説明

抗菌剤として用いるための窒素含有二環式複素環

【課題】哺乳類、特にヒトの細菌感染症の治療方法において有用な、シクロヘキサンおよびシクロヘキサン誘導体およびその医薬上許容される誘導体を提供すること。
【解決手段】式(I):


で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】

[式中:
、Z、Z、ZおよびZの1個はNであり、1個はCR1aであり、残りはCHであるか、またはZ、Z、Z、ZおよびZの1個はCR1aであり、残りはCHであり;
およびRは水素であるか、またはRおよびRは一緒になって結合であり;
およびR1aは、独立して、水素;ヒドロキシ;(C1−6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ(これらはいずれも、1または2個の(C1−6)アルキル、アシルまたは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN置換されていてもよい)、CONH、ヒドロキシ、(C1−6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは(C1−6)アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルコキシ−置換(C1−6)アルキル;ハロゲン;(C1−6)アルキル;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;ニトロ;アジド;アシル;アシルオキシ;アシルチオ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C1−6)アルキルスルホキシド;アリールスルホニル;アリールスルホキシド、または1または2個の(C1−6)アルキル、アシルもしくは(C1−6)アルキルスルホニル基によりN置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノもしくはアミジノ基から選択されるか、あるいは、ZがCR1aである場合、RおよびR1aは、一緒になって(C1−2)アルキレンジオキシであってもよい:ただし、Z、Z、Z、ZおよびZがCR1aまたはCHである場合、Rは水素以外である;
は水素であるか、または1または2個の(C1−4)アルキル基により置換されていてもよいアミノ;カルボキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、(C1−4)アルキル、ヒドロキシ(C1−4)アルキル、アミノカルボニル(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−4)アルケニルスルホニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい);シアノ;テトラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R10により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル;ハロゲン;(C1−4)アルキルチオ;トリフルオロメチル;(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよいヒドロキシ;オキソ;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;または(C1−4)アミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよい);
から選択される1〜3個の基により置換されていてもよい(C1−4)アルキルもしくは(C2−4)アルケニルであり;
は水素であるか;あるいは
およびRが結合である場合、Rは、2−、3−または4−位に存在し、RおよびRが結合以外である場合、Rは1−、2−、3−または4−位に存在し、Rは:
カルボキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい);シアノ;テトラゾリル;R10により置換されていてもよい2−オキソ−オキサゾリジニル;3−ヒドロキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン−4−イル;2,4−チアゾリジンジオン−5−イル;テトラゾール−5−イルアミノカルボニル;R10により置換されていてもよい1,2,4−トリアゾール−5−イル;または5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルであるか;または
について上記したいずれかの基、および/または:
ハロゲン;(C1−6)アルキルチオ;トリフルオロメチル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい)により置換されていてもよいヒドロキシ;(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニルもしくはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)により一置換または二置換されていてもよいアミノ;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキル、ヒドロキシ(C1−6)アルキル、アミノカルボニル(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい);オキソ;(C1−6)アルキルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;または(C1−6)アミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい);
から独立して選択される0〜2個のR12基により置換されていてもよい(C1−4)アルキルもしくはエテニルであるか;または
(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニルもしくはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい)により置換されていてもよいヒドロキシであるか;または
(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)により一置換または二置換されていてもよいアミノである;
ただし、Rが4−位に存在する場合、それは置換されていてもよいヒドロキシルまたはアミノ以外である;
加えて、Rが、置換基を含有するヒドロキシまたはアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、これらは一緒になって、それぞれ、環状エステル、アミド結合を形成してもよく;
10は(C1−4)アルキルおよび(C2−4)アルケニル(これらはどちらも上記と同意義のR12基により置換されていてもよい);カルボキシ;アミノカルボニル(ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、(C1−6)アルキル、(C2−6)アルケニル、(C1−6)アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、(C2−6)アルケニルスルホニル、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニルまたは(C2−6)アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい);(C1−6)アルキルスルホニル;トリフルオロメチルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;および(C2−6)アルケニルカルボニルから選択され;
は−CH−R基であり、ここに、Rは:
(C4−8)アルキル;ヒドロキシ(C4−8)アルキル;(C1−4)アルコキシ(C4−8)アルキル;(C1−4)アルカノイルオキシ(C4−8)アルキル;(C3−8)シクロアルキル(C4−8)アルキル;ヒドロキシ−、(C1−6)アルコキシ−または(C1−6)アルカノイルオキシ−(C3−8)シクロアルキル(C4−8)アルキル;シアノ(C4−8)アルキル;(C4−8)アルケニル;(C4−8)アルキニル;テトラヒドロフリル;モノ−またはジ−(C1−6)アルキルアミノ(C4−8)アルキル;アシルアミノ(C4−8)アルキル;(C1−6)アルキル−またはアシル−アミノカルボニル(C4−8)アルキル;モノ−もしくはジ−(C1−6)アルキルアミノ(ヒドロキシ)(C4−8)アルキルから選択されるか;または
は−U−R基であり、ここに、Rは、置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたは4個までのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリック環系(A):
【化2】

(式中、:
(a)および(b)の少なくとも1個は芳香環であり;
は、芳香環の一部である場合、CまたはNであり、または非芳香環の一部である場合、R14であり;
は、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)、COまたはCR14であり、または加えて、非芳香環の一部である場合、CR1415であってもよく;
およびXは、独立して、NまたはCであり;
は、0〜4個の原子のリンカー基であり、その各々の原子は、独立して、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)、COおよびCR14から選択され、または加えて、非芳香環の一部である場合、CR1415基であってもよく;
は、2〜6個の原子のリンカー基であり、Yの各々の原子は、独立して、芳香環もしくは非芳香環の一部である場合、N、NR13、O、S(O)、COおよびCR14から選択され、または、加えて、非芳香環の一部である場合、CR1415であり;
14およびR15は、各々独立して、H;(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;ハロ(C1−4)アルコキシ;ハロ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;ホルミル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニルオキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;Rにおける対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;またはアミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよい);アリール;アリール(C1−4)アルキル;アリール(C1−4)アルコキシから選択され;
13は、各々独立して、H;トリフルオロメチル;ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;アリール;アリール(C1−4)アルキル;アリールカルボニル;ヘテロアリールカルボニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;ホルミル;(C1−6)アルキルスルホニル;またはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニル、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよく、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによりさらに置換されていてもよい)であり;
xは、各々独立して、0、1または2である)
であり;
UはCO、SOまたはCHであるか;または
は−X1a−X2a−X3a−X4a基であり、ここに:
1aは、CH、COまたはSOであり;
2aはCR14a15aであり
3aは、NR13a、O、S、SOまたはCR14a15aであり;ここに:
14aおよびR15aは、各々独立して、R14およびR15について上記した基から選択される:ただし、同じ炭素原子上にあるR14aおよびR15aは、両方とも、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノ以外から選択される;または
14aおよびR15aは、一緒になってオキソを意味し;
13aは、水素;トリフルオロメチル;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;またはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい)であるか;または
2個のR14a基またはR13aおよびR14a基は、隣接原子で一緒になって、結合を意味し、残りのR13a、R14aおよびR15a基は、上記と同意義であり;または
2個のR14a基および2個のR15a基は、X2aおよびX3aが三重結合になるように、隣接原子で一緒になって結合を意味し;
4aは、フェニルまたはO、SおよびNから選択される4個までのヘテロ原子を含有するCもしくはN結合単環式芳香族5−または6−員のヘテロサイクルであり:これは、(C1−4)アルキルチオ;ハロ;カルボキシ(C1−4)アルキル;ハロ(C1−4)アルコキシ;ハロ(C1−4)アルキル;(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;(C1−4)アルコキシカルボニル;ホルミル;(C1−4)アルキルカルボニル;(C2−4)アルケニルオキシカルボニル;(C2−4)アルケニルカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニルオキシ;(C1−4)アルコキシカルボニル(C1−4)アルキル;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−4)アルキル;メルカプト(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシ;ニトロ;シアノ;カルボキシ;Rにおける対応する置換基により置換されていてもよいアミノもしくはアミノカルボニル;(C1−4)アルキルスルホニル;(C2−4)アルケニルスルホニル;またはアミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよい);アリール、アリール(C1−4)アルキルまたはアリール(C1−4)アルコキシから選択される3個までの基によりC−置換されていてもよく;
トリフルオロメチル;ヒドロキシ、(C1−6)アルコキシ、(C1−6)アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい(C1−4)アルキル;(C2−4)アルケニル;アリール;アリール(C1−4)アルキル;(C1−4)アルコキシカルボニル;(C1−4)アルキルカルボニル;ホルミル;(C1−6)アルキルスルホニル;またはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−4)アルコキシカルボニル、(C1−4)アルキルカルボニル、(C2−4)アルケニルオキシカルボニル、(C2−4)アルケニルカルボニル、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルにより置換されていてもよく、(C1−4)アルキルまたは(C2−4)アルケニルによりさらに置換されていてもよい)によりN置換されていてもよく;
nは0または1であり、ABは、NR11CO、CONR11、CO−CR、CR7−CO、O−CR9、CR7−O、NHR11−CR、CR7−NHR11、NR11SO、CR−SOまたはCR7−CRである:ただし、RおよびRが結合であり、nが0である場合、BはNR11、OまたはSO以外である;
または、nは0であり、ABは、NH−CO−NHまたはNH−CO−Oであり、R/Rは結合以外であるか;
または、nは0であり、ABは、CRSONR、CRCONRまたはCRCHNRであり、R/Rは結合以外である:ただし、RおよびRならびにRおよびRは、両方とも、ヒドロキシまたはアミノにより置換されていてもよい;
ここに:
、R、RおよびRは、各々独立して、H;(C1−6)アルコキシ;(C1−6)アルキルチオ;ハロ;トリフルオロメチル;アジド;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;(C2−6)アルケニルオキシカルボニル;(C2−6)アルケニルカルボニル;Rにおける対応する置換基により置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル;(C1−6)アルキルスルホニル;(C2−6)アルケニルスルホニル;または(C1−6)アミノスルホニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよい)から選択されるか;
または、RおよびRは、一緒になって結合を意味し、RおよびRは上記と同意義であり;
11は、各々独立して、H;トリフルオロメチル;(C1−6)アルキル;(C2−6)アルケニル;(C1−6)アルコキシカルボニル;(C1−6)アルキルカルボニル;またはアミノカルボニル(ここに、アミノ基は、(C1−6)アルコキシカルボニル、(C1−6)アルキルカルボニル、(C2−6)アルケニルオキシカルボニル、(C2−6)アルケニルカルボニル、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルにより置換されていてもよく、(C1−6)アルキルまたは(C2−6)アルケニルによりさらに置換されていてもよい)から選択され;
または、RおよびRの一方、R、RまたはRがカルボキシ基を含有し、他がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく、または、Rがカルボキシ基を含有し、AまたはBがNHである場合、これらは縮合して、環状アミドを形成してもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。

【公開番号】特開2010−31057(P2010−31057A)
【公開日】平成22年2月12日(2010.2.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−259981(P2009−259981)
【出願日】平成21年11月13日(2009.11.13)
【分割の表示】特願2003−584054(P2003−584054)の分割
【原出願日】平成14年5月24日(2002.5.24)
【出願人】(595047190)スミスクライン ビーチャム ピー エル シー (34)
【Fターム(参考)】