化に関連する炎症、核因子カッパベータ（nuclear factor kappa beta）に関連する炎症、マクロファージ、好中球、単球、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラノサイト、色素細胞、および内皮細胞に関連する炎症、ならびに、炎症性サイトカイン、例えば、各種インターロイキン、特に、インターロイキン１（ＩＬ-１）、インターロイキン６（ＩＬ-６）や、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ-α）の産生および／または放出の増加に関連する炎症のような炎症の治療に有用である。
【００３５】
本明細書において、「産生の増加」とは、ある患者における内因性化合物（endogenouscompound）の形成、放出、または量が、健常人における前記内因性化合物の量と比べ、局所的、部分的または全身的に増加したことを意味する。また、本明細書において、「アップレギュレーションされた」とは、前記化合物の活性度または量が、健常人のものと比べて増加したことを意味する。
【００３６】
本明細書において、「産生の減少」とは、ある患者における内因性化合物の形成、放出、または量が、健常人における前記内因性化合物の量と比べて減少したことを意味する。また、本明細書において、「ダウンレギュレーションされた」とは、前記化合物の活性度または量が、健常人のものと比べて減少したことを意味する。
【００３７】
積極的治療効果（positive treatment effects）または予防的治療効果は、特に、炎症または炎症に似た症状が、アレルギー、過敏症、細菌感染、ウイルス感染、毒物（toxic agent）による炎症、発熱、自己免疫疾患、紫外線照射、Ｘ線照射、γ線照射、αまたはβ粒子を含むあらゆる放射源による放射線障害、日焼け、昇温状態、または機械的損傷のうちの１以上の要因に起因するか、あるいは関連しているという条件下で得られる。さらに、炎症が低酸素症による場合、低酸素領域における再酸素投与（reoxygenation）が必要に応じて行われるが、このような炎症は、通常ひどくなる。本発明の化合物を用いた治療によれば、このような症状を好転させることができる。
【００３８】
本発明の極めて具体的な実施形態において、本発明の化合物は、催炎成分（inflammatory component）を有する皮膚疾患を含む、あらゆる原因による皮膚（真皮および表皮を含む）の炎症性疾患の予防または治療のために投与してもよい。本発明の本実施形態の具体例としては、接触性皮膚炎、日焼け、あらゆる原因による熱傷、および化学薬品による皮膚の炎症、乾癬、脈管炎、壊疽性膿皮症、円盤状エリテマトーデス、湿疹、掌蹠膿疱症、および尋常性天疱瘡（phemphigus vulgaris）の治療が挙げられる。
【００３９】
本発明は、催炎成分を有する腹部疾患を含む、腹部における炎症性疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明の化合物を用いて治療するこのような疾患の具体例としては、原因不明の胃炎、悪性胃炎（gastritis perniciosa）（萎縮性胃炎）、潰瘍性大腸炎（ulcerous colitis／colitis ulcerosa）、クローン病（morbus Crohn）、全身性硬化症、十二指腸潰瘍、小児脂肪便症、食道炎、および胃潰瘍を含む各種の胃炎が挙げられる。
【００４０】
本発明は、自己免疫性およびその他一般的な炎症性疾患を含む、全身性すなわち全体的および／または局所的な免疫疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性硬化症、リウマチ性多筋痛、ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、好酸球性筋膜炎（eosinophilic fasceitis）、反応性関節炎、ベヒテレフ病、全身性エリテマトーデス、側頭動脈炎、ベーチェット病、ビュルガー病（morbus Burger）、グッドパスチャー症候群、好酸球肉芽腫、線維症、筋炎、および混合性結合組織病の治療が挙げられる。さらに、原因不明の関節炎を含む関節炎の治療も、本発明に含まれる。
【００４１】
さらに、本発明は、炎症に関連する末梢および／または中枢神経系の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明のこの態様は、脳血管炎、多発性硬化病、自己免疫性眼炎、および多発性ニューロパシーの治療を含む。また、本発明は、アポトーシスによる細胞死を予防するために行う中枢神経系における炎症の治療のための、本発明の化合物の投与も含む。さらに、本発明の化合物のいくつかは、神経再生を誘発する際立った能力を示すため、中枢神経系における細胞損傷に関連する中枢神経系の疾患において、積極的な治療効果がしばしば認められる。本発明のこの態様は、中枢神経系に対する外傷性損傷、脳水腫、多発性硬化病、アルツハイマー病、中枢神経系における細菌およびウイルス感染、脳卒中、および中枢神経系における出血（haemorrhagia）の治療も含む。
【００４２】
本発明は、炎症に関連する眼および涙腺の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、前部および後部ブドウ膜炎、網膜血管炎、視神経炎、視神経脊髄炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、上強膜炎、強膜炎、眼に影響を及ぼすサルコイドーシス、および眼に影響を及ぼす多発性軟骨炎が挙げられる。
【００４３】
本発明は、炎症に関連する耳の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、耳に影響を及ぼす多発性軟骨炎および外耳炎が挙げられる。
【００４４】
本発明は、炎症に関連する鼻の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、サルコイドーシス、多発性軟骨炎、および鼻の正中線肉芽腫が挙げられる。
【００４５】
本発明は、口、咽頭および唾液腺の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、ヴェーゲナー肉芽腫症、正中線肉芽腫、シェーグレン症候群、およびこれらの部位における多発性軟骨炎が挙げられる。
【００４６】
本発明は、肺の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、特発性肺胞炎、原発性肺高血圧症、気管支炎、慢性気管支炎、サルコイドーシス、全身性の炎症性疾患における肺胞炎、全身性の炎症性疾患における肺高血圧症、ヴェーゲナー肉芽腫症、およびグッドパスチャー症候群の治療が挙げられる。
【００４７】
本発明は、心臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、心膜炎、突発性心膜炎、心筋炎、高安動脈炎、川崎病、冠状動脈脈管炎、全身性の炎症性疾患における心膜炎、全身性の炎症性疾患における心筋炎、心内膜炎、および全身性の炎症性疾患における心内膜炎の治療が挙げられる。
【００４８】
本発明は、肝臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、肝炎、慢性活動性肝炎、胆汁性肝硬変、毒物による肝臓の損傷、インターフェロンによって誘発された肝炎、ウイルス感染によって誘発された肝炎、酸素欠乏によって誘発された肝臓損傷、および機械的外傷に起因する肝臓損傷の治療が挙げられる。
【００４９】
本発明は、膵臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、糖尿病、急性膵炎、および慢性膵炎の治療（および予防）が挙げられる。
【００５０】
本発明は、甲状腺の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明のこれら実施形態の具体例としては、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、および橋本甲状腺炎の治療が挙げられる。
【００５１】
本発明は、腎臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデスにおける糸球体腎炎、結節性動脈周囲炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、ＨＬＡｂ２７が関与する疾患、ＩｇＡ腎炎（ＩｇＡ＝免疫グロブリンＡ）、腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、および間質性腎炎の治療が挙げられる。
【００５２】
本発明は、関節の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、ベヒテレフ病、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎における関節炎、クローン病における関節炎、全身性エリテマトーデスにおける関節の異常、全身性硬化症、混合性結合組織病、反応性関節炎、ライター症候群の治療が挙げられる。さらに、本発明の本実施形態は、あらゆる関節における関節炎、特に、指関節、膝関節および股関節における関節炎の治療も含む。
【００５３】
本発明は、血管の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、動脈硬化、高安動脈炎、および川崎病の治療が挙げられる。本発明の化合物のいくつかは、動脈硬化からの防護および動脈硬化の予防を行う能力を有しており、特に有利である。このことは、部分的には、式（I）のいくつかの化合物または薬理学的に許容可能なその塩が、酸化された低密度リポタンパク質が内皮細胞や血管壁に及ぼす作用によって起こる誘導型一酸化窒素合成（inducible nitric oxide synthesis）（ｉＮＯＳ）の誘発を防止する能力を有していることによる。
【００５４】
本発明は、血球および造血器官（例えば、骨髄およびリンパ組織）に影響を与える薬物性の過敏症（薬物過敏症を含む）の治療を含む、血液およびリンパ系における薬物性の障害の治療のための、本発明の化合物の投与も含む。本発明のこの態様の具体的な実施形態は、貧血、顆粒球減少症、血小板減少症、白血球減少症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、および自己免疫性顆粒球減少症の治療を含む。
【００５５】
本発明の化合物は、即時型アレルギー性疾患（disorders）（I型アレルギー）の治療のために投与してもよい。本発明の本実施形態は、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、喘息、アレルギー性喘息、原因不明の喘息、鼻炎、枯草熱、および花粉アレルギーの治療を含む。
【００５６】
本発明は、あらゆる原因による感染に関連する炎症の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、ウイルス、細菌、寄生虫および原虫によって引き起こされる感染に付随する炎症の治療を含む。
【００５７】
本発明は、あらゆる原因による外傷および／または組織損傷に関連する炎症の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。
【００５８】
式（I）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、血圧、心拍数、血管緊張、ナトリウム排泄増加、出血、ショック、虚血に関連する障害、梗塞形成、駆散損傷（repercussion injuries）、心臓の不整脈、特に、虚血時における不整脈、に関連する障害の治療、または先に起こった心臓の虚血期間の再酸素投与に関連する不整脈の治療のような、心血管系の障害の治療に有用である。
【００５９】
式（I）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、中枢由来の痛み、ＣＮＳ損傷後に起こる痛み、発作、梗塞形成、末梢由来の痛み、慢性的な痛み、ニューロパシー、および水道周囲灰白質（periaqueductal grey area）におけるレセプターを刺激することによって治療効果が得られる障害のような痛みの治療に有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、表皮細胞における色素形成を促進する能力を有するため、本発明の化合物のいくつかは、美容目的での皮膚の日焼けの誘発、白斑の治療、または皮膚の色の暗色化が所望されるその他のあらゆる状況に有用である。さらに、本発明の化合物のいくつかは、皮膚の細胞における色素形成を抑制する能力を有するため、美容目的での皮膚の色の淡色化、またはより淡い皮膚の色が所望されるあらゆる状況に有用である。
【００６１】
式（I）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、皮膚の日焼けの誘発、皮膚の色の暗色化、皮膚におけるメラニン合成の誘発、皮膚の日焼けの減少、皮膚の色の淡色化、皮膚におけるメラニン合成の減少または阻止、皮膚における抗炎症作用の誘発、表皮成長の調節、創傷治癒の促進や、挫瘡、脂漏、酒土性座瘡（acneroseacea）、例えば皮脂腺のような皮膚の腺の機能不全に関連する症状、および皮脂の過剰分泌または分泌不足の治療に有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、ｃＡＭＰ等の第二メッセンジャー構成要素のin vivo形成の阻害または刺激に有用である。そのような阻害／刺激は、in vitroでの細胞または破壊細胞系において、例えば分析または診断目的に使用できる。
【００６３】
分析および診断目的のために、本発明の化合物は、１個またはそれ以上の放射活性標識またはガンマもしくはポジトロン放射性同位体を含む放射活性形態で使用しても良く、ＭＣ-レセプターの定量および組織局在化のために、解離／結合定数の分析のために、そしてシンチグラフィー、陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)もしくは単一光子放射形コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)を用いたin vivo結合のイメージングのために、または疾患の診断および悪性細胞がＭＣレセプターを含む全ての悪性腫瘍の治療のために結合する放射性リガンドとして使用できる。
【００６４】
その他、本発明の化合物は、個々の化合物を検出可能にするために、任意の他のタイプの標識、例えば蛍光、ビオチン、ＮＭＲ、ＭＲＩ、またはガンマ線放射、光量子放射(light photons)もしくは生化学的方法、もしくは光もしくは紫外光（後者は、光親和性手法によりＭＣレセプターの共有結合標識に有用な化合物を得るために）により活性化された標識で標識しても良い。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩は、毒物（すなわち、ドキソルビシン、リシン、ジフテリアトキシンまたはその他）で標識してＭＣレセプターを含む悪性細胞への的確な輸送(targeted delivery)に使用しても良く、または、悪性腫瘍およびそのＭＣレセプターが発現する疾患の治療のために、免疫系を刺激するための、内因性免疫系活性化に好適な化合物（例として、Ｔ-細胞抗原例えばＣＤ３またはその他に結合するのに適した、モノクローナル抗体またはその他の化合物）で標識しても良い。このようにして形成したハイブリッド化合物は、悪性黒色腫細胞またはＭＣ１-レセプターを含む悪性細胞の方に細胞毒性細胞を誘導し、そして腫瘍成長を阻害するであろう。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩は、抗体に対し、化学的に、共有または非共有結合により結合していても良い。
【００６７】
本発明の化合物は、動物、特に人間の疾患、障害および／または病的状態(pathological conditions)の治療および診断のために使用しても良い。
【００６８】
本発明は、動物または人間への投与に基づき本発明の化合物へと変換されるプロドラッグにも関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグおよびそれらの薬理学的に活性な塩は、本発明の化合物について本明細書に記述していることおよび下記実施例に開示していることと同じ目的のために使用しても良い。
【００６９】
本発明の化合物は、任意の望ましい構造を持つ他の一個のまたは何個かの分子に対し共有的にまたは非共有的に結合していても良い。そのように形成された修飾化合物または錯体は、本発明の化合物について本明細書に記述していることおよび下記実施例に開示していることと同じ目的のために使用しても良い。本発明の特に重要な実施形態では、放射性に標識した分子が式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩に共有結合し、式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩を放射性に標識している。
【００７０】
本発明の化合物のいくつかは、人間を含む哺乳類におけるキサンチンオキシダーゼに作用する。
【００７１】
本発明は、製造のための方法、および、本発明の化合物の一種類またはそれ以上を含む薬学的調製物、およびそれらの、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターに関連している種々の医学的および獣医学的業務への使用にも関する。
【００７２】
一般式IIの化合物は、市販ルートで入手可能であるか、当該技術分野で周知の方法によって合成可能である。例えば、「最新有機化学（"Advanced Organic Chemistry" by Jerry March）」または「有機合成（"Organic Synthesis" by Michael B. Smith）」をご参照いただきたい。
（製造方法）
さらに、前記の定義のような式（I）の化合物の製造方法を提供する。この方法は、式（II）の化合物（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、前記の定義の通り）を、それ自体は当該技術分野において周知である手順を用い、アミノグアニジン（III）またはその塩もしくは保護形態（protected form）と反応させ、必要または希望に応じて脱保護して式（I）の化合物を得るものである。
【００７３】
【化７】
【００７４】
下記実施例は、本発明を例示することを意図し、指定した化合物は意図した目的のために特に有用であるが、本発明の範囲を限定することを意図しない。一般式（I）の化合物の製造を、以下に示す実施例１において概略的に説明する。具体的な合成の手順を、方法１〜３に示している。得られた化合物に番号を付与し、その名称を省略せずに以下に示している。
（実施例）
（実施例１）
【００７５】
本発明の化合物は、以下に述べるような一般的方法で製造してもよい。
【００７６】
ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析により、化合物の構造を確認した。融点を示している場合、それらは未補正値である。
【実施例１】
【００７７】
N-[1-((4-Chlorophenyl)-1H-Pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
５ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）の1-(4-chlorophenyl)-pyrrol-2-carboxaldehydeと４．９６ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）の重炭酸アミノグアニジンとを、５００ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させた。１２０ｍｌの酢酸を加え、その反応混合物を２時間還流させた。その溶液を冷却し、溶媒をエバポレートした。その結果得られた粗生成物をエーテルに溶解し、フリーザに４時間置いた後、結晶化させた。わずかに黄色のその固体を、アセトニトリル／エタノール（５：１）から再結晶し、白色の結晶である純粋生成物（１）を得た。収量は３ｇ（４５％）であった。
【００７８】
新規化合物２〜５０を同様の方法で製造した。
（化合物１〜５０）
番号 化合物名
１ N-[1-[(4-Chlorophenyl)-1H-Pyrrol-2-yl]methyleneamino]guanidine
２ N-[1-(5-propylamino-1-(2-butoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)-methyleneamino]-guanidine
３ N-[3-[1-(2-Isobutyryl-phenyl)-5-nitro-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
４ N-[1-[1-(3-Cyanophenyl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrrol-2-yl]-methyleneamino]-guanidine
５ N-[3-[1-(3-Fluorophenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
６ N-[1-(4-Aminophenyl)-5-hydroxy-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine７ N-[3-[1-(4-Chlorophenyl)-5-phenethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
８ N-[3-[1-(4-Propylaminophenyl)-5-trichloromethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
９ N-(5-tert-Butyl-1-phenyl-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino)-guanidine
１０ N-[3-(5-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylideneamino]-guanidine
１１ N-[4-Pentyl-1-(2-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
１２ N-(4-Cyano-1-o-tolyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
１３ N-[3-[4-Hydroxy-1-(3-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
１４ N-[3-[1-(3-tert-Butylphenyl)-5-isobutyryl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
１５ N-(1-Biphenyl-4-yl-4-chloro-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino)-guanidine
１６ N-[3-[1-(4-Bromophenyl)-4-tert-butyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
１７ N-(4-Butoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
１８ N-[3-(4-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
１９ N-[3-[1-(2-Nitrophenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
２０ N-[3-[1-(2-Hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
２１ N-[1-(3-Methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
２２ N-[1-(3-Butylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
２３ N-[1-(4-tert-Butylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
２４ N-[3-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
２５ N-(1-Phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
２６ N-[3-(1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
２９ N-[3-(4-Methyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylideneamino]-guanidine
３０ N-[1-(3-Nitro-4-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
３１ N-[3-[1-(3-Butylamino-4-methylphenyl)-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylidene]-guanidine
３２ N-[3-[5-Bromo-1-(4-bromophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
３３ N-[(5-Chloro-1-(4-isobutyrylphenyl)-4-pentyl-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]-guanidine
３４ N-[3-(5-Propoxy-1-m-tolyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
３５ N-[4-Methyl-5-propylamino-1-(3-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
３６ N-[3-[1-(3-Nitrobiphenyl-4-yl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
３７ N-[2-[4-tert-Butyl-1-(4-methoxy-2-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-ethylideneamino]-guanidine
３８ N-[3-[1-(2-Bromo-3-chlorophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
３９ N-[4-Bromo-1-(2-butoxy-3-propoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
４０ N-[5-Hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
４１ N-[3-[1-(2-tert-Butylphenyl)-4-chloro-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
４２ N-[5-Isobutyryl-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
４３ N-[3-[5-tert-Butyl-1-(2-tert-butyl-3,4-bis-trichloromethylphenyl)-4-trichloromethyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
４４ N-[2-[1-(4-Pyrrol-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-ethylideneamino]-guanidine４５ N-[1-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine４６ N-[1-(4-Pyrrolidin-1-yl-phenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidine４７ N-((1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino)guanidine
４８ N-[(1-(4-Trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
４９ N-[(1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
５０ N-[(1-(3,5-dichlorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
（試験１．ＭＣ１-レセプターへの親和性）
この結合アッセイは、Ｉ125-ＮＤＰ-αＭＳＨをリガンドとして用い、本質的にLunec et al., Melanoma Res. 1992; 2; 5-12の記述通りに行った。
【００７９】
（試験２：ＭＣ３-レセプター、ＭＣ４-レセプターおよびＭＣ５-レセプターへの親和性）
この結合アッセイは、Ｉ１２５-ＮＤＰ-αＭＳＨをリガンドとして用い、本質的にSzardenings et al., J. Biol. Chem. 1997; 272; 27943-27948 および Schioeth et al., FEBS Lett. 1997; 410; 223-228の記述通りに行った。
【００８０】
（試験３：ｃＡＭＰ）
このｃＡＭＰの刺激は、本質的にSchioeth et al., Br J Pharmacol 1998; 124; 75-82の記述通りに行った。ただし、α-ＭＳＨと相対的な応答を観察した。
【００８１】
【表１】
【００８２】
【表２】
【実施例２】
【００８３】
（食物摂取におけるin vivo効果）
化合物群を、ラットの食物摂取および体重に対するそれらの効果について試験した。
【００８４】
化合物群の拮抗効果、すなわち食物摂取の減少を調べるために、夜間プロトコール（nocturnal protocol）を用いた。
【００８５】
Sprague-Dawleyの雄のラットを用い、その脳室内に（intracerebroventricularly）カニューレを挿入した。ステンレス針ガイドカニューレを側脳室に配置し、そして頭蓋骨内に固定した。動物は、実験を行うに先立ち、１週間新環境に順応させた。実験を行った後、前記ラットを殺し、そして、前記カニューレの配置をチェックした。
【００８６】
（夜間プロトコール）
ラットは、上述の通りにカニューレを挿入した。それらは、予備的飢餓なしに用い、そして、化合物群は、午後５時に、全体積５ｍｌで投与した。使用した化合物２：４の用量は、１、４および１０ｎｍｏｌであった。食物摂取は、投与の３、１５および２４時間後に測定し、そして、体重は２４時間時に記録した。比較のために、周知のＭＣ４レセプターアゴニストであるメラノタンII(Melanotan II (MTII))を用量１ｎｍｏｌで使用した。
【実施例３】
【００８７】
（抗炎症効果）
｛対照｝
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス達（体重２０〜２２ｇ）を、剃毛した腹部を３０μｌの０．５％２，４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）で処理して感作した(sensitized)。４日後、それらの足に１０μｌの０．３％ＤＮＦＢでチャレンジした(challenged)。チャレンジしなかったマウスの足を対照として供した。最終のチャレンジから２４時間後、足重量の相違を、炎症（足のむくみ）の指標として測定した。
【００８８】
｛アルファ-ＭＳＨおよびプレドニゾロン対照｝
マウス達を対照として処理したが、さらにα-ＭＳＨ（０．５ｍｇ／ｋｇ）またはプレドニゾロン（２０ｍｇ／ｋｇ）を、感作（第０日）の２時間前に腹膜腔内へ（i.p.）注入し、そして、それに等しい用量を、感作後に連続して４日間、繰り返し投与した。足のむくみの阻害は、上述と同様に測定した。
【００８９】
｛新規化合物群の研究｝
マウス達を対照として処理したが、さらに種々の用量（０．０５、０．１５または０．２５、０．３７５、０．５および０．７５ｍｇ／ｋｇ）の各化合物を、感作（第０日）の２時間前に腹膜腔内へ（i.p.）注入し、そして、それに等しい用量を、感作後に連続して４日間、繰り返し投与した。足のむくみの阻害は、上述と同様に測定した。
【００９０】
全ての実験には、それぞれ少なくとも１０匹のマウスを含む群を用いた。
【実施例４】
【００９１】
以下に挙げる剤型は、本発明に係る薬理学的に活性なあらゆる化合物に適用できる剤型を例示するものである。
【００９２】
（カプセルを含む調製物の実施例）
カプセル毎
活性成分、塩として ５ｍｇ
ラクトース ２５０ｍｇ
デンプン １２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
全量 ３８０ｍｇ
【００９３】
より多量の活性成分が必要な場合、ラクトースの使用量を減らしても良い。
（好適な錠剤である製剤の実施例）
錠剤毎
活性成分、塩として ５ｍｇ
ポテトスターチ ９０ｍｇ
コロイドシリカ １０ｍｇ
タルク ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
ゼラチン５％水溶液 ２５ｍｇ
全量 １５２ｍｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルピロールアミノグアニジンに関する。さらに、本発明は、メラノコルチンレセプターまたはその関連系、例えば、メラニン細胞刺激ホルモンが関係する、肥満、食欲低下、炎症、精神障害（disorders）、およびその他の疾患(diseases)の治療における、前記グアニジンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術において、メラノコルチン（ＭＣ）レセプターに対し高度に特異的な結合を示す大分子量の直鎖状および環状ペプチドが多数知られている。これらペプチドの作動的(agonistic)および／または拮抗的(antagonistic)特性もまた公知である。例えば、「メラノコルチンレセプターリガンドおよびその使用方法（“Melanocortin Receptor ligands and methods of using same" by Dooley, Girten and Houghten）」（ＷＯ９９/２１５７１（特許文献１））をご参照いただきたい。
【０００３】
例えば、イソキノリン、スピロピリジン（spiropyridines）およびベンズイミダゾールのように、ＭＣ-レセプターに対して活性を示す低分子量化合物が多数知られている。「イソキノリン化合物メラノコルチンレセプターリガンドおよびその使用方法（"Isoquinoline compoundmelanocortin receptor ligands and methods of using same" by Basu etal., Trega Biosciences Inc.）」（ＷＯ９９/５５６７９（特許文献２））、「メラノコルチンレセプターアゴニストとしてのスピロピペリジン誘導体（"Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists" by Nargung, Ye, Palucki, Bakshi, Patchett and van der Ploeg"）（ＷＯ９９/６４００２（特許文献３））、および「性機能不全を治療するためのメラノコルチンレセプター３リガンド（"Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction" byDines et al.）」（ＷＯ０１０５４０１（特許文献４））をご参照いただきたい。メラノコルチンレセプターに働くその他の化合物に関して、ＷＯ００７４６７９（特許文献５）、ＷＯ００５８３６１（特許文献６）、ＷＯ０２１８３２７（特許文献７）、ＷＯ０２１２１６６（特許文献８）、ＷＯ０１５５１０６（特許文献９）、ＷＯ０１５５１０７（特許文献１０）、ＷＯ０１５５１０９（特許文献１１）、ＷＯ０２１１７１５（特許文献１２）、およびＷＯ０２１２１７８（特許文献１３）もご参照いただきたい。
【０００４】
しかしながら、メラノコルチンレセプターに対して作動的または拮抗的特性を示す低分子量化合物の提供が、依然として大いに所望されている。本発明の化合物は、前記化合物とは構造的に異なっており、したがって、ＭＣ-レセプターに対して活性を示す化合物の、新たなクラスに分類されるものである。
【０００５】
当業界において以前から知られており、本発明の化合物と類似している化合物を以下に示す（例えば、ＷＯ９８／２３２６７（特許文献１４）参照）。
【０００６】
【化４】
【０００７】
このヒドロキシグアニジンは、キサンタンオキシダーゼ／キサンタンデヒドロゲナーゼ酵素に対する活性が証明されている。したがって、本発明のフェニルピロールベンジリデンアミノグアニジン化合物が、メラノコルチンレセプターに対しアゴニストおよび／またはアンタゴニストとして親和性を示すということは大変驚くべきことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９９/２１５７１号明細書
【特許文献２】国際公開第９９/５５６７９号明細書
【特許文献３】国際公開第９９/６４００２号明細書
【特許文献４】国際公開第０１０５４０１号明細書
【特許文献５】国際公開第００７４６７９号明細書
【特許文献６】国際公開第００５８３６１号明細書
【特許文献７】国際公開第０２１８３２７号明細書
【特許文献８】国際公開第０２１２１６６号明細書
【特許文献９】国際公開第０１５５１０６号明細書
【特許文献１０】国際公開第０１５５１０７号明細書
【特許文献１１】国際公開第０１５５１０９号明細書
【特許文献１２】国際公開第０２１１７１５号明細書
【特許文献１３】国際公開第０２１２１７８号明細書
【特許文献１４】国際公開第９８／２３２６７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の一態様は、メラノコルチンレセプターに対して活性を示す低分子量化合物であって、経口投与後に吸収され得る、血液脳関門を通過しやすい低分子量化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一般式（I）で表される新規化合物とその互変異性体、および薬理学的に活性なその塩を提供する。
【００１１】
【化５】
式中、Ｘは（ＣＨ2）nで、ｎは０、１または２であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子を１〜５個有するアルキル、炭素原子を１〜５個有するアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、スルホ、またはスキーム１に示す構造のいずれかから選択され、さらに／あるいはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち２つは、合わせて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分を形成してもよく（Ｒ4およびＲ5ならびに／またはＲ1、Ｒ2およびＲ3のうちの２つを用いてこのようなメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分を形成することが好ましい）、
スキーム１
【００１２】
【化６】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子を１〜５個有するアルキル、炭素原子を１〜５個有するアルコキシ、ヒドロキシ、炭素原子を０、１または２個有するアミン（第１級、第２級または第３級）、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アミド、またはスルホから選択され、ここで示すｚは、フェニルまたはピロール環に対する残基の結合箇所を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００１４】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を含む。「アルコキシ」という用語は、直鎖状および分枝状のアルコキシ基を含む。
【００１５】
「炭素原子を１〜５個有するアルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ-ブチルのような低級アルキルであることが好ましい。
【００１６】
「炭素原子を１〜５個有するアルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはｔ-ブトキシのような低級アルコキシであることが好ましい。
【００１７】
トリハロアルキルという用語は、炭素原子を好ましくは１〜５個有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を含み、トリクロロアルキルおよびトリフルオロアルキルを含む。
【００１８】
前記トリハロアルキルは、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロプロピルまたはトリハロイソプロピルであることが好ましい。
【００１９】
さらに、スキーム１の残基は、スキーム１の化合物内の好適な箇所、好ましくは１位、２位または３位が、一般式（I）の化合物の炭素骨格（carbon backbone）に結合していればよい。
【００２０】
式（I）の化合物は塩基性を有しており、よって、生理学的に許容可能な適切な酸で処理することにより、治療上活性な酸付加塩（acid addition salts）へと変換してもよい。前記適切な酸とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸（pamoic acid）、シュウ酸およびパラトルエンスルホン酸のような有機酸である。
【００２１】
逆に、前記塩形態を、アルカリで処理することによって遊離塩基形態へと変換してもよい。
【００２２】
本発明は、新規な芳香族アミンに関する。本発明の化合物をメラノコルチン系で生物学的に試験したところ、驚くべきことに、メラノコルチンレセプターに結合可能であることを示し、かつ、機能的アッセイにおいて活性を示した。
【００２３】
本発明の化合物は、特定の一つのＭＣ-レセプターまたはいくつかのＭＣ-レセプター、例えばＭＣ１、ＭＣ３、ＭＣ４および／またはＭＣ５レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストである。
【００２４】
単一のポリペプチドにより構成されるＧ-プロテイン結合レセプターのクラスに属するＭＣ-レセプターは、７の膜貫通ドメインを形成する。そのようなレセプターの、ＭＣ１、ＭＣ２、ＭＣ３、ＭＣ４およびＭＣ５と名付けられた５つのタイプがこれまでに記述されている。これらＭＣ-レセプターのシグナリングは、主としてｃＡＭＰを通じて仲介されるが、他の信号伝達経路も知られている。それらは身体中に別々に分配される。
【００２５】
ＭＣ-レセプターは、種々の生理的活動と結びついており、それらは、別々のＭＣ-レセプターの亜型により仲介されると考えられている。しかしながら、多くのケースでは、どの亜型が特定の効果の原因であるのか完全に明らかではない。
【００２６】
ＭＳＨ-ペプチドは、モチベーション、学習、記憶、行動（摂食行動および性行動を含む）、炎症（免疫促進および免疫抑制による炎症を含む）、体温、苦痛知覚、血圧、心拍数、血管緊張、脳血流量、各器官における栄養作用、神経成長、胎盤発生、内分泌および外分泌機能、アルドステロン合成および放出（release）、チロキシン放出、精子形成、卵巣肥大（ovarian weight）、プロラクチンおよびＦＳＨ分泌、その他のホルモンへの作用、女性における子宮出血、皮脂およびフェロモン分泌、血中グルコースレベル、ナトリウム排泄増加、子宮内における胎児の成長、およびその他の分娩に関わる事象等の多くの異なるプロセスに影響を与えることが可能であり（Eberle, AN: The melanotropins: Chemistry, physiology and mechanisms of action. Basel: Karger, Switzerland. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, and Callahan, Am. J. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al., J. Cardiovascular Pharmacology. 1995, 25, 898-905）、かつ、ナトリウム排泄増加を引き起こす（Lin et al., Hypertension. 1987, 10, 619-627）ことが
、長く知られている。
【００２７】
また、α-ＭＳＨの免疫調節作用には、免疫促進効果と免疫抑制効果の両方が含まれることもよく知られている。また、α-ＭＳＨは、ＩＬ-１α、ＩＬ-１β、ＩＬ-６およびＴＮＦαのような炎症促進性サイトカイン（pro-inflammatory cytokines）の作用を拮抗し、抗炎症性サイトカイン（anti-inflammatory cytokine）であるＩＬ-１０の産生を誘発することが、複数の研究によって明らかとなっている。（Catania &Lipton, 1993参照）。
【００２８】
摂食行動は、中枢神経系および末梢部位の両方を含む、生理機能調節経路の複雑なネットワークによって調節されている。レプチン、インスリン、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）、オレキシン、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子、放出ホルモン）、およびメラノコルチンペプチド（Schwartz; NatureMedicine 1998, 4, 385-386）のような因子が、短期間および長期間の両方にわたって摂食量を制御し、これにより体重、体脂肪量、および成長速度に影響を与え得ることが知られている。最近の研究により、ＭＣ-レセプター、特にＭＣ４レセプターが摂食量の制御において果たす役割が明らかとなり、また、メラノコルチンおよびＭＣ４レセプターがレプチンの下流における重要な因子であることを示す証拠が存在する。メラノコルチンペプチドであるα-ＭＳＨおよびＡＣＴＨ（１〜２４）を脳室内に注入すると、摂食が著しく抑制されることがわかっている（Poggioli et al., Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni et al., Neuropeptides, 1986, 7, 153-158）。
【００２９】
ＭＣ５-レセプターが外分泌腺機能を制御する役割を果たすことが、最近明らかになった（van der Kraan, et al., Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen et al., Cell. 1997, 91, 789-798）。
【００３０】
さらに、メラノコルチンペプチドは、性機能に対し著しい影響を与え、男性における勃起を誘発する（Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305-316）が、これは前記ペプチドがＭＣ-レセプターに及ぼす中心的な作動的効果（central agonistic effect）によって媒介されると推定されている。さらに、ＭＣ-レセプターブロッカーは、メラノコルチンペプチドの勃起誘発作用を抑制することもわかっている（Vergoni et al., Eur. J. Pharmacol, 1998, 362; 95-101）。
【００３１】
式（I）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、精神病、鬱病、不安、老年性痴呆、アルツハイマー病、薬物乱用障害、および食欲低下や過食症のような摂食障害等の精神障害の治療に有用である。
【００３２】
式（I）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、過多月経、子宮内膜症、分娩に関連する事象、プロラクチンに関連する機能不全、成長ホルモンに関連する機能不全、テストステロンに関連する機能不全、エストロゲンに関連する機能不全、グルココルチコイドに関連する機能不全、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンに関連する機能不全のような内分泌系およびその他のホルモン系機能不全の治療、流産の誘発、流産の予防、および／または分娩に関連する事象の治療に有用である。
【００３３】
式（I）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、男性における勃起誘発、動物の交配を行う際の勃起誘発、交配が困難な動物、特に、希少種や貴重な血統のもの、ペット、ネコ、イヌ、ウマにおける交尾の促進、または、例えば、ペット、ネコ等の動物における性行動の低減、性交不能症の治療、ならびに男性および女性の両方における性衝動の欠如または異常な性衝動を含む、性衝動に関連する異常の治療のような性機能／性機能不全の治療に有用である。
【００３４】
式（I）の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、一酸化窒素の産生に関連する炎症、誘導型一酸化窒素合成酵素の量が増加したこと（アップレギュレーションされたこと）に関連する炎症、転写アクチベータの活性化に関連する炎症、核因子カッパベータ（nuclear factor kappa beta）に関連する炎症、マクロファージ、好中球、単球、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラノサイト、色素細胞、および内皮細胞に関連する炎症、ならびに、炎症性サイトカイン、例えば、各種インターロイキン、特に、インターロイキン１（ＩＬ-１）、インターロイキン６（ＩＬ-６）や、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ-α）の産生および／または放出の増加に関連する炎症のような炎症の治療に有用である。
【００３５】
本明細書において、「産生の増加」とは、ある患者における内因性化合物（endogenouscompound）の形成、放出、または量が、健常人における前記内因性化合物の量と比べ、局所的、部分的または全身的に増加したことを意味する。また、本明細書において、「アップレギュレーションされた」とは、前記化合物の活性度または量が、健常人のものと比べて増加したことを意味する。
【００３６】
本明細書において、「産生の減少」とは、ある患者における内因性化合物の形成、放出、または量が、健常人における前記内因性化合物の量と比べて減少したことを意味する。また、本明細書において、「ダウンレギュレーションされた」とは、前記化合物の活性度または量が、健常人のものと比べて減少したことを意味する。
【００３７】
積極的治療効果（positive treatment effects）または予防的治療効果は、特に、炎症または炎症に似た症状が、アレルギー、過敏症、細菌感染、ウイルス感染、毒物（toxic agent）による炎症、発熱、自己免疫疾患、紫外線照射、Ｘ線照射、γ線照射、αまたはβ粒子を含むあらゆる放射源による放射線障害、日焼け、昇温状態、または機械的損傷のうちの１以上の要因に起因するか、あるいは関連しているという条件下で得られる。さらに、炎症が低酸素症による場合、低酸素領域における再酸素投与（reoxygenation）が必要に応じて行われるが、このような炎症は、通常ひどくなる。本発明の化合物を用いた治療によれば、このような症状を好転させることができる。
【００３８】
本発明の極めて具体的な実施形態において、本発明の化合物は、催炎成分（inflammatory component）を有する皮膚疾患を含む、あらゆる原因による皮膚（真皮および表皮を含む）の炎症性疾患の予防または治療のために投与してもよい。本発明の本実施形態の具体例としては、接触性皮膚炎、日焼け、あらゆる原因による熱傷、および化学薬品による皮膚の炎症、乾癬、脈管炎、壊疽性膿皮症、円盤状エリテマトーデス、湿疹、掌蹠膿疱症、および尋常性天疱瘡（phemphigus vulgaris）の治療が挙げられる。
【００３９】
本発明は、催炎成分を有する腹部疾患を含む、腹部における炎症性疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明の化合物を用いて治療するこのような疾患の具体例としては、原因不明の胃炎、悪性胃炎（gastritis perniciosa）（萎縮性胃炎）、潰瘍性大腸炎（ulcerous colitis／colitis ulcerosa）、クローン病（morbus Crohn）、全身性硬化症、十二指腸潰瘍、小児脂肪便症、食道炎、および胃潰瘍を含む各種の胃炎が挙げられる。
【００４０】
本発明は、自己免疫性およびその他一般的な炎症性疾患を含む、全身性すなわち全体的および／または局所的な免疫疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性硬化症、リウマチ性多筋痛、ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、好酸球性筋膜炎（eosinophilic fasceitis）、反応性関節炎、ベヒテレフ病、全身性エリテマトーデス、側頭動脈炎、ベーチェット病、ビュルガー病（morbus Burger）、グッドパスチャー症候群、好酸球肉芽腫、線維症、筋炎、および混合性結合組織病の治療が挙げられる。さらに、原因不明の関節炎を含む関節炎の治療も、本発明に含まれる。
【００４１】
さらに、本発明は、炎症に関連する末梢および／または中枢神経系の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明のこの態様は、脳血管炎、多発性硬化病、自己免疫性眼炎、および多発性ニューロパシーの治療を含む。また、本発明は、アポトーシスによる細胞死を予防するために行う中枢神経系における炎症の治療のための、本発明の化合物の投与も含む。さらに、本発明の化合物のいくつかは、神経再生を誘発する際立った能力を示すため、中枢神経系における細胞損傷に関連する中枢神経系の疾患において、積極的な治療効果がしばしば認められる。本発明のこの態様は、中枢神経系に対する外傷性損傷、脳水腫、多発性硬化病、アルツハイマー病、中枢神経系における細菌およびウイルス感染、脳卒中、および中枢神経系における出血（haemorrhagia）の治療も含む。
【００４２】
本発明は、炎症に関連する眼および涙腺の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、前部および後部ブドウ膜炎、網膜血管炎、視神経炎、視神経脊髄炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、上強膜炎、強膜炎、眼に影響を及ぼすサルコイドーシス、および眼に影響を及ぼす多発性軟骨炎が挙げられる。
【００４３】
本発明は、炎症に関連する耳の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、耳に影響を及ぼす多発性軟骨炎および外耳炎が挙げられる。
【００４４】
本発明は、炎症に関連する鼻の疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、サルコイドーシス、多発性軟骨炎、および鼻の正中線肉芽腫が挙げられる。
【００４５】
本発明は、口、咽頭および唾液腺の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。このような疾患の具体例としては、ヴェーゲナー肉芽腫症、正中線肉芽腫、シェーグレン症候群、およびこれらの部位における多発性軟骨炎が挙げられる。
【００４６】
本発明は、肺の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、特発性肺胞炎、原発性肺高血圧症、気管支炎、慢性気管支炎、サルコイドーシス、全身性の炎症性疾患における肺胞炎、全身性の炎症性疾患における肺高血圧症、ヴェーゲナー肉芽腫症、およびグッドパスチャー症候群の治療が挙げられる。
【００４７】
本発明は、心臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、心膜炎、突発性心膜炎、心筋炎、高安動脈炎、川崎病、冠状動脈脈管炎、全身性の炎症性疾患における心膜炎、全身性の炎症性疾患における心筋炎、心内膜炎、および全身性の炎症性疾患における心内膜炎の治療が挙げられる。
【００４８】
本発明は、肝臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、肝炎、慢性活動性肝炎、胆汁性肝硬変、毒物による肝臓の損傷、インターフェロンによって誘発された肝炎、ウイルス感染によって誘発された肝炎、酸素欠乏によって誘発された肝臓損傷、および機械的外傷に起因する肝臓損傷の治療が挙げられる。
【００４９】
本発明は、膵臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、糖尿病、急性膵炎、および慢性膵炎の治療（および予防）が挙げられる。
【００５０】
本発明は、甲状腺の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。本発明のこれら実施形態の具体例としては、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺炎、および橋本甲状腺炎の治療が挙げられる。
【００５１】
本発明は、腎臓の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデスにおける糸球体腎炎、結節性動脈周囲炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、グッドパスチャー症候群、ＨＬＡｂ２７が関与する疾患、ＩｇＡ腎炎（ＩｇＡ＝免疫グロブリンＡ）、腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、および間質性腎炎の治療が挙げられる。
【００５２】
本発明は、関節の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、ベヒテレフ病、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎における関節炎、クローン病における関節炎、全身性エリテマトーデスにおける関節の異常、全身性硬化症、混合性結合組織病、反応性関節炎、ライター症候群の治療が挙げられる。さらに、本発明の本実施形態は、あらゆる関節における関節炎、特に、指関節、膝関節および股関節における関節炎の治療も含む。
【００５３】
本発明は、血管の炎症に関連する疾患の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、動脈硬化、高安動脈炎、および川崎病の治療が挙げられる。本発明の化合物のいくつかは、動脈硬化からの防護および動脈硬化の予防を行う能力を有しており、特に有利である。このことは、部分的には、式（I）のいくつかの化合物または薬理学的に許容可能なその塩が、酸化された低密度リポタンパク質が内皮細胞や血管壁に及ぼす作用によって起こる誘導型一酸化窒素合成（inducible nitric oxide synthesis）（ｉＮＯＳ）の誘発を防止する能力を有していることによる。
【００５４】
本発明は、血球および造血器官（例えば、骨髄およびリンパ組織）に影響を与える薬物性の過敏症（薬物過敏症を含む）の治療を含む、血液およびリンパ系における薬物性の障害の治療のための、本発明の化合物の投与も含む。本発明のこの態様の具体的な実施形態は、貧血、顆粒球減少症、血小板減少症、白血球減少症、再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、および自己免疫性顆粒球減少症の治療を含む。
【００５５】
本発明の化合物は、即時型アレルギー性疾患（disorders）（I型アレルギー）の治療のために投与してもよい。本発明の本実施形態は、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、喘息、アレルギー性喘息、原因不明の喘息、鼻炎、枯草熱、および花粉アレルギーの治療を含む。
【００５６】
本発明は、あらゆる原因による感染に関連する炎症の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。具体例としては、ウイルス、細菌、寄生虫および原虫によって引き起こされる感染に付随する炎症の治療を含む。
【００５７】
本発明は、あらゆる原因による外傷および／または組織損傷に関連する炎症の治療のための、式（I）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩の投与も含む。
【００５８】
式（I）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、血圧、心拍数、血管緊張、ナトリウム排泄増加、出血、ショック、虚血に関連する障害、梗塞形成、駆散損傷（repercussion injuries）、心臓の不整脈、特に、虚血時における不整脈、に関連する障害の治療、または先に起こった心臓の虚血期間の再酸素投与に関連する不整脈の治療のような、心血管系の障害の治療に有用である。
【００５９】
式（I）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、中枢由来の痛み、ＣＮＳ損傷後に起こる痛み、発作、梗塞形成、末梢由来の痛み、慢性的な痛み、ニューロパシー、および水道周囲灰白質（periaqueductal grey area）におけるレセプターを刺激することによって治療効果が得られる障害のような痛みの治療に有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、表皮細胞における色素形成を促進する能力を有するため、本発明の化合物のいくつかは、美容目的での皮膚の日焼けの誘発、白斑の治療、または皮膚の色の暗色化が所望されるその他のあらゆる状況に有用である。さらに、本発明の化合物のいくつかは、皮膚の細胞における色素形成を抑制する能力を有するため、美容目的での皮膚の色の淡色化、またはより淡い皮膚の色が所望されるあらゆる状況に有用である。
【００６１】
式（I）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、有益な薬理学的特性を有し、皮膚の日焼けの誘発、皮膚の色の暗色化、皮膚におけるメラニン合成の誘発、皮膚の日焼けの減少、皮膚の色の淡色化、皮膚におけるメラニン合成の減少または阻止、皮膚における抗炎症作用の誘発、表皮成長の調節、創傷治癒の促進や、挫瘡、脂漏、酒土性座瘡（acneroseacea）、例えば皮脂腺のような皮膚の腺の機能不全に関連する症状、および皮脂の過剰分泌または分泌不足の治療に有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、ｃＡＭＰ等の第二メッセンジャー構成要素のin vivo形成の阻害または刺激に有用である。そのような阻害／刺激は、in vitroでの細胞または破壊細胞系において、例えば分析または診断目的に使用できる。
【００６３】
分析および診断目的のために、本発明の化合物は、１個またはそれ以上の放射活性標識またはガンマもしくはポジトロン放射性同位体を含む放射活性形態で使用しても良く、ＭＣ-レセプターの定量および組織局在化のために、解離／結合定数の分析のために、そしてシンチグラフィー、陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)もしくは単一光子放射形コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)を用いたin vivo結合のイメージングのために、または疾患の診断および悪性細胞がＭＣレセプターを含む全ての悪性腫瘍の治療のために結合する放射性リガンドとして使用できる。
【００６４】
その他、本発明の化合物は、個々の化合物を検出可能にするために、任意の他のタイプの標識、例えば蛍光、ビオチン、ＮＭＲ、ＭＲＩ、またはガンマ線放射、光量子放射(light photons)もしくは生化学的方法、もしくは光もしくは紫外光（後者は、光親和性手法によりＭＣレセプターの共有結合標識に有用な化合物を得るために）により活性化された標識で標識しても良い。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩は、毒物（すなわち、ドキソルビシン、リシン、ジフテリアトキシンまたはその他）で標識してＭＣレセプターを含む悪性細胞への的確な輸送(targeted delivery)に使用しても良く、または、悪性腫瘍およびそのＭＣレセプターが発現する疾患の治療のために、免疫系を刺激するための、内因性免疫系活性化に好適な化合物（例として、Ｔ-細胞抗原例えばＣＤ３またはその他に結合するのに適した、モノクローナル抗体またはその他の化合物）で標識しても良い。このようにして形成したハイブリッド化合物は、悪性黒色腫細胞またはＭＣ１-レセプターを含む悪性細胞の方に細胞毒性細胞を誘導し、そして腫瘍成長を阻害するであろう。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩は、抗体に対し、化学的に、共有または非共有結合により結合していても良い。
【００６７】
本発明の化合物は、動物、特に人間の疾患、障害および／または病的状態(pathological conditions)の治療および診断のために使用しても良い。
【００６８】
本発明は、動物または人間への投与に基づき本発明の化合物へと変換されるプロドラッグにも関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグおよびそれらの薬理学的に活性な塩は、本発明の化合物について本明細書に記述していることおよび下記実施例に開示していることと同じ目的のために使用しても良い。
【００６９】
本発明の化合物は、任意の望ましい構造を持つ他の一個のまたは何個かの分子に対し共有的にまたは非共有的に結合していても良い。そのように形成された修飾化合物または錯体は、本発明の化合物について本明細書に記述していることおよび下記実施例に開示していることと同じ目的のために使用しても良い。本発明の特に重要な実施形態では、放射性に標識した分子が式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩に共有結合し、式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容可能なその塩を放射性に標識している。
【００７０】
本発明の化合物のいくつかは、人間を含む哺乳類におけるキサンチンオキシダーゼに作用する。
【００７１】
本発明は、製造のための方法、および、本発明の化合物の一種類またはそれ以上を含む薬学的調製物、およびそれらの、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターに関連している種々の医学的および獣医学的業務への使用にも関する。
【００７２】
一般式IIの化合物は、市販ルートで入手可能であるか、当該技術分野で周知の方法によって合成可能である。例えば、「最新有機化学（"Advanced Organic Chemistry" by Jerry March）」または「有機合成（"Organic Synthesis" by Michael B. Smith）」をご参照いただきたい。
（製造方法）
さらに、前記の定義のような式（I）の化合物の製造方法を提供する。この方法は、式（II）の化合物（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、前記の定義の通り）を、それ自体は当該技術分野において周知である手順を用い、アミノグアニジン（III）またはその塩もしくは保護形態（protected form）と反応させ、必要または希望に応じて脱保護して式（I）の化合物を得るものである。
【００７３】
【化７】
【００７４】
下記実施例は、本発明を例示することを意図し、指定した化合物は意図した目的のために特に有用であるが、本発明の範囲を限定することを意図しない。一般式（I）の化合物の製造を、以下に示す実施例１において概略的に説明する。具体的な合成の手順を、方法１〜３に示している。得られた化合物に番号を付与し、その名称を省略せずに以下に示している。
（実施例）
（実施例１）
【００７５】
本発明の化合物は、以下に述べるような一般的方法で製造してもよい。
【００７６】
ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳおよび元素分析により、化合物の構造を確認した。融点を示している場合、それらは未補正値である。
【実施例１】
【００７７】
N-[1-((4-Chlorophenyl)-1H-Pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
５ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）の1-(4-chlorophenyl)-pyrrol-2-carboxaldehydeと４．９６ｇ（３６．５ｍｍｏｌ）の重炭酸アミノグアニジンとを、５００ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させた。１２０ｍｌの酢酸を加え、その反応混合物を２時間還流させた。その溶液を冷却し、溶媒をエバポレートした。その結果得られた粗生成物をエーテルに溶解し、フリーザに４時間置いた後、結晶化させた。わずかに黄色のその固体を、アセトニトリル／エタノール（５：１）から再結晶し、白色の結晶である純粋生成物（１）を得た。収量は３ｇ（４５％）であった。
【００７８】
新規化合物２〜５０を同様の方法で製造した。
（化合物１〜５０）
番号 化合物名
１ N-[1-[(4-Chlorophenyl)-1H-Pyrrol-2-yl]methyleneamino]guanidine
２ N-[1-(5-propylamino-1-(2-butoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)-methyleneamino]-guanidine
３ N-[3-[1-(2-Isobutyryl-phenyl)-5-nitro-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
４ N-[1-[1-(3-Cyanophenyl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrrol-2-yl]-methyleneamino]-guanidine
５ N-[3-[1-(3-Fluorophenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
６ N-[1-(4-Aminophenyl)-5-hydroxy-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine７ N-[3-[1-(4-Chlorophenyl)-5-phenethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
８ N-[3-[1-(4-Propylaminophenyl)-5-trichloromethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
９ N-(5-tert-Butyl-1-phenyl-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino)-guanidine
１０ N-[3-(5-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylideneamino]-guanidine
１１ N-[4-Pentyl-1-(2-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
１２ N-(4-Cyano-1-o-tolyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
１３ N-[3-[4-Hydroxy-1-(3-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
１４ N-[3-[1-(3-tert-Butylphenyl)-5-isobutyryl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
１５ N-(1-Biphenyl-4-yl-4-chloro-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino)-guanidine
１６ N-[3-[1-(4-Bromophenyl)-4-tert-butyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
１７ N-(4-Butoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
１８ N-[3-(4-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
１９ N-[3-[1-(2-Nitrophenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
２０ N-[3-[1-(2-Hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
２１ N-[1-(3-Methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
２２ N-[1-(3-Butylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
２３ N-[1-(4-tert-Butylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
２４ N-[3-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
２５ N-(1-Phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
２６ N-[3-(1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
２９ N-[3-(4-Methyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylideneamino]-guanidine
３０ N-[1-(3-Nitro-4-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
３１ N-[3-[1-(3-Butylamino-4-methylphenyl)-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylidene]-guanidine
３２ N-[3-[5-Bromo-1-(4-bromophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
３３ N-[(5-Chloro-1-(4-isobutyrylphenyl)-4-pentyl-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]-guanidine
３４ N-[3-(5-Propoxy-1-m-tolyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
３５ N-[4-Methyl-5-propylamino-1-(3-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
３６ N-[3-[1-(3-Nitrobiphenyl-4-yl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
３７ N-[2-[4-tert-Butyl-1-(4-methoxy-2-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-ethylideneamino]-guanidine
３８ N-[3-[1-(2-Bromo-3-chlorophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
３９ N-[4-Bromo-1-(2-butoxy-3-propoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
４０ N-[5-Hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
４１ N-[3-[1-(2-tert-Butylphenyl)-4-chloro-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
４２ N-[5-Isobutyryl-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
４３ N-[3-[5-tert-Butyl-1-(2-tert-butyl-3,4-bis-trichloromethylphenyl)-4-trichloromethyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
４４ N-[2-[1-(4-Pyrrol-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-ethylideneamino]-guanidine４５ N-[1-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine４６ N-[1-(4-Pyrrolidin-1-yl-phenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidine４７ N-((1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino)guanidine
４８ N-[(1-(4-Trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
４９ N-[(1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
５０ N-[(1-(3,5-dichlorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
（試験１．ＭＣ１-レセプターへの親和性）
この結合アッセイは、Ｉ125-ＮＤＰ-αＭＳＨをリガンドとして用い、本質的にLunec et al., Melanoma Res. 1992; 2; 5-12の記述通りに行った。
【００７９】
（試験２：ＭＣ３-レセプター、ＭＣ４-レセプターおよびＭＣ５-レセプターへの親和性）
この結合アッセイは、Ｉ１２５-ＮＤＰ-αＭＳＨをリガンドとして用い、本質的にSzardenings et al., J. Biol. Chem. 1997; 272; 27943-27948 および Schioeth et al., FEBS Lett. 1997; 410; 223-228の記述通りに行った。
【００８０】
（試験３：ｃＡＭＰ）
このｃＡＭＰの刺激は、本質的にSchioeth et al., Br J Pharmacol 1998; 124; 75-82の記述通りに行った。ただし、α-ＭＳＨと相対的な応答を観察した。
【００８１】
【表１】
【００８２】
【表２】
【実施例２】
【００８３】
（食物摂取におけるin vivo効果）
化合物群を、ラットの食物摂取および体重に対するそれらの効果について試験した。
【００８４】
化合物群の拮抗効果、すなわち食物摂取の減少を調べるために、夜間プロトコール（nocturnal protocol）を用いた。
【００８５】
Sprague-Dawleyの雄のラットを用い、その脳室内に（intracerebroventricularly）カニューレを挿入した。ステンレス針ガイドカニューレを側脳室に配置し、そして頭蓋骨内に固定した。動物は、実験を行うに先立ち、１週間新環境に順応させた。実験を行った後、前記ラットを殺し、そして、前記カニューレの配置をチェックした。
【００８６】
（夜間プロトコール）
ラットは、上述の通りにカニューレを挿入した。それらは、予備的飢餓なしに用い、そして、化合物群は、午後５時に、全体積５ｍｌで投与した。使用した化合物２：４の用量は、１、４および１０ｎｍｏｌであった。食物摂取は、投与の３、１５および２４時間後に測定し、そして、体重は２４時間時に記録した。比較のために、周知のＭＣ４レセプターアゴニストであるメラノタンII(Melanotan II (MTII))を用量１ｎｍｏｌで使用した。
【実施例３】
【００８７】
（抗炎症効果）
｛対照｝
雌のＢＡＬＢ／ｃマウス達（体重２０〜２２ｇ）を、剃毛した腹部を３０μｌの０．５％２，４−ジニトロフルオロベンゼン（ＤＮＦＢ）で処理して感作した(sensitized)。４日後、それらの足に１０μｌの０．３％ＤＮＦＢでチャレンジした(challenged)。チャレンジしなかったマウスの足を対照として供した。最終のチャレンジから２４時間後、足重量の相違を、炎症（足のむくみ）の指標として測定した。
【００８８】
｛アルファ-ＭＳＨおよびプレドニゾロン対照｝
マウス達を対照として処理したが、さらにα-ＭＳＨ（０．５ｍｇ／ｋｇ）またはプレドニゾロン（２０ｍｇ／ｋｇ）を、感作（第０日）の２時間前に腹膜腔内へ（i.p.）注入し、そして、それに等しい用量を、感作後に連続して４日間、繰り返し投与した。足のむくみの阻害は、上述と同様に測定した。
【００８９】
｛新規化合物群の研究｝
マウス達を対照として処理したが、さらに種々の用量（０．０５、０．１５または０．２５、０．３７５、０．５および０．７５ｍｇ／ｋｇ）の各化合物を、感作（第０日）の２時間前に腹膜腔内へ（i.p.）注入し、そして、それに等しい用量を、感作後に連続して４日間、繰り返し投与した。足のむくみの阻害は、上述と同様に測定した。
【００９０】
全ての実験には、それぞれ少なくとも１０匹のマウスを含む群を用いた。
【実施例４】
【００９１】
以下に挙げる剤型は、本発明に係る薬理学的に活性なあらゆる化合物に適用できる剤型を例示するものである。
【００９２】
（カプセルを含む調製物の実施例）
カプセル毎
活性成分、塩として ５ｍｇ
ラクトース ２５０ｍｇ
デンプン １２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
全量 ３８０ｍｇ
【００９３】
より多量の活性成分が必要な場合、ラクトースの使用量を減らしても良い。
（好適な錠剤である製剤の実施例）
錠剤毎
活性成分、塩として ５ｍｇ
ポテトスターチ ９０ｍｇ
コロイドシリカ １０ｍｇ
タルク ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
ゼラチン５％水溶液 ２５ｍｇ
全量 １５２ｍｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物とその互変異性体、または薬理学的に活性なその塩。
【化１】
式中、Ｘは（ＣＨ2）nで、ｎは０、１または２であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子を１〜５個有するアルキル、炭素原子を１〜５個有するアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、スルホ、および以下に示す構造のいずれかから選択され、
【化２】
さらに／あるいはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち２つは、合わせて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分を形成してもよく、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子を１〜５個有するアルキル、炭素原子を１〜５個有するアルコキシ、ヒドロキシ、炭素原子を０、１または２個有するアミン（第１級、第２級または第３級）、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アミド、またはスルホから選択され、ここで示すｚは、フェニルまたはピロール環に対する残基の結合箇所を表す。
【請求項２】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち少なくとも２つが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキルがメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｔ−ブチルから選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ハロゲンがフルオロ、クロロまたはブロモから選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＝０である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が水素である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が水素である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2部分がピロール環の２位にある請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2がフェニル環の３位、４位または５位に位置する請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が水素である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がフェニル環の４位にある請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、水素、アミノまたはトリハロアルキルから選択される請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がハロゲン、水素、トリハロアルキルまたはモルホリンから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ハロゲンが、クロロまたはブロモから選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ハロゲンが、クロロである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
トリハロアルキルがトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルから選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
トリハロアルキルが、トリフルオロメチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式のうちいずれか一つを有する請求項１に記載の化合物または薬理学的に許容可能なその塩。
番号 化合物名
1 N-[1-[(4-Chlorophenyl)-1H-Pyrrol-2-yl]methyleneamino]guanidine
2 N-[1-(5-propylamino-1-(2-butoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)-methyleneamino]-guanidine
3 N-[3-[1-(2-Isobutyrylphenyl)-5-nitro-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
4 N-[1-[1-(3-Cyanophenyl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrrol-2-yl]-methyleneamino]-guanidine
5 N-[3-[1-(3-Fluorophenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
6 N-[1-(4-Aminophenyl)-5-hydroxy-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine7 N-[3-[1-(4-Chlorophenyl)-5-phenethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
8 N-[3-[1-(4-Propylaminophenyl)-5-trichloromethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
9 N-(5-tert-Butyl-1-phenyl-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino)-guanidine
10 N-[3-(5-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylideneamino]-guanidine
11 N-[4-Pentyl-1-(2-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
12 N-(4-Cyano-1-o-tolyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
13 N-[3-[4-Hydroxy-1-(3-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
14 N-[3-[1-(3-tert-Butylphenyl)-5-isobutyryl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
15 N-(1-Biphenyl-4-yl-4-chloro-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino)-guanidine
16 N-[3-[1-(4-Bromophenyl)-4-tert-butyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
17 N-(4-Butoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
18 N-[3-(4-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
19 N-[3-[1-(2-Nitrophenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
20 N-[3-[1-(2-Hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
21 N-[1-(3-Methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
22 N-[1-(3-Butylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
23 N-[1-(4-tert-Butylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
24 N-[3-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
25 N-(1-Phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
26 N-[3-(1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
29 N-[3-(4-Methyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylideneamino]-guanidine
30 N-[1-(3-Nitro-4-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
31 N-[3-[1-(3-Butylamino-4-methylphenyl)-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylidene]-guanidine
32 N-[3-[5-Bromo-1-(4-bromophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
33 N-[(5-Chloro-1-(4-isobutyrylphenyl)-4-pentyl-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]-guanidine
34 N-[3-(5-Propoxy-1-m-tolyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
35 N-[4-Methyl-5-propylamino-1-(3-trichloromethyl-phenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
36 N-[3-[1-(3-Nitro-biphenyl-4-yl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
37 N-[2-[4-tert-Butyl-1-(4-methoxy-2-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-ethylideneamino]-guanidine
38 N-[3-[1-(2-Bromo-3-chlorophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
39 N-[4-Bromo-1-(2-butoxy-3-propoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
40 N-[5-Hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
41 N-[3-[1-(2-tert-Butylphenyl)-4-chloro-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
42 N-[5-Isobutyryl-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
43 N-[3-[5-tert-Butyl-1-(2-tert-butyl-3,4-bis-trichloromethylphenyl)-4-trichloromethyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
44 N-[2-[1-(4-Pyrrol-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-ethylideneamino]-guanidine45 N-[1-(4-Morpholin-4-ylphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
46 N-[1-(4-Pyrrolidin-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidine
47 N-((1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino)guanidine
48 N-[(1-(4-Trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
49 N-[(1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
50 N-[(1-(3,5-dichlorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
【請求項２２】
標識、放射性標識、または毒物（ｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と、１以上の佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）、担体または賦形剤とを含む医薬品組成物。
【請求項２４】
治療に用いる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）で表されるグアニジンまたはその塩もしくは保護形態（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｆｏｒｍ）を、式（ＩＩ）で表される化合物と反応させ、さらに必要または希望に応じて脱保護することを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【化３】
式中、ＸならびにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義した通りである。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、炎症の治療薬。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、精神障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療薬。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、内分泌系またはホルモン系における機能不全の治療薬。
【請求項２９】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、性機能および／または性機能不全の治療薬。
【請求項３０】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、血液および／またはリンパ系における薬物性またはそれ以外の障害の治療薬。
【請求項３１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、アレルギー性疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療薬。
【請求項３２】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、心血管系における障害の治療薬。
【請求項３３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、痛みの治療薬。
【請求項３４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、皮膚の日焼けまたは皮膚の淡色化を誘発する薬。
【請求項３５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、ＩＩ型糖尿病の治療薬。
【請求項３６】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、肥満の治療薬。
【請求項３７】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、食欲不振の治療薬。
【請求項３８】
前記食欲不振が、癌、カヘキシー、高齢（ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、ＨＩＶ、外傷、および心理状態に起因する食欲不振である請求項３７に記載の治療薬。
【請求項３９】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、末梢神経の再生を誘発する薬。
【請求項４０】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、中枢神経の再生を誘発する薬。
【請求項４１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用または投与を含む、皮膚の日焼けまたは皮膚の淡色化を誘発する方法。
【請求項４２】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、皮膚障害の治療薬。
【請求項４３】
前記皮膚障害が、黒色腫である請求項４２に記載の治療薬。
【請求項４４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、悪性腫瘍の治療および／または診断のための薬。
【請求項４５】
前記悪性腫瘍が黒色腫および／または転移である請求項４４に記載の薬。
【請求項４６】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、虚血および／または虚血／再灌流の治療薬。
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物とその互変異性体、または薬理学的に活性なその塩。
【化１】
式中、Ｘは（ＣＨ2）nで、ｎは０、１または２であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子を１〜５個有するアルキル、炭素原子を１〜５個有するアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルスルホニルオキシ、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、スルホ、および以下に示す構造のいずれかから選択され、
【化２】
さらに／あるいはＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち２つは、合わせて、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分を形成してもよく、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、炭素原子を１〜５個有するアルキル、炭素原子を１〜５個有するアルコキシ、ヒドロキシ、炭素原子を０、１または２個有するアミン（第１級、第２級または第３級）、シアノ、ニトロ、トリハロアルキル、アミド、またはスルホから選択され、ここで示すｚは、フェニルまたはピロール環に対する残基の結合箇所を表す。
【請求項２】
置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち少なくとも２つが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
アルキルがメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｔ−ブチルから選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
アルコキシがメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシまたはｔ−ブトキシから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ハロゲンがフルオロ、クロロまたはブロモから選択される請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＝０である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が水素である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が水素である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｘ−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2部分がピロール環の２位にある請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1およびＲ2がフェニル環の３位、４位または５位に位置する請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が水素である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がフェニル環の４位にある請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、水素、アミノまたはトリハロアルキルから選択される請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1がハロゲン、水素、トリハロアルキルまたはモルホリンから選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ハロゲンが、クロロまたはブロモから選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
ハロゲンが、クロロである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
トリハロアルキルがトリフルオロメチルまたはトリクロロメチルから選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
トリハロアルキルが、トリフルオロメチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
下記式のうちいずれか一つを有する請求項１に記載の化合物または薬理学的に許容可能なその塩。
番号 化合物名
1 N-[1-[(4-Chlorophenyl)-1H-Pyrrol-2-yl]methyleneamino]guanidine
2 N-[1-(5-propylamino-1-(2-butoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)-methyleneamino]-guanidine
3 N-[3-[1-(2-Isobutyrylphenyl)-5-nitro-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
4 N-[1-[1-(3-Cyanophenyl)-5-trifluoromethyl-1H-pyrrol-2-yl]-methyleneamino]-guanidine
5 N-[3-[1-(3-Fluorophenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
6 N-[1-(4-Aminophenyl)-5-hydroxy-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine7 N-[3-[1-(4-Chlorophenyl)-5-phenethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
8 N-[3-[1-(4-Propylaminophenyl)-5-trichloromethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
9 N-(5-tert-Butyl-1-phenyl-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino)-guanidine
10 N-[3-(5-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylideneamino]-guanidine
11 N-[4-Pentyl-1-(2-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
12 N-(4-Cyano-1-o-tolyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
13 N-[3-[4-Hydroxy-1-(3-trichloromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
14 N-[3-[1-(3-tert-Butylphenyl)-5-isobutyryl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
15 N-(1-Biphenyl-4-yl-4-chloro-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino)-guanidine
16 N-[3-[1-(4-Bromophenyl)-4-tert-butyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
17 N-(4-Butoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
18 N-[3-(4-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
19 N-[3-[1-(2-Nitrophenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
20 N-[3-[1-(2-Hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
21 N-[1-(3-Methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
22 N-[1-(3-Butylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
23 N-[1-(4-tert-Butylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
24 N-[3-[1-(4-Trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
25 N-(1-Phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino)-guanidine
26 N-[3-(1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
29 N-[3-(4-Methyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylideneamino]-guanidine
30 N-[1-(3-Nitro-4-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
31 N-[3-[1-(3-Butylamino-4-methylphenyl)-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylidene]-guanidine
32 N-[3-[5-Bromo-1-(4-bromophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
33 N-[(5-Chloro-1-(4-isobutyrylphenyl)-4-pentyl-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]-guanidine
34 N-[3-(5-Propoxy-1-m-tolyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylideneamino]-guanidine
35 N-[4-Methyl-5-propylamino-1-(3-trichloromethyl-phenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
36 N-[3-[1-(3-Nitro-biphenyl-4-yl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
37 N-[2-[4-tert-Butyl-1-(4-methoxy-2-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-ethylideneamino]-guanidine
38 N-[3-[1-(2-Bromo-3-chlorophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylideneamino]-guanidine
39 N-[4-Bromo-1-(2-butoxy-3-propoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
40 N-[5-Hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylideneamino]-guanidine
41 N-[3-[1-(2-tert-Butylphenyl)-4-chloro-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
42 N-[5-Isobutyryl-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
43 N-[3-[5-tert-Butyl-1-(2-tert-butyl-3,4-bis-trichloromethylphenyl)-4-trichloromethyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylideneamino]-guanidine
44 N-[2-[1-(4-Pyrrol-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-ethylideneamino]-guanidine45 N-[1-(4-Morpholin-4-ylphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylideneamino]-guanidine
46 N-[1-(4-Pyrrolidin-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidine
47 N-((1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino)guanidine
48 N-[(1-(4-Trifluoromethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
49 N-[(1-(3-cyanophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
50 N-[(1-(3,5-dichlorophenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methyleneamino]guanidine
【請求項２２】
標識、放射性標識、または毒物（ｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔ）をさらに含む請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物と、１以上の佐剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）、担体または賦形剤とを含む医薬品組成物。
【請求項２４】
治療に用いる請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）で表されるグアニジンまたはその塩もしくは保護形態（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｆｏｒｍ）を、式（ＩＩ）で表される化合物と反応させ、さらに必要または希望に応じて脱保護することを含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【化３】
式中、ＸならびにＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義した通りである。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、炎症の治療薬。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、精神障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療薬。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、内分泌系またはホルモン系における機能不全の治療薬。
【請求項２９】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、性機能および／または性機能不全の治療薬。
【請求項３０】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、血液および／またはリンパ系における薬物性またはそれ以外の障害の治療薬。
【請求項３１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、アレルギー性疾患（ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療薬。
【請求項３２】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、心血管系における障害の治療薬。
【請求項３３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、痛みの治療薬。
【請求項３４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、皮膚の日焼けまたは皮膚の淡色化を誘発する薬。
【請求項３５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、ＩＩ型糖尿病の治療薬。
【請求項３６】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、肥満の治療薬。
【請求項３７】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、食欲不振の治療薬。
【請求項３８】
前記食欲不振が、癌、カヘキシー、高齢（ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）、ＨＩＶ、外傷、および心理状態に起因する食欲不振である請求項３７に記載の治療薬。
【請求項３９】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、末梢神経の再生を誘発する薬。
【請求項４０】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、中枢神経の再生を誘発する薬。
【請求項４１】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物の使用または投与を含む、皮膚の日焼けまたは皮膚の淡色化を誘発する方法。
【請求項４２】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、皮膚障害の治療薬。
【請求項４３】
前記皮膚障害が、黒色腫である請求項４２に記載の治療薬。
【請求項４４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、悪性腫瘍の治療および／または診断のための薬。
【請求項４５】
前記悪性腫瘍が黒色腫および／または転移である請求項４４に記載の薬。
【請求項４６】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を含む、虚血および／または虚血／再灌流の治療薬。
【公開番号】特開２００９−２４２４１４（Ｐ２００９−２４２４１４Ａ）
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１４３９９７（Ｐ２００９−１４３９９７）
【出願日】平成２１年６月１７日（２００９．６．１７）
【分割の表示】特願２００３−５１８５１８（Ｐ２００３−５１８５１８）の分割
【原出願日】平成１４年８月６日（２００２．８．６）
【出願人】（５０６０２７５１６）アクション ファーマ エー／エス (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１７日（２００９．６．１７）
【分割の表示】特願２００３−５１８５１８（Ｐ２００３−５１８５１８）の分割
【原出願日】平成１４年８月６日（２００２．８．６）
【出願人】（５０６０２７５１６）アクション ファーマ エー／エス (1)
【Ｆターム（参考）】
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