抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質
本発明の化合物は、哺乳動物の癌、および、これに限定されるものではないが、特にヒトの癌で、悪性黒色腫、固形腫瘍、神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺ガン、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頚癌、原発腫瘍部位の転移癌、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、種々の網膜症を含む失明につながる過剰増殖に特徴づけられる眼疾患、糖尿病性網膜症、関節リュウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、マスト細胞白血病を含み、また、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、および前述のキナーゼの内のいずれかの発癌性型、異常融合タンパク質や多形体が原因となる疾病を含む癌の治療に有効である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物
【化１】
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および互変異性体；
ここで、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３はＮおよびＣＨからなる群から個別かつ独立して選択され、少なくともＱ１およびＱ２の内一つがＮであり；
Ｑ１およびＱ２を含む環が（Ｒ２０）ｘ成分と任意に置換可能であり；
生成する環がピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルからなる群から選択される様に各ＤはＣ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２０、Ｎ−Ｚ３、Ｎ、およびＯからなる群から個別に選択され；
Ｑ３を含む環は１つから３つのＲ１６成分と任意に置換可能であり；
ＶはＮＲ４、または
【化２】
で、ここで各Ｑ５はＣ（Ｚ２Ｂ）２であり；
Ｗは、直接結合、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍＮＲ４−、またはＮＲ４であり；
Ａは、インダニル、テトラヒドロナプチル、チエニル、フェニル、ナフチル，ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｘ２は、−Ｏ−であり；
Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ２混成炭素原子が任意にＺ１Ｂ置換基と置換可能であり；
Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ３混成炭素原子が任意にＺ２Ｂ置換基と置換可能であり；
各Ｚ１Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、および−（ＣＨ２）ｎＣＮからなる群から選択され；
各Ｚ２Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキルからなる群から選択され；
各Ｚ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＲ５、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され；
各Ｒ２は、水素、Ｒ１７−置換アリル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、およびフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）からなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、およびＲ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立かつ個別に
【化３】
からなる群から選択され、ここで、記号（＃＃）は、それぞれＲ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０またはＲ５成分を含むＺ３成分の結合点であり；
各Ｒ７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ１７からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立かつ個別にＣ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル−、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびＲ５からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立かつ個別に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている）、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、およびアルコキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１６は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｒ３置換Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１９は、独立かつ個別に水素、ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２０は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２ 、およびニトロからなる群から選択され；
各ｍは、独立かつ個別に１〜３であり、各ｎは、独立かつ個別に０〜６であり；各ｐは、独立かつ個別に１〜４であり；各ｑは、独立かつ個別に２〜６であり；各ｖは、独立かつ個別に１または２であり；各ｘは、独立かつ個別に０〜２であり；
前記化合物の立体異性体、位置異性体および互変異性体でる化合物。
【請求項２】
【化４】
が、
【化５】
からなる群から選択され、
ここで、記号（＊＊）が、ヘテロアリルＱ１、Ｑ２含有環との結合点を示す請求項１に記載の化合物であって、
。
【請求項３】
式Ｉｂを有する請求項２に記載の化合物。
【化６】
【請求項４】
式Ｉｃを有する請求項３に記載の化合物。
【化７】
【請求項５】
式Ｉｄを有する請求項３に記載の化合物。
【化８】
【請求項６】
式Ｉｅを有する請求項３に記載の化合物。
【化９】
【請求項７】
式Ｉｆを有する請求項２に記載の化合物。
【化１０】
【請求項８】
式Ｉｇを有する請求項７に記載の化合物。
【化１１】
【請求項９】
式Ｉｈを有する請求項７に記載の化合物。
【化１２】
【請求項１０】
式Ｉｉを有する請求項７に記載の化合物。
【化１３】
【請求項１１】
式Ｉｊを有する請求項２に記載の化合物。
【化１４】
【請求項１２】
式Ｉｋを有する請求項１１に記載の化合物。
【化１５】
【請求項１３】
式Ｉｌを有する請求項１１に記載の化合物。
【化１６】
【請求項１４】
式Ｉｍを有する請求項１１に記載の化合物。
【化１７】
【請求項１５】
式Ｉｎを有する請求項２に記載の化合物。
【化１８】
【請求項１６】
式Ｉｏを有する請求項１５に記載の化合物。
【化１９】
【請求項１７】
式Ｉｐを有する請求項１５に記載の化合物。
【化２０】
【請求項１８】
式Ｉｑを有する請求項１５に記載の化合物。
【化２１】
【請求項１９】
式Ｉｒを有する請求項２に記載の化合物。
【化２２】
【請求項２０】
式Ｉｓを有する請求項１９に記載の化合物。
【化２３】
【請求項２１】
式Ｉｔを有する請求項１９に記載の化合物。
【化２４】
【請求項２２】
式Ｉｕを有する請求項１９に記載の化合物。
【化２５】
【請求項２３】
式Ｉｖを有する請求項２に記載の化合物。
【化２６】
【請求項２４】
式Ｉｗを有する請求項２３に記載の化合物。
【化２７】
【請求項２５】
式Ｉｘを有する請求項２３に記載の化合物。
【化２８】
【請求項２６】
式Ｉｙを有する請求項２３に記載の化合物。
【化２９】
【請求項２７】
式Ｉｚを有する請求項２に記載の化合物。
【化３０】
【請求項２８】
式Ｉａａを有する請求項２７に記載の化合物。
【化３１】
【請求項２９】
式Ｉｂｂを有する請求項２７に記載の化合物。
【化３２】
【請求項３０】
式Ｉｃｃを有する請求項２７に記載の化合物。
【化３３】
【請求項３１】
式Ｉｄｄを有する請求項２に記載の化合物。
【化３４】
【請求項３２】
式Ｉｅｅを有する請求項３１に記載の化合物。
【化３５】
【請求項３３】
式Ｉｆｆを有する請求項３１に記載の化合物。
【化３６】
【請求項３４】
式Ｉｇｇを有する請求項３１に記載の化合物。
【化３７】
【請求項３５】
式Ｉｈｈを有する請求項２に記載の化合物。
【化３８】
【請求項３６】
式Ｉｉｉを有する請求項３５に記載の化合物。
【化３９】
【請求項３７】
式Ｉｊｊを有する請求項３５に記載の化合物。
【化４０】
【請求項３８】
式Ｉｋｋを有する請求項３５に記載の化合物。
【化４１】
【請求項３９】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、および、薬学的に許容可能なこれらの塩、溶媒和物、水和物および互変異性体、よりなる群から選択された化合物。
【請求項４０】
疾病の病因または進行が、少なくとも部分的にはＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、またはｃ−ＭＥＴキナーゼ、およびこれらの発癌性型、異常融合タンパク質、多形体のキナーゼ活性により媒介されている哺乳類動物の疾病を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を哺乳類動物に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
前記キナーゼがｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ、および、それの融合タンパク質、変異体、多形体のいずれかである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１の化合物、および補助剤、賦形剤、希釈剤、および安定剤からなる群から選択された添加物を任意に含む薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項４３】
癌、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、または血管新生に特徴付けられる疾患である固形腫瘍、黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺ガン、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頚癌、原発腫瘍部位の転移癌、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、種々の網膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症を含む失明につながる過剰増殖に特徴づけられる眼疾患、好酸球増加症候群、関節リュウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、マスト細胞白血病を含み、また、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、および、これらの発癌性型、異常融合タンパク質や多形体が原因の疾患からなる群から選択された疾病を患っている人の治療方法であって、前記の人に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
前記化合物が経口、非経口、吸入、および皮下からなる群から選択された方法により投与される請求項４３に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉａの化合物
【化１】
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、および互変異性体；
ここで、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３はＮおよびＣＨからなる群から個別かつ独立して選択され、少なくともＱ１およびＱ２の内一つがＮであり；
Ｑ１およびＱ２を含む環が（Ｒ２０）ｘ成分と任意に置換可能であり；
生成する環がピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリルからなる群から選択される様に各ＤはＣ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ２０、Ｎ−Ｚ３、Ｎ、およびＯからなる群から個別に選択され；
Ｑ３を含む環は１つから３つのＲ１６成分と任意に置換可能であり；
ＶはＮＲ４、または
【化２】
で、ここで各Ｑ５はＣ（Ｚ２Ｂ）２であり；
Ｗは、直接結合、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍ−、−［Ｃ（Ｒ１３）Ｒ１４］ｍＮＲ４−、またはＮＲ４であり；
Ａは、インダニル、テトラヒドロナプチル、チエニル、フェニル、ナフチル，ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され；
Ｘ２は、−Ｏ−であり；
Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ２混成炭素原子が任意にＺ１Ｂ置換基と置換可能であり；
Ａが一つまたは多数の置換可能なｓｐ３混成炭素原子を有する場合、それぞれのｓｐ３混成炭素原子が任意にＺ２Ｂ置換基と置換可能であり；
各Ｚ１Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、および−（ＣＨ２）ｎＣＮからなる群から選択され；
各Ｚ２Ｂは、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキルからなる群から選択され；
各Ｚ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ５Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−、（Ｒ４）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｒ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＲ５、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ４）２からなる群から選択され；
各Ｒ２は、水素、Ｒ１７−置換アリル−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、およびフルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）からなる群から選択され；
各Ｒ３は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｐＮ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｐＲ５、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、およびＲ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立かつ個別に
【化３】
からなる群から選択され、ここで、記号（＃＃）は、それぞれＲ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０またはＲ５成分を含むＺ３成分の結合点であり；
各Ｒ７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、ジヒドロキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ６アルキル−、−（ＣＨ２）ｑＲ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ３、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、および−（ＣＨ２）ｎＲ１７からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立かつ個別にＣ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル−、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびＲ５からなる群から選択され；
各Ｒ１０は、独立かつ個別に−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキルは完全にまたは部分的にフッ素化されている）、ヒドロキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル−、ヒドロキシル置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキル−、およびアルコキシ置換分岐Ｃ３〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１６は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、Ｒ３置換Ｃ２〜Ｃ３アルキニル−およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１７は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル−、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１〜Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、およびニトロからなる群から選択され；
各Ｒ１９は、独立かつ個別に水素、ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ２０は、独立かつ個別に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｒ１９置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロＣ１〜Ｃ６アルキル（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ６アルコキシ（ここで、アルキル成分は部分的にまたは完全にフッ素化されていてもよい）、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−（ＣＨ２）ｎＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２ 、およびニトロからなる群から選択され；
各ｍは、独立かつ個別に１〜３であり、各ｎは、独立かつ個別に０〜６であり；各ｐは、独立かつ個別に１〜４であり；各ｑは、独立かつ個別に２〜６であり；各ｖは、独立かつ個別に１または２であり；各ｘは、独立かつ個別に０〜２であり；
前記化合物の立体異性体、位置異性体および互変異性体でる化合物。
【請求項２】
【化４】
が、
【化５】
からなる群から選択され、
ここで、記号（＊＊）が、ヘテロアリルＱ１、Ｑ２含有環との結合点を示す請求項１に記載の化合物であって、
。
【請求項３】
式Ｉｂを有する請求項２に記載の化合物。
【化６】
【請求項４】
式Ｉｃを有する請求項３に記載の化合物。
【化７】
【請求項５】
式Ｉｄを有する請求項３に記載の化合物。
【化８】
【請求項６】
式Ｉｅを有する請求項３に記載の化合物。
【化９】
【請求項７】
式Ｉｆを有する請求項２に記載の化合物。
【化１０】
【請求項８】
式Ｉｇを有する請求項７に記載の化合物。
【化１１】
【請求項９】
式Ｉｈを有する請求項７に記載の化合物。
【化１２】
【請求項１０】
式Ｉｉを有する請求項７に記載の化合物。
【化１３】
【請求項１１】
式Ｉｊを有する請求項２に記載の化合物。
【化１４】
【請求項１２】
式Ｉｋを有する請求項１１に記載の化合物。
【化１５】
【請求項１３】
式Ｉｌを有する請求項１１に記載の化合物。
【化１６】
【請求項１４】
式Ｉｍを有する請求項１１に記載の化合物。
【化１７】
【請求項１５】
式Ｉｎを有する請求項２に記載の化合物。
【化１８】
【請求項１６】
式Ｉｏを有する請求項１５に記載の化合物。
【化１９】
【請求項１７】
式Ｉｐを有する請求項１５に記載の化合物。
【化２０】
【請求項１８】
式Ｉｑを有する請求項１５に記載の化合物。
【化２１】
【請求項１９】
式Ｉｒを有する請求項２に記載の化合物。
【化２２】
【請求項２０】
式Ｉｓを有する請求項１９に記載の化合物。
【化２３】
【請求項２１】
式Ｉｔを有する請求項１９に記載の化合物。
【化２４】
【請求項２２】
式Ｉｕを有する請求項１９に記載の化合物。
【化２５】
【請求項２３】
式Ｉｖを有する請求項２に記載の化合物。
【化２６】
【請求項２４】
式Ｉｗを有する請求項２３に記載の化合物。
【化２７】
【請求項２５】
式Ｉｘを有する請求項２３に記載の化合物。
【化２８】
【請求項２６】
式Ｉｙを有する請求項２３に記載の化合物。
【化２９】
【請求項２７】
式Ｉｚを有する請求項２に記載の化合物。
【化３０】
【請求項２８】
式Ｉａａを有する請求項２７に記載の化合物。
【化３１】
【請求項２９】
式Ｉｂｂを有する請求項２７に記載の化合物。
【化３２】
【請求項３０】
式Ｉｃｃを有する請求項２７に記載の化合物。
【化３３】
【請求項３１】
式Ｉｄｄを有する請求項２に記載の化合物。
【化３４】
【請求項３２】
式Ｉｅｅを有する請求項３１に記載の化合物。
【化３５】
【請求項３３】
式Ｉｆｆを有する請求項３１に記載の化合物。
【化３６】
【請求項３４】
式Ｉｇｇを有する請求項３１に記載の化合物。
【化３７】
【請求項３５】
式Ｉｈｈを有する請求項２に記載の化合物。
【化３８】
【請求項３６】
式Ｉｉｉを有する請求項３５に記載の化合物。
【化３９】
【請求項３７】
式Ｉｊｊを有する請求項３５に記載の化合物。
【化４０】
【請求項３８】
式Ｉｋｋを有する請求項３５に記載の化合物。
【化４１】
【請求項３９】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、１−（３−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）尿素、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）アセトアミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イルオキシ）フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、および、薬学的に許容可能なこれらの塩、溶媒和物、水和物および互変異性体、よりなる群から選択された化合物。
【請求項４０】
疾病の病因または進行が、少なくとも部分的にはＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、またはｃ−ＭＥＴキナーゼ、およびこれらの発癌性型、異常融合タンパク質、多形体のキナーゼ活性により媒介されている哺乳類動物の疾病を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物を哺乳類動物に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
前記キナーゼがｃ−ＭＥＴタンパク質キナーゼ、および、それの融合タンパク質、変異体、多形体のいずれかである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１の化合物、および補助剤、賦形剤、希釈剤、および安定剤からなる群から選択された添加物を任意に含む薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項４３】
癌、過剰増殖性疾患、代謝疾患、神経変性疾患、または血管新生に特徴付けられる疾患である固形腫瘍、黒色腫、神経膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺ガン、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頚癌、原発腫瘍部位の転移癌、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、種々の網膜症、糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症を含む失明につながる過剰増殖に特徴づけられる眼疾患、好酸球増加症候群、関節リュウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、マスト細胞白血病を含み、また、ＰＤＧＦＲ−αキナーゼ、ＰＤＧＦＲ−βキナーゼ、ｃ−ＫＩＴキナーゼ、ｃＦＭＳキナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、および、これらの発癌性型、異常融合タンパク質や多形体が原因の疾患からなる群から選択された疾病を患っている人の治療方法であって、前記の人に請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項４４】
前記化合物が経口、非経口、吸入、および皮下からなる群から選択された方法により投与される請求項４３に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０７５５１（Ｐ２０１２−５０７５５１Ａ）
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３４７６６（Ｐ２０１１−５３４７６６）
【出願日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２５７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５１３７３
【国際公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【出願人】（５０９１０２９３７）デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２５７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５１３７３
【国際公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【出願人】（５０９１０２９３７）デシフェラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー (4)
【Ｆターム（参考）】
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