溶解パラメータに基く薬剤送出系及び薬剤飽和濃度を変化させる方法
【課題】薬剤の送出を調節するための、皮膚に適用するための経皮組成物中の薬剤の飽和濃度を調節する方法並びに製剤の提供。
【解決手段】溶解度パラメータの異なる２種の感圧接着剤、薬剤、補助溶剤、エンハンサーのブレンド物を含む感圧接着剤組成物。２種の感圧接着剤は、代表的にはアクリレートポリマー、ポリシロキサンが選ばれる。この組成物は、皮膚中の薬剤の前もって決めた浸透速度を得ることを可能にする。この皮膚組成物は、溶液中のポリマー、薬剤、及び付加的な成分の混合、続いて加工溶剤の除去を含む、薬剤を含む接着製剤の調製方法において知られている種々の方法により製造することができる。
【効果】皮膚配合物への薬剤の選択可能な配合量を可能にし、かつ許容できる剪断、粘着、及び剥離の接着特性を維持しつつ、組成物から皮膚を通過する薬剤の送出速度の調節を可能にする。
【解決手段】溶解度パラメータの異なる２種の感圧接着剤、薬剤、補助溶剤、エンハンサーのブレンド物を含む感圧接着剤組成物。２種の感圧接着剤は、代表的にはアクリレートポリマー、ポリシロキサンが選ばれる。この組成物は、皮膚中の薬剤の前もって決めた浸透速度を得ることを可能にする。この皮膚組成物は、溶液中のポリマー、薬剤、及び付加的な成分の混合、続いて加工溶剤の除去を含む、薬剤を含む接着製剤の調製方法において知られている種々の方法により製造することができる。
【効果】皮膚配合物への薬剤の選択可能な配合量を可能にし、かつ許容できる剪断、粘着、及び剥離の接着特性を維持しつつ、組成物から皮膚を通過する薬剤の送出速度の調節を可能にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）薬剤送出系に関するものであり、更に詳しくは、ポリマーのブレンドが使用されて組成物からの薬剤送出の速度に変化をもたらすような経皮薬剤送出組成物に関する。更に詳しくは、異なる溶解パラメーターを有し、好ましくは互いに不混和性の複数のポリマーが、そのブレンドにより形成されたポリマー接着系中の薬剤の溶解度を調節し、かつ組成物から皮膚を通過する薬剤の送出を調節する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚中の薬剤送出を実質的に一定の速度に調節する手段として、経皮組成物、例えば、薬剤を含む感圧接着剤の使用が公知である。このような既知の送出系は、担体、例えば、ポリマーマトリックス及び／または感圧接着剤配合物中の薬剤の混入を伴う。感圧接着剤は皮膚に有効に接着し、かつ担体から皮膚を通過して患者の血流中への薬剤の移動を可能にする必要がある。
【０００３】
一般に、薬剤の品質、最適の送出速度、一つ以上の標的部位、治療の種類（短期または慢性）、患者のコンプライアンス、等を含む多くの因子が、徐放性または調節された放出性の薬剤送出製品、及び皮膚送出系の設計及び性能に影響する。皮膚への放出もしくは浸透の速度、またはその両方に影響することが知られている薬剤の品質の中に、分子のサイズ、形状、及び体積；溶解度（送出系中及び皮膚中の両方）；分配特性；イオン化の程度；電荷；並びにタンパク質結合性を含む物理化学的性質がある。
【０００４】
薬剤が担体、例えば、経皮送出用の感圧接着剤中に含まれる場合、投与の速度は担体からの薬剤の放出の速度により影響されるだけでなく、皮膚中の薬剤の通過の速度により影響されることがある。これらの速度は薬剤により変化し、また担体により変化する。種々の数式が当業界で提案されており、担体中の拡散及び皮膚の如き膜を横切るフラックスの発生に関与する物質移動現象の原理を理論的に記載していた。
【０００５】
経皮薬剤送出系は二つの一般的な群、即ち、系制御装置及び皮膚制御装置に分けられる。皮膚制御装置では、正味薬剤送出は皮膚中の薬剤の浸透の速度により調節される。皮膚制御系は更にモノリス装置及び溜め装置に細分し得る。
一般に、モノリス系は、例示として、シリコーン接着剤、シリコーンゴム、アクリル接着剤、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、等の均質ポリマー物質を含むマトリックス中に分散または溶解された薬剤を含む。薬剤は、その飽和濃度に達するまでポリマーマトリックスに溶解される。付加的な薬剤はマトリックス中に分散されたままである。薬剤がマトリックスの表面から除去されるにつれて、薬剤の多くが表面における低下された濃度に応じて内部から拡散して出ていく。それ故、放出速度は経時的に一定ではないが、その代わり、薬剤濃度が低下するにつれて次第に低下する。
【０００６】
皮膚中の薬剤のフラックス、即ち経皮吸収速度がフィック（Ｆｉｃｋ）の拡散の第一法則により記載される。
Ｊ＝−Ｄ（ｄＣｍ／ｄｘ）
（式中、Ｊはフラックス（単位：ｇ／ｃｍ２／秒）であり、Ｄは皮膚中の薬剤の拡散係数（単位：ｃｍ２／秒）であり、かつｄＣｍ／ｄｘは皮膚を横切る活性薬剤の濃度勾配である）
モノリス経皮装置から皮膚への送出の速度を加減するために、従来技術は典型的には特定の単一ポリマーマトリックスまたは可溶性（混和性）ポリマーのブレンドを選択することに集中していた。これらの例は米国特許第４，８９８，９２０号及び同第４，７５１，０８７号明細書に記載された新規なポリマーである。市販のポリマー成分を使用して送出の速度を加減することに対する要望が当業界にある。
【０００７】
薬剤送出の速度を加減する別の普通の技術は、例えば、多価アルコールの如き補助溶剤を添加することにより、または皮膚浸透性を、例えば、エタノールの如きエンハンサーを添加することにより変化させることにより、ビヒクルまたはエンハンサーを配合物に添加してポリマーマトリックス中の薬剤の溶解度を増大することである。ビヒクルまたはエンハンサーを添加しないでポリマーマトリックスからの薬剤の送出を調節できることに対する更なる要望がある。
【０００８】
接着剤ポリマーの簡単なブレンドを使用してモノリス接着剤をベースとする経皮組成物からの薬剤送出の速度に変化をもららすという例は従来技術にはない。しかしながら、１９８９年３月２１日に付与された米国特許第４，８１４，１６８号、及びその一部継続出願である１９９１年２月１９日に発行された米国特許第４，９９４，２６７号（共にフロリダ州マイアミにあるノーブン・ファーマシューティカルズ（Ｎｏｖｅｎ Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に譲渡された）は、担体組成物中にマルチポリマー、詳しくはエチレン／酢酸ビニルコポリマーまたはエチレン／酢酸ビニル／アクリルターポリマー、ゴム及び粘着付与剤を使用して接着特性を改良することを開示している。米国特許第４，９９４，２６７号の組成物は、接着特性の更なる改良のためにその系中にアクリレートポリマーを更に含んでいる。
【０００９】
モノリス経皮送出装置中の薬剤濃度は、使用される薬剤及びポリマーに応じて広く変化し得る。例えば、或る種の薬剤は低投薬量で有効であり、それ故、経皮配合物は接着剤中に低濃度、例えば、５重量％以下の薬剤を含むことがある。ニトログリセリンの如きその他の薬剤は有効であるためには多い投薬量を必要とし、それ故、経皮配合物は接着剤中に高薬剤濃度、約５〜４０重量％以上を含むことがある。低濃度の薬剤は典型的には接着剤の接着性、粘着性、及び剪断抵抗性に決定的には影響しない。しかしながら、接着中の低薬剤濃度は、薬剤の許容送出速度を得ることに難点を生じることがある。一方、高濃度は接着剤の接着特性に頻繁に影響する。有害な効果は、ポリマー接着剤の可塑剤用の溶剤としてまた作用する薬剤（例えば、ポリアクリレート中のニトログリセリン）により特に悪化される。
【００１０】
低濃度の薬剤を選択的に混入でき、しかもそれを適切な調節された速度で送出でき、または良好な物理的接着特性を保ちつつ高濃度の薬剤を混入できる経皮送出系用の接着剤組成物に対する要望が当業界にある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それ故、本発明の目的は、経皮組成物からの薬剤送出の速度が選択的に調節し得るような経皮薬剤送出系を提供することである。
本発明の別の目的は、経皮組成物からの薬剤送出の速度が多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の溶解度及び／または拡散率を調節することにより選択的に調節し得るような経皮薬剤送出系を提供することである。
また、本発明の目的は、多成分ポリマー接着剤系が製造するのに簡単であるような経皮薬剤送出系を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、多成分ポリマー接着剤系の薬剤配合量が薬剤送出速度及び接着特性、例えば、接着性、粘着性、及び剪断抵抗性に悪影響しないで選択的に変化し得るような経皮薬剤送出系を提供することである。
更に、本発明の目的は、望ましい物理的性質を有する新規な多成分ポリマー接着剤系が与えられるような経皮薬剤送出系を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
以上の目的及びその他の目的は、異なる溶解パラメーターを有する少なくとも２種のポリマーのブレンドがポリマーブレンド中の薬剤の溶解度を調節し、それによりその系から皮膚中への薬剤の送出を調節するような経皮薬剤送出系を提供する本発明により達成される。
【００１４】
本発明の組成物の局面によれば、生理活性物質の制御された放出のためのマトリックスとして適している型の改良された感圧接着剤組成物は、第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー接着剤と、第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー接着剤を含み、第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互いに異なる。それ故、ブレンドは、特徴的な正味溶解パラメーターを有する。生理活性物質を改良された感圧接着剤組成物に混入する実施態様において、特徴的な正味溶解パラメーターは、組成物中の生理活性物質の飽和濃度を調節し、それにより生理活性物質の放出を調節するように前もって選択し得る。生理活性物質の飽和濃度は、放出の速度が増進または遅延されるべきかに応じて上下に調節し得る。
【００１５】
好ましい実施態様において、生理活性物質は薬剤を含んでもよい。特に好ましい実施態様において、薬剤はエストロゲンの如きステロイドもしくはプロゲステロン剤、またはこれらの組み合わせである。別の好ましい実施態様において、薬剤はアルブテロールの如きβ２アドレナリン作用物質、またはニトログリセリンの如き強心剤であってもよい。更に別の実施態様において、生理活性物質はピロカルピンの如きコリン作用物質、もしくはハロペリドールの如き抗精神病薬またはアルプラゾラムの如きトランキライザー／鎮静剤である。
【００１６】
感圧接着剤組成物は、このような組成物中の使用につき当業界で知られているようなエンハンサー、充填剤、補助溶剤、及び賦形剤を更に含んでいてもよい。
改良された感圧接着剤の好ましい実施態様において、第一のポリマー接着剤はポリアクリレートであり、第二のポリマー接着剤はポリシロキサンである。ポリアクリレートは感圧接着剤組成物中に約２〜９６重量％の範囲の量で存在することが好ましく、またポリシロキサンは約９８〜４％の範囲の量で存在することが好ましい。ポリアクリレート対ポリシロキサンの比は重量基準で約２：９８〜約９６：４であることが好ましく、約２：９８〜約８６：１４であることが更に好ましい。
【００１７】
本発明の経皮接着剤組成物の実施態様において、多成分ポリマー接着剤系は実質的に２〜９６重量％のアクリレートポリマーと、９８〜４重量％のシロキサンのポリマーとのブレンドからなり、多成分ポリマー接着剤系は経皮接着剤組成物の約９９〜５０重量％の量である。これは全皮膚接着剤組成物の０．３〜５０重量％の量の生理活性物質と組み合わされる。任意の添加剤、例えば、生理活性物質の補助溶剤（３０重量％まで）及びエンハンサー（２０重量％まで）が皮膚接着剤組成物中に含まれてもよい。
【００１８】
経皮薬剤送出装置の実施態様において、本発明の改良された感圧接着剤は薬剤と組み合わされる。経皮薬剤送出装置は、幾つかの実施態様においてモノリス接着マトリックス装置を含んでもよい。勿論、経皮薬剤送出装置は、当業界で知られているような裏材料及びレリースライナーを含んでもよい。
薬剤を含む感圧接着剤拡散マトリックスを有する型の経皮薬剤送出装置中の薬剤の飽和濃度は、本発明の方法の局面によれば、異なる溶解パラメーターを有する少なくとも２種のポリマーをブレンドして感圧接着剤拡散マトリックスから皮膚中への薬剤の送出速度を加減する正味溶解パラメーターを有する感圧接着剤拡散マトリックスを生成することにより調節される。
添付図面と併せて以下の詳細な説明を読むことにより、本発明の理解が容易にされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の一つの局面において、少なくとも２種のポリマーのブレンドを含む感圧接着剤組成物が提供される。少なくとも２種のポリマーのブレンドは、本明細書中で多成分ポリマー接着剤系と称される。“ブレンド”という用語は、多成分ポリマー接着剤系中のポリマー間に化学反応または架橋が全くないが、または殆どないことを意味するように本明細書中で使用される。
【００２０】
本発明の別の局面において、調節された放出性の皮膚組成物は、多成分ポリマー接着剤系と組み合わせて、薬剤、またはその他の生理活性物質を含む。この局面において、多成分ポリマー接着剤は薬剤の担体マトリックスとして作用するだけでなく、薬剤の放出の速度を促進し、それ故、経皮浸透速度を促進する。しかしながら、本発明の幾つかの実施態様において、多成分ポリマー接着剤系は経皮浸透速度を遅延するように作用する。
【００２１】
本発明は、多成分ポリマー接着剤系からの薬剤の経皮浸透速度が装置中の薬剤の溶解度を調節することにより選択的に調節し得るという発見を前提としている。本明細書に使用される“経皮浸透速度”という用語は皮膚中の薬剤の通過の速度を意味する。これは、当業界で知られているように、担体からの薬剤の放出の速度により影響されたり、また影響されなかったりすることがある。
【００２２】
多成分ポリマー接着剤系を構成するポリマーは薬剤に対し不活性であり、好ましくは互いに不混和性である。多成分ポリマーのブレンドの生成は、特徴的な“正味溶解パラメーター”を有する接着剤系をもたらし、その選択は多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の溶解度を調節することにより薬剤の送出速度の選択可能な調節を有利に可能にする。
【００２３】
溶解パラメーター（また、本明細書中、“ＳＰ”と称される）は、全ての分子間吸引力の合計と定義され、これらは実験上多くの化学種の相互の溶解度に関係している。溶解パラメーターの一般的な説明がボウガン（Ｖａｕｇｈａｎ）の文献“Ｕｓｉ−ｎｇ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．３６巻、３１９−３３３頁（１９８５年）に見られる。理論的な計算から完全に実験上の修正に至る範囲の多くの方法が、溶解パラメーターの測定のために開発されていた。最も便利な方法はヒルデブランド（Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ）の方法であり、この方法は分子量、沸点及び密度のデータ（これらは多くの材料につき普通に入手できる）から溶解パラメーターを計算し、しかもその方法は通常その他の計算方法の範囲内にある値を生じる。
【００２４】
ＳＰ＝（ΔＥｖ／Ｖ）１／２
（式中、Ｖは分子量／密度であり、かつΔＥｖは気化エネルギーである）
また、ＳＰ＝（ΔＨｖ／Ｖ−ＲＴ／Ｖ）１／２
（式中、ΔＨｖは気化熱であり、Ｒは気体定数であり、かつＴは絶対温度°Ｋである）
としても記載される。検出するには低すぎる蒸気圧を有し、こうしてΔＨｖが入手できない高分子量のポリマーの如き材料に関して、ΔＨｖへの原子及び基の寄与の総和を使用する幾つかの方法が開発されていた。
【００２５】
ΔＨｖ＝ΣｉΔｈｉ
（式中、Δｈｉは気化のモル熱へのｉ番目の原子または基の寄与である）
一つの便利な方法がフェドーズ（Ｒ．Ｆ．Ｆｅｄｏｒｓ）により提案されていた（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅ−ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４巻，１４７頁（１９７４年）。この方法では、△Ｅｖ及びＶが、ΔＥｖ＝ΣｉΔｅｉかつＶ＝Σｉｖｉ（式中、Δｅｉ及びｖｉは夫々気化エネルギー及びモル体積に関する加法的な原子及び基の寄与である）と簡単に仮定することにより得られる。
【００２６】
材料の溶解パラメーターを計算する更に別の方法がスモール（Ｓｍａｌｌ）により記載されている（Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍ．３巻，７１頁（１９５３年））。
下記の表Ｉ−Ａは本発明の実施に有益である幾つかの例示の接着剤ポリマーの溶解パラメーターを示し、また分子量、遊離の−ＯＨ基及び−ＣＯＯＨ基、架橋の程度によるＳＰの変化を示す。表ＩＡはスモールの方法により計算された（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２及び（Ｊ／ｃｍ３）１／２である。
【００２７】
【表ＩＡ】
【００２８】
【００２９】
下記の表Ｉ−Ｂは、フェドーズの方法により計算された溶解パラメーターを示し、（Ｊ／ｃｍ３）１／２の単位で表される。
【表Ｉ−Ｂ】
【００３０】
本発明の原理によれば、経皮浸透速度は、薬剤の溶解パラメーターに対する多成分ポリマー接着剤系の溶解パラメーターの差を変えるように多成分ポリマー接着剤系のポリマー成分を変えることにより調節される（下記の例２〜５、または２８及び２９を参照のこと）。ポリマー成分の溶解パラメーターは、互いに少なくとも２（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ異なることが好ましい。それらは少なくとも４（Ｊ／ｃｍ３）１／２だけ異なることが最も好ましい。
また、経皮浸透速度は、多成分ポリマー接着剤系を構成するポリマーの相対比率を変えることにより調節される（下記の例６を参照のこと）。
【００３１】
多成分ポリマー接着剤系は、それが室温で感圧接着剤であり、かつ経皮薬剤送出技術に使用される接着剤につきその他の望ましい特性を有するように配合されることが好ましい。このような特性として、皮膚への良好な接着、皮膚に殆ど外傷を与えないで剥離または除去可能なこと、エージングによる粘着性の保持、等が挙げられる。一般に、多成分ポリマー接着剤系は、示差走査熱量計を使用して測定して約−７０℃〜０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有すべきである。
【００３２】
特別なポリマー組成物の選択は、装置に混入される薬剤だけでなく、薬剤の送出の所望の速度により大部分支配される。当業者は、特別な用途につきポリマー及び薬剤の適当な組み合わせを選択するために、多成分ポリマー経皮接着剤系からの薬剤の送出の速度を容易に決めることができる。種々の技術がポリマーからの薬剤の送出の速度を容易に決めるのに使用し得る。例えば、送出の速度は、経時の死体皮膚を通過する一つの室から別の室への薬剤の移動を測定し、得られたデータから薬剤送出速度またはフラックス速度を計算することにより決定し得る。
【００３３】
本発明の特に好ましい実施態様において、多成分ポリマー接着剤系はアクリル感圧接着剤とシリコーン感圧接着剤のブレンドを含む。アクリル系ポリマー及びシリコーン系ポリマーは好ましくは夫々約２：９８〜約９６：４、更に好ましくは約２：９８〜約９０：１０、更に好ましくは約２：９８〜約８６：１４の重量比である。アクリル系ポリマー（以下、広義でポリアクリレートと称される）及びシリコーン系ポリマー（以下、広義でポリシロキサンと称される）の量は、その系から皮膚を通過する薬剤の送出の速度に影響するために、多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の飽和濃度を加減するように選ばれる。
【００３４】
多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の飽和濃度の調節は、増加であってもよく、また減少であってもよい。約２１（Ｊ／ｃｍ３）１／２の溶解パラメーターＳＰを有するポリアクリレートがニトログリセリン（約２７（Ｊ／ｃｍ３）１／２のＳＰ）モノリス系の主ポリマーとして使用される場合、ニトログリセリンの経皮浸透速度のかなりの増大が低溶解パラメーターを有するポリマー、例えば、ポリシロキサン（約１５（Ｊ／ｃｍ３）１／２のＳＰ）の添加により得られることがわかった。多成分ポリマー経皮接着剤系の“正味”溶解パラメーターを低下することにより、ニトログリセリンと多成分ポリマー接着剤系の溶解パラメーターの差が増大される。この増大された溶解パラメーターの差は、ニトログリセリンの低飽和濃度を生じ、それにより更に大きな熱力学的駆動力を生じる。逆に、多成分ポリマー接着剤系の組成物は、その系中の薬剤の飽和濃度が増大され、その結果、スコポラミンの投与に望ましいように送出の速度が遅延されるように選択し得る。
【００３５】
有利なことに、本発明の方法及び組成物は経皮薬剤送出系中の薬剤の選択可能な配合量を可能にする。皮膚組成物中の薬剤の濃度（重量基準）は好ましくは約０．３〜約５０％、更に好ましくは約０．５〜約４０％、更に好ましくは約１．０〜約３０％である。皮膚組成物中への薬剤の高配合量または低配合量の如何にかかわらず、本発明の多成分ポリマー接着剤系は許容できる剪断特性、粘着性、及び剥離性の接着剤特性を維持するように配合し得る。
【００３６】
理論に束縛されたくないが、特に組成物の構造が分析されないような場合、種々の溶解パラメーターのポリマー、例えば、ポリシロキサンとポリアクリレートは、組成物中の相互に内部に侵入し合っているポリマー網状構造として作用するポリマー混合物の成分と共に不均一な混合物を生じるものと仮定される。換言すれば、多成分ポリマー接着剤系は、単一ポリマーまたは相互に可溶性のポリマーの溶液から得られる典型的な従来技術の経皮薬剤送出系とは対照的に、実質的に相互に不溶性または不混和性のポリマーの混合物である。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様の実施に際して、アクリル系ポリマーは種々のアクリル酸のホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、等のいずれであってもよい。このような好ましい実施態様において、アクリル系ポリマーは好ましくは全皮膚組成物の合計重量の約２％〜約９５％、好ましくは約２％〜約９０％、更に好ましくは約２％〜約８５％を構成し、アクリレートポリマーの量は使用される薬剤の量及び種類に依存する。
【００３８】
本発明のアクリレートポリマーは一種以上のアクリル酸のモノマーとその他の共重合性モノマーのポリマーである。また、アクリレートポリマーとして、アルキルアクリレート及び／またはメタクリレート及び／または共重合性の二次的なモノマーもしくは官能基を有するモノマーのコポリマーが挙げられる。添加される夫々の型のモノマーの量を変えることにより、得られるアクリレートポリマーの凝集特性が当業界で知られているように変えられる。一般に、アクリレートポリマーは少なくとも５０重量％のアクリレートまたはアルキルアクリレートモノマー、０〜２０％のアクリレートと共重合可能な官能性モノマー、及び０〜４０％のその他のモノマーを含む。
【００３９】
使用し得るアクリレートモノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、及びトリデシルメタクリレートが挙げられる。
【００４０】
上記のアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートと共重合可能な使用し得る官能性モノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びメトキシエチルメタクリレートが挙げられる。
【００４１】
本発明の実施に適しているアクリル接着剤の更なる詳細及び例が、サタス（Ｓａ−ｔａｓ）著、“Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ”，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅ−ｃｈｎｏｌｏｇｙ，第二編，３９６〜４５６頁（Ｄ．サタス、編集），バン・ノストランド・ラインホールド（Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ），ニューヨーク（１９８９）に記載されている。
好適なアクリル接着剤が市販されており、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）により商品名デュロ・タック（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ）８０−１１９４、デュロ・タック８０−１１９６、及びデュロ・タック８０−１１９７として販売されるポリアクリレート接着剤が挙げられる。
【００４２】
好適なポリシロキサンとして、２種の主成分、即ち、ポリマー、またはゴムと粘着付与樹脂をベースとするシリコーン感圧接着剤が挙げられる。ポリシロキサン接着剤は、通常、適当な有機溶媒中で縮合反応によりゴム、典型的には高分子量のポリジオルガノシロキサンを樹脂で架橋して三次元のシリケート構造を生じることにより調製される。樹脂対ポリマーの比は、ポリシロキサン接着剤の物理的性質を改善するために調節し得る最も重要な因子である。ソビエスキィ（Ｓｏｂｉ−ｅｓｋｉ）ら著、“Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ”，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕ−ｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第二編，５０８−５１７頁（Ｄ．サタス編集），バン・ノストランド・ラインホールド，ニューヨーク（１９８９）。
【００４３】
本発明の実施に有益であるシリコーン感圧接着剤の更なる詳細及び例が下記の米国特許第４，５９１，６２２号、同第４，５８４，３５５号、同第４，５８５，８３６号、及び同第４，６５５，７６７号明細書に記載されている。
好適なシリコーン感圧接着剤が市販されており、ダウ・コーニング社（Ｄｏｗ Ｃｏ−ｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）により商品名ＢＩＯ−ＰＳＡＸ７−３０２７、ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−４９１９、ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−２６８５、及びＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３１２２として販売されるシリコーン接着剤が挙げられる。ＢＩＯ−ＰＳＡ−３０２７がアルブテロールの如きアミン官能性薬剤を含む配合物中の使用に特に適している。
本発明の好ましい実施態様の実施に際して、ポリシロキサンは好ましくは全皮膚組成物の合計重量の約４％〜約９７％、好ましくは約８％〜約９７％、更に好ましくは約１４％〜約９７％を構成する。
【００４４】
本発明の実施に際して、あらゆる生理活性物質が皮膚組成物中に含まれてもよい。例えば、生理活性物質は薬剤である。植物または動物において、性質の点で治療、診断または予防の如何にかかわらず、局所または全身の薬理学的応答を生じることができるあらゆる薬剤が、本発明の範囲内にある。薬剤の他に、農薬、昆虫忌避物質、日よけ剤、化粧品、等の如き生理活性物質が、本発明の範囲内にある。生理活性物質は、単独で、または２種以上のこのような薬剤の混合物として、また場合により病気を予防、治癒、診断または治療するのに充分な量で使用されてもよいことが認められるべきである。
【００４５】
本発明の新規な経皮薬剤送出系により投与し得る活性薬剤の例として、下記の物質が挙げられるが、これらに限定されない。
１．心臓作用性の薬剤、例えば、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、及びイソソルビドモノニトレートの如き有機ニトレート；キニジンスルフェート；プロカインアミド；ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、及びヒドロクロロチアジドの如きチアジド；ニフェジピン；ニカルジピン；チモロール及びプロプラノロールの如きアドレナリン作用遮断薬；ベラパミル；ジルチアゼム；カプトプリル；クロニジン及びプラゾシン。
２．アンドロゲンステロイド、例えば、テストステロン、メチルテストステロン及びフルオキシメステロン。
３．エストロゲン、例えば、共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７βエストラジオール、１７β−エストラジオールバレレート、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、１７β−エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロール。
【００４６】
４．プロゲステロン剤、例えば、プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７αヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテート。
５．中枢神経系に作用を有する薬剤、例えば、鎮静剤、ヒポノチクス（Ｈｙｐｏｎｏ−ｔｉｃｓ）、抗不安薬、鎮痛薬及び麻酔薬、例えば、クロラール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ハロペリドール、フルフェナジン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、コデイン、リドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル、及びニコチン。
【００４７】
６．栄養剤、例えば、ビタミン、必須アミノ酸及び必須脂肪。
７．抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオチノロン、トリアムチノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルチノニド、メチルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルチノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、コルチコステロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、インドロメタシン、ピロキシカム、アスピリン、サリチル酸、ジフルニサール、メチルサリチレート、フェニルブタゾン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、等。
【００４８】
８．抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ペルフェナジン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルプレナリン、テルフェナジン、及びクロルフェニラミン。
９．テオフィリンの如き呼吸器系の薬剤、並びにβ２−アドレナリン作用物質、例えば、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、リトドリン、カルブテロール、フェノテロール、キンテレノール、リミテロール、ソルメファモール、ソテレノール、及びテトロキノール。
１０．交感神経様作用薬、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリン、シュードエフェドリン、アンフェタミン、プロピルヘキセドリン及びエピネフリン。
【００４９】
１１．ピロカルピン、等の如き縮瞳薬。
１２．コリン作用物質、例えば、コリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリン。
１３．抗ムスカリン薬またはムスカリン様コリン作用遮断薬、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、メスコポラミン、ホマトロピンメチルブロミド、メタンセリン、シクロペントレート、トロピカミド、プロパンセリン、アニソトロピン、ジシクロミン、及びユーカトロピン。
１４．散瞳薬、例えば、アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン及びヒドロキシアンフェタミン。
１５．心的エネルギー薬、例えば、３−（２−アミノプロピル）インドール、３−（２−アミノブチル）インドール、等。
【００５０】
１６．抗感染症薬、例えば、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルファセタミド、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファメチゾール及びスルフィゾキサゾールを含む抗生物質；イドクスリジンを含む抗ウイルス剤；エリスロマイシン及びクラリスロマイシンの如き抗菌性物質；並びにニトロフラゾン等を含むその他の抗感染症薬。
１９．ビタミンＡ及びＥの如き皮膚薬。
１８．天然及び合成のプロスタグランジンの如き体液性薬剤、例えば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２α、及びＰＧＦ２α、並びにＰＧＥ１類縁体のミソプロストール。
１９．鎮痙薬、例えば、アトロピン、メタンセリン、パパベリン、シンナメドリン、及びメスコポラミン。
【００５１】
２０．抗うつ薬、例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、マプロチリン、及びトラゾドン。
２１．インシュリンの如き糖尿病薬、並びに、タモキシフェン及びメトトレキセートの如き抗癌薬。
２２．食欲抑制薬、例えば、デキストロアンフェタミン、メトアンフェタミン、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、及びフェンテルミン。
２３．抗アレルギー薬、例えば、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン及びフェニラミン。
【００５２】
２４．トランキライザー、例えば、レセルピン、クロルプロマジン、及び抗不安薬のベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプテート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパム。
２５．抗精神病剤、例えば、チオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラシキセン、チオシキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン、及びモリンドン。
【００５３】
２６．充血除去剤、例えば、フェニレフリン、エフェドリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン。
２７．アスピリン、アリチルアミド、等の如き解熱薬。
２８．ジヒドロエルゴタミン及びピゾチリンの如き抗偏頭痛薬（Ａｎｔｉｍｉｇｒａｎｅ ａｇ−ｅｎｔ）。
２９．吐き気及び嘔吐の治療用の薬剤、例えば、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリエチルペラジン、トリフルプロマジン、及びトリメプラジン。
３０．抗マラニア薬、例えば、４−アミノキノリン、α−アミノキノリン、クロロキン、及びピリメタミン。
３１．抗潰瘍薬、例えば、ミソプロストール、オメプラゾール、及びエンプロスチル。
【００５４】
３２．成長解発因子の如きペプチド。
３３．パーキンソン病、痙攣、及び急性筋肉痙攣用の薬剤、例えば、レボドーパ、カルビドーパ、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクワプチン、セレギリン（デプレニル）、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ベンゾトロピンメシレート、プロシクリジン塩酸塩、バクロフェン、ジアゼパム、及びダントロレン。
３４．抗エストロゲン薬またはホルモン剤、例えば、タモキシフェンまたはヒトの柔毛膜性生殖腺刺激ホルモン。
【００５５】
活性薬剤は、最適の送出特性を生じる形態に応じて、異なる形態で組成物中に存在し得る。こうして、これらの薬剤の場合、その薬剤は、その遊離の塩基形態または酸の形態、もしくは塩、エステル、もしくはその他の薬理学上許される誘導体の形態であってもよく、または分子複合体の成分であってもよい。
【００５６】
組成物中に混入される薬剤の量は、特別な薬剤、所望の治療効果、及びその装置が治療を施す時間間隔に応じて変化する。殆どの薬剤に関して、皮膚を通しての薬剤の通過は送出の速度を制限する工程である。こうして、薬剤の量及び放出の速度は典型的には長期間にわたって零次の時間依存性を特徴とする経皮送出を与えるように選ばれる。その系中の薬剤の最小量は、その装置が治療を施す時間間隔中に皮膚を通過する薬剤の量に基いて選ばれる。通常、その系中の薬剤の量は約 ０．３重量％から約５０重量％まで変化し得るが、本発明により許される低投薬量に関して約１．０％から約３０％まで変化することが好ましい。
【００５７】
勿論、経皮薬剤送出系の組成物はまた皮膚を通しての薬剤の送出を促進することが知られている薬剤を含むことができる。これらの薬剤は皮膚浸透エンハンサー、促進剤、アジュバント、及び吸収促進剤と称されており、これらは本明細書中“エンハンサー”と総称される。この類の薬剤として、多成分ポリマー中の薬剤の溶解度及び拡散性を改良する作用を有する薬剤、及び、例えば、角質層が水分を保持する能力を変え、皮膚を軟化し、皮膚の浸透性を改善し、浸透助剤もしくは毛嚢開放物質として作用し、または境界層を含む皮膚の状態を変えることにより経皮吸収を改善する薬剤を含む異なる作用の機構を有する薬剤が挙げられる。これらの薬剤の幾つかは一つ以上の作用の機構を有するが、本質的にはそれらは薬剤の送出を促進するのに利用できる。
【００５８】
エンハンサーの幾つかの例は、薬剤溶解度を高める多価アルコール、例えば、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール；油、例えば、オーブ油、スクアレン、及びラノリン；脂肪エーテル、例えば、セチルエーテル及びオレイルエーテル；薬剤拡散性を高める脂肪酸エステル、例えば、イソプロピルミリステート；ケラチンが水分を保持する能力に影響する尿素及び尿素誘導体、例えば、アラトイン；ケラチン浸透性に影響する極性溶媒、例えば、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド；ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透助剤であるアミノ酸；毛嚢開放物質であるベンジルニコチネート；並びに皮膚及び投与された薬剤の表面状態を変化させる高分子量の脂肪族表面活性剤、例えば、ラウリル硫酸塩である。その他の薬剤として、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルリノレート、プロピルオレエート、及びイソプロピルパルミテートが挙げられる。
【００５９】
本発明の或る実施態様において、可塑剤または粘着付与剤が配合物中に混入されて皮膚組成物の接着特性を改善する。粘着付与剤は、薬剤がポリマーを可塑化しないような実施態様に特に有益である。好適な粘着付与剤が当業者に知られており、（１）脂肪族炭化水素；（２）混合された脂肪族炭化水素と芳香族炭化水素；（３）芳香族炭化水素；（４）置換芳香族炭化水素；（５）水添エステル；（６）ポリテルペン：及び（７）水添ウッドロジンが挙げられる。使用される粘着付与剤はポリマーのブレンドと相溶性であることが好ましい。好ましい実施態様において、粘着付与剤はシリコーン液（例えば、ダウコーニング社（ミッドランド，ＭＩ）から市販されている３６０メディカル・フルイド（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ））または鉱油である。シリコーン液は主成分としてポリシロキサンを含むブレンドに有益である。その他の実施態様において、例えば、ポリアクリレートが主成分である場合、鉱油が好ましい粘着付与剤である。
【００６０】
血管拡張薬ニトログリセリンの如き幾つかの薬剤は組成物中で可塑剤として作用する。何となれば、それらはポリマーを含む系中で或る程度可溶性であるからである。ポリマー系中に易可溶性ではない薬剤分子に関して、薬剤及びポリマーの補助溶剤が添加し得る。補助溶剤、例えば、レシチン、レチノール誘導体、トコフェロール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、プロピレングリコール、飽和及び不飽和の脂肪酸、鉱油、シリコーン液、アルコール、ブチルベンジルフタレート、等が、多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の溶解度に応じて、本発明の実施に有益である。
要約すると、ポリアクリレート／ポリシロキサン実施態様に好ましい組成物及び最適の組成物は以下のとおりである。
【００６１】
【表ＩＩ】
【００６２】
本発明の組成物は、皮膚組成物用に知られている種々の増粘剤、充填剤及びその他の添加剤を更に含んでいてもよい。組成物が水を吸収する傾向がある場合、例えば、レシチンが補助溶剤として使用される場合、親水性充填剤が特に有益である。成功して使用された親水性充填剤の一つの型はアルミニウムシリケートクレーである。
【００６３】
本発明の装置の局面において、皮膚組成物はあらゆる経皮薬剤送出装置（例えば、溜め装置）の接着剤部分として使用でき、またはそれは接着剤モノリス装置を構成し得る。勿論、本発明の原理は、皮膚組成物が感圧接着剤ではなく、薬剤の溜めを構成するような実施態様に依然として適用される。
【００６４】
図１を参照して、これは本発明の接着剤モノリス装置の実施態様１０の略図を示す。皮膚組成物は、モノリスボデー１１の一面に保護レリースライナー１２を備え、別の面に裏材料層１３を備えている特定の幾何学的形状のモノリスボデー１１を構成する。レリースライナー１２の除去は、薬剤担体マトリックス及びその系を患者に適用する手段の両方として作用する感圧多成分ポリマー接着剤を露出する。
【００６５】
本発明の装置、または個々の投薬ユニットは、当業者に知られているあらゆる方法により製造し得る。皮膚組成物が生成された後、それは当業者に知られているあらゆる方法で裏材料層と接触させられてもよい。このような技術として、カレンダー被覆、ホットメルト被覆、溶液被覆、等が挙げられる。勿論、裏材料は当業界で公知であり、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、等のプラスチックフィルム、金属箔、不織布、布及び市販のラミネートが挙げられる。裏材料は一般に２〜１０００μｍの範囲の厚さであり、皮膚組成物が一般に約１２〜２５０μｍの厚さの範囲の厚さで裏材料の上に配置される。
【００６６】
また、好適なレリースライナーが当業界で公知であり、バイオ−レリース（Ｂｉｏ−Ｒｅｌｅａｓｅ，商標）ライナー及びシル−オフ（Ｓｙｌ−ｏｆｆ，商標）７６１０ライナーと称されるダウ・コーニング社の市販製品が挙げられる。ポリシロキサンが多成分ポリマー接着剤系の一部である好ましい実施態様に関して、レリースライナーはシリコーン接着剤と相溶性である必要がある。好適な市販のライナーの例は３Ｍ社の１０２２スコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈ Ｐａｋ）である。
【００６７】
本発明の経皮送出系の形態は、必要であり、また望ましいようなあらゆる形状またはサイズのものであってもよい。例えば、単一投薬ユニットは１〜２００ｃｍ２の範囲の表面積を有していてもよい。好ましいサイズは５〜６０ｃｍ２である。
本発明の方法の局面において、異なる溶解パラメーターを有する複数のポリマーがブレンドされて（しかし、化学的に反応されず、また架橋されない）皮膚組成物、または混入された薬剤もしくは生理活性物質を含む多成分ポリマー接着剤系を生じ、これが表皮中への混入薬剤の送出を調節する。ポリマーのブレンドはポリマー系中の薬剤の飽和濃度の調節をもたらし、それ故、経皮薬剤送出速度の選択的な調節を可能にする。“ブレンド”という用語は、勿論、適当なポリマー成分、及びその割合を選択して所望の効果を得ることを含む。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様において、皮膚組成物は、必要により一種以上の適当な揮発性溶剤中で、ポリアクリレート、ポリシロキサン、薬剤、一種以上の補助溶剤、及び粘着付与剤を混合し、次いでその混合物を注型し、蒸発により一種以上の溶剤を除去してフィルムを形成することにより調製される。
適当な揮発性溶剤として、イソプロパノール及びエタノールの如きアルコール；キシレン及びトルエンの如き芳香族溶剤；ヘキサン、シクロヘキサン、及びヘプタンの如き脂肪族溶剤；並びに酢酸エチル及び酢酸ブチルの如きアルカン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
調製の一般的な方法の例は以下のとおりである。
１．一種以上の溶剤に溶解した適当な量のポリシロキサン及びポリアクリレートを合わせ、容器中で一緒に充分に混合する。
２．次いで薬剤をポリマー混合物に添加し、薬剤がその中に均一に混合されるまで攪拌を行う。
３．次いで、必要により、補助溶剤及びエンハンサーを薬剤−ポリマー混合物に添加し、充分に混合する。
４．次いでその配合物を被覆操作に移し、そこでそれを調節された特定の厚さで保護レリースライナーに被覆する。
５．次いで全ての揮発性の加工溶剤を追い出すために被覆製品をオーブンに通す。
６．次いでレリースライナー上の乾燥製品を裏材料に接合し、貯蔵用のロールに巻き取る。
７．適当なサイズ及び形状の投薬ユニットをロール材料からダイで切断し、次いでパウチにする。
工程の順序、成分の量、並びに攪拌または混合の量及び時間は、配合物中に使用される特別なポリマー、薬剤、補助溶剤、及びエンハンサーに依存する加工変数である。これらの因子は、許容できる感圧接着剤特性を有する一様な製品を与えるのに必要とされるように当業者により調節し得る。
実施例
【００７０】
以下の特別な実施例は、本発明の範囲内の皮膚組成物、及びその製造方法の例示として含まれる。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを何ら目的とするものではない。
以下の市販の接着剤を、実施例の多成分ポリマー接着剤系を構成するブレンド中に使用した。“デュロータック８０−１１９４、８０−１１９６、及び８０−１１９７”は、有機溶液中のアクリル接着剤（ポリアクリレート）に関するナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）の商標である。
“ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３０２７、Ｘ７−４９１９、Ｘ７−２６８５、及びＸ７−３１２２”は、有機溶液中のシリコーン接着剤（ポリシロキサン）に関するダウ・コーニング社（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏ−ｄｕｃｔｓ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）の商標である。ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３０２７が、以下の実施例においてアルブテロール及ひピロカルピンの如きアミン官能性薬剤を含む配合物中の使用に特に適している。
【００７１】
“ビスタネックス（Ｖｉｓｔａｎｅｘ）ＬＭ−ＬＳ−ＬＣ”は、４２，６００〜４６，１００のフローリー分子量を有するポリイソブチレンポリマーに関するエクソン・ケミカル社（Ｅｘｘｏｎ Ｃｈ−ｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘａｓ）の商標である。
“エルバックス（Ｅｌｖａｘ）４０Ｗ”は、ポリエチレン／酢酸ビニルコポリマー（４０％の酢酸ビニル含量）に関するデュポン社（Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）の商標である。
上記のポリマー接着剤を、固形分（重量％）が以下のとおりであるような溶液として供給または調製する。
【００７２】
“３６０メディカル・フルイド”は、ポリジメチルシロキサン液に関するダウ・コーニング社の商標である。本発明の或る実施態様において、３６０メディカル・フルイドは最終製品の接着剤特性を改良するための粘着付与剤として添加される。
【００７３】
例１
ニトログリセリン２２．０部、ジプロピレングリコール１．０部、レシチン１．３部、プロピレングリコール０．８部、３６０ メディカル・フルイド（１０００ｃｓ）２．５部、ベントナイト１．０部、ポリアクリレート（デュロータック８０−１１９４）６３．６部、及びポリシロキサン（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−４９１９）８５．６部を合わせることによりニトログリセリン−ポリマー混合物を調製し、適当な容器中で良く混合した。ニトログリセリンは、ＩＣＩ アミリカ社（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）からエタノール、トルエン、及びプロピレングリコールの如き溶剤中の溶液として入手できる。この場合、ニトログリセリンをポリアクリレートと一緒に混合されたトルエン中の溶液として添加した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、以下に示されるような成分濃度を有していた。
【００７４】
【００７５】
例１の配合物、トランスデーム−ニトロ（商標）（チバ−ガイギー社の商品名）及びニトロ−ジュール（商標）（キー・ファーマシューティカルズ社の商品名）からの死体皮膚を通過する生体外のニトログリセリンフラックスの結果が、図２に要約される。図２に示されるように、例１の皮膚組成物からのニトログリセリンフラックス（２０．８μｇ／ｃｍ２時間）は、トランスデーム−ニトロ（商標）からのニトログリセリンフラックス（９．５μｇ／ｃｍ２時間）の約２倍であり、ニトロ−ジュール（商標）からのニトログリセリンフラックス（１３．４μｇ／ｃｍ２時間）の約１．５倍であった。
【００７６】
例２〜５
以下の例（２〜５）において、例１の方法を適当な量の原料で使用して表ＩＩＩに表示された下記の成分濃度を有する組成物を得た。例２は比較の目的で示され、その配合は本発明の範囲内ではない。例３及び５は、本発明の原理を説明するために選ばれたポリアクリレートと第二のポリマーのブレンドを含む接着剤組成物である。賦形剤または充填剤の如き全てのその他の成分は、例２〜５で組成及び量の点で一定のままである。
【００７７】
【表ＩＩＩ】
【００７８】
図３は、例２〜５の皮膚組成物からの死体表皮を通過する生体外のニトログリセリンフラックスの結果をグラフで要約する。図３に示されるように、ポリイソブチレン（例４）またはポリシロキサン（例５）−両方ともポリアクリレートより低いＳＰを有する−のいずれかの添加は、全アクリレート系（例２）と較べてニトログリセリンフラックスの２倍を生じた。しかしながら、ポリエチレン酢酸ビニル（例３）−ポリアクリレートと同様のＳＰ値を有する−は例２の系と較べてニトログリセリンフラックスに関して殆ど効果を生じなかった。こうして、例３の配合物は本発明の範囲内ではない。
【００７９】
例６
一連のニトログリセリンを含む組成物（Ｉ−ＶＩ）を調製し、この場合、ポリアクリレート（Ｘ７−３１２２）対ポリシロキサン（デュロータック８０−１１９４）の比を重量基準で１００．０：０．０（全てアクリル）から０．０：１００．０（全てシロキサン）まで変化させた。ニトログリセリン濃度を全ての組成物につき２０％に保った。これらの組成物の成分濃度を下記の表ＩＶに示す。
【００８０】
【表ＩＶ】
【００８１】
生体外の皮膚フラックスをこれらの組成物につき測定し、結果を表Ｖに要約し、図４にグラフで示す。
【表Ｖ】
【００８２】
示されるように、ニトログリセリン（ＧＮＴ）フラックスは、多成分ポリマー接着剤マトリックス中のポリシロキサンの濃度が最高、８０％付近のポリシロキサンまで増加するにつれて増大し、その後、フラックスのそれ以上の増大は見られなかった。シロキサンポリマーの或る濃度を越えると、ニトログリセリン活性は増加を停止し（単位活性に達する）、フラックスは最早増大しないことが明らかである。飽和濃度（単位活性）の到達は、組成物ＶＩがニトログリセリン滲出物を有していたという事実によりにより更に確かめられる。即ち、接着剤の表面は過剰のニトログリセリンで“湿潤”されていた。勿論、全てポリシロキサンである組成物ＩＶは本発明の範囲内ではない。
【００８３】
ポリマーのブレンドの組成は、ブレンドからの薬剤のフラックス速度が最大であるように選ばれることが好ましい。ここに報告された研究と同様の研究が、ブレンドの適当な成分及びその重量比を選択することを助けるのに使用し得る。別の実施態様において、フラックス速度が遅延されるような組成物を選択することが望ましいことがある。
【００８４】
例７〜９
１７β−エストラジオール２．０部、プロピレングリコール２．０部、レシチン３．０部、オレイン酸５．０部、ジプロピレングリコール５．０部、ポリアクリレート（デュロータック８０−１１９６）９３．３部、及びポリシロキサン（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３１２２）６３．１部を合わせることによりエストラジオールーポリマー混合物（例７）を調製し、適当な容器中で良く混合した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＶＩに示されるような成分濃度を有していた。
例８及び９を例７の方法に従ってつくった。例８及び９の組成物は例７と同じ薬剤及び補助溶剤の如き付加的な成分を有するが、得られる接着剤マトリックスが単一ポリマー系であるので、本発明の範囲内ではない。例８及び９は比較の目的だけで示される。
【００８５】
【表ＶＩ】
例７、８、及び９の系からの生体外のエストラジオールフラックスが図５に示される。図５に示されるように、例７の多成分ポリマー接着剤（ポリアクリレート／ポリシロキサン）を使用する本発明の系からの送出は、単一ポリマー接着剤を含む従来技術の系（例８及び９）からの送出よりもかなり大きかった。
【００８６】
例１０〜１３
下記の例（１０〜１３）において、例７の方法を適当な量の原料で使用して表ＶＩＩに示される成分濃度を有する組成物を得た。
【表ＶＩＩ】
【００８７】
図６は例１０〜１３の組成物に関するエストラジオールフラックスの結果を示す。平均フラックスを研究の開始から０〜２２時間及び２２〜９９時間にわたって夫々の組成物につき計算した。図６に示されるように、エストラジオールフラックスは送出の最初の２２時間中にシリコーンポリマー含量の増加につれて増大したが、研究の残りの期間（２２時間から９９時間まで）中には大して影響されなかった。こうして、送出の初期段階中のエストラジオール送出速度のかなりの調節が、ポリシロキサン対ポリアクリレートポリマー比を調節することにより達成され、その後の送出段階では小さい効果があった。また、図６は、経時の送出特性がポリマー及び夫々の重量比の適切な選択により調節し得ることを説明する。例えば、例１０の配合物は経時的にほぼ同じ速度で薬剤を送出し、一方、例１３の配合物は初期段階でこれよりも迅速に送出する。
【００８８】
例１４〜１６
ノルエシンドロンアセテート０．６部、ブチレングリコール１．０部、及びポリアクリレート（デュロータック８０−１１９４）４０．９部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりノルエシンドロンアセテート−ポリマー混合物を調製した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＶＩＩＩに示されるような成分濃度を有していた。同じ方法を使用して例１５及び１６をつくった。
【００８９】
【表ＶＩＩＩ】
【００９０】
例１４、１５、及び１６の系からの生体外のノルエシンドロンアセテートフラックスが図７に示される。図７に示されるように、本発明のポリアクリレート／ポリシロキサン系（例１６）からのノルエシンドロンアセテート送出は、本発明のものではない単一ポリマー系（例１４及び１５）からの送出の中間であった。こうして、ポリアクリレート及びポリシロキサンをブレンドすることはノルエシンドロンアセテートフラックスの調節をもたらす。
【００９１】
例１７〜２０
１７βエストラジオール０．６部、ノルエシンドロンアセテート０．６部、ブチレングリコール０．６部、オレイン酸０．６部、レシチン１．５部、シリコーン液（ポリジメチルシロキサン液、ダウ・コーニング社の３６０ メディカル・フルイド、１００ｃｓ）４．５部、及びポリシロキサン（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−４９１９）４３．２部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりエストラジオール／ノルエシンドロンアセテートの組み合わせ−ポリマー混合物を調製した。例１７の方法を適当な量の原料で使用して例１８、１９及び２０の組成物を得た。例１８〜２０で使用したポリアクリレートはナショナル・スターチ社のアクリル接着剤、デュロータック８０−１１９７であった。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＩＸに示されるような成分濃度を有していた。
【００９２】
【表ＩＸ】
【００９３】
例１７〜２０の組成物に関するフラックスの結果が図８に示される。図８に示されるように、エストラジオール（Ｅ２）及びノルエシンドロンアセテート（ＮＡｃ）の両方のフラックスは、ポリシロキサン対ポリアクリレートポリマー比が調節されたように変化する。エストラジオールフラックスは次第に増大し、次いで約１５％のアクリレートで最大に低下し、またノルエシンドロンアセテートフラックスは図７のデータから予想されるように次第に増加するアクリレート含量につれて連続的に低下した。ポリシロキサン／ポリアクリレートポリマー比を変えることの更に別の効果が、図９に示されるように、ノルエシンドロンアセテートフラックスに対するエストラジオールフラックスのプロット（ノルエシンドロンアセテートフラックスで割られたエストラジオールフラックス）により示される。シリコーン対アクリレートポリマー比を調節することにより、本発明の系からの２種の薬剤（エストラジオール及びノルエシンドロンアセテート）の相対的な送出を調節することが可能であった。
【００９４】
例２１〜２３
ピロカルピンベース５．０部、レシチン１．２部、プロピレングリコール０．８部、オレイン酸２．０部、シリコーン液（ポリジメチルシロキサン液、ダウ・コーニング社の３６０ メディカル・フルイド、１００ｃｓ）２．５部、及びポリシロキサン（ダウ・コーニング社のシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３０２７）７７．０部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりピロカルピン−ポリマー混合物を調製した。例２２はピロカルピンを、ポリアクリレートを構成するナショナル・スターチ社のアクリル接着剤、デュロータック８０−１１９６に混入した。例２３は本発明のポリシロキサンとポリアクリレートのブレンドを使用した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表Ｘに示されるような成分濃度を有していた。
【００９５】
【表Ｘ】
【００９６】
例２１、２２、及び２３の系の生体外のピロカルピンフラックスが図１０に示される。図１０に示されるように、例２３の多成分ポリマー接着剤（ポリアクリレート／ポリシロキサン）を使用する本発明の系からの送出速度は、本発明のものではない単一ポリマー組成物（例２１及び２２）からの送出速度の中間であった。本発明のこの実施態様において、ポリアクリレート及びポリシロキサンポリマーの組み合わせは、単一ポリマー組成物により確立された範囲内でピロカルピンの送出速度を調節した。
【００９７】
例２４〜２７
アルブテロールベース１０．２部、レシチン１．５部、プロピレングリコール１．０部、オレイン酸４．１部、ジプロピレングリコール２．６部、ブチレングリコール１．５部、ビタミンＥアセテート（トコペリルアセテート）１．５部、ポリアクリレート（デュロータック８０−１１９６）２５．５部、ポリシロキサンＡ（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３１２２）１１．９部、ポリシロキサンＢ（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３０２７）２０．１部、及びイソプロピルアルコール２０．１部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりアルブテロール−ポリマー混合物を調製した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＸＩに示されるような成分濃度を有していた。
例２４の方法を適当な量の原料で使用して例２５、２６、及び２７の組成物を得た。
【００９８】
【表ＸＩ】
【００９９】
例２４、２５、２６、及び２７の配合物からのヒトの死体皮膚を通過する生体外のアルブテロールフラックスの結果が図１１に要約される。同じ皮膚標本を通過するニトロ−ジュール（商標）からのニトログリセリンフラックスが対照として示される。例２４〜２７のアルブテロール組成物に関するフラックス値は約１７μｇ／ｃｍ２／時間〜約２２μｇ／ｃｍ２／時間の範囲であった。約２８μｇ／ｃｍ２／時間のニトログリセリンフラックス値は、この製品に関する文献の送出速度（５ｃｍ２の系からの０．１ｍｇ／時間のニトロ−ジュール（商標）製品ラベルに基いて２０μｇ／ｃｍ２／時間）よりわずかに高かった。皮膚標本の見掛の高い浸透性につき調節するために、アルブテロールフラックスに０．７１４（２０／２８）の調節係数を掛けることができる。これは約１２μｇ／ｃｍ２／時間〜約１６μｇ／ｃｍ２／時間のフラックス値を生じる。
【０１００】
治療上のアルブテロール血漿濃度は約４〜８ｎｇ／ｍｌの範囲であり、約１１５〜２３０μｇ／時間の送出速度により生じられる。それ故、本発明の組成物から得られたフラックス速度（１２〜１６μｇ／ｃｍ２／時間）は、約１０〜２０ｃｍ２の系サイズから喘息の治療に必要なアルブテロール血漿レベル（４〜８ｎｇ／ｍｌ）を生じる。
【０１０１】
例２８〜２９
例７の方法に従ってエストラジオール−ポリマー混合物を調製した。例２８は、ポリアクリレートがポリイソブチレン（ビスタネックスＬＭ−ＬＳ−ＬＣ）とブレンドされている多成分ポリマー接着剤系の例である。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＸＩＩに示されるような成分濃度を有していた。
【０１０２】
【表ＸＩＩ】
例２８及び２９の系からの生体外のエストラジオールフラックスが図１２に示される。図１２に示されるように、例２８の多成分ポリマー接着剤系からの送出は例２９からの送出に匹敵する。
【０１０３】
例３０
フラックス測定に加えて、見掛拡散係数、Ｄを組成物Ｉ〜ＶＩ（例６）のマトリックスから無限の流しへのニトログリセリンに関する放出データから計算した。ポール（Ｄ．Ｒ．Ｐａｕｌ）の方法（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＡＣＳ Ｓｙ−ｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ．３３，１章（１９７６））を使用し、この方法では、マトリックス中のニトログリセリンの初期濃度、Ｃ０を測定し（１．０の密度と仮定する）、面積Ａのマトリックスにより放出された量Ｍｔと拡散係数の関係が次式により定義される。
【０１０４】
Ｍｔ／Ａ＝２Ｃ０（Ｄ ｔ／π）１／２
ｔ１／２に対してＭｔ／Ａをプロットして、次式により定義される傾斜ｍを有するグラフを得る。
ｍ＝２Ｃ０（Ｄ／π）１／２
ｍの値を線形回帰により確認して最良のフィットラインの傾斜を求めることができる。拡散係数が次式のように計算される。
Ｄ＝π（ｍ／２Ｃ０）２
組成物Ｉ〜ＶＩに関するこれらの計算の結果が下記の表ＸＩＩに示される。
【０１０５】
【表ＸＩＩＩ】
【０１０６】
図１３及び１４は、組成物Ｉ〜ＶＩに関して見掛拡散係数（Ｄ）及び正味溶解パラメーター（ＳＰ）の夫々に対してプロットされたフラックス速度（Ｊ）の関係を示す。正味溶解パラメーター、ＳＰｎｅｔを、そのマトリックスを構成する個々のポリマーの溶解パラメーターの重量平均を使用して計算した。
ＳＰｎｅｔ＝φｐｓＳＰｐｓ＋φｐａＳＰｐａ
（式中、φｐｓはポリシロキサンの重量％であり、かつＳＰｐｓはポリシロキサンの溶解パラメーターである。添字“ｐａ”はポリアクリレートを表す）
図１５は拡散係数対正味溶解パラメーターのプロットである。
【０１０７】
本発明が特別な実施態様及び用途に関して説明されたが、当業者は、この教示に鑑みて、本発明の範囲を越えず、また本発明の精神から逸脱しないで付加的な実施態様を生じることができる。従って、図面及びこの開示の説明は本発明の理解を容易にするように提示されるが、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】本発明のモノリス経皮薬剤送出装置の略図である。
【図２】本発明の経皮薬剤送出組成物（例１の配合）及び二つの市販のニトログリセリンを含む経皮送出装置：即ち、トランスデーム−ニトロ（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｎｉ−ｔｒｏ，商標）（チバ・ガイギー社（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｍｍｉｔ，ＮＪ）の商品名）及びニトロ−ジュール（Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ，商標）（キー・ファーマシューティカルズ社（Ｋｅｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）の商品名）からの生体外の死体皮膚を通過する定常状態のニトログリセリンのフラックス速度のグラフ図である。
【図３】例２〜５のポリマー系に関する死体皮膚を通過するの生体外のニトログリセリンフラックスの結果を要約するグラフ図である。例２の組成物（ポリアクリレートのみの接着剤）が例３、４、及び５の多成分ポリマー組成物（ポリアクリレートが夫々ポリエチレン酢酸ビニル、ポリイソブチレン、及びポリシロキサンとブレンドされている）と比較される。
【図４】種々の重量比のポリアクリレートとポリシロキサンとを含む例６の多成分ポリマー経皮接着剤系からの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のニトログリセリンフラックスのグラフ図である。
【図５】本発明の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキサン）と比較して、従来技術の薬剤送出系、詳しくはシリコーン及びアクリルの単一ポリマー接着剤からの死体皮膚を通過するの生体外の定常状態のエストラジオールフラックスのグラフ図である。
【図６】種々の重量比のポリアクリレートとポリシロキサンとを含む多成分ポリマー経皮接着剤系に関する０〜２２時間及び２２〜９９時間にわたる死体皮膚を通過する生体外の平均のエストラジオールフラックスのグラフ図である。
【図７】本発明の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキサン）と比較して、従来技術の薬剤送出系、詳しくはシリコーン及びアクリルの単一ポリマー接着剤からの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のノルエシンドロンアセテートフラックスのグラフ図である。
【図８】薬剤と種々の重量比のポリアクリレート及びポリシロキサンの両方を含む多成分ポリマー経皮接着剤系に関する死体皮膚を通過する生体外の平均のエストラジオール及びノルエシンドロンアセテートフラックスのグラフ図である。
【図９】種々の重量比のポリアクリレートとポリシロキサンとを含む多成分ポリマー経皮接着剤系に関する死体皮膚を通過する生体外の平均のエストラジオール対ノルエシンドロンアセテートフラックスの比を示すグラフ図である。
【図１０】本発明の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキサン）と比較して、従来技術の薬剤送出系、詳しくはシリコーン及びアクリルの単一ポリマー接着剤からの死体皮膚を通過する生体外のピロカルピンの定常状態のフラックスのグラフ図である。
【図１１】本発明（例２４〜２７）の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキサン）、及びニトロージュール（商標）の夫々からの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のアルブテロール及びニトログリセリンフラックスのグラフ図である。
【図１２】２種の異なる多成分ポリマー経皮接着剤系ポリアクリレート／ポリシロキサン及びポリアクリレート／ポリイソブチレンからの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のエストラジオールフラックスのグラフ図である。
【図１３】例６の組成物Ｉ−ＶＩの夫々に関して、見掛の拡散係数（Ｄ）及び正味溶解パラメーター（ＳＰ）に対してプロットされたフラックス速度（Ｊ）の関係を示す。正味溶解パラメーター、ＳＰｎｅｔを、そのマトリックスを構成する個々のポリマーの溶解パラメーターの重量平均を使用して計算した。 ＳＰｎｅｔ＝φｐｓＳＰｐｓ＋φｐａＳＰｐａ （式中、φｐｓはポリシロキサンの重量％であり、かつＳＰｐｓはポリシロキサンの溶解パラメーターである。添字“ｐａ”はポリアクリレートを表す）
【図１４】例６の組成物Ｉ−ＶＩの夫々に関して、見掛の拡散係数（Ｄ）及び正味溶解パラメーター（ＳＰ）に対してプロットされたフラックス速度（Ｊ）の関係を示す。正味溶解パラメーター、ＳＰｎｅｔを、そのマトリックスを構成する個々のポリマーの溶解パラメーターの重量平均を使用して計算した。 ＳＰｎｅｔ＝φｐｓＳＰｐｓ＋φｐａＳＰｐａ （式中、φｐｓはポリシロキサンの重量％であり、かつＳＰｐｓはポリシロキサンの溶解パラメーターである。添字“ｐａ”はポリアクリレートを表す）
【図１５】拡散係数対正味溶解パラメーターのプロットである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）薬剤送出系に関するものであり、更に詳しくは、ポリマーのブレンドが使用されて組成物からの薬剤送出の速度に変化をもたらすような経皮薬剤送出組成物に関する。更に詳しくは、異なる溶解パラメーターを有し、好ましくは互いに不混和性の複数のポリマーが、そのブレンドにより形成されたポリマー接着系中の薬剤の溶解度を調節し、かつ組成物から皮膚を通過する薬剤の送出を調節する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚中の薬剤送出を実質的に一定の速度に調節する手段として、経皮組成物、例えば、薬剤を含む感圧接着剤の使用が公知である。このような既知の送出系は、担体、例えば、ポリマーマトリックス及び／または感圧接着剤配合物中の薬剤の混入を伴う。感圧接着剤は皮膚に有効に接着し、かつ担体から皮膚を通過して患者の血流中への薬剤の移動を可能にする必要がある。
【０００３】
一般に、薬剤の品質、最適の送出速度、一つ以上の標的部位、治療の種類（短期または慢性）、患者のコンプライアンス、等を含む多くの因子が、徐放性または調節された放出性の薬剤送出製品、及び皮膚送出系の設計及び性能に影響する。皮膚への放出もしくは浸透の速度、またはその両方に影響することが知られている薬剤の品質の中に、分子のサイズ、形状、及び体積；溶解度（送出系中及び皮膚中の両方）；分配特性；イオン化の程度；電荷；並びにタンパク質結合性を含む物理化学的性質がある。
【０００４】
薬剤が担体、例えば、経皮送出用の感圧接着剤中に含まれる場合、投与の速度は担体からの薬剤の放出の速度により影響されるだけでなく、皮膚中の薬剤の通過の速度により影響されることがある。これらの速度は薬剤により変化し、また担体により変化する。種々の数式が当業界で提案されており、担体中の拡散及び皮膚の如き膜を横切るフラックスの発生に関与する物質移動現象の原理を理論的に記載していた。
【０００５】
経皮薬剤送出系は二つの一般的な群、即ち、系制御装置及び皮膚制御装置に分けられる。皮膚制御装置では、正味薬剤送出は皮膚中の薬剤の浸透の速度により調節される。皮膚制御系は更にモノリス装置及び溜め装置に細分し得る。
一般に、モノリス系は、例示として、シリコーン接着剤、シリコーンゴム、アクリル接着剤、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、等の均質ポリマー物質を含むマトリックス中に分散または溶解された薬剤を含む。薬剤は、その飽和濃度に達するまでポリマーマトリックスに溶解される。付加的な薬剤はマトリックス中に分散されたままである。薬剤がマトリックスの表面から除去されるにつれて、薬剤の多くが表面における低下された濃度に応じて内部から拡散して出ていく。それ故、放出速度は経時的に一定ではないが、その代わり、薬剤濃度が低下するにつれて次第に低下する。
【０００６】
皮膚中の薬剤のフラックス、即ち経皮吸収速度がフィック（Ｆｉｃｋ）の拡散の第一法則により記載される。
Ｊ＝−Ｄ（ｄＣｍ／ｄｘ）
（式中、Ｊはフラックス（単位：ｇ／ｃｍ２／秒）であり、Ｄは皮膚中の薬剤の拡散係数（単位：ｃｍ２／秒）であり、かつｄＣｍ／ｄｘは皮膚を横切る活性薬剤の濃度勾配である）
モノリス経皮装置から皮膚への送出の速度を加減するために、従来技術は典型的には特定の単一ポリマーマトリックスまたは可溶性（混和性）ポリマーのブレンドを選択することに集中していた。これらの例は米国特許第４，８９８，９２０号及び同第４，７５１，０８７号明細書に記載された新規なポリマーである。市販のポリマー成分を使用して送出の速度を加減することに対する要望が当業界にある。
【０００７】
薬剤送出の速度を加減する別の普通の技術は、例えば、多価アルコールの如き補助溶剤を添加することにより、または皮膚浸透性を、例えば、エタノールの如きエンハンサーを添加することにより変化させることにより、ビヒクルまたはエンハンサーを配合物に添加してポリマーマトリックス中の薬剤の溶解度を増大することである。ビヒクルまたはエンハンサーを添加しないでポリマーマトリックスからの薬剤の送出を調節できることに対する更なる要望がある。
【０００８】
接着剤ポリマーの簡単なブレンドを使用してモノリス接着剤をベースとする経皮組成物からの薬剤送出の速度に変化をもららすという例は従来技術にはない。しかしながら、１９８９年３月２１日に付与された米国特許第４，８１４，１６８号、及びその一部継続出願である１９９１年２月１９日に発行された米国特許第４，９９４，２６７号（共にフロリダ州マイアミにあるノーブン・ファーマシューティカルズ（Ｎｏｖｅｎ Ｐｈａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に譲渡された）は、担体組成物中にマルチポリマー、詳しくはエチレン／酢酸ビニルコポリマーまたはエチレン／酢酸ビニル／アクリルターポリマー、ゴム及び粘着付与剤を使用して接着特性を改良することを開示している。米国特許第４，９９４，２６７号の組成物は、接着特性の更なる改良のためにその系中にアクリレートポリマーを更に含んでいる。
【０００９】
モノリス経皮送出装置中の薬剤濃度は、使用される薬剤及びポリマーに応じて広く変化し得る。例えば、或る種の薬剤は低投薬量で有効であり、それ故、経皮配合物は接着剤中に低濃度、例えば、５重量％以下の薬剤を含むことがある。ニトログリセリンの如きその他の薬剤は有効であるためには多い投薬量を必要とし、それ故、経皮配合物は接着剤中に高薬剤濃度、約５〜４０重量％以上を含むことがある。低濃度の薬剤は典型的には接着剤の接着性、粘着性、及び剪断抵抗性に決定的には影響しない。しかしながら、接着中の低薬剤濃度は、薬剤の許容送出速度を得ることに難点を生じることがある。一方、高濃度は接着剤の接着特性に頻繁に影響する。有害な効果は、ポリマー接着剤の可塑剤用の溶剤としてまた作用する薬剤（例えば、ポリアクリレート中のニトログリセリン）により特に悪化される。
【００１０】
低濃度の薬剤を選択的に混入でき、しかもそれを適切な調節された速度で送出でき、または良好な物理的接着特性を保ちつつ高濃度の薬剤を混入できる経皮送出系用の接着剤組成物に対する要望が当業界にある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
それ故、本発明の目的は、経皮組成物からの薬剤送出の速度が選択的に調節し得るような経皮薬剤送出系を提供することである。
本発明の別の目的は、経皮組成物からの薬剤送出の速度が多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の溶解度及び／または拡散率を調節することにより選択的に調節し得るような経皮薬剤送出系を提供することである。
また、本発明の目的は、多成分ポリマー接着剤系が製造するのに簡単であるような経皮薬剤送出系を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、多成分ポリマー接着剤系の薬剤配合量が薬剤送出速度及び接着特性、例えば、接着性、粘着性、及び剪断抵抗性に悪影響しないで選択的に変化し得るような経皮薬剤送出系を提供することである。
更に、本発明の目的は、望ましい物理的性質を有する新規な多成分ポリマー接着剤系が与えられるような経皮薬剤送出系を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
以上の目的及びその他の目的は、異なる溶解パラメーターを有する少なくとも２種のポリマーのブレンドがポリマーブレンド中の薬剤の溶解度を調節し、それによりその系から皮膚中への薬剤の送出を調節するような経皮薬剤送出系を提供する本発明により達成される。
【００１４】
本発明の組成物の局面によれば、生理活性物質の制御された放出のためのマトリックスとして適している型の改良された感圧接着剤組成物は、第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー接着剤と、第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー接着剤を含み、第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互いに異なる。それ故、ブレンドは、特徴的な正味溶解パラメーターを有する。生理活性物質を改良された感圧接着剤組成物に混入する実施態様において、特徴的な正味溶解パラメーターは、組成物中の生理活性物質の飽和濃度を調節し、それにより生理活性物質の放出を調節するように前もって選択し得る。生理活性物質の飽和濃度は、放出の速度が増進または遅延されるべきかに応じて上下に調節し得る。
【００１５】
好ましい実施態様において、生理活性物質は薬剤を含んでもよい。特に好ましい実施態様において、薬剤はエストロゲンの如きステロイドもしくはプロゲステロン剤、またはこれらの組み合わせである。別の好ましい実施態様において、薬剤はアルブテロールの如きβ２アドレナリン作用物質、またはニトログリセリンの如き強心剤であってもよい。更に別の実施態様において、生理活性物質はピロカルピンの如きコリン作用物質、もしくはハロペリドールの如き抗精神病薬またはアルプラゾラムの如きトランキライザー／鎮静剤である。
【００１６】
感圧接着剤組成物は、このような組成物中の使用につき当業界で知られているようなエンハンサー、充填剤、補助溶剤、及び賦形剤を更に含んでいてもよい。
改良された感圧接着剤の好ましい実施態様において、第一のポリマー接着剤はポリアクリレートであり、第二のポリマー接着剤はポリシロキサンである。ポリアクリレートは感圧接着剤組成物中に約２〜９６重量％の範囲の量で存在することが好ましく、またポリシロキサンは約９８〜４％の範囲の量で存在することが好ましい。ポリアクリレート対ポリシロキサンの比は重量基準で約２：９８〜約９６：４であることが好ましく、約２：９８〜約８６：１４であることが更に好ましい。
【００１７】
本発明の経皮接着剤組成物の実施態様において、多成分ポリマー接着剤系は実質的に２〜９６重量％のアクリレートポリマーと、９８〜４重量％のシロキサンのポリマーとのブレンドからなり、多成分ポリマー接着剤系は経皮接着剤組成物の約９９〜５０重量％の量である。これは全皮膚接着剤組成物の０．３〜５０重量％の量の生理活性物質と組み合わされる。任意の添加剤、例えば、生理活性物質の補助溶剤（３０重量％まで）及びエンハンサー（２０重量％まで）が皮膚接着剤組成物中に含まれてもよい。
【００１８】
経皮薬剤送出装置の実施態様において、本発明の改良された感圧接着剤は薬剤と組み合わされる。経皮薬剤送出装置は、幾つかの実施態様においてモノリス接着マトリックス装置を含んでもよい。勿論、経皮薬剤送出装置は、当業界で知られているような裏材料及びレリースライナーを含んでもよい。
薬剤を含む感圧接着剤拡散マトリックスを有する型の経皮薬剤送出装置中の薬剤の飽和濃度は、本発明の方法の局面によれば、異なる溶解パラメーターを有する少なくとも２種のポリマーをブレンドして感圧接着剤拡散マトリックスから皮膚中への薬剤の送出速度を加減する正味溶解パラメーターを有する感圧接着剤拡散マトリックスを生成することにより調節される。
添付図面と併せて以下の詳細な説明を読むことにより、本発明の理解が容易にされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の一つの局面において、少なくとも２種のポリマーのブレンドを含む感圧接着剤組成物が提供される。少なくとも２種のポリマーのブレンドは、本明細書中で多成分ポリマー接着剤系と称される。“ブレンド”という用語は、多成分ポリマー接着剤系中のポリマー間に化学反応または架橋が全くないが、または殆どないことを意味するように本明細書中で使用される。
【００２０】
本発明の別の局面において、調節された放出性の皮膚組成物は、多成分ポリマー接着剤系と組み合わせて、薬剤、またはその他の生理活性物質を含む。この局面において、多成分ポリマー接着剤は薬剤の担体マトリックスとして作用するだけでなく、薬剤の放出の速度を促進し、それ故、経皮浸透速度を促進する。しかしながら、本発明の幾つかの実施態様において、多成分ポリマー接着剤系は経皮浸透速度を遅延するように作用する。
【００２１】
本発明は、多成分ポリマー接着剤系からの薬剤の経皮浸透速度が装置中の薬剤の溶解度を調節することにより選択的に調節し得るという発見を前提としている。本明細書に使用される“経皮浸透速度”という用語は皮膚中の薬剤の通過の速度を意味する。これは、当業界で知られているように、担体からの薬剤の放出の速度により影響されたり、また影響されなかったりすることがある。
【００２２】
多成分ポリマー接着剤系を構成するポリマーは薬剤に対し不活性であり、好ましくは互いに不混和性である。多成分ポリマーのブレンドの生成は、特徴的な“正味溶解パラメーター”を有する接着剤系をもたらし、その選択は多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の溶解度を調節することにより薬剤の送出速度の選択可能な調節を有利に可能にする。
【００２３】
溶解パラメーター（また、本明細書中、“ＳＰ”と称される）は、全ての分子間吸引力の合計と定義され、これらは実験上多くの化学種の相互の溶解度に関係している。溶解パラメーターの一般的な説明がボウガン（Ｖａｕｇｈａｎ）の文献“Ｕｓｉ−ｎｇ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．３６巻、３１９−３３３頁（１９８５年）に見られる。理論的な計算から完全に実験上の修正に至る範囲の多くの方法が、溶解パラメーターの測定のために開発されていた。最も便利な方法はヒルデブランド（Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ）の方法であり、この方法は分子量、沸点及び密度のデータ（これらは多くの材料につき普通に入手できる）から溶解パラメーターを計算し、しかもその方法は通常その他の計算方法の範囲内にある値を生じる。
【００２４】
ＳＰ＝（ΔＥｖ／Ｖ）１／２
（式中、Ｖは分子量／密度であり、かつΔＥｖは気化エネルギーである）
また、ＳＰ＝（ΔＨｖ／Ｖ−ＲＴ／Ｖ）１／２
（式中、ΔＨｖは気化熱であり、Ｒは気体定数であり、かつＴは絶対温度°Ｋである）
としても記載される。検出するには低すぎる蒸気圧を有し、こうしてΔＨｖが入手できない高分子量のポリマーの如き材料に関して、ΔＨｖへの原子及び基の寄与の総和を使用する幾つかの方法が開発されていた。
【００２５】
ΔＨｖ＝ΣｉΔｈｉ
（式中、Δｈｉは気化のモル熱へのｉ番目の原子または基の寄与である）
一つの便利な方法がフェドーズ（Ｒ．Ｆ．Ｆｅｄｏｒｓ）により提案されていた（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅ−ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１４巻，１４７頁（１９７４年）。この方法では、△Ｅｖ及びＶが、ΔＥｖ＝ΣｉΔｅｉかつＶ＝Σｉｖｉ（式中、Δｅｉ及びｖｉは夫々気化エネルギー及びモル体積に関する加法的な原子及び基の寄与である）と簡単に仮定することにより得られる。
【００２６】
材料の溶解パラメーターを計算する更に別の方法がスモール（Ｓｍａｌｌ）により記載されている（Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍ．３巻，７１頁（１９５３年））。
下記の表Ｉ−Ａは本発明の実施に有益である幾つかの例示の接着剤ポリマーの溶解パラメーターを示し、また分子量、遊離の−ＯＨ基及び−ＣＯＯＨ基、架橋の程度によるＳＰの変化を示す。表ＩＡはスモールの方法により計算された（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２及び（Ｊ／ｃｍ３）１／２である。
【００２７】
【表ＩＡ】
【００２８】
【００２９】
下記の表Ｉ−Ｂは、フェドーズの方法により計算された溶解パラメーターを示し、（Ｊ／ｃｍ３）１／２の単位で表される。
【表Ｉ−Ｂ】
【００３０】
本発明の原理によれば、経皮浸透速度は、薬剤の溶解パラメーターに対する多成分ポリマー接着剤系の溶解パラメーターの差を変えるように多成分ポリマー接着剤系のポリマー成分を変えることにより調節される（下記の例２〜５、または２８及び２９を参照のこと）。ポリマー成分の溶解パラメーターは、互いに少なくとも２（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ異なることが好ましい。それらは少なくとも４（Ｊ／ｃｍ３）１／２だけ異なることが最も好ましい。
また、経皮浸透速度は、多成分ポリマー接着剤系を構成するポリマーの相対比率を変えることにより調節される（下記の例６を参照のこと）。
【００３１】
多成分ポリマー接着剤系は、それが室温で感圧接着剤であり、かつ経皮薬剤送出技術に使用される接着剤につきその他の望ましい特性を有するように配合されることが好ましい。このような特性として、皮膚への良好な接着、皮膚に殆ど外傷を与えないで剥離または除去可能なこと、エージングによる粘着性の保持、等が挙げられる。一般に、多成分ポリマー接着剤系は、示差走査熱量計を使用して測定して約−７０℃〜０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有すべきである。
【００３２】
特別なポリマー組成物の選択は、装置に混入される薬剤だけでなく、薬剤の送出の所望の速度により大部分支配される。当業者は、特別な用途につきポリマー及び薬剤の適当な組み合わせを選択するために、多成分ポリマー経皮接着剤系からの薬剤の送出の速度を容易に決めることができる。種々の技術がポリマーからの薬剤の送出の速度を容易に決めるのに使用し得る。例えば、送出の速度は、経時の死体皮膚を通過する一つの室から別の室への薬剤の移動を測定し、得られたデータから薬剤送出速度またはフラックス速度を計算することにより決定し得る。
【００３３】
本発明の特に好ましい実施態様において、多成分ポリマー接着剤系はアクリル感圧接着剤とシリコーン感圧接着剤のブレンドを含む。アクリル系ポリマー及びシリコーン系ポリマーは好ましくは夫々約２：９８〜約９６：４、更に好ましくは約２：９８〜約９０：１０、更に好ましくは約２：９８〜約８６：１４の重量比である。アクリル系ポリマー（以下、広義でポリアクリレートと称される）及びシリコーン系ポリマー（以下、広義でポリシロキサンと称される）の量は、その系から皮膚を通過する薬剤の送出の速度に影響するために、多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の飽和濃度を加減するように選ばれる。
【００３４】
多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の飽和濃度の調節は、増加であってもよく、また減少であってもよい。約２１（Ｊ／ｃｍ３）１／２の溶解パラメーターＳＰを有するポリアクリレートがニトログリセリン（約２７（Ｊ／ｃｍ３）１／２のＳＰ）モノリス系の主ポリマーとして使用される場合、ニトログリセリンの経皮浸透速度のかなりの増大が低溶解パラメーターを有するポリマー、例えば、ポリシロキサン（約１５（Ｊ／ｃｍ３）１／２のＳＰ）の添加により得られることがわかった。多成分ポリマー経皮接着剤系の“正味”溶解パラメーターを低下することにより、ニトログリセリンと多成分ポリマー接着剤系の溶解パラメーターの差が増大される。この増大された溶解パラメーターの差は、ニトログリセリンの低飽和濃度を生じ、それにより更に大きな熱力学的駆動力を生じる。逆に、多成分ポリマー接着剤系の組成物は、その系中の薬剤の飽和濃度が増大され、その結果、スコポラミンの投与に望ましいように送出の速度が遅延されるように選択し得る。
【００３５】
有利なことに、本発明の方法及び組成物は経皮薬剤送出系中の薬剤の選択可能な配合量を可能にする。皮膚組成物中の薬剤の濃度（重量基準）は好ましくは約０．３〜約５０％、更に好ましくは約０．５〜約４０％、更に好ましくは約１．０〜約３０％である。皮膚組成物中への薬剤の高配合量または低配合量の如何にかかわらず、本発明の多成分ポリマー接着剤系は許容できる剪断特性、粘着性、及び剥離性の接着剤特性を維持するように配合し得る。
【００３６】
理論に束縛されたくないが、特に組成物の構造が分析されないような場合、種々の溶解パラメーターのポリマー、例えば、ポリシロキサンとポリアクリレートは、組成物中の相互に内部に侵入し合っているポリマー網状構造として作用するポリマー混合物の成分と共に不均一な混合物を生じるものと仮定される。換言すれば、多成分ポリマー接着剤系は、単一ポリマーまたは相互に可溶性のポリマーの溶液から得られる典型的な従来技術の経皮薬剤送出系とは対照的に、実質的に相互に不溶性または不混和性のポリマーの混合物である。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様の実施に際して、アクリル系ポリマーは種々のアクリル酸のホモポリマー、コポリマー、ターポリマー、等のいずれであってもよい。このような好ましい実施態様において、アクリル系ポリマーは好ましくは全皮膚組成物の合計重量の約２％〜約９５％、好ましくは約２％〜約９０％、更に好ましくは約２％〜約８５％を構成し、アクリレートポリマーの量は使用される薬剤の量及び種類に依存する。
【００３８】
本発明のアクリレートポリマーは一種以上のアクリル酸のモノマーとその他の共重合性モノマーのポリマーである。また、アクリレートポリマーとして、アルキルアクリレート及び／またはメタクリレート及び／または共重合性の二次的なモノマーもしくは官能基を有するモノマーのコポリマーが挙げられる。添加される夫々の型のモノマーの量を変えることにより、得られるアクリレートポリマーの凝集特性が当業界で知られているように変えられる。一般に、アクリレートポリマーは少なくとも５０重量％のアクリレートまたはアルキルアクリレートモノマー、０〜２０％のアクリレートと共重合可能な官能性モノマー、及び０〜４０％のその他のモノマーを含む。
【００３９】
使用し得るアクリレートモノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、及びトリデシルメタクリレートが挙げられる。
【００４０】
上記のアルキルアクリレートまたはアルキルメタクリレートと共重合可能な使用し得る官能性モノマーとして、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート及びメトキシエチルメタクリレートが挙げられる。
【００４１】
本発明の実施に適しているアクリル接着剤の更なる詳細及び例が、サタス（Ｓａ−ｔａｓ）著、“Ａｃｒｙｌｉｃ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ”，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅ−ｃｈｎｏｌｏｇｙ，第二編，３９６〜４５６頁（Ｄ．サタス、編集），バン・ノストランド・ラインホールド（Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ），ニューヨーク（１９８９）に記載されている。
好適なアクリル接着剤が市販されており、ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）により商品名デュロ・タック（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ）８０−１１９４、デュロ・タック８０−１１９６、及びデュロ・タック８０−１１９７として販売されるポリアクリレート接着剤が挙げられる。
【００４２】
好適なポリシロキサンとして、２種の主成分、即ち、ポリマー、またはゴムと粘着付与樹脂をベースとするシリコーン感圧接着剤が挙げられる。ポリシロキサン接着剤は、通常、適当な有機溶媒中で縮合反応によりゴム、典型的には高分子量のポリジオルガノシロキサンを樹脂で架橋して三次元のシリケート構造を生じることにより調製される。樹脂対ポリマーの比は、ポリシロキサン接着剤の物理的性質を改善するために調節し得る最も重要な因子である。ソビエスキィ（Ｓｏｂｉ−ｅｓｋｉ）ら著、“Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ”，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｅｓｓｕ−ｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第二編，５０８−５１７頁（Ｄ．サタス編集），バン・ノストランド・ラインホールド，ニューヨーク（１９８９）。
【００４３】
本発明の実施に有益であるシリコーン感圧接着剤の更なる詳細及び例が下記の米国特許第４，５９１，６２２号、同第４，５８４，３５５号、同第４，５８５，８３６号、及び同第４，６５５，７６７号明細書に記載されている。
好適なシリコーン感圧接着剤が市販されており、ダウ・コーニング社（Ｄｏｗ Ｃｏ−ｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）により商品名ＢＩＯ−ＰＳＡＸ７−３０２７、ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−４９１９、ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−２６８５、及びＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３１２２として販売されるシリコーン接着剤が挙げられる。ＢＩＯ−ＰＳＡ−３０２７がアルブテロールの如きアミン官能性薬剤を含む配合物中の使用に特に適している。
本発明の好ましい実施態様の実施に際して、ポリシロキサンは好ましくは全皮膚組成物の合計重量の約４％〜約９７％、好ましくは約８％〜約９７％、更に好ましくは約１４％〜約９７％を構成する。
【００４４】
本発明の実施に際して、あらゆる生理活性物質が皮膚組成物中に含まれてもよい。例えば、生理活性物質は薬剤である。植物または動物において、性質の点で治療、診断または予防の如何にかかわらず、局所または全身の薬理学的応答を生じることができるあらゆる薬剤が、本発明の範囲内にある。薬剤の他に、農薬、昆虫忌避物質、日よけ剤、化粧品、等の如き生理活性物質が、本発明の範囲内にある。生理活性物質は、単独で、または２種以上のこのような薬剤の混合物として、また場合により病気を予防、治癒、診断または治療するのに充分な量で使用されてもよいことが認められるべきである。
【００４５】
本発明の新規な経皮薬剤送出系により投与し得る活性薬剤の例として、下記の物質が挙げられるが、これらに限定されない。
１．心臓作用性の薬剤、例えば、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、及びイソソルビドモノニトレートの如き有機ニトレート；キニジンスルフェート；プロカインアミド；ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、及びヒドロクロロチアジドの如きチアジド；ニフェジピン；ニカルジピン；チモロール及びプロプラノロールの如きアドレナリン作用遮断薬；ベラパミル；ジルチアゼム；カプトプリル；クロニジン及びプラゾシン。
２．アンドロゲンステロイド、例えば、テストステロン、メチルテストステロン及びフルオキシメステロン。
３．エストロゲン、例えば、共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７βエストラジオール、１７β−エストラジオールバレレート、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、１７β−エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロール。
【００４６】
４．プロゲステロン剤、例えば、プロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７αヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテート。
５．中枢神経系に作用を有する薬剤、例えば、鎮静剤、ヒポノチクス（Ｈｙｐｏｎｏ−ｔｉｃｓ）、抗不安薬、鎮痛薬及び麻酔薬、例えば、クロラール、ブプレノルフィン、ナロキソン、ハロペリドール、フルフェナジン、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、コデイン、リドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル、及びニコチン。
【００４７】
６．栄養剤、例えば、ビタミン、必須アミノ酸及び必須脂肪。
７．抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオチノロン、トリアムチノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルチノニド、メチルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プレドニゾン、ハルチノニド、メチルプレドニゾロン、フルドロコルチゾン、コルチコステロン、パラメタゾン、ベタメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、インドロメタシン、ピロキシカム、アスピリン、サリチル酸、ジフルニサール、メチルサリチレート、フェニルブタゾン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、等。
【００４８】
８．抗ヒスタミン薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、ペルフェナジン、トリプロリジン、ピリラミン、クロルシクリジン、プロメタジン、カルビノキサミン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、クロルプレナリン、テルフェナジン、及びクロルフェニラミン。
９．テオフィリンの如き呼吸器系の薬剤、並びにβ２−アドレナリン作用物質、例えば、アルブテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、リトドリン、カルブテロール、フェノテロール、キンテレノール、リミテロール、ソルメファモール、ソテレノール、及びテトロキノール。
１０．交感神経様作用薬、例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリン、シュードエフェドリン、アンフェタミン、プロピルヘキセドリン及びエピネフリン。
【００４９】
１１．ピロカルピン、等の如き縮瞳薬。
１２．コリン作用物質、例えば、コリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリン。
１３．抗ムスカリン薬またはムスカリン様コリン作用遮断薬、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、メスコポラミン、ホマトロピンメチルブロミド、メタンセリン、シクロペントレート、トロピカミド、プロパンセリン、アニソトロピン、ジシクロミン、及びユーカトロピン。
１４．散瞳薬、例えば、アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン及びヒドロキシアンフェタミン。
１５．心的エネルギー薬、例えば、３−（２−アミノプロピル）インドール、３−（２−アミノブチル）インドール、等。
【００５０】
１６．抗感染症薬、例えば、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、スルファセタミド、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファメチゾール及びスルフィゾキサゾールを含む抗生物質；イドクスリジンを含む抗ウイルス剤；エリスロマイシン及びクラリスロマイシンの如き抗菌性物質；並びにニトロフラゾン等を含むその他の抗感染症薬。
１９．ビタミンＡ及びＥの如き皮膚薬。
１８．天然及び合成のプロスタグランジンの如き体液性薬剤、例えば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２α、及びＰＧＦ２α、並びにＰＧＥ１類縁体のミソプロストール。
１９．鎮痙薬、例えば、アトロピン、メタンセリン、パパベリン、シンナメドリン、及びメスコポラミン。
【００５１】
２０．抗うつ薬、例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、イミプラミン、アミトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、マプロチリン、及びトラゾドン。
２１．インシュリンの如き糖尿病薬、並びに、タモキシフェン及びメトトレキセートの如き抗癌薬。
２２．食欲抑制薬、例えば、デキストロアンフェタミン、メトアンフェタミン、フェニルプロパノールアミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、及びフェンテルミン。
２３．抗アレルギー薬、例えば、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニラミン、ピリラミン及びフェニラミン。
【００５２】
２４．トランキライザー、例えば、レセルピン、クロルプロマジン、及び抗不安薬のベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプテート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパム。
２５．抗精神病剤、例えば、チオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラシキセン、チオシキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン、及びモリンドン。
【００５３】
２６．充血除去剤、例えば、フェニレフリン、エフェドリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン。
２７．アスピリン、アリチルアミド、等の如き解熱薬。
２８．ジヒドロエルゴタミン及びピゾチリンの如き抗偏頭痛薬（Ａｎｔｉｍｉｇｒａｎｅ ａｇ−ｅｎｔ）。
２９．吐き気及び嘔吐の治療用の薬剤、例えば、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリエチルペラジン、トリフルプロマジン、及びトリメプラジン。
３０．抗マラニア薬、例えば、４−アミノキノリン、α−アミノキノリン、クロロキン、及びピリメタミン。
３１．抗潰瘍薬、例えば、ミソプロストール、オメプラゾール、及びエンプロスチル。
【００５４】
３２．成長解発因子の如きペプチド。
３３．パーキンソン病、痙攣、及び急性筋肉痙攣用の薬剤、例えば、レボドーパ、カルビドーパ、アマンタジン、アポモルヒネ、ブロモクワプチン、セレギリン（デプレニル）、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ベンゾトロピンメシレート、プロシクリジン塩酸塩、バクロフェン、ジアゼパム、及びダントロレン。
３４．抗エストロゲン薬またはホルモン剤、例えば、タモキシフェンまたはヒトの柔毛膜性生殖腺刺激ホルモン。
【００５５】
活性薬剤は、最適の送出特性を生じる形態に応じて、異なる形態で組成物中に存在し得る。こうして、これらの薬剤の場合、その薬剤は、その遊離の塩基形態または酸の形態、もしくは塩、エステル、もしくはその他の薬理学上許される誘導体の形態であってもよく、または分子複合体の成分であってもよい。
【００５６】
組成物中に混入される薬剤の量は、特別な薬剤、所望の治療効果、及びその装置が治療を施す時間間隔に応じて変化する。殆どの薬剤に関して、皮膚を通しての薬剤の通過は送出の速度を制限する工程である。こうして、薬剤の量及び放出の速度は典型的には長期間にわたって零次の時間依存性を特徴とする経皮送出を与えるように選ばれる。その系中の薬剤の最小量は、その装置が治療を施す時間間隔中に皮膚を通過する薬剤の量に基いて選ばれる。通常、その系中の薬剤の量は約 ０．３重量％から約５０重量％まで変化し得るが、本発明により許される低投薬量に関して約１．０％から約３０％まで変化することが好ましい。
【００５７】
勿論、経皮薬剤送出系の組成物はまた皮膚を通しての薬剤の送出を促進することが知られている薬剤を含むことができる。これらの薬剤は皮膚浸透エンハンサー、促進剤、アジュバント、及び吸収促進剤と称されており、これらは本明細書中“エンハンサー”と総称される。この類の薬剤として、多成分ポリマー中の薬剤の溶解度及び拡散性を改良する作用を有する薬剤、及び、例えば、角質層が水分を保持する能力を変え、皮膚を軟化し、皮膚の浸透性を改善し、浸透助剤もしくは毛嚢開放物質として作用し、または境界層を含む皮膚の状態を変えることにより経皮吸収を改善する薬剤を含む異なる作用の機構を有する薬剤が挙げられる。これらの薬剤の幾つかは一つ以上の作用の機構を有するが、本質的にはそれらは薬剤の送出を促進するのに利用できる。
【００５８】
エンハンサーの幾つかの例は、薬剤溶解度を高める多価アルコール、例えば、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール；油、例えば、オーブ油、スクアレン、及びラノリン；脂肪エーテル、例えば、セチルエーテル及びオレイルエーテル；薬剤拡散性を高める脂肪酸エステル、例えば、イソプロピルミリステート；ケラチンが水分を保持する能力に影響する尿素及び尿素誘導体、例えば、アラトイン；ケラチン浸透性に影響する極性溶媒、例えば、ジメチルデシルホスホキシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミド；ケラチンを軟化するサリチル酸；浸透助剤であるアミノ酸；毛嚢開放物質であるベンジルニコチネート；並びに皮膚及び投与された薬剤の表面状態を変化させる高分子量の脂肪族表面活性剤、例えば、ラウリル硫酸塩である。その他の薬剤として、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルリノレート、プロピルオレエート、及びイソプロピルパルミテートが挙げられる。
【００５９】
本発明の或る実施態様において、可塑剤または粘着付与剤が配合物中に混入されて皮膚組成物の接着特性を改善する。粘着付与剤は、薬剤がポリマーを可塑化しないような実施態様に特に有益である。好適な粘着付与剤が当業者に知られており、（１）脂肪族炭化水素；（２）混合された脂肪族炭化水素と芳香族炭化水素；（３）芳香族炭化水素；（４）置換芳香族炭化水素；（５）水添エステル；（６）ポリテルペン：及び（７）水添ウッドロジンが挙げられる。使用される粘着付与剤はポリマーのブレンドと相溶性であることが好ましい。好ましい実施態様において、粘着付与剤はシリコーン液（例えば、ダウコーニング社（ミッドランド，ＭＩ）から市販されている３６０メディカル・フルイド（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ））または鉱油である。シリコーン液は主成分としてポリシロキサンを含むブレンドに有益である。その他の実施態様において、例えば、ポリアクリレートが主成分である場合、鉱油が好ましい粘着付与剤である。
【００６０】
血管拡張薬ニトログリセリンの如き幾つかの薬剤は組成物中で可塑剤として作用する。何となれば、それらはポリマーを含む系中で或る程度可溶性であるからである。ポリマー系中に易可溶性ではない薬剤分子に関して、薬剤及びポリマーの補助溶剤が添加し得る。補助溶剤、例えば、レシチン、レチノール誘導体、トコフェロール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、プロピレングリコール、飽和及び不飽和の脂肪酸、鉱油、シリコーン液、アルコール、ブチルベンジルフタレート、等が、多成分ポリマー接着剤系中の薬剤の溶解度に応じて、本発明の実施に有益である。
要約すると、ポリアクリレート／ポリシロキサン実施態様に好ましい組成物及び最適の組成物は以下のとおりである。
【００６１】
【表ＩＩ】
【００６２】
本発明の組成物は、皮膚組成物用に知られている種々の増粘剤、充填剤及びその他の添加剤を更に含んでいてもよい。組成物が水を吸収する傾向がある場合、例えば、レシチンが補助溶剤として使用される場合、親水性充填剤が特に有益である。成功して使用された親水性充填剤の一つの型はアルミニウムシリケートクレーである。
【００６３】
本発明の装置の局面において、皮膚組成物はあらゆる経皮薬剤送出装置（例えば、溜め装置）の接着剤部分として使用でき、またはそれは接着剤モノリス装置を構成し得る。勿論、本発明の原理は、皮膚組成物が感圧接着剤ではなく、薬剤の溜めを構成するような実施態様に依然として適用される。
【００６４】
図１を参照して、これは本発明の接着剤モノリス装置の実施態様１０の略図を示す。皮膚組成物は、モノリスボデー１１の一面に保護レリースライナー１２を備え、別の面に裏材料層１３を備えている特定の幾何学的形状のモノリスボデー１１を構成する。レリースライナー１２の除去は、薬剤担体マトリックス及びその系を患者に適用する手段の両方として作用する感圧多成分ポリマー接着剤を露出する。
【００６５】
本発明の装置、または個々の投薬ユニットは、当業者に知られているあらゆる方法により製造し得る。皮膚組成物が生成された後、それは当業者に知られているあらゆる方法で裏材料層と接触させられてもよい。このような技術として、カレンダー被覆、ホットメルト被覆、溶液被覆、等が挙げられる。勿論、裏材料は当業界で公知であり、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、等のプラスチックフィルム、金属箔、不織布、布及び市販のラミネートが挙げられる。裏材料は一般に２〜１０００μｍの範囲の厚さであり、皮膚組成物が一般に約１２〜２５０μｍの厚さの範囲の厚さで裏材料の上に配置される。
【００６６】
また、好適なレリースライナーが当業界で公知であり、バイオ−レリース（Ｂｉｏ−Ｒｅｌｅａｓｅ，商標）ライナー及びシル−オフ（Ｓｙｌ−ｏｆｆ，商標）７６１０ライナーと称されるダウ・コーニング社の市販製品が挙げられる。ポリシロキサンが多成分ポリマー接着剤系の一部である好ましい実施態様に関して、レリースライナーはシリコーン接着剤と相溶性である必要がある。好適な市販のライナーの例は３Ｍ社の１０２２スコッチパック（Ｓｃｏｔｃｈ Ｐａｋ）である。
【００６７】
本発明の経皮送出系の形態は、必要であり、また望ましいようなあらゆる形状またはサイズのものであってもよい。例えば、単一投薬ユニットは１〜２００ｃｍ２の範囲の表面積を有していてもよい。好ましいサイズは５〜６０ｃｍ２である。
本発明の方法の局面において、異なる溶解パラメーターを有する複数のポリマーがブレンドされて（しかし、化学的に反応されず、また架橋されない）皮膚組成物、または混入された薬剤もしくは生理活性物質を含む多成分ポリマー接着剤系を生じ、これが表皮中への混入薬剤の送出を調節する。ポリマーのブレンドはポリマー系中の薬剤の飽和濃度の調節をもたらし、それ故、経皮薬剤送出速度の選択的な調節を可能にする。“ブレンド”という用語は、勿論、適当なポリマー成分、及びその割合を選択して所望の効果を得ることを含む。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様において、皮膚組成物は、必要により一種以上の適当な揮発性溶剤中で、ポリアクリレート、ポリシロキサン、薬剤、一種以上の補助溶剤、及び粘着付与剤を混合し、次いでその混合物を注型し、蒸発により一種以上の溶剤を除去してフィルムを形成することにより調製される。
適当な揮発性溶剤として、イソプロパノール及びエタノールの如きアルコール；キシレン及びトルエンの如き芳香族溶剤；ヘキサン、シクロヘキサン、及びヘプタンの如き脂肪族溶剤；並びに酢酸エチル及び酢酸ブチルの如きアルカン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
調製の一般的な方法の例は以下のとおりである。
１．一種以上の溶剤に溶解した適当な量のポリシロキサン及びポリアクリレートを合わせ、容器中で一緒に充分に混合する。
２．次いで薬剤をポリマー混合物に添加し、薬剤がその中に均一に混合されるまで攪拌を行う。
３．次いで、必要により、補助溶剤及びエンハンサーを薬剤−ポリマー混合物に添加し、充分に混合する。
４．次いでその配合物を被覆操作に移し、そこでそれを調節された特定の厚さで保護レリースライナーに被覆する。
５．次いで全ての揮発性の加工溶剤を追い出すために被覆製品をオーブンに通す。
６．次いでレリースライナー上の乾燥製品を裏材料に接合し、貯蔵用のロールに巻き取る。
７．適当なサイズ及び形状の投薬ユニットをロール材料からダイで切断し、次いでパウチにする。
工程の順序、成分の量、並びに攪拌または混合の量及び時間は、配合物中に使用される特別なポリマー、薬剤、補助溶剤、及びエンハンサーに依存する加工変数である。これらの因子は、許容できる感圧接着剤特性を有する一様な製品を与えるのに必要とされるように当業者により調節し得る。
実施例
【００７０】
以下の特別な実施例は、本発明の範囲内の皮膚組成物、及びその製造方法の例示として含まれる。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを何ら目的とするものではない。
以下の市販の接着剤を、実施例の多成分ポリマー接着剤系を構成するブレンド中に使用した。“デュロータック８０−１１９４、８０−１１９６、及び８０−１１９７”は、有機溶液中のアクリル接着剤（ポリアクリレート）に関するナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）の商標である。
“ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３０２７、Ｘ７−４９１９、Ｘ７−２６８５、及びＸ７−３１２２”は、有機溶液中のシリコーン接着剤（ポリシロキサン）に関するダウ・コーニング社（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏ−ｄｕｃｔｓ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）の商標である。ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３０２７が、以下の実施例においてアルブテロール及ひピロカルピンの如きアミン官能性薬剤を含む配合物中の使用に特に適している。
【００７１】
“ビスタネックス（Ｖｉｓｔａｎｅｘ）ＬＭ−ＬＳ−ＬＣ”は、４２，６００〜４６，１００のフローリー分子量を有するポリイソブチレンポリマーに関するエクソン・ケミカル社（Ｅｘｘｏｎ Ｃｈ−ｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ｔｅｘａｓ）の商標である。
“エルバックス（Ｅｌｖａｘ）４０Ｗ”は、ポリエチレン／酢酸ビニルコポリマー（４０％の酢酸ビニル含量）に関するデュポン社（Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）の商標である。
上記のポリマー接着剤を、固形分（重量％）が以下のとおりであるような溶液として供給または調製する。
【００７２】
“３６０メディカル・フルイド”は、ポリジメチルシロキサン液に関するダウ・コーニング社の商標である。本発明の或る実施態様において、３６０メディカル・フルイドは最終製品の接着剤特性を改良するための粘着付与剤として添加される。
【００７３】
例１
ニトログリセリン２２．０部、ジプロピレングリコール１．０部、レシチン１．３部、プロピレングリコール０．８部、３６０ メディカル・フルイド（１０００ｃｓ）２．５部、ベントナイト１．０部、ポリアクリレート（デュロータック８０−１１９４）６３．６部、及びポリシロキサン（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−４９１９）８５．６部を合わせることによりニトログリセリン−ポリマー混合物を調製し、適当な容器中で良く混合した。ニトログリセリンは、ＩＣＩ アミリカ社（ＩＣＩ Ａｍｅｒｉｃａｓ Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）からエタノール、トルエン、及びプロピレングリコールの如き溶剤中の溶液として入手できる。この場合、ニトログリセリンをポリアクリレートと一緒に混合されたトルエン中の溶液として添加した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、以下に示されるような成分濃度を有していた。
【００７４】
【００７５】
例１の配合物、トランスデーム−ニトロ（商標）（チバ−ガイギー社の商品名）及びニトロ−ジュール（商標）（キー・ファーマシューティカルズ社の商品名）からの死体皮膚を通過する生体外のニトログリセリンフラックスの結果が、図２に要約される。図２に示されるように、例１の皮膚組成物からのニトログリセリンフラックス（２０．８μｇ／ｃｍ２時間）は、トランスデーム−ニトロ（商標）からのニトログリセリンフラックス（９．５μｇ／ｃｍ２時間）の約２倍であり、ニトロ−ジュール（商標）からのニトログリセリンフラックス（１３．４μｇ／ｃｍ２時間）の約１．５倍であった。
【００７６】
例２〜５
以下の例（２〜５）において、例１の方法を適当な量の原料で使用して表ＩＩＩに表示された下記の成分濃度を有する組成物を得た。例２は比較の目的で示され、その配合は本発明の範囲内ではない。例３及び５は、本発明の原理を説明するために選ばれたポリアクリレートと第二のポリマーのブレンドを含む接着剤組成物である。賦形剤または充填剤の如き全てのその他の成分は、例２〜５で組成及び量の点で一定のままである。
【００７７】
【表ＩＩＩ】
【００７８】
図３は、例２〜５の皮膚組成物からの死体表皮を通過する生体外のニトログリセリンフラックスの結果をグラフで要約する。図３に示されるように、ポリイソブチレン（例４）またはポリシロキサン（例５）−両方ともポリアクリレートより低いＳＰを有する−のいずれかの添加は、全アクリレート系（例２）と較べてニトログリセリンフラックスの２倍を生じた。しかしながら、ポリエチレン酢酸ビニル（例３）−ポリアクリレートと同様のＳＰ値を有する−は例２の系と較べてニトログリセリンフラックスに関して殆ど効果を生じなかった。こうして、例３の配合物は本発明の範囲内ではない。
【００７９】
例６
一連のニトログリセリンを含む組成物（Ｉ−ＶＩ）を調製し、この場合、ポリアクリレート（Ｘ７−３１２２）対ポリシロキサン（デュロータック８０−１１９４）の比を重量基準で１００．０：０．０（全てアクリル）から０．０：１００．０（全てシロキサン）まで変化させた。ニトログリセリン濃度を全ての組成物につき２０％に保った。これらの組成物の成分濃度を下記の表ＩＶに示す。
【００８０】
【表ＩＶ】
【００８１】
生体外の皮膚フラックスをこれらの組成物につき測定し、結果を表Ｖに要約し、図４にグラフで示す。
【表Ｖ】
【００８２】
示されるように、ニトログリセリン（ＧＮＴ）フラックスは、多成分ポリマー接着剤マトリックス中のポリシロキサンの濃度が最高、８０％付近のポリシロキサンまで増加するにつれて増大し、その後、フラックスのそれ以上の増大は見られなかった。シロキサンポリマーの或る濃度を越えると、ニトログリセリン活性は増加を停止し（単位活性に達する）、フラックスは最早増大しないことが明らかである。飽和濃度（単位活性）の到達は、組成物ＶＩがニトログリセリン滲出物を有していたという事実によりにより更に確かめられる。即ち、接着剤の表面は過剰のニトログリセリンで“湿潤”されていた。勿論、全てポリシロキサンである組成物ＩＶは本発明の範囲内ではない。
【００８３】
ポリマーのブレンドの組成は、ブレンドからの薬剤のフラックス速度が最大であるように選ばれることが好ましい。ここに報告された研究と同様の研究が、ブレンドの適当な成分及びその重量比を選択することを助けるのに使用し得る。別の実施態様において、フラックス速度が遅延されるような組成物を選択することが望ましいことがある。
【００８４】
例７〜９
１７β−エストラジオール２．０部、プロピレングリコール２．０部、レシチン３．０部、オレイン酸５．０部、ジプロピレングリコール５．０部、ポリアクリレート（デュロータック８０−１１９６）９３．３部、及びポリシロキサン（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３１２２）６３．１部を合わせることによりエストラジオールーポリマー混合物（例７）を調製し、適当な容器中で良く混合した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＶＩに示されるような成分濃度を有していた。
例８及び９を例７の方法に従ってつくった。例８及び９の組成物は例７と同じ薬剤及び補助溶剤の如き付加的な成分を有するが、得られる接着剤マトリックスが単一ポリマー系であるので、本発明の範囲内ではない。例８及び９は比較の目的だけで示される。
【００８５】
【表ＶＩ】
例７、８、及び９の系からの生体外のエストラジオールフラックスが図５に示される。図５に示されるように、例７の多成分ポリマー接着剤（ポリアクリレート／ポリシロキサン）を使用する本発明の系からの送出は、単一ポリマー接着剤を含む従来技術の系（例８及び９）からの送出よりもかなり大きかった。
【００８６】
例１０〜１３
下記の例（１０〜１３）において、例７の方法を適当な量の原料で使用して表ＶＩＩに示される成分濃度を有する組成物を得た。
【表ＶＩＩ】
【００８７】
図６は例１０〜１３の組成物に関するエストラジオールフラックスの結果を示す。平均フラックスを研究の開始から０〜２２時間及び２２〜９９時間にわたって夫々の組成物につき計算した。図６に示されるように、エストラジオールフラックスは送出の最初の２２時間中にシリコーンポリマー含量の増加につれて増大したが、研究の残りの期間（２２時間から９９時間まで）中には大して影響されなかった。こうして、送出の初期段階中のエストラジオール送出速度のかなりの調節が、ポリシロキサン対ポリアクリレートポリマー比を調節することにより達成され、その後の送出段階では小さい効果があった。また、図６は、経時の送出特性がポリマー及び夫々の重量比の適切な選択により調節し得ることを説明する。例えば、例１０の配合物は経時的にほぼ同じ速度で薬剤を送出し、一方、例１３の配合物は初期段階でこれよりも迅速に送出する。
【００８８】
例１４〜１６
ノルエシンドロンアセテート０．６部、ブチレングリコール１．０部、及びポリアクリレート（デュロータック８０−１１９４）４０．９部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりノルエシンドロンアセテート−ポリマー混合物を調製した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＶＩＩＩに示されるような成分濃度を有していた。同じ方法を使用して例１５及び１６をつくった。
【００８９】
【表ＶＩＩＩ】
【００９０】
例１４、１５、及び１６の系からの生体外のノルエシンドロンアセテートフラックスが図７に示される。図７に示されるように、本発明のポリアクリレート／ポリシロキサン系（例１６）からのノルエシンドロンアセテート送出は、本発明のものではない単一ポリマー系（例１４及び１５）からの送出の中間であった。こうして、ポリアクリレート及びポリシロキサンをブレンドすることはノルエシンドロンアセテートフラックスの調節をもたらす。
【００９１】
例１７〜２０
１７βエストラジオール０．６部、ノルエシンドロンアセテート０．６部、ブチレングリコール０．６部、オレイン酸０．６部、レシチン１．５部、シリコーン液（ポリジメチルシロキサン液、ダウ・コーニング社の３６０ メディカル・フルイド、１００ｃｓ）４．５部、及びポリシロキサン（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−４９１９）４３．２部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりエストラジオール／ノルエシンドロンアセテートの組み合わせ−ポリマー混合物を調製した。例１７の方法を適当な量の原料で使用して例１８、１９及び２０の組成物を得た。例１８〜２０で使用したポリアクリレートはナショナル・スターチ社のアクリル接着剤、デュロータック８０−１１９７であった。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＩＸに示されるような成分濃度を有していた。
【００９２】
【表ＩＸ】
【００９３】
例１７〜２０の組成物に関するフラックスの結果が図８に示される。図８に示されるように、エストラジオール（Ｅ２）及びノルエシンドロンアセテート（ＮＡｃ）の両方のフラックスは、ポリシロキサン対ポリアクリレートポリマー比が調節されたように変化する。エストラジオールフラックスは次第に増大し、次いで約１５％のアクリレートで最大に低下し、またノルエシンドロンアセテートフラックスは図７のデータから予想されるように次第に増加するアクリレート含量につれて連続的に低下した。ポリシロキサン／ポリアクリレートポリマー比を変えることの更に別の効果が、図９に示されるように、ノルエシンドロンアセテートフラックスに対するエストラジオールフラックスのプロット（ノルエシンドロンアセテートフラックスで割られたエストラジオールフラックス）により示される。シリコーン対アクリレートポリマー比を調節することにより、本発明の系からの２種の薬剤（エストラジオール及びノルエシンドロンアセテート）の相対的な送出を調節することが可能であった。
【００９４】
例２１〜２３
ピロカルピンベース５．０部、レシチン１．２部、プロピレングリコール０．８部、オレイン酸２．０部、シリコーン液（ポリジメチルシロキサン液、ダウ・コーニング社の３６０ メディカル・フルイド、１００ｃｓ）２．５部、及びポリシロキサン（ダウ・コーニング社のシリコーン接着剤ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３０２７）７７．０部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりピロカルピン−ポリマー混合物を調製した。例２２はピロカルピンを、ポリアクリレートを構成するナショナル・スターチ社のアクリル接着剤、デュロータック８０−１１９６に混入した。例２３は本発明のポリシロキサンとポリアクリレートのブレンドを使用した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表Ｘに示されるような成分濃度を有していた。
【００９５】
【表Ｘ】
【００９６】
例２１、２２、及び２３の系の生体外のピロカルピンフラックスが図１０に示される。図１０に示されるように、例２３の多成分ポリマー接着剤（ポリアクリレート／ポリシロキサン）を使用する本発明の系からの送出速度は、本発明のものではない単一ポリマー組成物（例２１及び２２）からの送出速度の中間であった。本発明のこの実施態様において、ポリアクリレート及びポリシロキサンポリマーの組み合わせは、単一ポリマー組成物により確立された範囲内でピロカルピンの送出速度を調節した。
【００９７】
例２４〜２７
アルブテロールベース１０．２部、レシチン１．５部、プロピレングリコール１．０部、オレイン酸４．１部、ジプロピレングリコール２．６部、ブチレングリコール１．５部、ビタミンＥアセテート（トコペリルアセテート）１．５部、ポリアクリレート（デュロータック８０−１１９６）２５．５部、ポリシロキサンＡ（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３１２２）１１．９部、ポリシロキサンＢ（ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−３０２７）２０．１部、及びイソプロピルアルコール２０．１部を合わせ、適当な容器中で良く混合することによりアルブテロール−ポリマー混合物を調製した。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＸＩに示されるような成分濃度を有していた。
例２４の方法を適当な量の原料で使用して例２５、２６、及び２７の組成物を得た。
【００９８】
【表ＸＩ】
【００９９】
例２４、２５、２６、及び２７の配合物からのヒトの死体皮膚を通過する生体外のアルブテロールフラックスの結果が図１１に要約される。同じ皮膚標本を通過するニトロ−ジュール（商標）からのニトログリセリンフラックスが対照として示される。例２４〜２７のアルブテロール組成物に関するフラックス値は約１７μｇ／ｃｍ２／時間〜約２２μｇ／ｃｍ２／時間の範囲であった。約２８μｇ／ｃｍ２／時間のニトログリセリンフラックス値は、この製品に関する文献の送出速度（５ｃｍ２の系からの０．１ｍｇ／時間のニトロ−ジュール（商標）製品ラベルに基いて２０μｇ／ｃｍ２／時間）よりわずかに高かった。皮膚標本の見掛の高い浸透性につき調節するために、アルブテロールフラックスに０．７１４（２０／２８）の調節係数を掛けることができる。これは約１２μｇ／ｃｍ２／時間〜約１６μｇ／ｃｍ２／時間のフラックス値を生じる。
【０１００】
治療上のアルブテロール血漿濃度は約４〜８ｎｇ／ｍｌの範囲であり、約１１５〜２３０μｇ／時間の送出速度により生じられる。それ故、本発明の組成物から得られたフラックス速度（１２〜１６μｇ／ｃｍ２／時間）は、約１０〜２０ｃｍ２の系サイズから喘息の治療に必要なアルブテロール血漿レベル（４〜８ｎｇ／ｍｌ）を生じる。
【０１０１】
例２８〜２９
例７の方法に従ってエストラジオール−ポリマー混合物を調製した。例２８は、ポリアクリレートがポリイソブチレン（ビスタネックスＬＭ−ＬＳ−ＬＣ）とブレンドされている多成分ポリマー接着剤系の例である。得られる組成物は、“乾燥”基準で、即ち、揮発性加工溶剤の除去後に、下記の表ＸＩＩに示されるような成分濃度を有していた。
【０１０２】
【表ＸＩＩ】
例２８及び２９の系からの生体外のエストラジオールフラックスが図１２に示される。図１２に示されるように、例２８の多成分ポリマー接着剤系からの送出は例２９からの送出に匹敵する。
【０１０３】
例３０
フラックス測定に加えて、見掛拡散係数、Ｄを組成物Ｉ〜ＶＩ（例６）のマトリックスから無限の流しへのニトログリセリンに関する放出データから計算した。ポール（Ｄ．Ｒ．Ｐａｕｌ）の方法（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＡＣＳ Ｓｙ−ｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ．３３，１章（１９７６））を使用し、この方法では、マトリックス中のニトログリセリンの初期濃度、Ｃ０を測定し（１．０の密度と仮定する）、面積Ａのマトリックスにより放出された量Ｍｔと拡散係数の関係が次式により定義される。
【０１０４】
Ｍｔ／Ａ＝２Ｃ０（Ｄ ｔ／π）１／２
ｔ１／２に対してＭｔ／Ａをプロットして、次式により定義される傾斜ｍを有するグラフを得る。
ｍ＝２Ｃ０（Ｄ／π）１／２
ｍの値を線形回帰により確認して最良のフィットラインの傾斜を求めることができる。拡散係数が次式のように計算される。
Ｄ＝π（ｍ／２Ｃ０）２
組成物Ｉ〜ＶＩに関するこれらの計算の結果が下記の表ＸＩＩに示される。
【０１０５】
【表ＸＩＩＩ】
【０１０６】
図１３及び１４は、組成物Ｉ〜ＶＩに関して見掛拡散係数（Ｄ）及び正味溶解パラメーター（ＳＰ）の夫々に対してプロットされたフラックス速度（Ｊ）の関係を示す。正味溶解パラメーター、ＳＰｎｅｔを、そのマトリックスを構成する個々のポリマーの溶解パラメーターの重量平均を使用して計算した。
ＳＰｎｅｔ＝φｐｓＳＰｐｓ＋φｐａＳＰｐａ
（式中、φｐｓはポリシロキサンの重量％であり、かつＳＰｐｓはポリシロキサンの溶解パラメーターである。添字“ｐａ”はポリアクリレートを表す）
図１５は拡散係数対正味溶解パラメーターのプロットである。
【０１０７】
本発明が特別な実施態様及び用途に関して説明されたが、当業者は、この教示に鑑みて、本発明の範囲を越えず、また本発明の精神から逸脱しないで付加的な実施態様を生じることができる。従って、図面及びこの開示の説明は本発明の理解を容易にするように提示されるが、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】本発明のモノリス経皮薬剤送出装置の略図である。
【図２】本発明の経皮薬剤送出組成物（例１の配合）及び二つの市販のニトログリセリンを含む経皮送出装置：即ち、トランスデーム−ニトロ（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｎｉ−ｔｒｏ，商標）（チバ・ガイギー社（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｍｍｉｔ，ＮＪ）の商品名）及びニトロ−ジュール（Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ，商標）（キー・ファーマシューティカルズ社（Ｋｅｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）の商品名）からの生体外の死体皮膚を通過する定常状態のニトログリセリンのフラックス速度のグラフ図である。
【図３】例２〜５のポリマー系に関する死体皮膚を通過するの生体外のニトログリセリンフラックスの結果を要約するグラフ図である。例２の組成物（ポリアクリレートのみの接着剤）が例３、４、及び５の多成分ポリマー組成物（ポリアクリレートが夫々ポリエチレン酢酸ビニル、ポリイソブチレン、及びポリシロキサンとブレンドされている）と比較される。
【図４】種々の重量比のポリアクリレートとポリシロキサンとを含む例６の多成分ポリマー経皮接着剤系からの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のニトログリセリンフラックスのグラフ図である。
【図５】本発明の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキサン）と比較して、従来技術の薬剤送出系、詳しくはシリコーン及びアクリルの単一ポリマー接着剤からの死体皮膚を通過するの生体外の定常状態のエストラジオールフラックスのグラフ図である。
【図６】種々の重量比のポリアクリレートとポリシロキサンとを含む多成分ポリマー経皮接着剤系に関する０〜２２時間及び２２〜９９時間にわたる死体皮膚を通過する生体外の平均のエストラジオールフラックスのグラフ図である。
【図７】本発明の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキサン）と比較して、従来技術の薬剤送出系、詳しくはシリコーン及びアクリルの単一ポリマー接着剤からの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のノルエシンドロンアセテートフラックスのグラフ図である。
【図８】薬剤と種々の重量比のポリアクリレート及びポリシロキサンの両方を含む多成分ポリマー経皮接着剤系に関する死体皮膚を通過する生体外の平均のエストラジオール及びノルエシンドロンアセテートフラックスのグラフ図である。
【図９】種々の重量比のポリアクリレートとポリシロキサンとを含む多成分ポリマー経皮接着剤系に関する死体皮膚を通過する生体外の平均のエストラジオール対ノルエシンドロンアセテートフラックスの比を示すグラフ図である。
【図１０】本発明の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキサン）と比較して、従来技術の薬剤送出系、詳しくはシリコーン及びアクリルの単一ポリマー接着剤からの死体皮膚を通過する生体外のピロカルピンの定常状態のフラックスのグラフ図である。
【図１１】本発明（例２４〜２７）の多成分ポリマー経皮接着剤系（ポリアクリレート／ポリシロキサン）、及びニトロージュール（商標）の夫々からの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のアルブテロール及びニトログリセリンフラックスのグラフ図である。
【図１２】２種の異なる多成分ポリマー経皮接着剤系ポリアクリレート／ポリシロキサン及びポリアクリレート／ポリイソブチレンからの死体皮膚を通過する生体外の定常状態のエストラジオールフラックスのグラフ図である。
【図１３】例６の組成物Ｉ−ＶＩの夫々に関して、見掛の拡散係数（Ｄ）及び正味溶解パラメーター（ＳＰ）に対してプロットされたフラックス速度（Ｊ）の関係を示す。正味溶解パラメーター、ＳＰｎｅｔを、そのマトリックスを構成する個々のポリマーの溶解パラメーターの重量平均を使用して計算した。 ＳＰｎｅｔ＝φｐｓＳＰｐｓ＋φｐａＳＰｐａ （式中、φｐｓはポリシロキサンの重量％であり、かつＳＰｐｓはポリシロキサンの溶解パラメーターである。添字“ｐａ”はポリアクリレートを表す）
【図１４】例６の組成物Ｉ−ＶＩの夫々に関して、見掛の拡散係数（Ｄ）及び正味溶解パラメーター（ＳＰ）に対してプロットされたフラックス速度（Ｊ）の関係を示す。正味溶解パラメーター、ＳＰｎｅｔを、そのマトリックスを構成する個々のポリマーの溶解パラメーターの重量平均を使用して計算した。 ＳＰｎｅｔ＝φｐｓＳＰｐｓ＋φｐａＳＰｐａ （式中、φｐｓはポリシロキサンの重量％であり、かつＳＰｐｓはポリシロキサンの溶解パラメーターである。添字“ｐａ”はポリアクリレートを表す）
【図１５】拡散係数対正味溶解パラメーターのプロットである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
感圧接着剤マトリックスからの生理活性物質の調節された放出に適した型の改良された感圧接着剤組成物であって、
組成物が第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー接着剤と、第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー接着剤のブレンドを含み、第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互いに少なくとも２（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ異なり、かつ感圧接着剤組成物中に含まれる生理活性物質の飽和濃度を選択可能に調節でき、それにより生理活性物質の放出を調節できるブレンドの特徴的な正味溶解パラメーターを生じることを特徴とする感圧接着剤組成物。
【請求項２】
（１）（ａ）第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー材料と、
（ｂ）第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー材料のブレンド［前記の第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互いに異なり、かつブレンドの前もって選択された正味溶解パラメーターを生じる］と、
（２）薬剤
とを含み、ブレンドの正味溶解パラメーターがブレンド中の薬剤の溶解度を決めるように前もって選択されていることを特徴とする経皮薬剤送出系。
【請求項３】
ブレンドが感圧接着剤である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４】
感圧接着剤の一つの表面の上に置かれた裏材料を更に含み、前記裏材料がその中に含まれる薬剤に対して実質的に不浸透性である請求項３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項５】
前記裏材料の反対側の感圧接着剤の表面の上に置かれたレリースライナーを更に含む請求項３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項６】
薬剤がステロイドである請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項７】
スアロイドが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれたエストロゲンである請求項６に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項８】
ステロイドがプロゲステロン剤である請求項６に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項９】
プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテートからなる群から選ばれる請求項７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１０】
薬剤がβ２−アドレナリン作用物質である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１１】
β２−アドレナリン作用物質がメタプロテレノール、テルブタリン、アルブテロール、カルブテロール、リミテロール、サルメファモール、フェノテロール、ソテレノール、トラトキノール、及びキンテレノールからなる群から選ばれる請求項７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１２】
薬剤が心臓作用性の薬剤である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１３】
前記の心臓作用性の薬剤がニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、キニジンスルフェート、プロカインアミド、ベンジドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミン、ジルチアゼム、チモロール、プロプラノロール、カプトプリル、クロニジン及びプラゾシンからなる群から選ばれる請求項１２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１４】
薬剤がコリン作用物質である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１５】
コリン作用物質がコリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリンからなる群から選ばれる請求項１４に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１６】
薬剤がブレンドと緊密に混合される請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１７】
前記の系が前記ブレンドを含む接着剤部分を有する溜め装置である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１８】
前記の第一のポリマー材料がポリアクリレートである請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１９】
第二のポリマー材料がポリシロキサンである請求項１８に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２０】
ポリアクリレートがブレンドの約２重量％〜約９６重量％の範囲の量で存在し、かつポリシロキサンがブレンドの約９８重量％〜約４重量％の範囲の量で存在する請求項１９に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２１】
エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、１７β−エストラジオールが約１重量％〜約５重量％の量で系中に存在する請求項７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２２】
プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートであり、ノルエシンドロンアセテートが約１重量％〜約５重量％の量で系中に存在する請求項９に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２３】
β２−アドレナリン作用物質がアルブテロールであり、アルブテロールが約３０重量％未満の量で存在する請求項１１に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２４】
心臓作用性の薬剤がニトログリセリンであり、ニトログリセリンが約２５重量％未満の量で系中に存在する請求項１３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２５】
コリン作用物質がピロカルピンであり、ピロカルピンが約３０重量％未満の量で薬剤を含むポリマー拡散マトリックス中に存在する請求項１５に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２６】
薬剤がトランキライザーである請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２７】
トランキライザーがアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプテート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパムからなる群から選ばれる請求項２６に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２８】
トランキライザーがアルプラゾラムである請求項２７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２９】
薬剤が抗精神病剤である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３０】
抗精神病剤がチオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラシキセン、チオシキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン、及びモリンドンからなる群から選ばれる請求項２９に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３１】
抗精神病剤がハロペリドールである請求項３０に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３２】
薬剤が麻酔薬である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３３】
麻酔薬がリドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン及びベンゾカインからなる群から選ばれる請求項３２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３４】
麻酔薬がリドカインである請求項３３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３５】
薬剤が鎮痛薬である請求の請求項２の経皮薬剤送出系。
【請求項３６】
鎮痛薬がフェンタニル、ブプレノルフィン及びコデインからなる群から選ばれる請求項３５に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３７】
薬剤が中枢神経系に作用を有する請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３８】
薬剤がニコチンである請求項３７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３９】
少なくとも２種の薬剤の混合物を含む請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４０】
プロゲステロン剤及びエストロゲンの混合物を含む請求項３９に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４１】
前記プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテートからなる群から選ばれる請求項４０に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４２】
前記プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートである請求項４１に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４３】
前記エストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれる請求項４０に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４４】
前記エストロゲンが１７β−エストラジオールである請求項４３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４５】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約２（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４６】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約４（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４７】
前記の系が、単一ポリマー材料として前記の第一のポリマー材料を含む系により得られる浸透速度に対して患者の皮膚を通過する薬剤の増大された浸透速度を得る請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４８】
前記の系が、単一ポリマー材料として前記の第一のポリマー材料を含む系により得られる浸透速度に対して患者の皮膚を通過する薬剤の低下された浸透速度を得る請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４９】
エンハンサー、充填剤、補助溶剤及び賦形剤からなる群から選ばれた添加剤を更に含む請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項５０】
（ａ）約２重量％〜約９６重量％のアクリル系ポリマーと約９８重量％〜約４重量％のシリコーン系ポリマーのブレンドから実質的になる多成分ポリマー接着剤系（多成分ポリマー接着剤系は経皮薬剤送出系の約９９重量％〜約５０重量％の量である）；
（ｂ）その系の約０．３重量％〜約５０重量％の量の薬剤；
（ｃ）有効量の薬剤用の補助溶剤（前記の量はその系の約３０重量％までである）；
及び
有効量のエンハンサー（前記の量はその系の約２０重量％までである）
を含むことを特徴とする経皮薬剤送出系。
【請求項５１】
皮膚接着剤組成物の約１重量％〜約１５重量％の量の充填剤及び賦形剤を更に含む請求項５０に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項５２】
少なくとも２種の薬剤を含む請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項５３】
薬剤を含む感圧接着剤を有する型の経皮薬剤送出系の製造方法であって、
その方法が、
（１）（ａ）第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー材料と、第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー材料のブレンド［前記の第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互いに異なり、かつブレンドの前もって選択された正味溶解パラメーターを生じる］と、
（ｂ）薬剤
との混合物を生成する工程、及び
（２）その混合物を感圧接着剤マトリックスに形成する工程
を含むことを特徴とする経皮薬剤送出系の製造方法。
【請求項５４】
裏材料を感圧接着剤マトリックスの一面に適用する工程を更に含み、前記裏材料がその中に含まれる薬剤に対し実質的に不浸透性である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
レリースライナーを前記裏材料の反対側の感圧接着剤マトリックスの表面に適用する工程を更に含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
エンハンサー、充填剤、補助溶剤及び賦形剤からなる群から選ばれた添加剤を、前記混合物を感圧接着剤マトリックスに形成する前にその混合物と合わせる請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
薬剤をブレンドと緊密に混合する請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記の系が前記ブレンドを構成する接着剤部分を有する溜め装置である請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記の第一のポリマー材料がポリアクリレートてある請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
第二のポリマー材料がポリシロキサンである請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ポリアクリレート対ポリシロキサンの比が感圧接着剤マトリックスの重量基準で約２：９８〜約９６：４である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ポリアクリレート対ポリシロキサンの比が感圧接着剤マトリックスの重量基準で約２：９８〜約９０：１０である請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ポリアクリレート対ポリシロキサンの比が感圧接着剤マトリックスの重量基準で約２：９８〜約８６：１４である請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
薬剤が感圧接着剤マトリックスの約０．３重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する請求項５３に記載の方法。
【請求項６５】
薬剤がステロイドである請求項５３に記載の方法。
【請求項６６】
ステロイドが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれたエストロゲンである請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、１７β−エストラジオールが約１重量％〜約５重量％の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ステロイドがプロゲステロン剤である請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテートからなる群から選ばれる請求項６９に記載の方法。
【請求項７０】
プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートであり、ノルエシンドロンアセテートが約１重量％〜約５重量％の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
薬剤がβ２−アドレナリン作用物質である請求項５３に記載の方法。
【請求項７２】
β２−アドレナリン作用物質がメタプロテレノール、テルブタリン、アルブテロール、カルブテロール、リミテロール、サルメファモール、フェノテロール、ソテレノール、トラトキノール、及びキンテレノールからなる群から選ばれる請求項５３に記載の方法。
【請求項７３】
β２−アドレナリン作用物質がアルブテロールであり、アルブテロールが約３０重量％未満の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
薬剤が心臓作用性の薬剤である請求項５３に記載の方法。
【請求項７５】
前記の心臓作用性の薬剤がニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、キニジンスルフェート、プロカインアミド、ベンジトロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、チモロール、プロプラノロール、カプトプリル、クロニジン及びプラゾシンからなる群から選ばれる請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
心臓作用性の薬剤がニトログリセリンであり、ニトログリセリンが約２５重量％未満の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
薬剤がコリン作用物質である請求項５３に記載の方法。
【請求項７８】
コリン作用物質がコリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリンからなる群から選ばれる請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
コリン作用物質がピロカルピンであり、ピロカルピンが約３０重量％未満の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
薬剤がトランキライザーである請求項５３に記載の方法。
【請求項８１】
トランキライザーがアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプテート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパムからなる群から選ばれる請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
トランキライザーがアルプラゾラムである請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
薬剤が抗精神病剤である請求項５３に記載の方法。
【請求項８４】
抗精神病剤がチオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラシキセン、チオシキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン、及びモリンドンからなる群から選ばれる請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
抗精神病剤がハロペリドールである請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
薬剤が麻酔薬である請求項５３に記載の方法。
【請求項８７】
麻酔薬がリドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン及びベンゾカインからなる群から選ばれる請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
麻酔薬がリドカインである請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
薬剤が鎮痛薬である請求項５３に記載の方法。
【請求項９０】
鎮痛薬がフェンタニル、ブプレノルフィン及びコデインからなる群から選ばれる請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
薬剤が中枢神経系に作用を有する請求項５３に記載の方法。
【請求項９２】
薬剤がニコチンである請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
少なくとも２種の薬剤の混合物を前記のポリマー材料のブレンドと合わせる請求項５３に記載の方法。
【請求項９４】
前記の薬剤の混合物がプロゲステロン剤及びエストロゲンを含む請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテートからなる群から選ばれる請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートである請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記エストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれる請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記エストロゲンが１７β−エストラジオールである請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約２（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項５３に記載の方法。
【請求項１００】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約４（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前もって決めた正味溶解パラメーターを得るように、異なる溶解パラメーターを有する複数のポリマーをブレンドする工程を含み、前記の複数のポリマーの少なくとも２種が少なくとも約２（Ｊ／ｃｍ３）１／２だけ異なる溶解パラメーターを有することを特徴とする経皮薬剤送出系中の薬剤の溶解度を調節する方法。
【請求項１０２】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約４（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
感圧接着剤マトリックスを有する型の経皮薬剤送出系からの薬剤の送出速度を調節する方法であって、
その方法が、
（ａ）系が系中の薬剤の調節された溶解度を生じる前もって選択された正味溶解パラメーターを有するように、少なくとも２種の不混和性ポリマー材料を多成分ポリマー接着剤系の成分として選択する工程、及び
（ｂ）前記の少なくとも２種のポリマー材料を薬剤と合わせて感圧接着剤マトリックスを形成する工程［マトリックスは、前記の前もって選択された正味溶解パラメーターにより決定され、かつ単一ポリマー材料として前記の少なくとも２種のポリマー材料のうちの一種を含む感圧接着剤マトリックスにより得られる送出速度とは異なる薬剤送出速度を得る］
を含むことを特徴とする薬剤の送出速度を調節する方法。
【請求項１０４】
薬剤を感圧接着剤マトリックス中の少なくとも２種のポリマー材料と緊密に混合する請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ポリマー材料と前記薬剤を合わせて前記ポリマー材料のブレンドを含む接着剤部分を有する溜め装置を形成する請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記の選択の工程が、種々の重量比の選択された少なくとも２種の不混和性ポリマーからのフラックス速度を測定し、前もって選択されたフラックス速度を生じる比を選択する工程を含む請求項１０３に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の経皮投与のための感圧接着剤組成物であって、
(a)実質的に約２重量％〜約９６重量％のポリアクリレート及び約９８重量％〜約４重量％のポリシロキサンからなる２種のポリマーであって、該組成物の約９９重量％〜約５０重量％の量である該２種のポリマー;
(b)該組成物の約0.３重量％〜約５０重量％の量の薬剤；
(c)薬剤のための有効量の補助溶剤であって、その量が該組成物の約３０重量％までであるもの；及び
(d)有効量のエンハンサーであって、その量が該組成物の約２０重量％までのもの
のブレンドを含む組成物。
【請求項２】
経皮組成物であって、
(a)ポリアクリレート、並びにポリシロキサン及び炭化水素ポリマーからな群から選択される第二のポリマー；及び
(b)治療的に有効な量の経皮投与のための薬剤
のブレンドを含み、該組成物が感圧接着剤であって、ポリアクリレート及び第二のポリマーが皮膚を通る薬剤の浸透速度を調節し、該組成物がポリエチレン／ビニルアセテートコポリマーを含まないことを特徴とする組成物。
【請求項３】
経皮組成物であって、
(a)第一の溶解パラメーターを有するポリアクリレート、並びに第二の溶解パラメーターを有するポリシロキサン及び炭化水素ポリマーからなる群から選択される第二のポリマーであって、該第1及び第2の溶解パラメーターが少なくとも４（Ｊ/cm3）1/2の増分変化量だけ互いに異なるもの；及び
(b)治療的に有効な量の経皮投与のための薬剤
のブレンドを含み、該組成物が感圧接着剤であって、ポリアクリレート及び第二のポリマーが皮膚を通る薬剤の浸透速度を調節し、該組成物がポリエチレン／ビニルアセテートコポリマーを含まないことを特徴とする組成物。
【請求項４】
薬剤の経皮投与のための組成物であって、
(a)ポリアクリレート、並びにポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロプレン、ポリアクリロニトリル、ナイロン-6,6、エポキシ樹脂及びポリブタジエン/アクリロニトリルコポリマーからなる群から選ばれる第二のポリマー；及び
(b)治療的に有効な量の経皮投与のための薬剤
のブレンドを含み、該組成物が感圧接着剤であって、ポリアクリレート及び第二のポリマーが皮膚を通る薬剤の浸透速度を調節し、該組成物がポリエチレン／ビニルアセテートコポリマーを含まないことを特徴とする組成物。
【請求項５】
哺乳動物に治療的に有効量の薬剤を経皮的に投与する方法であって、該哺乳動物の皮膚へ薬剤の経皮投与のための組成物を適用する工程、及び該前もって選択された薬剤の有効量が経皮的に投与されるまで組成物を皮膚に接触させて保持する工程を含み、該組成物が
(a)ポリアクリレート、並びにポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロプレン、ポリアクリロニトリル、ナイロン-6,6、エポキシ樹脂、ポリブタジエン/アクリロニトリルコポリマー及び炭化水素ポリマーの１又は２以上を含む２又はそれ以上のポリマーであって、該少なくとも２種のポリマーが相応する溶解パラメーターを有し、所定の比率でブレンドされて該ブレンドの正味溶解パラメーターをもたらすポリマー；及び
(b)前もって選択された薬剤
のブレンドを含み、該組成物が感圧接着剤であって、ブレンドの該正味溶解パラメーターがブレンド中の前もって選択された薬剤の溶解性を決定し、該組成物がポリエチレン／ビニルアセテートコポリマーを含まないことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物であって、該薬剤がイソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、カプトプリル、クロニジン、テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、プロゲステロン剤、ブプレノルフィン、リドカイン、テトラシン、ジブカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル、ニコチン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルランドレノリド、ベタメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、アルブテロール、スコポラミン、テトラサイクリン、プロスタグランジン類、ミソプロストール、フェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、アルプラゾラム、クロナアゼパム、ジアゼパム、ハロペリドール、セレギリン、バクロフェン、ニトログリセリン、エストロゲン、ノルエシンドロンアセテート、ピロカルピン、ノルエシンドロン及びアルブテロールからなる群の１又は２以上から選ばれる組成物。
【請求項７】
請求項６記載の組成物であって、エストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストロジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれる組成物。
【請求項８】
請求項５記載の方法であって、薬剤がイソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、カプトプリル、クロニジン、テストステロン、メチルテストッステロン、フルオキシメステロン、プロゲステロン剤、ブプレノルフィン、リドカイン、テトラシン、ジブカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル、ニコチン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルランドレノリド、ベタメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、アルブテロール、スコポラミン、テトラサイクリン、プロスタグランジン類、ミソプロストール、フェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、アルプラゾラム、クロナアゼパム、ジアゼパム、ハロペリドール、セレギリン、バクロフェン、ニトログリセリン、エストロゲン、ノルエシンドロンアセテート、ピロカルピン、ノルエシンドロン及びアルブテロールからなる群の１又は２以上から選ばれる方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法であって、エストロゲンがエストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストロジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれる方法。
【請求項１】
感圧接着剤マトリックスからの生理活性物質の調節された放出に適した型の改良された感圧接着剤組成物であって、
組成物が第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー接着剤と、第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー接着剤のブレンドを含み、第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互いに少なくとも２（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ異なり、かつ感圧接着剤組成物中に含まれる生理活性物質の飽和濃度を選択可能に調節でき、それにより生理活性物質の放出を調節できるブレンドの特徴的な正味溶解パラメーターを生じることを特徴とする感圧接着剤組成物。
【請求項２】
（１）（ａ）第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー材料と、
（ｂ）第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー材料のブレンド［前記の第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互いに異なり、かつブレンドの前もって選択された正味溶解パラメーターを生じる］と、
（２）薬剤
とを含み、ブレンドの正味溶解パラメーターがブレンド中の薬剤の溶解度を決めるように前もって選択されていることを特徴とする経皮薬剤送出系。
【請求項３】
ブレンドが感圧接着剤である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４】
感圧接着剤の一つの表面の上に置かれた裏材料を更に含み、前記裏材料がその中に含まれる薬剤に対して実質的に不浸透性である請求項３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項５】
前記裏材料の反対側の感圧接着剤の表面の上に置かれたレリースライナーを更に含む請求項３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項６】
薬剤がステロイドである請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項７】
スアロイドが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれたエストロゲンである請求項６に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項８】
ステロイドがプロゲステロン剤である請求項６に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項９】
プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテートからなる群から選ばれる請求項７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１０】
薬剤がβ２−アドレナリン作用物質である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１１】
β２−アドレナリン作用物質がメタプロテレノール、テルブタリン、アルブテロール、カルブテロール、リミテロール、サルメファモール、フェノテロール、ソテレノール、トラトキノール、及びキンテレノールからなる群から選ばれる請求項７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１２】
薬剤が心臓作用性の薬剤である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１３】
前記の心臓作用性の薬剤がニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、キニジンスルフェート、プロカインアミド、ベンジドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミン、ジルチアゼム、チモロール、プロプラノロール、カプトプリル、クロニジン及びプラゾシンからなる群から選ばれる請求項１２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１４】
薬剤がコリン作用物質である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１５】
コリン作用物質がコリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリンからなる群から選ばれる請求項１４に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１６】
薬剤がブレンドと緊密に混合される請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１７】
前記の系が前記ブレンドを含む接着剤部分を有する溜め装置である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１８】
前記の第一のポリマー材料がポリアクリレートである請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項１９】
第二のポリマー材料がポリシロキサンである請求項１８に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２０】
ポリアクリレートがブレンドの約２重量％〜約９６重量％の範囲の量で存在し、かつポリシロキサンがブレンドの約９８重量％〜約４重量％の範囲の量で存在する請求項１９に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２１】
エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、１７β−エストラジオールが約１重量％〜約５重量％の量で系中に存在する請求項７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２２】
プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートであり、ノルエシンドロンアセテートが約１重量％〜約５重量％の量で系中に存在する請求項９に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２３】
β２−アドレナリン作用物質がアルブテロールであり、アルブテロールが約３０重量％未満の量で存在する請求項１１に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２４】
心臓作用性の薬剤がニトログリセリンであり、ニトログリセリンが約２５重量％未満の量で系中に存在する請求項１３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２５】
コリン作用物質がピロカルピンであり、ピロカルピンが約３０重量％未満の量で薬剤を含むポリマー拡散マトリックス中に存在する請求項１５に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２６】
薬剤がトランキライザーである請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２７】
トランキライザーがアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプテート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパムからなる群から選ばれる請求項２６に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２８】
トランキライザーがアルプラゾラムである請求項２７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項２９】
薬剤が抗精神病剤である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３０】
抗精神病剤がチオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラシキセン、チオシキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン、及びモリンドンからなる群から選ばれる請求項２９に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３１】
抗精神病剤がハロペリドールである請求項３０に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３２】
薬剤が麻酔薬である請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３３】
麻酔薬がリドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン及びベンゾカインからなる群から選ばれる請求項３２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３４】
麻酔薬がリドカインである請求項３３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３５】
薬剤が鎮痛薬である請求の請求項２の経皮薬剤送出系。
【請求項３６】
鎮痛薬がフェンタニル、ブプレノルフィン及びコデインからなる群から選ばれる請求項３５に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３７】
薬剤が中枢神経系に作用を有する請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３８】
薬剤がニコチンである請求項３７に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項３９】
少なくとも２種の薬剤の混合物を含む請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４０】
プロゲステロン剤及びエストロゲンの混合物を含む請求項３９に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４１】
前記プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテートからなる群から選ばれる請求項４０に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４２】
前記プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートである請求項４１に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４３】
前記エストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれる請求項４０に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４４】
前記エストロゲンが１７β−エストラジオールである請求項４３に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４５】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約２（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４６】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約４（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４７】
前記の系が、単一ポリマー材料として前記の第一のポリマー材料を含む系により得られる浸透速度に対して患者の皮膚を通過する薬剤の増大された浸透速度を得る請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４８】
前記の系が、単一ポリマー材料として前記の第一のポリマー材料を含む系により得られる浸透速度に対して患者の皮膚を通過する薬剤の低下された浸透速度を得る請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項４９】
エンハンサー、充填剤、補助溶剤及び賦形剤からなる群から選ばれた添加剤を更に含む請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項５０】
（ａ）約２重量％〜約９６重量％のアクリル系ポリマーと約９８重量％〜約４重量％のシリコーン系ポリマーのブレンドから実質的になる多成分ポリマー接着剤系（多成分ポリマー接着剤系は経皮薬剤送出系の約９９重量％〜約５０重量％の量である）；
（ｂ）その系の約０．３重量％〜約５０重量％の量の薬剤；
（ｃ）有効量の薬剤用の補助溶剤（前記の量はその系の約３０重量％までである）；
及び
有効量のエンハンサー（前記の量はその系の約２０重量％までである）
を含むことを特徴とする経皮薬剤送出系。
【請求項５１】
皮膚接着剤組成物の約１重量％〜約１５重量％の量の充填剤及び賦形剤を更に含む請求項５０に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項５２】
少なくとも２種の薬剤を含む請求項２に記載の経皮薬剤送出系。
【請求項５３】
薬剤を含む感圧接着剤を有する型の経皮薬剤送出系の製造方法であって、
その方法が、
（１）（ａ）第一の溶解パラメーターを有する第一のポリマー材料と、第二の溶解パラメーターを有する第二のポリマー材料のブレンド［前記の第一の溶解パラメーターと第二の溶解パラメーターが互いに異なり、かつブレンドの前もって選択された正味溶解パラメーターを生じる］と、
（ｂ）薬剤
との混合物を生成する工程、及び
（２）その混合物を感圧接着剤マトリックスに形成する工程
を含むことを特徴とする経皮薬剤送出系の製造方法。
【請求項５４】
裏材料を感圧接着剤マトリックスの一面に適用する工程を更に含み、前記裏材料がその中に含まれる薬剤に対し実質的に不浸透性である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
レリースライナーを前記裏材料の反対側の感圧接着剤マトリックスの表面に適用する工程を更に含む請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
エンハンサー、充填剤、補助溶剤及び賦形剤からなる群から選ばれた添加剤を、前記混合物を感圧接着剤マトリックスに形成する前にその混合物と合わせる請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
薬剤をブレンドと緊密に混合する請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記の系が前記ブレンドを構成する接着剤部分を有する溜め装置である請求項５３に記載の方法。
【請求項５９】
前記の第一のポリマー材料がポリアクリレートてある請求項５３に記載の方法。
【請求項６０】
第二のポリマー材料がポリシロキサンである請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
ポリアクリレート対ポリシロキサンの比が感圧接着剤マトリックスの重量基準で約２：９８〜約９６：４である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ポリアクリレート対ポリシロキサンの比が感圧接着剤マトリックスの重量基準で約２：９８〜約９０：１０である請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ポリアクリレート対ポリシロキサンの比が感圧接着剤マトリックスの重量基準で約２：９８〜約８６：１４である請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
薬剤が感圧接着剤マトリックスの約０．３重量％〜約５０重量％の範囲の量で存在する請求項５３に記載の方法。
【請求項６５】
薬剤がステロイドである請求項５３に記載の方法。
【請求項６６】
ステロイドが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれたエストロゲンである請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
エストロゲンが１７β−エストラジオールであり、１７β−エストラジオールが約１重量％〜約５重量％の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ステロイドがプロゲステロン剤である請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテートからなる群から選ばれる請求項６９に記載の方法。
【請求項７０】
プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートであり、ノルエシンドロンアセテートが約１重量％〜約５重量％の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
薬剤がβ２−アドレナリン作用物質である請求項５３に記載の方法。
【請求項７２】
β２−アドレナリン作用物質がメタプロテレノール、テルブタリン、アルブテロール、カルブテロール、リミテロール、サルメファモール、フェノテロール、ソテレノール、トラトキノール、及びキンテレノールからなる群から選ばれる請求項５３に記載の方法。
【請求項７３】
β２−アドレナリン作用物質がアルブテロールであり、アルブテロールが約３０重量％未満の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
薬剤が心臓作用性の薬剤である請求項５３に記載の方法。
【請求項７５】
前記の心臓作用性の薬剤がニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、キニジンスルフェート、プロカインアミド、ベンジトロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、チモロール、プロプラノロール、カプトプリル、クロニジン及びプラゾシンからなる群から選ばれる請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
心臓作用性の薬剤がニトログリセリンであり、ニトログリセリンが約２５重量％未満の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
薬剤がコリン作用物質である請求項５３に記載の方法。
【請求項７８】
コリン作用物質がコリン、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール、ピロカルピン、ムスカリン、及びアレコリンからなる群から選ばれる請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
コリン作用物質がピロカルピンであり、ピロカルピンが約３０重量％未満の量で感圧接着剤マトリックス中に存在する請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
薬剤がトランキライザーである請求項５３に記載の方法。
【請求項８１】
トランキライザーがアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼプテート、ハラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、フルラゼパム、トリアゾラム、ロラゼパム及びジアゼパムからなる群から選ばれる請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
トランキライザーがアルプラゾラムである請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
薬剤が抗精神病剤である請求項５３に記載の方法。
【請求項８４】
抗精神病剤がチオプロパゼート、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、クロルプラシキセン、チオシキセン、ハロペリドール、ブロムペリドール、ロキサピン、及びモリンドンからなる群から選ばれる請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
抗精神病剤がハロペリドールである請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
薬剤が麻酔薬である請求項５３に記載の方法。
【請求項８７】
麻酔薬がリドカイン、テトラカイン、ジクロニン、ジブカイン、コカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン及びベンゾカインからなる群から選ばれる請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
麻酔薬がリドカインである請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
薬剤が鎮痛薬である請求項５３に記載の方法。
【請求項９０】
鎮痛薬がフェンタニル、ブプレノルフィン及びコデインからなる群から選ばれる請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
薬剤が中枢神経系に作用を有する請求項５３に記載の方法。
【請求項９２】
薬剤がニコチンである請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
少なくとも２種の薬剤の混合物を前記のポリマー材料のブレンドと合わせる請求項５３に記載の方法。
【請求項９４】
前記の薬剤の混合物がプロゲステロン剤及びエストロゲンを含む請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記プロゲステロン剤がプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、ノルエシンドロン、ノルエシンドロンアセテート、メレンゲストロール、クロルマジノン、エシステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、エチノジオールジアセテート、ノルエチノドレル、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、ジメチステロン、エチニルエストレノール、ノルゲストレル、デメゲストン、プロメゲストン、及びメゲストロールアセテートからなる群から選ばれる請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記プロゲステロン剤がノルエシンドロンアセテートである請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記エストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストラジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール、及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれる請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
前記エストロゲンが１７β−エストラジオールである請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約２（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項５３に記載の方法。
【請求項１００】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約４（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前もって決めた正味溶解パラメーターを得るように、異なる溶解パラメーターを有する複数のポリマーをブレンドする工程を含み、前記の複数のポリマーの少なくとも２種が少なくとも約２（Ｊ／ｃｍ３）１／２だけ異なる溶解パラメーターを有することを特徴とする経皮薬剤送出系中の薬剤の溶解度を調節する方法。
【請求項１０２】
第一の溶解パラメーター及び第二の溶解パラメーターが少なくとも約４（Ｊ／ｃｍ３）１／２の増分変化量だけ互いに異なる請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
感圧接着剤マトリックスを有する型の経皮薬剤送出系からの薬剤の送出速度を調節する方法であって、
その方法が、
（ａ）系が系中の薬剤の調節された溶解度を生じる前もって選択された正味溶解パラメーターを有するように、少なくとも２種の不混和性ポリマー材料を多成分ポリマー接着剤系の成分として選択する工程、及び
（ｂ）前記の少なくとも２種のポリマー材料を薬剤と合わせて感圧接着剤マトリックスを形成する工程［マトリックスは、前記の前もって選択された正味溶解パラメーターにより決定され、かつ単一ポリマー材料として前記の少なくとも２種のポリマー材料のうちの一種を含む感圧接着剤マトリックスにより得られる送出速度とは異なる薬剤送出速度を得る］
を含むことを特徴とする薬剤の送出速度を調節する方法。
【請求項１０４】
薬剤を感圧接着剤マトリックス中の少なくとも２種のポリマー材料と緊密に混合する請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ポリマー材料と前記薬剤を合わせて前記ポリマー材料のブレンドを含む接着剤部分を有する溜め装置を形成する請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記の選択の工程が、種々の重量比の選択された少なくとも２種の不混和性ポリマーからのフラックス速度を測定し、前もって選択されたフラックス速度を生じる比を選択する工程を含む請求項１０３に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の経皮投与のための感圧接着剤組成物であって、
(a)実質的に約２重量％〜約９６重量％のポリアクリレート及び約９８重量％〜約４重量％のポリシロキサンからなる２種のポリマーであって、該組成物の約９９重量％〜約５０重量％の量である該２種のポリマー;
(b)該組成物の約0.３重量％〜約５０重量％の量の薬剤；
(c)薬剤のための有効量の補助溶剤であって、その量が該組成物の約３０重量％までであるもの；及び
(d)有効量のエンハンサーであって、その量が該組成物の約２０重量％までのもの
のブレンドを含む組成物。
【請求項２】
経皮組成物であって、
(a)ポリアクリレート、並びにポリシロキサン及び炭化水素ポリマーからな群から選択される第二のポリマー；及び
(b)治療的に有効な量の経皮投与のための薬剤
のブレンドを含み、該組成物が感圧接着剤であって、ポリアクリレート及び第二のポリマーが皮膚を通る薬剤の浸透速度を調節し、該組成物がポリエチレン／ビニルアセテートコポリマーを含まないことを特徴とする組成物。
【請求項３】
経皮組成物であって、
(a)第一の溶解パラメーターを有するポリアクリレート、並びに第二の溶解パラメーターを有するポリシロキサン及び炭化水素ポリマーからなる群から選択される第二のポリマーであって、該第1及び第2の溶解パラメーターが少なくとも４（Ｊ/cm3）1/2の増分変化量だけ互いに異なるもの；及び
(b)治療的に有効な量の経皮投与のための薬剤
のブレンドを含み、該組成物が感圧接着剤であって、ポリアクリレート及び第二のポリマーが皮膚を通る薬剤の浸透速度を調節し、該組成物がポリエチレン／ビニルアセテートコポリマーを含まないことを特徴とする組成物。
【請求項４】
薬剤の経皮投与のための組成物であって、
(a)ポリアクリレート、並びにポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロプレン、ポリアクリロニトリル、ナイロン-6,6、エポキシ樹脂及びポリブタジエン/アクリロニトリルコポリマーからなる群から選ばれる第二のポリマー；及び
(b)治療的に有効な量の経皮投与のための薬剤
のブレンドを含み、該組成物が感圧接着剤であって、ポリアクリレート及び第二のポリマーが皮膚を通る薬剤の浸透速度を調節し、該組成物がポリエチレン／ビニルアセテートコポリマーを含まないことを特徴とする組成物。
【請求項５】
哺乳動物に治療的に有効量の薬剤を経皮的に投与する方法であって、該哺乳動物の皮膚へ薬剤の経皮投与のための組成物を適用する工程、及び該前もって選択された薬剤の有効量が経皮的に投与されるまで組成物を皮膚に接触させて保持する工程を含み、該組成物が
(a)ポリアクリレート、並びにポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロプレン、ポリアクリロニトリル、ナイロン-6,6、エポキシ樹脂、ポリブタジエン/アクリロニトリルコポリマー及び炭化水素ポリマーの１又は２以上を含む２又はそれ以上のポリマーであって、該少なくとも２種のポリマーが相応する溶解パラメーターを有し、所定の比率でブレンドされて該ブレンドの正味溶解パラメーターをもたらすポリマー；及び
(b)前もって選択された薬剤
のブレンドを含み、該組成物が感圧接着剤であって、ブレンドの該正味溶解パラメーターがブレンド中の前もって選択された薬剤の溶解性を決定し、該組成物がポリエチレン／ビニルアセテートコポリマーを含まないことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物であって、該薬剤がイソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、カプトプリル、クロニジン、テストステロン、メチルテストステロン、フルオキシメステロン、プロゲステロン剤、ブプレノルフィン、リドカイン、テトラシン、ジブカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル、ニコチン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルランドレノリド、ベタメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、アルブテロール、スコポラミン、テトラサイクリン、プロスタグランジン類、ミソプロストール、フェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、アルプラゾラム、クロナアゼパム、ジアゼパム、ハロペリドール、セレギリン、バクロフェン、ニトログリセリン、エストロゲン、ノルエシンドロンアセテート、ピロカルピン、ノルエシンドロン及びアルブテロールからなる群の１又は２以上から選ばれる組成物。
【請求項７】
請求項６記載の組成物であって、エストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストロジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれる組成物。
【請求項８】
請求項５記載の方法であって、薬剤がイソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、カプトプリル、クロニジン、テストステロン、メチルテストッステロン、フルオキシメステロン、プロゲステロン剤、ブプレノルフィン、リドカイン、テトラシン、ジブカイン、プロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、プリロカイン、ベンゾカイン、フェンタニル、ニコチン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルランドレノリド、ベタメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、アルブテロール、スコポラミン、テトラサイクリン、プロスタグランジン類、ミソプロストール、フェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、アルプラゾラム、クロナアゼパム、ジアゼパム、ハロペリドール、セレギリン、バクロフェン、ニトログリセリン、エストロゲン、ノルエシンドロンアセテート、ピロカルピン、ノルエシンドロン及びアルブテロールからなる群の１又は２以上から選ばれる方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法であって、エストロゲンがエストロゲンが共役エストロゲン、エステル化エストロゲン、エストロピペート、１７β−エストロジオール、エクイリン、メストラノール、エストロン、エストリオール、エチニルエストラジオール及びジエチルスチルベストロールからなる群から選ばれる方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公開番号】特開２００６−２３２８４１（Ｐ２００６−２３２８４１Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−６９９４８（Ｐ２００６−６９９４８）
【出願日】平成１８年２月１５日（２００６．２．１５）
【分割の表示】特願平５−５０１６１８の分割
【原出願日】平成４年６月２２日（１９９２．６．２２）
【出願人】（５０６０１７９８６）ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１５日（２００６．２．１５）
【分割の表示】特願平５−５０１６１８の分割
【原出願日】平成４年６月２２日（１９９２．６．２２）
【出願人】（５０６０１７９８６）ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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