分岐型生分解性ポリエステルを含む生体内留置物
【課題】本発明の目的は、軟組織適合性があり、かつ延性に優れた生分解性高分子で表面をコートすることにより、拡張操作に追従でき、かつ、コーティング層に亀裂・剥離が生じることのない生体内留置物を提供することにある。
【解決手段】生体内に留置するための生体内留置物であって、前記生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層を有し、前記生物学的生理活性物質放出層は、ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの水酸基を介して側鎖としてポリエステル鎖を有する分岐型生分解性ポリエステルと、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
【解決手段】生体内に留置するための生体内留置物であって、前記生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層を有し、前記生物学的生理活性物質放出層は、ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの水酸基を介して側鎖としてポリエステル鎖を有する分岐型生分解性ポリエステルと、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内に挿入・留置して使用する生体内留置物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回或いは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００３】
この再狭窄を予防する方法としては、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここでいうステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。それらの多くは、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、ステントのみでは再狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状であった。
【０００４】
そして近年では、このステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の薬剤を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
例えば、特許文献１には、ステント本体の表面に生体吸収性ポリマーと、治療のための物質との混合物をコーティングしたステントが記載されている。そして、その生体吸収性ポリマーとして、ポリＬ乳酸、ポリカプロラクトンを用いることができることが記載されている。
また、特許文献２には、薬剤を生体適合性ポリマー等を用いて付着・コーティングしたステントが記載されている。そして、この生体適合性ポリマー等として、ポリＤＬ乳酸（Ｄ体とＬ体との共重合体）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体を用いることができることが記載されている。
【０００５】
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１や２のように、薬剤をコーティングするポリマーとしてポリ乳酸やポリカプロラクトンなどの汎用的な生分解性高分子を用いた場合、これらの生分解性高分子は硬くて脆いためバルーンの拡張操作に追従できずコーティング層に亀裂・剥離が生ずることがあった。
なお、上記文献ではステントを例に挙げているが、このような問題はステントに限らず、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する生体内留置物に共通する問題である。
本発明の目的は、軟組織適合性があり、かつ延性に優れた生分解性高分子で表面をコートすることにより、拡張操作に追従でき、コーティング層に亀裂・剥離が生じにくい生体内留置物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような目的は、下記（１）〜（１５）の本発明により達成される。
（１）生体内に留置するための生体内留置物であって、
前記生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層を有し、
前記生物学的生理活性物質放出層は、
ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの水酸基を介して側鎖としてポリエステル鎖を有する分岐型生分解性ポリエステルと、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
（２）前記分岐型生分解性ポリエステルが一般式（Ａ）で表されることを特徴とする上記（１）の生体内留置物。
【化３】
（式中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子またはポリエステル鎖を示し、Ｒの５０％以上がポリエステル鎖であり、ｎは２〜２０を示す）。
（３）前記一般式（Ａ）におけるＲで示されるポリエステル鎖が、一般式（Ｂ）で表されることを特徴とする上記（２）の生体内留置物。
【化４】
（式中、Ｒ１はそれぞれ水素原子又はメチル基を表し、ｍは１〜１０００を示す）
（４）前記一般式（Ａ）において、ｎが５〜２０を示し、前記一般式（Ｂ）において、ｍが２０〜２００を示すことを特徴とする上記（３）の生体内留置物。
（５）前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量（Ｍｎ）が３００〜１，５００,０００であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかの生体内留置物。
（６）前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量に対する重量平均分子量の比（Ｍｗ/Ｍｎ）が１．０５〜３．００であること特徴とする上記（１）〜（５）のいずれかの生体内留置物。
（７）前記分岐型生分解性ポリエステルのガラス転移温度が−６０〜５５℃であることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれかの生体内留置物。
（８）ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（３７℃）に２８日間浸漬した場合、前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量の減少率が３０％以下であることを特徴とする上記（１）〜（７）のいずれかの生体内留置物。
（９）前記分岐型生分解性ポリエステルを厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状のフィルムとし、前記ダンベル状のフィルムを引張試験したときの最大引張応力が０．１〜２０ＭＰａ、ヤング率が０．１〜１００ＭＰａ、破断時ひずみが５０〜１,０００％であることを特徴とする上記（１）〜（８）のいずれかの生体内留置物。
（１０）前記生体内留置物本体が金属材料で形成されていることを特徴とする上記（１）〜（９）のいずれかの生体内留置物。
（１１）前記生体内留置物本体が高分子材料で形成されていることを特徴とする上記（１）〜（１０）のいずれかの生体内留置物。
（１２）前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生体内留置物本体の表面に形成された前記生物学的生理活性物質を含む層と、前記生物学的生理活性物質を含む層上に形成された前記分岐型生分解性ポリエステルを含む層と、からなることを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかの生体内留置物。
（１３）前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生物学的生理活性物質と前記分岐型生分解性ポリエステルとを含む層からなることを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかの生体内留置物。
（１４）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症剤、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗剤、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも1種のものであることを特徴とする上記（１）〜（１３）のいずれかの生体内留置物。
（１５）ステントであることを特徴とする上記（１）〜（１４）のいずれかの生体内留置物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、生体内留置物本体の表面に、ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの水酸基を介して側鎖としてポリ乳酸鎖等のポリエステル鎖を有する分岐型生分解性ポリエステルを含む層を形成することにより、従来用いられていた硬くて脆い材料であるポリ乳酸やそれと類似したポリエステル類よりも柔軟性を付与させて軟組織適合性を付与された生体内留置物を得ることができる。
また、上記分岐型生分解性ポリエステル類は、延性にも優れるため、拡張操作に追従させることができ、かつ、コーティング層に亀裂・剥離を生じることがない生体内留置物を得ることができる。
さらに、原材料の入手が容易で、体外排出が容易な適切な分子量を有し、安全性の高いポリグリセリンをマクロイニシエーターとすることによって、安全で安定性のある生体内留置物の供給が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の生体内留置物について、添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
本発明の生体内留置物は、血管、胆管、気管、尿道などの生体内に挿入・留置して使用される部材または器具を広く含む。
中でも、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する部材または器具が好ましい。このような生体内の部材または器具の具体例としては、例えば、ステント、カバードステント、ステントグラフト、血管瘤治療デバイス、保持体にステントを使用した体内埋め込み医療器などがある。
また、例えば、中空器官および／または管系（尿管、胆管、尿道、子宮、食道、気管支）内の内腔支持機能を有する部材または器具がある。
また、例えば、中空空間接続、管系のための閉鎖システムとしての閉鎖部材がある。
【００１０】
これらの中でも本発明の生体内留置物はステントであることが好ましい。理由は、病変部へのデリバリーや留置が容易に行えるためである。
本発明の生体内留置物がステントである場合、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプの何れであってもよい。このステント本体の材料が弾性体であれば、弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。
【００１１】
本発明の生体内留置物の大きさ、形状は適用箇所に応じて適宜選択すればよい。
例えば、生体内留置物がステントである場合、ステントの大きさは、適用箇所に応じて適宜選択すればよい。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。また、ステントの肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、例えば、血管内に用いる場合であれば、血流を阻害しない程度であれば限定されないが、ステントの肉厚として５〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。
【００１２】
本発明の生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体上に形成された生物学的生理活性物質放出層からなる。
生体内留置物本体は、生体内留置物における主要部であり、本発明の生体内留置物がステントである場合、ステント本体を指す。
【００１３】
生体内留置物本体の形状は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置することができるものであればよいが、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることが好ましい。理由は、生体内の管腔に容易に留置することができるためである。
【００１４】
生体内留置物本体を形成する材料は、本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができる強度等を有するものであれば特に限定されず、例えば、金属材料、高分子材料、セラミックス等を用いることができる。これらの中でも、金属材料、高分子材料で形成されていることが好ましい。金属材料で形成されている場合は、強度に優れ、本発明の生体内留置物を病変部に確実に留置することが可能である。また、高分子材料で形成されている場合、柔軟性に優れ、拡張した際に生体（血管壁等）に過度の力が加わらない。
【００１５】
ここで、生体内留置物本体を形成する金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そして、これらの中でも、ステンレス鋼であることが好ましく、その中でも、ＳＵＳ３１６Ｌであることが最も好ましい。耐食性が高いからである。
【００１６】
また、生体内留置物本体を形成する高分子材料は、生分解性を有するものであっても、生分解性を有しないものであってもよい。なお、生体内留置物本体を生分解性を有する高分子材料で形成する場合、所望の一定期間（例えば、数週間〜数ヶ月）以上、生体内で分解せず、形状を保ち、病変部等に留置できるものであればよい。
生分解性を有する高分子材料としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル類またはそれを構成単位とするポリエステル系エラストマー、ナイロン６、ナイロン１２、ナイロン６６、ナイロン６１０等のポリアミド類またはそれを構成単位とするポリアミド系エラストマー、ポリウレタン類、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン類、又はそれらを構成単位とするポリオレフィン系エラストマー、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。
【００１７】
生体内留置物本体の大きさは、本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置することができるものであれば特に限定されない。
【００１８】
以下に、本発明の生体内留置物の一例としてステントについて、添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明するが、本発明の生体内留置物はこれに限定されない。
図１は、本発明の生体内留置物をなすステントの一態様を示した側面図である。
図１のステント１の生物学的生理活性物質放出層が、ステント本体２の表面に形成された生物学的生理活性物質層（生物学的生理活性物質を含む層）と、前記生物学的生理活性物質層上に形成された生分解性高分子層（生分解性高分子を含む層）と、からなる二層構造である場合、図２は、その図１の線Ａ−Ａに沿って横断した拡大断面図、図３は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って縦断した拡大断面図である。
図１のステント１の生物学的生理活性物質放出層が、生物学的生理活性物質と、生分解性高分子と、を含む単層構造のものである場合、図４は、その図１の線Ａ−Ａに沿って横断した拡大断面図、図５は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って縦断した拡大断面図である。
【００１９】
図１に示すステント（生体内留置物）１は、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。
図１に示すステント（生体内留置物）１において、ステント本体（生体内留置物本体）２は、線状部材からなり、内部に切欠部を有する略菱形の要素２１を基本単位とする。複数の略菱形の要素２１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット２２をなしている。環状ユニット２２は、隣接する環状ユニット２２と線状の連結部材２３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット２２が、一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体２は、このような構成により、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体２は、略菱形の切欠部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００２０】
ステント本体２が線状部材で構成される場合、ステント本体２を多数の切欠部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。
【００２１】
なお、ステント本体の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであればよく、図１に示す形状に限定されない。例えば、高分子材料の繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、金属材料または高分子材料からなる管状体に細孔を設けたものであってもよい。
【００２２】
生物学的生理活性物質放出層とは、ステント本体（生体内留置物本体）の表面に形成された生物学的生理活性物質と、生分解性高分子と、を含む層である。
ここで、生物学的生理活性物質放出層は、図２および３に示すステント１のように、ステント本体２の表面に形成された生物学的生理活性物質層（生物学的生理活性物質を含む層）３と、前記生物学的生理活性物質層３上に形成された生分解性高分子層（生分解性高分子を含む層）４と、からなる二層構造のものであってもよく、もしくは、図４および５に示すステント１のように、生物学的生理活性物質と生分解性高分子とを含む単層構造のものであってもよい。なお、図４および５では、生分解性高分子層５中に生物学的生理活性物質６が分散されている。
【００２３】
図２および３のステント１の場合、ステント１を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置した後、生分解性高分子層４を構成する生分解性高分子が生体内に放出され、その後、生物学的生理活性物質層３から、生物学的生理活性物質が放出される。この結果、病変部の再狭窄が適切に抑制される。そして、生分解性高分子層４を構成する生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
一方、図４および５のステント１の場合、ステント１を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置した後、生分解性高分子層５を構成する生分解性高分子が分解することにより、生物学的生理活性物質６が生体内に放出される。これにより、病変部の再狭窄が適切に抑制される。そして、生分解性高分子層５を構成する生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
【００２４】
本発明では、生分解性高分子層４、５を構成する生分解性高分子として、分岐型生分解性ポリエステルを用いる。
前記分岐型生分解性ポリエステルとは、ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの複数の水酸基を介してポリエステル鎖を側鎖として有している。つまり、ポリグリセリンをマクロイニシエーターとして、その水酸基の全部または一部においてエステル結合を介してポリエステル鎖が連結した化合物である。
【００２５】
なお、本発明において、マクロイニシエーターとは、いわゆるマルチファンクショナル・イニシエーター（多官能性開始剤）と同義であり、当業者に容易に理解できる用語である。具体的には、一分子中に重合開始点となる官能基を多数有する分子を意味し、本発明では、重合開始点となる水酸基を多数有するポリグリセリンがこれに相当する。また、本発明の分岐型生分解性ポリエステルでは、マクロイニシエーターであるポリグリセリンが主鎖を構成し、複数の水酸基に結合するポリエステル鎖が側鎖を結合する。
【００２６】
本発明の分岐型生分解性ポリエステルの典型例として、例えば一般式（Ａ）：
【化５】
（式中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子またはポリエステル鎖を示し、Ｒの５０％以上はポリエステル鎖であり、ｎは２〜２０を示す）
で表す式が挙げられる。
【００２７】
一般式（Ａ）において、ポリグリセリンの重合度ｎは、２〜２０が好ましく、５〜２０がより好ましく、５〜１０が最も好ましい。
【００２８】
Ｒで示されるポリエステル鎖としては、好ましくは脂肪族ポリエステル鎖であり、より好ましくはヒドロキシ酸を重合してなるポリエステル鎖である。
【００２９】
ヒドロキシ酸の重合体からなるポリエステル鎖のヒドロキシ酸としては、例えば、（Ｄ−、Ｌ−、またはＤＬ−）乳酸、グリコール酸等が挙げられ、好ましくは、グリコール酸、（Ｄ−、Ｌ−、またはＤＬ−）乳酸等のα‐ヒドロキシカルボン酸である。
ヒドロキシ酸を重合してなるポリエステル鎖としては、ポリ-Ｌ‐乳酸、ポリ-Ｄ-乳酸、ポリ-ＤＬ-乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらの共重合体からなるポリエステル鎖が挙げられる。なお、これらのヒドロキシ酸のうち１種からなるホモポリマーであっても、２種以上からなるコポリマーであってもよい。
【００３０】
上記したように、一般式（Ａ）で表される化合物において、全てのＲのうちポリエステル鎖の割合が５０％以上、好ましくは、７０％以上、より好ましくは、９０％以上、特に好ましくは、１００％である。例えば、マクロイニシエーターであるポリグリセリンがジグリセリン（ｎ＝２）の場合は、４個の水酸基のうち２個以上がポリエステル鎖を有していることが好ましく、トリグリセリン（ｎ＝３）の場合は、５個の水酸基のうち３個以上がポリエステル鎖を有していることが好ましい。
【００３１】
ポリエステル鎖としては、ヒドロキシ酸を重合してなるポリエステル鎖が好適である。より具体的には、一般式（Ｂ）：
【化６】
（式中、Ｒ１はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、ｍは１〜１０００を示す）
で表されるものが好ましい。
【００３２】
一般式（Ｂ）において、Ｒ１は水素原子またはメチル基のいずれでもよいが、好ましくはメチル基である。重合度ｍは、１〜１０００が好ましく、２０〜２００がより好ましく、５０〜１００が最も好ましい。
【００３３】
ヒドロキシ酸を重合してなるポリエステル鎖としては、ポリ乳酸が特に好ましい。乳酸には光学異性体として、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸が存在する。本発明で用いるポリ乳酸としては、ポリ-Ｌ乳酸、ポリ-Ｄ乳酸およびＤ−乳酸とＬ−乳酸の共重合体が好ましい。なお、Ｄ−乳酸とＬ‐乳酸の共重合体の場合、それらの共重合比は特に限定はない。本発明で用いるポリ乳酸の好ましい形態は、ポリエステル鎖の柔軟性の観点から、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸の共重合体、特にＤ−乳酸とＬ−乳酸が等しい共重合比であるＤ，Ｌ−ポリ乳酸である。
【００３４】
上記ポリエステル鎖としてポリ乳酸を含む分岐型生分解性ポリエステルを分岐型生分解性ポリ乳酸という。
分岐型生分解性ポリ乳酸としては、通常の分岐型生分解性ポリ乳酸だけでなく、ハイパーブランチポリ乳酸、ポリ乳酸スターポリマー、ポリ乳酸デンドリマーであることが望ましい。
上記ハイパーブランチポリ乳酸、ポリ乳酸スターポリマー、ポリ乳酸デンドリマーであれば、対応する直鎖状ポリ乳酸よりさらに高い延性を有する。
【００３５】
ハイパーブランチポリマーとは、一分子中に二種類の置換基を合計三個以上もつ、いわゆるＡＢｘ型分子の自己縮合により合成される多分岐高分子である。
スターポリマーとは、分岐ポリマーの中で最もベーシックな構造をとっており、全ての分子鎖の一端が中心の小さなコア部にグラフトしているため、中心付近のセグメント密度が非常に大きくなり、最外殻層に向かってセグメント密度に関して傾斜構造をとっている。
デンドリマーは、ハイパーブランチポリマーと同様の構造をとっているが、特性や物性が異なっている。ハイパーブランチポリマーは、分子量が同じ線状高分子と比較して粘度が低いが、同一分子量のデンドリマーはさらに低粘度となる傾向がある。
【００３６】
結晶性が高い線状高分子に対応するハイパーブランチポリマーは、溶解性が改善され非晶性となる点も特徴であり、材料設計に向けて有用な場合も多い。ただし、分岐高分子であって末端基の分子間相互作用が強い場合は、上述の傾向とは異なる。
また、ハイパーブランチポリマーもデンドリマーと同様に末端官能基が多いため、多くの機能原子団を導入したい分子設計には有用な骨格となる。このようにハイパーブランチポリマーは、有用な特性をもつ高分子であり、簡便に合成できる。
また、デンドリマーを樹木状に成長させた星型デンドリマーも本発明には有用である。
【００３７】
上記グリセリンは、無色透明の液体で、匂いはないが甘味のある物質である。高等植物や海草、動物などに広く含まれ、人間にも皮下や筋肉などに「脂質」という形で蓄えられている。グリセリン骨格の３個の水酸基すべてに脂肪酸がエステル結合したものが「脂質」あるいは「油脂」と呼ばれている。グリセリンには、ヤシの実などの「油脂」を原料とした天然グリセリンと石油を原料とする合成グリセリンがあるが、天然グリセリンは油脂を加水分解して得られる水溶液（甘水）を精製・濃縮し、粗製グリセリンを製造、さらに蒸留、精製して製品化する方法で生産されている。
【００３８】
分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量（Ｍｎ）は、例えば、３００から１,５００,０００であり、１５,０００〜６００,０００が好ましく、３０,０００〜１５０,０００が最も好ましい。
【００３９】
分岐型生分解性ポリエステルの分子量分布、即ち、数平均分子量に対する重量平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）は、例えば、１．０５〜３．００であり、１．０５〜２．５０が好ましく、１．０５〜２．００が最も好ましい。数平均分子量及び重量平均分子量は、例えば、ＧＰＣ（eluent:DMF、standard:poly(ethylene glycol)）等の公知の方法を用いて測定できる。
【００４０】
分岐型生分解性ポリエステルのガラス転移温度は、例えば、−６０〜５５℃であり、−２０〜４０℃が好ましく、−２０〜３０℃が最も好ましい。なお、分岐型生分解性ポリエステルが融点を有する場合には５０〜２４０℃程度、さらに５０〜１７５℃程度を示すことが好ましいが、特に非晶性ポリマーとなり融点とならないことが最も好ましい。
【００４１】
分岐型生分解性ポリエステルは、ｐＨ＝７．４のリン酸緩衝生理食塩水（３７℃）に２８日間浸漬した場合、数平均分子量の減少率が３０％以下、好ましくは５〜２０％、より好ましくは、５〜１０％である。
【００４２】
分岐型生分解性ポリエステルは、厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状フィルムとし、これを引張試験したときの最大引張応力が０．１〜２０ＭＰａ、さらに、０．１〜１ＭＰａであり、ヤング率が０．１〜１００ＭＰａ、さらに、０．１〜８０ＭＰａであり、破断時ひずみが５０〜１,０００％、さらに５００〜１,０００％である。
【００４３】
分岐型生分解性ポリエステルはポリグリセリンをマイクロイニシエーターとして用い、前記ポリグリセリンの水酸基の全部又は一部にポリエステル鎖を構成するモノマーを反応させてポリエステル鎖を伸長させることにより製造することができる。
【００４４】
ポリエステル鎖の具体例として、一般式（Ｃ）：
【化７】
（式中、ｎは前記に同じ）
で表されるポリグリセリンに対し、一般式（Ｄ）：
【化８】
（式中、Ｒ１は前記に同じ）
で表される化合物を重合反応させることにより、一般式（Ａ）：
【化９】
（式中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子又は一般式（Ｂ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１及びｍは、前記に同じ）で示されるポリエステル鎖を示し、Ｒの５０％以上は前記ポリエステル鎖であり、ｎは前記に同じ）
で表される分岐型生分解性ポリエステルを製造することができる。
【００４５】
本発明では、一般式（Ｃ）で表されるポリグリセリンに対し、触媒の存在下、一般式（Ｄ）で表される化合物を重合させることにより、一般式（Ａ）で表される化合物を製造することができる。
【００４６】
一般式（Ｄ）で表される化合物は、グリコール酸の環状二量体、乳酸の環状二量体（例えば、Ｄ−ラクチド（Ｄ−ＬＡ）、Ｌ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）、ＤＬ−ラクチド（ＤＬ−ＬＡ）、又はそれらの混合物）などが挙げられるが、好ましくは、Ｄ−ＬＡとＬ−ＬＡの等量混合物である。一般式（Ｄ）で表される化合物の使用量は、一般式（Ｃ）で表されるポリグリセリン中の水酸基１モルに対し、１０〜１００モル、好ましくは、２０〜５０モルである、通常、上記の使用量であれば、ほぼすべてのポリグリセリンの水酸基の水素がポリエステル鎖に置換される。なお、本発明の効果が発揮される範囲であればポリグリセリンの水酸基が一部残っていても良い。具体的には、Ｒの５０％以上がポリエステル鎖となるようにすればよい。
【００４７】
触媒としては、例えば、２−エチルヘキサン酸スズ（II）、カリウム／ナフタレン等が例示され、その使用量は、一般式（Ｃ）で表されるポリグリセリン中の水酸基１モルに対し、０．０１〜０．１モル、好ましくは０．０２〜０．０５モルである。
【００４８】
反応は、一般式（Ｃ）で表されるポリグリセリン、一般式（Ｄ）で表される化合物及び触媒を、不活性ガス雰囲気（例えば、窒素、アルゴン等）下、重合（バルク重合等）させて行う。なお、一般式（Ｄ）で表される化合物及び一般式（Ｃ）で表される化合物をともに融解させて反応させることが好適である。反応温度および反応時間は、例えば、１２０〜１８０℃、好ましくは、１２５〜１６０℃で、２分〜２４時間程度反応させればよい。反応後は、反応物を可溶性の溶媒に溶解させて、これに貧溶媒を加えて目的物を析出させる等の方法を用いて目的物を得ることができる。
【００４９】
本発明に用いられる分岐型生分解性ポリエステルは、生分解性および柔軟性を有しており、分岐度を制御することで生分解速度の調節ができる。また、本発明に用いられる分岐型生分解性ポリエステルは、生分解性、延性、伸縮性、柔軟性および弾性を有している。
さらに、上記分岐型生分解性ポリエステルは、軟組織や、血管や筋肉（心筋、骨格筋、平滑筋等）などの弾性が要求される組織に対して、生体適合性を示すため、このような組織の再生に用いることができる。この特性を「軟組織適合性」という。
【００５０】
生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散される生物学的生理活性物質６は、ステント１を管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があるものであれば特に限定されないが、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症剤、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗剤、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質等が挙げられる。
【００５１】
抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が挙げられる。
【００５２】
免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が挙げられる。
【００５３】
抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が挙げられる。
【００５４】
抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が挙げられる。
【００５５】
抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が挙げられる。
【００５６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が挙げられる。
【００５７】
ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が挙げられる。
【００５８】
カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が挙げられる。
【００５９】
抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが挙げられる。
【００６０】
抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが挙げられる。
【００６１】
レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が挙げられる。
【００６２】
抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β-カロチン等が挙げられる。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
【００６３】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が挙げられる。
【００６４】
抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが挙げられる。
【００６５】
生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が挙げられる。
【００６６】
生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散される生物学的生理活性物質６は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散させる生物学的生理活性物質６を、一種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは二種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。
【００６７】
図２および図３に示すステント１において、ステント本体２の表面に生物学的生理活性物質層３を形成する方法は特に限定されないが、例えば、生物学的生理活性物質を融解させてステント本体２の表面を被覆する方法、また生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散若しくは他の方法で除去する方法、或いはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２の表面に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００６８】
また、生物学的生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生物学的生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント本体２の表面に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
なお、前記溶媒として、例えば、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられ、前記生物学的生理活性物質を前記溶媒に、溶液濃度が０．０００１〜２０質量％、好ましくは、０．０１〜１０質量％となるように溶解させた溶液を使用する。
【００６９】
生物学的生理活性物質層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【００７０】
生物学的生理活性物質層３上に生分解性高分子層４を形成する方法は特に限定されないが、例えば、分岐型生分解性ポリエステルを融解させて生物学的生理活性物質層３の表面を被覆する方法、分岐型生分解性ポリエステルを溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に生物学的生理活性物質層３が形成されたステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて上記の溶液を生物学的生理活性物質層３に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
また、分岐型生分解性ポリエステルを容易に溶解させる溶媒が、生物学的生理活性物質層３の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、分岐型生分解性ポリエステルのみを溶媒に溶解させた溶液に、生物学的生理活性物質層３が形成されたステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは上記の溶液をスプレーを用いて生物学的生理活性物質層３に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
なお、前記溶媒として、例えば、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられ、前記分岐型生分解性ポリエステルを前記溶媒に、溶液濃度が０．０００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させた溶液を使用する。
【００７１】
生分解性高分子層４の厚さは、生物学的生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００７２】
図４および図５に示すステント１において、ステント本体の表面に生物学的生理活性物質６が分散された生分解性高分子層５を形成する方法は特に限定されないが、例えば、分岐型生分解性ポリエステルと生物学的生理活性物質を融解させてステント本体２の表面を被覆する方法、分岐型生分解性ポリエステルと生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて上記溶液をステント本体２の表面に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
また、分岐型生分解性ポリエステルと生物学的生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、分岐型生分解性ポリエステルと生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは上記の溶媒をスプレーを用いてステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
なお、前記溶媒として、例えば、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられ、前記生物学的生理活性物質と分岐型生分解性ポリエステルを前記溶媒に、溶液濃度が０．０００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させた溶液を使用する。
【００７３】
生物学的生理活性物質６が分散された生分解性高分子層５の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【００７４】
生物学的生理活性物質放出層を構成する生物学的生理活性物質層３および生分解性高分子層４,５は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その他に添加剤を含有してもよい。
上記添加剤としては、例えば、生体に害を及ぼさない顔料、染料、Ｘ線造影剤（硫酸バリウム、タングステン、酸化ビスマス等）、補強剤（ガラス繊維、炭素繊維、タルク、マイカ、粘度好物、チタン酸カリウム繊維等）、充填材（カーボンブラック、シリカ、アルミナ、酸化チタン、金属粉、木粉、籾殻等）、耐熱安定剤、酸化劣化防止剤、紫外線吸収剤、滑剤、離型剤、結晶核剤、可塑剤、難燃剤、帯電防止剤、発泡剤等を挙げることができる。
【実施例】
【００７５】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７６】
（実施例１）
＜分岐型ポリ-ＤＬ−乳酸（分岐型ＰＤＬＬＡ）の合成＞
２０ｍｇ（４０．０μｍｏｌ）のポリグリセリン（阪本薬品工業株式会社製 ポリグリセリン５００）（数平均分子量５００ 水酸基数８）を溶解させたメタノール溶液を重合管に加え、それをバキュームラインに連結してメタノールをエバポレートした。そこに１，１５０ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＤ−ラクチド（Ｄ−ＬＡ）と１，１５０ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＬ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）を加え、再度バキュームラインに連結した後に５時間凍結乾燥を行い、さらに一晩減圧乾燥を行った。乾燥後、重合管をバキュームラインより取り外し、グローブボックス内（窒素雰囲気下）でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した６．４８ｍｇ（１５．９μｍｏｌ）の２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を重合管に加えた。この重合管をバキュームラインに連結し、液体窒素により固化させた後に、脱気とアルゴン置換を一セットとし、これを３セット繰り返した。一晩減圧乾燥させた後に重合管の封管を行い、１６０℃のオイルバス中でＤ−ＬＡとＬ−ＬＡを融解させた後、１３０℃で２４時間反応させた。なお、この分岐型ＰＤＬＬＡの合成方法を化１１に示す。クロロホルムに溶解した反応物をジエチルエーテル中に滴下し、生じた沈殿物を回収した。得られた白色沈殿物を減圧乾燥し、目的物である分岐型ＰＤＬＬＡを得た。収量は２，０８０ｍｇ、収率は８９．４％であった。
【化１１】
【００７７】
ＤＭＳＯ-ｄ６を溶媒に用いて得られた分岐型ＰＤＬＬＡの１Ｈ ＮＭＲ（ＪＥＯＬ製ＧＳＸ−４００）スペクトルを測定したところ、図６の結果となった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）; １.２７ （３Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ）、１.３３−１．４８（３Ｈ, ＣＨＣＨ３）、４．１２−４．２３（１Ｈ，ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ）、５．０７−５．２１（１Ｈ，ＣＨＣＨ３）。
【００７８】
得られた分岐型ＰＤＬＬＡの数平均分子量Ｍｎと分子量分布Ｍｗ/Ｍｎをゲルろ過クロマトグラフィー（東ソー製 α−５０００カラム）で測定したところ、Ｍｎ＝６２，７００、Ｍｗ/Ｍｎ＝１．５であった。
また、この分岐型ＰＤＬＬＡのガラス転移温度を示差走査熱量装置（ＤＳＣ）で測定したところ、１７．５℃であった。なお、ポリ乳酸由来の融点ピークは、検出されず、非晶性であることが示された。
また、この分岐型ＰＤＬＬＡを３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に２８日間浸漬したところ、数平均分子量の減少率は７％であった。
【００７９】
また、この分岐型ＰＤＬＬＡを厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状のフィルムとし、これを引張試験に供したとき、最大引張応力は０．９３ＭＰａ、ヤング率は４９．０ＭＰａ、破断時ひずみは６１０％であった。
【００８０】
（実施例２）
この分岐型ＰＤＬＬＡとラパマイシン（ＲＭ）を重量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−II ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステント(外径２．０ｍｍ)に噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した。
【００８１】
（実施例３）
実施例１のステントをバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で外径３．０ｍｍに拡張した。ステント拡張後のコーティング層はステントにしっかりと固定されており、拡張により破損している箇所もなかった。
図７は、実施例３におけるステント拡張後の拡大写真（２５０倍）である。
【００８２】
（比較例１）
＜直鎖型ポリＤＬ乳酸＞
直鎖型ポリＤＬ乳酸（ＡＰＩ製 １００Ｄ０６５）を厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状のフィルムとし、これを引張試験に供したとき、最大引張応力は３．４３ＭＰａ、ヤング率は６３．５ＭＰａ、破断時ひずみは１５％であった。
また、この直鎖型ポリＤＬ乳酸の数平均分子量Ｍｎと分子量分布Ｍｗ／Ｍｎは、それぞれＭｎ＝５９，８００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．７５であった。
また、この直鎖型ポリＤＬ乳酸のガラス転移温度は、２８．５℃であった。なお、分岐型ＰＤＬＬＡ同様、ポリ乳酸由来の融点ピークは検出されず、非晶性であることが示された。
また、この分岐型ＰＤＬＬＡを３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に２８日間浸漬したところ、数平均分子量の減少率は３６％であった。
【００８３】
（比較例２）
この直鎖型ポリＤＬ乳酸とラパマイシン（ＲＭ）を重量比が１：１になるようにＴＨＦに溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−II ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステント(外径２．０ｍｍ)に噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した。
【００８４】
（比較例３）
比較例１のステントをバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で外径３．０ｍｍに拡張した。ステント拡張後のコーティング層は、ステントから剥離していることが確認された。
図８に示すように、比較例３におけるステント拡張後の拡大写真（２５０倍）である。
【００８５】
なお、実施例１および比較例１の結果より、本願発明の分岐型生分解性ポリエステル（分岐型ポリ-ＤＬ−乳酸）の方が、直鎖型ポリＤＬ乳酸に比べ、ヤング率および最大引張応力が小さく、破断時ひずみが大きいため、直鎖型ポリＤＬ乳酸よりも本願発明の分岐型生分解性ポリエステルの方が、延性に優れていることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大縦断図である。
【図４】図４は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図５】図５は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大縦断図である。
【図６】図６は、実施例１で得られた分岐型ＰＤＬＬＡの１Ｈ ＮＭＲ（溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）のチャート及び代表的なプロトンの帰属を示す。
【図７】図７は、実施例３におけるステント拡張後の拡大写真（２５０倍）である。
【図８】図８は、比較例３におけるステント拡張後の拡大写真（２５０倍）である。
【符号の説明】
【００８７】
１ ステント（生体内留置物）
２ ステント本体（線状部材）
２１ 略菱形の要素
２２ 環状ユニット
２３ 連結部材
３ 生物学的生理活性物質層
４ 生分解性高分子層
５ 生分解性高分子層
６ 生物学的生理活性物質
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内に挿入・留置して使用する生体内留置物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回或いは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００３】
この再狭窄を予防する方法としては、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここでいうステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。それらの多くは、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、ステントのみでは再狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状であった。
【０００４】
そして近年では、このステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の薬剤を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの薬剤を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。
例えば、特許文献１には、ステント本体の表面に生体吸収性ポリマーと、治療のための物質との混合物をコーティングしたステントが記載されている。そして、その生体吸収性ポリマーとして、ポリＬ乳酸、ポリカプロラクトンを用いることができることが記載されている。
また、特許文献２には、薬剤を生体適合性ポリマー等を用いて付着・コーティングしたステントが記載されている。そして、この生体適合性ポリマー等として、ポリＤＬ乳酸（Ｄ体とＬ体との共重合体）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体を用いることができることが記載されている。
【０００５】
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１や２のように、薬剤をコーティングするポリマーとしてポリ乳酸やポリカプロラクトンなどの汎用的な生分解性高分子を用いた場合、これらの生分解性高分子は硬くて脆いためバルーンの拡張操作に追従できずコーティング層に亀裂・剥離が生ずることがあった。
なお、上記文献ではステントを例に挙げているが、このような問題はステントに限らず、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する生体内留置物に共通する問題である。
本発明の目的は、軟組織適合性があり、かつ延性に優れた生分解性高分子で表面をコートすることにより、拡張操作に追従でき、コーティング層に亀裂・剥離が生じにくい生体内留置物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような目的は、下記（１）〜（１５）の本発明により達成される。
（１）生体内に留置するための生体内留置物であって、
前記生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層を有し、
前記生物学的生理活性物質放出層は、
ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの水酸基を介して側鎖としてポリエステル鎖を有する分岐型生分解性ポリエステルと、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
（２）前記分岐型生分解性ポリエステルが一般式（Ａ）で表されることを特徴とする上記（１）の生体内留置物。
【化３】
（式中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子またはポリエステル鎖を示し、Ｒの５０％以上がポリエステル鎖であり、ｎは２〜２０を示す）。
（３）前記一般式（Ａ）におけるＲで示されるポリエステル鎖が、一般式（Ｂ）で表されることを特徴とする上記（２）の生体内留置物。
【化４】
（式中、Ｒ１はそれぞれ水素原子又はメチル基を表し、ｍは１〜１０００を示す）
（４）前記一般式（Ａ）において、ｎが５〜２０を示し、前記一般式（Ｂ）において、ｍが２０〜２００を示すことを特徴とする上記（３）の生体内留置物。
（５）前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量（Ｍｎ）が３００〜１，５００,０００であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかの生体内留置物。
（６）前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量に対する重量平均分子量の比（Ｍｗ/Ｍｎ）が１．０５〜３．００であること特徴とする上記（１）〜（５）のいずれかの生体内留置物。
（７）前記分岐型生分解性ポリエステルのガラス転移温度が−６０〜５５℃であることを特徴とする上記（１）〜（６）のいずれかの生体内留置物。
（８）ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（３７℃）に２８日間浸漬した場合、前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量の減少率が３０％以下であることを特徴とする上記（１）〜（７）のいずれかの生体内留置物。
（９）前記分岐型生分解性ポリエステルを厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状のフィルムとし、前記ダンベル状のフィルムを引張試験したときの最大引張応力が０．１〜２０ＭＰａ、ヤング率が０．１〜１００ＭＰａ、破断時ひずみが５０〜１,０００％であることを特徴とする上記（１）〜（８）のいずれかの生体内留置物。
（１０）前記生体内留置物本体が金属材料で形成されていることを特徴とする上記（１）〜（９）のいずれかの生体内留置物。
（１１）前記生体内留置物本体が高分子材料で形成されていることを特徴とする上記（１）〜（１０）のいずれかの生体内留置物。
（１２）前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生体内留置物本体の表面に形成された前記生物学的生理活性物質を含む層と、前記生物学的生理活性物質を含む層上に形成された前記分岐型生分解性ポリエステルを含む層と、からなることを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかの生体内留置物。
（１３）前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生物学的生理活性物質と前記分岐型生分解性ポリエステルとを含む層からなることを特徴とする上記（１）〜（１１）のいずれかの生体内留置物。
（１４）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症剤、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗剤、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも1種のものであることを特徴とする上記（１）〜（１３）のいずれかの生体内留置物。
（１５）ステントであることを特徴とする上記（１）〜（１４）のいずれかの生体内留置物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、生体内留置物本体の表面に、ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの水酸基を介して側鎖としてポリ乳酸鎖等のポリエステル鎖を有する分岐型生分解性ポリエステルを含む層を形成することにより、従来用いられていた硬くて脆い材料であるポリ乳酸やそれと類似したポリエステル類よりも柔軟性を付与させて軟組織適合性を付与された生体内留置物を得ることができる。
また、上記分岐型生分解性ポリエステル類は、延性にも優れるため、拡張操作に追従させることができ、かつ、コーティング層に亀裂・剥離を生じることがない生体内留置物を得ることができる。
さらに、原材料の入手が容易で、体外排出が容易な適切な分子量を有し、安全性の高いポリグリセリンをマクロイニシエーターとすることによって、安全で安定性のある生体内留置物の供給が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の生体内留置物について、添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
本発明の生体内留置物は、血管、胆管、気管、尿道などの生体内に挿入・留置して使用される部材または器具を広く含む。
中でも、生体内に生じた狭窄部や閉塞部等を拡張するために当該部位に挿入し、拡張した上で、その状態を保持するために当該部位に留置する部材または器具が好ましい。このような生体内の部材または器具の具体例としては、例えば、ステント、カバードステント、ステントグラフト、血管瘤治療デバイス、保持体にステントを使用した体内埋め込み医療器などがある。
また、例えば、中空器官および／または管系（尿管、胆管、尿道、子宮、食道、気管支）内の内腔支持機能を有する部材または器具がある。
また、例えば、中空空間接続、管系のための閉鎖システムとしての閉鎖部材がある。
【００１０】
これらの中でも本発明の生体内留置物はステントであることが好ましい。理由は、病変部へのデリバリーや留置が容易に行えるためである。
本発明の生体内留置物がステントである場合、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプの何れであってもよい。このステント本体の材料が弾性体であれば、弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。
【００１１】
本発明の生体内留置物の大きさ、形状は適用箇所に応じて適宜選択すればよい。
例えば、生体内留置物がステントである場合、ステントの大きさは、適用箇所に応じて適宜選択すればよい。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。また、ステントの肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、例えば、血管内に用いる場合であれば、血流を阻害しない程度であれば限定されないが、ステントの肉厚として５〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。
【００１２】
本発明の生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体上に形成された生物学的生理活性物質放出層からなる。
生体内留置物本体は、生体内留置物における主要部であり、本発明の生体内留置物がステントである場合、ステント本体を指す。
【００１３】
生体内留置物本体の形状は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置することができるものであればよいが、チューブ状、管状、網状、繊維状、不織布状、織布状又はフィラメント状であることが好ましい。理由は、生体内の管腔に容易に留置することができるためである。
【００１４】
生体内留置物本体を形成する材料は、本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができる強度等を有するものであれば特に限定されず、例えば、金属材料、高分子材料、セラミックス等を用いることができる。これらの中でも、金属材料、高分子材料で形成されていることが好ましい。金属材料で形成されている場合は、強度に優れ、本発明の生体内留置物を病変部に確実に留置することが可能である。また、高分子材料で形成されている場合、柔軟性に優れ、拡張した際に生体（血管壁等）に過度の力が加わらない。
【００１５】
ここで、生体内留置物本体を形成する金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そして、これらの中でも、ステンレス鋼であることが好ましく、その中でも、ＳＵＳ３１６Ｌであることが最も好ましい。耐食性が高いからである。
【００１６】
また、生体内留置物本体を形成する高分子材料は、生分解性を有するものであっても、生分解性を有しないものであってもよい。なお、生体内留置物本体を生分解性を有する高分子材料で形成する場合、所望の一定期間（例えば、数週間〜数ヶ月）以上、生体内で分解せず、形状を保ち、病変部等に留置できるものであればよい。
生分解性を有する高分子材料としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル類またはそれを構成単位とするポリエステル系エラストマー、ナイロン６、ナイロン１２、ナイロン６６、ナイロン６１０等のポリアミド類またはそれを構成単位とするポリアミド系エラストマー、ポリウレタン類、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン類、又はそれらを構成単位とするポリオレフィン系エラストマー、ポリエチレンカーボネート、ポリプロピレンカーボネート等のポリカーボネート、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等が挙げられる。
【００１７】
生体内留置物本体の大きさは、本発明の生体内留置物を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置することができるものであれば特に限定されない。
【００１８】
以下に、本発明の生体内留置物の一例としてステントについて、添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明するが、本発明の生体内留置物はこれに限定されない。
図１は、本発明の生体内留置物をなすステントの一態様を示した側面図である。
図１のステント１の生物学的生理活性物質放出層が、ステント本体２の表面に形成された生物学的生理活性物質層（生物学的生理活性物質を含む層）と、前記生物学的生理活性物質層上に形成された生分解性高分子層（生分解性高分子を含む層）と、からなる二層構造である場合、図２は、その図１の線Ａ−Ａに沿って横断した拡大断面図、図３は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って縦断した拡大断面図である。
図１のステント１の生物学的生理活性物質放出層が、生物学的生理活性物質と、生分解性高分子と、を含む単層構造のものである場合、図４は、その図１の線Ａ−Ａに沿って横断した拡大断面図、図５は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って縦断した拡大断面図である。
【００１９】
図１に示すステント（生体内留置物）１は、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、目的部位に留置され、その形状を維持する。
図１に示すステント（生体内留置物）１において、ステント本体（生体内留置物本体）２は、線状部材からなり、内部に切欠部を有する略菱形の要素２１を基本単位とする。複数の略菱形の要素２１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット２２をなしている。環状ユニット２２は、隣接する環状ユニット２２と線状の連結部材２３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット２２が、一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体２は、このような構成により、両末端部が開口し、前記両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体２は、略菱形の切欠部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００２０】
ステント本体２が線状部材で構成される場合、ステント本体２を多数の切欠部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。
【００２１】
なお、ステント本体の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであればよく、図１に示す形状に限定されない。例えば、高分子材料の繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、金属材料または高分子材料からなる管状体に細孔を設けたものであってもよい。
【００２２】
生物学的生理活性物質放出層とは、ステント本体（生体内留置物本体）の表面に形成された生物学的生理活性物質と、生分解性高分子と、を含む層である。
ここで、生物学的生理活性物質放出層は、図２および３に示すステント１のように、ステント本体２の表面に形成された生物学的生理活性物質層（生物学的生理活性物質を含む層）３と、前記生物学的生理活性物質層３上に形成された生分解性高分子層（生分解性高分子を含む層）４と、からなる二層構造のものであってもよく、もしくは、図４および５に示すステント１のように、生物学的生理活性物質と生分解性高分子とを含む単層構造のものであってもよい。なお、図４および５では、生分解性高分子層５中に生物学的生理活性物質６が分散されている。
【００２３】
図２および３のステント１の場合、ステント１を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置した後、生分解性高分子層４を構成する生分解性高分子が生体内に放出され、その後、生物学的生理活性物質層３から、生物学的生理活性物質が放出される。この結果、病変部の再狭窄が適切に抑制される。そして、生分解性高分子層４を構成する生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
一方、図４および５のステント１の場合、ステント１を血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔等に生じた病変部に留置した後、生分解性高分子層５を構成する生分解性高分子が分解することにより、生物学的生理活性物質６が生体内に放出される。これにより、病変部の再狭窄が適切に抑制される。そして、生分解性高分子層５を構成する生分解性高分子は生体内で完全に分解される。
【００２４】
本発明では、生分解性高分子層４、５を構成する生分解性高分子として、分岐型生分解性ポリエステルを用いる。
前記分岐型生分解性ポリエステルとは、ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの複数の水酸基を介してポリエステル鎖を側鎖として有している。つまり、ポリグリセリンをマクロイニシエーターとして、その水酸基の全部または一部においてエステル結合を介してポリエステル鎖が連結した化合物である。
【００２５】
なお、本発明において、マクロイニシエーターとは、いわゆるマルチファンクショナル・イニシエーター（多官能性開始剤）と同義であり、当業者に容易に理解できる用語である。具体的には、一分子中に重合開始点となる官能基を多数有する分子を意味し、本発明では、重合開始点となる水酸基を多数有するポリグリセリンがこれに相当する。また、本発明の分岐型生分解性ポリエステルでは、マクロイニシエーターであるポリグリセリンが主鎖を構成し、複数の水酸基に結合するポリエステル鎖が側鎖を結合する。
【００２６】
本発明の分岐型生分解性ポリエステルの典型例として、例えば一般式（Ａ）：
【化５】
（式中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子またはポリエステル鎖を示し、Ｒの５０％以上はポリエステル鎖であり、ｎは２〜２０を示す）
で表す式が挙げられる。
【００２７】
一般式（Ａ）において、ポリグリセリンの重合度ｎは、２〜２０が好ましく、５〜２０がより好ましく、５〜１０が最も好ましい。
【００２８】
Ｒで示されるポリエステル鎖としては、好ましくは脂肪族ポリエステル鎖であり、より好ましくはヒドロキシ酸を重合してなるポリエステル鎖である。
【００２９】
ヒドロキシ酸の重合体からなるポリエステル鎖のヒドロキシ酸としては、例えば、（Ｄ−、Ｌ−、またはＤＬ−）乳酸、グリコール酸等が挙げられ、好ましくは、グリコール酸、（Ｄ−、Ｌ−、またはＤＬ−）乳酸等のα‐ヒドロキシカルボン酸である。
ヒドロキシ酸を重合してなるポリエステル鎖としては、ポリ-Ｌ‐乳酸、ポリ-Ｄ-乳酸、ポリ-ＤＬ-乳酸、ポリグリコール酸、及びそれらの共重合体からなるポリエステル鎖が挙げられる。なお、これらのヒドロキシ酸のうち１種からなるホモポリマーであっても、２種以上からなるコポリマーであってもよい。
【００３０】
上記したように、一般式（Ａ）で表される化合物において、全てのＲのうちポリエステル鎖の割合が５０％以上、好ましくは、７０％以上、より好ましくは、９０％以上、特に好ましくは、１００％である。例えば、マクロイニシエーターであるポリグリセリンがジグリセリン（ｎ＝２）の場合は、４個の水酸基のうち２個以上がポリエステル鎖を有していることが好ましく、トリグリセリン（ｎ＝３）の場合は、５個の水酸基のうち３個以上がポリエステル鎖を有していることが好ましい。
【００３１】
ポリエステル鎖としては、ヒドロキシ酸を重合してなるポリエステル鎖が好適である。より具体的には、一般式（Ｂ）：
【化６】
（式中、Ｒ１はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、ｍは１〜１０００を示す）
で表されるものが好ましい。
【００３２】
一般式（Ｂ）において、Ｒ１は水素原子またはメチル基のいずれでもよいが、好ましくはメチル基である。重合度ｍは、１〜１０００が好ましく、２０〜２００がより好ましく、５０〜１００が最も好ましい。
【００３３】
ヒドロキシ酸を重合してなるポリエステル鎖としては、ポリ乳酸が特に好ましい。乳酸には光学異性体として、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸が存在する。本発明で用いるポリ乳酸としては、ポリ-Ｌ乳酸、ポリ-Ｄ乳酸およびＤ−乳酸とＬ−乳酸の共重合体が好ましい。なお、Ｄ−乳酸とＬ‐乳酸の共重合体の場合、それらの共重合比は特に限定はない。本発明で用いるポリ乳酸の好ましい形態は、ポリエステル鎖の柔軟性の観点から、Ｄ−乳酸とＬ−乳酸の共重合体、特にＤ−乳酸とＬ−乳酸が等しい共重合比であるＤ，Ｌ−ポリ乳酸である。
【００３４】
上記ポリエステル鎖としてポリ乳酸を含む分岐型生分解性ポリエステルを分岐型生分解性ポリ乳酸という。
分岐型生分解性ポリ乳酸としては、通常の分岐型生分解性ポリ乳酸だけでなく、ハイパーブランチポリ乳酸、ポリ乳酸スターポリマー、ポリ乳酸デンドリマーであることが望ましい。
上記ハイパーブランチポリ乳酸、ポリ乳酸スターポリマー、ポリ乳酸デンドリマーであれば、対応する直鎖状ポリ乳酸よりさらに高い延性を有する。
【００３５】
ハイパーブランチポリマーとは、一分子中に二種類の置換基を合計三個以上もつ、いわゆるＡＢｘ型分子の自己縮合により合成される多分岐高分子である。
スターポリマーとは、分岐ポリマーの中で最もベーシックな構造をとっており、全ての分子鎖の一端が中心の小さなコア部にグラフトしているため、中心付近のセグメント密度が非常に大きくなり、最外殻層に向かってセグメント密度に関して傾斜構造をとっている。
デンドリマーは、ハイパーブランチポリマーと同様の構造をとっているが、特性や物性が異なっている。ハイパーブランチポリマーは、分子量が同じ線状高分子と比較して粘度が低いが、同一分子量のデンドリマーはさらに低粘度となる傾向がある。
【００３６】
結晶性が高い線状高分子に対応するハイパーブランチポリマーは、溶解性が改善され非晶性となる点も特徴であり、材料設計に向けて有用な場合も多い。ただし、分岐高分子であって末端基の分子間相互作用が強い場合は、上述の傾向とは異なる。
また、ハイパーブランチポリマーもデンドリマーと同様に末端官能基が多いため、多くの機能原子団を導入したい分子設計には有用な骨格となる。このようにハイパーブランチポリマーは、有用な特性をもつ高分子であり、簡便に合成できる。
また、デンドリマーを樹木状に成長させた星型デンドリマーも本発明には有用である。
【００３７】
上記グリセリンは、無色透明の液体で、匂いはないが甘味のある物質である。高等植物や海草、動物などに広く含まれ、人間にも皮下や筋肉などに「脂質」という形で蓄えられている。グリセリン骨格の３個の水酸基すべてに脂肪酸がエステル結合したものが「脂質」あるいは「油脂」と呼ばれている。グリセリンには、ヤシの実などの「油脂」を原料とした天然グリセリンと石油を原料とする合成グリセリンがあるが、天然グリセリンは油脂を加水分解して得られる水溶液（甘水）を精製・濃縮し、粗製グリセリンを製造、さらに蒸留、精製して製品化する方法で生産されている。
【００３８】
分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量（Ｍｎ）は、例えば、３００から１,５００,０００であり、１５,０００〜６００,０００が好ましく、３０,０００〜１５０,０００が最も好ましい。
【００３９】
分岐型生分解性ポリエステルの分子量分布、即ち、数平均分子量に対する重量平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）は、例えば、１．０５〜３．００であり、１．０５〜２．５０が好ましく、１．０５〜２．００が最も好ましい。数平均分子量及び重量平均分子量は、例えば、ＧＰＣ（eluent:DMF、standard:poly(ethylene glycol)）等の公知の方法を用いて測定できる。
【００４０】
分岐型生分解性ポリエステルのガラス転移温度は、例えば、−６０〜５５℃であり、−２０〜４０℃が好ましく、−２０〜３０℃が最も好ましい。なお、分岐型生分解性ポリエステルが融点を有する場合には５０〜２４０℃程度、さらに５０〜１７５℃程度を示すことが好ましいが、特に非晶性ポリマーとなり融点とならないことが最も好ましい。
【００４１】
分岐型生分解性ポリエステルは、ｐＨ＝７．４のリン酸緩衝生理食塩水（３７℃）に２８日間浸漬した場合、数平均分子量の減少率が３０％以下、好ましくは５〜２０％、より好ましくは、５〜１０％である。
【００４２】
分岐型生分解性ポリエステルは、厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状フィルムとし、これを引張試験したときの最大引張応力が０．１〜２０ＭＰａ、さらに、０．１〜１ＭＰａであり、ヤング率が０．１〜１００ＭＰａ、さらに、０．１〜８０ＭＰａであり、破断時ひずみが５０〜１,０００％、さらに５００〜１,０００％である。
【００４３】
分岐型生分解性ポリエステルはポリグリセリンをマイクロイニシエーターとして用い、前記ポリグリセリンの水酸基の全部又は一部にポリエステル鎖を構成するモノマーを反応させてポリエステル鎖を伸長させることにより製造することができる。
【００４４】
ポリエステル鎖の具体例として、一般式（Ｃ）：
【化７】
（式中、ｎは前記に同じ）
で表されるポリグリセリンに対し、一般式（Ｄ）：
【化８】
（式中、Ｒ１は前記に同じ）
で表される化合物を重合反応させることにより、一般式（Ａ）：
【化９】
（式中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子又は一般式（Ｂ）：
【化１０】
（式中、Ｒ１及びｍは、前記に同じ）で示されるポリエステル鎖を示し、Ｒの５０％以上は前記ポリエステル鎖であり、ｎは前記に同じ）
で表される分岐型生分解性ポリエステルを製造することができる。
【００４５】
本発明では、一般式（Ｃ）で表されるポリグリセリンに対し、触媒の存在下、一般式（Ｄ）で表される化合物を重合させることにより、一般式（Ａ）で表される化合物を製造することができる。
【００４６】
一般式（Ｄ）で表される化合物は、グリコール酸の環状二量体、乳酸の環状二量体（例えば、Ｄ−ラクチド（Ｄ−ＬＡ）、Ｌ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）、ＤＬ−ラクチド（ＤＬ−ＬＡ）、又はそれらの混合物）などが挙げられるが、好ましくは、Ｄ−ＬＡとＬ−ＬＡの等量混合物である。一般式（Ｄ）で表される化合物の使用量は、一般式（Ｃ）で表されるポリグリセリン中の水酸基１モルに対し、１０〜１００モル、好ましくは、２０〜５０モルである、通常、上記の使用量であれば、ほぼすべてのポリグリセリンの水酸基の水素がポリエステル鎖に置換される。なお、本発明の効果が発揮される範囲であればポリグリセリンの水酸基が一部残っていても良い。具体的には、Ｒの５０％以上がポリエステル鎖となるようにすればよい。
【００４７】
触媒としては、例えば、２−エチルヘキサン酸スズ（II）、カリウム／ナフタレン等が例示され、その使用量は、一般式（Ｃ）で表されるポリグリセリン中の水酸基１モルに対し、０．０１〜０．１モル、好ましくは０．０２〜０．０５モルである。
【００４８】
反応は、一般式（Ｃ）で表されるポリグリセリン、一般式（Ｄ）で表される化合物及び触媒を、不活性ガス雰囲気（例えば、窒素、アルゴン等）下、重合（バルク重合等）させて行う。なお、一般式（Ｄ）で表される化合物及び一般式（Ｃ）で表される化合物をともに融解させて反応させることが好適である。反応温度および反応時間は、例えば、１２０〜１８０℃、好ましくは、１２５〜１６０℃で、２分〜２４時間程度反応させればよい。反応後は、反応物を可溶性の溶媒に溶解させて、これに貧溶媒を加えて目的物を析出させる等の方法を用いて目的物を得ることができる。
【００４９】
本発明に用いられる分岐型生分解性ポリエステルは、生分解性および柔軟性を有しており、分岐度を制御することで生分解速度の調節ができる。また、本発明に用いられる分岐型生分解性ポリエステルは、生分解性、延性、伸縮性、柔軟性および弾性を有している。
さらに、上記分岐型生分解性ポリエステルは、軟組織や、血管や筋肉（心筋、骨格筋、平滑筋等）などの弾性が要求される組織に対して、生体適合性を示すため、このような組織の再生に用いることができる。この特性を「軟組織適合性」という。
【００５０】
生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散される生物学的生理活性物質６は、ステント１を管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があるものであれば特に限定されないが、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症剤、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗剤、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質等が挙げられる。
【００５１】
抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が挙げられる。
【００５２】
免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が挙げられる。
【００５３】
抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が挙げられる。
【００５４】
抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が挙げられる。
【００５５】
抗血栓薬としては、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が挙げられる。
【００５６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が挙げられる。
【００５７】
ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が挙げられる。
【００５８】
カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が挙げられる。
【００５９】
抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが挙げられる。
【００６０】
抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが挙げられる。
【００６１】
レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が挙げられる。
【００６２】
抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β-カロチン等が挙げられる。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
【００６３】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が挙げられる。
【００６４】
抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが挙げられる。
【００６５】
生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）等が挙げられる。
【００６６】
生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散される生物学的生理活性物質６は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、生物学的生理活性物質層３を構成する生物学的生理活性物質、および生分解性高分子層５に分散させる生物学的生理活性物質６を、一種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは二種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。
【００６７】
図２および図３に示すステント１において、ステント本体２の表面に生物学的生理活性物質層３を形成する方法は特に限定されないが、例えば、生物学的生理活性物質を融解させてステント本体２の表面を被覆する方法、また生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散若しくは他の方法で除去する方法、或いはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２の表面に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００６８】
また、生物学的生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生物学的生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーによりステント本体２の表面に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
なお、前記溶媒として、例えば、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられ、前記生物学的生理活性物質を前記溶媒に、溶液濃度が０．０００１〜２０質量％、好ましくは、０．０１〜１０質量％となるように溶解させた溶液を使用する。
【００６９】
生物学的生理活性物質層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【００７０】
生物学的生理活性物質層３上に生分解性高分子層４を形成する方法は特に限定されないが、例えば、分岐型生分解性ポリエステルを融解させて生物学的生理活性物質層３の表面を被覆する方法、分岐型生分解性ポリエステルを溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に生物学的生理活性物質層３が形成されたステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて上記の溶液を生物学的生理活性物質層３に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
また、分岐型生分解性ポリエステルを容易に溶解させる溶媒が、生物学的生理活性物質層３の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、分岐型生分解性ポリエステルのみを溶媒に溶解させた溶液に、生物学的生理活性物質層３が形成されたステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは上記の溶液をスプレーを用いて生物学的生理活性物質層３に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
なお、前記溶媒として、例えば、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられ、前記分岐型生分解性ポリエステルを前記溶媒に、溶液濃度が０．０００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させた溶液を使用する。
【００７１】
生分解性高分子層４の厚さは、生物学的生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００７２】
図４および図５に示すステント１において、ステント本体の表面に生物学的生理活性物質６が分散された生分解性高分子層５を形成する方法は特に限定されないが、例えば、分岐型生分解性ポリエステルと生物学的生理活性物質を融解させてステント本体２の表面を被覆する方法、分岐型生分解性ポリエステルと生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて上記溶液をステント本体２の表面に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
また、分岐型生分解性ポリエステルと生物学的生理活性物質を容易に溶解させる溶媒が、ステント本体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、分岐型生分解性ポリエステルと生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは上記の溶媒をスプレーを用いてステント本体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。
なお、前記溶媒として、例えば、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられ、前記生物学的生理活性物質と分岐型生分解性ポリエステルを前記溶媒に、溶液濃度が０．０００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％となるように溶解させた溶液を使用する。
【００７３】
生物学的生理活性物質６が分散された生分解性高分子層５の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。
【００７４】
生物学的生理活性物質放出層を構成する生物学的生理活性物質層３および生分解性高分子層４,５は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その他に添加剤を含有してもよい。
上記添加剤としては、例えば、生体に害を及ぼさない顔料、染料、Ｘ線造影剤（硫酸バリウム、タングステン、酸化ビスマス等）、補強剤（ガラス繊維、炭素繊維、タルク、マイカ、粘度好物、チタン酸カリウム繊維等）、充填材（カーボンブラック、シリカ、アルミナ、酸化チタン、金属粉、木粉、籾殻等）、耐熱安定剤、酸化劣化防止剤、紫外線吸収剤、滑剤、離型剤、結晶核剤、可塑剤、難燃剤、帯電防止剤、発泡剤等を挙げることができる。
【実施例】
【００７５】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７６】
（実施例１）
＜分岐型ポリ-ＤＬ−乳酸（分岐型ＰＤＬＬＡ）の合成＞
２０ｍｇ（４０．０μｍｏｌ）のポリグリセリン（阪本薬品工業株式会社製 ポリグリセリン５００）（数平均分子量５００ 水酸基数８）を溶解させたメタノール溶液を重合管に加え、それをバキュームラインに連結してメタノールをエバポレートした。そこに１，１５０ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＤ−ラクチド（Ｄ−ＬＡ）と１，１５０ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＬ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）を加え、再度バキュームラインに連結した後に５時間凍結乾燥を行い、さらに一晩減圧乾燥を行った。乾燥後、重合管をバキュームラインより取り外し、グローブボックス内（窒素雰囲気下）でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した６．４８ｍｇ（１５．９μｍｏｌ）の２−エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）を重合管に加えた。この重合管をバキュームラインに連結し、液体窒素により固化させた後に、脱気とアルゴン置換を一セットとし、これを３セット繰り返した。一晩減圧乾燥させた後に重合管の封管を行い、１６０℃のオイルバス中でＤ−ＬＡとＬ−ＬＡを融解させた後、１３０℃で２４時間反応させた。なお、この分岐型ＰＤＬＬＡの合成方法を化１１に示す。クロロホルムに溶解した反応物をジエチルエーテル中に滴下し、生じた沈殿物を回収した。得られた白色沈殿物を減圧乾燥し、目的物である分岐型ＰＤＬＬＡを得た。収量は２，０８０ｍｇ、収率は８９．４％であった。
【化１１】
【００７７】
ＤＭＳＯ-ｄ６を溶媒に用いて得られた分岐型ＰＤＬＬＡの１Ｈ ＮＭＲ（ＪＥＯＬ製ＧＳＸ−４００）スペクトルを測定したところ、図６の結果となった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ（ｐｐｍ）; １.２７ （３Ｈ,ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ）、１.３３−１．４８（３Ｈ, ＣＨＣＨ３）、４．１２−４．２３（１Ｈ，ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ）、５．０７−５．２１（１Ｈ，ＣＨＣＨ３）。
【００７８】
得られた分岐型ＰＤＬＬＡの数平均分子量Ｍｎと分子量分布Ｍｗ/Ｍｎをゲルろ過クロマトグラフィー（東ソー製 α−５０００カラム）で測定したところ、Ｍｎ＝６２，７００、Ｍｗ/Ｍｎ＝１．５であった。
また、この分岐型ＰＤＬＬＡのガラス転移温度を示差走査熱量装置（ＤＳＣ）で測定したところ、１７．５℃であった。なお、ポリ乳酸由来の融点ピークは、検出されず、非晶性であることが示された。
また、この分岐型ＰＤＬＬＡを３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に２８日間浸漬したところ、数平均分子量の減少率は７％であった。
【００７９】
また、この分岐型ＰＤＬＬＡを厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状のフィルムとし、これを引張試験に供したとき、最大引張応力は０．９３ＭＰａ、ヤング率は４９．０ＭＰａ、破断時ひずみは６１０％であった。
【００８０】
（実施例２）
この分岐型ＰＤＬＬＡとラパマイシン（ＲＭ）を重量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−II ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステント(外径２．０ｍｍ)に噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した。
【００８１】
（実施例３）
実施例１のステントをバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で外径３．０ｍｍに拡張した。ステント拡張後のコーティング層はステントにしっかりと固定されており、拡張により破損している箇所もなかった。
図７は、実施例３におけるステント拡張後の拡大写真（２５０倍）である。
【００８２】
（比較例１）
＜直鎖型ポリＤＬ乳酸＞
直鎖型ポリＤＬ乳酸（ＡＰＩ製 １００Ｄ０６５）を厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状のフィルムとし、これを引張試験に供したとき、最大引張応力は３．４３ＭＰａ、ヤング率は６３．５ＭＰａ、破断時ひずみは１５％であった。
また、この直鎖型ポリＤＬ乳酸の数平均分子量Ｍｎと分子量分布Ｍｗ／Ｍｎは、それぞれＭｎ＝５９，８００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．７５であった。
また、この直鎖型ポリＤＬ乳酸のガラス転移温度は、２８．５℃であった。なお、分岐型ＰＤＬＬＡ同様、ポリ乳酸由来の融点ピークは検出されず、非晶性であることが示された。
また、この分岐型ＰＤＬＬＡを３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）に２８日間浸漬したところ、数平均分子量の減少率は３６％であった。
【００８３】
（比較例２）
この直鎖型ポリＤＬ乳酸とラパマイシン（ＲＭ）を重量比が１：１になるようにＴＨＦに溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−II ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステント(外径２．０ｍｍ)に噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した。
【００８４】
（比較例３）
比較例１のステントをバルーンカテーテル（テルモ製 アラシ）で外径３．０ｍｍに拡張した。ステント拡張後のコーティング層は、ステントから剥離していることが確認された。
図８に示すように、比較例３におけるステント拡張後の拡大写真（２５０倍）である。
【００８５】
なお、実施例１および比較例１の結果より、本願発明の分岐型生分解性ポリエステル（分岐型ポリ-ＤＬ−乳酸）の方が、直鎖型ポリＤＬ乳酸に比べ、ヤング率および最大引張応力が小さく、破断時ひずみが大きいため、直鎖型ポリＤＬ乳酸よりも本願発明の分岐型生分解性ポリエステルの方が、延性に優れていることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図である。
【図２】図２は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図３は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大縦断図である。
【図４】図４は、図１のＡ−Ａ線に沿って切断した拡大横断面図である。
【図５】図５は、図１のＢ−Ｂ線に沿って切断した拡大縦断図である。
【図６】図６は、実施例１で得られた分岐型ＰＤＬＬＡの１Ｈ ＮＭＲ（溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６）のチャート及び代表的なプロトンの帰属を示す。
【図７】図７は、実施例３におけるステント拡張後の拡大写真（２５０倍）である。
【図８】図８は、比較例３におけるステント拡張後の拡大写真（２５０倍）である。
【符号の説明】
【００８７】
１ ステント（生体内留置物）
２ ステント本体（線状部材）
２１ 略菱形の要素
２２ 環状ユニット
２３ 連結部材
３ 生物学的生理活性物質層
４ 生分解性高分子層
５ 生分解性高分子層
６ 生物学的生理活性物質
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内に留置するための生体内留置物であって、
前記生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層を有し、
前記生物学的生理活性物質放出層は、
ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの水酸基を介して側鎖としてポリエステル鎖を有する分岐型生分解性ポリエステルと、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
【請求項２】
前記分岐型生分解性ポリエステルが一般式（Ａ）で表されることを特徴とする請求項１に記載の生体内留置物。
【化１】
（式中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子またはポリエステル鎖を示し、Ｒの５０％以上がポリエステル鎖であり、ｎは２〜２０を示す）。
【請求項３】
前記一般式（Ａ）におけるＲで示されるポリエステル鎖が、一般式（Ｂ）で表されることを特徴とする請求項２に記載の生体内留置物。
【化２】
（式中、Ｒ１はそれぞれ水素原子またはメチル基を表し、ｍは１〜１０００を示す）
【請求項４】
前記一般式（Ａ）において、ｎが５〜２０を示し、前記一般式（Ｂ）において、ｍが２０〜２００を示すことを特徴とする請求項３に記載の生体内留置物。
【請求項５】
前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量（Ｍｎ）が３００〜１，５００,０００であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項６】
前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量に対する重量平均分子量の比（Ｍｗ/Ｍｎ）が１．０５〜３．００であること特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項７】
前記分岐型生分解性ポリエステルのガラス転移温度が−６０〜５５℃であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項８】
ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（３７℃）に２８日間浸漬した場合、前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量の減少率が３０％以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項９】
前記分岐型生分解性ポリエステルを厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状のフィルムとし、
前記ダンベル状のフィルムを引張試験したときの最大引張応力が０．１〜２０ＭＰａ、ヤング率が０．１〜１００ＭＰａ、破断時ひずみが５０〜１,０００％であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１０】
前記生体内留置物本体が金属材料で形成されていることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１１】
前記生体内留置物本体が高分子材料で形成されていることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１２】
前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生体内留置物本体の表面に形成された前記生物学的生理活性物質を含む層と、前記生物学的生理活性物質を含む層上に形成された前記分岐型生分解性ポリエステルを含む層と、からなることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１３】
前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生物学的生理活性物質と前記分岐型生分解性ポリエステルとを含む層からなることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１４】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症剤、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗剤、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも1種のものであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１５】
ステントであることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１】
生体内に留置するための生体内留置物であって、
前記生体内留置物は、生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面に形成された生物学的生理活性物質放出層を有し、
前記生物学的生理活性物質放出層は、
ポリグリセリンを主鎖として有し、前記ポリグリセリンの水酸基を介して側鎖としてポリエステル鎖を有する分岐型生分解性ポリエステルと、生物学的生理活性物質と、を含む生体内留置物。
【請求項２】
前記分岐型生分解性ポリエステルが一般式（Ａ）で表されることを特徴とする請求項１に記載の生体内留置物。
【化１】
（式中、Ｒはそれぞれ独立して水素原子またはポリエステル鎖を示し、Ｒの５０％以上がポリエステル鎖であり、ｎは２〜２０を示す）。
【請求項３】
前記一般式（Ａ）におけるＲで示されるポリエステル鎖が、一般式（Ｂ）で表されることを特徴とする請求項２に記載の生体内留置物。
【化２】
（式中、Ｒ１はそれぞれ水素原子またはメチル基を表し、ｍは１〜１０００を示す）
【請求項４】
前記一般式（Ａ）において、ｎが５〜２０を示し、前記一般式（Ｂ）において、ｍが２０〜２００を示すことを特徴とする請求項３に記載の生体内留置物。
【請求項５】
前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量（Ｍｎ）が３００〜１，５００,０００であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項６】
前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量に対する重量平均分子量の比（Ｍｗ/Ｍｎ）が１．０５〜３．００であること特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項７】
前記分岐型生分解性ポリエステルのガラス転移温度が−６０〜５５℃であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項８】
ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（３７℃）に２８日間浸漬した場合、前記分岐型生分解性ポリエステルの数平均分子量の減少率が３０％以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項９】
前記分岐型生分解性ポリエステルを厚さ約１００μｍ、幅５．０ｍｍ、長さ４０ｍｍのダンベル状のフィルムとし、
前記ダンベル状のフィルムを引張試験したときの最大引張応力が０．１〜２０ＭＰａ、ヤング率が０．１〜１００ＭＰａ、破断時ひずみが５０〜１,０００％であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１０】
前記生体内留置物本体が金属材料で形成されていることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１１】
前記生体内留置物本体が高分子材料で形成されていることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１２】
前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生体内留置物本体の表面に形成された前記生物学的生理活性物質を含む層と、前記生物学的生理活性物質を含む層上に形成された前記分岐型生分解性ポリエステルを含む層と、からなることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１３】
前記生物学的生理活性物質放出層が、前記生物学的生理活性物質と前記分岐型生分解性ポリエステルとを含む層からなることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１４】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症剤、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗剤、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも1種のものであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の生体内留置物。
【請求項１５】
ステントであることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の生体内留置物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００９−６１０２１（Ｐ２００９−６１０２１Ａ）
【公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２３００３８（Ｐ２００７−２３００３８）
【出願日】平成１９年９月５日（２００７．９．５）
【出願人】（３９９０３００６０）学校法人 関西大学 (208)
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月５日（２００７．９．５）
【出願人】（３９９０３００６０）学校法人 関西大学 (208)
【出願人】（０００１０９５４３）テルモ株式会社 (2,232)
【Ｆターム（参考）】
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