生分解性球状粒子
【課題】
主に医薬医療用途であるカテーテルやニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ管内通過後にもとの形状を復元できる生分解性の球状粒子を提供することにある。
【解決手段】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーから、あるいは水溶性ポリマーと生分解性ポリマーが結合した水不溶性コポリマーからなることを特徴とする球状粒子であって、水溶性ポリマーの生分解性ポリマーに対する重量含量比率が０．６０〜０．７０である球状粒子。
主に医薬医療用途であるカテーテルやニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ管内通過後にもとの形状を復元できる生分解性の球状粒子を提供することにある。
【解決手段】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーから、あるいは水溶性ポリマーと生分解性ポリマーが結合した水不溶性コポリマーからなることを特徴とする球状粒子であって、水溶性ポリマーの生分解性ポリマーに対する重量含量比率が０．６０〜０．７０である球状粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主に医薬医療用機器であるカテーテル、ニードル、注射器などが有する、その粒子サイズよりも小さな微小口径を有する管を通して搬送される生分解性球状粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学の分野では、治療の安全性や、患者に負担をかけない低侵襲治療の考え方が重視されるようになっている。それに伴い、より安全な材料を設計・合成する技術や、体内に投与する技術が発達している。その一つは、細い口径の管を通した治療あるいは薬投与の技術である。管の口径が細いことで、患者の体を無駄に切開することもなくなり、体内への管の挿入に伴う痛みも激減した。カテーテルによる治療はその顕著な例である。もう一つは、体内に残らない生分解性・体内吸収性の材料に関する技術である。ポリ乳酸やポリグリコール酸、ポリカプロラクトンなどから成る縫合糸や整形外科材料は臨床現場でも使用されており、最近ではこれらの素材を活用した再生医療の研究成果も多数報告されている。体内で分解・吸収されるポリマー粒子についても主に薬剤のキャリアとして知られている（特許文献１、２参照）。
【０００３】
また、肝臓などの臓器の手術に伴う切開に先立って、塞栓材料を血管内に注入することにより、確実かつ迅速に止血し、出血を最小限にすることができる。また、かかる塞栓材料を用いた技術、療法として、出血防止のための用途の他に、切除不能な腫瘍に対し、止血により栄養を遮断する動脈塞栓術への用途、さらには抗癌剤と血管塞栓材料とを組み合わせて投与して腫瘍内での抗癌剤濃度を高く維持する化学塞栓療法が知られている。一方で、カテーテルおよびその操作手法の発達により、適当なキャリア微粒子や塞栓材料を局所位へ選択的に正確に送り込むことが可能となっている。
【０００４】
血管塞栓材料としては、これまでゼラチンスポンジ、ポリビニルアルコール、分解性デンプン粒子（ＤＳＭ）、ヨウ化ケシ油、架橋コラーゲン繊維、エチルセルロースマイクロカプセル、シアノアクリレート、ステンレスコイルなどが用いられていた。中でもポリマー粒子からなる塞栓材料は、造影剤などに分散させた状態で、生体内に配置されたマイクロカテーテルを介して、マイクロシリンジなどにより患部に向けて注入することにより体内に導入することができる。かかるポリマー粒子の塞栓材料は深部に位置する患部まで到達して塞栓を形成することができる。
【０００５】
しかしながら、ポリマー粒子からなるキャリア微粒子や塞栓材料には以下のような問題点がある。
（１）形状が不定形で粒度分布が広いため、目的部位でその機能が発揮されないことがある。
（２）カテーテル、ニードルまたは注射器などの医薬医療用機器の管内において凝集あるいは高粘度化して詰まることがある。特にカテーテルの内径よりも小さい粒子を通過させる際に詰まりが起こることが多い。
（３）患部に至る途中の正常な血管内において凝集あるいは高粘度化するため、目的部位まで到達させることができないことがある。
（４）塞栓材料として用いた場合、材質が硬く、血管の断面形状にフィットしないため、血流量を低下させることはできても、完全に塞栓できない場合がある。
（５）さらに、生体内分解性材料としては、血液に接する箇所とそうでない箇所など、置かれた環境の微小な違いにより分解速度が大きく異なることがある。
（６）粒径が適当でないため、目的部位に留置できないことがある。
（７）特にカテーテルの内径よりも小さい粒子において、カテーテルを通過した後に、もとの形状に復元せずに、つぶれたままの状態で患部に送られるため、目的部位よりも遠位で塞栓することがある。
従来技術として、生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下、ＰＬＡと記載）またはポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー（以下ＰＬＧＡと記載）からなる粒子や（非特許文献１参照）、特定の薬剤を含有する生分解性材料が開示されているが（特許文献３参照）、これは基材ポリマーの疎水性が高く、上記の（２）〜（５）の問題があった。
【０００６】
一方、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと記載）と、ＰＬＡまたはＰＬＧＡからなるブロックコポリマーとして、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡなどの構造からなる基材ポリマーに薬剤を混合して徐放させるという技術の製薬・獣医薬用途への適用が開示されている（特許文献４参照）。しかし、これは基材ポリマーの柔軟性と成形に必要な強度の調整が困難であり、上記の（１）〜（５）のいずれかの問題があった。
【０００７】
また、水不溶性のＰＥＧ系コポリマーからなる血管塞栓材料が開示されている（特許文献５）。しかし、これも基材ポリマーの柔軟性と成形に必要な強度との調整が困難であり、上記の（１）〜（５）および（７）のいずれかの問題があった。
【０００８】
上記の生分解性粒子をカテーテルからの注入によって搬送する際のカテーテル管内での詰まりを改善する技術として、フィルムの引張弾性率が１５００ＭＰａ以下である、ポリエチレングリコール系コポリマー等の水不溶性ポリマーからなる粒子が開示されている（特許文献６）。しかしながら、ここに開示される技術は、同文献の実施例に示されるようにカテーテル管の内径よりも小さい粒子サイズのカテーテル通過性を改善する技術にとどまっており、カテーテル管の内径よりも大きな径の粒子の通過性を改善するための発明に至っていないため、カテーテル管の内径よりも大きい径を持った粒子によるカテーテル管内での詰まりを防止するために必要なコポリマーの分子量範囲、あるいは組成等が見いだされていない。
更に、特許文献５，６にはカテーテル通過後の復元性に関する（７）の問題については何ら記載されておらず、復元するために必要なコポリマーの分子量範囲、あるいは組成等が見いだされていない。
【特許文献１】特許第３２４２１１８号公報
【特許文献２】特許第３４２８９７２号公報
【特許文献３】特開平５−９６９号公報
【特許文献４】特公平５−１７２４５号公報
【特許文献５】特開２００４−１６７２２９号公報
【特許文献６】特開２００４−３１３７５９号公報
【非特許文献１】バスティアン・Ｐ（Ｂａｓｔｉａｎ Ｐ），バートカウスキー・Ｒ（Ｂａｒｔｋｏｗｓｋｉ Ｒ）ら著，「ケモエンボリゼーション・オブ・エクスペリメンタル・リバー・メタスタシーズ（Ｃｈｅｍｏ−ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．）」，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス・アンド・バイオファーマシューティクス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），１９９８年，第４３巻，ｐ２４３−２５４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、主に医薬医療用途であるカテーテルやニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ管内通過後にもとの形状を復元でき、特定期間経過後に材料がスムーズに分解し、最終的に分解成分が吸収され得る、または体外へ排出可能であるような生分解性の球状粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１．水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含み、該水溶性ポリマーの該生分解性ポリマーに対する重量含有比率が０．６０〜０．７０である基材を有することを特徴とする球状粒子。
２．３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有し、平均粒子径が１００μｍ以上であり、かつ飽和含水状態において、その粒径の６０％以上、８５％以下の口径を有するカテーテルを通過させた後の粒径が該カテーテルの口径よりも大きいことを特徴とする球状粒子。
３．水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含む基材を有することを特徴とする前記２に記載の球状粒子。
４．該水溶性ポリマーと該生分解性ポリマーとが結合した水不溶性コポリマーを基材とすることを特徴とする前記１または３に記載の球状粒子。
５．該水溶性ポリマーの該生分解性ポリマーに対する重量含有比率が０．６０〜０．７０であることを特徴とする前記３または４に記載の球状粒子。
６．該水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする前記１、３、４または５に記載の球状粒子。
７．該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする前記６に記載の球状粒子。
８．該ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体の重量平均分子量が１，０００以上、４０，０００以下であることを特徴とする前記６または７に記載の球状粒子。
９．該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする前記１、３、４ないし８のいずれかに記載の球状粒子。
１０．該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸または／およびポリグリコール酸であることを特徴とする前記９に記載の球状粒子。
１１．該水不溶性コポリマーの重量平均分子量が、１，０００〜１００，０００であることを特徴とする前記４〜１０のいずれかに記載の球状粒子。
１２．３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量および／または重量平均分子量の割合が、浸漬前に対して８０％以下であることを特徴とする前記１〜１１のいずれかに記載の球状粒子。
１３．血管塞栓材料として用いられることを特徴とする前記１〜１２のいずれかに記載の球状粒子。
１４．粒径が１００〜２０００μｍであることを特徴とする前記１〜１３のいずれかに記載の球状粒子。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、以下に説明するとおり、主に医薬医療用途であるカテーテル、ニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ管内通過後にもとの形状を復元でき、さらに留置部位や留置環境によらず特定の期間後に生体内でスムーズに分解し、最終的には分解成分が吸収され得るか、または体外へ排出可能である粒子を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明における球状粒子は、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有するものであり、かかる特性を有するがゆえに医薬医療用途、特に体内に留置する塞栓材料用途に用いることが可能となる。
【００１３】
本発明において、粒子が３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有することとは、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中に浸漬し一定期間経過した後の粒子の乾燥重量または、粒子を構成するポリマーの重量平均分子量が、浸漬前の８０％以下に減少することを意味する。浸漬する時間は特に限定されず、長時間の経過後に分解するものであってもよい。
【００１４】
本発明において、球状の粒子とは、任意の一方向から粒子を円として観察した場合の、円の内径の最大長に対する最大長垂直長の比率が０．８以上、１．００以下の範囲に含まれるような粒子を意味し、真球形状は言うまでもなく、ラグビーボール型の楕円体や回転楕円体などの形状も含む。
【００１５】
本発明の球状粒子は、平均粒子径が１００μｍ以上である場合にあって、かつ飽和含水状態とした場合に、口径がその粒子サイズよりも小さな微小口径の管内を抵抗なく通過した後も上記球状形状（球形）を保持していることが好ましい。特に粒径に対する口径の大きさが６０％以上、８５％以下の微小口径の管内を通した後も球形が保持されていることが好ましい。このような微小口径の管内を通過するとき、球状粒子はその粒径の１５％以上、４０％以下の大きさ分、圧縮される方向に変形する。従って、本発明の球状粒子は、圧縮負荷を与えてかかる変形をさせた場合に、負荷を除去すれば球形に戻る特性を有するものであり、元の形状に復元することが好ましい。とりわけ塞栓材料用途で用いられる場合は、カテーテルは塞栓する血管よりも細いため、粒子はカテーテルを通過した直後に血管を塞栓できる形状を有するものでなければならない。従って、飽和含水状態とした場合の球状粒子について、その粒径の６０％以上、８５％以下の口径を有するカテーテル内に球状粒子を通過させたとき、何らの外的な操作を加えることがなくとも、通過後の球状粒子の粒径が自然にカテーテル口径以上となることが好ましい。
【００１６】
なお、本発明において、粒径とは、粒子径と区別して用いているが、粒子径が複数の粒子の平均の径等を表すのに対し、粒径は１個の粒子の径として用いている。
【００１７】
また、ここでいう飽和含水状態とは、常温の純水中に浸漬した材料について、数時間が経過してもその含水率の変化が５％以内になった状態をいう。
【００１８】
すなわち、例えば血管塞栓用途に用いられた場合、マイクロカテーテルなどを用いて投与したあとにおける血管内の粒子のように、血液中の水分により飽和含水状態となった状態において球形を保持できない粒子は、特定方向の粒径が小さくなるために目的部位よりも遠位側を塞栓してしまう可能性が非常に高く、適当ではない。
【００１９】
本発明において、水溶性ポリマーとは、常圧下で飽和濃度以下の濃度でポリマーを水の中に添加したとき、添加した量の全てが溶解し、均一な溶液を与えるポリマーのことをいう。ポリマーの溶解に必要な時間や温度は特に限定されない。かかる水溶性ポリマーとしてはポリアルキレングリコールもしくはその誘導体を用いることが好ましい。ポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと記載）、ポリプロピレングリコールが挙げられるが、生体適合性があり、医薬医療用途において実績のあるＰＥＧがもっとも好ましい。水溶性ポリマーの分子量は特に限定されないが、体内特に血管内で使用された場合には、腎糸球体を通過して体外に排出され、より安全性が高い４００００以下の分子量が好ましい。
【００２０】
また、水不溶性ポリマーとは、かかる水溶性ポリマーの定義から外れるポリマーをいう。
【００２１】
本発明の球状粒子の造粒方法としては、転動造粒法、流動層造粒法、噴霧層造粒法、撹拌造粒法、解砕造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、液滴固化造粒法など公知の方法を採用することができる。例えば、液滴固化造粒法では、水不溶性コポリマーをジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルまたはイソプロピルエーテルなどに溶解し、これを界面活性剤、保護コロイド剤などを含有する水相に分散し、公知の油／水型（以後、Ｏ／Ｗ型と記載）または水／油／水型（以後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型と記載）液中乾燥法あるいはそれに準じた方法、スプレードライ法などの方法により粒子状にすることで製造することができる。ここで用いる界面活性剤、保護コロイド剤としては安定なＯ／Ｗ型エマルションを形成しうるものであれば特に限定されないが、例えばアニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらの中から、１種類あるいは複数を組み合わせて使用してもよい。とりわけ、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンが好ましく、通常は水溶液として用いる。その水溶液濃度は、０．０１重量％以上が好ましく、より好ましくは０．０５重量％以上であり、かつ８０重量％以下が好ましく、より好ましくは６０重量％以下の範囲の中から選ばれ、この濃度を調整することにより、球状粒子の粒子形状および／または粒径を調整することができる。また、水不溶性コポリマー溶解液のポリマー濃度を調整することによっても、粒子形状および／または粒径の調整が容易に可能となる。
【００２２】
なお、上記製造方法によって製造された粒子は一般的に球状粒子であるが、様々な粒径の粒子を含んでいる。目的の粒径、目的の粒度分布を有する粒子を得るためには、複数の篩いを使用する方法が挙げられる。複数の篩いを目の細かい方を下にして順に積み重ね、最も目の粗い最上段の篩いに、上記製造方法で調製した粒子を分散した液を投入すると、粒子はその粒径よりも小さいメッシュサイズの篩いの上に留まるため、粒子を粒径毎に分けることができる。篩いのメッシュサイズは特に限定されず、目的の粒径と粒度分布に合わせて適宜選択してよい。
【００２３】
本発明において、生分解性ポリマーとは、生体内で分解および／または溶解し、吸収、代謝または体外へ排出される性質を有するポリマーをいう。かかる生分解性ポリマーの種類は、特に限定されるものではなく、天然ポリマー、人工的に合成されたポリマーのいずれであってもよく、ポリエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、ポリペプチド、ポリ（α−シアノアクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（オルソエステル）、ポリフォスファゼン、ポリアミノ酸、生分解性ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、核酸、多糖類などがあり、具体的な代表例としてゼラチン、キチン、キトサン、デキストラン、アラビアゴム、アルギン酸、デンプン、ポリ乳酸（以下、ＰＬＡと記載）、ポリグリコール酸（以下、ＰＧＡと記載）、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと記載）、ヒドロキシ末端ポリ（ε―カプロラクトン）−ポリエーテル、ポリカプロラクトン、ｎ−ブチルシアノアクリル酸、および上記ポリマーから成る共重合体などが挙げられる。ポリエステル、多糖類、ポリペプチドなどが好ましいが、α−ヒドロキシ酸単位を含有するものであることが最も好ましい。α−ヒドロキシ酸単位を含有するものの例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸が挙げられる。かかる生分解性ポリマーであって、ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と化学的に結合する性質を有する生分解性ポリマーの原料としては、特に限定されるものではないが、乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸、ラクチド、グリコリド、リンゴ酸などを挙げることができ、これらのいずれか１つ以上を含有していることが好ましく、さらには２種類以上を組み合わせて使用しコポリマーとすることがより好ましく、特に乳酸（またはラクチド）とグリコール酸（またはグリコリド）の組み合わせが好ましい。この場合、乳酸とグリコール酸との重量比は１００：０〜３０：７０であることが好ましい。なお、上記の内、乳酸やラクチドのように分子内に光学活性を有する化合物の場合は、Ｄ体、Ｌ体、Ｄ，Ｌ体、Ｄ体とＬ体の混合物のいずれであってもよい。
【００２４】
本発明に係る球状粒子は、基材としては水不溶性コポリマーからなることが好ましく、かかる水不溶性コポリマーは、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合した水不溶性コポリマーからなることが好ましい。ここでいう基材とは粒子の形状や立体構造、基本骨格を維持するために必須の構成成分のことをさす。水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールである場合は、例えばポリアルキレングリコールもしくはその誘導体をその一成分とするブロックコポリマーが挙げられる。ポリアルキレングリコールまたはその誘導体と物理的に相互作用することにより水不溶化するものであってもよい。とりわけ、ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と生分解性ポリマーが結合した水不溶性コポリマーであることが好ましく、特に限定はされないが、ＰＥＧの両末端あるいは片末端に生分解性ポリマーが結合したコポリマー、またはＰＥＧと生分解性ポリマーが交互に結合したコポリマーが好ましく用いられる。
かかるポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体の重量平均分子量は１，０００〜４０，０００であることが好ましい。１，０００より小さいと水不溶性コポリマーの親水性が低く、均一な生分解性が得られないことがある。一方、４０，０００より大きいと、生体内で分解したコポリマーから生成するＰＥＧが体外に排出されにくくなることがある。また、ＰＥＧ誘導体の構造は、特に限定されることはなく、マルチアームＰＥＧ誘導体も含めた構造のものを好ましく用いることができる。ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と生分解性ポリマーとの重量比は、特に限定されるものではないが、８０：２０〜５：９５の範囲でより好ましく用いることができる。
【００２５】
本発明の水不溶性コポリマーの重量平均分子量は、１，０００が好ましく、２，０００がより好ましい。上限としては、１００，０００以下が好ましく、より好ましくは９０，０００以下である。重量平均分子量が１，０００未満であるとゲル状となりカテーテルやニードルの管の表面に粘着し、治療等において目的とする部位まで到達することができない場合があり、一方、重量平均分子量が１００，０００を超えると生体内で分解するための時間が長くなり過ぎることがある。重量平均分子量の測定方法については、特に限定されるものではないが、例えば以下の方法で測定することができる。
（分子量測定方法）
精秤した１０ｍｇの粒子を２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）用フィルター“マイクレスＬＧ１３”（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＳＬＬＧＨ１３ＮＬ）等を用いてろ過する。そのろ液についてＧＰＣ用カラム（東ソーＴＳＫ−ｇｅｌ−ＧＭＨＨＲ−Ｍ）２本、カラム温度３５℃、移動相をクロロホルム１ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル打ち込み量１００μｌの条件下で測定を行い、示差屈折率計（東ソー製ＲＩ−８０１０等が好ましい。）にて検出する。カラムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレン等を用いて行う。
【００２６】
なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（（株）島津製作所製“Ｃｌａｓｓ−Ｖｐ”）等を用いて測定することが可能であり、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検量線を用いる等の手法により算出することができる。
【００２７】
以下、本発明に係る水不溶性コポリマーの製造方法の代表的な例として、ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体と生分解性ポリマーとからなる水不溶性ポリアルキレングリコールコポリマーの製造方法を例示する。水不溶性ポリアルキレングリコールコポリマーを合成するための方法は特に限定されるものではないが、溶融重合、開環重合などが挙げられる。例えば、乾燥空気あるいは乾燥窒素気流雰囲気下の撹拌翼を備えた重合槽中に、原料である所定の平均分子量の水溶性ポリマー（ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体）と生分解性ポリマー原料（モノマー等）を投入し、その混合物を触媒とともに均一に撹拌しながら加熱することで、水不溶性のコポリマーが得られる。使用する触媒は、通常のポリエステルの重合に使用される触媒であれば特に限定されるものではない。例えば、塩化スズ等のハロゲン化スズ、２−エチルヘキサン酸スズ等の有機酸スズ、ジエチル亜鉛、乳酸亜鉛、乳酸鉄、ジメチルアルミニウム、カルシウムハイドライド、ブチルリチウムやｔ−ブトキシカリウム等の有機アルカリ金属化合物、金属ポルフィリン錯体またはジエチルアルミニウムメトキシド等の金属アルコキシド等を挙げることができる。また、ベント付き二軸混練押出機またはそれに類似する撹拌および送り機能を有する装置を用いて、生分解性ポリマー原料、ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体および触媒を溶融状態で均一に撹拌、混合、脱気しつつ、連続的に生成した水不溶性コポリマーを取り出すことにより重合を遂行することもできる。さらに、生成した水不溶性コポリマーを良溶媒に溶解し、これを貧溶媒に滴下し沈殿が白濁物として生成した後、白濁物の温度を変化させて再度沈殿物を溶解させた後に再び元の温度にゆっくりと戻して沈殿を再生成させるという再沈操作により、分別精度を向上させることもできる。前記分別沈殿法に使用する良溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランやハロゲン系有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）またはこれらの混合溶媒を例示することができる。前記分別沈殿法に使用する貧溶媒としては、アルコール系や炭化水素系の有機溶媒が好ましい。そして、生分解性ポリマーと水溶性ポリマーの種類、さらにはそれらの分子量を適宜選択することによって、多様な種類の水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーを製造することができる。
【００２８】
上記においては、水不溶性ポリアルキレングリコールコポリマーについて例示したが、ポリアルキレングリコールの代わりにポリヒドロキシメチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ポリビニルピロリドンなどを用いても、同様に水不溶性コポリマーを得ることができる。
【００２９】
本発明の球状粒子は、単独の水不溶性ポリマーから成っていてもよいし、複数の水不溶性ポリマーのブレンドから成っていてもよい。
【００３０】
本発明の球状粒子において、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーの含有量は、１Ｈ−ＮＭＲを測定することによって知ることができる。具体的には、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーのそれぞれに特徴的な化学構造に由来するプロトンのケミカルシフトのシグナルの積分値、繰り返し単位に含まれる水素原子の数および繰り返し単位の分子量から求められる。たとえば、ポリエチレングリコールとポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体から成る水不溶性コポリマーの場合には、ポリエチレングリコールのエチレン基の４つの水素原子に由来するケミカルシフト３．４−３．７ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＡ、乳酸単位のメチル基の３つの水素原子に由来するケミカルシフト１．４−１．６ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＢ、グリコール酸単位のメチレン基の２つの水素原子に由来するケミカルシフト４．７−４．９ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＣであった場合、それぞれの繰り返し単位の分子量４４、７２、５８を用いて、ポリエチレングリコールの含有量は下記式で表される。
含有量（％）＝１００×（４４×Ａ／４）／（（４４×Ａ／４）＋（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））
本発明の水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含む血管塞栓材料において、水溶性ポリマーの生分解性ポリマーに対する重量含有比率は０．６０〜０．７０が好ましい。０．６０より少ない場合には、特に粒子に成型した場合に柔軟性が不足して、カテーテル内径よりも大きい径の粒子がカテーテルを通過できない。また、０．７０よりも多い場合には、カテーテル通過後に形状が元に戻らず復元性が得られない。
【００３１】
本発明の球状粒子は、腫瘍の栄養血管を閉塞して、腫瘍を兵糧攻めにする、いわゆる塞栓治療には最も好ましく用いられ、生分解し体内に残留しないという高い安全性を有する。本発明の球状粒子の形状は特に限定されないが、特に人体を対象とした医薬医療用途を考慮した場合、３７℃において粒子形状を保持することが好ましく、さらには球状粒子であることが好ましい。３７℃において液状、ジェル状など粒子形状を保持しない場合、強度が低いために目的とする部位に留置できない可能性が生じる。一方、形状を保持した粒子であればより効果的に体内留置および目的とする機能を発揮することが可能となる。
本発明の球状粒子は血管塞栓材料としてそのまま使用することができ、あるいは使用時に適当な造影剤あるいは分散媒に分散して使用することができる。造影剤としては、水溶性が好ましく、公知のものを用いることができ、イオン性、非イオン性のいずれであってもよい。具体的には、“イオパミロン”（シェーリング社製）、“ヘキサブリックス”（栄研化学）、“オムニパーク”（第一製薬製）、“ウログラフィン”（シェーリング社製）、“イオメロン”（エーザイ製）などを挙げることができる。この場合、血管塞栓材料と造影剤を使用前に混合してから所定の部位へ注入することができる。血管塞栓材料の含水性が高いと、造影剤の一部が水とともに血管塞栓材料内部に含浸・保持されて、造影性を効率良く発現するため、より好ましい。分散媒としては、分散剤（例えばポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖など）を注射用蒸留水に溶解したもの、あるいはゴマ油、コーン油などの植物油が挙げられる。分散された血管塞栓材料をカテーテルにおいて用いる際、先端が体内の所望箇所近傍まで導かれたカテーテルを介して、適当な動脈から腫瘍支配動脈へ、Ｘ線透視により造影剤位置をモニタリングしつつ、投与する。
【００３２】
また、この生分解性血管塞栓材料には通常の注射剤に用いられる防腐剤、安定化剤、等張化材、可溶化剤、分散剤、賦形剤などを添加してもよい。
【００３３】
本発明の血管塞栓材料は、油性造影剤であるヨウ化ケシ油（リピオドール・ウルトラフルイド）などと併用してもよい。また、ヨウ化ケシ油と制癌剤（例えば、スマンクス、ネオカルチノスタチン、マイトマイシンＣ、アドレアマイシン、塩酸イリノテカン、フルオロウラシル、塩酸エピルビシン、シスプラチン、パクリタキセル、ロイコボリンカルシウム、ビンブラスチン、アルトレタミン、ブレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、ピシバニール、クレスチン、レンチナン、シクロホスファミド、チオテパ、テガフール、硫酸ビンブラスチン、塩酸ピラルビシン）などを併用してもよい。
【００３４】
本発明の球状粒子は、薬効成分を含まなくても血管塞栓材料としての目的を達することができるが、さらなる効果付与の目的で、薬効成分を含有することも好ましい。薬効成分としては、薬効が知られるものであれば特に限定されるものではないが、前記した制癌剤、管新生阻害剤、ステロイド系ホルモン剤、肝臓疾患薬、痛風治療薬、糖尿病薬、循環器用薬、高脂血症薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、消化器官用薬、抗精神薬、化学療法剤、抗酸化剤、ペプチド系薬物、タンパク系薬物（例えば、インターフェロン）などが挙げられる。
【００３５】
本発明の球状粒子は、特定の期間経過後に生体内で分解し、分解成分が吸収または体外へ排出される材料であることが望まれるため、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳと省略）（ｐＨ７．２〜７．５）浸漬２８日後における残存重量が、浸漬前の８０％以下である特性を有することが好ましい。すなわち、血管塞栓材料が分解によりその分子量が低下し、３７℃のＰＢＳに溶けやすくなるため、かかる指標により生分解性を評価することが可能となる。なお、ここで言う重量とは、乾燥状態における粒子の重量をいう。さらには該残存重量が７０％以下であることが好ましく、６０％以下であることがより好ましい。ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法については、特に限定されるものではないが、例えば以下の方法で測定することができる。
（ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法）
粒子２０ｍｇ（乾燥状態における重量）を精秤し、栄研器材（株）製の滅菌丸底１０ｍｌスピッツ管に入れ、純水にて１０倍希釈したＰＢＳ（ナカライテスク（株）製１０倍濃縮 ｐＨ７．４、Ｃｏｄｅ．Ｎｏ．２７５７５−３１）を１０ｍｌ注入する。これを３７℃に設定した恒温槽“Ｌａｂｏｓｔｅｒ ＬＣ−１１０”（タバイエスペック（株）製）内で、１００回転／分の“Ｔｕｂｅ Ｒｏｔｅｒｔｏｒ ＴＲ−３５０”（（株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながら、インキュベーションする。インキュベーションされた溶液を７日おきに３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を分離後、新しいＰＢＳと交換する。
【００３６】
ＰＢＳ浸漬２８日後の粒子について、３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を除去し、さらに１０ｍｌの純水で洗浄する。再び３０００回転／分で遠心分離して純水を除去し、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を精秤する。なお、ここで粒子重量が一定とは、数時間が経過しても重量変化が５％以内に収まる状態をいう。残存重量割合（Ｗ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量（Ｗ０（ｇ））、２８日浸漬後の重量（Ｗ１（ｇ））から、Ｗ（％）＝Ｗ１／Ｗ０×１００により算出することができる。
【００３７】
本発明の球状粒子は、３７℃のＰＢＳ浸漬２８日後における重量平均分子量が、浸漬前の８０％以下である特性を有することが好ましい。さらには該重量平均分子量が５０％以下であることがより好ましい。３７℃のＰＢＳ浸漬２８日後の重量平均分子量が８０％以下である特性を有することにより、体内において粒子素材の低分子化、溶出、圧潰がスムーズに行われるため、使用後、不要となった粒子の体内に占める体積が減少し、人体への影響が小さくなる。
【００３８】
本発明の球状粒子が粒子の場合、粒子の粒径および粒度分布の測定は、市販の種々の測定装置で可能であって、特にリーズ・アンド・ノースラップ社（株）製粒度分布測定装置“マイクロトラックシリーズ”によるものは測定を生理食塩水中で行うことができるので、血管または体内の環境に近い状態で測定することができる点で好ましい。またはこれと同等の結果が得られる装置によるものであれば問題ない。粒径は、体積平均の値より算出され、“マイクロトラックシリーズ”においては、粒子の真球度に依らず、“ＭＶ”値として表示される。本発明において粒径、粒度分布とは、２５℃での純水または生理食塩水中におけるそれを指す。
【００３９】
粒子は粒径が１００μｍが好ましく、上限としては２，０００μｍ以下であることが好ましく、１，５００μｍ以下であることがより好ましい。この範囲であるとカテーテル、ニードルまたは注射器などを介してスムーズに体内へ留置でき、目的部位で機能を発揮することが可能であるため、好ましく、この範囲であると目的部位を効果的に塞栓可能であるため、好ましい。
【実施例】
【００４０】
以下実施例にて、粒子のカテーテル通過性について行った実験結果を示すことにより、本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例にのみ限定されるものではない。以下、実施例における測定方法を示す。
（重量平均分子量の測定方法）
精秤した１０ｍｇの粒子を２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）用フィルター“マイクレスＬＧ１３”（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＳＬＬＧＨ１３ＮＬ）でろ過した。そのろ液についてＧＰＣ用カラム（東ソーＴＳＫ−ｇｅｌ−ＧＭＨＨＲ−Ｍ）２本、カラム温度３５℃、移動相をクロロホルム１ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル打ち込み量１００μｌの条件下で測定を行い、示差屈折率計（東ソー製ＲＩ−８０１０）にて検出した。カラムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレンを用いて行った。
【００４１】
なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（（株）島津製作所製“Ｃｌａｓｓ−Ｖｐ”）を用い、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検量線を用いて算出した。
（ポリエチレングリコール含有率算出方法）
ポリマー０．１ｇを１ｍＬの重水素化クロロホルムに溶解させ、２７０ＭＨｚ超伝導ＦＴ−ＮＭＲ ＥＸ−２７０（ＪＯＥＬ社製）にて１Ｈ−ＮＭＲを測定する。
ポリエチレングリコールのエチレン基の４つの水素原子に由来するケミカルシフト３．４−３．７ｐｐｍのシグナルの相対積分値をＡ、乳酸単位のメチル基の３つの水素原子に由来するケミカルシフト１．４−１．６ｐｐｍのシグナルの相対積分値をＢ、グリコール酸単位のメチレン基の２つの水素原子に由来するケミカルシフト４．７−４．９ｐｐｍのシグナルの相対積分値をＣとすると、それぞれの繰り返し単位の分子量４４、７２、５８をもちいて、ポリエチレングリコールの含有量は下記式で表される。
【００４２】
含有量（％）＝１００×（４４×Ａ／４）／（（４４×Ａ／４）＋（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））
（平均粒子径、粒度分布）
リーズ・アンド・ノースラップ社（株）製粒度分布測定装置“マイクロトラックシリーズ”を使用して２５℃・生理食塩水中にて測定した。粒径は、体積平均の値より算出され、“マイクロトラックシリーズ”においては、粒子の真球度に依らず、“ＭＶ”値として表示される。
（ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法）
粒子２０ｍｇ（乾燥状態における重量）を精秤し、栄研器材（株）製の滅菌丸底１０ｍｌスピッツ管に入れ、純水にて１０倍希釈したＰＢＳ（ナカライテスク（株）製１０倍濃縮 ｐＨ７．４、Ｃｏｄｅ．Ｎｏ．２７５７５−３１）を１０ｍｌ注入した。これを３７℃に設定した恒温槽“Ｌａｂｏｓｔｅｒ ＬＣ−１１０”（タバイエスペック（株）製）内で、１００回転／分の“Ｔｕｂｅ Ｒｏｔｅｒｔｏｒ ＴＲ−３５０”（（株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながら、インキュベーションした。インキュベーションされた溶液を７日おきに、３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を分離後、新しいＰＢＳと交換した。
【００４３】
ＰＢＳ浸漬２８日後の粒子について、３０００回転／分で遠心分離した後、上澄み液を除去し、さらに１０ｍｌの純水で洗浄して、再び３０００回転／分で遠心分離して純水を除去した後、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を精秤した。残存重量割合（Ｗ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量（Ｗ０（ｇ））、２８日浸漬後の重量（Ｗ１（ｇ））から、Ｗ（％）＝Ｗ１／Ｗ０×１００により算出することができる。
＜製造例１＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）４．９６ｇ、グリコリド（ベーリンガー・インゲルハイム社製）１．６６ｇと脱水済みのＰＥＧ（日本油脂工業製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＤＫＨ−２０Ｔ）２．８８ｇを混合し、１５０℃で溶解・混合させた後、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業製）を０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように溶解したトルエン溶液４６０μＬを添加して反応させ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ構造を有するコポリマーを得た。このコポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のジエチルエーテル／アセトン混合液中へ滴下して白色沈殿を得た。上述のＧＰＣ法による重量平均分子量は５８，０００であった。
＜製造例２＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）１．４２ｇ、グリコリド（ベーリンガー・インゲルハイム社製）１．４４ｇと脱水済みのＰＥＧ（日本油脂工業製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＨ−２０Ｔ）２．８８ｇを混合し、１５０℃で溶解・混合させた後、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業製）を０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように溶解したトルエン溶液４６０μＬを添加して反応させ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ構造を有するコポリマーを得た。このコポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のジエチルエーテル／アセトン混合液中へ滴下して白色沈殿を得た。上述のＧＰＣ法による重量平均分子量は４２，０００であった。
＜実施例１＞
製造例１，２に示した精製コポリマーを７：３の重量比率でジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は０．６１であった。
【００４４】
かかる粒子のカテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であり、先端部を通過した粒子の形状は球形であった。最大径５４０μｍを有する粒子はカテーテルの中で３０％変形したにもかかわらず通過した粒子の形状は球形であり、カテーテル内径よりも大きい径に復元していた。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ３０％であった。
＜実施例２＞
製造例１，２に示した精製コポリマーを５５：４５の重量比率でジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は０．６９であった。
【００４５】
カテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であり、先端部を通過した粒子の形状は球形であった。最大径５４０μｍを有する粒子はカテーテルの中で３０％変形したにもかかわらず通過した粒子の形状は球形であり、カテーテル内径よりも大きい径に復元していた。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ３５％であった。
＜実施例３＞
製造例１，２に示した精製コポリマーを６５：３５の重量比率でジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところから、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は０．６３であった。
【００４６】
カテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であり、先端部を通過した粒子の形状は球形であった。最大径５４０μｍを有する粒子はカテーテルの中で３０％変形したにもかかわらず通過した粒子の形状は球形であり、カテーテル内径よりも大きい径に復元していた。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ３０％であった。
＜比較製造例１＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）４０．３ｇ、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）８．１ｍｇを加え、１４０℃で反応させてポリ（Ｌ−ラクチド）を得た。得られたポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。ＧＰＣ法による重量平均分子量は約７０，０００であった。
＜比較例１＞
比較製造例１にて得られたポリマーをジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリラクチドに対する重量含量比率は０．００であった。このポリ（Ｌ−ラクチド）の球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子があったが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。また、ＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテル ＭＡＳＳ ＴＲＡＮＳＩＴ（全長約１，４００ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子があったが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ９８％であった。
【００４７】
＜比較製造例２＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）４０．３ｇと脱水済みの平均分子量８，０００のポリエチレングリコール（日本油脂製 ＤＫＨ−８０Ｈ）８．３ｇを１４０℃で溶融・混合後、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）８．１ｍｇを添加し、１８０℃で反応させて、Ａ−Ｂ−Ａ型コポリマー（ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ）を得た。得られたコポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。ＧＰＣ法による重量平均分子量は約４７，０００であった。
＜比較例２＞
上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を
得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画
粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アン
ド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリラクチドに対する重量含量比率は０．１１であった。カテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子があったが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。また、ＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテルＭＡＳＳ ＴＲＡＮＳＩＴ（全長約１，４００ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子があったが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ９８％であった。
＜比較例３＞
製造例１，２に示した精製コポリマーを３：７の重量比率でジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は０．８３であった。
【００４８】
カテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であった。しかしながら、カテーテルを通過した粒子は変形したまま潰れており、球形をとどめていなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ４０％であった。
＜比較例４＞
製造例２に示した精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を調製したが粒子は球状にならなかった。この粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は１．０４であった。
【００４９】
カテーテル通過性について調べた。粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であった。しかしながら、カテーテルを通過した粒子は変形したまま潰れており、球形をとどめていなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ４０％であった。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明は、血管塞栓材料に限らず、カテーテル、ニードル、注射器など管を通して搬送される医薬の担体や医療用機器などにも応用することができるが、その応用範囲が、これらに限られるものではない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主に医薬医療用機器であるカテーテル、ニードル、注射器などが有する、その粒子サイズよりも小さな微小口径を有する管を通して搬送される生分解性球状粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学の分野では、治療の安全性や、患者に負担をかけない低侵襲治療の考え方が重視されるようになっている。それに伴い、より安全な材料を設計・合成する技術や、体内に投与する技術が発達している。その一つは、細い口径の管を通した治療あるいは薬投与の技術である。管の口径が細いことで、患者の体を無駄に切開することもなくなり、体内への管の挿入に伴う痛みも激減した。カテーテルによる治療はその顕著な例である。もう一つは、体内に残らない生分解性・体内吸収性の材料に関する技術である。ポリ乳酸やポリグリコール酸、ポリカプロラクトンなどから成る縫合糸や整形外科材料は臨床現場でも使用されており、最近ではこれらの素材を活用した再生医療の研究成果も多数報告されている。体内で分解・吸収されるポリマー粒子についても主に薬剤のキャリアとして知られている（特許文献１、２参照）。
【０００３】
また、肝臓などの臓器の手術に伴う切開に先立って、塞栓材料を血管内に注入することにより、確実かつ迅速に止血し、出血を最小限にすることができる。また、かかる塞栓材料を用いた技術、療法として、出血防止のための用途の他に、切除不能な腫瘍に対し、止血により栄養を遮断する動脈塞栓術への用途、さらには抗癌剤と血管塞栓材料とを組み合わせて投与して腫瘍内での抗癌剤濃度を高く維持する化学塞栓療法が知られている。一方で、カテーテルおよびその操作手法の発達により、適当なキャリア微粒子や塞栓材料を局所位へ選択的に正確に送り込むことが可能となっている。
【０００４】
血管塞栓材料としては、これまでゼラチンスポンジ、ポリビニルアルコール、分解性デンプン粒子（ＤＳＭ）、ヨウ化ケシ油、架橋コラーゲン繊維、エチルセルロースマイクロカプセル、シアノアクリレート、ステンレスコイルなどが用いられていた。中でもポリマー粒子からなる塞栓材料は、造影剤などに分散させた状態で、生体内に配置されたマイクロカテーテルを介して、マイクロシリンジなどにより患部に向けて注入することにより体内に導入することができる。かかるポリマー粒子の塞栓材料は深部に位置する患部まで到達して塞栓を形成することができる。
【０００５】
しかしながら、ポリマー粒子からなるキャリア微粒子や塞栓材料には以下のような問題点がある。
（１）形状が不定形で粒度分布が広いため、目的部位でその機能が発揮されないことがある。
（２）カテーテル、ニードルまたは注射器などの医薬医療用機器の管内において凝集あるいは高粘度化して詰まることがある。特にカテーテルの内径よりも小さい粒子を通過させる際に詰まりが起こることが多い。
（３）患部に至る途中の正常な血管内において凝集あるいは高粘度化するため、目的部位まで到達させることができないことがある。
（４）塞栓材料として用いた場合、材質が硬く、血管の断面形状にフィットしないため、血流量を低下させることはできても、完全に塞栓できない場合がある。
（５）さらに、生体内分解性材料としては、血液に接する箇所とそうでない箇所など、置かれた環境の微小な違いにより分解速度が大きく異なることがある。
（６）粒径が適当でないため、目的部位に留置できないことがある。
（７）特にカテーテルの内径よりも小さい粒子において、カテーテルを通過した後に、もとの形状に復元せずに、つぶれたままの状態で患部に送られるため、目的部位よりも遠位で塞栓することがある。
従来技術として、生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下、ＰＬＡと記載）またはポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー（以下ＰＬＧＡと記載）からなる粒子や（非特許文献１参照）、特定の薬剤を含有する生分解性材料が開示されているが（特許文献３参照）、これは基材ポリマーの疎水性が高く、上記の（２）〜（５）の問題があった。
【０００６】
一方、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと記載）と、ＰＬＡまたはＰＬＧＡからなるブロックコポリマーとして、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡなどの構造からなる基材ポリマーに薬剤を混合して徐放させるという技術の製薬・獣医薬用途への適用が開示されている（特許文献４参照）。しかし、これは基材ポリマーの柔軟性と成形に必要な強度の調整が困難であり、上記の（１）〜（５）のいずれかの問題があった。
【０００７】
また、水不溶性のＰＥＧ系コポリマーからなる血管塞栓材料が開示されている（特許文献５）。しかし、これも基材ポリマーの柔軟性と成形に必要な強度との調整が困難であり、上記の（１）〜（５）および（７）のいずれかの問題があった。
【０００８】
上記の生分解性粒子をカテーテルからの注入によって搬送する際のカテーテル管内での詰まりを改善する技術として、フィルムの引張弾性率が１５００ＭＰａ以下である、ポリエチレングリコール系コポリマー等の水不溶性ポリマーからなる粒子が開示されている（特許文献６）。しかしながら、ここに開示される技術は、同文献の実施例に示されるようにカテーテル管の内径よりも小さい粒子サイズのカテーテル通過性を改善する技術にとどまっており、カテーテル管の内径よりも大きな径の粒子の通過性を改善するための発明に至っていないため、カテーテル管の内径よりも大きい径を持った粒子によるカテーテル管内での詰まりを防止するために必要なコポリマーの分子量範囲、あるいは組成等が見いだされていない。
更に、特許文献５，６にはカテーテル通過後の復元性に関する（７）の問題については何ら記載されておらず、復元するために必要なコポリマーの分子量範囲、あるいは組成等が見いだされていない。
【特許文献１】特許第３２４２１１８号公報
【特許文献２】特許第３４２８９７２号公報
【特許文献３】特開平５−９６９号公報
【特許文献４】特公平５−１７２４５号公報
【特許文献５】特開２００４−１６７２２９号公報
【特許文献６】特開２００４−３１３７５９号公報
【非特許文献１】バスティアン・Ｐ（Ｂａｓｔｉａｎ Ｐ），バートカウスキー・Ｒ（Ｂａｒｔｋｏｗｓｋｉ Ｒ）ら著，「ケモエンボリゼーション・オブ・エクスペリメンタル・リバー・メタスタシーズ（Ｃｈｅｍｏ−ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．）」，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス・アンド・バイオファーマシューティクス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ），１９９８年，第４３巻，ｐ２４３−２５４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、主に医薬医療用途であるカテーテルやニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ微小口径の管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ管内通過後にもとの形状を復元でき、特定期間経過後に材料がスムーズに分解し、最終的に分解成分が吸収され得る、または体外へ排出可能であるような生分解性の球状粒子を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１．水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含み、該水溶性ポリマーの該生分解性ポリマーに対する重量含有比率が０．６０〜０．７０である基材を有することを特徴とする球状粒子。
２．３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有し、平均粒子径が１００μｍ以上であり、かつ飽和含水状態において、その粒径の６０％以上、８５％以下の口径を有するカテーテルを通過させた後の粒径が該カテーテルの口径よりも大きいことを特徴とする球状粒子。
３．水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含む基材を有することを特徴とする前記２に記載の球状粒子。
４．該水溶性ポリマーと該生分解性ポリマーとが結合した水不溶性コポリマーを基材とすることを特徴とする前記１または３に記載の球状粒子。
５．該水溶性ポリマーの該生分解性ポリマーに対する重量含有比率が０．６０〜０．７０であることを特徴とする前記３または４に記載の球状粒子。
６．該水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする前記１、３、４または５に記載の球状粒子。
７．該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする前記６に記載の球状粒子。
８．該ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体の重量平均分子量が１，０００以上、４０，０００以下であることを特徴とする前記６または７に記載の球状粒子。
９．該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする前記１、３、４ないし８のいずれかに記載の球状粒子。
１０．該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸または／およびポリグリコール酸であることを特徴とする前記９に記載の球状粒子。
１１．該水不溶性コポリマーの重量平均分子量が、１，０００〜１００，０００であることを特徴とする前記４〜１０のいずれかに記載の球状粒子。
１２．３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量および／または重量平均分子量の割合が、浸漬前に対して８０％以下であることを特徴とする前記１〜１１のいずれかに記載の球状粒子。
１３．血管塞栓材料として用いられることを特徴とする前記１〜１２のいずれかに記載の球状粒子。
１４．粒径が１００〜２０００μｍであることを特徴とする前記１〜１３のいずれかに記載の球状粒子。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、以下に説明するとおり、主に医薬医療用途であるカテーテル、ニードル、注射器などの器具が有する、その粒子サイズよりも小さい内径を持つ管内、あるいは血管内において凝集詰まりを起こすことなく、かつ管内通過後にもとの形状を復元でき、さらに留置部位や留置環境によらず特定の期間後に生体内でスムーズに分解し、最終的には分解成分が吸収され得るか、または体外へ排出可能である粒子を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明における球状粒子は、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有するものであり、かかる特性を有するがゆえに医薬医療用途、特に体内に留置する塞栓材料用途に用いることが可能となる。
【００１３】
本発明において、粒子が３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有することとは、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中に浸漬し一定期間経過した後の粒子の乾燥重量または、粒子を構成するポリマーの重量平均分子量が、浸漬前の８０％以下に減少することを意味する。浸漬する時間は特に限定されず、長時間の経過後に分解するものであってもよい。
【００１４】
本発明において、球状の粒子とは、任意の一方向から粒子を円として観察した場合の、円の内径の最大長に対する最大長垂直長の比率が０．８以上、１．００以下の範囲に含まれるような粒子を意味し、真球形状は言うまでもなく、ラグビーボール型の楕円体や回転楕円体などの形状も含む。
【００１５】
本発明の球状粒子は、平均粒子径が１００μｍ以上である場合にあって、かつ飽和含水状態とした場合に、口径がその粒子サイズよりも小さな微小口径の管内を抵抗なく通過した後も上記球状形状（球形）を保持していることが好ましい。特に粒径に対する口径の大きさが６０％以上、８５％以下の微小口径の管内を通した後も球形が保持されていることが好ましい。このような微小口径の管内を通過するとき、球状粒子はその粒径の１５％以上、４０％以下の大きさ分、圧縮される方向に変形する。従って、本発明の球状粒子は、圧縮負荷を与えてかかる変形をさせた場合に、負荷を除去すれば球形に戻る特性を有するものであり、元の形状に復元することが好ましい。とりわけ塞栓材料用途で用いられる場合は、カテーテルは塞栓する血管よりも細いため、粒子はカテーテルを通過した直後に血管を塞栓できる形状を有するものでなければならない。従って、飽和含水状態とした場合の球状粒子について、その粒径の６０％以上、８５％以下の口径を有するカテーテル内に球状粒子を通過させたとき、何らの外的な操作を加えることがなくとも、通過後の球状粒子の粒径が自然にカテーテル口径以上となることが好ましい。
【００１６】
なお、本発明において、粒径とは、粒子径と区別して用いているが、粒子径が複数の粒子の平均の径等を表すのに対し、粒径は１個の粒子の径として用いている。
【００１７】
また、ここでいう飽和含水状態とは、常温の純水中に浸漬した材料について、数時間が経過してもその含水率の変化が５％以内になった状態をいう。
【００１８】
すなわち、例えば血管塞栓用途に用いられた場合、マイクロカテーテルなどを用いて投与したあとにおける血管内の粒子のように、血液中の水分により飽和含水状態となった状態において球形を保持できない粒子は、特定方向の粒径が小さくなるために目的部位よりも遠位側を塞栓してしまう可能性が非常に高く、適当ではない。
【００１９】
本発明において、水溶性ポリマーとは、常圧下で飽和濃度以下の濃度でポリマーを水の中に添加したとき、添加した量の全てが溶解し、均一な溶液を与えるポリマーのことをいう。ポリマーの溶解に必要な時間や温度は特に限定されない。かかる水溶性ポリマーとしてはポリアルキレングリコールもしくはその誘導体を用いることが好ましい。ポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと記載）、ポリプロピレングリコールが挙げられるが、生体適合性があり、医薬医療用途において実績のあるＰＥＧがもっとも好ましい。水溶性ポリマーの分子量は特に限定されないが、体内特に血管内で使用された場合には、腎糸球体を通過して体外に排出され、より安全性が高い４００００以下の分子量が好ましい。
【００２０】
また、水不溶性ポリマーとは、かかる水溶性ポリマーの定義から外れるポリマーをいう。
【００２１】
本発明の球状粒子の造粒方法としては、転動造粒法、流動層造粒法、噴霧層造粒法、撹拌造粒法、解砕造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、液滴固化造粒法など公知の方法を採用することができる。例えば、液滴固化造粒法では、水不溶性コポリマーをジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルまたはイソプロピルエーテルなどに溶解し、これを界面活性剤、保護コロイド剤などを含有する水相に分散し、公知の油／水型（以後、Ｏ／Ｗ型と記載）または水／油／水型（以後、Ｗ／Ｏ／Ｗ型と記載）液中乾燥法あるいはそれに準じた方法、スプレードライ法などの方法により粒子状にすることで製造することができる。ここで用いる界面活性剤、保護コロイド剤としては安定なＯ／Ｗ型エマルションを形成しうるものであれば特に限定されないが、例えばアニオン性界面活性剤（オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらの中から、１種類あるいは複数を組み合わせて使用してもよい。とりわけ、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンが好ましく、通常は水溶液として用いる。その水溶液濃度は、０．０１重量％以上が好ましく、より好ましくは０．０５重量％以上であり、かつ８０重量％以下が好ましく、より好ましくは６０重量％以下の範囲の中から選ばれ、この濃度を調整することにより、球状粒子の粒子形状および／または粒径を調整することができる。また、水不溶性コポリマー溶解液のポリマー濃度を調整することによっても、粒子形状および／または粒径の調整が容易に可能となる。
【００２２】
なお、上記製造方法によって製造された粒子は一般的に球状粒子であるが、様々な粒径の粒子を含んでいる。目的の粒径、目的の粒度分布を有する粒子を得るためには、複数の篩いを使用する方法が挙げられる。複数の篩いを目の細かい方を下にして順に積み重ね、最も目の粗い最上段の篩いに、上記製造方法で調製した粒子を分散した液を投入すると、粒子はその粒径よりも小さいメッシュサイズの篩いの上に留まるため、粒子を粒径毎に分けることができる。篩いのメッシュサイズは特に限定されず、目的の粒径と粒度分布に合わせて適宜選択してよい。
【００２３】
本発明において、生分解性ポリマーとは、生体内で分解および／または溶解し、吸収、代謝または体外へ排出される性質を有するポリマーをいう。かかる生分解性ポリマーの種類は、特に限定されるものではなく、天然ポリマー、人工的に合成されたポリマーのいずれであってもよく、ポリエステル、ポリエーテル、ポリ酸無水物、ポリペプチド、ポリ（α−シアノアクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（オルソエステル）、ポリフォスファゼン、ポリアミノ酸、生分解性ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、核酸、多糖類などがあり、具体的な代表例としてゼラチン、キチン、キトサン、デキストラン、アラビアゴム、アルギン酸、デンプン、ポリ乳酸（以下、ＰＬＡと記載）、ポリグリコール酸（以下、ＰＧＡと記載）、ポリ乳酸グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと記載）、ヒドロキシ末端ポリ（ε―カプロラクトン）−ポリエーテル、ポリカプロラクトン、ｎ−ブチルシアノアクリル酸、および上記ポリマーから成る共重合体などが挙げられる。ポリエステル、多糖類、ポリペプチドなどが好ましいが、α−ヒドロキシ酸単位を含有するものであることが最も好ましい。α−ヒドロキシ酸単位を含有するものの例としては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸が挙げられる。かかる生分解性ポリマーであって、ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と化学的に結合する性質を有する生分解性ポリマーの原料としては、特に限定されるものではないが、乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸、ラクチド、グリコリド、リンゴ酸などを挙げることができ、これらのいずれか１つ以上を含有していることが好ましく、さらには２種類以上を組み合わせて使用しコポリマーとすることがより好ましく、特に乳酸（またはラクチド）とグリコール酸（またはグリコリド）の組み合わせが好ましい。この場合、乳酸とグリコール酸との重量比は１００：０〜３０：７０であることが好ましい。なお、上記の内、乳酸やラクチドのように分子内に光学活性を有する化合物の場合は、Ｄ体、Ｌ体、Ｄ，Ｌ体、Ｄ体とＬ体の混合物のいずれであってもよい。
【００２４】
本発明に係る球状粒子は、基材としては水不溶性コポリマーからなることが好ましく、かかる水不溶性コポリマーは、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとが結合した水不溶性コポリマーからなることが好ましい。ここでいう基材とは粒子の形状や立体構造、基本骨格を維持するために必須の構成成分のことをさす。水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールである場合は、例えばポリアルキレングリコールもしくはその誘導体をその一成分とするブロックコポリマーが挙げられる。ポリアルキレングリコールまたはその誘導体と物理的に相互作用することにより水不溶化するものであってもよい。とりわけ、ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と生分解性ポリマーが結合した水不溶性コポリマーであることが好ましく、特に限定はされないが、ＰＥＧの両末端あるいは片末端に生分解性ポリマーが結合したコポリマー、またはＰＥＧと生分解性ポリマーが交互に結合したコポリマーが好ましく用いられる。
かかるポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体の重量平均分子量は１，０００〜４０，０００であることが好ましい。１，０００より小さいと水不溶性コポリマーの親水性が低く、均一な生分解性が得られないことがある。一方、４０，０００より大きいと、生体内で分解したコポリマーから生成するＰＥＧが体外に排出されにくくなることがある。また、ＰＥＧ誘導体の構造は、特に限定されることはなく、マルチアームＰＥＧ誘導体も含めた構造のものを好ましく用いることができる。ＰＥＧもしくはＰＥＧ誘導体と生分解性ポリマーとの重量比は、特に限定されるものではないが、８０：２０〜５：９５の範囲でより好ましく用いることができる。
【００２５】
本発明の水不溶性コポリマーの重量平均分子量は、１，０００が好ましく、２，０００がより好ましい。上限としては、１００，０００以下が好ましく、より好ましくは９０，０００以下である。重量平均分子量が１，０００未満であるとゲル状となりカテーテルやニードルの管の表面に粘着し、治療等において目的とする部位まで到達することができない場合があり、一方、重量平均分子量が１００，０００を超えると生体内で分解するための時間が長くなり過ぎることがある。重量平均分子量の測定方法については、特に限定されるものではないが、例えば以下の方法で測定することができる。
（分子量測定方法）
精秤した１０ｍｇの粒子を２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）用フィルター“マイクレスＬＧ１３”（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＳＬＬＧＨ１３ＮＬ）等を用いてろ過する。そのろ液についてＧＰＣ用カラム（東ソーＴＳＫ−ｇｅｌ−ＧＭＨＨＲ−Ｍ）２本、カラム温度３５℃、移動相をクロロホルム１ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル打ち込み量１００μｌの条件下で測定を行い、示差屈折率計（東ソー製ＲＩ−８０１０等が好ましい。）にて検出する。カラムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレン等を用いて行う。
【００２６】
なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（（株）島津製作所製“Ｃｌａｓｓ−Ｖｐ”）等を用いて測定することが可能であり、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検量線を用いる等の手法により算出することができる。
【００２７】
以下、本発明に係る水不溶性コポリマーの製造方法の代表的な例として、ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体と生分解性ポリマーとからなる水不溶性ポリアルキレングリコールコポリマーの製造方法を例示する。水不溶性ポリアルキレングリコールコポリマーを合成するための方法は特に限定されるものではないが、溶融重合、開環重合などが挙げられる。例えば、乾燥空気あるいは乾燥窒素気流雰囲気下の撹拌翼を備えた重合槽中に、原料である所定の平均分子量の水溶性ポリマー（ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体）と生分解性ポリマー原料（モノマー等）を投入し、その混合物を触媒とともに均一に撹拌しながら加熱することで、水不溶性のコポリマーが得られる。使用する触媒は、通常のポリエステルの重合に使用される触媒であれば特に限定されるものではない。例えば、塩化スズ等のハロゲン化スズ、２−エチルヘキサン酸スズ等の有機酸スズ、ジエチル亜鉛、乳酸亜鉛、乳酸鉄、ジメチルアルミニウム、カルシウムハイドライド、ブチルリチウムやｔ−ブトキシカリウム等の有機アルカリ金属化合物、金属ポルフィリン錯体またはジエチルアルミニウムメトキシド等の金属アルコキシド等を挙げることができる。また、ベント付き二軸混練押出機またはそれに類似する撹拌および送り機能を有する装置を用いて、生分解性ポリマー原料、ポリアルキレングリコールもしくはポリアルキレングリコール誘導体および触媒を溶融状態で均一に撹拌、混合、脱気しつつ、連続的に生成した水不溶性コポリマーを取り出すことにより重合を遂行することもできる。さらに、生成した水不溶性コポリマーを良溶媒に溶解し、これを貧溶媒に滴下し沈殿が白濁物として生成した後、白濁物の温度を変化させて再度沈殿物を溶解させた後に再び元の温度にゆっくりと戻して沈殿を再生成させるという再沈操作により、分別精度を向上させることもできる。前記分別沈殿法に使用する良溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランやハロゲン系有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム）またはこれらの混合溶媒を例示することができる。前記分別沈殿法に使用する貧溶媒としては、アルコール系や炭化水素系の有機溶媒が好ましい。そして、生分解性ポリマーと水溶性ポリマーの種類、さらにはそれらの分子量を適宜選択することによって、多様な種類の水不溶性ポリアルキレングリコール系コポリマーを製造することができる。
【００２８】
上記においては、水不溶性ポリアルキレングリコールコポリマーについて例示したが、ポリアルキレングリコールの代わりにポリヒドロキシメチルメタクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ポリビニルピロリドンなどを用いても、同様に水不溶性コポリマーを得ることができる。
【００２９】
本発明の球状粒子は、単独の水不溶性ポリマーから成っていてもよいし、複数の水不溶性ポリマーのブレンドから成っていてもよい。
【００３０】
本発明の球状粒子において、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーの含有量は、１Ｈ−ＮＭＲを測定することによって知ることができる。具体的には、水溶性ポリマーと生分解性ポリマーのそれぞれに特徴的な化学構造に由来するプロトンのケミカルシフトのシグナルの積分値、繰り返し単位に含まれる水素原子の数および繰り返し単位の分子量から求められる。たとえば、ポリエチレングリコールとポリ（乳酸−グリコール酸）共重合体から成る水不溶性コポリマーの場合には、ポリエチレングリコールのエチレン基の４つの水素原子に由来するケミカルシフト３．４−３．７ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＡ、乳酸単位のメチル基の３つの水素原子に由来するケミカルシフト１．４−１．６ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＢ、グリコール酸単位のメチレン基の２つの水素原子に由来するケミカルシフト４．７−４．９ｐｐｍのシグナルの相対積分値がＣであった場合、それぞれの繰り返し単位の分子量４４、７２、５８を用いて、ポリエチレングリコールの含有量は下記式で表される。
含有量（％）＝１００×（４４×Ａ／４）／（（４４×Ａ／４）＋（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））
本発明の水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含む血管塞栓材料において、水溶性ポリマーの生分解性ポリマーに対する重量含有比率は０．６０〜０．７０が好ましい。０．６０より少ない場合には、特に粒子に成型した場合に柔軟性が不足して、カテーテル内径よりも大きい径の粒子がカテーテルを通過できない。また、０．７０よりも多い場合には、カテーテル通過後に形状が元に戻らず復元性が得られない。
【００３１】
本発明の球状粒子は、腫瘍の栄養血管を閉塞して、腫瘍を兵糧攻めにする、いわゆる塞栓治療には最も好ましく用いられ、生分解し体内に残留しないという高い安全性を有する。本発明の球状粒子の形状は特に限定されないが、特に人体を対象とした医薬医療用途を考慮した場合、３７℃において粒子形状を保持することが好ましく、さらには球状粒子であることが好ましい。３７℃において液状、ジェル状など粒子形状を保持しない場合、強度が低いために目的とする部位に留置できない可能性が生じる。一方、形状を保持した粒子であればより効果的に体内留置および目的とする機能を発揮することが可能となる。
本発明の球状粒子は血管塞栓材料としてそのまま使用することができ、あるいは使用時に適当な造影剤あるいは分散媒に分散して使用することができる。造影剤としては、水溶性が好ましく、公知のものを用いることができ、イオン性、非イオン性のいずれであってもよい。具体的には、“イオパミロン”（シェーリング社製）、“ヘキサブリックス”（栄研化学）、“オムニパーク”（第一製薬製）、“ウログラフィン”（シェーリング社製）、“イオメロン”（エーザイ製）などを挙げることができる。この場合、血管塞栓材料と造影剤を使用前に混合してから所定の部位へ注入することができる。血管塞栓材料の含水性が高いと、造影剤の一部が水とともに血管塞栓材料内部に含浸・保持されて、造影性を効率良く発現するため、より好ましい。分散媒としては、分散剤（例えばポリオキシソルビタン脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロースなど）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖など）を注射用蒸留水に溶解したもの、あるいはゴマ油、コーン油などの植物油が挙げられる。分散された血管塞栓材料をカテーテルにおいて用いる際、先端が体内の所望箇所近傍まで導かれたカテーテルを介して、適当な動脈から腫瘍支配動脈へ、Ｘ線透視により造影剤位置をモニタリングしつつ、投与する。
【００３２】
また、この生分解性血管塞栓材料には通常の注射剤に用いられる防腐剤、安定化剤、等張化材、可溶化剤、分散剤、賦形剤などを添加してもよい。
【００３３】
本発明の血管塞栓材料は、油性造影剤であるヨウ化ケシ油（リピオドール・ウルトラフルイド）などと併用してもよい。また、ヨウ化ケシ油と制癌剤（例えば、スマンクス、ネオカルチノスタチン、マイトマイシンＣ、アドレアマイシン、塩酸イリノテカン、フルオロウラシル、塩酸エピルビシン、シスプラチン、パクリタキセル、ロイコボリンカルシウム、ビンブラスチン、アルトレタミン、ブレオマイシン、塩酸ドキソルビシン、ピシバニール、クレスチン、レンチナン、シクロホスファミド、チオテパ、テガフール、硫酸ビンブラスチン、塩酸ピラルビシン）などを併用してもよい。
【００３４】
本発明の球状粒子は、薬効成分を含まなくても血管塞栓材料としての目的を達することができるが、さらなる効果付与の目的で、薬効成分を含有することも好ましい。薬効成分としては、薬効が知られるものであれば特に限定されるものではないが、前記した制癌剤、管新生阻害剤、ステロイド系ホルモン剤、肝臓疾患薬、痛風治療薬、糖尿病薬、循環器用薬、高脂血症薬、気管支拡張薬、抗アレルギー薬、消化器官用薬、抗精神薬、化学療法剤、抗酸化剤、ペプチド系薬物、タンパク系薬物（例えば、インターフェロン）などが挙げられる。
【００３５】
本発明の球状粒子は、特定の期間経過後に生体内で分解し、分解成分が吸収または体外へ排出される材料であることが望まれるため、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳと省略）（ｐＨ７．２〜７．５）浸漬２８日後における残存重量が、浸漬前の８０％以下である特性を有することが好ましい。すなわち、血管塞栓材料が分解によりその分子量が低下し、３７℃のＰＢＳに溶けやすくなるため、かかる指標により生分解性を評価することが可能となる。なお、ここで言う重量とは、乾燥状態における粒子の重量をいう。さらには該残存重量が７０％以下であることが好ましく、６０％以下であることがより好ましい。ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法については、特に限定されるものではないが、例えば以下の方法で測定することができる。
（ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法）
粒子２０ｍｇ（乾燥状態における重量）を精秤し、栄研器材（株）製の滅菌丸底１０ｍｌスピッツ管に入れ、純水にて１０倍希釈したＰＢＳ（ナカライテスク（株）製１０倍濃縮 ｐＨ７．４、Ｃｏｄｅ．Ｎｏ．２７５７５−３１）を１０ｍｌ注入する。これを３７℃に設定した恒温槽“Ｌａｂｏｓｔｅｒ ＬＣ−１１０”（タバイエスペック（株）製）内で、１００回転／分の“Ｔｕｂｅ Ｒｏｔｅｒｔｏｒ ＴＲ−３５０”（（株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながら、インキュベーションする。インキュベーションされた溶液を７日おきに３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を分離後、新しいＰＢＳと交換する。
【００３６】
ＰＢＳ浸漬２８日後の粒子について、３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を除去し、さらに１０ｍｌの純水で洗浄する。再び３０００回転／分で遠心分離して純水を除去し、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を精秤する。なお、ここで粒子重量が一定とは、数時間が経過しても重量変化が５％以内に収まる状態をいう。残存重量割合（Ｗ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量（Ｗ０（ｇ））、２８日浸漬後の重量（Ｗ１（ｇ））から、Ｗ（％）＝Ｗ１／Ｗ０×１００により算出することができる。
【００３７】
本発明の球状粒子は、３７℃のＰＢＳ浸漬２８日後における重量平均分子量が、浸漬前の８０％以下である特性を有することが好ましい。さらには該重量平均分子量が５０％以下であることがより好ましい。３７℃のＰＢＳ浸漬２８日後の重量平均分子量が８０％以下である特性を有することにより、体内において粒子素材の低分子化、溶出、圧潰がスムーズに行われるため、使用後、不要となった粒子の体内に占める体積が減少し、人体への影響が小さくなる。
【００３８】
本発明の球状粒子が粒子の場合、粒子の粒径および粒度分布の測定は、市販の種々の測定装置で可能であって、特にリーズ・アンド・ノースラップ社（株）製粒度分布測定装置“マイクロトラックシリーズ”によるものは測定を生理食塩水中で行うことができるので、血管または体内の環境に近い状態で測定することができる点で好ましい。またはこれと同等の結果が得られる装置によるものであれば問題ない。粒径は、体積平均の値より算出され、“マイクロトラックシリーズ”においては、粒子の真球度に依らず、“ＭＶ”値として表示される。本発明において粒径、粒度分布とは、２５℃での純水または生理食塩水中におけるそれを指す。
【００３９】
粒子は粒径が１００μｍが好ましく、上限としては２，０００μｍ以下であることが好ましく、１，５００μｍ以下であることがより好ましい。この範囲であるとカテーテル、ニードルまたは注射器などを介してスムーズに体内へ留置でき、目的部位で機能を発揮することが可能であるため、好ましく、この範囲であると目的部位を効果的に塞栓可能であるため、好ましい。
【実施例】
【００４０】
以下実施例にて、粒子のカテーテル通過性について行った実験結果を示すことにより、本発明をより具体的に説明するが、本発明の範囲がこれらの実施例にのみ限定されるものではない。以下、実施例における測定方法を示す。
（重量平均分子量の測定方法）
精秤した１０ｍｇの粒子を２ｍｌのクロロホルムに溶解させ、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下、ＧＰＣと略記）用フィルター“マイクレスＬＧ１３”（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ ＳＬＬＧＨ１３ＮＬ）でろ過した。そのろ液についてＧＰＣ用カラム（東ソーＴＳＫ−ｇｅｌ−ＧＭＨＨＲ−Ｍ）２本、カラム温度３５℃、移動相をクロロホルム１ｍｌ／ｍｉｎ、サンプル打ち込み量１００μｌの条件下で測定を行い、示差屈折率計（東ソー製ＲＩ−８０１０）にて検出した。カラムのキャリブレーションは、測定直前に東ソー標準ポリスチレンを用いて行った。
【００４１】
なお、平均分子量は、データ解析用ワークステーション（（株）島津製作所製“Ｃｌａｓｓ−Ｖｐ”）を用い、標準ポリスチレンの分子量とカラム溶出時間の関係から得られる検量線を用いて算出した。
（ポリエチレングリコール含有率算出方法）
ポリマー０．１ｇを１ｍＬの重水素化クロロホルムに溶解させ、２７０ＭＨｚ超伝導ＦＴ−ＮＭＲ ＥＸ−２７０（ＪＯＥＬ社製）にて１Ｈ−ＮＭＲを測定する。
ポリエチレングリコールのエチレン基の４つの水素原子に由来するケミカルシフト３．４−３．７ｐｐｍのシグナルの相対積分値をＡ、乳酸単位のメチル基の３つの水素原子に由来するケミカルシフト１．４−１．６ｐｐｍのシグナルの相対積分値をＢ、グリコール酸単位のメチレン基の２つの水素原子に由来するケミカルシフト４．７−４．９ｐｐｍのシグナルの相対積分値をＣとすると、それぞれの繰り返し単位の分子量４４、７２、５８をもちいて、ポリエチレングリコールの含有量は下記式で表される。
【００４２】
含有量（％）＝１００×（４４×Ａ／４）／（（４４×Ａ／４）＋（７２×Ｂ／３）＋（５８×Ｃ／２））
（平均粒子径、粒度分布）
リーズ・アンド・ノースラップ社（株）製粒度分布測定装置“マイクロトラックシリーズ”を使用して２５℃・生理食塩水中にて測定した。粒径は、体積平均の値より算出され、“マイクロトラックシリーズ”においては、粒子の真球度に依らず、“ＭＶ”値として表示される。
（ＰＢＳ浸漬２８日後の重量測定方法）
粒子２０ｍｇ（乾燥状態における重量）を精秤し、栄研器材（株）製の滅菌丸底１０ｍｌスピッツ管に入れ、純水にて１０倍希釈したＰＢＳ（ナカライテスク（株）製１０倍濃縮 ｐＨ７．４、Ｃｏｄｅ．Ｎｏ．２７５７５−３１）を１０ｍｌ注入した。これを３７℃に設定した恒温槽“Ｌａｂｏｓｔｅｒ ＬＣ−１１０”（タバイエスペック（株）製）内で、１００回転／分の“Ｔｕｂｅ Ｒｏｔｅｒｔｏｒ ＴＲ−３５０”（（株）井内盛栄堂製）によって攪拌しながら、インキュベーションした。インキュベーションされた溶液を７日おきに、３０００回転／分で遠心分離し、上澄み液を分離後、新しいＰＢＳと交換した。
【００４３】
ＰＢＳ浸漬２８日後の粒子について、３０００回転／分で遠心分離した後、上澄み液を除去し、さらに１０ｍｌの純水で洗浄して、再び３０００回転／分で遠心分離して純水を除去した後、粒子重量が一定になるまで真空乾燥を行い、得られた粒子の重量を精秤した。残存重量割合（Ｗ（％））は、ＰＢＳ浸漬前の重量（Ｗ０（ｇ））、２８日浸漬後の重量（Ｗ１（ｇ））から、Ｗ（％）＝Ｗ１／Ｗ０×１００により算出することができる。
＜製造例１＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）４．９６ｇ、グリコリド（ベーリンガー・インゲルハイム社製）１．６６ｇと脱水済みのＰＥＧ（日本油脂工業製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＤＫＨ−２０Ｔ）２．８８ｇを混合し、１５０℃で溶解・混合させた後、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業製）を０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように溶解したトルエン溶液４６０μＬを添加して反応させ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ構造を有するコポリマーを得た。このコポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のジエチルエーテル／アセトン混合液中へ滴下して白色沈殿を得た。上述のＧＰＣ法による重量平均分子量は５８，０００であった。
＜製造例２＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）１．４２ｇ、グリコリド（ベーリンガー・インゲルハイム社製）１．４４ｇと脱水済みのＰＥＧ（日本油脂工業製ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥＨ−２０Ｔ）２．８８ｇを混合し、１５０℃で溶解・混合させた後、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業製）を０．１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように溶解したトルエン溶液４６０μＬを添加して反応させ、ＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＰＬＧＡ構造を有するコポリマーを得た。このコポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のジエチルエーテル／アセトン混合液中へ滴下して白色沈殿を得た。上述のＧＰＣ法による重量平均分子量は４２，０００であった。
＜実施例１＞
製造例１，２に示した精製コポリマーを７：３の重量比率でジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は０．６１であった。
【００４４】
かかる粒子のカテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であり、先端部を通過した粒子の形状は球形であった。最大径５４０μｍを有する粒子はカテーテルの中で３０％変形したにもかかわらず通過した粒子の形状は球形であり、カテーテル内径よりも大きい径に復元していた。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ３０％であった。
＜実施例２＞
製造例１，２に示した精製コポリマーを５５：４５の重量比率でジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は０．６９であった。
【００４５】
カテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であり、先端部を通過した粒子の形状は球形であった。最大径５４０μｍを有する粒子はカテーテルの中で３０％変形したにもかかわらず通過した粒子の形状は球形であり、カテーテル内径よりも大きい径に復元していた。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ３５％であった。
＜実施例３＞
製造例１，２に示した精製コポリマーを６５：３５の重量比率でジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところから、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は０．６３であった。
【００４６】
カテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であり、先端部を通過した粒子の形状は球形であった。最大径５４０μｍを有する粒子はカテーテルの中で３０％変形したにもかかわらず通過した粒子の形状は球形であり、カテーテル内径よりも大きい径に復元していた。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ３０％であった。
＜比較製造例１＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）４０．３ｇ、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）８．１ｍｇを加え、１４０℃で反応させてポリ（Ｌ−ラクチド）を得た。得られたポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。ＧＰＣ法による重量平均分子量は約７０，０００であった。
＜比較例１＞
比較製造例１にて得られたポリマーをジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリラクチドに対する重量含量比率は０．００であった。このポリ（Ｌ−ラクチド）の球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子があったが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。また、ＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテル ＭＡＳＳ ＴＲＡＮＳＩＴ（全長約１，４００ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子があったが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ９８％であった。
【００４７】
＜比較製造例２＞
窒素気流下においてフラスコにＬ−ラクチド（ピュラック・バイオ・ケム社製）４０．３ｇと脱水済みの平均分子量８，０００のポリエチレングリコール（日本油脂製 ＤＫＨ−８０Ｈ）８．３ｇを１４０℃で溶融・混合後、ジオクタン酸スズ（和光純薬工業（株）製）８．１ｍｇを添加し、１８０℃で反応させて、Ａ−Ｂ−Ａ型コポリマー（ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＰＬＡ）を得た。得られたコポリマーをクロロホルムに溶解し、大過剰のメタノール中へ滴下して、白色沈殿物を得た。ＧＰＣ法による重量平均分子量は約４７，０００であった。
＜比較例２＞
上記精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を
得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画
粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アン
ド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリラクチドに対する重量含量比率は０．１１であった。カテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子があったが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。また、ＣＯＲＤＩＳ（コーディス）社製カテーテルＭＡＳＳ ＴＲＡＮＳＩＴ（全長約１，４００ｍｍ、先端部内径約６８０μｍ）に注入したところ、注入開始後すぐに強い抵抗と共に注入不可となった。一部に先端部を通過した粒子があったが、ほとんどの粒子はマイクロカテーテルを通過できなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ９８％であった。
＜比較例３＞
製造例１，２に示した精製コポリマーを３：７の重量比率でジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を得た。この球形粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、球形粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は０．８３であった。
【００４８】
カテーテル通過性について調べた。球形粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であった。しかしながら、カテーテルを通過した粒子は変形したまま潰れており、球形をとどめていなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ４０％であった。
＜比較例４＞
製造例２に示した精製コポリマーをジクロロメタンに溶解し、Ｏ／Ｗ液中乾燥法により、球形粒子を調製したが粒子は球状にならなかった。この粒子を真空乾燥し、次いでナイロンメッシュにより分画した。この分画粒子を生理食塩水に浸漬し、粒子を含む分散液を得た。粒度分布をリーズ・アンド・ノースラップ社製の“マイクロトラックＨＲＡ−Ｘ１００”で測定すると、体積平均粒子径約４５０μｍ、分布幅が平均粒子径±９０μｍであり、最大粒径は約５４０μｍであった。粒子をクロロホルム−ｄに溶解して１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、ポリエチレングリコールのポリ（ラクチド／グリコド）共重合体に対する重量含量比率は１．０４であった。
【００４９】
カテーテル通過性について調べた。粒子分散液をシリンジからＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（ボストンサイエンティフィック）社製カテーテルＦａｓＴＲＡＣＫＥＲ−１０ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（全長約１，５５０ｍｍ、先端部内径３８０μｍ）に注入したところ、何の問題もなく注入可能であった。しかしながら、カテーテルを通過した粒子は変形したまま潰れており、球形をとどめていなかった。なお、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中に上記球形粒子を加え、３７℃で２８日間経過後、処理前の重量と比較して残存重量を求めたところ４０％であった。
【００５０】
【表１】
【００５１】
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明は、血管塞栓材料に限らず、カテーテル、ニードル、注射器など管を通して搬送される医薬の担体や医療用機器などにも応用することができるが、その応用範囲が、これらに限られるものではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含み、該水溶性ポリマーの該生分解性ポリマーに対する重量含有比率が０．６０〜０．７０である基材を有することを特徴とする球状粒子。
【請求項２】
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有し、平均粒子径が１００μｍ以上であり、かつ飽和含水状態において、その粒径の６０％以上、８５％以下の口径を有するカテーテルを通過させた後の粒径が該カテーテルの口径よりも大きいことを特徴とする球状粒子。
【請求項３】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含む基材を有することを特徴とする請求項２に記載の球状粒子。
【請求項４】
該水溶性ポリマーと該生分解性ポリマーとが結合した水不溶性コポリマーを基材とすることを特徴とする請求項１または３に記載の球状粒子。
【請求項５】
該水溶性ポリマーの該生分解性ポリマーに対する重量含有比率が０．６０〜０．７０であることを特徴とする請求項３または４に記載の球状粒子。
【請求項６】
該水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする請求項１、３、４または５に記載の球状粒子。
【請求項７】
該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項６に記載の球状粒子。
【請求項８】
該ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体の重量平均分子量が１，０００以上、４０，０００以下であることを特徴とする請求項６または７に記載の球状粒子。
【請求項９】
該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする請求項１、３、４ないし８のいずれかに記載の球状粒子。
【請求項１０】
該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸または／およびポリグリコール酸であることを特徴とする請求項９に記載の球状粒子。
【請求項１１】
該水不溶性コポリマーの重量平均分子量が、１，０００〜１００，０００であることを特徴とする請求項４〜１０のいずれかに記載の球状粒子。
【請求項１２】
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量および／または重量平均分子量の割合が、浸漬前に対して８０％以下であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の球状粒子。
【請求項１３】
血管塞栓材料として用いられることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の球状粒子。
【請求項１４】
粒径が１００〜２０００μｍであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の球状粒子。
【請求項１】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含み、該水溶性ポリマーの該生分解性ポリマーに対する重量含有比率が０．６０〜０．７０である基材を有することを特徴とする球状粒子。
【請求項２】
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中において分解性を有し、平均粒子径が１００μｍ以上であり、かつ飽和含水状態において、その粒径の６０％以上、８５％以下の口径を有するカテーテルを通過させた後の粒径が該カテーテルの口径よりも大きいことを特徴とする球状粒子。
【請求項３】
水溶性ポリマーと生分解性ポリマーとを含む基材を有することを特徴とする請求項２に記載の球状粒子。
【請求項４】
該水溶性ポリマーと該生分解性ポリマーとが結合した水不溶性コポリマーを基材とすることを特徴とする請求項１または３に記載の球状粒子。
【請求項５】
該水溶性ポリマーの該生分解性ポリマーに対する重量含有比率が０．６０〜０．７０であることを特徴とする請求項３または４に記載の球状粒子。
【請求項６】
該水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体であることを特徴とする請求項１、３、４または５に記載の球状粒子。
【請求項７】
該ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項６に記載の球状粒子。
【請求項８】
該ポリアルキレングリコールもしくはその誘導体の重量平均分子量が１，０００以上、４０，０００以下であることを特徴とする請求項６または７に記載の球状粒子。
【請求項９】
該生分解性ポリマーがα−ヒドロキシ酸単位を含有することを特徴とする請求項１、３、４ないし８のいずれかに記載の球状粒子。
【請求項１０】
該α−ヒドロキシ酸単位が、ポリ乳酸または／およびポリグリコール酸であることを特徴とする請求項９に記載の球状粒子。
【請求項１１】
該水不溶性コポリマーの重量平均分子量が、１，０００〜１００，０００であることを特徴とする請求項４〜１０のいずれかに記載の球状粒子。
【請求項１２】
３７℃のリン酸緩衝生理食塩水浸漬２８日後における残存重量および／または重量平均分子量の割合が、浸漬前に対して８０％以下であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の球状粒子。
【請求項１３】
血管塞栓材料として用いられることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の球状粒子。
【請求項１４】
粒径が１００〜２０００μｍであることを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の球状粒子。
【公開番号】特開２００７−２９１３２３（Ｐ２００７−２９１３２３Ａ）
【公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２９３６２３（Ｐ２００６−２９３６２３）
【出願日】平成１８年１０月３０日（２００６．１０．３０）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月３０日（２００６．１０．３０）
【出願人】（０００００３１５９）東レ株式会社 (7,677)
【Ｆターム（参考）】
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