特に睡眠障害及び薬物中毒の治療に適したスピロアミノ化合物
本発明は、式（ＶＩ）［式中、ｍは、１、２又は３であり、ｎは、１又は２であり、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、Ｐは、置換基Ｑ又はＣＯＱである（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）］のスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、オレキシン１拮抗剤活性を有する新規のスピロ（ｓｐｉｒｏ）アミン化合物に関する。
本発明は、当該化合物の調製の方法、１つ又は複数の式（ＶＩ）の化合物を含有する医薬組成物、及び、オレキシン１受容体拮抗剤としてのその使用にも関する。
【０００２】
［発明の背景］
オレキシンは、２つの研究グループから１９９８年に発見された神経ペプチドである。オレキシンＡはアミノ酸３３個のペプチドであり、オレキシンＢはアミノ酸２８個のペプチドである。オレキシンは、視床下部外側野の別々のニューロン群から分泌され、Ｇ共役受容体、すなわちＯＸ１及びＯＸ２と結合する。オレキシン１受容体（ＯＸ１）はオレキシンＡと選択的に結合し、オレキシン２受容体（ＯＸ２）は、オレキシンＡ及びオレキシンＢの両方と結合する。
【０００３】
オレキシンは、ラットの摂餌を刺激することが公知であることから、摂食機序における調節因子としての役割を有することが示唆される。
さらに、オレキシンは睡眠の構造を制御することから、不眠症及び他の睡眠障害の治療剤として、ナルコレプシーに対する新規の治療的アプローチとなることが示されている。オレキシンは中毒の機序に関与していることから、オレキシンの調節により強迫性障害及び薬物中毒の治療が可能になるであろうということが最近示されている。オレキシン受容体は、哺乳動物の脳内に位置し、いくつかの病態に関与している。
【０００４】
国際特許出願の国際公開第２００９／０１６５６０号パンフレットでは、ｔｒａｎｓ−３−アザビシクロ［３．１．０］エキサン（ｅｘａｎｅ）誘導体が一連のオレキシン拮抗剤として開示されている。
【０００５】
新規のピロリジン誘導体及びピペリジン誘導体が国際公開第２００９／０４０７３０号パンフレットにおいて開示されており、Ｎ−アロイル環状アミン誘導体が国際特許出願の国際公開第０２／０９０３５５号パンフレット、ピペラジン化合物が国際公開第０３／０５１８７３号パンフレットにおいて開示されたが、それら新規の構造体は全て、オレキシン受容体拮抗剤として提案されている。
【０００６】
一連の環状Ｎ−アロイルアミン誘導体が、ヒトオレキシン受容体の非ペプチド性の拮抗剤として、国際特許出願の国際公開第２００４／０２６８６６号パンフレットにおいて開示されている。特に、窒素のβ位を水素又はメチル基で置換した４３種のピペリジン化合物が、ＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体に対する活性について試験されている。
上に挙げた文書には、両方の受容体で活性を有する化合物が記載されている。
【０００７】
本発明の目的は、オレキシン１受容体で選択的な拮抗剤活性を有する化合物を提供することである。
【０００８】
［発明の概要］
本発明の目的は、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩により達成されている。
【化１】
［式（ＶＩ）中、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、
Ｐは、置換基Ｑ又はＣＯＱである（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルから選ばれる基であり、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）。］
【０００９】
本発明において、式（ＶＩ）の化合物は、Ｒエナンチオマー及びＳエナンチオマーとして、並びにラセミ混合物として、存在してもよい。本発明は、可能性のある異性体及びラセミ混合物を全て、本発明の保護の範囲内に包含する。さらなる対称中心がどこに存在する場合でも、本発明は、可能性のあるジアステレオ異性体及び関連混合物も全て包含する。
【００１０】
第１の実施形態では、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物において、ＰはＱである。これが、式（ＶＩａ）の化合物である。
【化２】
【００１１】
第２の実施形態では、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物において、ＰはＣＯＱである。これが、式（ＶＩｂ）の化合物である。
【化３】
【００１２】
本発明のさらなる一態様は、以下のスキームで表される以下のステップを含む、式（ＶＩａ）の化合物の調製の方法に関する。
【化４】
ａ）式（Ｉ）の化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ
ｃ）式Ｑ−ＮＨ２のアミン（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を還元剤の存在下で加えて式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
ｄ）ＢＯＣ基を式（ＩＶ）の化合物から切断して式（Ｖ）の化合物を得るステップ
ｅ）式（Ｖ）の化合物を、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）反応させるステップ
【００１３】
さらなる一態様では、本発明は、以下のスキームで表される以下のステップを含む、式（ＶＩｂ）の化合物を調製するための方法に関する。
【化５】
ａ）式（Ｉ）の化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ
ｆ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元的にアミノ化させて式（ＶＩＩ）のアミンを得るステップ
ｇ）式（ＶＩＩ）の化合物を、カップリング試薬の存在下でＱＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＱＣＯＣｌと反応させて式（ＶＩＩＩ）のアミド（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルから選ばれる基であり、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ
ｈ）ＢＯＣ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物から切断し、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと反応させて式ＶＩｂの化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ
【００１４】
別の態様では、本発明は、式（ＶＩ）、好ましくは（ＶＩａ）の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、医薬としての式（ＶＩ）の化合物に関し、特に、本発明は、肥満、睡眠障害、強迫性障害、薬物依存症、統合失調症の治療など、ＯＸ１拮抗剤の拮抗剤を必要とする病態の治療用の医薬を製造するためのその使用に関する。
【００１５】
［発明の詳細な説明］
したがって、本発明は、式（ＶＩ）
【化６】
［式中、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、
Ｐは、置換基Ｑ又はＣＯＱである（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルから選択される基であり、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）］
のスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１６】
第１の実施形態では、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物においては、ＰはＱである。これが式（ＶＩａ）
【化７】
の化合物である。
この実施形態では、好ましくは、ｎは２であり、ｍは１である。
【００１７】
本発明の第１の実施形態の好ましい一実施形態は、窒素原子のγ位に３個の炭素原子からなるスピロ環を有するピペリジン環化合物に関する。Ｒは、好ましくは、フェニル又は複素環である。
【００１８】
より好ましくは、Ｒが複素環であるとき、この環は、チアゾール環、さらにより好ましくは、メチル、フェニル、１個又は複数のハロゲンで置換されているフェニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているチアゾール環である。
より好ましくは、Ｒがフェニルであるとき、このフェニルは、シクロプロピル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジルから選ばれる群で置換されているフェニルである。
好ましくは、Ｑは、ピリジル環、さらにより好ましくは、トリフルオロメチル、カルボキシ、メチルカルボキシメチル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されているピリジルである。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は、
メチル５−クロロ−２−（（（６−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）アミノ）ベンゾエート
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（５−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｒ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｒ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｒ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｒ）−（５−メチル−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２，５−ジクロロフェニル）（５−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（ピラジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル（５−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノン
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の第１の実施形態では、ｍ＝２であるとき、ｎは、好ましくは２に等しい。
この実施形態では、
Ｑは、ピリジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択される１つ又は複数の置換基で置換されているピリジルから好ましくは選択され、
Ｒは、フェニル、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ピリミジル、チアゾリル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルから選択される１つの置換基で置換されている。
【００２１】
ｍ＝２であるとき、好ましい化合物は、
【化８】
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（６−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化９】
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（６−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１０】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【化１１】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【化１２】
（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１３】
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１４】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化１５】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【化１６】
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１７】
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１８】
（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１９】
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
である。
【００２２】
ｍ＝３であるとき、ｎは、好ましくは２に等しい。
この実施形態では、
Ｑは、ピリジル、トリフルオロメチルで置換されているピリジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルから好ましくは選択され、
Ｒは、フェニル、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環から好ましくは選択され、該Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、ピリミジル、チアゾリル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。
より好ましくは、Ｑは、トリフルオロメチルで置換されているピリジル又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルであり、Ｒは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環、さらにより好ましくはチアゾリルであり、該Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及びハロゲンから選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。
【００２３】
ｍ＝３であるとき、好ましい化合物は、
【化２０】
（２−メチル−５−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）（７−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（７−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
【化２１】
（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
【化２２】
（±）（７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【化２３】
（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（７−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（７−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
である。
【００２４】
ｎ＝１であるとき、ｍは、好ましくは１に等しい。
この実施形態では、
Ｑは、ピリジル、１個又は複数のハロゲンで置換されているピリジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルから好ましくは選択され、
Ｒは、フェニル、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される２個又は３個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環から好ましくは選択され、該Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、ピリミジル、チアゾリル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。
より好ましくは、Ｑは、１個又は複数のハロゲンで置換されているピリジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルであり、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環から選択される１つ又は２つの置換基で置換されているフェニルである。
【００２５】
ｍ＝１であるとき、好ましい化合物は、
【化２４】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］エプタン−５−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］エプタン−５−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
【化２５】
Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化２６】
Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノン
【化２７】
Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
である。
【００２６】
第２の実施形態では、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物において、ＰはＣＯＱである。これが、式（ＶＩｂ）
【化２８】
の化合物である。
【００２７】
本発明は、以下のスキーム
【化２９】
で表される
ａ）式（Ｉ）の化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）の化合物を得るステップ、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ、
ｃ）式Ｑ−ＮＨ２のアミン（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を還元剤の存在下で加えて式（ＩＶ）の化合物を得るステップ、
ｄ）ＢＯＣ基を式（ＩＶ）の化合物から切断して式（Ｖ）の化合物を得るステップ、
ｅ）式（Ｖ）の化合物を、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環とＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環との間で選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）反応させるステップ、
を含む、式（ＶＩａ）の化合物の調製の方法にも関する。
【００２８】
さらに本発明は、以下のスキーム
【化３０】
で表される
ａ）式（Ｉ）の化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）の化合物を得るステップ、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ、
ｆ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元的にアミノ化させて式（ＶＩＩ）のアミンを得るステップ、
ｇ）式（ＶＩＩ）の化合物を、カップリング試薬の存在下でＱＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＱＣＯＣｌと反応させて式（ＶＩＩＩ）のアミド（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ、
ｈ）ＢＯＣ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物から切断し、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと反応させて式ＶＩｂの化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環と、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環との間で選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ、
を含む、式（ＶＩｂ）の化合物の調製の方法に関する。
【００２９】
ステップａ）の式（Ｉ）の化合物は、市販されているか、及び／又は文献に記載されているかいずれかである。ステップｂ）においては、強塩基の中でもｓｅｃ−ＢｕＬｉを使用できよう。
【００３０】
最も好ましい実施形態では、本発明は、３個の炭素原子からなるスピロ環を有するピペリジン化合物に関する。
【００３１】
本発明のさらなる主題は、以下のステップを含む、式ＶＩａ（式中、ｍ＝１であり、ｎ＝２である）の化合物の調製でもある。
ａ）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中のｔｅｒｔブチルジカルボネートと反応させて式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
【化３１】
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ、
【化３２】
又は、式（ＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で−６０℃にて塩基及びＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと、次いで、−７８℃にてジメチルホルムアミドと反応させるステップ
ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で還元剤を用いることにより式Ｑ−ＮＨ２の化合物と約１８時間室温で反応させて、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ
【化３３】
ｄ）式（ＩＶ）の化合物を適当な有機物質中のトリフルオロ酢酸と約４時間反応させて式（Ｖ）の化合物を得るステップ
【化３４】
ｅ）式（Ｖ）の化合物を、有機溶媒中の適当な縮合剤及び塩基を用いることにより式ＲＣＯＯＨの化合物と約１８時間反応させて、式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ
【化３５】
【００３２】
式ＶＩａ（式中、ｍ＝１であり、ｎ＝２である）の化合物の調製の方法は、ステップｄ）においては有機溶媒としてジクロロメタンを、ステップｃ）においてはジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、好ましくは使用する。
【００３３】
ステップｅ）における好ましいカップリング剤は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニオヘキサフルオロホスフェート、塩基としてのジイソプロピルエチルアミン、溶媒としてのジメチルホルムアミド／ジクロロメタンである。
【００３４】
本発明によれば、本化合物は、スケールアップが容易な単純な方法を用いて得られ、長時間を要する高価な調製ステップが回避され、高収率の安定な医薬グレードの化合物が得られる。
【００３５】
したがって、本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩は、医薬品において、特にオレキシン１受容体拮抗剤として、使用できよう。
【００３６】
本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体と、又、場合により、適当な添加剤と組み合わせて使用して、医薬組成物を得ることができよう。用語「薬学的に許容できる担体」は、本発明の化合物の投与において使用される溶媒、担体剤、賦形剤などを意味する。
【００３７】
そのような医薬組成物は、非経口投与、経口投与、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、局所投与又は経皮投与により投与できる。
【００３８】
経口投与に適した本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェー剤、散剤若しくはペレット剤など、便利に独立した単位、又は液体懸濁剤となるであろう。
【００３９】
錠剤は、アルファ化デンプン、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、ステアリン酸、マンニトールなど、医薬分野において慣例的に使用される適当な添加剤も含有できる。
【００４０】
非経口投与用の組成物は、便利なように、滅菌済の調製物を包含する。
【００４１】
局所投与用の組成物は、クリーム剤、ペースト剤、油剤、軟膏剤、乳剤、泡剤、ゲル剤、点滴剤、スプレー溶液剤及び経皮パッチ剤として便利に製剤化してもよい。
【００４２】
本発明の化合物は、肥満及び睡眠障害、強迫性障害、薬物依存症及びアルコール依存症、統合失調症の治療など、ＯＸ１受容体拮抗剤の使用を必要とする病態の治療用の医薬の製造に使用できよう。
【００４３】
次に、本発明を、いくつかの発明化合物の調製及びＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体に対するその活性の評価に関する以下の実施例を用いて詳細に記載することとする。
【００４４】
以下の手順においては、出発物質の後、記載についての参照先を一般には示してある。出発物質は、必ずしも参照先の記載に基づいて調製していない場合もある。実施例の立体化学は、絶対配置の中心が保持されるという仮定のもとに帰属させてある。
【００４５】
以下の実施例において使用した試薬は、多様な供給者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ又はＡｐｏｌｌｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から市販されているものであり、さらに精製せずに使用した。溶媒は、乾燥形態で使用した。無水環境での反応は、陽圧の乾燥Ｎ２下で実施した。
【００４６】
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエーター（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）２．５装置を用いて実施した。
【００４７】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ アバンス（Ａｖａｎｃｅ）４００ＭＨｚ装置を用いて記録した。化学シフトは、残留溶媒ラインを内部標準として用いて、ｐｐｍ（δ）単位で報告する。分裂パターンは、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂは幅広いシグナルとして示す。２つ以上の配座異性体を検出したときは、最も大量の配座異性体の化学シフトを通常は報告する。
【００４８】
質量スペクトル（ＭＳ）は、陽ＥＳ（＋）及び陰ＥＳ（−）のイオン化モードで操作する、イオントラップサーモ（Ｉｏｎ Ｔｒａｐ Ｔｈｅｒｍｏ）のＬＣＱ型の古典的な分光計を用いて実施した。
【００４９】
ＨＰＬＣスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２９６５器具及びＵＶ−Ｖｉｓ検出器Ｗａｔｅｒｓ２９９６を用いて実施した。クロマトグラフィー法（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８、１５０＊４．６、５μを用いて）は以下のとおりであった：３０℃、異なるアセトニトリル／メタノール／ＫＨ２ＰＯ４（２０ｍＭ、ｐＨ２．５）混合物から成る移動相、流速は０．６ｍｌ／分の条件で３５分の溶出。
【００５０】
キラル純度定量のためのＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００器具及びＵＶ検出器ＤＡＤ Ｇ１３１５Ｄを用いて実施した。クロマトグラフィー法（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ ５μセルロース−１、２５０＊４．６ｍｍを用いて）は以下のとおりであった：３０℃、移動相は９０％ｎ−ヘキサン、１０％エタノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は０．５ｍｌ／分の条件で３０分の溶出。
【００５１】
ＵＰＬＣスペクトルは、アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ）ＵＰＬＣ−ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μＭ、５０×２．１ｍｍ）を用いたＷａｔｅｒｓ アクイティＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置を用いて実施した。
【００５２】
分取用キラルＨＰＬＣによる精製は、島津の分取液体クロマトグラフＬＣ−８Ａ器具及びＵＶ検出器ＳＰＤ−２０Ａを用いて実施した。クロマトグラフィー法（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ ５μセルロース−１、ＡＸＩＡ ２５０＊２１．２０ｍｍを用いて）は以下のとおりであった：
Ａ：移動相は９０％ｎ−ヘキサン、１０％エタノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
Ｂ：移動相は６０％ｎ−ヘキサン、４０％エタノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
Ｃ：移動相は９３％ｎ−ヘキサン、７％イソプロパノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
Ｄ：移動相は９５％ｎ−ヘキサン、５％イソプロパノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
Ｅ：移動相は８０％ｎ−ヘキサン、２０％エタノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
【００５３】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツにより供給）を用いて実施し、いくつかの調製物においては、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを用いたＢｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｓｐ１及びＩｓｏｌｅｒａシステム）を実施した。
【００５４】
薄層クロマトグラフィーは、紫外線、過マンガン酸水溶液、ヨウ素蒸気を用いて可視化するＭｅｒｃｋ ＴＬＣプレート キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０Ｆ−２５４を用いて実施した。
【００５５】
実施例１ 中間体１：６−アザスピロ［２．５］オクタンヒドロブロミドの調製
【化３６】
ベンジル６−アザスピロ［２−５］オクタン−６−カルボキシレート（９ｇ、３６ｍｍｏｌ）（その調製については、例えば国際公開第２００８０８４３００号パンフレットにすでに記載されている）を、０℃でＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のＨＢｒ３５％に溶解し、撹拌下で３時間維持した。この溶液を２００ｍｌのヘキサンで処理した。溶媒をデカントした後、８０ｍｌのＥｔ２Ｏを加えた。得られた固形物を濾過し、エーテル及びヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄してから真空下で乾燥させると、６．３ｇの中間体１（白色のクリーム状の固形物）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３５（ｍ，２Ｈ）３．０７（ｍ，４Ｈ）１．５０−１．５４（ｍ，４Ｈ）０．３８（ｓ，４Ｈ）．
【００５６】
実施例２ 中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化３７】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−アザスピロ［２．５］オクタンヒドロブロミド（中間体１、３．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却したものに、トリエチルアミン（５．１４ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を加えてから、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．２４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。この透明な溶液を、撹拌下、室温で１８時間維持してからジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、この有機溶液を、水（２×２０ｍｌ）、ＨＣｌ ０．５Ｎ（２０ｍｌ）、次いで水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させると、３．７ｇの中間体２（淡黄色の固形物）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．４３（ｍ，４Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．３２（ｍ，４Ｈ）０．３２（ｓ，４Ｈ）．
【００５７】
実施例３ 中間体３：（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化３８】
２０ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解したｔｅｒｔ−ブチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体２、１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を−６０℃に冷却してから、ヘキサン（４．０５ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．７１ｍｌ、４．７３ｍｍｏｌ）及びｓｅｃＢｕＬｉ １．４Ｍを加えた。−６０℃で１０分の後、３０分間かけて温度を−２０℃に上げてから、反応物を−７８℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（０．５５ｍｌ、７．０９ｍｍｏｌ。５ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解したもの）を加えた。３０分後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（８ｍｌ）をゆっくり加えてから、反応物を室温に到達させた。反応物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５から８５／１５へ）により精製した。（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザｓｐｉｒｏ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートが淡黄色の固形物（４００ｍｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６５（ｓ，１Ｈ）４．６１（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）０．８８（ｍ，１Ｈ）０．３５−０．４２（ｍ，４Ｈ）．
【００５８】
実施例４ 中間体４：（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化３９】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３、４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ６ピコリン（２１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、得られたものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／２から１／１へ）により精製した。３６０ｍｇの中間体４が無色の油として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５４［Ｍ＋Ｎａ］＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２（ｍ，１Ｈ）６．４４（ｄ，１Ｈ）６．２４（ｄ，１Ｈ）４．６５（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．１５（ｍ，１Ｈ）０．８５（ｍ，Ｈ）０．２５−０．４８（ｍ，４Ｈ）．
【００５９】
実施例５ 中間体５：（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化４０】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３、４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ５クロロピリジン（２９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝８／２を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４０ｍｇの中間体５が無色の油として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，１Ｈ）６．３３（ｄ，１Ｈ）４．７（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）０．９９（ｍ，１Ｈ）０．８２（ｍ，Ｈ）０．４５−０．５０（ｍ，２Ｈ）０．２８−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
【００６０】
実施例６ 中間体６：（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化４１】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３、４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ５トリフルオロメチルピリジン（３６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５へ）のグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油としての２００ｍｇの中間体６が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ： ４０８［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．６（ｄ，１Ｈ）６．５（ｄ，１Ｈ）５．８５（ｍ，１Ｈ）５．４０（ｄ，１Ｈ）５．１５（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｍ，１Ｈ）３．５１（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．７５（ｍ，１０Ｈ）０．３−０．５５（ｍ，４Ｈ）．
【００６１】
実施例７ 中間体７：（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンの調製
【化４２】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体４、３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８／２）により精製した。淡黄色の油としての６５ｍｇの中間体７が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３２（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄ，１Ｈ）６．３２（ｄ，１Ｈ）５．７５（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．６５（ｍ，４Ｈ）３．０５（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ）１．０−１．２９（ｍ，２Ｈ）０．３６−０．５２（ｍ，４Ｈ）．
【００６２】
実施例８ 中間体８：（±）（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−チョロ（ｃｈｏｒｏ）ピリジン−２−アミンの調製
【化４３】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体５、２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９／１へのグラジエント）により精製した。淡黄色の油としての１５０ｍｇの中間体８が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｍ，１Ｈ）６．４２（ｄ，１Ｈ）６．２５（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．５５（ｍ，３Ｈ）２．９３（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｍ，１Ｈ）２．０−２．６６（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｍ，１Ｈ）０．４２−０．５８（ｍ，４Ｈ）．
【００６３】
実施例９ 中間体９：（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
【化４４】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体５、２００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で１８時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９／１からジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９／１へのグラジエント）により精製した。６０ｍｇの中間体９が淡黄色の油として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例１０ 中間体１０：メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチルアミノ）−５−クロロベンゾエートの調製
【化４５】
ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３）（１６０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌｅ）の溶液に、メチル２−アミノ−５−クロロベンゾエート（１４９ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌｅ）及び氷ＡｃＯＨ（０．１９１ｍｌ、３．３４３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を３時間放置して室温にしてから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２７ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した（２回）。分離カートリッジを用いて有機相を分離し、蒸発させた。得られた残留物（２７３ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌｅ）を、氷浴中で冷却することにより、３：１トリフルオロアセトリック（ａｃｅｔｒｉｃ）酸：ジクロロメタン混合物（１．２：０．４ｍｌ）に溶解した。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させてから、残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した（２回）。有機相の蒸発後、残留物を、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンからジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９５：５へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（５ｇ）により精製した。７８ｍｇの中間体１０が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８７−７．８６（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２７（ｄｄ，１Ｈ）６．６８−６−６６（ｄ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ）３．０６−３．０（ｍ，１Ｈ）２．８６−２．７９（ｄｔ，１Ｈ）２．７４（ｂｓ，１Ｈ）１．９８−１．９１（ｄｔ，１Ｈ）１．７８−１．７２（ｔ，１Ｈ）０．９７−０．９３（ｍ，１Ｈ）０．８８−０．８３（ｍ，１Ｈ）０．４１−０．３５（ｍ，２Ｈ）０．３２−０．２８（ｍ，２Ｈ）
【００６５】
実施例１１ 中間体１２：（Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミノ］−コハク酸４−メチルエステルの調製
【化４６】
０℃に冷却した水（６００ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノコハク酸４−メチルエステルヒドロクロリド（中間体１１、２５０ｇ、１．３６ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４７４ｍｌ、３．４ｍｏｌ）及びアクリル酸メトル（ｍｅｔｈｌ）（３６８ｍｌ、４．０９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を激しく撹拌し、室温に温めた。石油エーテルで洗浄（２×２Ｌ）した後、ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３７０ｇ、１．７０ｍｏｌ）を加え、激しい撹拌を１６時間続けた。この混合物を石油エーテルで洗浄した（２×２Ｌ）。この水溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ値を３．０に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１Ｌ）、有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると、４２０ｇ（収率：９２％）の（Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミノ］−コハク酸４−メチルエステルが得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．４５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．９０（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【００６６】
実施例１２ 中間体１３：（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
【化４７】
０℃に冷却した窒素下のＴＨＦ（２Ｌ）中の（Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミノ］−コハク酸４−メチルエステル（中間体１２、４２０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．５Ｌ、２．７Ｍ）を３０分かけて加えた。その結果得られた黄色の溶液を８５℃で３時間撹拌した（１時間後、懸濁液が得られた）。ＴＨＦ（１．５Ｌ）を減圧下で蒸留により除去し、水（２Ｌ）を加えた。その結果得られた混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで洗浄した（２×１Ｌ）。この水溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ値を２．５に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１Ｌ）、有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。濾液を０℃に冷却し、撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチルアミン（１４５ｍｌ、１．３５ｍｏｌ）を加えた。黄色の固形物を濾過により回収して乾燥させてから、イソプロピルアルコール（１．５Ｌ）中で煮沸した。この懸濁液を５℃に冷却し、濾過により回収すると、１８０ｇの中間体３（明るい白色の固形物、収率：４５％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
［α］Ｄ２５−１４．４（ｃ１．０，Ｈ２Ｏ）
【００６７】
実施例１３ 中間体１４：（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化４８】
０℃で撹拌した酢酸エチル（２．５Ｌ）中の（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（中間体１３、３００ｇ、０．９５ｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＣｌで飽和しているＨＣｌ水溶液０．５Ｎ（３Ｌ）をゆっくり加えた。完全な溶解が観察された後、有機層をデカントし、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると、２００ｇの酸誘導体が得られた。無水ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の酸誘導体（２００ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液にベンジルアルコール（８８．９ｇ、０．８２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８６ｇ、０．９１ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１ｇ、０．０９ｍｏｌ）を０℃で加えてから、室温に温め、室温で１０時間撹拌した。この混合物を濾過し、液相を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（２１０ｇ）、収率：７３％として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３４−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，９Ｈ）
【００６８】
実施例１４ 中間体１５：（Ｓ）−４−メチレンピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化４９】
無水トルエン（１Ｌ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２４８ｇ、０．６９ｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２５８ｍｌ、０．６９ｍｏｌ）を０℃で加え、添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌してから０℃に冷却し、無水トルエン（０．５Ｌ）中の（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４、２１０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の溶液を加えた。その結果得られた混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌し、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−４−メチレンピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（１２０ｇ）、収率：５７．４％として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ），４．７３−５．２５（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，９Ｈ）
【００６９】
実施例１５ 中間体１６：（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸５−ベンジルエステル６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５０】
無水ＴＨＦ（１Ｌ）中の（Ｓ）−４−メチレンピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ａによって調製した中間体１５、１２０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に、エーテル（５００ｍｌ）中のジアゾメタン［４０％ＫＯＨ（１Ｌ）中のメチル−３−ニトロ−１−ニトロキソグアニド（ｎｉｔｒｏｘｏｇｕａｎｉｄｅ）（２１３ｇ）から調製した］を窒素保護下で−２５℃〜−３５℃にてゆっくり加え、室温にゆっくり（約４時間）温め、室温で１０時間撹拌した。この混合物を濾過し、液相を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸５−ベンジルエステル６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（１１０ｇ）、収率：８８％として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１４−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，９Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．１０−０．３０（ｍ，４Ｈ）
【００７０】
実施例１６ 中間体１７：（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５１】
無水メタノール（１Ｌ）中の（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸５−ベンジルエステル６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１６、１１０ｇ、０．３２ｍｏｌ、ｅｅ：６６％）の溶液に、水素下でＰｄ／ＢａＳＯ４（５０ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果得られた混合物を濾過し、液相を蒸発させると、６８ｇの（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（明るい白色の固形物、収率：８５％）が得られ、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて再結晶させると３８ｇの（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １２．６７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，９Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．３２（ｍ，４Ｈ）
【００７１】
実施例１７ 中間体１８：（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５２】
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１７、３５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃でＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、３６０ｍｌ、０．３６５ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。その結果得られた混合物を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（３１ｇ）、収率：８６％として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，１Ｈ），０．８５（ｄ，１Ｈ），０．２７−０．４３（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ計算値：２４１；ＭＳ実測値：１４２（［Ｍ−１００＋１］＋）．
代替的に、中間体１８を中間体１６から調製した。無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸５−ベンジルエステル６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１６、３．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その結果得られた混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、濾過し、濾過を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（２．０ｇ）、収率：８３％として得られた。
【００７２】
実施例１８ 中間体１９：（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化５３】
８０ｍｌのＤＣＭに溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体１８、２０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＭＰＯ（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＢＡＩＢ（２９．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２時間の後、この反応物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５へ）により精製した。（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートが淡黄色の固形物（７ｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．３０（ｍ，２Ｈ）
【００７３】
実施例１９ 中間体２０〜２４の調製：
【化５４】
一般的な手順１：
（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体１９、１当量）をジクロロエタン（２．５〜５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び対応する２−アミノピリジン（１．２当量）を加えた。室温で１〜３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６当量）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝８／２から１／１、又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２から９／１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体２０〜２４が油として得られた。
【００７４】
一般的な手順１に従って、以下の中間体を調製した：
【表１】
中間体２０〜２４の特徴付け：
【表２】
【００７５】
実施例２０ 中間体２５：（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクトン（ｏｃｔｎｅ）−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５５】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１８、１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（２１．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素保護下で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に温め、室温で１０時間撹拌した。その結果得られた混合物を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクトン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが明るい白色の固形物（１３ｇ、収率：８３．６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７３−７．９２（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．６１（ｍ，４Ｈ）
【００７６】
実施例２１ 中間体２６：（Ｓ）−５−アミノメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５６】
エタノール（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクトン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２５、１２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（８．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。その結果得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１へ）により精製した。（Ｓ）−５−アミノメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（６．８８ｇ、収率８６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，１Ｈ），０．８０（ｄ，１Ｈ），０．２７−０．４４（ｍ，４Ｈ）；
【００７７】
実施例２２ 中間体２７〜３３の調製
【化５７】
一般的な手順２
イソプロパノール（５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２６、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ１−Ｘ（式中、Ｘ＝２Ｃｌ、２Ｆ又は２Ｂｒ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、出発物質が変換するまで、又、Ａｒ１−Ｘによっては、−２０°〜９０℃の温度範囲で、反応混合物を撹拌した。その結果得られた混合物を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から３／１へ）により精製した。
一般的な手順２に従って、以下の中間体を調製した：
【表３】
【００７８】
実施例２３ 中間体３４〜４５の調製
【化５８】
一般的な手順３：
中間体２０〜２４及び２７〜３３（１当量）から選択した物質をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８／２）により精製した。中間体が淡黄色の油として得られた。
一般的な手順４：
酢酸エチル中の中間体２０〜２４及び２７〜３３から選択した物質の溶液にＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（４．０Ｍ）を０℃で加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その結果得られた固形物を濾過により回収し、石油エーテルで洗浄し乾燥させると、中間体がヒドロクロリドとして得られた。
【００７９】
一般的な手順３又は４に従って、以下の中間体を調製した：
【表４】
【００８０】
中間体３４〜４５の特徴付け：
【表５】
【表６】
【００８１】
実施例２４ 中間体４６〜５０の調製
【化５９】
一般的な手順５
中間体３４〜４５（１当量）をＴＥＡ（３当量）と共に乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に０℃で溶解し、乾燥ジクロロメタンに溶解した対応する２−ヨード塩化ベンゾイルを加えた。２時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製した。
【００８２】
一般的な手順５に従って、以下の中間体を調製した：
【表７】
【００８３】
中間体４６〜５０の特徴付け：
【表８】
【００８４】
実施例２５ 中間体５２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの調製
【化６０】
イミダゾール（２１．７ｇ、３２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２６．２ｇ、１７０ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７００ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（中間体５１、３８．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、この混合物を、撹拌下、室温で４時間維持した。この混合物を濾過してから、液相を、ＨＣｌ ０．５Ｎ（５００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）、次いでブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、５８ｇの中間体５２（黄色の固形物、収率：１００％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３４−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４３（ｄ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
【００８５】
実施例２６ 中間体５３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６１】
窒素下のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（中間体５２、５８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この溶液を、撹拌下、０℃で２時間維持してから、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加え、この混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、５１．４ｇの中間体５３（黄色の油、収率：９６％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）
【００８６】
実施例２７ 中間体５４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６２】
５００ｍｌのジクロロメタンに溶解した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５３、５１．４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却してから、ｐ−ニトロ安息香酸（２８．５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３５．２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．９０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、撹拌下、室温で１８時間維持してから濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１から１０／１へ）により精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色の固形物（７０ｇ、収率：９４％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），４．４４−４．５６（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）
【００８７】
実施例２８ 中間体５５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６３】
３００ｍｌのピリジン中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５４、３５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％ピリジンヒドロフルオリド（２００ｍｌ）を０℃で滴加した。室温で２時間の後、次いで温度を０℃に下げて１５００ｍｌの水を加え、次いで反応物を室温に到達させた。反応物を酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出し、有機溶媒を１ＮのＨＣｌ（２．０Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０Ｌ）及びブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると、２３ｇの中間体５５（黄色の固形物、収率：９２％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），４．３４−４．５９（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
【００８８】
実施例２９ 中間体５６：（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６４】
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の塩化オキサリル（２３．５ｍｌ、２４６ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃に冷却したものに、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（３５ｍｌ、４９２ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。−７０℃で３０分の後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５５、４５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。−７０℃で２時間の後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｌ）を１０分かけて加えた。−６０℃で２５分及び室温で３０分の後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を加えた。有機溶媒を０．５ＮのＨＣｌ（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から３／１へ）により精製した。（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色の固形物（２８．５ｇ、収率：７０％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），４．６９−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
【００８９】
実施例３０ 中間体５７：（Ｓ）−４−メチレン−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６５】
３００ｍｌのトルエンに溶解した臭化メチトリフェニルホスホニウム（Ｍｅｔｈｙｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）（３８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却してから、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（４８．３ｍｌ、９３．７ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２時間の後、温度を０℃に下げ、３００ｍｌのトルエン中の（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５６、１５．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分後、５００ｍｌの水をゆっくり加えてから、反応物を室温に到達させた。有機溶媒をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／７から７／１へ）により精製した。（Ｓ）−４−メチレン−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが黄色の固形物（６．８２ｇ、収率４６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．２９（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【００９０】
実施例３１ 中間体５８：（Ｓ）−６−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６６】
メチル−３−ニトロ−１−ニトロキソグアニド（９０ｇ）を、水（１３０ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）中のＫＯＨ（６６ｇ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。０℃で３０分の後、有機相を分離すると、ジアゾメタン溶液が得られた。
１２０ｍｌのＴＨＦに溶解した（Ｓ）−４−メチレン−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５７、１１．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）に、パラジウムジアセテート（３．０ｇ）を加えた。室温で２時間の後、温度を−６０℃に下げ、ジアゾメタン溶液をゆっくり加えた。この混合物を、撹拌下、−６０℃〜０℃で３時間維持し、一晩室温に温めた。この混合物を濾過してから液相を濃縮すると、９．０ｇの中間体５８（黄色の油、収率：７９％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），４．３０−４．６０（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，４Ｈ）
【００９１】
実施例３２ 中間体５９：（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６７】
２００ｍｌのメタノールに溶解した（Ｓ）−６−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５８、８．９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却してから、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を、撹拌下、室温で１時間維持してから濃縮した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製すると５．０ｇの粗生成物が得られ、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製すると３．２５ｇの中間体５９（無色の油、収率：６２％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．５３（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ計算値：２２７；ＭＳ実測値：２２８（［Ｍ＋１］＋）．
【００９２】
実施例３３ 中間体６０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化６８】
１０ｍｌのＤＣＭに溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体５９、２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に、ＴＥＭＰＯ（３０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＢＡＩＢ（３．４３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２時間の後、この反応物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５へ）により精製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが淡黄色の固形物（１．８ｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２（ｓ，１Ｈ）４．２１（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，１Ｈ）１．５０−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．３６−１．４１（ｍ，９Ｈ）０．５０−０．６５（ｍ，４Ｈ）
【００９３】
実施例３４ 中間体６１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化６９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６０、７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（０．９ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５から８５／１５で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが無色の油（６００ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例３５ 中間体６２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６０、７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（０．９ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）及び６−メチルピリジン（３３６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５から８５／１５で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが無色の油（６００ｍｇ）として得られた。
【００９５】
実施例３６ 中間体６３：（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミンの調製
【化７１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、中間体６０、６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で３時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８／２）により精製した。（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミンが淡黄色の油（４００ｍｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ）０．５０−０．６０（ｍ，４Ｈ）
【００９６】
実施例３７ 中間体６４：（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンの調製
【化７２】
Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６０、６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で３時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８／２）により精製した。（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンが淡黄色の油（２２５ｍｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｓ，１Ｈ）４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．２８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ）０．５９−０．８１（ｍ，４Ｈ）
【００９７】
実施例３８ 中間体６５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７３】
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中で、トリペニルホスフィン（ｔｒｉｐｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（９４７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（ｐｈｔａｌｉｍｉｄｅ）（５４１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体５９、４９８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を氷浴で冷却し、トルエン中のＤＥＡＤ ４０重量％の溶液を滴加した（１．６ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）。
この反応物を一晩室温まで温めた。翌朝、この混合物を小量のＭｅＯＨでクエンチしてから溶媒を除去し、得られた残留物を、以下のステップグラジエントを用いて溶出させる５０ｇシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：シクロヘキサン１００％を２カラム体積、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５を２カラム体積、８５／１５までの直線グラジエントを１０カラム体積、次いでアイソクラティック８５／１５を４カラム体積。
次に、回収した画分を蒸発させると、７５８ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが透明な油（収率９７％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋；３７９［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ）７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ）４．２９−４．５２（ｍ，１Ｈ）４．０−４．１３（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ）１．２６−１．４０（ｍ，９Ｈ）０．５５−０．８９（ｍ，４Ｈ）
【００９８】
実施例３９ 中間体６６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６５、７５２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノールに溶解した。ヒドラジン一水和物（５５０μｌ、１１．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。
おびただしい量の白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。液相を蒸発させて乾燥させ、残留物をジエチルエーテル中に再度取り出した。次に、その結果得られた懸濁液を再度濾過し、全ての固形物をエーテルでさらに洗浄した。回収した全ての液相を蒸発させると、４２０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが透明な粘性の油（収率８８％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋；２４９［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３８−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．６６（ｍ，１Ｈ）２．８７−３．０９（ｍ，３Ｈ）２．１４−２．１９（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．２４−１．３２（ｍ，１Ｈ）０．５８−０．７５（ｍ，４Ｈ）
【００９９】
実施例４０ 中間体６７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７５】
マイクロ波用バイアル中で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６６、６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，６−ジメリルピリミジン（ｄｉｍｅｒｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、マイクロ波照射によりそれぞれ３０分のサイクル２回で１２０℃に加熱した。
次に、溶媒を除去し、残留物を、以下のステップグラジエントを用いて溶出させる１０ｇシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを２カラム体積、次いで６５／３５までの直線グラジエントを１６カラム体積、最後にアイソクラティック６５／３５を３カラム体積。
溶媒を除去すると、３７ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが透明なクラスト（収率４１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；３５５［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．３０−６．３２（ｍ，１Ｈ）５．３７−５．７２（ｍ，１Ｈ）４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．０９−３．１２（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，６Ｈ）２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）０．８５−０．９５（ｍ，１Ｈ）０．５０−０．７６（ｍ，４Ｈ）
【０１００】
実施例４１ 中間体６８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７６】
マイクロ波用バイアル中で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６６、６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロピリミジン（６５ｍｇ、０．４４）を１ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解した。ＤＩＰＥＡ（１００μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、マイクロ波照射により２０分かけて１２０℃に加熱した。
次に、溶媒を除去し、残留物を、以下のステップグラジエントを用いて溶出させる１０ｇシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを２カラム体積、次いで８０／２０までの直線グラジエントを１０カラム体積、最後にアイソクラティック８０／２０を２カラム体積。
溶媒を除去すると、６０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが白色の固形物（収率６１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９−３４１（Ｃｌ ｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋；３６１−３６３［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，２Ｈ）５．６２−６．５（ｍ，１Ｈ）４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）３．５３−３．６２（ｍ，２Ｈ）３．０７−３．４９（ｍ，２Ｈ）２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ）１．６１（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｍ，９Ｈ）０．５６−０．７０（ｍ，４Ｈ）
【０１０１】
実施例４２ 中間体６９：（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−アミンの調製
【化７７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６８、１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌの乾燥ＤＣＭに窒素雰囲気下で溶解した。ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を加え、この溶液を室温で２時間振盪させた。
反応混合物を１ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次にこのカートリッジを、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中のアンモニア２．０Ｍの溶液で洗浄した。塩基性画分を回収し蒸発させると、９ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−アミンが無色の残留物（収率７１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．３２（ｓ，１Ｈ）５．３６（ｍ，１Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｓ，６Ｈ）１．８３−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．６５（ｍ，１Ｈ）０．５２−０．６３（ｍ，４Ｈ）
【０１０２】
実施例４３ 中間体７０：（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−５−クロロピリミジン−２−アミンの調製
【化７８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６８、５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１ｍｌの乾燥ＤＣＭに窒素雰囲気下で溶解した。ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加え、この溶液を室温で４０分間振盪させた。
この反応混合物を小量のＭｅＯＨ中で希釈し、１ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次にこのカートリッジを、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中のアンモニア２．０Ｍの溶液で洗浄した。塩基性画分を回収し蒸発させると、３７ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−５−クロロピリミジン−２−アミンが白色の固形物（収率９１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９〜２４１（Ｃｌパターン）［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．２２（ｓ，２Ｈ）５．７４（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ）２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ）１．５６−１．６１（ｍ，１Ｈ）０．４５−０．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０１０３】
実施例４４ 中間体７１：ｔｅｒｔ−ブチル８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化７９】
ジクロロメタン（１３０ｍｌ）中の８−アザスピロ［４．５］デカン（国際公開第９８００４０４Ａ１号パンフレットに記載されている。６．２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却したものに、トリエチルアミン（７．５ｍｌ、５３．４ｍｍｏｌ）を加えてから、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０．６８ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。この透明な溶液を、撹拌下、室温で１８時間維持してから、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、この有機溶液を水（２×２０ｍｌ）、ＨＣｌ ０．１Ｎ（２０ｍｌ）、次いで水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）を用いて精製すると、６ｇの標題化合物（淡黄色の固形物）が得られた。
【０１０４】
実施例４５ 中間体７２：（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化８０】
１５０ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解したｔｅｒｔ−ブチル８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７１、６ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却してから、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（９．０８ｍｌ、６０．１６ｍｍｏｌ）、及びヘキサン中のｓｅｃＢｕＬｉ １．４Ｍ（４２．９５ｍｌ、６０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で１０分の後、温度を６０分かけて−２０℃に上げてから、反応物を−７８℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（４．４７ｍｌ、６０．１６ｍｍｏｌ。５ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解したもの）を加えた。３０分後、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）の飽和水溶液をゆっくり加えてから、反応物を室温に到達させた。この反応物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると、４ｇの標題化合物が黄色の油として得られた。
【０１０５】
実施例４６ 中間体７３：（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化８１】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７２、２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ６ピコリン（８１０ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮してから、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により精製すると、１．３ｇの中間体が無色の油として得られた。
【０１０６】
実施例４７ 中間体７４：（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化８２】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７２、２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ５クロロピリジン（９６１ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により精製した。１ｇの中間体７４が無色の油として得られた。
【０１０７】
実施例４８ 中間体７５：（±）Ｎ−（８−アザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンの調製
【化８３】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７３、１．３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮すると、９００ｍｇの標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
実施例４９ 中間体７６：（±）Ｎ−（８−アザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミンの調製
【化８４】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７４、１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮すると、６００ｍｇの標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
本発明の化合物の調製：
実施例５０
化合物１：（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
【化８５】
中間体７（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解してから、ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分の後、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（その調製については米国特許第３２８２９２７号に記載されている）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、反応物に加えた。室温で１８時間の後、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）により精製することにより、１２ｍｇの化合物１が白色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；；１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８４（ｄ，１Ｈ）７．２５−７．６４（ｍ，５Ｈ）６．４８（ｄ，１Ｈ）６．１１（ｄ，１Ｈ）４．９５−４．９８（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．３２−１．１５（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．８０（ｍ，２Ｈ）０．５７−０．１５（ｍ，４Ｈ）．
（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物１、３０ｍｇ）のエナンチオマー混合物を、分取用キラルＨＰＬＣ（分取用クロマトグラフィー条件：方法Ｃ）により分離すると、以下の２つのエナンチオマーが得られた。
【０１１０】
実施例５１
化合物２：（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（異性体Ａ）
ＨＰＬＣ保持時間：３６．３分（１０ｍｇ）
【０１１１】
実施例５２
化合物３：（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（異性体Ｂ）
ＨＰＬＣ保持時間：３８．６分（６ｍｇ）
【０１１２】
実施例５３
化合物４：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【化８６】
中間体８（６０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解してから、ジイソプロピルエチルアミン（１３７μｌ、０．７８６ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分の後、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、反応物に加えた。室温で１８時間の後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から酢酸エチルへ）により精製することにより、３７ｍｇの化合物４が白色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９２（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．５１（ｍ，５Ｈ）６．３３（ｄ，１Ｈ）５．５７（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．７１（ｍ，１Ｈ）３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ）２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．２０−１．５０（ｍ，１Ｈ）０．８７（ｄ，１Ｈ）０．７０（ｄ，２Ｈ）０．３５−０．５０（ｍ，２Ｈ）０．１５−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物４、７５ｍｇ）のエナンチオマー混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（分取用クロマトグラフィー条件：方法Ａ）により分離すると、以下の２つのエナンチオマーが得られた。
【０１１３】
実施例５４
化合物５：（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（異性体Ａ）
ＨＰＬＣ保持時間：１６分（２３ｍｇ）
【０１１４】
実施例５５
化合物６：（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（異性体Ｂ）
ＨＰＬＣ保持時間：１８分（２６ｍｇ）
【０１１５】
実施例５６
化合物７：（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
【化８７】
中間体９（６０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２１μｌ、０．６９３ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分の後、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、反応物に加えた。室温で１８時間の後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１から酢酸エチルへのグラジエント）により精製することにより、１５ｍｇの化合物７が白色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ）６．４１（ｄ，１Ｈ）４．６５（ｍ，１Ｈ）４．２０（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）１．８２（ｍ，１Ｈ）１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ）０．９０−１．０５（ｍ，２Ｈ）０．６−０．６８（ｍ，１Ｈ）０．３０−０．５５（ｍ，２Ｈ）０．１５−０．２５（ｍ，２Ｈ）．
（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物７、８ｍｇ）のエナンチオマー混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（分取用クロマトグラフィー条件：方法Ａ）により分離すると、以下の純粋なエナンチオマーが得られた。
【０１１６】
実施例５７
化合物８：（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（単一のエナンチオマー）
ＨＰＬＣ保持時間：１７．９分（４ｍｇ）。
【０１１７】
実施例５８
化合物９：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタノン
【化８８】
中間体８（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解してから、ジイソプロピルエチルアミン（１１５μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分の後、２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（その調製については、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９３）、３６（１０）、１３８７〜９２ページに記載されている）（中間体１０、５３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、反応物に加えた。室温で１８時間の後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント、石油エーテル／酢酸エチル＝８／２から１／１へ）により精製することにより、１２ｍｇの化合物９が白色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０２（ｓ，１Ｈ）６．７５−７．２９（ｍ，６Ｈ）６．４５（ｄ，１Ｈ）５．０−５．３２（ｍ，２Ｈ）３．７５−４．０５（ｍ，４Ｈ）３．２０−３．５０（ｍ，１Ｈ）２−２．４０（ｍ，２Ｈ）１．１−１．４５（ｍ，２Ｈ）０．７３−０．７６（ｍ，１Ｈ）０．２−０．７（ｍ，８Ｈ）．
【０１１８】
実施例５９
化合物１０：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【化８９】
無水ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）の溶液に、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）を加え、その結果得られた溶液を１５分撹拌した。（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミン（中間体８、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）を加え、この混合物をさらに３時間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンから、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９５：５へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（５ｇ）により精製した。
配座異性体の１：０．５７の混合物としての３９．８ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４７１［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９（ｄ，１Ｈ）７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．２５（ｄｄ，１Ｈ）７．１２−７．０９（ｔ，１Ｈ）６．３４−６．３１（ｄ，１Ｈ）５．６５（ｍ，１Ｈ）４．６６−４．６５（ｍ，１Ｈ）３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．０１−２．９４（ｄｔ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．１５−２．０５（ｄｄ，１Ｈ）１．９−１．７７（ｄｔ，１Ｈ）１．４６−１．４２（ｄｄ，１Ｈ）０．７７−．０７４（ｄ，１Ｈ）０．４９−０．３９（ｍ，２Ｈ）０．２５−０．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０１１９】
実施例６０
化合物１１：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化９０】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１９．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌｅ）を加え、その結果得られた溶液を１時間室温で撹拌した。（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミン（中間体８、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンからジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９８：２へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）により精製した。
配座異性体の混合物としての２９ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４３６［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０８−８．０７（ｄ，１Ｈ）７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．７（ｓ，２Ｈ）７．３５−７．３３（ｄ，１Ｈ）６．４０−６．３８（ｄ，１Ｈ）５．６１−５．６０（ｄ，１Ｈ）５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ）３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ）３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．２９−２．２１（ｄｄ，１Ｈ）１．９９−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．１９−１．１６（ｄ，１Ｈ）０．７５−０．６８（ｄ，１Ｈ）０．５８−０．２７（ｍ，４Ｈ）
【０１２０】
実施例６１
化合物１２：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【化９１】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（２０．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌｅ）を加え、その結果得られた溶液を室温で１時間撹拌した。（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミン（中間体８、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンから、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９８：２へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）により精製した。
配座異性体の混合物としての１０ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４４６［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．８０−８．７７（ｍ，１Ｈ）８．６４−８．６（ｄ，１Ｈ）８．３６−８．３１（ｄ，１Ｈ）８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．０８−７．０３（ｔ，１Ｈ）６．３６−６．３１（ｄ，１Ｈ）５．７９（ｂｓ，１Ｈ）５．１９−５．１１（ｍ，１Ｈ）４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．２４（ｄｄ，１Ｈ）１．９９−１．８８（ｄｔ，１Ｈ）１．２５−１．１９（ｄ，１Ｈ）０．７５−０．６８（ｄ，１Ｈ）０．６０−０．１３（ｍ，４Ｈ）．
（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物１２、５５０ｍｇ）のエナンチオマー混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（分取用クロマトグラフィー条件：方法Ｂ）により分離すると、以下の単一のエナンチオマー（化合物１３）が得られた。
【０１２１】
実施例６２
化合物１３：（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（異性体Ａ）
ＨＰＬＣ保持時間：９分（１５０ｍｇ）
【化９２】
代替的に、以下の手順により化合物１３が得られた：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（４２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットによって調製）、中間体３４（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に０℃で溶解してから、Ｔ３Ｐ（５０％、ＤＣＭ中、１．５ｇ）を加えた。この混合物を、還流条件で８時間、次いで室温で一晩、撹拌する。この反応物をＮａＯＨ １Ｍ及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／０５へ）により精製した。１８０ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４４６［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．８０−８．７７（ｍ，１Ｈ）８．６４−８．６（ｄ，１Ｈ）８．３６−８．３１（ｄ，１Ｈ）８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．０８−７．０３（ｔ，１Ｈ）６．３６−６．３１（ｄ，１Ｈ）５．７９（ｂｓ，１Ｈ）５．１９−５．１１（ｍ，１Ｈ）４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．２４（ｄｄ，１Ｈ）１．９９−１．８８（ｄｔ，１Ｈ）１．２５−１．１９（ｄ，１Ｈ）０．７５−０．６８（ｄ，１Ｈ）０．６０−０．１３（ｍ，４Ｈ）．
【０１２２】
実施例６４
化合物１５：（±）メチル５−クロロ−２−（（６−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチルアミノ）ベンゾエート
【化９３】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（２３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌｅ）を加え、その結果得られた溶液を室温で１時間撹拌した。（±）メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチルアミノ）−５−クロロベンゾエート（中間体１０）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンから、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９８：２へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）により精製した。３５ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ５２８［ＭＨ］＋
【０１２３】
実施例６４〜８７ 化合物１６〜３５、３７３９の調製
【化９４】
上の式中、Ａｒ１はＱであり、Ａｒ２は、式（ＶＩａ）におけるＲである。
一般的な手順６
ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解したＡｒ２−ＣＯＯＨ（１当量。化合物１９、２０、２６〜３５、３７〜３９については国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットに従って、化合物１６、１７、１８、２１〜２５については米国特許第３２８２９２７号に従って調製）、ＨＯＢＴ（１当量）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５当量）を、２５℃で０．５〜２時間撹拌してから、ジクロロメタンに溶解した中間体３４〜４５を加えた。１８時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。
一般的な手順７
Ａｒ２−ＣＯＯＨ（１当量。化合物１９、２０、２６〜３９については国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットに従って、化合物１６、１７、１８、２１〜２５については米国特許第３２８２９２７号に従って調製）、中間体３４〜４５（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）をジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に０℃で溶解してから、Ｔ３Ｐ（５０％、ジクロロメタン中、１．２当量）を加えた。この混合物を、還流条件で３〜５時間、次いで室温で一晩撹拌する。この反応物をＮａＯＨ １Ｍ及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。エナンチオマー純度を、キラルＨＰＬＣ法によりエナンチオマー過剰率（ｅｅ％）として計算した。
【０１２４】
一般的な手順６又は７に従って、以下の化合物を調製した：
【表９】
【表１０】
【０１２５】
化合物１６〜３９の特徴付け：
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
＊化合物をキラルＨＰＬＣによりさらに精製すると、エナンチオマー的に純粋な生成物が得られた
【０１２６】
実施例８７〜９３ 化合物４０〜４６の調製
【化９５】
上の式中、Ａｒ１はＱであり、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２で置換されているフェニル基は、式（ＶＩａ）におけるＲである。
一般的な手順８
中間体４６〜５０（１当量）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解してから、ＣｓＦ（２当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０．１当量）及び対応するＡｒ２−トリブチルスタンナン（１．５当量。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１７１１〜１７２１ページによって調製）を加えた。この混合物を１３０℃で１０分間温めて（マイクロ波）から、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。エナンチオマー純度を、キラルＨＰＬＣ法によりエナンチオマー過剰率（ｅｅ％）として計算した。
【０１２７】
一般的な手順８に従って、以下の化合物を調製した：
【表１５】
【０１２８】
化合物４０〜４６の特徴付け：
【表１６】
【表１７】
＊化合物をキラルＨＰＬＣによりさらに精製すると、エナンチオマー的に純粋な生成物が得られた
【０１２９】
実施例８９〜９５ 化合物４７〜５３の調製
【化９６】
上の式中、Ａｒ１はＱであり、Ａｒ２は、式（ＶＩａ）におけるＲである。
一般的な手順９
ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解したＡｒ２−ＣＯＯＨ（１当量。化合物４９〜５１については国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットによって調製）、ＨＯＢＴ（１当量）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５当量）を２５℃で０．５〜２時間撹拌してから、ジクロロメタンに溶解した中間体６７〜６８を加えた。１８時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。
一般的な手順１０
Ａｒ２−ＣＯＯＨ（１当量。化合物４９〜５１については国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットに従って、化合物４７〜４８については米国特許第３２８２９２７号に従って調製）、中間体６７〜６８（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）をジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に０℃で溶解してから、Ｔ３Ｐ（５０％、ＤＣＭ中、１．２当量）を加えた。この混合物を、還流条件で３〜５時間、次いで室温で一晩撹拌する。この反応物をＮａＯＨ １Ｍ及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。
全ての化合物のエナンチオマー純度を、キラルＨＰＬＣ法によりエナンチオマー過剰率（ｅｅ％）として計算した。
【０１３０】
一般的な手順９又は１０に従って、以下の化合物を調製した：
【表１８】
【０１３１】
化合物４７〜５３の特徴付け：
【表１９】
【０１３２】
実施例９６
化合物５４：（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
【化９７】
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（その調製については米国特許第３２８２９２７号に記載されている）（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を２５℃で０．５〜２時間撹拌してから、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した中間体７５（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。３６ｍｇの標題化合物が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２０−７．５１（ｍ，６Ｈ）６．０２−６．４６（ｍ，２Ｈ）４．６３−５．０７（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．９７（ｍ，１Ｈ）３．２５−３．５１（ｍ，２Ｈ）２．８３−３．０７（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．７４（ｍ，３Ｈ）２．３４−２．３９（ｍ，３Ｈ）１．７６−１．１１（ｍ，１２Ｈ）０．７１−０．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０１３３】
実施例９７
化合物５５：（±）（７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【化９８】
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（その調製については米国特許第３２８２９２７号に記載されている）（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を２５℃で０．５〜２時間撹拌してから、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した中間体７６（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。５２ｍｇの標題化合物が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｎａ］＋；；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９１−８．０３（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．４９（ｍ，６Ｈ）６．２９−６．４１（ｍ，１Ｈ）５．３２−５．４４（ｍ，１Ｈ）４．６２−５．０１（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ）２．８２−３．２０（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．７４（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．８９（ｍ，１２Ｈ），０．７６−０．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０１３４】
実施例９８
本発明の化合物の効果の評価
オレキシン１（ＯＸ１）受容体拮抗剤としての本発明による化合物の有用性を、当業者に周知の方法（細胞内のカルシウムレベル［Ｃａ２＋］ｉの「ＦＬＩＰＲ」測定（Ｄ．Ｓｍａｒｔ、Ｊ．Ｃ．Ｊｅｒｍａｎ、Ｓ．Ｊ．Ｂｒｏｕｇｈ、Ｓ．Ｌ．Ｒｕｓｈｔｏｎ、Ｐ．Ｒ．Ｍｕｒｄｏｃｋ、Ｆ．Ｊｅｗｉｔｔ、Ｎ．Ａ．Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ、Ｃ．Ｅ．Ｅｌｌｉｓ、Ｄ．Ｎ．Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ＆Ｆ．Ｂｒｏｗｎ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、（１９９９）、１２８、１〜３ページ）などにより定量してある。
【０１３５】
典型的な実験では、ヒトＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体に対する拮抗活性は、それぞれヒト組換体のＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体を形質移入し、蛍光定量法用の９６ウェルプレートにそれぞれ２×１０４細胞／ウェル、３×１０４細胞／ウェルの密度で播種したＣＨＯ細胞及びＨＥＫ−２９３細胞を用いることにより定量する。このようにして、このプレートに、カルシウム色素（ＨＢＳＳ中のＦｌｕｏ−４ＮＷ／プロベネシド、Ｈｅｐｅｓ ２０ｍＭ、ｐＨ７，４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を３７℃で６０分間載せた。その後、温度を２２℃で１５分間平衡させ、蛍光プレートリーダー（セルラックス（ＣｅｌｌＬｕｘ）Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いることにより、［Ｃａ２＋］ｉをプレート上で直接測定する。
【０１３６】
発明化合物１〜１１をＤＭＳＯに溶解し、ＨＢＳＳ（ＤＭＳＯ、最終濃度０．３％）中で希釈し、ウェルに加えた。このアッセイにおいては他の５つの化合物（本発明の化合物に関して類似の置換基構造を有するがスピロ環を有さない）を、比較のために試験してある。５分後、ＣＨＯ細胞はオレキシン−Ａ、３ｎＭで活性化し、ＨＥＫ−２９３細胞はオレキシン−Ｂ、１０ｎＭで活性化した。
【０１３７】
ＤＭＳＯに溶解し、媒体（ＤＭＳＯ、最終濃度０．３％）中で希釈した本化合物を、１ｎＭ〜１μＭの濃度範囲（各濃度を２回繰返し）で分析してある。拮抗活性は、ｐＫｂ（改変したチェンプルソフ式を用いることにより計算される見かけの解離定数の余対数）として表してある。
【０１３８】
本実施例によって試験した以下の例の化合物からは、以下のとおりのｐＫｂが得られた：
【表２０】
【表２１】
【０１３９】
比較化合物の構造：
【化９９】
ＮＡ：ＩＣ５０値は計算できない。濃度応答曲線は、試験した最高濃度での効果の２５％未満を示した。
＜５．０又は＜６．０：ＩＣ５０値は試験した最高濃度を超える。濃度応答曲線は、試験した最高濃度での効果の５０％未満を示した。
【０１４０】
表に示すように、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＯＸ１受容体に対し選択的であり、ＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体両方に対して拮抗剤活性を示した比較化合物とは異なる結果となった。
【０１４１】
具体的には、化合物２（スピロ環以外は比較化合物２とほぼ同一の構造を有した）は、ＯＸ１受容体に対し高度に選択的な結果となった。化合物１と比較化合物３との間、化合物７と比較化合物４との間、及び化合物８と比較化合物５との間では同じ反応が見られた。
【０１４２】
実施例９９
化合物４の薬物動態を、オスのハンウィスター（Ｈａｎ Ｗｉｓｔａｒ）ラットにおいて試験した。ラットには、１５０ｍＭ乳酸水溶液（ｐＨ４．５）、５％ＤＭＳＯ、１０％ＴＷＥＥＮ８０中で製剤化した化合物２の溶液を、１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内及び経口的に（各投与経路についてｎ＝３）投与した。ラットには、連続サンプリングのための頸静脈カニューレを取り付け、各ラットについて完全なプロファイルを得た。別のラット群（ｎ＝３）には静脈内投与し、１時間後に屠殺し、動脈血及び脳を回収して脳移行性を調べた。血漿及び脳の抽出物は、特異的で高感度のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ生物学的分析法を用いて定量分析した。各群の３匹のラットの間での個体間変動は限定的であった（薬物動態学的なパラメーターについてのＣＶは３０％を下回った）。
【０１４３】
静脈内注射後、本化合物は、平均ＡＵＣ値が約７４０ｎｇ．時／ｍＬで体循環に到達できた。クリアランスの平均値は、ラット肝臓血流の４０％に相当する約３２０ｍｌ／時間であり、このことから、クリアランス及び肝除去率は適度であることが示唆された。平均の分布容積（Ｖｓｓ）は３３０ｍｌであり、これは、ラットの総体内水分量の２倍であり、このことから、血液コンパートメント外での化合物分布は適度であることが示唆された。
【０１４４】
経口投与後、吸収は極めて速く、３匹の動物全てについて、３０分までに明らかな最大濃度に到達した。平均ＡＵＣは、静脈内投与後のＡＵＣの約５０％に相当する約３６０ｎｇ．時／ｍＬであった。
【０１４５】
静脈内投与の１時間後、平均の動脈血漿レベルは１２６ｎｇ／ｍＬであり、平均の全脳レベルは８３ｎｇ／ｇであった。脳／血漿濃度比は０．６６となり、このことから、本化合物の顕著な脳移行性が示唆された。
【０１４６】
結論として、ラットに１ｍｇ／ｋｇで投与した化合物２は、適度な分布容積と良好な脳移行特徴とを有する適度なクリアランスの薬物であった。経口溶液として投与した場合、化合物２は、良好な絶対経口生物学的利用率５０％を示した。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、オレキシン１拮抗剤活性を有する新規のスピロ（ｓｐｉｒｏ）アミン化合物に関する。
本発明は、当該化合物の調製の方法、１つ又は複数の式（ＶＩ）の化合物を含有する医薬組成物、及び、オレキシン１受容体拮抗剤としてのその使用にも関する。
【０００２】
［発明の背景］
オレキシンは、２つの研究グループから１９９８年に発見された神経ペプチドである。オレキシンＡはアミノ酸３３個のペプチドであり、オレキシンＢはアミノ酸２８個のペプチドである。オレキシンは、視床下部外側野の別々のニューロン群から分泌され、Ｇ共役受容体、すなわちＯＸ１及びＯＸ２と結合する。オレキシン１受容体（ＯＸ１）はオレキシンＡと選択的に結合し、オレキシン２受容体（ＯＸ２）は、オレキシンＡ及びオレキシンＢの両方と結合する。
【０００３】
オレキシンは、ラットの摂餌を刺激することが公知であることから、摂食機序における調節因子としての役割を有することが示唆される。
さらに、オレキシンは睡眠の構造を制御することから、不眠症及び他の睡眠障害の治療剤として、ナルコレプシーに対する新規の治療的アプローチとなることが示されている。オレキシンは中毒の機序に関与していることから、オレキシンの調節により強迫性障害及び薬物中毒の治療が可能になるであろうということが最近示されている。オレキシン受容体は、哺乳動物の脳内に位置し、いくつかの病態に関与している。
【０００４】
国際特許出願の国際公開第２００９／０１６５６０号パンフレットでは、ｔｒａｎｓ−３−アザビシクロ［３．１．０］エキサン（ｅｘａｎｅ）誘導体が一連のオレキシン拮抗剤として開示されている。
【０００５】
新規のピロリジン誘導体及びピペリジン誘導体が国際公開第２００９／０４０７３０号パンフレットにおいて開示されており、Ｎ−アロイル環状アミン誘導体が国際特許出願の国際公開第０２／０９０３５５号パンフレット、ピペラジン化合物が国際公開第０３／０５１８７３号パンフレットにおいて開示されたが、それら新規の構造体は全て、オレキシン受容体拮抗剤として提案されている。
【０００６】
一連の環状Ｎ−アロイルアミン誘導体が、ヒトオレキシン受容体の非ペプチド性の拮抗剤として、国際特許出願の国際公開第２００４／０２６８６６号パンフレットにおいて開示されている。特に、窒素のβ位を水素又はメチル基で置換した４３種のピペリジン化合物が、ＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体に対する活性について試験されている。
上に挙げた文書には、両方の受容体で活性を有する化合物が記載されている。
【０００７】
本発明の目的は、オレキシン１受容体で選択的な拮抗剤活性を有する化合物を提供することである。
【０００８】
［発明の概要］
本発明の目的は、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩により達成されている。
【化１】
［式（ＶＩ）中、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、
Ｐは、置換基Ｑ又はＣＯＱである（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルから選ばれる基であり、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）。］
【０００９】
本発明において、式（ＶＩ）の化合物は、Ｒエナンチオマー及びＳエナンチオマーとして、並びにラセミ混合物として、存在してもよい。本発明は、可能性のある異性体及びラセミ混合物を全て、本発明の保護の範囲内に包含する。さらなる対称中心がどこに存在する場合でも、本発明は、可能性のあるジアステレオ異性体及び関連混合物も全て包含する。
【００１０】
第１の実施形態では、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物において、ＰはＱである。これが、式（ＶＩａ）の化合物である。
【化２】
【００１１】
第２の実施形態では、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物において、ＰはＣＯＱである。これが、式（ＶＩｂ）の化合物である。
【化３】
【００１２】
本発明のさらなる一態様は、以下のスキームで表される以下のステップを含む、式（ＶＩａ）の化合物の調製の方法に関する。
【化４】
ａ）式（Ｉ）の化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ
ｃ）式Ｑ−ＮＨ２のアミン（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を還元剤の存在下で加えて式（ＩＶ）の化合物を得るステップ
ｄ）ＢＯＣ基を式（ＩＶ）の化合物から切断して式（Ｖ）の化合物を得るステップ
ｅ）式（Ｖ）の化合物を、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含有する５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）反応させるステップ
【００１３】
さらなる一態様では、本発明は、以下のスキームで表される以下のステップを含む、式（ＶＩｂ）の化合物を調製するための方法に関する。
【化５】
ａ）式（Ｉ）の化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ
ｆ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元的にアミノ化させて式（ＶＩＩ）のアミンを得るステップ
ｇ）式（ＶＩＩ）の化合物を、カップリング試薬の存在下でＱＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＱＣＯＣｌと反応させて式（ＶＩＩＩ）のアミド（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルから選ばれる基であり、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ
ｈ）ＢＯＣ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物から切断し、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと反応させて式ＶＩｂの化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ
【００１４】
別の態様では、本発明は、式（ＶＩ）、好ましくは（ＶＩａ）の化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、医薬としての式（ＶＩ）の化合物に関し、特に、本発明は、肥満、睡眠障害、強迫性障害、薬物依存症、統合失調症の治療など、ＯＸ１拮抗剤の拮抗剤を必要とする病態の治療用の医薬を製造するためのその使用に関する。
【００１５】
［発明の詳細な説明］
したがって、本発明は、式（ＶＩ）
【化６】
［式中、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、
Ｐは、置換基Ｑ又はＣＯＱである（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルから選択される基であり、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）］
のスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１６】
第１の実施形態では、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物においては、ＰはＱである。これが式（ＶＩａ）
【化７】
の化合物である。
この実施形態では、好ましくは、ｎは２であり、ｍは１である。
【００１７】
本発明の第１の実施形態の好ましい一実施形態は、窒素原子のγ位に３個の炭素原子からなるスピロ環を有するピペリジン環化合物に関する。Ｒは、好ましくは、フェニル又は複素環である。
【００１８】
より好ましくは、Ｒが複素環であるとき、この環は、チアゾール環、さらにより好ましくは、メチル、フェニル、１個又は複数のハロゲンで置換されているフェニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているチアゾール環である。
より好ましくは、Ｒがフェニルであるとき、このフェニルは、シクロプロピル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジルから選ばれる群で置換されているフェニルである。
好ましくは、Ｑは、ピリジル環、さらにより好ましくは、トリフルオロメチル、カルボキシ、メチルカルボキシメチル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されているピリジルである。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は、
メチル５−クロロ−２−（（（６−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）アミノ）ベンゾエート
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（５−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｒ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｒ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｒ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｒ）−（５−メチル−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２，５−ジクロロフェニル）（５−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（ピラジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−フルオロ−６−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−（（（６−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（ピラジン−２−イル）フェニル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（５−（（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（Ｓ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル（５−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
（７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノン
（Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の第１の実施形態では、ｍ＝２であるとき、ｎは、好ましくは２に等しい。
この実施形態では、
Ｑは、ピリジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲンから選択される１つ又は複数の置換基で置換されているピリジルから好ましくは選択され、
Ｒは、フェニル、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ピリミジル、チアゾリル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルから選択される１つの置換基で置換されている。
【００２１】
ｍ＝２であるとき、好ましい化合物は、
【化８】
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（６−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化９】
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（６−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１０】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【化１１】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【化１２】
（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１３】
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１４】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化１５】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【化１６】
（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１７】
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１８】
（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
【化１９】
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メタノン
である。
【００２２】
ｍ＝３であるとき、ｎは、好ましくは２に等しい。
この実施形態では、
Ｑは、ピリジル、トリフルオロメチルで置換されているピリジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルから好ましくは選択され、
Ｒは、フェニル、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環から好ましくは選択され、該Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、ピリミジル、チアゾリル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルから選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。
より好ましくは、Ｑは、トリフルオロメチルで置換されているピリジル又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルであり、Ｒは、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環、さらにより好ましくはチアゾリルであり、該Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及びハロゲンから選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。
【００２３】
ｍ＝３であるとき、好ましい化合物は、
【化２０】
（２−メチル−５−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）（７−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（７−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
【化２１】
（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
【化２２】
（±）（７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【化２３】
（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（７−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（７−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
である。
【００２４】
ｎ＝１であるとき、ｍは、好ましくは１に等しい。
この実施形態では、
Ｑは、ピリジル、１個又は複数のハロゲンで置換されているピリジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルから好ましくは選択され、
Ｒは、フェニル、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される２個又は３個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環から好ましくは選択され、該Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、ピリミジル、チアゾリル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。
より好ましくは、Ｑは、１個又は複数のハロゲンで置換されているピリジル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルであり、Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環から選択される１つ又は２つの置換基で置換されているフェニルである。
【００２５】
ｍ＝１であるとき、好ましい化合物は、
【化２４】
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］エプタン−５−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
（６−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］エプタン−５−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン；
【化２５】
Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化２６】
Ｓ）−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）メタノン
【化２７】
Ｓ）−（６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
である。
【００２６】
第２の実施形態では、式（ＶＩ）のスピロアミノ化合物において、ＰはＣＯＱである。これが、式（ＶＩｂ）
【化２８】
の化合物である。
【００２７】
本発明は、以下のスキーム
【化２９】
で表される
ａ）式（Ｉ）の化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）の化合物を得るステップ、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ、
ｃ）式Ｑ−ＮＨ２のアミン（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を還元剤の存在下で加えて式（ＩＶ）の化合物を得るステップ、
ｄ）ＢＯＣ基を式（ＩＶ）の化合物から切断して式（Ｖ）の化合物を得るステップ、
ｅ）式（Ｖ）の化合物を、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環とＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環との間で選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）反応させるステップ、
を含む、式（ＶＩａ）の化合物の調製の方法にも関する。
【００２８】
さらに本発明は、以下のスキーム
【化３０】
で表される
ａ）式（Ｉ）の化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）の化合物を得るステップ、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ、
ｆ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元的にアミノ化させて式（ＶＩＩ）のアミンを得るステップ、
ｇ）式（ＶＩＩ）の化合物を、カップリング試薬の存在下でＱＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＱＣＯＣｌと反応させて式（ＶＩＩＩ）のアミド（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ、
ｈ）ＢＯＣ基を式（ＶＩＩＩ）の化合物から切断し、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと反応させて式ＶＩｂの化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環と、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環との間で選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ、
を含む、式（ＶＩｂ）の化合物の調製の方法に関する。
【００２９】
ステップａ）の式（Ｉ）の化合物は、市販されているか、及び／又は文献に記載されているかいずれかである。ステップｂ）においては、強塩基の中でもｓｅｃ−ＢｕＬｉを使用できよう。
【００３０】
最も好ましい実施形態では、本発明は、３個の炭素原子からなるスピロ環を有するピペリジン化合物に関する。
【００３１】
本発明のさらなる主題は、以下のステップを含む、式ＶＩａ（式中、ｍ＝１であり、ｎ＝２である）の化合物の調製でもある。
ａ）式（Ｉ）の化合物を有機溶媒中のｔｅｒｔブチルジカルボネートと反応させて式（ＩＩ）の化合物を得るステップ
【化３１】
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ、
【化３２】
又は、式（ＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で−６０℃にて塩基及びＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと、次いで、−７８℃にてジメチルホルムアミドと反応させるステップ
ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、有機溶媒中で還元剤を用いることにより式Ｑ−ＮＨ２の化合物と約１８時間室温で反応させて、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、該Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ
【化３３】
ｄ）式（ＩＶ）の化合物を適当な有機物質中のトリフルオロ酢酸と約４時間反応させて式（Ｖ）の化合物を得るステップ
【化３４】
ｅ）式（Ｖ）の化合物を、有機溶媒中の適当な縮合剤及び塩基を用いることにより式ＲＣＯＯＨの化合物と約１８時間反応させて、式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、該環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ
【化３５】
【００３２】
式ＶＩａ（式中、ｍ＝１であり、ｎ＝２である）の化合物の調製の方法は、ステップｄ）においては有機溶媒としてジクロロメタンを、ステップｃ）においてはジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、好ましくは使用する。
【００３３】
ステップｅ）における好ましいカップリング剤は、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニオヘキサフルオロホスフェート、塩基としてのジイソプロピルエチルアミン、溶媒としてのジメチルホルムアミド／ジクロロメタンである。
【００３４】
本発明によれば、本化合物は、スケールアップが容易な単純な方法を用いて得られ、長時間を要する高価な調製ステップが回避され、高収率の安定な医薬グレードの化合物が得られる。
【００３５】
したがって、本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩は、医薬品において、特にオレキシン１受容体拮抗剤として、使用できよう。
【００３６】
本発明の化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体と、又、場合により、適当な添加剤と組み合わせて使用して、医薬組成物を得ることができよう。用語「薬学的に許容できる担体」は、本発明の化合物の投与において使用される溶媒、担体剤、賦形剤などを意味する。
【００３７】
そのような医薬組成物は、非経口投与、経口投与、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、直腸投与、局所投与又は経皮投与により投与できる。
【００３８】
経口投与に適した本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェー剤、散剤若しくはペレット剤など、便利に独立した単位、又は液体懸濁剤となるであろう。
【００３９】
錠剤は、アルファ化デンプン、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、ステアリン酸、マンニトールなど、医薬分野において慣例的に使用される適当な添加剤も含有できる。
【００４０】
非経口投与用の組成物は、便利なように、滅菌済の調製物を包含する。
【００４１】
局所投与用の組成物は、クリーム剤、ペースト剤、油剤、軟膏剤、乳剤、泡剤、ゲル剤、点滴剤、スプレー溶液剤及び経皮パッチ剤として便利に製剤化してもよい。
【００４２】
本発明の化合物は、肥満及び睡眠障害、強迫性障害、薬物依存症及びアルコール依存症、統合失調症の治療など、ＯＸ１受容体拮抗剤の使用を必要とする病態の治療用の医薬の製造に使用できよう。
【００４３】
次に、本発明を、いくつかの発明化合物の調製及びＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体に対するその活性の評価に関する以下の実施例を用いて詳細に記載することとする。
【００４４】
以下の手順においては、出発物質の後、記載についての参照先を一般には示してある。出発物質は、必ずしも参照先の記載に基づいて調製していない場合もある。実施例の立体化学は、絶対配置の中心が保持されるという仮定のもとに帰属させてある。
【００４５】
以下の実施例において使用した試薬は、多様な供給者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ又はＡｐｏｌｌｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から市販されているものであり、さらに精製せずに使用した。溶媒は、乾燥形態で使用した。無水環境での反応は、陽圧の乾燥Ｎ２下で実施した。
【００４６】
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ イニシエーター（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）２．５装置を用いて実施した。
【００４７】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ アバンス（Ａｖａｎｃｅ）４００ＭＨｚ装置を用いて記録した。化学シフトは、残留溶媒ラインを内部標準として用いて、ｐｐｍ（δ）単位で報告する。分裂パターンは、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂは幅広いシグナルとして示す。２つ以上の配座異性体を検出したときは、最も大量の配座異性体の化学シフトを通常は報告する。
【００４８】
質量スペクトル（ＭＳ）は、陽ＥＳ（＋）及び陰ＥＳ（−）のイオン化モードで操作する、イオントラップサーモ（Ｉｏｎ Ｔｒａｐ Ｔｈｅｒｍｏ）のＬＣＱ型の古典的な分光計を用いて実施した。
【００４９】
ＨＰＬＣスペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２９６５器具及びＵＶ−Ｖｉｓ検出器Ｗａｔｅｒｓ２９９６を用いて実施した。クロマトグラフィー法（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ１８、１５０＊４．６、５μを用いて）は以下のとおりであった：３０℃、異なるアセトニトリル／メタノール／ＫＨ２ＰＯ４（２０ｍＭ、ｐＨ２．５）混合物から成る移動相、流速は０．６ｍｌ／分の条件で３５分の溶出。
【００５０】
キラル純度定量のためのＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００器具及びＵＶ検出器ＤＡＤ Ｇ１３１５Ｄを用いて実施した。クロマトグラフィー法（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ ５μセルロース−１、２５０＊４．６ｍｍを用いて）は以下のとおりであった：３０℃、移動相は９０％ｎ−ヘキサン、１０％エタノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は０．５ｍｌ／分の条件で３０分の溶出。
【００５１】
ＵＰＬＣスペクトルは、アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ）ＵＰＬＣ−ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μＭ、５０×２．１ｍｍ）を用いたＷａｔｅｒｓ アクイティＵＰＬＣ−ＳＱＤ装置を用いて実施した。
【００５２】
分取用キラルＨＰＬＣによる精製は、島津の分取液体クロマトグラフＬＣ−８Ａ器具及びＵＶ検出器ＳＰＤ−２０Ａを用いて実施した。クロマトグラフィー法（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ ５μセルロース−１、ＡＸＩＡ ２５０＊２１．２０ｍｍを用いて）は以下のとおりであった：
Ａ：移動相は９０％ｎ−ヘキサン、１０％エタノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
Ｂ：移動相は６０％ｎ−ヘキサン、４０％エタノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
Ｃ：移動相は９３％ｎ−ヘキサン、７％イソプロパノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
Ｄ：移動相は９５％ｎ−ヘキサン、５％イソプロパノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
Ｅ：移動相は８０％ｎ−ヘキサン、２０％エタノール＋０．１％ＤＥＡ、流速は１０ｍｌ／分。
【００５３】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツにより供給）を用いて実施し、いくつかの調製物においては、Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジを用いたＢｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｓｐ１及びＩｓｏｌｅｒａシステム）を実施した。
【００５４】
薄層クロマトグラフィーは、紫外線、過マンガン酸水溶液、ヨウ素蒸気を用いて可視化するＭｅｒｃｋ ＴＬＣプレート キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０Ｆ−２５４を用いて実施した。
【００５５】
実施例１ 中間体１：６−アザスピロ［２．５］オクタンヒドロブロミドの調製
【化３６】
ベンジル６−アザスピロ［２−５］オクタン−６−カルボキシレート（９ｇ、３６ｍｍｏｌ）（その調製については、例えば国際公開第２００８０８４３００号パンフレットにすでに記載されている）を、０℃でＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中のＨＢｒ３５％に溶解し、撹拌下で３時間維持した。この溶液を２００ｍｌのヘキサンで処理した。溶媒をデカントした後、８０ｍｌのＥｔ２Ｏを加えた。得られた固形物を濾過し、エーテル及びヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄してから真空下で乾燥させると、６．３ｇの中間体１（白色のクリーム状の固形物）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３５（ｍ，２Ｈ）３．０７（ｍ，４Ｈ）１．５０−１．５４（ｍ，４Ｈ）０．３８（ｓ，４Ｈ）．
【００５６】
実施例２ 中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化３７】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の６−アザスピロ［２．５］オクタンヒドロブロミド（中間体１、３．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却したものに、トリエチルアミン（５．１４ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を加えてから、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．２４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。この透明な溶液を、撹拌下、室温で１８時間維持してからジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、この有機溶液を、水（２×２０ｍｌ）、ＨＣｌ ０．５Ｎ（２０ｍｌ）、次いで水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させると、３．７ｇの中間体２（淡黄色の固形物）が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．４３（ｍ，４Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．３２（ｍ，４Ｈ）０．３２（ｓ，４Ｈ）．
【００５７】
実施例３ 中間体３：（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化３８】
２０ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解したｔｅｒｔ−ブチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体２、１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を−６０℃に冷却してから、ヘキサン（４．０５ｍｌ、５．６８ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．７１ｍｌ、４．７３ｍｍｏｌ）及びｓｅｃＢｕＬｉ １．４Ｍを加えた。−６０℃で１０分の後、３０分間かけて温度を−２０℃に上げてから、反応物を−７８℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（０．５５ｍｌ、７．０９ｍｍｏｌ。５ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解したもの）を加えた。３０分後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（８ｍｌ）をゆっくり加えてから、反応物を室温に到達させた。反応物をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５から８５／１５へ）により精製した。（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザｓｐｉｒｏ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートが淡黄色の固形物（４００ｍｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６５（ｓ，１Ｈ）４．６１（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）０．８８（ｍ，１Ｈ）０．３５−０．４２（ｍ，４Ｈ）．
【００５８】
実施例４ 中間体４：（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化３９】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３、４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ６ピコリン（２１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、得られたものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８／２から１／１へ）により精製した。３６０ｍｇの中間体４が無色の油として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ３５４［Ｍ＋Ｎａ］＋．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３２（ｍ，１Ｈ）６．４４（ｄ，１Ｈ）６．２４（ｄ，１Ｈ）４．６５（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｍ，１Ｈ）４．１０（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｍ，１Ｈ）３．０５（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）１．１５（ｍ，１Ｈ）０．８５（ｍ，Ｈ）０．２５−０．４８（ｍ，４Ｈ）．
【００５９】
実施例５ 中間体５：（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化４０】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３、４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ５クロロピリジン（２９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝８／２を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。２４０ｍｇの中間体５が無色の油として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，１Ｈ）６．３３（ｄ，１Ｈ）４．７（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｍ，１Ｈ）３．３６（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）０．９９（ｍ，１Ｈ）０．８２（ｍ，Ｈ）０．４５−０．５０（ｍ，２Ｈ）０．２８−０．３２（ｍ，２Ｈ）．
【００６０】
実施例６ 中間体６：（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化４１】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３、４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ５トリフルオロメチルピリジン（３６５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸エチル＝９５／５へ）のグラジエントを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油としての２００ｍｇの中間体６が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ： ４０８［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３５（ｓ，１Ｈ）７．６（ｄ，１Ｈ）６．５（ｄ，１Ｈ）５．８５（ｍ，１Ｈ）５．４０（ｄ，１Ｈ）５．１５（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｍ，１Ｈ）３．５１（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．７５（ｍ，１０Ｈ）０．３−０．５５（ｍ，４Ｈ）．
【００６１】
実施例７ 中間体７：（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンの調製
【化４２】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体４、３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８／２）により精製した。淡黄色の油としての６５ｍｇの中間体７が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３２（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄ，１Ｈ）６．３２（ｄ，１Ｈ）５．７５（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．６５（ｍ，４Ｈ）３．０５（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ）１．０−１．２９（ｍ，２Ｈ）０．３６−０．５２（ｍ，４Ｈ）．
【００６２】
実施例８ 中間体８：（±）（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−チョロ（ｃｈｏｒｏ）ピリジン−２−アミンの調製
【化４３】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体５、２４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９／１へのグラジエント）により精製した。淡黄色の油としての１５０ｍｇの中間体８が得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ）７．３０（ｍ，１Ｈ）６．４２（ｄ，１Ｈ）６．２５（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．５５（ｍ，３Ｈ）２．９３（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｍ，１Ｈ）２．０−２．６６（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｍ，１Ｈ）１．０４（ｍ，１Ｈ）０．４２−０．５８（ｍ，４Ｈ）．
【００６３】
実施例９ 中間体９：（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの調製
【化４４】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−（（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体５、２００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で１８時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９／１からジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９／１へのグラジエント）により精製した。６０ｍｇの中間体９が淡黄色の油として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
実施例１０ 中間体１０：メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチルアミノ）−５−クロロベンゾエートの調製
【化４５】
ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の（±）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体３）（１６０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌｅ）の溶液に、メチル２−アミノ−５−クロロベンゾエート（１４９ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌｅ）及び氷ＡｃＯＨ（０．１９１ｍｌ、３．３４３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を３時間放置して室温にしてから、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２７ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した（２回）。分離カートリッジを用いて有機相を分離し、蒸発させた。得られた残留物（２７３ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌｅ）を、氷浴中で冷却することにより、３：１トリフルオロアセトリック（ａｃｅｔｒｉｃ）酸：ジクロロメタン混合物（１．２：０．４ｍｌ）に溶解した。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させてから、残留物をジクロロメタンに溶解し、この溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した（２回）。有機相の蒸発後、残留物を、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンからジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９５：５へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（５ｇ）により精製した。７８ｍｇの中間体１０が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８７−７．８６（ｄ，２Ｈ），７．３−７．２７（ｄｄ，１Ｈ）６．６８−６−６６（ｄ，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．１５−３．１１（ｍ，１Ｈ）３．０６−３．０（ｍ，１Ｈ）２．８６−２．７９（ｄｔ，１Ｈ）２．７４（ｂｓ，１Ｈ）１．９８−１．９１（ｄｔ，１Ｈ）１．７８−１．７２（ｔ，１Ｈ）０．９７−０．９３（ｍ，１Ｈ）０．８８−０．８３（ｍ，１Ｈ）０．４１−０．３５（ｍ，２Ｈ）０．３２−０．２８（ｍ，２Ｈ）
【００６５】
実施例１１ 中間体１２：（Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミノ］−コハク酸４−メチルエステルの調製
【化４６】
０℃に冷却した水（６００ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノコハク酸４−メチルエステルヒドロクロリド（中間体１１、２５０ｇ、１．３６ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４７４ｍｌ、３．４ｍｏｌ）及びアクリル酸メトル（ｍｅｔｈｌ）（３６８ｍｌ、４．０９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を激しく撹拌し、室温に温めた。石油エーテルで洗浄（２×２Ｌ）した後、ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（３７０ｇ、１．７０ｍｏｌ）を加え、激しい撹拌を１６時間続けた。この混合物を石油エーテルで洗浄した（２×２Ｌ）。この水溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ値を３．０に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１Ｌ）、有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると、４２０ｇ（収率：９２％）の（Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミノ］−コハク酸４−メチルエステルが得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．４５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．９０（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【００６６】
実施例１２ 中間体１３：（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の調製
【化４７】
０℃に冷却した窒素下のＴＨＦ（２Ｌ）中の（Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メトキシカルボニルエチル）−アミノ］−コハク酸４−メチルエステル（中間体１２、４２０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．５Ｌ、２．７Ｍ）を３０分かけて加えた。その結果得られた黄色の溶液を８５℃で３時間撹拌した（１時間後、懸濁液が得られた）。ＴＨＦ（１．５Ｌ）を減圧下で蒸留により除去し、水（２Ｌ）を加えた。その結果得られた混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで洗浄した（２×１Ｌ）。この水溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ値を２．５に調節した。生成物を酢酸エチルで抽出し（３×１Ｌ）、有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。濾液を０℃に冷却し、撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチルアミン（１４５ｍｌ、１．３５ｍｏｌ）を加えた。黄色の固形物を濾過により回収して乾燥させてから、イソプロピルアルコール（１．５Ｌ）中で煮沸した。この懸濁液を５℃に冷却し、濾過により回収すると、１８０ｇの中間体３（明るい白色の固形物、収率：４５％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
［α］Ｄ２５−１４．４（ｃ１．０，Ｈ２Ｏ）
【００６７】
実施例１３ 中間体１４：（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化４８】
０℃で撹拌した酢酸エチル（２．５Ｌ）中の（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（中間体１３、３００ｇ、０．９５ｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＣｌで飽和しているＨＣｌ水溶液０．５Ｎ（３Ｌ）をゆっくり加えた。完全な溶解が観察された後、有機層をデカントし、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると、２００ｇの酸誘導体が得られた。無水ジクロロメタン（１．５Ｌ）中の酸誘導体（２００ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液にベンジルアルコール（８８．９ｇ、０．８２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８６ｇ、０．９１ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１１ｇ、０．０９ｍｏｌ）を０℃で加えてから、室温に温め、室温で１０時間撹拌した。この混合物を濾過し、液相を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（２１０ｇ）、収率：７３％として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３４−７．４１（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，９Ｈ）
【００６８】
実施例１４ 中間体１５：（Ｓ）−４−メチレンピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化４９】
無水トルエン（１Ｌ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（２４８ｇ、０．６９ｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（２５８ｍｌ、０．６９ｍｏｌ）を０℃で加え、添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌してから０℃に冷却し、無水トルエン（０．５Ｌ）中の（Ｓ）−４−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４、２１０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の溶液を加えた。その結果得られた混合物を室温に温め、室温で１時間撹拌し、水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせたものを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−４−メチレンピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（１２０ｇ）、収率：５７．４％として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ），４．７３−５．２５（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，９Ｈ）
【００６９】
実施例１５ 中間体１６：（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸５−ベンジルエステル６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５０】
無水ＴＨＦ（１Ｌ）中の（Ｓ）−４−メチレンピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法Ａによって調製した中間体１５、１２０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に、エーテル（５００ｍｌ）中のジアゾメタン［４０％ＫＯＨ（１Ｌ）中のメチル−３−ニトロ−１−ニトロキソグアニド（ｎｉｔｒｏｘｏｇｕａｎｉｄｅ）（２１３ｇ）から調製した］を窒素保護下で−２５℃〜−３５℃にてゆっくり加え、室温にゆっくり（約４時間）温め、室温で１０時間撹拌した。この混合物を濾過し、液相を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸５−ベンジルエステル６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（１１０ｇ）、収率：８８％として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１４−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，９Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．１０−０．３０（ｍ，４Ｈ）
【００７０】
実施例１６ 中間体１７：（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５１】
無水メタノール（１Ｌ）中の（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸５−ベンジルエステル６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１６、１１０ｇ、０．３２ｍｏｌ、ｅｅ：６６％）の溶液に、水素下でＰｄ／ＢａＳＯ４（５０ｇ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果得られた混合物を濾過し、液相を蒸発させると、６８ｇの（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（明るい白色の固形物、収率：８５％）が得られ、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いて再結晶させると３８ｇの（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １２．６７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，９Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．３２（ｍ，４Ｈ）
【００７１】
実施例１７ 中間体１８：（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５２】
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１７、３５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃でＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、３６０ｍｌ、０．３６５ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。その結果得られた混合物を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（３１ｇ）、収率：８６％として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄ，１Ｈ），０．８５（ｄ，１Ｈ），０．２７−０．４３（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ計算値：２４１；ＭＳ実測値：１４２（［Ｍ−１００＋１］＋）．
代替的に、中間体１８を中間体１６から調製した。無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５，６−ジカルボン酸５−ベンジルエステル６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１６、３．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、添加が完了した後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その結果得られた混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、濾過し、濾過を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（２．０ｇ）、収率：８３％として得られた。
【００７２】
実施例１８ 中間体１９：（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートの調製
【化５３】
８０ｍｌのＤＣＭに溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体１８、２０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＭＰＯ（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＢＡＩＢ（２９．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２時間の後、この反応物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５へ）により精製した。（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレートが淡黄色の固形物（７ｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１０Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．３０（ｍ，２Ｈ）
【００７３】
実施例１９ 中間体２０〜２４の調製：
【化５４】
一般的な手順１：
（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル５−ホルミル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（中間体１９、１当量）をジクロロエタン（２．５〜５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び対応する２−アミノピリジン（１．２当量）を加えた。室温で１〜３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．６当量）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝８／２から１／１、又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２から９／１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体２０〜２４が油として得られた。
【００７４】
一般的な手順１に従って、以下の中間体を調製した：
【表１】
中間体２０〜２４の特徴付け：
【表２】
【００７５】
実施例２０ 中間体２５：（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクトン（ｏｃｔｎｅ）−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５５】
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１８、１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（６．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジエチル（２１．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素保護下で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に温め、室温で１０時間撹拌した。その結果得られた混合物を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１へ）により精製した。（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクトン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが明るい白色の固形物（１３ｇ、収率：８３．６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．７３−７．９２（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．６１（ｍ，４Ｈ）
【００７６】
実施例２１ 中間体２６：（Ｓ）−５−アミノメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５６】
エタノール（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）−６−アザスピロ［２．５］オクトン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２５、１２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（８．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。その結果得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から１／１へ）により精製した。（Ｓ）−５−アミノメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油（６．８８ｇ、収率８６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，１Ｈ），０．８０（ｄ，１Ｈ），０．２７−０．４４（ｍ，４Ｈ）；
【００７７】
実施例２２ 中間体２７〜３３の調製
【化５７】
一般的な手順２
イソプロパノール（５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−５−アミノメチル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２６、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ１−Ｘ（式中、Ｘ＝２Ｃｌ、２Ｆ又は２Ｂｒ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、出発物質が変換するまで、又、Ａｒ１−Ｘによっては、−２０°〜９０℃の温度範囲で、反応混合物を撹拌した。その結果得られた混合物を蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から３／１へ）により精製した。
一般的な手順２に従って、以下の中間体を調製した：
【表３】
【００７８】
実施例２３ 中間体３４〜４５の調製
【化５８】
一般的な手順３：
中間体２０〜２４及び２７〜３３（１当量）から選択した物質をジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８／２）により精製した。中間体が淡黄色の油として得られた。
一般的な手順４：
酢酸エチル中の中間体２０〜２４及び２７〜３３から選択した物質の溶液にＨＣｌ（ｇ）／ＥｔＯＡｃ（４．０Ｍ）を０℃で加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。その結果得られた固形物を濾過により回収し、石油エーテルで洗浄し乾燥させると、中間体がヒドロクロリドとして得られた。
【００７９】
一般的な手順３又は４に従って、以下の中間体を調製した：
【表４】
【００８０】
中間体３４〜４５の特徴付け：
【表５】
【表６】
【００８１】
実施例２４ 中間体４６〜５０の調製
【化５９】
一般的な手順５
中間体３４〜４５（１当量）をＴＥＡ（３当量）と共に乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に０℃で溶解し、乾燥ジクロロメタンに溶解した対応する２−ヨード塩化ベンゾイルを加えた。２時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により精製した。
【００８２】
一般的な手順５に従って、以下の中間体を調製した：
【表７】
【００８３】
中間体４６〜５０の特徴付け：
【表８】
【００８４】
実施例２５ 中間体５２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステルの調製
【化６０】
イミダゾール（２１．７ｇ、３２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２６．２ｇ、１７０ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７００ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（中間体５１、３８．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、この混合物を、撹拌下、室温で４時間維持した。この混合物を濾過してから、液相を、ＨＣｌ ０．５Ｎ（５００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍｌ）、次いでブライン（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させると、５８ｇの中間体５２（黄色の固形物、収率：１００％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３４−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４３（ｄ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
【００８５】
実施例２６ 中間体５３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６１】
窒素下のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（７．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の懸濁溶液に、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（中間体５２、５８ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この溶液を、撹拌下、０℃で２時間維持してから、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加え、この混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、５１．４ｇの中間体５３（黄色の油、収率：９６％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）
【００８６】
実施例２７ 中間体５４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６２】
５００ｍｌのジクロロメタンに溶解した（２Ｓ，４Ｒ）−４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５３、５１．４ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却してから、ｐ−ニトロ安息香酸（２８．５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３５．２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．９０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、撹拌下、室温で１８時間維持してから濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１から１０／１へ）により精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色の固形物（７０ｇ、収率：９４％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），４．４４−４．５６（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）
【００８７】
実施例２８ 中間体５５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６３】
３００ｍｌのピリジン中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５４、３５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、７０％ピリジンヒドロフルオリド（２００ｍｌ）を０℃で滴加した。室温で２時間の後、次いで温度を０℃に下げて１５００ｍｌの水を加え、次いで反応物を室温に到達させた。反応物を酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出し、有機溶媒を１ＮのＨＣｌ（２．０Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０Ｌ）及びブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると、２３ｇの中間体５５（黄色の固形物、収率：９２％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），４．３４−４．５９（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
【００８８】
実施例２９ 中間体５６：（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６４】
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の塩化オキサリル（２３．５ｍｌ、２４６ｍｍｏｌ）の溶液を−７５℃に冷却したものに、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（３５ｍｌ、４９２ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。−７０℃で３０分の後、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５５、４５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。−７０℃で２時間の後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０ｍｌ）を１０分かけて加えた。−６０℃で２５分及び室温で３０分の後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を加えた。有機溶媒を０．５ＮのＨＣｌ（５００ｍｌ）、水（５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１から３／１へ）により精製した。（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色の固形物（２８．５ｇ、収率：７０％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，２Ｈ），４．６９−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）
【００８９】
実施例３０ 中間体５７：（Ｓ）−４−メチレン−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６５】
３００ｍｌのトルエンに溶解した臭化メチトリフェニルホスホニウム（Ｍｅｔｈｙｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）（３８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却してから、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（４８．３ｍｌ、９３．７ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２時間の後、温度を０℃に下げ、３００ｍｌのトルエン中の（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５６、１５．５ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分後、５００ｍｌの水をゆっくり加えてから、反応物を室温に到達させた。有機溶媒をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／７から７／１へ）により精製した。（Ｓ）−４−メチレン−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが黄色の固形物（６．８２ｇ、収率４６％）として得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．２９（ｄ，２Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）
【００９０】
実施例３１ 中間体５８：（Ｓ）−６−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６６】
メチル−３−ニトロ−１−ニトロキソグアニド（９０ｇ）を、水（１３０ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）中のＫＯＨ（６６ｇ）の溶液に０℃でゆっくり加えた。０℃で３０分の後、有機相を分離すると、ジアゾメタン溶液が得られた。
１２０ｍｌのＴＨＦに溶解した（Ｓ）−４−メチレン−２−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５７、１１．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）に、パラジウムジアセテート（３．０ｇ）を加えた。室温で２時間の後、温度を−６０℃に下げ、ジアゾメタン溶液をゆっくり加えた。この混合物を、撹拌下、−６０℃〜０℃で３時間維持し、一晩室温に温めた。この混合物を濾過してから液相を濃縮すると、９．０ｇの中間体５８（黄色の油、収率：７９％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．３０（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ），４．３０−４．６０（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，４Ｈ）
【００９１】
実施例３２ 中間体５９：（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６７】
２００ｍｌのメタノールに溶解した（Ｓ）−６−（４−ニトロベンゾイルオキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５８、８．９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却してから、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を、撹拌下、室温で１時間維持してから濃縮した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機溶媒を水（２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製すると５．０ｇの粗生成物が得られ、次いで分取用ＨＰＬＣにより精製すると３．２５ｇの中間体５９（無色の油、収率：６２％）が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．７３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．５３（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ計算値：２２７；ＭＳ実測値：２２８（［Ｍ＋１］＋）．
【００９２】
実施例３３ 中間体６０：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化６８】
１０ｍｌのＤＣＭに溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体５９、２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に、ＴＥＭＰＯ（３０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＢＡＩＢ（３．４３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２時間の後、この反応物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で、次いで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５へ）により精製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが淡黄色の固形物（１．８ｇ）として得られた。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５２（ｓ，１Ｈ）４．２１（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｍ，１Ｈ）１．５０−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．３６−１．４１（ｍ，９Ｈ）０．５０−０．６５（ｍ，４Ｈ）
【００９３】
実施例３４ 中間体６１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化６９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６０、７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（０．９ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５から８５／１５で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが無色の油（６００ｍｇ）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例３５ 中間体６２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ホルミル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６０、７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（０．９ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）及び６−メチルピリジン（３３６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空下で濃縮し、粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５から８５／１５で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが無色の油（６００ｍｇ）として得られた。
【００９５】
実施例３６ 中間体６３：（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミンの調製
【化７１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート、中間体６０、６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で３時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８／２）により精製した。（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミンが淡黄色の油（４００ｍｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）２．８５−２．９０（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ）０．５０−０．６０（ｍ，４Ｈ）
【００９６】
実施例３７ 中間体６４：（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンの調製
【化７２】
Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６０、６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で３時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝８／２）により精製した。（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンが淡黄色の油（２２５ｍｇ）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｓ，１Ｈ）４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．２８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）１．８９−２．０１（ｍ，２Ｈ）０．５９−０．８１（ｍ，４Ｈ）
【００９７】
実施例３８ 中間体６５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７３】
窒素雰囲気下の丸底フラスコ中で、トリペニルホスフィン（ｔｒｉｐｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（９４７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（ｐｈｔａｌｉｍｉｄｅ）（５４１ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体５９、４９８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を氷浴で冷却し、トルエン中のＤＥＡＤ ４０重量％の溶液を滴加した（１．６ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）。
この反応物を一晩室温まで温めた。翌朝、この混合物を小量のＭｅＯＨでクエンチしてから溶媒を除去し、得られた残留物を、以下のステップグラジエントを用いて溶出させる５０ｇシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：シクロヘキサン１００％を２カラム体積、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５を２カラム体積、８５／１５までの直線グラジエントを１０カラム体積、次いでアイソクラティック８５／１５を４カラム体積。
次に、回収した画分を蒸発させると、７５８ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが透明な油（収率９７％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋；３７９［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ）７．６９−７．７８（ｍ，１Ｈ）４．２９−４．５２（ｍ，１Ｈ）４．０−４．１３（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．６１（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ）１．２６−１．４０（ｍ，９Ｈ）０．５５−０．８９（ｍ，４Ｈ）
【００９８】
実施例３９ 中間体６６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６５、７５２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのエタノールに溶解した。ヒドラジン一水和物（５５０μｌ、１１．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。
おびただしい量の白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。液相を蒸発させて乾燥させ、残留物をジエチルエーテル中に再度取り出した。次に、その結果得られた懸濁液を再度濾過し、全ての固形物をエーテルでさらに洗浄した。回収した全ての液相を蒸発させると、４２０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが透明な粘性の油（収率８８％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋；２４９［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．３８−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．６６（ｍ，１Ｈ）２．８７−３．０９（ｍ，３Ｈ）２．１４−２．１９（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．２４−１．３２（ｍ，１Ｈ）０．５８−０．７５（ｍ，４Ｈ）
【００９９】
実施例４０ 中間体６７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７５】
マイクロ波用バイアル中で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６６、６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４，６−ジメリルピリミジン（ｄｉｍｅｒｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、マイクロ波照射によりそれぞれ３０分のサイクル２回で１２０℃に加熱した。
次に、溶媒を除去し、残留物を、以下のステップグラジエントを用いて溶出させる１０ｇシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを２カラム体積、次いで６５／３５までの直線グラジエントを１６カラム体積、最後にアイソクラティック６５／３５を３カラム体積。
溶媒を除去すると、３７ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが透明なクラスト（収率４１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；３５５［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．３０−６．３２（ｍ，１Ｈ）５．３７−５．７２（ｍ，１Ｈ）４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．８５（ｍ，２Ｈ）３．４４−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．０９−３．１２（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，６Ｈ）２．１４−２．２０（ｍ，１Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）０．８５−０．９５（ｍ，１Ｈ）０．５０−０．７６（ｍ，４Ｈ）
【０１００】
実施例４１ 中間体６８：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートの調製
【化７６】
マイクロ波用バイアル中で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６６、６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロピリミジン（６５ｍｇ、０．４４）を１ｍｌのイソプロピルアルコールに溶解した。ＤＩＰＥＡ（１００μｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、マイクロ波照射により２０分かけて１２０℃に加熱した。
次に、溶媒を除去し、残留物を、以下のステップグラジエントを用いて溶出させる１０ｇシリカカートリッジを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを２カラム体積、次いで８０／２０までの直線グラジエントを１０カラム体積、最後にアイソクラティック８０／２０を２カラム体積。
溶媒を除去すると、６０ｍｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレートが白色の固形物（収率６１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９−３４１（Ｃｌ ｐａｔｔｅｒｎ）［Ｍ＋Ｈ］＋；３６１−３６３［Ｍ＋Ｎａ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，２Ｈ）５．６２−６．５（ｍ，１Ｈ）４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ）３．５３−３．６２（ｍ，２Ｈ）３．０７−３．４９（ｍ，２Ｈ）２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ）１．６１（ｍ，１Ｈ）１．４９（ｍ，９Ｈ）０．５６−０．７０（ｍ，４Ｈ）
【０１０１】
実施例４２ 中間体６９：（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−アミンの調製
【化７７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６８、１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌの乾燥ＤＣＭに窒素雰囲気下で溶解した。ＴＦＡ（０．２ｍｌ）を加え、この溶液を室温で２時間振盪させた。
反応混合物を１ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次にこのカートリッジを、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中のアンモニア２．０Ｍの溶液で洗浄した。塩基性画分を回収し蒸発させると、９ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−アミンが無色の残留物（収率７１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．３２（ｓ，１Ｈ）５．３６（ｍ，１Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｓ，６Ｈ）１．８３−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．６５（ｍ，１Ｈ）０．５２−０．６３（ｍ，４Ｈ）
【０１０２】
実施例４３ 中間体７０：（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−５−クロロピリミジン−２−アミンの調製
【化７８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−カルボキシレート（中間体６８、５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１ｍｌの乾燥ＤＣＭに窒素雰囲気下で溶解した。ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を加え、この溶液を室温で４０分間振盪させた。
この反応混合物を小量のＭｅＯＨ中で希釈し、１ｇのＳＣＸカートリッジに載せ、次にこのカートリッジを、ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中のアンモニア２．０Ｍの溶液で洗浄した。塩基性画分を回収し蒸発させると、３７ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−イルメチル）−５−クロロピリミジン−２−アミンが白色の固形物（収率９１％）として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９〜２４１（Ｃｌパターン）［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．２２（ｓ，２Ｈ）５．７４（ｍ，１Ｈ）３．５５−３．６７（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ）２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．８９（ｍ，１Ｈ）１．５６−１．６１（ｍ，１Ｈ）０．４５−０．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０１０３】
実施例４４ 中間体７１：ｔｅｒｔ−ブチル８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化７９】
ジクロロメタン（１３０ｍｌ）中の８−アザスピロ［４．５］デカン（国際公開第９８００４０４Ａ１号パンフレットに記載されている。６．２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却したものに、トリエチルアミン（７．５ｍｌ、５３．４ｍｍｏｌ）を加えてから、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０．６８ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて加えた。この透明な溶液を、撹拌下、室温で１８時間維持してから、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、この有機溶液を水（２×２０ｍｌ）、ＨＣｌ ０．１Ｎ（２０ｍｌ）、次いで水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し蒸発させると粗生成物が得られ、これをシリカゲルカラム（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）を用いて精製すると、６ｇの標題化合物（淡黄色の固形物）が得られた。
【０１０４】
実施例４５ 中間体７２：（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化８０】
１５０ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解したｔｅｒｔ−ブチル８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７１、６ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却してから、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（９．０８ｍｌ、６０．１６ｍｍｏｌ）、及びヘキサン中のｓｅｃＢｕＬｉ １．４Ｍ（４２．９５ｍｌ、６０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で１０分の後、温度を６０分かけて−２０℃に上げてから、反応物を−７８℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（４．４７ｍｌ、６０．１６ｍｍｏｌ。５ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解したもの）を加えた。３０分後、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）の飽和水溶液をゆっくり加えてから、反応物を室温に到達させた。この反応物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機溶媒を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ蒸発させると、４ｇの標題化合物が黄色の油として得られた。
【０１０５】
実施例４６ 中間体７３：（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化８１】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７２、２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ６ピコリン（８１０ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮してから、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により精製すると、１．３ｇの中間体が無色の油として得られた。
【０１０６】
実施例４７ 中間体７４：（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
【化８２】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−ホルミル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７２、２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解してから、酢酸（５当量）及び２−アミノ５クロロピリジン（９６１ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間の後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌下、室温で１８時間維持した。この反応物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）により精製した。１ｇの中間体７４が無色の油として得られた。
【０１０７】
実施例４８ 中間体７５：（±）Ｎ−（８−アザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−６−メチルピリジン−２−アミンの調製
【化８３】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７３、１．３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮すると、９００ｍｇの標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
実施例４９ 中間体７６：（±）Ｎ−（８−アザスピロ［４．５］デカン−７−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミンの調製
【化８４】
（±）ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（中間体７４、１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却してから、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加えた。０℃で１時間及び室温で２時間の後、この溶液を蒸発させ、ジクロロメタンに再溶解した残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮すると、６００ｍｇの標題化合物が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
本発明の化合物の調製：
実施例５０
化合物１：（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
【化８５】
中間体７（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解してから、ジイソプロピルエチルアミン（７５μｌ、０．４２７ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分の後、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（その調製については米国特許第３２８２９２７号に記載されている）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、反応物に加えた。室温で１８時間の後、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）により精製することにより、１２ｍｇの化合物１が白色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；；１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８４（ｄ，１Ｈ）７．２５−７．６４（ｍ，５Ｈ）６．４８（ｄ，１Ｈ）６．１１（ｄ，１Ｈ）４．９５−４．９８（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ）２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．３２−１．１５（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．８０（ｍ，２Ｈ）０．５７−０．１５（ｍ，４Ｈ）．
（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物１、３０ｍｇ）のエナンチオマー混合物を、分取用キラルＨＰＬＣ（分取用クロマトグラフィー条件：方法Ｃ）により分離すると、以下の２つのエナンチオマーが得られた。
【０１１０】
実施例５１
化合物２：（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（異性体Ａ）
ＨＰＬＣ保持時間：３６．３分（１０ｍｇ）
【０１１１】
実施例５２
化合物３：（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（異性体Ｂ）
ＨＰＬＣ保持時間：３８．６分（６ｍｇ）
【０１１２】
実施例５３
化合物４：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【化８６】
中間体８（６０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解してから、ジイソプロピルエチルアミン（１３７μｌ、０．７８６ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分の後、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、反応物に加えた。室温で１８時間の後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１から酢酸エチルへ）により精製することにより、３７ｍｇの化合物４が白色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９２（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．５１（ｍ，５Ｈ）６．３３（ｄ，１Ｈ）５．５７（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．７１（ｍ，１Ｈ）３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ）２．９０−３．０５（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ）１．２０−１．５０（ｍ，１Ｈ）０．８７（ｄ，１Ｈ）０．７０（ｄ，２Ｈ）０．３５−０．５０（ｍ，２Ｈ）０．１５−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物４、７５ｍｇ）のエナンチオマー混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（分取用クロマトグラフィー条件：方法Ａ）により分離すると、以下の２つのエナンチオマーが得られた。
【０１１３】
実施例５４
化合物５：（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（異性体Ａ）
ＨＰＬＣ保持時間：１６分（２３ｍｇ）
【０１１４】
実施例５５
化合物６：（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（異性体Ｂ）
ＨＰＬＣ保持時間：１８分（２６ｍｇ）
【０１１５】
実施例５６
化合物７：（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン
【化８７】
中間体９（６０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１２１μｌ、０．６９３ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分の後、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、反応物に加えた。室温で１８時間の後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１から酢酸エチルへのグラジエント）により精製することにより、１５ｍｇの化合物７が白色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９［Ｍ＋Ｎａ］＋。１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．０５（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ）６．４１（ｄ，１Ｈ）４．６５（ｍ，１Ｈ）４．２０（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．１５（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）１．８２（ｍ，１Ｈ）１．３０−１．４５（ｍ，１Ｈ）０．９０−１．０５（ｍ，２Ｈ）０．６−０．６８（ｍ，１Ｈ）０．３０−０．５５（ｍ，２Ｈ）０．１５−０．２５（ｍ，２Ｈ）．
（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（化合物７、８ｍｇ）のエナンチオマー混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（分取用クロマトグラフィー条件：方法Ａ）により分離すると、以下の純粋なエナンチオマーが得られた。
【０１１６】
実施例５７
化合物８：（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（５−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）メタノン（単一のエナンチオマー）
ＨＰＬＣ保持時間：１７．９分（４ｍｇ）。
【０１１７】
実施例５８
化合物９：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）メタノン
【化８８】
中間体８（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ））をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解してから、ジイソプロピルエチルアミン（１１５μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分の後、２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（その調製については、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９３）、３６（１０）、１３８７〜９２ページに記載されている）（中間体１０、５３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解し、反応物に加えた。室温で１８時間の後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント、石油エーテル／酢酸エチル＝８／２から１／１へ）により精製することにより、１２ｍｇの化合物９が白色の固形物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０２（ｓ，１Ｈ）６．７５−７．２９（ｍ，６Ｈ）６．４５（ｄ，１Ｈ）５．０−５．３２（ｍ，２Ｈ）３．７５−４．０５（ｍ，４Ｈ）３．２０−３．５０（ｍ，１Ｈ）２−２．４０（ｍ，２Ｈ）１．１−１．４５（ｍ，２Ｈ）０．７３−０．７６（ｍ，１Ｈ）０．２−０．７（ｍ，８Ｈ）．
【０１１８】
実施例５９
化合物１０：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）メタノン
【化８９】
無水ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌｅ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）の溶液に、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）を加え、その結果得られた溶液を１５分撹拌した。（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミン（中間体８、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌｅ）を加え、この混合物をさらに３時間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンから、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９５：５へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（５ｇ）により精製した。
配座異性体の１：０．５７の混合物としての３９．８ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４７１［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９（ｄ，１Ｈ）７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．２８−７．２５（ｄｄ，１Ｈ）７．１２−７．０９（ｔ，１Ｈ）６．３４−６．３１（ｄ，１Ｈ）５．６５（ｍ，１Ｈ）４．６６−４．６５（ｍ，１Ｈ）３．９６−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．１７（ｍ，１Ｈ）３．０１−２．９４（ｄｔ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．１５−２．０５（ｄｄ，１Ｈ）１．９−１．７７（ｄｔ，１Ｈ）１．４６−１．４２（ｄｄ，１Ｈ）０．７７−．０７４（ｄ，１Ｈ）０．４９−０．３９（ｍ，２Ｈ）０．２５−０．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０１１９】
実施例６０
化合物１１：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
【化９０】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（１２．９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１９．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌｅ）を加え、その結果得られた溶液を１時間室温で撹拌した。（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミン（中間体８、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンからジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９８：２へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）により精製した。
配座異性体の混合物としての２９ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４３６［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．０８−８．０７（ｄ，１Ｈ）７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ）７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．７（ｓ，２Ｈ）７．３５−７．３３（ｄ，１Ｈ）６．４０−６．３８（ｄ，１Ｈ）５．６１−５．６０（ｄ，１Ｈ）５．２１−５．１４（ｍ，１Ｈ）３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．３２（ｍ，１Ｈ）３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．２９−２．２１（ｄｄ，１Ｈ）１．９９−１．８５（ｍ，１Ｈ）１．１９−１．１６（ｄ，１Ｈ）０．７５−０．６８（ｄ，１Ｈ）０．５８−０．２７（ｍ，４Ｈ）
【０１２０】
実施例６１
化合物１２：（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
【化９１】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（２０．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌｅ）を加え、その結果得られた溶液を室温で１時間撹拌した。（±）Ｎ−（６アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−５−クロロピリジン−２−アミン（中間体８、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンから、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９８：２へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）により精製した。
配座異性体の混合物としての１０ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４４６［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．８０−８．７７（ｍ，１Ｈ）８．６４−８．６（ｄ，１Ｈ）８．３６−８．３１（ｄ，１Ｈ）８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．０８−７．０３（ｔ，１Ｈ）６．３６−６．３１（ｄ，１Ｈ）５．７９（ｂｓ，１Ｈ）５．１９−５．１１（ｍ，１Ｈ）４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．２４（ｄｄ，１Ｈ）１．９９−１．８８（ｄｔ，１Ｈ）１．２５−１．１９（ｄ，１Ｈ）０．７５−０．６８（ｄ，１Ｈ）０．６０−０．１３（ｍ，４Ｈ）．
（±）（５−（（５−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（化合物１２、５５０ｍｇ）のエナンチオマー混合物を分取用キラルＨＰＬＣ（分取用クロマトグラフィー条件：方法Ｂ）により分離すると、以下の単一のエナンチオマー（化合物１３）が得られた。
【０１２１】
実施例６２
化合物１３：（Ｓ）−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（異性体Ａ）
ＨＰＬＣ保持時間：９分（１５０ｍｇ）
【化９２】
代替的に、以下の手順により化合物１３が得られた：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（４２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットによって調製）、中間体３４（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に０℃で溶解してから、Ｔ３Ｐ（５０％、ＤＣＭ中、１．５ｇ）を加えた。この混合物を、還流条件で８時間、次いで室温で一晩、撹拌する。この反応物をＮａＯＨ １Ｍ及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／０５へ）により精製した。１８０ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ４４６［ＭＨ］＋
１ＨＮＭＲ［この生成物は、配座異性体の混合物として存在する。帰属により、主成分が示される］
（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．８０−８．７７（ｍ，１Ｈ）８．６４−８．６（ｄ，１Ｈ）８．３６−８．３１（ｄ，１Ｈ）８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ）７．４３−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．０８−７．０３（ｔ，１Ｈ）６．３６−６．３１（ｄ，１Ｈ）５．７９（ｂｓ，１Ｈ）５．１９−５．１１（ｍ，１Ｈ）４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．３７−３．２１（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．２４（ｄｄ，１Ｈ）１．９９−１．８８（ｄｔ，１Ｈ）１．２５−１．１９（ｄ，１Ｈ）０．７５−０．６８（ｄ，１Ｈ）０．６０−０．１３（ｍ，４Ｈ）．
【０１２２】
実施例６４
化合物１５：（±）メチル５−クロロ−２−（（６−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチルアミノ）ベンゾエート
【化９３】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸（２３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌｅ）を加え、その結果得られた溶液を室温で１時間撹拌した。（±）メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタン−５−イルメチルアミノ）−５−クロロベンゾエート（中間体１０）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を同じ温度で一晩撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×５ｍｌ）で洗浄した。
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した後、有機相を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン：ＭｅＯＨの混合物（ジクロロメタンから、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９８：２へ）で溶出させるＳＰＥ−Ｓｉカートリッジ（２ｇ）により精製した。３５ｍｇの所望の化合物が単離された。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ５２８［ＭＨ］＋
【０１２３】
実施例６４〜８７ 化合物１６〜３５、３７３９の調製
【化９４】
上の式中、Ａｒ１はＱであり、Ａｒ２は、式（ＶＩａ）におけるＲである。
一般的な手順６
ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解したＡｒ２−ＣＯＯＨ（１当量。化合物１９、２０、２６〜３５、３７〜３９については国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットに従って、化合物１６、１７、１８、２１〜２５については米国特許第３２８２９２７号に従って調製）、ＨＯＢＴ（１当量）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５当量）を、２５℃で０．５〜２時間撹拌してから、ジクロロメタンに溶解した中間体３４〜４５を加えた。１８時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。
一般的な手順７
Ａｒ２−ＣＯＯＨ（１当量。化合物１９、２０、２６〜３９については国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットに従って、化合物１６、１７、１８、２１〜２５については米国特許第３２８２９２７号に従って調製）、中間体３４〜４５（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）をジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に０℃で溶解してから、Ｔ３Ｐ（５０％、ジクロロメタン中、１．２当量）を加えた。この混合物を、還流条件で３〜５時間、次いで室温で一晩撹拌する。この反応物をＮａＯＨ １Ｍ及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。エナンチオマー純度を、キラルＨＰＬＣ法によりエナンチオマー過剰率（ｅｅ％）として計算した。
【０１２４】
一般的な手順６又は７に従って、以下の化合物を調製した：
【表９】
【表１０】
【０１２５】
化合物１６〜３９の特徴付け：
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
＊化合物をキラルＨＰＬＣによりさらに精製すると、エナンチオマー的に純粋な生成物が得られた
【０１２６】
実施例８７〜９３ 化合物４０〜４６の調製
【化９５】
上の式中、Ａｒ１はＱであり、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２で置換されているフェニル基は、式（ＶＩａ）におけるＲである。
一般的な手順８
中間体４６〜５０（１当量）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解してから、ＣｓＦ（２当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、［Ｐｈ３Ｐ］４Ｐｄ（０．１当量）及び対応するＡｒ２−トリブチルスタンナン（１．５当量。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１７１１〜１７２１ページによって調製）を加えた。この混合物を１３０℃で１０分間温めて（マイクロ波）から、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。エナンチオマー純度を、キラルＨＰＬＣ法によりエナンチオマー過剰率（ｅｅ％）として計算した。
【０１２７】
一般的な手順８に従って、以下の化合物を調製した：
【表１５】
【０１２８】
化合物４０〜４６の特徴付け：
【表１６】
【表１７】
＊化合物をキラルＨＰＬＣによりさらに精製すると、エナンチオマー的に純粋な生成物が得られた
【０１２９】
実施例８９〜９５ 化合物４７〜５３の調製
【化９６】
上の式中、Ａｒ１はＱであり、Ａｒ２は、式（ＶＩａ）におけるＲである。
一般的な手順９
ジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解したＡｒ２−ＣＯＯＨ（１当量。化合物４９〜５１については国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットによって調製）、ＨＯＢＴ（１当量）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５当量）を２５℃で０．５〜２時間撹拌してから、ジクロロメタンに溶解した中間体６７〜６８を加えた。１８時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。
一般的な手順１０
Ａｒ２−ＣＯＯＨ（１当量。化合物４９〜５１については国際公開第２００８１４７５１８号パンフレットに従って、化合物４７〜４８については米国特許第３２８２９２７号に従って調製）、中間体６７〜６８（１当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）をジクロロメタン（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に０℃で溶解してから、Ｔ３Ｐ（５０％、ＤＣＭ中、１．２当量）を加えた。この混合物を、還流条件で３〜５時間、次いで室温で一晩撹拌する。この反応物をＮａＯＨ １Ｍ及び水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。
全ての化合物のエナンチオマー純度を、キラルＨＰＬＣ法によりエナンチオマー過剰率（ｅｅ％）として計算した。
【０１３０】
一般的な手順９又は１０に従って、以下の化合物を調製した：
【表１８】
【０１３１】
化合物４７〜５３の特徴付け：
【表１９】
【０１３２】
実施例９６
化合物５４：（±）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）（７−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノン
【化９７】
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（その調製については米国特許第３２８２９２７号に記載されている）（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１１０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を２５℃で０．５〜２時間撹拌してから、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した中間体７５（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。３６ｍｇの標題化合物が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２０−７．５１（ｍ，６Ｈ）６．０２−６．４６（ｍ，２Ｈ）４．６３−５．０７（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．９７（ｍ，１Ｈ）３．２５−３．５１（ｍ，２Ｈ）２．８３−３．０７（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．７４（ｍ，３Ｈ）２．３４−２．３９（ｍ，３Ｈ）１．７６−１．１１（ｍ，１２Ｈ）０．７１−０．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０１３３】
実施例９７
化合物５５：（±）（７−（（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン
【化９８】
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボン酸（その調製については米国特許第３２８２９２７号に記載されている）（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を２５℃で０．５〜２時間撹拌してから、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した中間体７６（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１へ）により精製した。５２ｍｇの標題化合物が得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋Ｎａ］＋；；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．９１−８．０３（ｍ，１Ｈ）７．２３−７．４９（ｍ，６Ｈ）６．２９−６．４１（ｍ，１Ｈ）５．３２−５．４４（ｍ，１Ｈ）４．６２−５．０１（ｍ，１Ｈ）３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ）２．８２−３．２０（ｍ，１Ｈ）２．６１−２．７４（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．８９（ｍ，１２Ｈ），０．７６−０．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０１３４】
実施例９８
本発明の化合物の効果の評価
オレキシン１（ＯＸ１）受容体拮抗剤としての本発明による化合物の有用性を、当業者に周知の方法（細胞内のカルシウムレベル［Ｃａ２＋］ｉの「ＦＬＩＰＲ」測定（Ｄ．Ｓｍａｒｔ、Ｊ．Ｃ．Ｊｅｒｍａｎ、Ｓ．Ｊ．Ｂｒｏｕｇｈ、Ｓ．Ｌ．Ｒｕｓｈｔｏｎ、Ｐ．Ｒ．Ｍｕｒｄｏｃｋ、Ｆ．Ｊｅｗｉｔｔ、Ｎ．Ａ．Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ、Ｃ．Ｅ．Ｅｌｌｉｓ、Ｄ．Ｎ．Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ＆Ｆ．Ｂｒｏｗｎ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、（１９９９）、１２８、１〜３ページ）などにより定量してある。
【０１３５】
典型的な実験では、ヒトＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体に対する拮抗活性は、それぞれヒト組換体のＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体を形質移入し、蛍光定量法用の９６ウェルプレートにそれぞれ２×１０４細胞／ウェル、３×１０４細胞／ウェルの密度で播種したＣＨＯ細胞及びＨＥＫ−２９３細胞を用いることにより定量する。このようにして、このプレートに、カルシウム色素（ＨＢＳＳ中のＦｌｕｏ−４ＮＷ／プロベネシド、Ｈｅｐｅｓ ２０ｍＭ、ｐＨ７，４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を３７℃で６０分間載せた。その後、温度を２２℃で１５分間平衡させ、蛍光プレートリーダー（セルラックス（ＣｅｌｌＬｕｘ）Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いることにより、［Ｃａ２＋］ｉをプレート上で直接測定する。
【０１３６】
発明化合物１〜１１をＤＭＳＯに溶解し、ＨＢＳＳ（ＤＭＳＯ、最終濃度０．３％）中で希釈し、ウェルに加えた。このアッセイにおいては他の５つの化合物（本発明の化合物に関して類似の置換基構造を有するがスピロ環を有さない）を、比較のために試験してある。５分後、ＣＨＯ細胞はオレキシン−Ａ、３ｎＭで活性化し、ＨＥＫ−２９３細胞はオレキシン−Ｂ、１０ｎＭで活性化した。
【０１３７】
ＤＭＳＯに溶解し、媒体（ＤＭＳＯ、最終濃度０．３％）中で希釈した本化合物を、１ｎＭ〜１μＭの濃度範囲（各濃度を２回繰返し）で分析してある。拮抗活性は、ｐＫｂ（改変したチェンプルソフ式を用いることにより計算される見かけの解離定数の余対数）として表してある。
【０１３８】
本実施例によって試験した以下の例の化合物からは、以下のとおりのｐＫｂが得られた：
【表２０】
【表２１】
【０１３９】
比較化合物の構造：
【化９９】
ＮＡ：ＩＣ５０値は計算できない。濃度応答曲線は、試験した最高濃度での効果の２５％未満を示した。
＜５．０又は＜６．０：ＩＣ５０値は試験した最高濃度を超える。濃度応答曲線は、試験した最高濃度での効果の５０％未満を示した。
【０１４０】
表に示すように、本発明の化合物は、驚くべきことに、ＯＸ１受容体に対し選択的であり、ＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体両方に対して拮抗剤活性を示した比較化合物とは異なる結果となった。
【０１４１】
具体的には、化合物２（スピロ環以外は比較化合物２とほぼ同一の構造を有した）は、ＯＸ１受容体に対し高度に選択的な結果となった。化合物１と比較化合物３との間、化合物７と比較化合物４との間、及び化合物８と比較化合物５との間では同じ反応が見られた。
【０１４２】
実施例９９
化合物４の薬物動態を、オスのハンウィスター（Ｈａｎ Ｗｉｓｔａｒ）ラットにおいて試験した。ラットには、１５０ｍＭ乳酸水溶液（ｐＨ４．５）、５％ＤＭＳＯ、１０％ＴＷＥＥＮ８０中で製剤化した化合物２の溶液を、１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内及び経口的に（各投与経路についてｎ＝３）投与した。ラットには、連続サンプリングのための頸静脈カニューレを取り付け、各ラットについて完全なプロファイルを得た。別のラット群（ｎ＝３）には静脈内投与し、１時間後に屠殺し、動脈血及び脳を回収して脳移行性を調べた。血漿及び脳の抽出物は、特異的で高感度のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ生物学的分析法を用いて定量分析した。各群の３匹のラットの間での個体間変動は限定的であった（薬物動態学的なパラメーターについてのＣＶは３０％を下回った）。
【０１４３】
静脈内注射後、本化合物は、平均ＡＵＣ値が約７４０ｎｇ．時／ｍＬで体循環に到達できた。クリアランスの平均値は、ラット肝臓血流の４０％に相当する約３２０ｍｌ／時間であり、このことから、クリアランス及び肝除去率は適度であることが示唆された。平均の分布容積（Ｖｓｓ）は３３０ｍｌであり、これは、ラットの総体内水分量の２倍であり、このことから、血液コンパートメント外での化合物分布は適度であることが示唆された。
【０１４４】
経口投与後、吸収は極めて速く、３匹の動物全てについて、３０分までに明らかな最大濃度に到達した。平均ＡＵＣは、静脈内投与後のＡＵＣの約５０％に相当する約３６０ｎｇ．時／ｍＬであった。
【０１４５】
静脈内投与の１時間後、平均の動脈血漿レベルは１２６ｎｇ／ｍＬであり、平均の全脳レベルは８３ｎｇ／ｇであった。脳／血漿濃度比は０．６６となり、このことから、本化合物の顕著な脳移行性が示唆された。
【０１４６】
結論として、ラットに１ｍｇ／ｋｇで投与した化合物２は、適度な分布容積と良好な脳移行特徴とを有する適度なクリアランスの薬物であった。経口溶液として投与した場合、化合物２は、良好な絶対経口生物学的利用率５０％を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）で表されるスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【化１】
［式（ＶＩ）中、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、
Ｐは、置換基Ｑ又はＣＯＱである（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）。］
【請求項２】
ＰがＱであり、式（ＶＩａ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
【請求項３】
ＰがＣＯＱであり、式（ＶＩｂ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項４】
ｎが２であり、ｍが１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがフェニル又は複素環である、請求項１、２、４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが複素環であるとき、前記環がチアゾール環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記チアゾール環が、メチル、フェニル、１個又は複数のハロゲンで置換されているフェニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、シクロプロピル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、トリフオロメチル（ｔｒｉｆｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、カルボキシ、メチル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル環である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが２であり、ｎが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが３であり、ｎが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが、トリフルオロメチルで置換されているピリジル又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルであり、
Ｒが、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環であり、
前記Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及びハロゲンから選択される１つ又は２つの置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが１であり、ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、１個又は複数のハロゲンで置換されているピリジル又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルであり、
Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環から選択される１つ又は２つの置換基で置換されているフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のスキームで表される以下のステップを含む、請求項２、４〜１４のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
【化４】
ａ）式（Ｉ）で表される化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップ
ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップ
ｃ）式Ｑ−ＮＨ２で表されるアミン（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を還元剤の存在下で加えて式（ＩＶ）で表される化合物を得るステップ
ｄ）ＢＯＣ基を式（ＩＶ）で表される化合物から切断して式（Ｖ）で表される化合物を得るステップ
ｅ）式（Ｖ）で表される化合物を、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）反応させるステップ
【請求項１６】
以下のスキームで表される以下のステップを含む、請求項３に記載の式（ＶＩｂ）で表される化合物を調製するための方法。
【化５】
ａ）式（Ｉ）で表される化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップ
ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップ
ｆ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を還元的にアミノ化させて式（ＶＩＩ）で表されるアミンを得るステップ
ｇ）式（ＶＩＩ）で表される化合物を、カップリング試薬の存在下でＱＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＱＣＯＣｌと反応させて式（ＶＩＩＩ）で表されるアミド（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ
ｈ）ＢＯＣ基を式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から切断し、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと反応させて式ＶＩｂで表される化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環から選択され、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ
【請求項１７】
式（ＶＩａ）で表される化合物が、ｍが１、及びｎが２であり、以下のステップを含む、請求項１５に記載の方法。
ａ）式（Ｉ）で表される化合物を有機溶媒中のｔｅｒｔブチルジカルボネートと反応させて式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップ
【化６】
ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップ、
【化７】
又は、式（ＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中で−６０℃にて塩基及びＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと、次いで、−７８℃にてジメチルホルムアミドと反応させるステップ
ｃ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中で還元剤を用いることにより式Ｑ−ＮＨ２で表される化合物と約１８時間室温で反応させて式（ＩＶ）で表される化合物（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ
【化８】
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を適当な有機物質中のトリフルオロ酢酸と約４時間反応させて式（Ｖ）で表される化合物を得るステップ
【化９】
ｅ）式（Ｖ）で表される化合物を、有機溶媒中で適当な縮合剤及び塩基を用いることにより式ＲＣＯＯＨの化合物と約１８時間反応させて式（ＶＩａ）で表される化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ
【化１０】
【請求項１８】
医薬として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つと、薬学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２０】
オレキシン１拮抗剤の使用を必要とする病態の治療用の医薬を製造するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記病態が、肥満、睡眠障害、強迫性障害、薬物依存症及びアルコール依存症、統合失調症から選択される、請求項２０に記載の使用。
【請求項１】
式（ＶＩ）で表されるスピロアミノ化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【化１】
［式（ＶＩ）中、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン原子、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されており、
Ｐは、置換基Ｑ又はＣＯＱである（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）。］
【請求項２】
ＰがＱであり、式（ＶＩａ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
【請求項３】
ＰがＣＯＱであり、式（ＶＩｂ）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化３】
【請求項４】
ｎが２であり、ｍが１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがフェニル又は複素環である、請求項１、２、４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが複素環であるとき、前記環がチアゾール環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記チアゾール環が、メチル、フェニル、１個又は複数のハロゲンで置換されているフェニルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている、請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、シクロプロピル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルオキシ、トリアゾリル、ピリミジルから選択される置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、トリフオロメチル（ｔｒｉｆｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）、カルボキシ、メチル及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル環である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが２であり、ｎが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが３であり、ｎが２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが、トリフルオロメチルで置換されているピリジル又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルであり、
Ｒが、Ｓ、Ｏ及びＮから選択される２個のヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環であり、
前記Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル及びハロゲンから選択される１つ又は２つの置換基で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが１であり、ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、１個又は複数のハロゲンで置換されているピリジル又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているピリジルであり、
Ｒが、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、及び少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環から選択される１つ又は２つの置換基で置換されているフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下のスキームで表される以下のステップを含む、請求項２、４〜１４のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
【化４】
ａ）式（Ｉ）で表される化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップ
ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップ
ｃ）式Ｑ−ＮＨ２で表されるアミン（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を還元剤の存在下で加えて式（ＩＶ）で表される化合物を得るステップ
ｄ）ＢＯＣ基を式（ＩＶ）で表される化合物から切断して式（Ｖ）で表される化合物を得るステップ
ｅ）式（Ｖ）で表される化合物を、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）反応させるステップ
【請求項１６】
以下のスキームで表される以下のステップを含む、請求項３に記載の式（ＶＩｂ）で表される化合物を調製するための方法。
【化５】
ａ）式（Ｉ）で表される化合物をＢＯＣ保護基で保護して式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップ
ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップ
ｆ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を還元的にアミノ化させて式（ＶＩＩ）で表されるアミンを得るステップ
ｇ）式（ＶＩＩ）で表される化合物を、カップリング試薬の存在下でＱＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＱＣＯＣｌと反応させて式（ＶＩＩＩ）で表されるアミド（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ
ｈ）ＢＯＣ基を式（ＶＩＩＩ）で表される化合物から切断し、カップリング試薬の存在下でＲＣＯＯＨと、又は塩基の存在下で対応する塩化アシルＲＣＯＣｌと反応させて式ＶＩｂで表される化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香族複素環から選択され、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ
【請求項１７】
式（ＶＩａ）で表される化合物が、ｍが１、及びｎが２であり、以下のステップを含む、請求項１５に記載の方法。
ａ）式（Ｉ）で表される化合物を有機溶媒中のｔｅｒｔブチルジカルボネートと反応させて式（ＩＩ）で表される化合物を得るステップ
【化６】
ｂ）式（ＩＩ）で表される化合物を強塩基及びジメチルホルムアミドと反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得るステップ、
【化７】
又は、式（ＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中で−６０℃にて塩基及びＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと、次いで、−７８℃にてジメチルホルムアミドと反応させるステップ
ｃ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を、有機溶媒中で還元剤を用いることにより式Ｑ−ＮＨ２で表される化合物と約１８時間室温で反応させて式（ＩＶ）で表される化合物（式中、Ｑは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、イミダゾトリアゾリルからなる群から選択され、前記Ｑは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルバミド、メチルカルバミド、カルボキシ、メチルカルボキシからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい）を得るステップ
【化８】
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を適当な有機物質中のトリフルオロ酢酸と約４時間反応させて式（Ｖ）で表される化合物を得るステップ
【化９】
ｅ）式（Ｖ）で表される化合物を、有機溶媒中で適当な縮合剤及び塩基を用いることにより式ＲＣＯＯＨの化合物と約１８時間反応させて式（ＶＩａ）で表される化合物（式中、Ｒは、５員又は６員の芳香環、並びにＳ、Ｏ及びＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族複素環から選択され、前記環は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルカルボニル、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル、少なくとも１個の窒素原子を含む５員又は６員の複素環からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）を得るステップ
【化１０】
【請求項１８】
医薬として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つと、薬学的に許容できる担体と、を含む医薬組成物。
【請求項２０】
オレキシン１拮抗剤の使用を必要とする病態の治療用の医薬を製造するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記病態が、肥満、睡眠障害、強迫性障害、薬物依存症及びアルコール依存症、統合失調症から選択される、請求項２０に記載の使用。
【公表番号】特表２０１２−５３２９１６（Ｐ２０１２−５３２９１６Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２００３７（Ｐ２０１２−５２００３７）
【出願日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６０２０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００６９６０
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５１２０１０７８６）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１５日（２０１０．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６０２０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００６９６０
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５１２０１０７８６）
【Ｆターム（参考）】
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