被験体における血管新生を促進または阻害するために有効な量のポリマーナノ粒子系の甲状腺ホルモンアゴニスト、その部分アゴニストまたはアンタゴニストを投与することを含む、血管新生に関連した状態を有する被験体の治療方法を開示する。ポリマー形の甲状腺ホルモンまたは甲状腺ホルモン類似体の組成物も開示する。本発明の方法によって治療可能な状態の例は、本明細書中で提供しており、閉塞性血管疾患、冠疾患、勃起機能不全、心筋梗塞、虚血、卒中、末梢動脈血管疾患、脳血管性、四肢虚血および創傷を挙げることができる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０ｎｍと１０００ｎｍの間の粒径を有する、多数の甲状腺ホルモン類似体にコンジュゲートしているナノ粒子を含み、該甲状腺ホルモン類似体が、該ナノ粒子に、該甲状腺ホルモン類似体のアルコール部分を架橋するエーテル（−Ｏ−）または硫黄（−Ｓ−）結合およびナノ粒子コンジュゲーションによって結合している、ナノ粒子コンジュゲート。
【請求項２】
前記甲状腺ホルモンまたは類似体が、ポリビニルアルコール、アクリル酸エチレンコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリラクチド、アガロース、ＰＥＯ、ｍ−ＰＥＧ、ＰＶＡ、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ポリＬ−リシン、ヒト血清アルブミン、セルロース誘導体、カルボメトキシ／エチル／ヒドロキシプロピル、ヒアルロン酸、葉酸架橋シクロデキストリン／デキストラン、サルコシン／アミノ酸が一定の間隔に配置されたポリマー、アルギネート／カラゲナン、ペクチン／キトサン、デキストラン、コラーゲン、ポリアミン、ポリアニリン、ポリアラニン、ポリトリプトファンおよびポリチロシンから成る群より選択されるメンバーにコンジュゲートしている、請求項１に記載のナノ粒子。
【請求項３】
前記甲状腺ホルモン類似体が、テトラヨードサイロ酢酸（ＴＥＴＲＡＣ）、トリヨードサイロ酢酸（ＴＲＩＡＣ）、レボチロキシン（Ｔ４）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、３，５−ジメチル−４−（４’−ヒドロキシ−３’−イソプロピルベンジル）−フェノキシ酢酸（ＧＣ−１）、３，５−ジヨードサイロプロピオン酸（ＤＩＴＰＡ）、またはＮＨ２部分に保護基を有するＴ４もしくはＴ３、あるいはこれらの組み合わせである、請求項１に記載のナノ粒子。
【請求項４】
Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−トリフェニル、Ｎ−プロピル、Ｎ−イソプロピル、Ｎ−ｔ−ブチル、および他の官能基から成る群より選択される、請求項３に記載の保護基。
【請求項５】
ナノ粒子１個につき１個と１００個の間の甲状腺ホルモン分子を有する、請求項１に記載のナノ粒子。
【請求項６】
ナノ粒子１個につき１５個と３０個の間の甲状腺ホルモン分子を有する、請求項５に記載のナノ粒子。
【請求項７】
ナノ粒子１個につき２０個と２５個の間の甲状腺ホルモン分子を有する、請求項６に記載のナノ粒子。
【請求項８】
ポリマーにコンジュゲートしている甲状腺ホルモンまたはその類似体を含む、血管新生促進性または抗血管新生性ポリマーコンジュゲートであって、血管新生性薬剤または抗血管新生性薬剤が、インテグリンαＶβ３上の甲状腺ホルモンの細胞表面受容体に結合している、血管新生促進性または抗血管新生性ポリマーコンジュゲート。
【請求項９】
前記ポリマーが、ポリビニルアルコール、アクリル酸エチレンコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリラクチド、アガロース、ＰＥＯ、ｍ−ＰＥＧ、ＰＶＡ、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ポリＬ−リシン、ヒト血清アルブミン、セルロース誘導体、カルボメトキシ／エチル／ヒドロキシプロピル、ヒアルロン酸、葉酸架橋シクロデキストリン／デキストラン、サルコシン／アミノ酸が一定の間隔に配置されたポリマー、アルギネート／カラゲナン、ペクチン／キトサン、デキストラン、コラーゲン、ポリアミン、ポリアニリン、ポリアラニン、ポリトリプトファンおよびポリチロシンから成る群より選択されるメンバーである、請求項８に記載の血管新生促進性薬剤または抗血管新生性薬剤。
【請求項１０】
前記甲状腺ホルモン類似体が、レボチロキシン（Ｔ４）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、３，５−ジメチル−４−（４’−ヒドロキシ−３’−イソプロピルベンジル）−フェノキシ酢酸（ＧＣ−１）、および３，５−ジヨードサイロプロピオン酸（ＤＩＴＰＡ）から成る群より選択される、請求項９に記載の血管新生促進性薬剤。
【請求項１１】
前記甲状腺ホルモン類似体が、テトラヨードサイロ酢酸（ＴＥＴＲＡＣ）、トリヨードサイロ酢酸（ＴＲＩＡＣ）、および他の甲状腺アンタゴニストまたは部分アゴニスト類似体から成る群より選択される、請求項９に記載の抗血管新生性薬剤。
【請求項１２】
前記ナノ粒子の内部に前記甲状腺ホルモンを封入する工程、または該ナノ粒子の細胞表面に該甲状腺ホルモン類似体を化学的連結によって固定化する工程を含む、請求項１に記載のナノ粒子を作製するためのプロセス。
【請求項１３】
医薬的に許容される担体中の請求項１に記載のナノ粒子コンジュゲートを含む医薬製剤。
【請求項１４】
１つ以上の医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
投与の非経口様式、経口様式、直腸様式もしくは局所様式、またはこれらの組み合わせを有する、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記甲状腺ホルモンまたは類似体が、ポリビニルアルコール、アクリル酸エチレンコポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリラクチド、アガロース、ＰＥＯ、ｍ−ＰＥＧ、ＰＶＡ、ＰＬＬＡ、ＰＧＡ、ポリＬ−リシン、ヒト血清アルブミン、セルロース誘導体、カルボメトキシ／エチル／ヒドロキシプロピル、ヒアルロン酸、葉酸架橋シクロデキストリン／デキストラン、サルコシン／アミノ酸が一定の間隔に配置されたポリマー、アルギネート／カラゲナン、ペクチン／キトサン、デキストラン、コラーゲン、ポリアミン、ポリアニリン、ポリアラニン、ポリトリプトファンおよびポリチロシンから成る群より選択されるメンバーにコンジュゲートしている、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記甲状腺ホルモン類似体が、テトラヨードサイロ酢酸（ＴＥＴＲＡＣ）、トリヨードサイロ酢酸（ＴＲＩＡＣ）、甲状腺ホルモン部分アゴニストまたはアンタゴニスト、レボチロキシン（Ｔ４）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、Ｔ４またはＴ３ Ｎ−メチル、Ｔ４またはＴ３ Ｎ−エチル、Ｔ４またはＴ３ Ｎ−トリフェニル、Ｔ４またはＴ３ Ｎ−プロピル、Ｔ４またはＴ３ Ｎ−イソプロピル、Ｔ４またはＴ３ Ｎ−ｔ−ブチル、３，５−ジメチル−４−（４’−ヒドロキシ−３’−イソプロピルベンジル）−フェノキシ酢酸（ＧＣ−１）、および３，５−ジヨードサイロプロピオン酸（ＤＩＴＰＡ）から成る群より選択される、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記ナノ粒子が、ナノ粒子１個につき１個と１００個の間の甲状腺ホルモン類似体を含有し、該甲状腺ホルモンが、封入されているか、化学結合によって該ナノ粒子表面に固定化されている、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記ナノ粒子が、化学療法薬、または他の公知の血管新生促進剤もしくは抗血管新生剤と一緒に前記甲状腺ホルモンを共封入する、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記ナノ粒子が、内部に前記化学療法薬、血管新生促進剤または抗血管新生剤を含み、および前記甲状腺ホルモンが、安定な化学結合によって該ナノ粒子の表面に固定化されている、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記ナノ粒子の表面が、安定な化学結合によって該表面に結合されたアルファｖベータ３リガンドなどの部位指向部分を含有する、請求項１８または１９に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
治療の必要がある被験体に、該被験体における血管新生を促進するために有効な量の請求項１に記載の甲状腺ホルモンナノ粒子または請求項７に記載のポリマーコンジュゲートまたは請求項１３に記載の医薬製剤を投与することを含む、血管新生を促進することによって治療可能な状態を治療する方法。
【請求項２３】
前記血管新生を促進することによって治療可能な状態が、閉塞性血管疾患、冠疾患、脳血管性、勃起機能不全、心筋梗塞、虚血、卒中、末梢動脈血管疾患、四肢虚血、および創傷治癒から成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者に医療器具を挿入する前に、該器具に甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン類似体、それらのポリマー形またはナノ粒子形をコーティングすることを含む、該医療器具に沿ってまたは該医療器具の周囲で血管新生を促進する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記医療器具が、ステント、カテーテル、カニューレまたは電極である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１に記載のナノ粒子、または請求項７に記載のポリマーコンジュゲート、または請求項１３に記載の医薬製剤において使用される前記甲状腺ホルモン類似体が、レボチロキシン（Ｔ４）、トリヨードチロニン（Ｔ３）、３，５−ジメチル−４−（４’−ヒドロキシ−３’−イソプロピルベンジル）−フェノキシ酢酸（ＧＣ−１）および３，５−ジヨードサイロプロピオン酸（ＤＩＴＰＡ）ならびにこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
治療の必要がある被験体に、該被験体における血管新生を阻害するために有効な量の請求項１に記載の甲状腺ホルモンナノ粒子または請求項７に記載のポリマーコンジュゲートまたは請求項１３に記載の医薬製剤を投与することを含む、血管新生を阻害することによって治療可能な状態を治療するための方法。
【請求項２８】
前記血管新生を阻害することによって治療可能な状態が、原発性または転移性腫瘍、神経膠腫、乳癌、甲状腺癌、他の癌タイプ、炎症性疾患、糖尿病性網膜症、非癌性皮膚疾患、および黄斑変性から成る群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療可能な状態が、甲状腺癌であり、ＴＥＴＲＡＣとＴＥＴＲＡＣナノ粒子コンジュゲートの組み合わせが投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載のナノ粒子、または請求項７に記載のポリマーコンジュゲート、または請求項１３に記載の医薬製剤において使用される前記甲状腺ホルモン類似体が、テトラヨードサイロ酢酸（ＴＥＴＲＡＣ）、トリヨードサイロ酢酸（ＴＲＩＡＣ）、甲状腺ホルモンアンタゴニストおよびこれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
疎水性化合物（Ｘ）単独または親水性化合物（Ｙ）をそれぞれＺ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびこれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも１つのコポリマーとともに含有するシングルまたはダブルエマルジョンを含む、持続放出性で長期残留性の眼科用製剤。
【請求項３２】
ＸおよびＹが、疎水特性または親水特性を有する甲状腺ホルモン類似体である、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
Ｚ_１が、前記コポリマーの安定なナノ粒子特性をもたらし、該コポリマーが、ＰＬＧＡである、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３４】
Ｚ_２が、前記コポリマーの熱感受特性をもたらし、該コポリマーが、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡＭ）である、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３５】
Ｚ_３が、前記コポリマーに粘膜接着特性およびｐＨ感受特性をもたらすモノマーであり、該コポリマーが、前記ナノ粒子の中に捕捉されたアクリレート系モノマーと少なくとも１つの疎水性薬物である、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３６】
Ｚ_４が、粘膜接着剤であり、該粘膜接着剤が、キトサン、アクリル酸由来のアクリレート、メチルメタクリレートおよび他の粘膜接着剤から成る群より選択される、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３７】
前記疎水性薬物が、溶液または粉末形態である、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３８】
前記疎水性薬物を含有するシングルエマルジョンが、直径１０ｎｍ＜１０００ｎｍの範囲のサイズを有する重合シングルエマルジョンまたはミセルである、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３９】
前記コポリマーが、両親媒性モノマーから作られたブロックコポリマーであり、生体適合性および非抗原性材料である、請求項３１に記載の製剤。
【請求項４０】
疎水性化合物（Ｘ）単独または親水性化合物（Ｙ）をそれぞれＺ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４およびこれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも１つのコポリマーとともに含有するシングルまたはダブルエマルジョンを含む持続放出性で長期残留性の眼科用製剤を製造する方法。
【請求項４１】
前記疎水性薬物が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、エタノールおよび他の透析可能な溶媒から成る群より選択される溶媒に溶解される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記エマルジョンが、ヒドロゲル製剤と目に対する刺激を減少させるそのコポリマーの熱感受特性とを有するモノマーを含み、該モノマーが、ビニル化合物である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記ビニル化合物が、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、塩化ビニルおよび酢酸ビニルから成る群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記コポリマーが、生体適合性で非抗原性の材料であるブロックコポリマーである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
Ｚが、そのコポリマーに粘膜接着特性およびｐＨ感受特性をもたらすモノマーであり、該モノマーが、アクリレート系モノマーである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記エマルジョンを攪拌、加熱、超音波処理し、溶媒を蒸発させ、および／または透析を行って、ブロックコポリマーミセルの疎水性コアに前記疎水性薬物を物理的に組み込み、混合物を形成し、ならびに該混合物を精製して、持続放出性で長期残留性の眼科用製剤を回収する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４７】
前記透析が、水性相における未反応モノマーおよび遊離薬物をもしあれば除去するために、２〜２４時間行われる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記製剤が重合される、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記重合が行われる温度が、２０℃から８０℃の間の範囲である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項３１に記載の眼科用製剤を含む点眼剤または眼軟膏を患者に投与することを含む、疎水性薬物の眼科的に送達するための方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１６Ｃ】

【図１６Ｄ】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２０Ｃ】

【図２０Ｄ】

【図２１】

【図２２】

【図２３Ａ】

【図２３Ｂ】

【図２３Ｃ】

【図２３Ｄ】

【図２３Ｅ】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【公表番号】特表２００９−５３３４５３（Ｐ２００９−５３３４５３Ａ）
【公表日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５４７６（Ｐ２００９−５０５４７６）
【出願日】平成１９年４月１１日（２００７．４．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００９０２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５１２９１
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（５０６０８７０２６）オードウェイ　リサーチ　インスティテュート (4)
【出願人】（５０８３０５４７６）チャリタブル　リーダーシップ　ファウンデーション (1)
【出願人】（５０７０８３８４７）アルバニー　カレッジ　オブ　ファーマシー (3)
【Ｆターム（参考）】