遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】


〔式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、明細書で定義の意味を有する。〕の化合物は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼが介在する状態の処置に有用である。該化合物およびを含む医薬組成物および該化合物の製造法も記載する。

【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造法およびそれらの医薬としての使用に関する。
【０００２】
第一の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】

〔式中、
Ｒ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはピリジルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはヒドロキシもしくはニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４は水素またはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はフルオロであり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はフルオロであり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＨ_２−ＯＨであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピロリジニルにより置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はニトリルまたはイミダゾリルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはベンゾイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイソオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピロリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピラゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
【０００３】
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＯ−Ｏ−ブチル、−ＣＯ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ^ｃ(ここで、Ｒ^ｃはナフチルである)、もしくは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)−アミノで置換されている−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルもしくは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシもしくは−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される３個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノもしくはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで置換されており、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_３−Ｃ_８−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは所望によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
【０００４】
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＯ−Ｈｅｔで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、ここでＨｅｔは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される２個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されており、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル環であり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルもしくはニトリルで置換されているアゼチジン環を形成し、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、−ＣＯ−ＮＨ_２もしくはニトリルで置換されているピロリジン環を形成し、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、イミダゾ−ピリジン環を形成し、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であり；
【０００５】
Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^５は水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^６はハロ、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＦ_３、カルボキシ、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＯ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、または酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノもしくはジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノで置換されており；
Ｒ^７は水素、ハロ、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、イミダゾリル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＳＯ_２−ＮＲ^８Ｒ^９であり；そして
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して水素、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、
またはＲ^８およびＲ^９は、一体となって、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−から１０−員ヘテロ環式環を形成し、その環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノで置換されている。〕
の化合物を提供する。
【０００６】
本明細書で使用する用語は、下記の意味を有する：
本明細書で使用する“置換”なる用語は、言及されている基が、その１箇所またはそれ以上の位置で、その前に列記したラジカルのいずれか１個またはいずれかの組み合わせにより置換されていることを意味する。
【０００７】
本明細書で使用する“所望により置換されている”なる用語は、言及されている基が、その１箇所またはそれ以上の位置で、その前に列記したラジカルのいずれか１個またはいずれかの組み合わせにより置換され得ることを意味する。
【０００８】
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロゲンまたはハロはフッ素または塩素である。
【０００９】
“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。
【００１０】
“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。
【００１１】
“Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル”は、３個から８個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような単環式基(これらのいずれも、１個またはそれ以上、通常１個または２個の、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基で置換されていてよい)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくは、“Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル”は、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル、とりわけシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【００１２】
“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上の前記で定義のハロゲン原子で置換されている、前記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素または塩素原子で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキル、とりわけ−ＣＦ_３である。
【００１３】
本明細書で使用する“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基結合しているアミノを意味する。
【００１４】
“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル”および“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合している前記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを各々意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルは、各々Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルである。
【００１５】
本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ”は、１個または２個(同一または異なり得る)の前記で定義のＣ_１−Ｃ_８−アルキル基で置換されたアミノを各々意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノおよびジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノは、各々Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノである。
【００１６】
本明細書で使用する“窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を含む５−または６−員ヘテロ環式環”は、例えば、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールであり得る。好ましいヘテロ環式環は、ピペラジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾールおよびアゼチジンを含む。５−または６−員ヘテロ環式環は、非置換であっても置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、および所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノを含む。とりわけ好ましい置換基は、ハロ、オキソ、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル、および所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノを含む。
【００１７】
本明細書で使用する“酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−から１０−員ヘテロ環式環”なる用語は、例えばである。好ましい５−から１０−員ヘテロ環式環は、モルホリノ、ピペラジニルおよびイミダゾリルを含む。５−から１０−員ヘテロ環式環は、非置換であっても置換されていてもよい。好ましい置換基は、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノを含む。とりわけ好ましい置換基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを含む。
【００１８】
本明細書および特許請求の範囲を通して、文章から他のことが明白でない限り、“含む”または“含み”もしくは“包含する”などのその変形は、記載の整数または工程もしくは整数または工程の群を含むことを意図するが、他の全ての整数または工程もしくは整数または工程の群を除外するものではないことは理解されるであろう。
【００１９】
好ましい本発明の化合物は、
Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがピリジルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがヒドロキシもしくはニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４が水素またはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がフルオロであり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がフルオロであり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＨ_２−ＯＨであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピロリジニルにより置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がニトリルまたはイミダゾリルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがベンゾイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイソオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピロリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピラゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＯ−Ｏ−ブチル、−ＣＯ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ^ｃ(ここで、Ｒ^ｃはナフチルである)、もしくは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)−アミノで置換されている−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルまたは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルコキシもしくは−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
【００２０】
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される３個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、またはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_３−Ｃ_８−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが所望によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＯ−Ｈｅｔで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、ここでＨｅｔは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される２個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル環所望によりで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルもしくはニトリルで置換されているアゼチジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、−ＣＯ−ＮＨ_２もしくはニトリルで置換されているピロリジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、イミダゾ−ピリジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^５が水素であり；
Ｒ^６がハロまたは−ＳＯ_２−ＣＨ_３であり；そして
Ｒ^７が水素、ハロ、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルまたはイミダゾリルである、
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２１】
とりわけ好ましい本発明の化合物は、
Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがピリジルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがヒドロキシもしくはニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４が水素またはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がフルオロであり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がフルオロであり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＨ_２−ＯＨであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているピロリジニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルでありであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がニトリルまたはイミダゾリルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがベンゾイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているイソオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているピロリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているピラゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＯ−Ｏ−ブチル、−ＣＯ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノ、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ^ｃ(ここで、Ｒ^ｃはナフチルである)、もしくは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノで置換されている−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルコキシもしくは−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
【００２２】
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される３個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)−アミノもしくはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_３−Ｃ_５−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが所望によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＯ−Ｈｅｔで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであって、ここでＨｅｔは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される２個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル環であり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルもしくはニトリルで置換されているアゼチジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、−ＣＯ−ＮＨ_２もしくはニトリルで置換されているピロリジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、イミダゾ−ピリジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^５が水素であり；
Ｒ^６がハロまたは−ＳＯ_２−ＣＨ_３であり；そして
Ｒ^７が水素、ハロ、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはイミダゾリルである、
遊離形または塩形の、式Ｉの化合物を含む。
【００２３】
式Ｉにより示される多くの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、水素化ハロゲン酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００２４】
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基、特に当業者に既知のもののような薬学的に許容される塩基と、塩を形成できる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンもしくはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。
【００２５】
特に好ましい式Ｉの化合物は、実施例に後記する。
【００２６】
第二の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが上記の通りである式Ｉの化合物の製造法であり：
(ｉ)(Ａ)式II
【化２】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、上記で定義の通りであり、そしてＴは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環である、〕
の化合物と、式III
【化３】

〔式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；
【００２７】
(Ｂ)式IV
【化４】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式III〔式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは上記で定義の通りである。〕を反応させ；
【００２８】
(Ｃ)Ｒ^ａが水素であり、そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^ｂが上記で定義の通りである、式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
【化５】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。〕
の化合物と、式VI
【化６】

〔式中、Ｒ^ｂは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００２９】
(Ｄ)Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが所望によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである、式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。〕の化合物と、式VII
【化７】

〔式中、Ｑは所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)得られた、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を回収する
工程を含む、方法を提供する。
【００３０】
方法(Ａ)は、カルボニルジ−ヘテロ環式中間体(例えばＴがイミダゾールであるとき、アシルイミダゾリド)と、アミンを反応させてウレアを形成させるための既知の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。反応は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはジオキサン中、塩基、例えばトリエチルアミンまたは水素化ナトリウムの存在下または非存在下で行い得る。反応温度は約１０℃から約１００℃であってよいが、簡便には室温である。
【００３１】
方法(Ｂ)は、イソシアネートとアミンの反応について既知の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。反応は、有機溶媒、例えばジオキサンまたはＤＭＦ中で行い得る。反応温度は高温、例えば５０℃から１００℃であってよいが、好ましくは約８０℃である。
【００３２】
方法(Ｃ)は、イソシアネートとアミンの反応について既知の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。反応は有機溶媒、例えばジオキサンまたはＤＭＦ中で行い得る。反応温度は高温、例えば５０℃から１００℃であってよいが、好ましくは約８０℃である。
【００３３】
方法(Ｄ)は、２−アルキル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウム化合物と２−アミノ−５−フェニル−チアゾールの反応について既知の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。反応は、有機溶媒、例えばＤＭＦ中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行い得る。反応温度は１００−１７０℃であってよいが、簡便には約１２０℃である。
【００３４】
式IIまたは式IVの化合物は、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｖの化合物と、式VIII
【化８】

〔式中、各Ｔは、同一または異なってよく、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環である。〕を、既知の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。式VIIIの化合物は、好ましくは１,１'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)である。反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン(ＤＣＭ)中で行い得る。反応温度は２０℃から溶媒の還流温度までであり得るが、簡便には約４０℃である。
【００３５】
式IVの化合物はまた、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｖの化合物と、ホスゲンを、既知の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
【００３６】
式IIIの化合物は、市販されているか、または既知の方法により、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
【００３７】
式Ｖの化合物は、式IX
【化９】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記で定義の通りであり、そしてＸはハロゲンである。〕
の化合物とチオウレアを反応させることにより、またはそれに準じて、アミノチアゾールを製造するための既知の方法を使用して製造できる。例えば下記実施例に記載の通り、または、欧州特許明細書ＥＰ１１７０８２Ａに記載の通りである。反応は、有機溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中で行い得る。反応温度は室温から溶媒の還流温度までであり得るが、簡便には約５０℃から約７０℃である。
【００３８】
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｖの化合物は、式Ｘ
【化１０】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。〕
の化合物を、水性水酸化ナトリウムまたは塩酸溶液を使用して、５０℃から溶媒の還流温度までの温度で加水分解させることにより製造できる。共溶媒、好ましくはエタノールを、出発物質の溶解性を上げるために添加し得る。
【００３９】
式VIの化合物は、市販されているか、または既知の方法により、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
【００４０】
式VIIの化合物は、既知の方法により、例えばR. JainおよびL.A. Cohen, Tetrahedron (1996), 52, p5363-5370に記載の通りに製造できる。
【００４１】
式VIIIの化合物は、市販されているか、または既知の方法により、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
【００４２】
式IXの化合物は、市販されているか、または式XI
【化１１】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。〕
の化合物を、ハロゲン化剤、例えば臭素と反応させて、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
【００４３】
Ｒ^３が−ＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^４がＮＲ^８Ｒ^９であり、そしてＲ^２およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｘの化合物は、Ｒ^３がＳＯ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^４がハロゲン、好ましくはフッ素であり、そしてＲ^２およびＲ^５が上記で定義の通りである式IXの化合物から、アリールハライド(電子求引基に対してオルト)と１級または２級アミンの反応の既知の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。反応はそのままでまたは有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で行い得る。反応温度は１００℃から１７０℃であり得るが、簡便には約１２０℃から１４０℃である。
【００４４】
Ｒ^３が−ＳＯ_２ＣＨ_３であり、そしてＲ^２、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｘの化合物は、Ｒ^３が−ＳＯ_２Ｃｌであり、そしてＲ^２、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｘの化合物から、スルホニルハライドをスルホンに変換するためのR. W. Brown, J. Org. Chem., (1991), 56, 4974において既知の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。該方法は、アルカリ金属亜硫酸塩、例えばナトリウム亜硫酸塩、およびアルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムの水溶液を、２０℃から１００℃の温度で、しかし簡便には約７５℃の温度で使用して行い得る。ブロモ酢酸との反応は、５０℃から１５０℃の温度で行い得るが、簡便には約１００℃である。アルキルハライド、例えばヨードメタンをブロモ酢酸の代わりに使用し得る。
【００４５】
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｘの化合物は、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式IXの化合物から、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｖの化合物の製造についての記載に準じて、Ｎ−アセチルチオウレアをチオウレアの代わりに使用して製造し得る。
【００４６】
Ｒ^３が−ＳＯ_２−Ｃｌであり、そしてＲ^２、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｘの化合物は、Ｒ^３が−ＮＨ_２であり、そしてＲ^２、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｘの化合物を、亜硝酸と反応させてジアゾ化合物を得て、それを次いで、例えばE. E. Gilbert, Synthesis (1969), 1-10に記載の方法により、二酸化硫黄と塩化銅の存在下反応させ、対応するスルホニルクロライドを得ることにより製造し得る。
【００４７】
Ｒ^３が−ＮＨ_２であり、そしてＲ^２、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｘの化合物を、Ｒ^３が−ＮＯ_２であり、そしてＲ^２、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｘの化合物を、芳香族性ニトロ化合物からアニリンへの還元について既知の方法を使用した、例えば有機溶媒、例えば酢酸エチル中、遷移金属触媒、好ましくはパラジウム／炭素を使用した、水素の雰囲気下の触媒的水素化により還元することにより製造し得る。
【００４８】
Ｒ^３が−ＮＯ_２であり、そしてＲ^２、Ｒ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式Ｘの化合物は、既知の方法により、例えばJ. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, (1985), 4, 414-417に記載のように製造し得る。
【００４９】
式XIの化合物は市販されているか、または式XII
【化１２】

〔式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は上記で定義の通りである。〕
の化合物から、R.V. Heinzelman, Org. Synth. (1963), IV, 573に記載の方法を使用して、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
【００５０】
Ｒ^３がハロであり、Ｒ^４が−ＳＯ_２ＣＨ_３およびＲ^２およびＲ^５が上記で定義の通りである式XIは、Ｒ^３がハロであり、Ｒ^４が水素およびＲ^２およびＲ^５が上記で定義の通りである式XIの化合物から、標準法を使用して、スルホニルハライドをスルホンに変換するためのR. W. Brown, J. Org. Chem., (1991), 56, 4974において既知の方法を使用して、例えばクロロスルホン酸での処理、続く亜硫酸ナトリウムでの還元により、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。還元は、アルカリ金属亜硫酸塩、例えばナトリウム亜硫酸塩、およびアルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムの水溶液中、２０℃から１００℃の温度であり得るが、簡便には約７５℃の温度で行い、続いてヨウ化メチルでアルキル化し得る。
【００５１】
式XIIの化合物は、市販されているか、または既知の方法により、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
【００５２】
Ｒ^３が−ＳＯ_２ＣＨ_３であり、そしてＲ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式XIIの化合物を、Ｒ^３がハロであり、そしてＲ^４およびＲ^５が上記で定義の通りである式XIIの化合物から、例えばA. UlmanおよびE. Urankar in J. Org. Chem., (1989), 54, p 4691-4692に記載の方法により、またはそれに準じて、例えば、実施例に下記の通りに製造し得る。
【００５３】
遊離塩基形の式Ｉの化合物は慣用法で塩形に変換でき、逆もそうである。遊離形または塩形の化合物は、水和物の形で得ることができ、または結晶化に使用した溶媒を含み得る。式Ｉの化合物は、反応混合物から回収し、慣用法で精製できる。異性体、例えばエナンチオマーが、慣用法で、例えば分別結晶または相応して不斉に置換された、例えば光学活性の出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００５４】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩(以後、本発明の薬剤と代替的に呼ぶ)は、医薬として有用である。特に、それらはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ(Ｐｉ３キナーゼ)酵素、とりわけリン酸化シグナル伝達産物の産生を担うガンマ異性体(ｐ１１０γ)の阻害を示す。式Ｉの化合物の阻害特性は、下記試験法により証明し得る：
【００５５】
ＧＳＴに融合させたＰＩ３Ｋγの異なるフラグメントを発現するバキュロウイルスが、Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C., Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997)Lipid-and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and interactions with wortmannin. Biochem. J., 324:489。ヒトＰＩ３Ｋγの残基３８−１１０２を移入ベクターｐＡｃＧ２Ｔ(Pharmingen)のＢａｍＨ１およびＥｃｏＲ１部位にサブクローン化し、ＰＩ３Ｋγの最初の３７残基を欠くＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγを作成する。組み換えタンパク質を発現させるために、Ｓｆ９(Spodoptera frugiperda 9)昆虫細胞を、日常的に３×１０^５から３×１０^６細胞／mlの密度に、血清含有ＴＮＭＦＨ培地(Sigma)中に維持する。Ｓｆ９細胞を、２×１０^６の密度で、ヒトＧＳＴ−ＰＩ３ＫγΔ３４バキュロウイルスに、１の感染多重度(ｍ.ｏ.ｉ.)で７２時間感染させる。感染細胞を、１４００ｇで４分、４℃での遠心により回収し、細胞ペレットを−８０℃で凍結させる。Ｓｆ９およびＳｆ２１細胞の両方とも等しく良好に働く。Ｓｆ９細胞(１×１０^９)を１００ml 冷(４℃)融解緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７.５、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＮａＦ、２mM ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤)に再懸濁する。細胞を、氷上で３０分インキュベートし、次いで１５０００ｇで２０分、４℃で遠心させる。サンプル上清の精製を、４℃で、グルタチオンに結合したSEPHAROSE^TMアガロースゲルビーズ(Amersham Pharmacia Biotechから)を使用したアフィニティークロマトグラフィーにより行う。細胞融解物／ＧＳＴ樹脂比率５０：１を使用する。ＧＳＴ樹脂を、最初に予め濯いでエタノール防腐剤を除去し、次いで融解緩衝液で平衡化する。細胞融解物(上清)を添加し(通常、５０ml 試験管中、１ml ＧＳＴ樹脂に５０ml 融解物)、ミキサー中、４℃で２−３時間穏やかに撹拌する。非結合流出物(flow through)を、DENLEY^TM遠心器を使用した１０００ｇで５分、４℃の遠心により回収する。非結合物質を含む１ml ＧＳＴ樹脂を続く線上および溶出工程のために１５ml FALCON^TM遠心管に移す。第一に、３サイクルの洗浄(穏やかな倒置による混合)を、１５ml 氷冷洗浄緩衝液Ａ(５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７.５、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２mM ＤＴＴ)と、各間の１０００ｇで５分、４℃での遠心を行う。最後の１回の洗浄を、洗浄緩衝液Ｂ(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７.５、２mM ＤＴＴ)で行い、１０００ｇで５分、４℃で遠心する。洗浄したＧＳＴ樹脂を、最後に４サイクルの１ml氷冷溶出緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７.５、１０mM 還元グルタチオン、２mM ＤＴＴ、１５０mM ＮａＣｌ、１mM ＮａＦ、５０％エチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤)と、各間の１０００ｇで５分、４℃の遠心により溶出する。サンプルを等分し、−２０℃で著状する。
【００５６】
インビトロキナーゼアッセイは確立されており、それは、アデノシン三リン酸からホスファチジルイノシトールへの末端リン酸機の移動を測定する。キナーゼ反応を、白色９６ウェルマイクロプレートで、シンチレーション近接アッセイとして行う。各ウェルは、１０μｌ 試験化合物の５％ジメチルスルホキシドと、２０μｌ アッセイ混合物(４０mM Ｔｒｉｓ、２００mM ＮａＣｌ、２mM エチレングリコール−アミノエチル−テトラ酢酸(ＥＧＴＡ)、１５μｇ／ｍｌ ホスファチジルイノシトール、１２.５μＭ アデノシン三リン酸(ＡＴＰ)、２５mM ＭｇＣｌ_２、０.１μＣｉ[^３３Ｐ]ＡＴＰ)を含む。反応を、２０μｌの酵素混合物(４０mM Ｔｒｉｓ、２００mM ＮａＣｌ、２mM ＧＳＴ−ｐ１１０γ含有ＥＧＴＡ)の添加により開始させる。プレートを、室温で６０分インキュベートし、反応を１５０μｌのＷＧＡ−ビーズ停止溶液(４０mM Ｔｒｉｓ、２００mM ＮａＣｌ、２mM ＥＧＴＡ、１.３mM エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、２.６μＭ ＡＴＰおよび０.５mgの小麦胚芽アグルチニン−ＳＰＡビーズ(Amersham Biosciences))を各ウェルに添加することにより停止させる。プレートを密封し、室温で６０分インキュベートし、１２００rpmで遠心し、次いでシンチレーションカウンターを使用して１分計数する。総活性を、１０μｌの５％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の添加により測定し、非特異的活性を、１０μｌ ５０mM ＥＤＴＡを試験化合物の代わりに添加することにより測定する。
【００５７】
下記の実施例の化合物は、前記アッセイで０.５μＭ以下のＩＣ_５０(γ)を有するか、または、対応するアッセイにより、γ、α、δまたはβ異性体に対する選択性が証明される。例えば実施例１１、１９、２９、４０、６６、７５、８９、９６、９８および１１６の化合物は、各々(０.０１６、３.０１８、０.６２６)、(０.０１２、０.００９、０.０２８)、(０.０４７、０.０３５、０.１８０)、(０.２１３、２.０５９、２.６１６)、(０.１７７、０.２１８、０.６３７)、(０.１９５、０.１９０、−)、(０.０７４、０.８３９、３.７９２)、(０.０３８、０.９３４、２.１５０)、(０.０４４、１.５００、０.４２０)および(０.０３２、０.１５６、０.１７０)のＩＣ_５０(γ、α、δ)μＭ値を有し、そして実施例１２１、１２４、１３１、１３８、１４５および１５０の化合物は、各々０.０１９、０.００７、０.０１７、０.０１８、０.０１７および０.０５６のＩＣ_５０(γ)μＭ値を有する。
【００５８】
そのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ酵素の阻害の観点から、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、Ｐｉ３キナーゼ酵素の活性化により介在される状態、特に炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、対症的または予防的であり得る。
【００５９】
従って本発明の薬剤は、例えば、組織傷害、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患進行の減少をもたらすような、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重篤な喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および、細菌またはウイルス感染後に誘発された喘息を、その態様または原因にかかわりなく、含む。喘息の処置は、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“喘鳴幼児症候群”と呼ぶ。)
【００６０】
喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息用発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症的(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張的治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝発作(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝発作”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。
【００６１】
本発明を適応できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺障害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、付随する慢性気管支炎または呼吸困難を含む慢性閉塞性肺性(pulmonary)、気道または肺(lung)疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療の結果としての気道過敏性の発症を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎を含む。さらに、本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ、塵肺症(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。
【００６２】
その、特に好酸球活性化の阻害と関連する抗炎症活性を考慮して、本発明の薬剤はまた好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特にそれが気道および／または肺に作用するならば過好酸球増加症を含む気道の好酸球関連障害(例えば肺組織への病的な好酸球性浸潤)、ならびに、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯性好酸球症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫に附随するまたはその結果としての好酸球関連障害、および薬剤応答により起こる気道に影響する好酸球関連障害の処置にも有用である。
【００６３】
本発明の薬剤はまた皮膚の炎症またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性の処置にも有用である。
【００６４】
本発明の薬剤はまた他の疾患または状態、特に炎症性の要素を含む疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む、鼻に影響する疾患、および自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌性眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群有りまたは無し、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフローゼを含む)を含む、自己免疫応答が関与するか、または自己免疫性の要素または病因が関与する炎症疾患の処置に有用である。
【００６５】
本発明の薬剤で処置し得る他の疾患または状態は、敗血症性ショック、リウマチ性関節炎、骨関節症、増殖性疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、卒中、肥満、再狭窄、糖尿病、例えばＩ型糖尿病(若年性糖尿病)およびII型糖尿病、下痢性疾患、虚血／再環流傷害、網膜症、例えば糖尿病性レチノパシー網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および上昇した眼圧または眼水性体液の分泌により特徴付けられる状態、例えば緑内障を含む。
【００６６】
本発明の薬剤の、炎症状態を、例えば炎症性気道疾患において阻害する効果は、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルで、例えばSzarka et al, J. Immunol. Methods (1997)202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993)148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995)96:2924-2931；およびCernadas et al (1999)Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8により記載のように証明し得る。
【００６７】
本発明の薬剤は、また、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤物質のような他の医薬物質と組み合わせて、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤として、または、このような薬剤の必要な投与量または副作用の可能性を減少させる手段として、使用するための併用剤として有用である。本発明の薬剤は、また、固定された医薬組成物として他の薬剤と混合し得るか、または、他の医薬物質と別々に、前、同時または後に投与し得る。従って本発明は、前記の本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤物質の組み合わせを含み、この本発明の薬剤および他の医薬物質は、同じまたは異なる医薬組成物である、組み合わせを含む。
【００６８】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７、ＳＢ２０９２４７およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)、ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびβ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物形)(その文献は、本明細書に引用して包含する)、好ましくはその実施例中の化合物、とりわけ式
【化１３】

の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離形または塩形または溶媒和物形)、およびまたＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。
【００６９】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものを含む。
【００７０】
適当な抗ヒスタミン剤は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスタチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
【００７１】
本発明の薬剤と抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００７２】
本発明の薬剤は、任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞気道疾患の処置に、吸入により；例えばアレルギー性鼻炎の処置のために、鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置のために、皮膚に；または例えば炎症性腸疾患の処置のために直腸内に投与し得る。
【００７３】
本発明はまた遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。本組成物は、他の医薬物質、例えば、上記のような抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス製剤の分野において既知音方法を使用して製造できる。経口投与形は、錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能な製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
【００７４】
組成物がエアロゾル製剤を含む場合、好ましくは、例えば、ＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物のようなヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤を含み得、エタノール(２０重量％まで)のような当分野で既知の１個またはそれ以上の共溶媒および／またはオレイン酸またはソルビタントリオレエートのような１個またはそれ以上の界面活性剤および／またはラクトースのような１個またはそれ以上の充填剤を含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を含む場合、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの直径の式Ｉの化合物を、所望により、所望の粒子サイズ分布のラクトースのような希釈剤または担体と、湿気による製品の性能悪化に対する保護を助ける化合物と共に含む。組成物が噴霧可能な製剤を含む場合、好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒、および界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体に溶解または懸濁された式Ｉの化合物を含む。
【００７５】
本発明はまた(Ａ)吸入可能な形の遊離形またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の前記の式Ｉの化合物；(Ｂ)吸入可能な薬剤であり、このような吸入可能な形のこのような薬剤を吸入可能な形の薬学的に許容される担体と共に含む薬剤；(Ｃ)吸入可能な形のこのような化合物を、吸入装置と共に含む医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形のこのような化合物を含む吸入装置を含む。
【００７６】
本発明の実施に際して用いる本発明の薬剤の量は、例えば、処置すべき特定の状態、望む効果および投与の形態にもちろん依存する。一般に、経口投与のための適当な１日量は、０.１から１０mg／kgの程度である。
【００７７】
略語
使用する略語は、下記の通りである：ＣＤＩは１,１'−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＤＭＦ−ＤＭＡはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＨＣｌは塩酸、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。ＨＯＢＴはヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＨＯＡｔはヒドロキシアザベンゾトリアゾールである。
【００７８】
中間体の製造
下記式(Ａ)
【化１４】

のアミノチアゾール中間体を下記表１に示し、その製造法を後記する。
【００７９】
【表１】

【００８０】
表４および５中の実施例の最終化合物を製造するために使用するアミンは市販されているか、標準法により製造する。表３に例示され、表６中の実施例の最終化合物の製造に使用するためのアミンは市販されておらず、製造法を以下に記載する。
【００８１】
中間体ＡＡ
５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ＡＡ１)３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド：
メタンスルフィン酸ナトリウム塩(２０.１ｇ、２００mmol)を、撹拌している３,４−ジフルオロベンズアルデヒド(２２.５ｇ、１５８mmol)の乾燥ＤＭＳＯ(２００ml)溶液に、７５℃で添加する。２時間後、反応物を氷水(２００ml)に注ぐ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、クロロホルム(４００ml)に溶解する。有機抽出物を水(２×２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を白色固体として得る。
【００８２】
ＡＡ２)２−フルオロ−１−メタンスルホニル−４−(２−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン：
３−フルオロ−４−メタンスルホニル−ベンズアルデヒド(実施例ＡＡ１)(２４ｇ、０.１１９mol)、ニトロエタン(７０ml、０.９７mol)および酢酸アンモニウム(２.７５ｇ、３５mmol)の撹拌している混合物を、アルゴン下で２４時間加熱環流する。混合物を濃縮して油状物を得て、それをクロロホルム(２００ml)に溶解し、水(２×２００ml)、続いて塩水(１００ml)で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、溶媒を除去して、生成物をオレンジ色油状物として得る。これを直ぐに次工程に使用した。
【００８３】
ＡＡ３)１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オン：
鉄粉末(２５ｇ、０.４５mol)を、新たに調製した２−フルオロ−１−メタンスルホニル−４−(２−ニトロ−プロペニル)−ベンゼン(実施例ＡＡ２)(２９ｇ、０.１１２mol)のＴＨＦ(５０ml)中の撹拌している混合物に添加する。水(１１０ml)を添加し、混合物を６０℃に加熱する。濃塩酸(５０ml)を、ゆっくり１時間にわたり６０−９０℃で添加する。反応物を、次いで１００℃で２０時間撹拌し、次いで冷水(５００ml)で希釈し、Celite^TMフィルター物質を通して濾過し、クロロホルム(５００ml)で洗浄する。有機抽出物を水(２００ml)、続いて塩水(２００ml)で洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ_４)後、混合物をシリカに吸着させ、ヘキサン−酢酸エチル(１：１)で溶出してクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
【００８４】
ＡＡ４)５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オン(ＡＡ３)(１.０ｇ、４.３４mmol)をジオキサン(３５ml)に溶解し、溶液を１０℃に冷却し、その時点で混合物を半凍結させる。臭素(０.２０１ml、３.６mmol、０.８等量)をゆっくり添加し、混合物をさらに１５分、半凍結状態で撹拌する。混合物を次いで室温に温め、溶媒を除去して、出発物質と１−ブロモ−１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オンを含む褐色油状物を得る。この物質をエタノール(３０ml)に溶解し、チオウレア(０.２３６ｇ、３.１mmol)を一度に添加する。混合物を６０℃で３０分撹拌し、次いで冷却し、そうすると生成物が結晶化する。濾過により、臭化水素酸塩の生成物を白色固体として得る。遊離塩基を、この臭化水素酸塩を希水性塩酸に溶解し、水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加することにより製造する。表題化合物が遊離塩基として沈殿する。
【００８５】
中間体ＡＢ
５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ＡＢ１)Ｎ−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド：
表題化合物を、５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(実施例ＡＡ)に準じた方法で、３,４−ジフルオロベンズアルデヒド(工程ＡＡ１)を４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドに、およびチオウレア(工程ＡＡ４)をＮ−アセチルチオウレアに代えることにより製造する。
【００８６】
ＡＢ２)５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
Ｎ−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(ＡＢ１)(０.１１５ｇ、０.３mmol)をエタノール(５ml)に懸濁する。塩酸(１.５８ml、６Ｎ ＨＣｌ)を添加し、反応混合物を還流温度で２時間加熱する。溶媒を真空で除去し、粗残渣を水に懸濁し、水酸化ナトリウム溶液をｐＨがｐＨ１３−１４になるまで添加する。黄色沈殿を室温で４５分撹拌し、次いで濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。
【００８７】
中間体ＡＣ
５−(３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
この物質を実施例ＡＡに概説の方法により、第一工程(ＡＡ１)の３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを３,４−ジクロロ−ベンズアルデヒドに代えて、製造する。
【００８８】
中間体ＡＤ
５−(２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−２−メタンスルホニル−ベンゾニトリル
この物質を実施例ＡＡ、概説の方法により、第一工程(ＡＡ１)の３,４−ジフルオロベンズアルデヒドを２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリルに代えて、製造する。
【００８９】
中間体ＡＥ
５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ＡＥ１)Ｎ−[５−(４−−アミノ−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド：
Ｎ−[４−メチル−５−(４−ニトロ−フェニル)−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), p 414)(１０.０ｇ、３.６mmol)を酢酸エチル／ＴＨＦ(５／１、６００ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌する。溶液を次いで１０％パラジウム／炭素(１０ｇ)で処理する。反応混合物を３回窒素でパージし、水素雰囲気下に一晩置く。混合物を次いでCelite^TMフィルター物質を通して濾過し、触媒をテトラヒドロフラン(６００ml)で洗浄する。溶媒を真空で除去し、Ｎ−[５−(４−アミノ−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミドをオフホワイト色固体として得る。
【００９０】
ＡＥ２)４−(２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−ベンゼンスルホニルクロライド：
Ｎ−[５−(４−アミノ−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(ＡＥ１)(７.９ｇ、３１.９mmol)の氷酢酸(２５０ml)中の懸濁液を、３２％水性ＨＣｌ溶液(４０ml)で処理する。得られた溶液を次いでほぼ１０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(２.２ｇ、３１.９mmol)の水(２ml)溶液の滴下により処理する。１０分後、反応混合物をＳＯ_２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ_２／Ｈ_２Ｏ(２００ml)(本試薬の調製法は下記)の撹拌している溶液に添加する。反応混合物を室温に温める。一晩撹拌後、反応混合物を水(１０００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×３００ml)で抽出する。合わせた有機層を水(２×２５０ml)、続いて塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。
【００９１】
試薬ＳＯ_２／ＡｃＯＨ／ＣｕＣｌ_２／Ｈ_２Ｏの調製：
報告されている(E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, p6)方法に従い、室温で激しく撹拌している氷酢酸(１００ml)を、ＳＯ_２ガスをバブリングすることにより処理する。飽和溶液が達成されたら(約１０ｇ／１００ml)、溶液を塩化銅(II)(４ｇ)の水(５ml)溶液で処理する。得られた混合物を静置し、緑色溶液を得る。
【００９２】
ＡＥ３)５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
４−(２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−イル)−ベンゼンスルホニルクロライド(ＡＥ２)(０.５ｇ、１.５mmol)のジオキサン(２ml)溶液を、亜硫酸ナトリウム(０.３７８ｇ、３.０mmol)および炭酸水素ナトリウム(０.２５２ｇ、３.０mmol)の撹拌している水溶液に７５℃で滴下する。１時間、７５℃の後、ブロモ酢酸(０.４１７ｇ、３.０mmol)を添加し、加熱を１時間、１００℃で続ける。水酸化ナトリウム(０.２４ｇ、６.０mmol)の水(０.２５ml)溶液を次いで添加し、混合物を撹拌しながら９０℃で１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、水(１００ml)で希釈し、ジクロロメタン(３×７５ml)で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水(７５ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、溶媒を除去して、表題化合物を得る。
【００９３】
中間体ＡＦ
５−(３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ＡＦ１)Ｎ−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド：
この物質を１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オン(ＡＡ３)から、工程(ＡＡ４)に概説の方法に従い、チオウレアをＮ−アセチルチオウレアに代えて、製造する。表題化合物は、反応混合物から結晶化する。
【００９４】
ＡＦ２)Ｎ−[５−(３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド：
Ｎ−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(ＡＦ１)(５.０ｇ、１５mmol)、イミダゾール(２.０７ｇ、３０mmol)および炭酸セシウム(９.９３ｇ、３０mmol)の乾燥ＮＭＰ(３０ml)中の撹拌している混合物を、アルゴン下、１３５℃で１８時間加熱する。反応混合物を次いで水(５０ml)に注ぎ、そうすると表題生成物が沈殿し、エタノール−水から再結晶させる。
【００９５】
ＡＦ３)５−(３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
Ｎ−[５−(３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アセトアミド(ＡＦ２)(５.０ｇ、１３mmol)を７Ｍ ＨＣｌ(５０ml)に溶解し、溶液を１００℃で３時間加熱する。冷えたら、溶液を、水性ＮａＯＨの添加によりｐＨ８にし、そうすると表題生成物が沈殿する。これをエタノール、続いてＥｔＯＡｃ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させる。
【００９６】
中間体ＡＧ
５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン
ＡＧ１)２−フルオロ−５−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド：
撹拌しているフラスコ中の−１０℃に冷却したクロロスルホン酸(３４４ｇ、２.９６mol)に、１−(４−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オン(１０ｇ、６５mmol)を滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌し続け、次いで注意深く氷上に注ぐ。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
【００９７】
ＡＧ２)２−フルオロ−５−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩：
２−フルオロ−５−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロライド(ＡＧ１)(１６.２５ｇ、８６.３６mmol)のジオキサン(２００ml)中の撹拌している溶液に、亜硫酸ナトリウム(１６.３８ｇ、１３０mmol)および炭酸水素ナトリウム(１０.９２ｇ、１３０mmol)の水(２００ml)溶液を滴下する。反応混合物を７０℃で２０分加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を真空で除去し、得られた残渣を粗いまま次工程に使用する。
【００９８】
ＡＧ３)１−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オン：
２−フルオロ−５−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(ＡＧ２)(１５.４３ｇ、６４.８３mmol)を含むＤＭＦ(３００ml)溶液を、ヨウ化メチル(１８.４５ｇ、１３０mmol)で処理する。反応混合物を室温で３０分撹拌する。精製をシリカクロマトグラフィー(４：１ ヘキサン−酢酸エチルで溶出)で行い、表題化合物を得る。
【００９９】
ＡＧ４)５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン：
表題化合物を５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(中間体ＡＡ)に準じた方法を介して、工程ＡＡ４の１−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オン(ＡＡ３)を１−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−２−オン(ＡＧ３)に代えて、製造する。
【０１００】
下記式(Ｂ)
【化１５】

のイミダゾール−ウレア中間体を下記表２に示し、その製造法を後記する。
【０１０１】
【表２】

【０１０２】
方法(Ｂａ)
アミノチアゾール(１７.５mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(４.２６ｇ、２６.３mmol、１.５等量)のＣＨ_２Ｃｌ_２(１００ml)中の懸濁液を、４０℃−還流温度で、アルゴン下、出発物質がＨＰＬＣおよびＮＭＲで測定して残らなくなるまで(３０分−５時間)加熱する。冷めたら、固体沈殿を濾過により除去する。この固体はイミダゾール−ウレア中間体(Ｂ)と、様々な量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成り、これは本反応条件下のイミダゾールの可逆性熱除去に由来する。この固体を、イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体がウレアの前駆体として等しく適しているため、次工程に使用する。
【０１０３】
下記中間体すなわち：イミダゾール−１−カルボン酸[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(ＢＡ)、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(ＢＢ)、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(ＢＣ)、イミダゾール−１−カルボン酸[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(ＢＥ)およびイミダゾール−１−カルボン酸[５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(ＢＧ)をこの方法で製造する。
【０１０４】
方法(Ｂｂ)
トリエチルアミンまたは水素化ナトリウム(１.２５等量)を、アミノチアゾール(７.５mmol)およびカルボニルジイミダゾール(１.３ｇ、８.２mmol、１.１等量)の、溶解を助けるための数滴のＤＭＦを含む乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２(４０ml)中の懸濁液に添加する。反応物を、ＨＰＬＣおよびＮＭＲにより測定して、出発物質が残らなくなるまで(１８時間)アルゴン下で加熱環流する。冷めたら、固体沈殿を濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄する。この固体は、カルボニルジイミダゾール中間体(Ｂ)と様々な量のイソシアネートおよびイミダゾールから成り、これは本反応条件下のイミダゾールの可逆性熱除去に由来する。この固体を、ＣＤＩ中間体(Ｂ)およびイソシアネート中間体が、ウレアの前駆体として等しく適しているため、次工程に使用する。
【０１０５】
下記中間体をこの方法で製造した：イミダゾール−１−カルボン酸[５−(３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(ＢＤ)およびイミダゾール−１−カルボン酸[５−(３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(ＢＦ)。
【０１０６】
下記式(Ｃ)
【化１６】

のアミン中間体を表３に示し、その製造法を後記する。
【０１０７】
【表３】

【０１０８】
中間体ＣＡ１
２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン
工程１：[２−(２−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル：
Ｚ−β−Ａｌａ−ＯＨ(９.０ｇ、４０.３mmol)、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(１０.０ｇ、５２.４mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(５.４５ｇ、４０.３mmol)、トリエチルアミン(７.３ml、５２.４mmol)の混合物のＤＣＭ(１５０ml)溶液を、０℃で３０分撹拌する。１−アミノ−２−ブタノール(４.２ml、４４.３mmol)を一度に添加し、撹拌を１時間続ける。反応混合物を水(１５０ml)で希釈し、ジクロロメタン(２×１５０ml)で抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗白色固体を得る。生成物を、エタノール−酢酸エチル(１：１０)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【０１０９】
工程２：[２−(２−オキソ−ブチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル：
塩化オキサリル(ＤＣＭ中２Ｍ)(１３.３５ml、２６.５mmol)の撹拌している乾燥ＤＣＭ溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ(２.５ml、３５.４mmol)を滴下する。１５分撹拌後、反応混合物を[２−(２−ヒドロキシ−ブチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(工程１)(６.５ｇ、２２.１mol)の乾燥ＤＣＭ(４０ml)溶液で処理する。トリエチルアミン(１３ml)を１時間後に添加し、−７８℃で９０分撹拌後、反応混合物を室温に温める。反応物をＤＣＭ(１００ml)で希釈し、ＨＣｌ(１Ｍ、２００ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(２００ml)、水(２００ml)および塩水(２００ml)で洗浄する。有機部分をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１１０】
工程３：[２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル：
ポリマー支持トリフェニルホスフェン(１９.６ｇ、５８.９mmol)の撹拌しているＤＣＭ(２５０ml)溶液に、ヨウ素(１４.９５ｇ、５８.９mmol)を添加する。室温で１０分撹拌後、混合物をトリエチルアミン(１６.４ml、１１７.５mmol)、続いて[２−(２−オキソ−ブチルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(工程２)(６.８８ｇ、２３.５mmol)のＤＣＭ(５０ml)溶液で処理する。反応混合物を一晩撹拌し、次いでCelite^TMフィルター物質を通して濾過し、ＤＣＭ(５００ml)で洗浄し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を褐色固体として得る。
【０１１１】
工程４：２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン：
ギ酸アンモニウム(０.３１６ｇ、５mmol)を、[２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(工程３)(１.６６ｍｍｏｌ)のメタノール(１５ml)溶液に添加し、１０％Ｐｄ／炭素(１２５mg)を不活性雰囲気下で添加する。混合物を環境温度で２時間撹拌する。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過して不溶性固体を除去し、溶媒を除去する。残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液(５ml)で処理する。有機抽出物を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、溶媒を除去する。酢酸エチル／ジクロロメタンからの結晶化により、表題化合物を得る。
【０１１２】
中間体ＣＡ２
２−(５−メチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン
この化合物を、２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＡ１)のものに準じた方法で、１−アミノ−２−ブタノール(ＣＡ１、工程１)を１−アミノ−プロパン−２−オールに代えて、製造した。
【０１１３】
中間体ＣＡ３
２−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン
工程１：１−アジド−３,３−ジメチル−ブタン−２−オール：
ナトリウムアジド(１０ｇ、１５４mmol)および塩化アンモニウム(３.７ｇ、０７０mmol)を、３,３−ジメチル−１,２−エポキシブタン(４.２６ml、３５mmol)のメタノール：水(８：１、３１５ml)溶液に添加し、混合物を還流温度で７時間加熱する。反応物を氷／水(４００ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×２００ml)で抽出する。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、蒸発させて透明油状物(４.７ｇ、９４％)を得る。
【０１１４】
工程２：１−アミノ−３,３−ジメチル−ブタン−２−オール：
１−アジド−３,３−ジメチル−ブタン−２−オール(４.７ｇ、３３mmol)のエタノール(２００ml)溶液を、水素下、３６時間、１０％パラジウム／炭素の存在下で撹拌する。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、表題化合物を無色結晶性固体として得る(２.７ｇ、６９％)。最終化合物(ＣＡ３)を次いで２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＡ１)の方法に準じて、１−アミノ−２−ブタノール(ＣＡ１、工程１)を１−アミノ−３,３−ジメチル−ブタン−２−オールに代えて、製造する。
【０１１５】
中間体ＣＢ１およびＣＢ２
これらの化合物、すなわち２−(４−メチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＢ１)および２−(４−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＢ２)を、２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＡ１)と同じ方法で、この工程中の１−アミノ−２−ブタノール(ＣＡ１、工程１)を各々２−アミノ−１−ブタノール(ＣＢ１について)および２−アミノ−１−プロパノール(ＣＢ２について)に代えることにより、製造する。
【０１１６】
中間体ＣＣ１−ＣＣ７
これらの化合物、すなわち、２−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチルアミン(ＣＣ１)、２−(３−エチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチルアミン(ＣＣ２)、２−(３−プロピル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチルアミン(ＣＣ３)、２−(３−イソプロピル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチルアミン(ＣＣ４)、２−(３−シクロプロピル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチルアミン(ＣＣ５)、２−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチルアミン(ＣＣ６)および２−(３−ジメチルアミノメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチルアミン(ＣＣ７)を、適当なニトリルから同様の方法で製造する。このれは、中間体ＣＣ３の製造により代表される。中間体ＣＣ７の製造に使用するニトリルは、C. S. Hollander;R. A. Yoncoskie & P. L. deBenneville, J. Org. Chem., (1958)23, 112-215に記載されている。
【０１１７】
中間体ＣＣ３
２−(３−プロピル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチルアミン
工程１：Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン：
エタノール(８０ml)、続いてヒドロキシルアミンヒドロクロライド(４.０ｇ、５７mmol)を、Ｋ_２ＣＯ_３(７.９ｇ、５７mmol)の水(２５ml)溶液に添加する。ブチロニトリル(５.０ml、５７mmol)を次いで添加し、混合物を還流温度で１８時間加熱する。冷却後、溶媒を真空で除去し、エタノールを添加して生成物を溶解する。溶液を、全ての望ましくない固体から分離し、溶媒を除去して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１１８】
工程２：[２−(３−プロピル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｎ−ヒドロキシ−ブチルアミジン(０.４２５ｇ、４.１６mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液を、水素化ナトリウム(油中、０.１８３ｇの６０％分散、４.５８mmol)の撹拌している溶液に、モレキュラー・シーブ(０.４ｇ)存在下で添加する。反応フラスコを次いで予め温めた５０℃の油浴に浸し、５分撹拌を続ける。３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸エチルエステル(０.９０４ｇ、４.１６mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液を５分にわたり添加し、続いてさらにＤＭＦ(２ml)を添加する。３時間、５０℃の後、混合物を０℃に冷却し、水(３ml)を添加する。混合物を室温に温め、次いでCelite^TMフィルター物質を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を除去する。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９５：５〜８５：１５に上昇)で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
【０１１９】
工程３：２−(３−プロピル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチルアミン：
ＴＦＡ(６ml)を、[２−(３−プロピル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６７ｇ、２.６２mmol)の撹拌しているＤＣＭ(１０ml)溶液に添加する。１時間後、溶媒を除去して、表題化合物を得る。
【０１２０】
中間体ＣＤ１
２−(３−メチル−[１,２,４]チアジアゾール−５−イル)−エチルアミン
工程１：[２−(１−ジメチルアミノ−エチリデンチオカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(１.５６ｇ、１１.７mmol)を、(２−チオカルバモイル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０ｇ、４.９mmol)の撹拌しているＤＣＭ(５０ml)溶液に添加する。反応物を、２４時間、室温で撹拌し、続いて溶媒を除去する。残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテル(１：１)で溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。
【０１２１】
工程２：２−(３−メチル−[１,２,４]チアジアゾール−５−イル)−エチルアミン：
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(０.６８ｇ、６.０mmol)のメタノール(５ml)溶液を、[２−(１−ジメチルアミノ−エチリデンチオカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４３ｇ、５.０mmol)およびピリジン(０.８３ml、１０mmol)の撹拌しているエタノール(２５ml)溶液に添加する。反応物を１８時間、室温で撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を水とＤＣＭに分配する。有機抽出物を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、溶媒を除去して、無色油状物を得て、それをエタノール(２０ml)に溶解する。水性ＨＣｌ(２Ｍ、１０ml)を添加し、混合物を還流温度で１時間加熱する。室温に冷却後、溶媒を除去する。生成物を水性ＮａＨＣＯ_３に溶解し、遊離塩基を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)および溶媒を除去して、表題化合物を得る。
【０１２２】
中間体ＣＥ１
２−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチルアミン
工程１：[３−(Ｎ'−アセチル−ヒドラジノ)−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(３.０５ｇ、１５.９５mmol)、ＨＯＢｔ(１.６６ｇ、１２.２７mmol)およびトリエチルアミン(２.２２ml、１５.９５mmol)を、ＢＯＣ−β−Ａｌａ−ＯＨ(２.３２ｇ、１２.２７mmol)のＤＣＭ(６０ml)溶液に添加する。３０分、０℃で撹拌後、酢酸ヒドラジド(１.０ｇ、１３.５mmol)を一度に添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。反応物を水で希釈し、数回ＤＣＭで抽出する。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、溶媒を除去して、油状物を得る。シリカクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ １０：１に増加させて溶出し、表題化合物を得る。
【０１２３】
工程２：[２−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ヨウ素(０.２６１ｇ、１.０２８mmol)を、ポリマー支持トリフェニルホスフィン(３mmol／ｇ、０.３４ｇ、１.０３mmol)の撹拌しているＤＣＭ(１０ml)溶液に添加する。１０分、室温で撹拌後、トリエチルアミン(０.２８７ml、２.０６mmol)および[３−(Ｎ'−アセチル−ヒドラジノ)−３−オキソ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１２６ｇ、０.５１４mmol)を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いでCelite^TMフィルター物質プラグを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄する。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。
【０１２４】
工程３：２−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチルアミン：
ＴＦＡ(１ml)を、[２−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０７７ｇ、０.３４mmol)の撹拌しているＤＣＭ(５ml)溶液に添加する。１時間、室温の後、溶媒を除去する。残渣をＤＣＭに溶解し、４Ｍ 水性ＮａＯＨ溶液で洗浄する。有機抽出物を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、溶媒を除去して、表題化合物を得る。
【０１２５】
中間体ＣＥ２−ＣＥ７
これらの化合物、すなわち２−(５−エチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＥ２)、２−(５−プロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＥ３)、２−(５−イソプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＥ４)、２−(５−シクロプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＥ５)、２−(５−シクロブチル−[１,３,４]−オキサジアゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＥ６)および２−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチルアミン(ＣＥ７)を、中間体ＣＥ１に準じた方法で、適当なヒドラジドを工程１で使用して、製造する。
【０１２６】
中間体ＣＦ１およびＣＧ１
２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミンおよび２−(３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン
工程１：２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオン：
Ｎ−カルボエトキシフタルイミド(２.４５ｇ、１１mmol)を１０分にわたり、激しく撹拌しているヒスタミン(１.１３ｇ、１.０mmol)およびＮａ_２ＣＯ_３(１.１９ｇ、１.１mmol)の水(２２ml)溶液に添加する。１時間後、白色懸濁液を濾過により除去し、エタノールで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得る。
【０１２７】
工程２：２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオンおよび２−[２−(３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオン：
２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオン(５.０ｇ、２０.７mmol)のＤＭＦ(４１.５ml)中の懸濁液を、ＮａＨ(鉱油中０.８３ｇの６０％分散、２１mmol)の撹拌している懸濁液に０℃でゆっくり添加する。混合物を０℃で１５分撹拌し、続いて室温に４５分にわたり温め、次いで０℃に再冷却する。ブロモエタン(１.５４ml、２０.７mmol)のＤＭＦ(１０ml)溶液を滴下する。反応物を５℃で３０分、続いて室温で２４時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨ(１％から３％に増加)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオンおよび位置異性体、２−[２−(３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオンを得る。
【０１２８】
工程３：２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミンおよび２−(３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン：
ヒドラジン水和物(０.１８ml、３.７１mmol)を、２−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオンおよび２−[２−(３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−イソインドール−１,３−ジオン(１.０ｇ、３.７１mmol)の７０：３０混合物の乾燥ＥｔＯＨ(７.４ml)中の懸濁液に添加し、混合物を９５℃で９０分撹拌する。室温に冷却後、混合物を濾過し、溶媒を濾液から除去して、表題化合物の混合物を黄色油状物として得る。
【０１２９】
中間体ＣＨ１およびＣＨ２
これらの化合物、すなわち２−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン(ＣＨ１)および２−(２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチルアミン(ＣＨ２)を、R. Jain, L.A. Cohen, N.A. El-Kadi and M.M. King, Tetrahedron(1997), 53, pages 2365-2370に記載の方法に従い、製造する。
【０１３０】
中間体ＣＩ１
２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチルアミン
この物質をN. A. Delaney, G. C. Rovnyak and M. Loots、欧州特許明細書ＥＰ４４９５２３に記載音プロトコールに従い、製造する。
【０１３１】
中間体ＣＩ２
２−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチルアミン
工程１：[２−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＥＰ４４９５２３)(１.０ｇ、４.６９mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０ml)溶液を、鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散(０.１９ｇ、４.６９mmol)で処理し、環境温度で１０分処理する。ヨウ化エチル(０.３７５ml、４.６９mmol)を添加し、反応混合物を還流温度で７時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶離３：２ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、[２−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(最初に溶出)、および表題化合物、[２−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(次に溶出)を得る。
【０１３２】
工程２：２−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチルアミン：
[２−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３３ｇ、１.３６mmol)をジクロロメタン(３ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１ml)で処理して、３時間撹拌する。溶媒を除去して、表題化合物をＴＦＡ塩として得る。
【０１３３】
中間体ＣＪ１
２−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチルアミン
[２−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体ＣＩ２、工程１)の合成の第２生成物として得た[２−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチルアミン(ＣＩ２、工程２)に関して記載の通りにＴＦＡで処理し、表題化合物を得る。
【０１３４】
下記は、式(Ｃ)
【化１７】

のアミン中間体を表３ａに示し、その製造法を後記する。
【０１３５】
【表４】

【表５】

【０１３６】
中間体ＣＥ８
２−[５−(２−アミノ−エチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−２−メチル−プロパン−１−オール
この物質を中間体ＣＥ１のための方法に準じて、適当なヒドラジドを工程１で使用して、製造する。
【０１３７】
中間体ＣＦ２−ＣＦ６
これらの化合物、すなわち２−[１−(２−フルオロ−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチルアミン(ＣＦ２)、２−[１−(３,３,３−トリフルオロ−プロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチルアミン(ＣＦ３)、４−[４−(２−アミノ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−ブタン−２−オール(ＣＦ４)、(Ｓ)−３−[４−(２−アミノ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−２−メチル−プロパン−１−オール(ＣＦ５)および２−[１−(２−クロロ−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチルアミンを中間体ＣＦ１のための方法に準じて、適当なハロ付加物を工程２で使用して、製造する。
【０１３８】
中間体ＣＩ３
３−[５−(２−アミノ−エチル)−テトラゾール−１−イル]−プロパン−１−オール
この物質を中間体ＣＩ２のための方法に準じて、工程１のヨウ化エチルを３−ブロモ−１−プロパノールに代えて、製造する。
【０１３９】
中間体ＣＪ２
２−[２−(２−フルオロ−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−エチルアミン
工程１｛２−[２−(２−フルオロ−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＥＰ４４９５２３)(０.１２５ｇ、０.５８６mmol)から成るＤＭＦ(５ml)溶液に、炭酸セシウム(０.２３ｇ、０.７０３mmol)、続いて１−ブロモ−２−フルオロエタン(０.１７４ml、２.３４４mmol)を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー(溶離：３：２から１：４ ヘキサン／酢酸エチルに上昇)で精製して、表題化合物および｛２−[１−(２−フルオロ−エチル)−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０１４０】
工程２：２−[２−(２−フルオロ−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−エチルアミン：
｛２−[２−(２−フルオロ−エチル)−２Ｈ−テトラゾール−５−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１)(０.０２５ｇ、０.０９６４mmol)のＤＣＭ(３ml)溶液を塩酸(１ml、ジオキサン中４Ｍ)で処理し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体として得る。
【０１４１】
中間体ＣＪ３およびＣＪ４
これらの化合物、すなわち、２−[５−(２−アミノ−エチル)−テトラゾール−２−イル]−エタノールおよび３−[５−(２−アミノ−エチル)−テトラゾール−２−イル]−プロパン−１−オールを中間体ＣＩ２に準じた方法であるが、工程１のヨウ化エチルを適当なハロアルコールに代え、そして生成物をトリフルオロ酢酸(工程２)の代わりに４Ｍ ＨＣｌで処理して、製造する。
【０１４２】
中間体ＣＪ５
２−(２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチルアミン
この化合物を、中間体ＣＩ２のための方法に準じ、工程１のヨウ化エチルを適当なハロアルカンに代えて、製造する。
【０１４３】
中間体ＣＫ１
２−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−エチルアミン
この化合物を、中間体ＣＩ２のための方法に準じ、工程１の[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５−メチル−２Ｈ−テトラゾールに代え、ヨウ化エチルを(２−ブロモ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代えて、製造する。
【０１４４】
中間体ＣＫ２
２−(５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル)−エチルアミン
この化合物を、中間体ＣＫ１のための方法に準じ、工程１の５−メチル−２Ｈ−テトラゾールを５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾールに代えて、製造する。
【０１４５】
中間体ＣＬ１
２−イミダゾール−１−イル−エチルアミン
２−クロロエチルアミンヒドロクロライド(３.００ｇ、２５.８６mmol)、イミダゾール(１.６３ｇ、２３.９４mmol)、テトラブチルアンモニウム水素スルフェート(０.３ｇ、ｃａｔ.)、ＮａＯＨ(３.４５ｇ、８６.１８mmol)およびアセトニトリル(７５ml)の混合物を、還流温度(８１℃)で、不活性雰囲気下、２０時間撹拌する。反応混合物を室温に温め、懸濁液を濾過し、溶媒を真空で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得る。
【０１４６】
中間体ＣＭ１
２−ピラゾール−１−イル−エチルアミン
この化合物を、A.M. Cuadro, M.P. Matia, J.L. Garcia, J.J. Vaquero, J. Alvarez-Bailla, Synth. Commun. 1991, 21, p535に記載のプロトコールに従い、製造する。
【０１４７】
中間体ＣＭ２
２−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−エチルアミン
この化合物を、中間体ＣＭ１の製造に準じた方法を使用して、１Ｈ−ピラゾールを４−メチル−１Ｈ−ピラゾールに代えて、製造する。
【０１４８】
実施例１２１の化合物を製造するために使用するアミン中間体(Ｃ)は市販されているか、または、実施例１２１に記載のものに準じて製造する。
【０１４９】
下記式(Ｄ)
【化１８】

のウレア中間体を下記表４に示し、その製造法を後記する。
【０１５０】
【表６】

【０１５１】
中間体ＤＡ−ＤＧ
表４に示す化合物４、すなわち：５−オキソ−２−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムブロマイド(ＤＡ)、２−ブチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムブロマイド(ＤＢ)、２−イソプロピル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウム(ＤＣ)、２−イソブチル−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムブロマイド(ＤＤ)、２−(２−ヒドロキシ−エチル)−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムブロマイド(ＤＥ)、２−(２−メトキシ−エチル)−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムブロマイド(ＤＦ)および２−(３−ヒドロキシ−プロピル)−５−オキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウム(ＤＧ)を、７,８−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−５−オの適当なアルキルブロマイドでのアルキル化により、R. Jain and L. A. Cohen, Tetrahedron, (1996), 52, 5363-5370に記載の方法に従って製造する。
【０１５２】
最終化合物の製造
また式XIII
【化１９】

でもある式Ｉの化合物を下記表５に示し、その製造法を後記する。本表はまた質量分析データを含む。実施例は遊離形である。
【０１５３】
【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【０１５４】
式XIV
【化２０】

でもある式Ｉの化合物を下記表６に示し、その製造法を後記する。本表はまた質量分析データを含む。実施例は遊離形である。
【０１５５】
【表１３】

【０１５６】
式XV
【化２１】

でもある式Ｉの化合物を下記表７に示し、その製造法を後記する。本表はまた質量分析データを含む。実施例は遊離形である。
【０１５７】
【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【０１５８】
具体的実施例の製造：
表５および６に列記の実施例を製造するためのアミンは市販されているか、標準法により製造する。表３に例示し、表７に列記の実施例の化合物の製造のために使用するアミンのいくつかは市販されておらず、その製造法は上記である。表７のいくつかの実施例は、表４に列記の中間体から製造する。
【０１５９】
イミダゾール−ウレア中間体(Ｂ)およびアミン(Ｃ)からのウレア実施例の製造法：
アミン(０.１２mmol)の乾燥ＤＭＦ(０.１２mmol)溶液を、イミダゾールウレア中間体(０.１１mmol)のＤＭＦ(１.０ml)溶液／懸濁液に添加する。トリエチルアミンを、とりわけ一方または両方の出発物質が塩として存在しているとき、反応速度を速めるために添加してよい(１.１等量 Ｅｔ_３Ｎ／１当量塩)。反応混合物を必要であれば、透明溶液が得られるまで超音波処理する。反応を、室温から７０℃の間で、出発物質が消費されるまで進行させる(３０分から２４時間)。完了したとき、混合物を真空で濃縮し、溶媒を除去する。生成物を、簡便には、粗樹脂をＴＨＦ(２ml)に溶解し、これにＴＨＦ(２ml)で予め膨張させたポリマー支持イソシアネート(Argonaut Technologies、０.５ｇ、１.１０mmol)を添加することにより、精製する。反応混合物を重力下に樹脂を通し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得る。あるいは、生成物を、標準法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより精製する。
【０１６０】
典型的な実施例は下記の通りである：
実施例１１４
１−[５−(３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチル]−ウレア
イミダゾール−１−カルボン酸[５−(３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(中間体ＢＤ)(０.０５ｇ、１.２９mmol)の撹拌しているＤＭＦ(１.５ml)溶液に、不活性雰囲気下、２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチルアミン(アミン)(０.０１８ｇ、１.２９mmol)、続いてトリエチルアミン(０.０２ml、０.１４mmol)を添加する。反応混合物を７０℃で２.５時間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を真空で除去し、得られた粗残渣をＴＨＦに溶解し、０.５ｇ ポリマー支持イソシアネート樹脂(ＴＨＦで予洗)を通す。溶液を真空で濃縮し、粗残渣をＤＣＭに溶解し、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、再び真空で濃縮する。エーテルでのトリチュレートにより、表題化合物を黄色固体として得る。
【０１６１】
実施例９７−１０３の化合物は、中間体ＤＡ−ＤＧ(表３)から製造する。典型的な実施例は下記の通りである：
実施例９７
１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア
５−オキソ−２−プロピル−５,６,７,８−テトラヒドロ−イミダゾ[１,５−ｃ]ピリミジン−２−イウムブロマイド(中間体ＤＡ)(０.２１４ｇ、０.８３mmol)および５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン(中間体ＡＡ)(０.１５ｇ、０.５５mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.４８ml、３.３mmol)の撹拌している混合物を、１２０℃で２日間加熱する。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、水、続いて塩水で洗浄する。有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ_４)、溶媒を除去して、固体を得る。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(９５：５)で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題化合物(０.０６ｇ、２５％)を得る。
【０１６２】
実施例１２０まで(実施例１２０を含む)の全ての他の化合物は、同様に製造する。これらの化合物は、すなわち、表５から：１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−ピリジン−４−イルメチル−ウレア(実施例１)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−メトキシ−エチル)−ウレア(実施例２)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(３−メトキシ−プロピル)−ウレア(実施例３)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−ウレア(実施例４)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル)−ウレア(実施例５)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−メチルスルファニル−エチル)−ウレア(実施例６)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ウレア(実施例７)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−ウレア(実施例８)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)−ウレア(実施例９)、３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド(実施例１０)、３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１１)、１−(２−エトキシ−エチル)−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１２)、｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１３)、１−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル)−３−[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１４)、(Ｓ)−２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド(実施例１５)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル)−ウレア(実施例１６)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−ウレア(実施例１７)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−プロポキシ−エチル)−ウレア(実施例１８)、２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド(実施例１９)、３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド(実施例２０)、Ｎ−エチル−３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオンアミド(実施例２１)、３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(実施例２２)、３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン−アミド(実施例２３)、３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例２４)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア(Ｅｘ２５)、Ｎ−(２−ジメチルアミノ−エチル)−３−｛３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン−アミド(実施例２６)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−ピリジン−３−イルメチル−ウレア(実施例２７)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−メトキシ−エチル)−ウレア(実施例２８)、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−[５−(４−メタン−スルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例２９)、１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例３０)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(３−メトキシ−プロピル)−ウレア(実施例３１)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−ウレア(実施例３２)、１−(２−ジエチルアミノ−エチル)−３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例３３)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリ−フルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(３−メチルスルファニル−プロピル)−ウレア(実施例３４)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル)−ウレア(実施例３５)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−ウレア(実施例３６)、１−[２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例３７)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル)−ウレア(実施例３８)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル)−ウレア(実施例３９)、３−｛３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロ−メチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４０)、１−(２−エトキシ−エチル)−３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例４１)、１−(２−シアノ−エチル)−３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例４１)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)−ウレア(実施例４３)、Ｎ−(４−｛３−[５−(４−メタン−スルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−ブチル)−アセトアミド(実施例４４)、(Ｒ)−２−｛３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン酸メチルエステル(実施例４５)、(Ｓ)−２−｛３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン酸メチルエステル(実施例４６)、｛３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４７)、１−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−ウレア(実施例４８)、(Ｓ)−２−｛３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド(実施例４９)、(Ｓ)−２−｛３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン酸エチルエステル(実施例５０)、(Ｓ)−２−｛３−[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン酸メチルエステル(実施例５１)、１−[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル)−ウレア(実施例５２)、｛３−[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５３)、１−(３−ヒドロキシ−プロピル)−３−[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例５４)、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例５５)、１−(４−ヒドロキシ−ブチル)−３−[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例５６)、１−[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル)−ウレア(実施例５８)、３−｛３−[５−(４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド(実施例５８)、３−｛３−[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５９)、１−(２−シアノ−エチル)−３−[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例６０)、３−｛３−[５−(３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６１)、３−｛３−[５−(３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド(実施例６２)、２−｛３−[５−(３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド(実施例６３)、１−(２−シアノ−エチル)−３−[５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例６４)、
３−｛３−[５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオンアミド(実施例６５)、１−[５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−メタンスルホニル−エチル)−ウレア(実施例６６)、｛３−[５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６７)、１−[５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−ウレア(実施例６８)、１−[５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル)−ウレア(実施例６９)、１−[５−(４−フルオロ−３−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル)−ウレア(実施例７０)、３−｛３−[５−(３−クロロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７１)、および１−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例７１ａ)；
【０１６３】
表６から：ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド｝(実施例７２)、１,４,６,７−テトラヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]−ピリジン−５−カルボン酸[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(実施例７３)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イルカルバモイル]−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル(実施例７４)、３−シアノ−アゼチジン−１−カルボン酸[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(実施例７５)、ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[５−(４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド｝(実施例７６)、１−(２−ヒドロキシ−エチル)−３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−１−メチル−ウレア(実施例７７)、２−シアノ−ピロリジン−１−カルボン酸[５−(４−メタン−スルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(実施例７８)および(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−アミド１−｛[５−(３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド｝(実施例７８ａ)；
【０１６４】
および表７から：１−[２−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例７９)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−ウレア(実施例８０)、１−[２−(３−エチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例８１)、１−[２−(３−エチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例８２)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(３−イソプロピル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−ウレア(実施例８３)、１−[２−(３−シクロプロピル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例８４)、１−[２−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例８５)、１−[２−(３−ジメチルアミノメチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例８６)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(３−メチル−[１,２,４]チアジアゾール−５−イル)−エチル]−ウレア(実施例８７)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(５−メチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチル]−ウレア(実施例８８)、１−[２−(５−エチル−[１,３,４]−オキサジアゾール−２−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例８９)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(５−イソプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチル]−ウレア(実施例９０)、１−[２−(５−シクロプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例９１)、１−[２−(５−シクロ−ブチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例９２)、１−[２−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−[１,３,４]ｏｘａ−ｄｉａｚｏｌ−２−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例９３)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例９４)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例９５)、１−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例９６)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例９７)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例９８)、１−[２−(１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例９９)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例１００)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−｛２−[１−(２−メトキシ−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル｝−ウレア(実施例１０１)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−｛２−[１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル｝−ウレア(実施例１０２)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−｛２−[１−(３−ヒドロキシ−プロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル｝−ウレア(実施例１０３)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例１０４)、１−[２−(３−エチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１０５)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例１０５ａ)、１−[２−(２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１０６)、１−[２−(１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１０７)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−ウレア(実施例１０８)、１−[２−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１０９)、１−[２−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１１０)、１−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−３−[５−(４−メタンスルホニル−３−トリフルオロ−メチル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１１１)、１−[５−(３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(３−エチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−ウレア(実施例１１２)、１−[５−(３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例１１３)、１−[５−(３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチル]−ウレア(実施例１１４)、１−[２−(５−ｔｅｒｔ−ブチル−オキサゾール−２−イル)−エチル]−３−[５−(３−シアノ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１１５)、１−[２−(５−エチル−オキサゾール−２−イル)−エチル]−３−[５−(３−イミダゾール−１−イル−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１１６)、１−[２−(３−エチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−エチル]−３−[５−(３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１１７)、１−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−３−[５−(３−イミダゾール−１−イル−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１１８)、１−[５−(３−シアノ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例１１９)、および１−[５−(４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル]−ウレア(実施例１２０)である。
【０１６５】
式XVI
【化２２】

でもある式Ｉの化合物を下記表８に示し、その製造法を後記する。本表はまた質量分析データを含む。実施例は遊離形である。
【０１６６】
【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【０１６７】
実施例１２１
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオンアミド
工程１：(２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(０.５ｇ、２.６４mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液を、不活性雰囲気下、１−ヒドロキシ−７−アザベンザトリアゾール(０.１０８ｇ、０.７９mmol)、続いて水溶性カルボジイミド(０.４９１ｇ、３.１７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルアミン(０.３０５ml、２.９１mmol)で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでクエン酸(１０ml、０.５Ｍ)を溶液に添加し、ＤＣＭ(２×１０ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水(１０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。濾過後、溶媒を真空で除去して、表題化合物を油状物として得る。
【０１６８】
工程２：３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−プロピオンアミド：
(２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.６５ｇ、２.６４mmol)をトリフルオロ酢酸(３.５ml)に溶解し、室温で不活性雰囲気下、３時間撹拌する。溶媒を真空で除去して、表題化合物をＴＦＡ塩として得て、それを粗いまま次工程に使用する：
【０１６９】
工程３：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオンアミド：
３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−プロピオンアミド(０.０７５ｇ、０.２９mmol)(工程２)のの撹拌しているＤＭＦ(２ml)溶液に、トリエチルアミン(０.０９２ml、０.６６mmol)、続いてイミダゾール−１−カルボン酸[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−アミド(０.１ｇ、０.２６mmol)を添加する。室温で一晩撹拌後、溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル(１０ml)に溶解する。この有機部分を水(２×１０ml)、塩水(１×１０ｍｌ)で洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ_４)後、混合物をシリカに吸着させ、酢酸エチルで溶出してクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得る。
【０１７０】
実施例１２２から１５４の化合物は、上記の詳述したイミダゾール−ウレア中間体(Ｂ)およびアミン(Ｃ)からのウレア実施例の製造のための一般法を使用してそれに準じて製造する。
【０１７１】
実施例１２２から１５４のこれらの化合物は、すなわち、１−(４,４−ジエトキシ−ブチル)−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１２２)、１−(４,４−ジメトキシ−ブチル)−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１２３)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−ウレア(実施例１２４)、Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピル)−３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオンアミド(実施例１２５)、３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド(実施例１２６)、３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド(実施例１２７)、３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド(実施例１２８)、Ｎ−(３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピル)−３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオンアミド(実施例１２９)、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−アセトアミド(実施例１３０)、１−(２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１３１)、１−(１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１３２)、Ｎ−(１,１−ジメチル−プロピル)−２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−アセトアミド(実施例１３３)、２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アセトアミド(実施例１３４)、２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−プロピル−アセトアミド(実施例１３５)、Ｎ−(２,２−ジメチル−プロピル)−２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−アセトアミド(実施例１３６)、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−メチル−アセトアミド(実施例１３７)、２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アセトアミド(実施例１３８)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−ウレア(実施例１３９)、Ｎ−エチル−２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−メチル−アセトアミド(実施例１４０)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(５−イソプロピル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル)−ウレア(実施例１４１)、Ｎ−(３−ジメチルアミノ−２,２−ジメチル−プロピル)−２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−アセトアミド(実施例１４２)、２−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−アセトアミド(実施例１４３)、１−(５−エチル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イルメチル)−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１４４)、Ｎ−(１,１−ジメチル−プロピル)−３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオンアミド(実施例１４５)、Ｎ−(２−ジメチルアミノ−１,１−ジメチル−エチル)−３−｛３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレイド｝−プロピオンアミド(実施例１４６)、１−[３−(４,４−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル)−３−オキソ−プロピル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１４７)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(５−メチル−テトラゾール−２−イル)−エチル]−ウレア(実施例１４８)、１−[２−(５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル)−エチル]−３−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−ウレア(実施例１４９)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−エチル]−ウレア(実施例１５０)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−(２−イミダゾール−１−イル−エチル)−ウレア(実施例１５１)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−｛２−[１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル｝−ウレア(実施例１５２)、１−[５−(３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−｛２−[１−(３−ヒドロキシ−ブチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−エチル｝−ウレア(実施例１５３)、および１−[５−(３−フルオロ−４−メタン−スルホニル−フェニル)−４−メチル−チアゾール−２−イル]−３−[２−(４−メチル−ピラゾール−１−イル)−エチル]−ウレア(実施例１５４)である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】

〔式中、
Ｒ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはピリジルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはヒドロキシもしくはニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４は水素またはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はフルオロであり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はフルオロであり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＨ_２−ＯＨであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピロリジニルにより置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はニトリルまたはイミダゾリルであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはベンゾイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はフルオロであるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイソオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピロリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピラゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＯ−Ｏ−ブチル、−ＣＯ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ^ｃ(ここで、Ｒ^ｃはナフチルである)、もしくは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)−アミノで置換されている−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルまたは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシもしくは−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される３個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであって、その環はＣ_１−Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、またはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで置換されており、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂはＣ_３−Ｃ_８−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは所望によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは−ＣＯ−Ｈｅｔで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、ここでＨｅｔは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される２個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されており、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｂは所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル環であり、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルもしくはニトリルで置換されているアゼチジン環を形成し、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、−ＣＯ−ＮＨ_２もしくはニトリルで置換されているピロリジン環を形成し、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、一体となって、イミダゾ−ピリジン環を形成し、Ｒ^３はＲ^６であり、そしてＲ^４はＲ^７であり；
Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^５は水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^６はハロ、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、−ＳＯ_２−ＣＦ_３、カルボキシ、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＯ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、または酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、もしくは所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノで置換されており；
Ｒ^７は水素、ハロ、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、イミダゾリル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＮＲ^８Ｒ^９または−ＳＯ_２−ＮＲ^８Ｒ^９であり；そして
Ｒ^８およびＲ^９は、独立して水素、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、または所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、
またはＲ^８およびＲ^９は、一体となって、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−から１０−員ヘテロ環式環を形成し、その環は、所望によりハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、所望によりアミノカルボニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、もしくは所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルアミノまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノで置換されている。〕
の化合物。
【請求項２】
Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがピリジルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがヒドロキシもしくはニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４が水素またはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がフルオロであり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がフルオロであり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロまたはＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＨ_２−ＯＨであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピロリジニルにより置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＣ_１−Ｃ_８−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がニトリルまたはイミダゾリルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがベンゾイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイソオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピロリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているピラゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＯ−Ｏ−ブチル、−ＣＯ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノ、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ^ｃ(ここで、Ｒ^ｃはナフチルである)、もしくは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)−アミノで置換されている−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルまたは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルコキシもしくは−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキル、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される３個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキル、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ジ(Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル)アミノもしくはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_３−Ｃ_８−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが所望によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＯ−Ｈｅｔで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、ここでＨｅｔは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される２個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル環であり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルもしくはニトリルで置換されているアゼチジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、一体となって、−ＣＯ−ＮＨ_２もしくはニトリルで置換されているピロリジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、一体となって、イミダゾ−ピリジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^５が水素であり；
Ｒ^６がハロまたは−ＳＯ_２−ＣＨ_３であり；そして
Ｒ^７が水素、ハロ、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルまたはイミダゾリルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがピリジルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがヒドロキシもしくはニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４が水素またはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがニトリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がフルオロであり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がフルオロであり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＨ_２−ＯＨ、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているピロリジニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がニトリルまたはイミダゾリルであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがベンゾイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がフルオロであるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているイソオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているピロリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているピラゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＯ−Ｏ−ブチル、−ＣＯ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノ、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ^ｃ(ここで、Ｒ^ｃはナフチルである)、もしくは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノで置換されている−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたは−ＣＨ(ＣＨ_３)−ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ_２−ＯＨで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_１−Ｃ_８−アルコキシもしくは−Ｓ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される３個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−ジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)−アミノもしくはＣ_３−Ｃ_５−シクロアルキルで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂがＣ_３−Ｃ_５−アルキルで置換されているオキサゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが所望によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが−ＣＯ−Ｈｅｔで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであって、ここでＨｅｔは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される２個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環は、所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環であって、その環はオキソで置換されており、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されているアザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル環であり、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、一体となって、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルもしくはニトリルで置換されているアゼチジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、一体となって、−ＣＯ−ＮＨ_２もしくはニトリルで置換されているピロリジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であるか、
またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、一体となって、イミダゾ−ピリジン環を形成し、Ｒ^３がＲ^６であり、そしてＲ^４がＲ^７であり；
Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ^５が水素であり；
Ｒ^６がハロまたは−ＳＯ_２−ＣＨ_３であり；そして
Ｒ^７が水素、ハロ、−ＳＯ_２−ＣＨ_３、ニトリル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルまたはイミダゾリルである、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式XIII
【化２】

〔式中、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^ｂは、下記表：
【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

に示す通りである。〕
の化合物でもある、式Ｉの化合物。
【請求項５】
式XIV
【化３】

〔式中、Ｒ^４および−ＮＲ^ａＲ^ｂは、下記表：
【表７】

に示す通りである。〕
の化合物でもある、式Ｉの化合物。
【請求項６】
式XV
【化４】

〔式中、Ｒ^４および−Ｈｅｔは、下記表：
【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

に示す通りである。〕
の化合物でもある、式Ｉの化合物。
【請求項７】
式XVI
【化５】

〔式中、Ｒ^ｂが下記表：
【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

に示す通りである。〕
の化合物でもある、式Ｉの化合物。
【請求項８】
抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性医薬物質と組み合わされているる、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
医薬として使用する、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼが介在する疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節症、リウマチ性障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、癌のような増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満または再狭窄の処置用医薬の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項１記載の式Ｉの化合物を遊離形または塩形で製造する方法であり：
(ｉ)(Ａ)式II
【化６】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、請求項１で定義の通りであり、そしてＴは酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する５−または６−員ヘテロ環式環である、〕
の化合物と、式III
【化７】

〔式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；
(Ｂ)式IV
【化８】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、式III〔式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは請求項１で定義の通りである。〕を反応させるか；
(Ｃ)Ｒ^ａが水素であり、そしてＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^ｂが請求項１で定義の通りである、式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ
【化９】

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、式VI
【化１０】

〔式中、Ｒ^ｂは請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
(Ｄ)Ｒ^ａが水素であり、Ｒ^ｂが所望によりヒドロキシもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルで置換されているイミダゾリルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が請求項１で定義の通りである、式Ｉの化合物の製造のために、式Ｖ〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１で定義の通りである。〕の化合物と、式VII
【化１１】

〔式中、Ｑは所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシである。〕
の化合物を反応させ；そして
(ii)得られた、式Ｉの化合物を遊離形または塩形で回収する
工程を含む、方法。

【公表番号】特表２００７−５０４１０９（Ｐ２００７−５０４１０９Ａ）
【公表日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２４３３７（Ｐ２００６−５２４３３７）
【出願日】平成１６年８月２７日（２００４．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９５８６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１５１９
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】