睡眠不全、及び疾患に伴う睡眠不全の治療、予防、又は管理の方法、及びそれに用いる組成物
痛みのような慢性神経性、又は炎症性状態、及び１以上の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを単独で、若しくは既知の治療法との組み合わせで投与することを含む神経変性障害に伴う睡眠不全を含むが、それらに限定されない睡眠不全を治療、予防、及び／又は管理する方法を開示する。医薬組成物、単一ユニット剤形、及び本発明の方法での使用に適したキットもまた開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１． 技術分野）
本発明は、一部において、睡眠不全を治療、予防、及び／又は管理する方法に関するものであって、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを、単独で、又は既知の治療法との組み合わせで投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
（２． 背景技術）
４０００万人のアメリカ人が、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠、脚不穏症候群、睡眠恐怖、夢遊、及び睡眠摂食のような、様々な睡眠障害に苦しんでいることが概算されている。合衆国における約１０パーセントの成人が不眠症に苦しんでいることが確立されている；その治療のための年間コストは、１０９億ドルと見積もられている。（JAMA 1997; 278: 2170-2177の2170）。睡眠障害は、環境によって引き起こされるストレス、及びライフスタイル要因、病気、又は肥満、及びうつ病といった精神疾患のような、身体要因を含む、様々な病因を有する。睡眠障害は、しばしば他の状態、特に炎症性、及び神経学的状態、例えば、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、繊維筋痛、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経障害（糖尿病患者、ヘルペス後、外傷性、又は炎症性）、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及びハンチントン病のような神経変性障害とともに見出される。
【０００３】
不眠症レポートは、ストレス、不安、憂鬱、及び内科的疾患のレベルを高めた。可能な治療は、行動修正と同じほど単純であり得、又は機械的な、外科的な、若しくは薬理学的介入と同じほど関連し得る。例えば、睡眠時無呼吸は、空気圧式副子と呼ばれる機械的装置、又はアレルゲン試験枕ケーシング、鼻用ステロイド薬、又はピロカルピンによって治療され得る。『治療の薬理学的基礎』、第９版、Goodman、及びGilman、ペルガモンプレス、ニューヨーク、１９９６を参照されたい。発作性睡眠は、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、アンフェタミン、フォカリン、リタリン、及びプロビギルによって治療され得る。メルクマニュアル９５３（第１７版、１９９９）。ベンゾジアゼピン、又はメラトニンは、不眠症を治療するために用いられてもよい。脚不穏症候群は、ベンゾジアゼピン、及び抗パーキンソン薬のような、ドーパミンを制御する薬によって治療され得る。『治療の薬理学的基礎』、第９版、Goodman、及びGilman、ペルガモンプレス、ニューヨーク、１９９６を参照されたい。
【０００４】
不眠症を治療するための投薬の最も一般的なクラスは、ベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの悪影響的側面は、日中の鎮静、運動神経の減退、及び認識機能障害を含む。さらに、１９８４年の睡眠薬、及び不眠症における国立衛生研究所コンセンサス協議会は、薬物乱用、依存、使用中止、不眠症のリバウンドにわたって高められた懸念のために、４〜６週を超えた催眠鎮静のようなものの使用をやめさせるガイドラインを構築した。（JAMA 1997; 278: 2170-2177の2170）。
それゆえ、必要性は、慢性神経性、又は炎症性状態に伴う睡眠不全、及び睡眠疾患に苦しむ患者のための、睡眠の開始時間、睡眠の継続、睡眠の質を改善する、及び夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高める新しい治療法に対して残されている。
【０００５】
（２．１ 免疫調節化合物）
ＴＮＦ-αの異常産生に関連した疾患の治療に、安全にかつ効果的に使用することができる化合物の提供を目的として、多くの研究が行われている。例えば、Marriott, J. B.らの論文, Expert Opin. Biol. Ther. 1 (4): 1-8 (2001); G. W. Mullerらの論文, Journal of Medicinal Chemistry 39 (17): 3238-3240 (1996); 及びG. W. Mullerらの論文, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 8 : 2669-2674 (1998)を参照されたい。幾つかの研究は、ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ-α産生を強く阻害する能力に対して選択された、一群の化合物に焦点を当てている。L. G. Corralらの論文, Ann. Rheum. Dis. 58 : (Suppl I) 1107-1113 (1999)。これらの化合物は、ＩＭｉＤｓ（商標）(セルジーン・コーポレーション)、又は免疫調節化合物と呼ばれ、ＴＮＦ-αの強力阻害だけでなく、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β、及びＩＬ１２産生の著しい阻害をも示す。また、ＬＰＳ誘発ＩＬ６は、部分的であるが、免疫調節化合物により阻害される。これらの化合物は、ＬＰＳ誘発ＩＬ１０の強力な刺激剤である（同上の論文）。ＩＭｉＤ（商標）の特定の例には、G. W. Mullerらの米国特許第６，２８１，２３０号、及び同第６，３１６，４７１号に記載されている置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールがあるが、これらに限定されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、睡眠不全、及び疾患に伴う睡眠不全の治療、予防、又は管理の方法、及びそれに用いる組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（３． 発明の要旨）
本発明は、睡眠不全を治療、予防、又は管理する方法を含み、該方法は、そのような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを投与することを含む。
本発明はさらに、睡眠不全を治療、予防、及び／又は管理することに使用されるために適した医薬組成物、単一ユニット投与形態、及びキットを含み、これらは本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを含む。
本発明の特定の実施態様において、１以上の免疫調節化合物が、睡眠不全、又はそれらの症状に影響を与える、１以上の第２活性薬剤と共に使用され、投与され、又は処方される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（４． 発明の詳細な説明）
本発明は、免疫調節化合物が睡眠に影響し得るという、予期しない発見に基づいている。従って、本発明の第一の実施態様は、睡眠不全を治療、又は予防する方法を含み、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを投与することを含む。睡眠不全、及び睡眠疾患は、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠、脚不穏症候群、睡眠恐怖、夢遊、睡眠摂食、及び慢性神経性、又は炎症性状態に伴う睡眠不全を含むが、これらに限定されない。さらに、本発明は、鎮静、麻酔、痛覚欠如、記憶喪失鎮静、睡眠、又は患者において鎮静作用を含む方法を含み、それらを必要とする患者に、治療上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを投与することを含む。
慢性神経性、又は炎症性状態は、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、繊維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経障害 (糖尿病患者、ヘルペス後、外傷性、又は炎症性)、及びパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢のような神経変性障害；筋肉の硬直；パーキンソン振戦；パーキンソン病様歩行；動作フリーズ；うつ病；長期記憶障害；ルビンスタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）；認知症；姿勢の不安定；運動不全疾患；シヌクレイン疾患；多系統退化症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮症；シャイ−ドレーガー症候群；パーキンソン病の特性を有した運動ニューロン疾患；レヴィー小体認知症；タウ病変疾患；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；前頭側頭認知症；アミロイド病変疾患；軽度認識障害；パーキンソニズムを有したアルツハイマー病；ウィルソン病；ハレルフォルデン・スパッツ病；チェディアック−ハガシ病；ＳＣＡ−３脊髄小脳失調；Ｘ関連ジストニアパーキンソニズム；プリオン病；多動性疾患；舞踏病；バリスマス；ジストニア振戦；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＣＮＳトラウマ；又はミオクローヌスを含むが、これらに限定されない。様々な疼痛性障害は、第WO 04/037199号に開示され、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００９】
本発明の別の実施態様は、睡眠不全を管理する方法を含み、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを投与することを含む。
本発明の別の実施態様は、睡眠の開始時間、睡眠の継続、睡眠の質を改善する、又は夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高める方法を含み、それらを必要とする患者に、有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを投与することを含む。
【００１０】
本発明の別の実施態様は、睡眠不全を治療、予防、及び／又は管理する方法を含み、そのような治療、予防、及び／又は管理を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び治療上、又は予防上有効な量の第２活性薬剤を投与することを含む。関連する実施態様において、本発明は、痛みや神経変性障害のような、１以上の慢性神経性、又は炎症性状態に伴う睡眠不全を治療、予防、及び／又は管理する方法を含み、そのような治療、予防、及び／又は管理を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び治療上、又は予防上有効な量の第２活性薬剤を投与することを含む。或る実施態様において、本発明は、「痛みの治療、緩和、及び管理のための免疫調節化合物を含む組成物、及び使用の方法」と題された、第ＷＯ０４／０３７１９９号に概説されている疾患に伴う睡眠不全を治療、予防、又は管理する方法を含み、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００１１】
本発明の或る実施態様において、治療、予防、又は管理の方法は、必ずしも基礎症状（複合性局所疼痛症候群のような基礎症状）に結び付けられないが、必ず基礎症状（再び、複合性局所疼痛症候群のような基礎症状）に伴う睡眠不全に結び付けられる。例えば、本発明の或る実施態様において、免疫調節化合物は、複合性局所疼痛症候群に伴う睡眠不全に苦しむ患者に投与されてもよく、免疫調節化合物の投与は、複合性局所疼痛症候群よりもむしろ、特に睡眠不全を対象としている。
【００１２】
本発明の或る実施態様において、治療、予防、又は管理の方法は、基礎症状（複合性局所疼痛症候群のような基礎症状）、及び基礎症状（再び、複合性局所疼痛症候群のような基礎症状）に伴う睡眠不全の両方に同時に結び付けられる。例えば、本発明の或る実施態様において、免疫調節化合物は、複合性局所疼痛症候群に伴う睡眠不全に苦しむ患者に投与されてもよく、免疫調節化合物の投与は、睡眠不全、及び複合性局所疼痛症候群の両方を対象としている。
【００１３】
第２活性薬剤は、大きな分子（例えば、タンパク質）、又は小さな分子（例えば、合成無機、有機金属、又は有機分子）とすることができる。第２活性薬剤の例を挙げると、これらに限定するものではないが、サイトカイン、造血成長因子、トポイソメラーゼ阻害剤のような抗ガン剤、血管新生阻害剤、微小管安定化剤、アポトーシス誘導剤、アルキル化剤、及び医師用卓上参考書２００４に記載されている他の従来の化学療法；コリンエステラーゼ阻害剤；抗ウイルス剤；抗真菌剤；抗生物質；抗炎症剤；免疫調節剤；シクロスポリンのような免疫抑制剤；及び睡眠治療において用いられる他の既知の、又は従来型の薬剤を含む。
【００１４】
潜在的に免疫調節化合物と共に投与される他の薬剤は、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、又は薬剤の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
理論に限定されることなしに、そのような薬剤の組み合わされた使用は、いくつかの免疫調節化合物に関連した有害作用を減らす、又はなくすかもしれず、それによって患者への大量の免疫調節化合物の投与を可能にし、かつ／又は患者コンプライアンスが増加すると考えられている。さらに免疫調節化合物は、いくつかの従来の睡眠補助薬、炎症性薬剤、又は神経性薬剤に関連した有害作用を減らす、又はなくすかもしれず、それによって患者への大量の免疫調節化合物の投与を可能にし、かつ／又は患者コンプライアンスが増加すると考えられている。そのような有害作用は、苦味、口渇、朝の疲れ、朝の薬酔い、頭痛、めまい、精神運動スキルの障害、及び眠気を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
さらに本発明の別の実施態様は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び医薬として許容し得るキャリアー、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物を含む。特定の組成物は、非経口、経口、又は経皮的投与に対して適合されている。
また本発明によって含まれているのは、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ含む単一ユニット剤形である。
本発明はまた、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び第２活性成分、又は薬剤を含むキットを含む。
【００１７】
（４．１ 免疫調節化合物）
本発明の化合物は、商業的に購入され得るか、又は本明細書で開示される特許、又は特許公報に記載された方法に従って調製され得る。さらに、光学的に純粋な組成物は、他の標準的な合成有機化学技術と同様に、既知の分割剤、又はキラルカラムを用いることで、非対称的に合成、又は分解され得る。本発明において使用される化合物は、立体的に豊富な、又は立体的に純粋なラセミ化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグである免疫調節化合物を含んでもよい。
本発明において使用される好ましい化合物は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する小さな有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、又は他の巨大分子ではない。
【００１８】
本明細書中で使用され、別段の記載がないならば、用語「免疫調節化合物」、及び「ＩＭｉＤｓ（商標）」（セルジーン・コーポレーション）は、ＴＮＦ−α、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β、及びＩＬ１２を顕著に阻害し、かつＩＬ６産生を部分的に阻害する、小さな有機分子を含む。具体的な免疫調節化合物は、以下で論ずる。
ＴＮＦ−αは、マクロファージ、及び急性炎症の間の単球によって産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞中の様々なシグナル伝達に関与する。理論に限定されることなしに、本発明の免疫調節化合物によって与えられる生物学的効果の一つは、ＴＮＦ−αの合成の減少である。本発明の免疫調節化合物は、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの分解を促進する。
【００１９】
さらに、理論に限定されることなしに、本明細書で使用される免疫調節化合物はまた、Ｔ細胞の強力な共刺激物質であり、かつ用量依存的な様式で劇的に細胞増殖を増加させるかもしれない。本発明の免疫調節化合物はまた、ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットよりも、ＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットにおいて、より強力な共刺激効果を有するかもしれない。さらに、該化合物は、好ましくは抗炎症性特性を有し、効率的にＴ細胞を共刺激する。さらに、理論に限定されることなしに、本発明で使用される免疫調節化合物は、間接的にサイトカイン活性化を介して、及び直接的にナチュラルキラー（“ＮＫ”）細胞上の両方で作用することができ、かつ、限定されないが、ＩＦＮ−γのような有益なサイトカインを産生するＮＫ細胞の能力を増加させるかもしれない。
【００２０】
免疫調節化合物の具体例は、それらに限定されるものではないが、米国特許第５，９２９，１１７号に開示されているような、置換されたスチレンのシアノ、及びカルボキシ誘導体；米国特許第５，８７４，４４８号、及び同第５，９５５，４７６号に記載されているような１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第５，７９８，３６８号に記載されている、四置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン；米国特許第５，６３５，５１７号、同第６，４７６，０５２号、同第６，５５５，５５４号、及び同第６，４０３，６１３号に開示されるそれらを含むが、それらに限定されない、１−オキソ、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えば、サリドマイドの４−メチル誘導体）；米国特許第６，３８０，２３９号に記載されている、インドリン環（例えば、４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）の４−、又は５−位で置換された１−オキソ、及び１，３−ジオキソイソインドリン；米国特許第６，４５８，８１０号に記載された、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル（例えば、２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）の２−位で置換された、イソインドリン−１−オン、及びイソインドリン−１，３−ジオン；米国特許第５，６９８，５７９号、及び同第５，８７７，２００号に開示されている、非ポリペプチド環状アミドのクラス；米国特許第６，２８１，２３０号、及び同第６，３１６，４７１号に記載されているような、アミノサリドマイドの類似体、加水分解産物、代謝産物、誘導体、及び誘導体と同様、アミノサリドマイド、及び置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）オキソイソインドール；及び、２００１年１０月５日に出願された米国特許出願第０９／９７２，４８７号、２００１年１２月２１日に出願された米国特許出願第１０／０３２，２８６号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９１０６号）に記載されているそれらのような、イソインドール−イミド化合物を含む。本明細書で特定されているそれぞれの特許、及び特許出願の全体は、引用により本明細書に組み込まれる。免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。
【００２１】
本発明の他の免疫調節化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，６３５，５１７号に記載されるような、ベンゾ環中でアミノが置換された１−オキソ−、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンを含むが、それらに限定されない。これらの化合物は、構造Ｉを有する：
【化１】
【００２２】
（式中、Ｘ、及びＹの一つはＣ＝Ｏであり、Ｘ，及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、かつＲ２は水素原子、又は低級アルキル、特にメチルである。）具体的な免疫調節化合物は下記のものを含むが、それらに限定されない：１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン；１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン。
【００２３】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８１，２３０号；同第６，３１６，４７１号；同第６，３３５，３４９号；及び同第６，４７６，０５２号、及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３３７５号（国際公開第ＷＯ９８／０３５０２号）に開示されるそれらのような、置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールのクラスに属する。代表的な化合物には下記式のものがある：
【化２】
【００２４】
（式中：Ｘ、及びＹの一つはＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、その他とは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は１〜４炭素原子のアルコキシであり、又は（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のその残りは水素原子であり；
Ｒ５は水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり；
Ｒ６は水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンジル、又はハロであり；
Ｘ、及びＹがＣ＝Ｏであり、かつ（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がフルオロ、又は（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の一つがアミノの場合、Ｒ６は、水素原子以外であることを条件とする。）。
このクラスの代表的な化合物は、下記式のものである：
【化３】
【００２５】
（式中、Ｒ１は水素原子、又はメチルである。）別個の実施態様において、本発明は、これらの化合物の鏡像異性的に純粋な形態（例えば、光学的に純粋な（Ｒ）、又は（Ｓ）エナンチオマー）の使用を含む。
さらに、本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００９６８４１号、及び同第ＵＳ２００３／００４５５５２号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９１０６号）に開示されるイソインドール−イミドのクラスに属する。代表的な化合物は、式ＩＩの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及び立体異性体の混合物である：
【化４】
【００２６】
（式中、Ｘ、及びＹの一方がＣ＝Ｏであり、その他方がＣＨ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３、及びＲ３’が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、又は（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、あるいはＲ６基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎが、０、又は１であり、かつ＊が、キラル炭素中心を表している。）。
【００２７】
式ＩＩの具体的化合物において、ｎが０である場合、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ他の変数は同一の定義を有する。
【００２８】
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ２は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又はベンジルである。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は下記式のものである。
【化５】
【００２９】
式ＩＩの化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、下記式のものである：
【化６】
【００３０】
（式中、Ｑは、Ｏ、又はＳであり、Ｒ７は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、あるいは隣接して現れているＲ７は一緒になって二環状アルキル、又はアリール環を形成することができる。）。
【００３１】
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ３は、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
他の式ＩＩの具体的化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、又はチエニルである。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はベンジルで置き換えることができる。
【００３２】
このクラスの化合物のさらなる例には、それらに限定されないが、次のものが含まれる：［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド；（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド；３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン；２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド；｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチル酢酸；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド；及びＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドである。
【００３３】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ引用により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００２／００４５６４３号、国際公開第ＷＯ９８／５４１７０号、及び米国特許第６，３９５，７５４号中に開示されているイソインドール−イミドの種類に属する。代表的な化合物は、式ＩＩＩの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である：
【化７】
【００３４】
（式中、Ｘ、及びＹの一方がＣ＝Ｏであり、その他方がＣＨ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｒが、Ｈ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ’であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれが、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の１つがニトロ、又は−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の残余が水素原子であり、
Ｒ５が水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、
Ｒ６が水素原子、炭素原子１〜８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ’が、Ｒ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり、
Ｒ７が、ｍ−フェニレン、又はｐ−フェニレン、あるいはｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８、及びＲ９が、他のものから独立に、水素原子、又は炭素原子１〜８個を有するアルキルであり、あるいはＲ８、及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０が、水素原子、炭素原子１〜８個を有するアルキル、又はフェニルであり、
＊が、キラル炭素中心を表している。）。
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化８】
【００３５】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、その他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ７は、ｍ−フェニレン、又はｐ−フェニレン、あるいはｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８、及びＲ９は、他のものから独立に、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、あるいはＲ８、及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、又はフェニルである。）。
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化９】
【００３６】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つはニトロ、又は保護されたアミノであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ６は水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。）。
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１０】
【００３７】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ５は水素原子、又は炭素原子１から８個を有するアルキル、又はＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９（但し、それぞれのＲ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は本明細書において定義した通りである）であり、かつＲ６は、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。）。
該化合物の具体例は、下記式の化合物である：
【化１１】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ７はｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、又はｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８、及びＲ９は、他のものから独立に、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、あるいはＲ８、及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、Ｒ１０は水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００３８】
本発明の好ましい免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオン、及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。該化合物は、標準的合成方法を経て得ることができる（例えば、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号を参照されたい）。この化合物は、セルジーン・コーポレーション、ウォレン（Warren）、ニュージャージー州から入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【化１２】
【００３９】
化合物、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【化１３】
【００４０】
別の実施態様において、本発明の具体的な免疫調節化合物は、共に引用により本明細書に組み込まれている２００３年９月４日出願の米国仮出願第６０／４９９７２３号、及び２００４年９月３日出願の対応する米国本出願中に開示されている形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨなどの３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの多形相を包含する。例えば、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ａは、非水溶媒系から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ａは、２θ約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４、及び２６度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２７０℃を有する。形態Ａは、弱吸湿性、又は非吸湿性であり、これまで見出されている３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの最も熱力学的に安定な無水多形であるようである。
【００４１】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｂは、ヘキサン、トルエン、及び水を含めた、しかしそれらに限定されない種々の溶媒系から得ることができる半水和物性の結晶性物質である。形態Ｂは、２θ約１６、１８、２２、及び２７度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、ＤＳＣ曲線から約１４６、及び２６８℃の吸熱を有し、これはホットステージ顕微鏡試験により脱水、及び融解と識別される。相互変換性の検討により、形態Ｂは、水性溶媒系内で形態Ｅに変換され、アセトン、及び他の無水系内で他の形態に変換されることが示される。
【００４２】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｃは、アセトンなどの、しかしそれらに限定されない溶媒から得ることができる半溶媒和した結晶性物質である。形態Ｃは、２θ約１５．５、及び２５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。形態Ｃは、約８５％ＲＨ未満では吸湿性ではないが、より高い相対湿度では形態Ｂに変換することができる。
【００４３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｄは、アセトニトリル、及び水の混合物から調製される結晶性の、溶媒和した多形である。形態Ｄは、２θ約２７、及び２８度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２７０℃を有する。形態Ｄは、弱吸湿性、又は非吸湿性のいずれかであるが、より高い相対湿度で応力を加えると通常は形態Ｂに変換される。
【００４４】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｅは、水中で３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをスラリーにすることにより、約９：１の比率のアセトン:水を有する溶媒系内で３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをゆっくり蒸発させることにより、得ることができる二水和物性の結晶性物質である。形態Ｅは、２θ約２０、２４．５、及び２９度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。形態Ｅは、アセトン溶媒系内で形態Ｃに、ＴＨＦ溶媒系内で形態Ｇに変換することができる。水性溶媒系内で形態Ｅは最も安定な形態であるようである。形態Ｅについて行った脱溶媒和試験では、約１２５℃に約５分間加熱すると、形態Ｅを形態Ｂに変換することができる。約１７５℃に約５分間加熱すると、形態Ｂを形態Ｆに変換することができる。
【００４５】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｆは、形態Ｅの脱水から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ｆは、２θ約１９、１９．５、及び２５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｇは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの、しかしそれらに限定されない溶媒中で形態Ｂ、及びＥをスラリ化することからから得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ｇは、２θ約２１、２３、及び２４．５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６７℃を有する。
【００４６】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｈは、形態Ｅを相対湿度０％に曝露することにより得ることができる部分水和（約０．２５モル）性の結晶性物質である。形態Ｈは、２θ約１５、２６、及び３１度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。
【００４７】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４４８号、及び同第５，９５５，４７６号に記載されている１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１４】
【００４８】
（式中、Ｙは酸素、又はＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、又はアミノである。）。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第５，７９８，３６８号中に記載されている四置換した２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１５】
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシである。）。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４０３，６１３号中に開示されている１−オキソ、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１６】
【００５０】
（式中、Ｙは、酸素原子、又はＨ２であり、
第１のＲ１、及びＲ２は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、第２のＲ１、及びＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、アルキル、又はベンジルである。）。
該化合物の具体例は、下記式の化合物である：
【化１７】
【００５１】
（式中、第１のＲ１、及びＲ２は、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
第２のＲ１、及びＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（但し、アルキルは炭素原子１〜４個のものである）、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、炭素原子１〜４個のアルキル、又はベンジルである。）。特定の例には１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１８】
【００５２】
（式中、第１のＲ１、及びＲ２は、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
第２のＲ１、及びＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（但し、アルキルは炭素原子１〜４個のものである）、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、炭素原子１から４個を有するアルキル、又はベンジルである。）。特定の例には１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。
【００５３】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第６，３８０，２３９号、及び同時係属の２００４年７月２８日出願の米国出願第１０／９００，２７０号中に記載されている、インドリン環の４−、又は５−位で置換された１−オキソ、及び１，３−ジオキソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１９】
【００５４】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し（ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２と同一ではない場合）、Ｘ１、及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は水素原子、炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、Ｚは水素原子、アリール、炭素１〜６個のアルキル、ホルミル、又は炭素１〜６個のアシルであり、ｎは値０、１、又は２を有し、但し、Ｘ１がアミノでありかつｎが１、又は２である場合、Ｒ１、及びＲ２は共にヒドロキシではない。）。
さらなる代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化２０】
【００５５】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子は、ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２ではない場合、キラリティの中心を構成し、Ｘ１、及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり、Ｚは水素原子、アリール、炭素１〜６個のアルキル、又はアシルであり、ｎは値０、１、又は２を有する。）。
【００５６】
特定の例には、それぞれ下記の構造を有する２−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸、及び４−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が含まれるがそれらに限定されない。
【化２１】
【００５７】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化２２】
【００５８】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し（ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２ではない場合）、Ｘ１、及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり、Ｚは水素原子、アリール、又は炭素１〜６個のアルキルもしくはアシルであり、ｎは値０、１、又は２を有する。）。
【００５９】
特定の例には、それらに限定されるものではないが、それぞれ下記の構造を有する４−カルバモイル−４−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、４−カルバモイル−２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−４−フェニルカルバモイル−酪酸、及び２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ペンタンジオ酸、ならびに医薬として許容し得るこれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が含まれる：
【化２３】
【００６０】
該化合物の他の具体例は、下記式の化合物である：
【化２４】
【００６１】
（式中、Ｘ１、及びＸ２の一方はニトロ、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、
それぞれのＲ１、及びＲ２は、他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロ、又は水素原子であり、
Ｚは水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシル、又は炭素１〜６個のアルキルであり、
ｎは０、１、又は２の値を有し、
但し、Ｘ１、及びＸ２の一方がアミノであり、かつｎが１、又は２である場合、Ｒ１、及びＲ２はヒドロキシ以外のものであり、
−ＣＯＲ１、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラリティの中心を構成する。）。
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化２５】
【００６２】
（式中、Ｘ１、及びＸ２の一方は炭素１〜６個のアルキルであり、
それぞれのＲ１、及びＲ２は、他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロ、又は水素原子であり、
Ｚは水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシル、又は炭素１〜６個のアルキルであり、
ｎは０、１、又は２の値を有し、
−ＣＯＲ１、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラリティの中心を構成する。）。
【００６３】
さらに他の本発明の具体的な免疫調節化合物には、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４５８，８１０号中に記載されている、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルにより２−位で置換されたイソインドリン−１−オン、及びイソインドリン−１，３−ジオンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化２６】
【００６４】
（式中、＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、炭素原子１〜８個のアルキル、又は−ＮＨＲ３であり、
Ｒ２は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、又はハロゲンであり、
また、Ｒ３は水素原子であり；
炭素原子１〜８個の非置換アルキル、又は炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換された、炭素原子１〜８個のアルキル；
炭素原子３〜１８個のシクロアルキル；
非置換フェニル、又は炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換されたフェニル；
非置換ベンジル、あるいは炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノ、又は−ＣＯＲ４（但し、Ｒ４は水素原子）で置換されたベンジル；
炭素原子１〜８個の非置換アルキル、又は炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換された、炭素原子１〜８個のアルキル；
炭素原子３〜１８個を有するシクロアルキル；
非置換フェニル、又は炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換されたフェニル；あるいは
非置換ベンジル、あるいは炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換されたベンジルである。）。
【００６５】
本発明の化合物は、市販されているか、本明細書で開示した特許、又は特許公報に記載の方法にしたがって調製できる。さらに、光学的に純粋な化合物は、既知の分割剤、又はキラルカラムならびにその他の標準的な合成有機化学技術を使用して、不斉合成、又は分割することができる。
本明細書で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、その用語が言及する化合物の非毒性の酸、及び塩基付加塩を包含する。許容される非毒性の酸付加塩としては、当技術分野で知られた有機、及び無機の酸、又は塩基から誘導されたものがあり、これらには、例えば、塩酸、臭化水素原子酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、及びエナント酸などがある。
【００６６】
性質が酸性の化合物は、種々の医薬として許容し得る塩基を有する塩を形成することが可能である。そのような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するのに使用できる塩基は、非毒性の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容し得るカチオンを含有する塩、例えば、これらだけに限定するものではないが、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属塩、カルシウム、マグネシウム、特にナトリウム、又はカリウム塩を形成するものである。適切な有機塩基としては、これらだけに限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、及びプロカインがある。
【００６７】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物、又はその塩であって、非共有結合的分子間力によって結合している化学量論的もしくは非化学量論的量の溶媒がさらに含まれる化合物、又はその塩を意味する。この溶媒が水である場合、この溶媒和物は水和物である。
【００６８】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解、酸化、又は別の方法で生物学的条件（インビトロ、又はインビボ）下で反応して化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、生加水分解可能な部分、例えば、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカルボネート、生加水分解可能なウレイド、及び生加水分解可能なホスフェート類似体を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体がある。プロドラッグのその他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体がある。プロドラッグは、よく知られた方法、例えば、1『バーガーの医薬品化学、及び創薬』, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編、第５版、1995)、及び『プロドラッグのデザイン』(H. Bundgaard編, Elselvier, New York 1985)に記載のものを使用して典型的には調製できる。
【００６９】
本明細書で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカルボネート」、「生加水分解可能なウレイド」、及び「生加水分解可能なホスフェート」は、１）化合物の生物学的活性は妨げないが、その化合物にインビボで有利な性質、例えば、取込み、作用の持続時間もしくは作用の発現などを与えることができるか、又は２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである化合物の、それぞれアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生加水分解可能なエステルの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル、及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。生加水分解可能なアミドの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがある。生加水分解可能なカルバメートの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン、及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンがある。
【００７０】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性体」は、本発明のすべてのエナンチオマー的に／立体異性的に純粋、かつエナンチオマー的に／立体異性的に富化した化合物を包含する。
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性的に純粋な」、又は「エナンチオマー的に純粋な」は、化合物が一方の立体異性体を含み、かつその対になる立体異性体、又は鏡像異性体が実質的に除かれていることを意味する。例えば、化合物が８０％、９０％、又は９５％以上の一方の立体異性体を含有し、かつ２０％、１０％、又は５％以下の対になる立体異性体を含有する場合、その化合物は立体異性的に、又はエナンチオマー的に純粋である。ある場合に、本発明の化合物が、特定のキラル中心に関して約８０％ｅｅ（鏡像異性体が余分にある）以上、好ましくは特定のキラル中心に関して９０％ｅｅ以上、より好ましくは特定のキラル中心に関して９５％ｅｅである場合は、その化合物はキラル中心に関して光学的に活性である、又は立体異性的に／エナンチオマー的に純粋である（すなわち、実質的にＲ形、又は実質的にＳ形）とみなされる。
【００７１】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性的に富化した」、又は「エナンチオマー的に富化した」は、ラセミ混合物、ならびに本発明の化合物の立体異性体の他の混合物を包含する（例えばＲ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）。本発明の種々の免疫調節化合物は、１以上のキラル中心を含有し、かつ鏡像異性体のラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、立体異性的に純粋な形態のこのような化合物の使用、ならびにこれらの形態を混合したものの使用を包含する。例えば、本発明の方法、及び組成物において、本発明の具体的な免疫調節化合物の、鏡像異性体の等量、又は等量でない量を含む混合物を使用できる。これらの異性体は、キラルカラム、又はキラル分割剤などの標準的技術を使用して不斉合成、又は分割できる。例えばJacques, J.らの論文、エナンチオマー，ラセミ体，及び分解能(Wiley-Interscience, New York, 1981)、Wilen, S. H.らの論文、Tetrahedron 33: 2725 (1977)、Eliel, E. L.の論文、『炭素化合物の立体化学』 (McGraw-Hill, NY, 1962)、及びWilen, S. H.の論文、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【００７２】
示した構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、示した構造がより重要であることに留意されたい。さらに、構造の立体化学８、又は構造の一部が、例えば太い線、又は破線で示されていない場合、その構造、又はその構造の一部は、その立体異性体をすべて包含するものと解釈される。
【００７３】
（４．２ 第２活性薬剤）
先に議論したように、第２活性成分、又は薬剤は、免疫調節化合物と共に、本発明の方法、及び組成物で用いられ得る。例は、睡眠不全を治療、又は管理するために用いられる従来の薬剤を含む。特定の第２活性薬剤はまた、インビトロ、又はインビボの細胞において、赤芽球前駆細胞の分裂、及び分化を刺激する。或る実施態様において、第２活性成分、又は薬剤は、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、レビチラセタム、トピラメート）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、第２免疫調節化合物、又は組み合わせの薬剤である。
【００７４】
好ましい実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、ニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、又はトピラメートである。
別の好ましい実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、アミトリプチリン、又はノートリプチリン、又はカルバマゼピンのような、三環系抗うつ薬である。
別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、レボドーパ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パーギリン、フェノドルパムメシラート、カベルゴリン、プラミペキソール二塩酸塩、ロピノロール、塩酸アマンダジン、塩酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットＣＲ、又はシンメトレルのようなものを含むが、それらに限定されない、ドーパミンアゴニスト、又はアンタゴニストである。
【００７５】
別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、例えば、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、及びイソカルボキサジドに限定されない、ＭＡＯ阻害剤である。
別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、例えば、トルカポン、及びエンタカポンに限定されない、ＣＯＭＴ阻害剤である。
別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、例えば、サリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロフォニウム、ピリドスチグミン、及びデメカリウムに限定されない、コリンエステラーゼ阻害剤である。
【００７６】
さらに別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、それらに限定されるものではないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコクシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、ミコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン、又はベータメタゾン、及び他のグルココルチコイドを含む、抗炎症薬である。
【００７７】
さらに別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、例えば、それらに限定されないが、メトクロプロミド（metoclopromide）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（methallatal）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びこれらの混合物である、制吐薬である。
【００７８】
（４．３ 治療、及び管理の方法）
本発明の方法は、睡眠不全を治療、予防、又は管理する方法を含む。本発明の方法はまた、それらに限定されるものではないが、慢性神経性、又は炎症性状態に関連する睡眠不全を治療、予防、又は管理する方法を含む。睡眠不全、及び睡眠疾患は、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠、脚不穏症候群、睡眠恐怖、無遊、及び睡眠摂食を含むが、これらに限定されない。慢性神経性、又は炎症性状態は、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、線維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経障害（糖尿病患者、ヘルペス後、外傷性、又は炎症性）、及びパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢のような神経変性障害；筋肉の硬直；パーキンソン振戦；パーキンソン病様歩行；動作フリーズ；うつ病；長期記憶障害；ルビンスタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）；認知症；姿勢の不安定；運動不全疾患；シヌクレイン疾患；多系統退化症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮症；シャイ−ドレーガー症候群；パーキンソン病の特性を有した運動ニューロン疾患；レヴィー小体認知症；タウ病変疾患；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；前頭側頭認知症；アミロイド病変疾患；軽度認識障害；パーキンソニズムを有したアルツハイマー病；ウィルソン病；ハレルフォルデン・スパッツ病；チェディアック−ハガシ病；ＳＣＡ−３脊髄小脳失調；Ｘ関連ジストニアパーキンソニズム；プリオン病；多動性疾患；舞踏病；バリスマス；ジストニア振戦；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＣＮＳトラウマ；及びミオクローヌスを含む。
【００７９】
本明細書に使用されるように、別段の記載がないならば、用語「と関連した」は、特定の疾患、状態、障害、不全、又は生物学的現象が、（ａ）に起因する、（ｂ）から起こる、（ｃ）の原因、（ｄ）の症状、（ｅ）で示される、又は（ｆ）特定の他の疾患、状態、障害、不全、又は生物学的現象に関連した任意の他の方法において、であることを意味する。
本明細書に使用されるように、別段の記載がないならば、用語「睡眠不全」は、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠、脚不穏症候群、睡眠恐怖、夢遊、又は睡眠摂食のような、任意の睡眠疾患に適用される。
【００８０】
本明細書に使用されるように、別段の指定がないならば、用語「治療」は、好ましくは１以上の慢性神経性、又は炎症性状態、又は疾患に伴う睡眠不全の症状の開始後における組成物の投与に適用される。
本明細書に使用されるように、別段の指定がないならば、用語「予防」は、好ましくは１以上の慢性神経性、又は炎症性状態に関連した、特に睡眠不全の危険性がある患者に対する症状の開始に先立つ投与に適用される。
本明細書に使用されるように、別段の記載がないならば、用語「管理」は、睡眠の開始時間、睡眠の継続、睡眠の質を改善する、又は夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高めることのみならず、患者において睡眠不全の症状の再発を防ぐことを含む。
【００８１】
本発明によって包含される方法は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを、睡眠不全で苦しむ、又は苦しむ恐れがある患者（例えば、ヒト）に対して投与することを含む。
別の方法は、１）本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び２）第２活性薬剤、又は活性成分を投与することを含む。第２活性薬剤の例もまた、本明細書に開示される（例えば、セクション４．２を参照されたい）。
【００８２】
患者に対する免疫調節化合物、及び第２活性薬剤の投与は、同時に、又は逐次的に、同じ、又は異なる投与経路によって行うことができる。特定の活性化合物を用いた投与の特定の経路の適合性は、該活性化合物それ自体（例えば、それが血流に入る前に分解されることなしに、経口的に投与され得るかどうか）、及び治療されている疾患に依存するであろう。該免疫調節化合物の好ましい投与経路は、経口である。本発明の第２活性薬剤、又は成分の好ましい投与経路は、当業者に周知である。例えば、米医薬品便覧，１７７５−１７６０（第５７版、２００３）を参照されたい。
【００８３】
本発明の或る実施態様において、免疫調節化合物は、約０．１０〜約１５０ｍｇ／日の量で、一日につき１回、又は分割されて経口的に投与される。或る実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、一日につき約５〜２５ｍｇ、又は選択的に一日おきに約１０〜５０ｍｇの量で投与される。別の実施態様において、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、一日につき約０．１０〜約１ｍｇ、又は選択的に一日おきに約０．１０〜約５ｍｇの量で投与される。本発明の或る実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約０．１０〜約１５０ｍｇ／日の量で、一日につき一回、又は分割されて経口的に投与される。特定の実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１〜１０、３〜７、又は４〜６ｍｇ／日の量で投与される。
【００８４】
別の実施態様において、免疫調節化合物は、第２活性薬剤と共に投与される。該第２活性薬剤は、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜５００ｍｇ、約１０〜３５０ｍｇ、又は約５０〜２００ｍｇの量で、一日につき１回、又は２回で、経口的に、経静脈的に、又は皮下的に投与される。該第２活性薬剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療、又は管理されている疾患、睡眠不全の重症度、及びステージ、及び免疫調節化合物の量、及び同時に該患者に対して投与される任意の選択的なさらなる活性剤に依存するであろう。
【００８５】
特定の実施態様において、本発明の予防、又は治療薬剤は、循環的に患者に投与される。サイクリング療法は、一時期の第１薬剤の投与、続いて、一時期の該薬剤、及び／又は該第２薬剤の投与、及びこの逐次的投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１以上の治療薬に対する抵抗性の進行を減らし、１つの該治療薬の副作用を回避し、又は減らし、かつ／又は該治療の効果を改良することができる。
【００８６】
好ましい実施態様において、治療、又は予防薬剤は、約２４週間、毎日約１回、又は２回のサイクルで投与される。１回のサイクルは、治療、又は予防薬剤の投与、及び少なくとも１（１）、又は３（３）週間の休止を含み得る。投与されるサイクルの回数は、約１〜約１２サイクルであり、典型的には約２〜約１０サイクル、さらに典型的には約２〜約８サイクルである。
【００８７】
（４．４医薬組成物、及び単一ユニット剤形）
医薬組成物は、個々の単一ユニット剤形の調製において用いられ得る。本発明の医薬組成物、及び剤形は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物、及び剤形はさらに、１以上の賦形剤を含み得る。
本発明の医薬組成物、及び剤形はまた、１以上のさらなる活性成分を含み得る。その結果として、本発明の医薬組成物、及び剤形は、本明細書で開示される活性成分（例えば、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び第２活性成分、又は薬剤）を含む。任意の付加的な活性成分の例は、本明細書で開示されている（例えば、セクション４．２を参照されたい）。
【００８８】
本発明の単一ユニット剤形は、患者に対して、経口的、粘膜的（例えば、鼻、舌下、膣、口、又は直腸）、又は非経口的（例えば、皮下、静脈、急速静注、筋肉内、又は動脈内）、経皮的、又は経皮性投与に適している。剤形の例は、錠剤；カプレット；やわらかく弾力性のあるゼラチンカプセルのようなカプセル（capsules）；カシェ（cachets）；トローチ；ロゼンジ（lozenges）；分散液（dispersions）；坐薬；粉末剤；エアロゾル（例えば、鼻用スプレー、又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性、又は非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液、及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口的、又は粘膜投与に適した液体剤形；患者に対する非経口投与に適した液体剤形；及び患者に対する非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成され得る無菌固体（例えば、結晶質の、又は非結晶質の固体）を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明の剤形の組成物、形状、及びタイプは、それらの用途に応じて通常変化するであろう。例えば、睡眠不全の急性期治療に使用される剤形は、同一疾患の慢性期治療に使用される剤形よりも、多量のそれが含む１以上の活性成分を含有してもよい。同様に、非経口用剤形は、同一疾患の治療に使用される経口用剤形よりも、少量のそれが含む１以上の活性成分を含有してもよい。本発明によって包含される特定の剤形のこれら、及び他の方法は、当業者にとって容易に明らかになるものであろう。例えば、『レミングトンの薬学』，第１８版， Mack Publishing, Easton PA (１９９０)を参照されたい。
【００９０】
典型的な医薬組成物、及び剤形は、１以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬剤学の当業者によく知られており、適切な賦形剤の非限定的な例は本明細書において提供されている。特定の賦形剤が、医薬組成物、又は剤形中への組み込みに適しているかどうかは、該剤形が患者に投与されるであろう方法を含むが、それに限定されない、当業者によく知られている様々な因子によって決まる。例えば、錠剤などの経口用剤形は、非経口用剤形における使用には適合しない賦形剤を含むかもしれない。特定の賦形剤の適合性は、該剤形中の特定の活性成分によっても決まるかもしれない。例えば、いくつかの活性成分の分解が、ラクトースのようないくつかの賦形剤によって、又は水にさらされた場合、促進されるかもしれない。第一級もしくは第二級アミンを含む活性成分は、特にこのような分解促進を受けやすい。従って、本発明は、ラクトース、他の単糖、又は二糖を含んでいてもほとんど含有しない、医薬組成物、及び剤形を含む。本明細書に使用されるように、用語「ラクトースのない」は、ラクトースの存在が、有ったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
【００９１】
本発明のラクトースのない組成物は、当業者によく知られており、例えば、アメリカ薬局方（ＵＳＰ) ２５−ＮＦ２０（２００２）中に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースのない組成物は、薬学上相容性のある、かつ医薬として許容し得る量で活性成分、結合剤／充填剤、及び滑剤を含む。好ましいラクトースのない剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９２】
水がいくつかの化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに活性成分を含む、無水の医薬組成物、及び剤形を包含する。例えば、時間経過における製剤の貯蔵期限、又は安定性などの特性を測定するために、水の添加（例えば、５％）が、長期貯蔵をシミュレートする手段として薬学分野で広く許容されている。例えばJens T. Carstensenの『薬物安定性：原理と実践』,第２版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80を参照されたい。実際に、水、及び熱がいくつかの化合物の分解を促進する。それゆえ、湿気、及び／又は湿度は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の間ごく普通に見られるものなので、製剤への水の影響は極めて重要である可能性がある。
【００９３】
本発明の無水医薬組成物、及び剤形は、無水の、又は水分含有の低い成分、及び低湿気、又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び／又は貯蔵の間、湿気、及び／又は湿度と実質的に接触することが予想される場合、ラクトース、及び第一級、若しくは第二級アミンを含む、少なくとも１種の活性成分とを含む医薬組成物、及び剤形は、無水であることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように調製され、かつ貯蔵されるべきである。従って、無水組成物は、好ましくは、適切な製剤用キット内に包み込まれることができるような、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、気密シール箔、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、それらに限定されない。
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含む医薬組成物、及び剤形を包含する。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」と呼ばれ、アスコルビン酸のような酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、それらに限定されない。
【００９４】
賦形剤の量、及びタイプと同様に、剤形中の活性成分の量、及び特定のタイプは、患者に投与される経路などの、しかしそれらに限定されない因子に応じて異なっていてよい。しかし、本発明の典型的な剤形は、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、又は２００ｍｇの量で、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、又はプロドラッグを含む。特定の実施態様において、好ましい剤形は、１、２、５、１０、２５、又は５０ｍｇの量で、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを含む。別の特定の実施態様において、好ましい剤形は、約１、２、５、１０、２５、又は５０ｍｇの量で、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを含む。典型的な剤形は、１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で、第２活性成分を含む。当然、該第２活性成分の特定の量は、使用される特定の薬剤、疾患のタイプ、又は治療される、若しくは管理される状態、及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、及び該患者に対して同時に投与される任意の選択的なさらなる活性剤に依存するであろう。
【００９５】
（４．４．１ 経口用剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液体（例えば、香味シロップ）のような、しかしそれらに限定されない個別的剤形として提供され得る。このような剤形は、所定量の活性成分を含有し、かつ問う業者によく知られている薬剤学の方法によって調製されるかもしれない。一般に、『レミングトンの薬学』，第１８版，Mack Publishing, Easton PA (１９９０)を参照されたい。
【００９６】
本発明の典型的な経口用剤形は、従来の薬剤学的配合技術に従って、該活性成分を少なくとも１種の賦形剤と緊密に混和して混ぜ合わせることにより調製される。賦形剤は、投与のために所望される製剤の形態に応じて広く様々な形態を取ることができる。例えば、経口液体、又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、及び着色剤を含むが、それらに限定されない。固体経口用剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）での使用に適した賦形剤は、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、それらに限定されない。
【００９７】
それらが投与のし易さのため、錠剤、及びカプセルは、最も有利な経口用剤形を代表し、その場合固体賦形剤が使用される。所望される場合、錠剤は標準的水性、又は非水系技術により被覆されることができる。このような剤形は、任意の薬剤学の方法により調製されることができる。一般に、医薬組成物、及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉砕固体担体、又はその両方と均質かつ緊密に調製され、次いで必要な場合、該生成物を所望の提供物に成形することによって調製される。
例えば、錠剤は、圧縮、又は成形により調製され得る。圧縮錠剤は、場合によって賦形剤と混合された、粉末、又は顆粒のような、易流動性形態の活性成分を、適切な機械内で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械内で成形することにより製造され得る。
【００９８】
本発明の経口用剤形において使用されることができる賦形剤の例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑剤を含むが、それらに限定されない。医薬組成物、及び剤形における使用に適した結合剤には、コーンスターチ、バレイショデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然、及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアールガム、セルロース、及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
【００９９】
適切な形態の微結晶セルロースは、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている物質（FMC Corporation、American Viscose Division, Avicel Sales、マーカスフック（Marcus Hook）、ペンシルバニア州、から入手できる）、及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として販売される微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水、又は低水分賦形剤もしくは添加剤は、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）、及びＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭを含む。
【０１００】
本明細書において開示される医薬組成物、及び剤形において使用するのに適した充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒、及び粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における該結合剤、又は充填剤は、該医薬組成物、又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントで典型的に存在する。
【０１０１】
崩壊剤は、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤をもたらすため、本発明の該組成物において使用される。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する恐れがあるが、一方少なすぎる崩壊剤を含有するものは所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない恐れがある。それゆえ、多すぎも少なすぎもせず，活性成分の放出を不都合に変更することのない十分な量の崩壊剤が、本発明の固体経口用剤形を形成するために用いられるべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変動し、当業者には容易に識別できる。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１０２】
本発明の医薬組成物、及び剤形において使用することができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、バレイショ、又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
【０１０３】
本発明の医薬組成物、及び剤形において使用することができる滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素原子化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、並びにそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。追加的な滑剤は、例えば、サイロイドシリカゲル（メリーランド州、ボルチモア（Baltimore）のW.R.Grace Co.により製造されるＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカ凝固エーロゾル（テキサス州、プラノ（Plano）のDegussa Co.により販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州、ボストン（Boston）のCabot Co.により販売される熱分解法二酸化ケイ素）、及びそれらの混合物を含む。使用するとしても、滑剤は、それらが組み込まれる医薬組成物、又は剤形の約１重量パーセント未満の量で通常使用される。
本発明の好ましい固体経口用剤形は、免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１０４】
（４．４．２遅延放出剤形）
本発明の活性成分は、当業者によく知られている制御された放出手段によって、又は送達デバイスによって、投与されることができる。例は、それぞれ引用により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、ならびに同第５，７３３，５６６号中に記載されているものを含むが、それらに限定されない。そのような剤形は、種々の割合で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを使用する、１以上の活性成分の遅い、又は制御された放出をもたらすために使用され得る。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御された放出製剤は、本発明の活性成分の使用のために容易に選択され得る。それゆえ、本発明は、制御された放出に適応された錠剤、カプセル、ジェルキャップ（gelcap）、及びキャプレットのような、しかしそれらに限定されない、経口投与に適した単一ユニット剤形を包含する。
【０１０５】
すべての制御放出医薬品は、非制御放出医薬品により達成されるものと比べて、薬物療法を改良するという共通の目標を有する。理想的には、医学治療において最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小の時間量で、病態を治療、又は管理するために用いられる最少の薬物によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点は、該薬物活性の延長、投与頻度の減少、及び患者コンプライアンスの向上を含む。さらに、制御放出製剤は、作用の開始時間、又は薬物の血中濃度のような他の特性に影響を及ぼすために使用されることができ、それゆえ副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１０６】
大部分の制御放出製剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに生じる量の薬物（活性成分）を放出し、このレベルの治療、又は予防効果を、延長された期間にわたって維持するための、他の量の薬物を漸次かつ連続して放出するように設計されている。体内においてこの一定の薬物濃度を維持するためには、代謝され、体から排泄された薬物量を補充する速度で、該剤形から薬物が放出されなければならない。活性成分の制御された放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的状態、若しくは化合物を含むが、それらに限定されない、種々の条件によって誘発され得る。
【０１０７】
（４．４．３ 非経口用剤形）
非経口用剤形は、皮下、静脈内（急速静注を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むが、それらに限定されない種々の経路により、患者に投与されることができる。非経口用剤形の投与は、典型的に、汚染物質に対する患者の自然的な防御をバイパスしているので、それらの投与は無菌であること、又は患者に投与する前に無菌化されることが可能であるのが好ましい。非経口用剤形の例は、すぐに注射できる溶液、注射のため医薬として許容し得るビヒクル中にすぐに溶解、又は懸濁できる乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、及びエマルジョンを含むが、それらに限定されない。
【０１０８】
本発明の非経口用剤形を提供するために使用されることができる適切なビヒクルは、当業者によく知られている。例は、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖、及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳糖加リンゲル液のよな、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような、しかしそれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルのような、しかしそれらに限定されない非水系ビヒクルを含むが、それらに限定されない。
【０１０９】
本明細書において開示されている１以上の活性成分の溶解性を増加させる化合物もまた、本発明の非経口用剤形中に組み込まれ得る。例えば、免疫調節化合物の溶解性を増加させるために、シクロデキストリン、及びその誘導体を使用してもよい。
【０１１０】
（４．４．４ 局所、及び粘膜用剤形）
本発明の局所、及び粘膜用剤形は、スプレー、エーロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られている他の形態を含むが、それらに限定されない。例えば、『レミングストンの薬学』，第１６版,及び第１８版，Mack Publishing, Easton PA (１９８０、及び１９９０)、及び『医薬剤形概論』，第４版，Lea,及びFebiger，Philadelphia (１９８５)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽剤、又は口腔ゲルとして製剤することができる。
【０１１１】
本発明によって包含される局所、及び粘膜用剤形を提供するために使用され得る適切な賦形剤（例えば担体、及び希釈剤）、及び使用することができる他の物質は、薬学分野における当業者によく知られており、所与の医薬組成物、又は剤形を適用する特定の組織によって決まる。その事実に留意して、典型的な賦形剤は、無毒性でありかつ医薬として許容し得る、溶液、エマルション、又はゲルを形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。所望される場合、保湿剤、又は湿潤剤も医薬組成物、及び剤形に添加されることができる。このような追加的成分の例は、当業者においてよく知られている。例えば、『レミングストンの薬学』，第１６版,及び第１８版，Mack Publishing, Easton PA (１９８０、及び１９９０)を参照されたい。
【０１１２】
医薬組成物、又は剤形のｐＨもまた、１以上の有効成分の送達を向上させるために調節されてもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度は、送達性を向上させるために調節され得る。ステアリン酸塩などの化合物は、１以上の活性成分の親水性、又は親油性を有利に変え、送達性を向上させるために、医薬組成物、又は剤形に添加され得る。この点に関して、ステアリン酸塩は、該製剤に対する脂質ビヒクルとして、乳化剤、又は界面活性剤として、及び送達促進剤、又は浸透促進剤として役割を果すことができる。該活性成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物はさらに、得られた組成物の性状をさらに調節するために使用され得る。
【０１１３】
（４．４．５キット）
典型的には、本発明の活性成分は、同時に、又は同一の投与経路により、患者に投与されないことが好ましい。従って、本発明は、医療従事者によって使用される場合、患者への適正な量の活性成分の投与を簡単化することができるキットを包含する。
【０１１４】
本発明の典型的なキットは、本発明の免疫調節化合物の剤形、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを含む。本発明によって包含されるキットは、追加的な活性成分をさらに含むことができる。該追加的な活性成分の例は、本明細書において開示しているものを含むが、これらに限定されない（例えば、セクション４．２を参照されたい）。
本発明のキットは、該活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含むことができる。このようなデバイスの例は、注射器、点滴バッグ、貼剤、及び吸入器を含むが、それらに限定されない。
【０１１５】
本発明のキットは、１以上の活性成分を投与するのに使用されることができる、医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分を非経口投与向けに再構成しなければならない固体形態で提供される場合、該キットは、該活性成分が非経口投与に適した、微粒子のない無菌溶液を生成するために溶解され得る適切なビヒクルのシールされた容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例は、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖、及び塩化ナトリウム注射液、及び乳糖加リンゲル液などの、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの、しかしそれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの、しかしそれらに限定されない非水系ビヒクルを含むが、それらに限定されない。
【実施例】
【０１１６】
（５． 実施例）
下記研究は、本発明をさらに説明することを意図しており、その範囲を限定するものではない。
（５．１実施例１）ラットの睡眠脳波への影響
この例は、ラットの睡眠脳波への、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの影響を示すために計画する。該動物は、２５０−２７５グラムのオスのスプラーグ−ダウリー（Sprague-Dawley）ラットであり、ステンレス鋼らせん皮質脳波電極、及びステンレス鋼項面筋電図電極を、少なくとも記録の一週間前に外科的に埋め込む。１時間の継続時間の記録を、明かりをつけた状態で、５０μ．V／１０ｍｍ、及び１０ｍｍ／秒に調製したポリグラフを用いて、午後８時に行う。睡眠段階は通常の基準：覚醒＝小さな振幅、混合した脳波周波数、及び高い筋電図；ノンレム睡眠＝大きな振幅、低い脳波周波数、及び小さな振幅の筋電図、に従って３０秒間で決定する。W. B. Mendelsonらの論文、Pharmacology Biochemistry and Behavior 2: 553-56, 1974。一覧化された２つのパラメータは、睡眠待ち時間（少なくとも１分の睡眠として定義された睡眠開始の記録の開始からの時間）、及び合計睡眠（ノンレム、及びレム睡眠の合計時間）である。統計的有意性は、一元配置分散分析によって判断する。４つの独立処理群には、腹腔内に、１）生理食塩水偽薬；又は２）３６ｍｇ／ｋｇの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを与える。
【０１１７】
（５．２実施例２）：ヒトの睡眠脳波への影響
程度が異なる睡眠時無呼吸の者６人に、少なくとも５日離して、異なる２晩、実験を行う。これらのボランティア被験者には、或る夜に生理食塩水（コントロール）を、及び他方の夜に３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを与える。いったん、該被験者がそれからそれらの脳波によって示されるように眠りに落ちると、彼らを干渉なしで６０分間測定する。１ｍｌ量の生理食塩水、又は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのどちらかを、該被験者が電子脳（脳波）モニタリングによって確認されたように眠りに落ちた後に、小さなカテーテル（２．５mmの外径、及び経鼻的に設置された）を介して後咽頭へと与える。生理食塩水、又は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの点滴前の６０分間、及び点滴後の次の６０分は、睡眠段階（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はレム）を脳波を介して測定し、吸入、及び呼気流量をぴったりと合った鼻マスクに取り付けられた呼吸速度計を介してモニターし、吸入筋活性を前腋窩線の右肋骨縁上２〜４ｃｍに設置された、２つの表面電極を用いた筋電図検査を介してモニターし、動脈内の オキシヘモグロビン飽和度を耳の酸素濃度計を介して継続的に測定し、並びに呼気終末のＣＯ２を呼吸から呼吸へ測定した。
【０１１８】
呼吸低下は、先立つ呼吸、５秒間より多い流入の停止としての無呼吸、及び基準からの酸素飽和における２％より多い減少としての脱飽和に比較した３以上の連続的な呼吸における１回換気量において２０％の減少として定義する。呼吸障害指数（ＲＤＩ）は、睡眠１時間当たり、呼吸低下、無呼吸、及び脱飽和の数として定義する。それぞれの事象（ΔＳｐＯ２％）に対する脱飽和の程度もまた計算する。睡眠採点記述の詳細な議論については、Mitlerら，『睡眠採点技術』, in Sleep Disturbances, Yancy Press, NY: 1991を参照された。
【０１１９】
（５．３実施例３）：ピッツバーグ睡眠の質指数
１２人の被験者に、１０ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを１２週間処理した。被験者を、調査完了まで２週間毎に調べた。被験者には、どれくらいの睡眠障害（０〜１０等級）を経験したかを尋ねる日々の睡眠日記をつけることを依頼した。患者にはまた、該処理の開始、及びその後４週における、Buysse, DJら，Journal of Psychiatric Research, 28 (2), 193- 213, 1989の、ピッツバーグ睡眠の質一覧表（ＰＳＱＩ）を完成することを依頼した。該調査の結果は、全般的な睡眠の質、睡眠薬の必要性、及び日中の眠気の存在が全て、１０ｍｇの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを用いた１２週の調査で、明らかに改善していることを示した。
【０１２０】
（５．４ 実施例４）：サイクリング治療
特定の実施態様において、免疫調節化合物を睡眠不全を有する患者に周期的に投与する。サイクリング治療は、期間中の第１薬剤の投与を含み、続いて期間中の該薬剤、及び／又は第２薬剤の投与、並びにこの順次的な投与を繰り返すことを含む。サイクリング治療は、１以上の該治療への抵抗性の発達を減らし、該治療の一つの副作用を回避、又は減らし、並びに／若しくは該治療の有効性を改善することができる。
【０１２１】
特定の実施態様において、約０．１〜約２５ｍｇ／ｄの量の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、毎日約１回、又は２回、約２４週のサイクルで投与する。１サイクルは、予防剤の治療の投与を含み、かつ少なくとも休息の１（１）、２（２）、又は３（３）週での投与を含み得る。投与したサイクルの回数は約１〜約１２サイクルであり、より典型的には約２〜１０サイクルであり、及びより典型的には約２〜約８サイクルである。
本明細書に記述している本発明の実施態様は、本発明の代表例に過ぎない。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することによってよりよく理解される。
【技術分野】
【０００１】
（１． 技術分野）
本発明は、一部において、睡眠不全を治療、予防、及び／又は管理する方法に関するものであって、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを、単独で、又は既知の治療法との組み合わせで投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
（２． 背景技術）
４０００万人のアメリカ人が、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠、脚不穏症候群、睡眠恐怖、夢遊、及び睡眠摂食のような、様々な睡眠障害に苦しんでいることが概算されている。合衆国における約１０パーセントの成人が不眠症に苦しんでいることが確立されている；その治療のための年間コストは、１０９億ドルと見積もられている。（JAMA 1997; 278: 2170-2177の2170）。睡眠障害は、環境によって引き起こされるストレス、及びライフスタイル要因、病気、又は肥満、及びうつ病といった精神疾患のような、身体要因を含む、様々な病因を有する。睡眠障害は、しばしば他の状態、特に炎症性、及び神経学的状態、例えば、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、繊維筋痛、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経障害（糖尿病患者、ヘルペス後、外傷性、又は炎症性）、並びにパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、及びハンチントン病のような神経変性障害とともに見出される。
【０００３】
不眠症レポートは、ストレス、不安、憂鬱、及び内科的疾患のレベルを高めた。可能な治療は、行動修正と同じほど単純であり得、又は機械的な、外科的な、若しくは薬理学的介入と同じほど関連し得る。例えば、睡眠時無呼吸は、空気圧式副子と呼ばれる機械的装置、又はアレルゲン試験枕ケーシング、鼻用ステロイド薬、又はピロカルピンによって治療され得る。『治療の薬理学的基礎』、第９版、Goodman、及びGilman、ペルガモンプレス、ニューヨーク、１９９６を参照されたい。発作性睡眠は、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、アンフェタミン、フォカリン、リタリン、及びプロビギルによって治療され得る。メルクマニュアル９５３（第１７版、１９９９）。ベンゾジアゼピン、又はメラトニンは、不眠症を治療するために用いられてもよい。脚不穏症候群は、ベンゾジアゼピン、及び抗パーキンソン薬のような、ドーパミンを制御する薬によって治療され得る。『治療の薬理学的基礎』、第９版、Goodman、及びGilman、ペルガモンプレス、ニューヨーク、１９９６を参照されたい。
【０００４】
不眠症を治療するための投薬の最も一般的なクラスは、ベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの悪影響的側面は、日中の鎮静、運動神経の減退、及び認識機能障害を含む。さらに、１９８４年の睡眠薬、及び不眠症における国立衛生研究所コンセンサス協議会は、薬物乱用、依存、使用中止、不眠症のリバウンドにわたって高められた懸念のために、４〜６週を超えた催眠鎮静のようなものの使用をやめさせるガイドラインを構築した。（JAMA 1997; 278: 2170-2177の2170）。
それゆえ、必要性は、慢性神経性、又は炎症性状態に伴う睡眠不全、及び睡眠疾患に苦しむ患者のための、睡眠の開始時間、睡眠の継続、睡眠の質を改善する、及び夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高める新しい治療法に対して残されている。
【０００５】
（２．１ 免疫調節化合物）
ＴＮＦ-αの異常産生に関連した疾患の治療に、安全にかつ効果的に使用することができる化合物の提供を目的として、多くの研究が行われている。例えば、Marriott, J. B.らの論文, Expert Opin. Biol. Ther. 1 (4): 1-8 (2001); G. W. Mullerらの論文, Journal of Medicinal Chemistry 39 (17): 3238-3240 (1996); 及びG. W. Mullerらの論文, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 8 : 2669-2674 (1998)を参照されたい。幾つかの研究は、ＬＰＳ刺激ＰＢＭＣによるＴＮＦ-α産生を強く阻害する能力に対して選択された、一群の化合物に焦点を当てている。L. G. Corralらの論文, Ann. Rheum. Dis. 58 : (Suppl I) 1107-1113 (1999)。これらの化合物は、ＩＭｉＤｓ（商標）(セルジーン・コーポレーション)、又は免疫調節化合物と呼ばれ、ＴＮＦ-αの強力阻害だけでなく、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β、及びＩＬ１２産生の著しい阻害をも示す。また、ＬＰＳ誘発ＩＬ６は、部分的であるが、免疫調節化合物により阻害される。これらの化合物は、ＬＰＳ誘発ＩＬ１０の強力な刺激剤である（同上の論文）。ＩＭｉＤ（商標）の特定の例には、G. W. Mullerらの米国特許第６，２８１，２３０号、及び同第６，３１６，４７１号に記載されている置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールがあるが、これらに限定されない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、睡眠不全、及び疾患に伴う睡眠不全の治療、予防、又は管理の方法、及びそれに用いる組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（３． 発明の要旨）
本発明は、睡眠不全を治療、予防、又は管理する方法を含み、該方法は、そのような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを投与することを含む。
本発明はさらに、睡眠不全を治療、予防、及び／又は管理することに使用されるために適した医薬組成物、単一ユニット投与形態、及びキットを含み、これらは本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを含む。
本発明の特定の実施態様において、１以上の免疫調節化合物が、睡眠不全、又はそれらの症状に影響を与える、１以上の第２活性薬剤と共に使用され、投与され、又は処方される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（４． 発明の詳細な説明）
本発明は、免疫調節化合物が睡眠に影響し得るという、予期しない発見に基づいている。従って、本発明の第一の実施態様は、睡眠不全を治療、又は予防する方法を含み、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを投与することを含む。睡眠不全、及び睡眠疾患は、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠、脚不穏症候群、睡眠恐怖、夢遊、睡眠摂食、及び慢性神経性、又は炎症性状態に伴う睡眠不全を含むが、これらに限定されない。さらに、本発明は、鎮静、麻酔、痛覚欠如、記憶喪失鎮静、睡眠、又は患者において鎮静作用を含む方法を含み、それらを必要とする患者に、治療上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを投与することを含む。
慢性神経性、又は炎症性状態は、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、繊維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経障害 (糖尿病患者、ヘルペス後、外傷性、又は炎症性)、及びパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢のような神経変性障害；筋肉の硬直；パーキンソン振戦；パーキンソン病様歩行；動作フリーズ；うつ病；長期記憶障害；ルビンスタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）；認知症；姿勢の不安定；運動不全疾患；シヌクレイン疾患；多系統退化症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮症；シャイ−ドレーガー症候群；パーキンソン病の特性を有した運動ニューロン疾患；レヴィー小体認知症；タウ病変疾患；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；前頭側頭認知症；アミロイド病変疾患；軽度認識障害；パーキンソニズムを有したアルツハイマー病；ウィルソン病；ハレルフォルデン・スパッツ病；チェディアック−ハガシ病；ＳＣＡ−３脊髄小脳失調；Ｘ関連ジストニアパーキンソニズム；プリオン病；多動性疾患；舞踏病；バリスマス；ジストニア振戦；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＣＮＳトラウマ；又はミオクローヌスを含むが、これらに限定されない。様々な疼痛性障害は、第WO 04/037199号に開示され、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００９】
本発明の別の実施態様は、睡眠不全を管理する方法を含み、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを投与することを含む。
本発明の別の実施態様は、睡眠の開始時間、睡眠の継続、睡眠の質を改善する、又は夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高める方法を含み、それらを必要とする患者に、有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを投与することを含む。
【００１０】
本発明の別の実施態様は、睡眠不全を治療、予防、及び／又は管理する方法を含み、そのような治療、予防、及び／又は管理を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び治療上、又は予防上有効な量の第２活性薬剤を投与することを含む。関連する実施態様において、本発明は、痛みや神経変性障害のような、１以上の慢性神経性、又は炎症性状態に伴う睡眠不全を治療、予防、及び／又は管理する方法を含み、そのような治療、予防、及び／又は管理を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び治療上、又は予防上有効な量の第２活性薬剤を投与することを含む。或る実施態様において、本発明は、「痛みの治療、緩和、及び管理のための免疫調節化合物を含む組成物、及び使用の方法」と題された、第ＷＯ０４／０３７１９９号に概説されている疾患に伴う睡眠不全を治療、予防、又は管理する方法を含み、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【００１１】
本発明の或る実施態様において、治療、予防、又は管理の方法は、必ずしも基礎症状（複合性局所疼痛症候群のような基礎症状）に結び付けられないが、必ず基礎症状（再び、複合性局所疼痛症候群のような基礎症状）に伴う睡眠不全に結び付けられる。例えば、本発明の或る実施態様において、免疫調節化合物は、複合性局所疼痛症候群に伴う睡眠不全に苦しむ患者に投与されてもよく、免疫調節化合物の投与は、複合性局所疼痛症候群よりもむしろ、特に睡眠不全を対象としている。
【００１２】
本発明の或る実施態様において、治療、予防、又は管理の方法は、基礎症状（複合性局所疼痛症候群のような基礎症状）、及び基礎症状（再び、複合性局所疼痛症候群のような基礎症状）に伴う睡眠不全の両方に同時に結び付けられる。例えば、本発明の或る実施態様において、免疫調節化合物は、複合性局所疼痛症候群に伴う睡眠不全に苦しむ患者に投与されてもよく、免疫調節化合物の投与は、睡眠不全、及び複合性局所疼痛症候群の両方を対象としている。
【００１３】
第２活性薬剤は、大きな分子（例えば、タンパク質）、又は小さな分子（例えば、合成無機、有機金属、又は有機分子）とすることができる。第２活性薬剤の例を挙げると、これらに限定するものではないが、サイトカイン、造血成長因子、トポイソメラーゼ阻害剤のような抗ガン剤、血管新生阻害剤、微小管安定化剤、アポトーシス誘導剤、アルキル化剤、及び医師用卓上参考書２００４に記載されている他の従来の化学療法；コリンエステラーゼ阻害剤；抗ウイルス剤；抗真菌剤；抗生物質；抗炎症剤；免疫調節剤；シクロスポリンのような免疫抑制剤；及び睡眠治療において用いられる他の既知の、又は従来型の薬剤を含む。
【００１４】
潜在的に免疫調節化合物と共に投与される他の薬剤は、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメート）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、又は薬剤の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００１５】
理論に限定されることなしに、そのような薬剤の組み合わされた使用は、いくつかの免疫調節化合物に関連した有害作用を減らす、又はなくすかもしれず、それによって患者への大量の免疫調節化合物の投与を可能にし、かつ／又は患者コンプライアンスが増加すると考えられている。さらに免疫調節化合物は、いくつかの従来の睡眠補助薬、炎症性薬剤、又は神経性薬剤に関連した有害作用を減らす、又はなくすかもしれず、それによって患者への大量の免疫調節化合物の投与を可能にし、かつ／又は患者コンプライアンスが増加すると考えられている。そのような有害作用は、苦味、口渇、朝の疲れ、朝の薬酔い、頭痛、めまい、精神運動スキルの障害、及び眠気を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
さらに本発明の別の実施態様は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び医薬として許容し得るキャリアー、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物を含む。特定の組成物は、非経口、経口、又は経皮的投与に対して適合されている。
また本発明によって含まれているのは、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ含む単一ユニット剤形である。
本発明はまた、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び第２活性成分、又は薬剤を含むキットを含む。
【００１７】
（４．１ 免疫調節化合物）
本発明の化合物は、商業的に購入され得るか、又は本明細書で開示される特許、又は特許公報に記載された方法に従って調製され得る。さらに、光学的に純粋な組成物は、他の標準的な合成有機化学技術と同様に、既知の分割剤、又はキラルカラムを用いることで、非対称的に合成、又は分解され得る。本発明において使用される化合物は、立体的に豊富な、又は立体的に純粋なラセミ化合物、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、及びプロドラッグである免疫調節化合物を含んでもよい。
本発明において使用される好ましい化合物は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する小さな有機分子であり、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴ糖、又は他の巨大分子ではない。
【００１８】
本明細書中で使用され、別段の記載がないならば、用語「免疫調節化合物」、及び「ＩＭｉＤｓ（商標）」（セルジーン・コーポレーション）は、ＴＮＦ−α、ＬＰＳ誘発単球ＩＬ１β、及びＩＬ１２を顕著に阻害し、かつＩＬ６産生を部分的に阻害する、小さな有機分子を含む。具体的な免疫調節化合物は、以下で論ずる。
ＴＮＦ−αは、マクロファージ、及び急性炎症の間の単球によって産生される炎症性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、細胞中の様々なシグナル伝達に関与する。理論に限定されることなしに、本発明の免疫調節化合物によって与えられる生物学的効果の一つは、ＴＮＦ−αの合成の減少である。本発明の免疫調節化合物は、ＴＮＦ−α ｍＲＮＡの分解を促進する。
【００１９】
さらに、理論に限定されることなしに、本明細書で使用される免疫調節化合物はまた、Ｔ細胞の強力な共刺激物質であり、かつ用量依存的な様式で劇的に細胞増殖を増加させるかもしれない。本発明の免疫調節化合物はまた、ＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットよりも、ＣＤ８＋Ｔ細胞サブセットにおいて、より強力な共刺激効果を有するかもしれない。さらに、該化合物は、好ましくは抗炎症性特性を有し、効率的にＴ細胞を共刺激する。さらに、理論に限定されることなしに、本発明で使用される免疫調節化合物は、間接的にサイトカイン活性化を介して、及び直接的にナチュラルキラー（“ＮＫ”）細胞上の両方で作用することができ、かつ、限定されないが、ＩＦＮ−γのような有益なサイトカインを産生するＮＫ細胞の能力を増加させるかもしれない。
【００２０】
免疫調節化合物の具体例は、それらに限定されるものではないが、米国特許第５，９２９，１１７号に開示されているような、置換されたスチレンのシアノ、及びカルボキシ誘導体；米国特許第５，８７４，４４８号、及び同第５，９５５，４７６号に記載されているような１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン；米国特許第５，７９８，３６８号に記載されている、四置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン；米国特許第５，６３５，５１７号、同第６，４７６，０５２号、同第６，５５５，５５４号、及び同第６，４０３，６１３号に開示されるそれらを含むが、それらに限定されない、１−オキソ、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン（例えば、サリドマイドの４−メチル誘導体）；米国特許第６，３８０，２３９号に記載されている、インドリン環（例えば、４−（４−アミノ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−４−カルバモイルブタン酸）の４−、又は５−位で置換された１−オキソ、及び１，３−ジオキソイソインドリン；米国特許第６，４５８，８１０号に記載された、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イル（例えば、２−（２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシ−５−フルオロピペリジン−５−イル）−４−アミノイソインドリン−１−オン）の２−位で置換された、イソインドリン−１−オン、及びイソインドリン−１，３−ジオン；米国特許第５，６９８，５７９号、及び同第５，８７７，２００号に開示されている、非ポリペプチド環状アミドのクラス；米国特許第６，２８１，２３０号、及び同第６，３１６，４７１号に記載されているような、アミノサリドマイドの類似体、加水分解産物、代謝産物、誘導体、及び誘導体と同様、アミノサリドマイド、及び置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）オキソイソインドール；及び、２００１年１０月５日に出願された米国特許出願第０９／９７２，４８７号、２００１年１２月２１日に出願された米国特許出願第１０／０３２，２８６号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９１０６号）に記載されているそれらのような、イソインドール−イミド化合物を含む。本明細書で特定されているそれぞれの特許、及び特許出願の全体は、引用により本明細書に組み込まれる。免疫調節化合物は、サリドマイドを含まない。
【００２１】
本発明の他の免疫調節化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，６３５，５１７号に記載されるような、ベンゾ環中でアミノが置換された１−オキソ−、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンを含むが、それらに限定されない。これらの化合物は、構造Ｉを有する：
【化１】
【００２２】
（式中、Ｘ、及びＹの一つはＣ＝Ｏであり、Ｘ，及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、かつＲ２は水素原子、又は低級アルキル、特にメチルである。）具体的な免疫調節化合物は下記のものを含むが、それらに限定されない：１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−６−アミノイソインドリン；１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−７−アミノイソインドリン；１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−アミノイソインドリン；及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−アミノイソインドリン。
【００２３】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２８１，２３０号；同第６，３１６，４７１号；同第６，３３５，３４９号；及び同第６，４７６，０５２号、及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１３３７５号（国際公開第ＷＯ９８／０３５０２号）に開示されるそれらのような、置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド、及び置換された２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドールのクラスに属する。代表的な化合物には下記式のものがある：
【化２】
【００２４】
（式中：Ｘ、及びＹの一つはＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり；
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、その他とは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は１〜４炭素原子のアルコキシであり、又は（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のその残りは水素原子であり；
Ｒ５は水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり；
Ｒ６は水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンジル、又はハロであり；
Ｘ、及びＹがＣ＝Ｏであり、かつ（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がフルオロ、又は（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の一つがアミノの場合、Ｒ６は、水素原子以外であることを条件とする。）。
このクラスの代表的な化合物は、下記式のものである：
【化３】
【００２５】
（式中、Ｒ１は水素原子、又はメチルである。）別個の実施態様において、本発明は、これらの化合物の鏡像異性的に純粋な形態（例えば、光学的に純粋な（Ｒ）、又は（Ｓ）エナンチオマー）の使用を含む。
さらに、本発明の他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれが引用によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００９６８４１号、及び同第ＵＳ２００３／００４５５５２号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４０１号（国際公開第ＷＯ０２／０５９１０６号）に開示されるイソインドール−イミドのクラスに属する。代表的な化合物は、式ＩＩの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及び立体異性体の混合物である：
【化４】
【００２６】
（式中、Ｘ、及びＹの一方がＣ＝Ｏであり、その他方がＣＨ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｓ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３’、Ｃ（Ｓ）ＮＲ３Ｒ３’、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ベンジル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ３、及びＲ３’が独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ５が、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、又は（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリールであり、
Ｒ６が、出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、又は（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５であり、あるいはＲ６基が結合してヘテロシクロアルキル基を形成し、
ｎが、０、又は１であり、かつ＊が、キラル炭素中心を表している。）。
【００２７】
式ＩＩの具体的化合物において、ｎが０である場合、Ｒ１は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ３、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５であり、かつ他の変数は同一の定義を有する。
【００２８】
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ２は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、又はベンジルである。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ベンジル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は下記式のものである。
【化５】
【００２９】
式ＩＩの化合物の別の実施態様において、Ｒ１は、下記式のものである：
【化６】
【００３０】
（式中、Ｑは、Ｏ、又はＳであり、Ｒ７は出現するごとに独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ベンジル、アリール、ハロゲン、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ０〜Ｃ８）アルキル−Ｎ（Ｒ６）２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル−Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、又はＣ（Ｏ）ＯＲ５、であり、あるいは隣接して現れているＲ７は一緒になって二環状アルキル、又はアリール環を形成することができる。）。
【００３１】
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ３は、（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、又は（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ５である。
他の式ＩＩの具体的化合物において、ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、又はチエニルである。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。
他の式ＩＩの具体的化合物において、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）のＨは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、又はベンジルで置き換えることができる。
【００３２】
このクラスの化合物のさらなる例には、それらに限定されないが、次のものが含まれる：［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−アミド；（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；４−（アミノメチル）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−アセトアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝シクロプロピル−カルボキサミド；２−クロロ−Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝アセトアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−３−ピリジルカルボキサミド；３−｛１−オキソ−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−２−イル｝ピペリジン−２，６−ジオン；２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−４−（ベンジルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝プロパンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−３−ピリジルカルボキサミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝ヘプタンアミド；Ｎ−｛（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）メチル｝−２−フリルカルボキサミド；｛Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）カルバモイル｝メチル酢酸；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−２−チエニルカルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ブチルアミノ）カルボキサミド；Ｎ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（オクチルアミノ）カルボキサミド；及びＮ−｛［２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル））−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］メチル｝（ベンジルアミノ）カルボキサミドである。
【００３３】
本発明のさらに他の具体的な免疫調節化合物は、それぞれ引用により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００２／００４５６４３号、国際公開第ＷＯ９８／５４１７０号、及び米国特許第６，３９５，７５４号中に開示されているイソインドール−イミドの種類に属する。代表的な化合物は、式ＩＩＩの化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包接化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及び立体異性体の混合物である：
【化７】
【００３４】
（式中、Ｘ、及びＹの一方がＣ＝Ｏであり、その他方がＣＨ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｒが、Ｈ、又はＣＨ２ＯＣＯＲ’であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれが、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の１つがニトロ、又は−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の残余が水素原子であり、
Ｒ５が水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、
Ｒ６が水素原子、炭素原子１〜８個を有するアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ’が、Ｒ７−ＣＨＲ１０−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）であり、
Ｒ７が、ｍ−フェニレン、又はｐ−フェニレン、あるいはｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８、及びＲ９が、他のものから独立に、水素原子、又は炭素原子１〜８個を有するアルキルであり、あるいはＲ８、及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０が、水素原子、炭素原子１〜８個を有するアルキル、又はフェニルであり、
＊が、キラル炭素中心を表している。）。
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化８】
【００３５】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、その他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ５は、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ７は、ｍ−フェニレン、又はｐ−フェニレン、あるいはｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８、及びＲ９は、他のものから独立に、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、あるいはＲ８、及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、
Ｒ１０は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、又はフェニルである。）。
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化９】
【００３６】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１から４個を有するアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つはニトロ、又は保護されたアミノであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ６は水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。）。
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１０】
【００３７】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
（ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシであり、あるいは（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１つは−ＮＨＲ５であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残余は水素原子であり、
Ｒ５は水素原子、又は炭素原子１から８個を有するアルキル、又はＣＯ−Ｒ７−ＣＨ（Ｒ１０）ＮＲ８Ｒ９（但し、それぞれのＲ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は本明細書において定義した通りである）であり、かつＲ６は、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロである。）。
該化合物の具体例は、下記式の化合物である：
【化１１】
（式中、Ｘ、及びＹの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ、及びＹの他方はＣ＝Ｏ、又はＣＨ２であり、
Ｒ６は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、ベンジル、クロロ、又はフルオロであり、
Ｒ７はｍ−フェニレン、ｐ−フェニレン、又はｎが０〜４の値を有する−（ＣｎＨ２ｎ）−であり；それぞれのＲ８、及びＲ９は、他のものから独立に、水素原子、又は炭素原子１〜８個のアルキルであり、あるいはＲ８、及びＲ９は一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（但し、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり、Ｒ１０は水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００３８】
本発明の好ましい免疫調節化合物は、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオン、及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンである。該化合物は、標準的合成方法を経て得ることができる（例えば、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第５，６３５，５１７号を参照されたい）。この化合物は、セルジーン・コーポレーション、ウォレン（Warren）、ニュージャージー州から入手可能である。４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ（３−ピペリジル）−イソインドリン−１，３−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【化１２】
【００３９】
化合物、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、下記の化学構造を有する。
【化１３】
【００４０】
別の実施態様において、本発明の具体的な免疫調節化合物は、共に引用により本明細書に組み込まれている２００３年９月４日出願の米国仮出願第６０／４９９７２３号、及び２００４年９月３日出願の対応する米国本出願中に開示されている形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨなどの３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの多形相を包含する。例えば、３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ａは、非水溶媒系から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ａは、２θ約８、１４．５、１６、１７．５、２０．５、２４、及び２６度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２７０℃を有する。形態Ａは、弱吸湿性、又は非吸湿性であり、これまで見出されている３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの最も熱力学的に安定な無水多形であるようである。
【００４１】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｂは、ヘキサン、トルエン、及び水を含めた、しかしそれらに限定されない種々の溶媒系から得ることができる半水和物性の結晶性物質である。形態Ｂは、２θ約１６、１８、２２、及び２７度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、ＤＳＣ曲線から約１４６、及び２６８℃の吸熱を有し、これはホットステージ顕微鏡試験により脱水、及び融解と識別される。相互変換性の検討により、形態Ｂは、水性溶媒系内で形態Ｅに変換され、アセトン、及び他の無水系内で他の形態に変換されることが示される。
【００４２】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｃは、アセトンなどの、しかしそれらに限定されない溶媒から得ることができる半溶媒和した結晶性物質である。形態Ｃは、２θ約１５．５、及び２５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。形態Ｃは、約８５％ＲＨ未満では吸湿性ではないが、より高い相対湿度では形態Ｂに変換することができる。
【００４３】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｄは、アセトニトリル、及び水の混合物から調製される結晶性の、溶媒和した多形である。形態Ｄは、２θ約２７、及び２８度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２７０℃を有する。形態Ｄは、弱吸湿性、又は非吸湿性のいずれかであるが、より高い相対湿度で応力を加えると通常は形態Ｂに変換される。
【００４４】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｅは、水中で３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをスラリーにすることにより、約９：１の比率のアセトン:水を有する溶媒系内で３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンをゆっくり蒸発させることにより、得ることができる二水和物性の結晶性物質である。形態Ｅは、２θ約２０、２４．５、及び２９度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。形態Ｅは、アセトン溶媒系内で形態Ｃに、ＴＨＦ溶媒系内で形態Ｇに変換することができる。水性溶媒系内で形態Ｅは最も安定な形態であるようである。形態Ｅについて行った脱溶媒和試験では、約１２５℃に約５分間加熱すると、形態Ｅを形態Ｂに変換することができる。約１７５℃に約５分間加熱すると、形態Ｂを形態Ｆに変換することができる。
【００４５】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｆは、形態Ｅの脱水から得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ｆは、２θ約１９、１９．５、及び２５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｇは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの、しかしそれらに限定されない溶媒中で形態Ｂ、及びＥをスラリ化することからから得ることができる非溶媒和性の結晶性物質である。形態Ｇは、２θ約２１、２３、及び２４．５度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６７℃を有する。
【００４６】
３−（４−アミノ−１−オキソ−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの形態Ｈは、形態Ｅを相対湿度０％に曝露することにより得ることができる部分水和（約０．２５モル）性の結晶性物質である。形態Ｈは、２θ約１５、２６、及び３１度に有意なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、示差走査熱量計融点極大約２６９℃を有する。
【００４７】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、それぞれ引用により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４４８号、及び同第５，９５５，４７６号に記載されている１−オキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリン、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソ−３−フルオロピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１４】
【００４８】
（式中、Ｙは酸素、又はＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、又はアミノである。）。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第５，７９８，３６８号中に記載されている四置換した２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１５】
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、他のものとは独立に、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、又は炭素原子１〜４個のアルコキシである。）。
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４０３，６１３号中に開示されている１−オキソ、及び１，３−ジオキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１６】
【００５０】
（式中、Ｙは、酸素原子、又はＨ２であり、
第１のＲ１、及びＲ２は、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、第２のＲ１、及びＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、アルキル、又はベンジルである。）。
該化合物の具体例は、下記式の化合物である：
【化１７】
【００５１】
（式中、第１のＲ１、及びＲ２は、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
第２のＲ１、及びＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（但し、アルキルは炭素原子１〜４個のものである）、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、炭素原子１〜４個のアルキル、又はベンジルである。）。特定の例には１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１８】
【００５２】
（式中、第１のＲ１、及びＲ２は、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
第２のＲ１、及びＲ２は、第１のものから独立に、水素原子、ハロ、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、アルキルアミノ（但し、アルキルは炭素原子１〜４個のものである）、ジアルキルアミノ（但し、それぞれのアルキルは炭素原子１〜４個のものである）、シアノ、又はカルバモイルであり、
Ｒ３は水素原子、炭素原子１から４個を有するアルキル、又はベンジルである。）。特定の例には１−オキソ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−メチルイソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。
【００５３】
本発明の他の具体的な免疫調節化合物には、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第６，３８０，２３９号、及び同時係属の２００４年７月２８日出願の米国出願第１０／９００，２７０号中に記載されている、インドリン環の４−、又は５−位で置換された１−オキソ、及び１，３−ジオキソインドリンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化１９】
【００５４】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し（ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２と同一ではない場合）、Ｘ１、及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は水素原子、炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又はハロアルキルであり、Ｚは水素原子、アリール、炭素１〜６個のアルキル、ホルミル、又は炭素１〜６個のアシルであり、ｎは値０、１、又は２を有し、但し、Ｘ１がアミノでありかつｎが１、又は２である場合、Ｒ１、及びＲ２は共にヒドロキシではない。）。
さらなる代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化２０】
【００５５】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子は、ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２ではない場合、キラリティの中心を構成し、Ｘ１、及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり、Ｚは水素原子、アリール、炭素１〜６個のアルキル、又はアシルであり、ｎは値０、１、又は２を有する。）。
【００５６】
特定の例には、それぞれ下記の構造を有する２−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸、及び４−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−４−カルバモイル−酪酸、ならびに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が含まれるがそれらに限定されない。
【化２１】
【００５７】
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化２２】
【００５８】
（式中、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し（ｎが０ではなく、かつＲ１がＲ２ではない場合）、Ｘ１、及びＸ２の一方はアミノ、ニトロ、炭素１〜６個のアルキル、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、Ｒ３は炭素１〜６個のアルキル、ハロ、又は水素原子であり、Ｚは水素原子、アリール、又は炭素１〜６個のアルキルもしくはアシルであり、ｎは値０、１、又は２を有する。）。
【００５９】
特定の例には、それらに限定されるものではないが、それぞれ下記の構造を有する４−カルバモイル−４−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、４−カルバモイル−２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−酪酸、２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−４−フェニルカルバモイル−酪酸、及び２−｛４−［（フラン−２−イル−メチル）−アミノ］−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−ペンタンジオ酸、ならびに医薬として許容し得るこれらの塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体が含まれる：
【化２３】
【００６０】
該化合物の他の具体例は、下記式の化合物である：
【化２４】
【００６１】
（式中、Ｘ１、及びＸ２の一方はニトロ、又はＮＨ−Ｚであり、他方のＸ１、又はＸ２は水素原子であり、
それぞれのＲ１、及びＲ２は、他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロ、又は水素原子であり、
Ｚは水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシル、又は炭素１〜６個のアルキルであり、
ｎは０、１、又は２の値を有し、
但し、Ｘ１、及びＸ２の一方がアミノであり、かつｎが１、又は２である場合、Ｒ１、及びＲ２はヒドロキシ以外のものであり、
−ＣＯＲ１、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラリティの中心を構成する。）。
他の代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化２５】
【００６２】
（式中、Ｘ１、及びＸ２の一方は炭素１〜６個のアルキルであり、
それぞれのＲ１、及びＲ２は、他方から独立に、ヒドロキシ、又はＮＨ−Ｚであり、
Ｒ３は、炭素１〜６個を有するアルキル、ハロ、又は水素原子であり、
Ｚは水素原子、フェニル、炭素１〜６個のアシル、又は炭素１〜６個のアルキルであり、
ｎは０、１、又は２の値を有し、
−ＣＯＲ１、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ２が異なる場合、Ｃ＊と表示した炭素原子はキラリティの中心を構成する。）。
【００６３】
さらに他の本発明の具体的な免疫調節化合物には、引用により本明細書に組み込まれている米国特許第６，４５８，８１０号中に記載されている、２，６−ジオキソ−３−ヒドロキシピペリジン−５−イルにより２−位で置換されたイソインドリン−１−オン、及びイソインドリン−１，３−ジオンが含まれるが、それらに限定されない。代表的な化合物は、下記式の化合物である：
【化２６】
【００６４】
（式中、＊と表示した炭素原子はキラル中心を構成し、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、炭素原子１〜８個のアルキル、又は−ＮＨＲ３であり、
Ｒ２は、水素原子、炭素原子１〜８個のアルキル、又はハロゲンであり、
また、Ｒ３は水素原子であり；
炭素原子１〜８個の非置換アルキル、又は炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換された、炭素原子１〜８個のアルキル；
炭素原子３〜１８個のシクロアルキル；
非置換フェニル、又は炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換されたフェニル；
非置換ベンジル、あるいは炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノ、又は−ＣＯＲ４（但し、Ｒ４は水素原子）で置換されたベンジル；
炭素原子１〜８個の非置換アルキル、又は炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換された、炭素原子１〜８個のアルキル；
炭素原子３〜１８個を有するシクロアルキル；
非置換フェニル、又は炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換されたフェニル；あるいは
非置換ベンジル、あるいは炭素原子１〜８個のアルキル、炭素原子１〜８個のアルコキシ、ハロ、アミノ、もしくは炭素原子１〜４個のアルキルアミノで置換されたベンジルである。）。
【００６５】
本発明の化合物は、市販されているか、本明細書で開示した特許、又は特許公報に記載の方法にしたがって調製できる。さらに、光学的に純粋な化合物は、既知の分割剤、又はキラルカラムならびにその他の標準的な合成有機化学技術を使用して、不斉合成、又は分割することができる。
本明細書で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「医薬として許容し得る塩」は、その用語が言及する化合物の非毒性の酸、及び塩基付加塩を包含する。許容される非毒性の酸付加塩としては、当技術分野で知られた有機、及び無機の酸、又は塩基から誘導されたものがあり、これらには、例えば、塩酸、臭化水素原子酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、及びエナント酸などがある。
【００６６】
性質が酸性の化合物は、種々の医薬として許容し得る塩基を有する塩を形成することが可能である。そのような酸性化合物の医薬として許容し得る塩基付加塩を調製するのに使用できる塩基は、非毒性の塩基付加塩、すなわち、薬理学的に許容し得るカチオンを含有する塩、例えば、これらだけに限定するものではないが、アルカリ金属、又はアルカリ土類金属塩、カルシウム、マグネシウム、特にナトリウム、又はカリウム塩を形成するものである。適切な有機塩基としては、これらだけに限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジン、及びプロカインがある。
【００６７】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物、又はその塩であって、非共有結合的分子間力によって結合している化学量論的もしくは非化学量論的量の溶媒がさらに含まれる化合物、又はその塩を意味する。この溶媒が水である場合、この溶媒和物は水和物である。
【００６８】
本発明で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「プロドラッグ」は、加水分解、酸化、又は別の方法で生物学的条件（インビトロ、又はインビボ）下で反応して化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、これらだけに限定するものではないが、生加水分解可能な部分、例えば、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカルボネート、生加水分解可能なウレイド、及び生加水分解可能なホスフェート類似体を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体がある。プロドラッグのその他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む本発明の免疫調節化合物の誘導体がある。プロドラッグは、よく知られた方法、例えば、1『バーガーの医薬品化学、及び創薬』, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff編、第５版、1995)、及び『プロドラッグのデザイン』(H. Bundgaard編, Elselvier, New York 1985)に記載のものを使用して典型的には調製できる。
【００６９】
本明細書で使用され、かつ別段の記載がない限り、用語「生加水分解可能なアミド」、「生加水分解可能なエステル」、「生加水分解可能なカルバメート」、「生加水分解可能なカルボネート」、「生加水分解可能なウレイド」、及び「生加水分解可能なホスフェート」は、１）化合物の生物学的活性は妨げないが、その化合物にインビボで有利な性質、例えば、取込み、作用の持続時間もしくは作用の発現などを与えることができるか、又は２）生物学的に不活性であるが、インビボで生物学的に活性な化合物に変換されるかのいずれかである化合物の、それぞれアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生加水分解可能なエステルの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル（例えば、アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル、及びチオフタリジルエステル）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及びアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）がある。生加水分解可能なアミドの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドがある。生加水分解可能なカルバメートの例としては、これらだけに限定するものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン、及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンがある。
【００７０】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性体」は、本発明のすべてのエナンチオマー的に／立体異性的に純粋、かつエナンチオマー的に／立体異性的に富化した化合物を包含する。
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性的に純粋な」、又は「エナンチオマー的に純粋な」は、化合物が一方の立体異性体を含み、かつその対になる立体異性体、又は鏡像異性体が実質的に除かれていることを意味する。例えば、化合物が８０％、９０％、又は９５％以上の一方の立体異性体を含有し、かつ２０％、１０％、又は５％以下の対になる立体異性体を含有する場合、その化合物は立体異性的に、又はエナンチオマー的に純粋である。ある場合に、本発明の化合物が、特定のキラル中心に関して約８０％ｅｅ（鏡像異性体が余分にある）以上、好ましくは特定のキラル中心に関して９０％ｅｅ以上、より好ましくは特定のキラル中心に関して９５％ｅｅである場合は、その化合物はキラル中心に関して光学的に活性である、又は立体異性的に／エナンチオマー的に純粋である（すなわち、実質的にＲ形、又は実質的にＳ形）とみなされる。
【００７１】
本明細書において使用する、かつ別段の指示がない限りにおける、用語「立体異性的に富化した」、又は「エナンチオマー的に富化した」は、ラセミ混合物、ならびに本発明の化合物の立体異性体の他の混合物を包含する（例えばＲ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）。本発明の種々の免疫調節化合物は、１以上のキラル中心を含有し、かつ鏡像異性体のラセミ混合物、又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本発明は、立体異性的に純粋な形態のこのような化合物の使用、ならびにこれらの形態を混合したものの使用を包含する。例えば、本発明の方法、及び組成物において、本発明の具体的な免疫調節化合物の、鏡像異性体の等量、又は等量でない量を含む混合物を使用できる。これらの異性体は、キラルカラム、又はキラル分割剤などの標準的技術を使用して不斉合成、又は分割できる。例えばJacques, J.らの論文、エナンチオマー，ラセミ体，及び分解能(Wiley-Interscience, New York, 1981)、Wilen, S. H.らの論文、Tetrahedron 33: 2725 (1977)、Eliel, E. L.の論文、『炭素化合物の立体化学』 (McGraw-Hill, NY, 1962)、及びWilen, S. H.の論文、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。
【００７２】
示した構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、示した構造がより重要であることに留意されたい。さらに、構造の立体化学８、又は構造の一部が、例えば太い線、又は破線で示されていない場合、その構造、又はその構造の一部は、その立体異性体をすべて包含するものと解釈される。
【００７３】
（４．２ 第２活性薬剤）
先に議論したように、第２活性成分、又は薬剤は、免疫調節化合物と共に、本発明の方法、及び組成物で用いられ得る。例は、睡眠不全を治療、又は管理するために用いられる従来の薬剤を含む。特定の第２活性薬剤はまた、インビトロ、又はインビボの細胞において、赤芽球前駆細胞の分裂、及び分化を刺激する。或る実施態様において、第２活性成分、又は薬剤は、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、レビチラセタム、トピラメート）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、第２免疫調節化合物、又は組み合わせの薬剤である。
【００７４】
好ましい実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、ニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、又はトピラメートである。
別の好ましい実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、アミトリプチリン、又はノートリプチリン、又はカルバマゼピンのような、三環系抗うつ薬である。
別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、レボドーパ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パーギリン、フェノドルパムメシラート、カベルゴリン、プラミペキソール二塩酸塩、ロピノロール、塩酸アマンダジン、塩酸セレギリン、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、シネメットＣＲ、又はシンメトレルのようなものを含むが、それらに限定されない、ドーパミンアゴニスト、又はアンタゴニストである。
【００７５】
別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、例えば、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、及びイソカルボキサジドに限定されない、ＭＡＯ阻害剤である。
別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、例えば、トルカポン、及びエンタカポンに限定されない、ＣＯＭＴ阻害剤である。
別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、例えば、サリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロフォニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロフォニウム、ピリドスチグミン、及びデメカリウムに限定されない、コリンエステラーゼ阻害剤である。
【００７６】
さらに別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、それらに限定されるものではないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコクシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、ミコフェニレートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジレウトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン、又はベータメタゾン、及び他のグルココルチコイドを含む、抗炎症薬である。
【００７７】
さらに別の実施態様において、該第２活性成分、又は薬剤は、例えば、それらに限定されないが、メトクロプロミド（metoclopromide）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（methallatal）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びこれらの混合物である、制吐薬である。
【００７８】
（４．３ 治療、及び管理の方法）
本発明の方法は、睡眠不全を治療、予防、又は管理する方法を含む。本発明の方法はまた、それらに限定されるものではないが、慢性神経性、又は炎症性状態に関連する睡眠不全を治療、予防、又は管理する方法を含む。睡眠不全、及び睡眠疾患は、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠、脚不穏症候群、睡眠恐怖、無遊、及び睡眠摂食を含むが、これらに限定されない。慢性神経性、又は炎症性状態は、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、線維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、神経障害（糖尿病患者、ヘルペス後、外傷性、又は炎症性）、及びパーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢のような神経変性障害；筋肉の硬直；パーキンソン振戦；パーキンソン病様歩行；動作フリーズ；うつ病；長期記憶障害；ルビンスタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）；認知症；姿勢の不安定；運動不全疾患；シヌクレイン疾患；多系統退化症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮症；シャイ−ドレーガー症候群；パーキンソン病の特性を有した運動ニューロン疾患；レヴィー小体認知症；タウ病変疾患；進行性核上麻痺；大脳皮質基底核変性症；前頭側頭認知症；アミロイド病変疾患；軽度認識障害；パーキンソニズムを有したアルツハイマー病；ウィルソン病；ハレルフォルデン・スパッツ病；チェディアック−ハガシ病；ＳＣＡ−３脊髄小脳失調；Ｘ関連ジストニアパーキンソニズム；プリオン病；多動性疾患；舞踏病；バリスマス；ジストニア振戦；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＣＮＳトラウマ；及びミオクローヌスを含む。
【００７９】
本明細書に使用されるように、別段の記載がないならば、用語「と関連した」は、特定の疾患、状態、障害、不全、又は生物学的現象が、（ａ）に起因する、（ｂ）から起こる、（ｃ）の原因、（ｄ）の症状、（ｅ）で示される、又は（ｆ）特定の他の疾患、状態、障害、不全、又は生物学的現象に関連した任意の他の方法において、であることを意味する。
本明細書に使用されるように、別段の記載がないならば、用語「睡眠不全」は、いびき、睡眠時無呼吸、不眠症、発作性睡眠、脚不穏症候群、睡眠恐怖、夢遊、又は睡眠摂食のような、任意の睡眠疾患に適用される。
【００８０】
本明細書に使用されるように、別段の指定がないならば、用語「治療」は、好ましくは１以上の慢性神経性、又は炎症性状態、又は疾患に伴う睡眠不全の症状の開始後における組成物の投与に適用される。
本明細書に使用されるように、別段の指定がないならば、用語「予防」は、好ましくは１以上の慢性神経性、又は炎症性状態に関連した、特に睡眠不全の危険性がある患者に対する症状の開始に先立つ投与に適用される。
本明細書に使用されるように、別段の記載がないならば、用語「管理」は、睡眠の開始時間、睡眠の継続、睡眠の質を改善する、又は夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高めることのみならず、患者において睡眠不全の症状の再発を防ぐことを含む。
【００８１】
本発明によって包含される方法は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを、睡眠不全で苦しむ、又は苦しむ恐れがある患者（例えば、ヒト）に対して投与することを含む。
別の方法は、１）本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び２）第２活性薬剤、又は活性成分を投与することを含む。第２活性薬剤の例もまた、本明細書に開示される（例えば、セクション４．２を参照されたい）。
【００８２】
患者に対する免疫調節化合物、及び第２活性薬剤の投与は、同時に、又は逐次的に、同じ、又は異なる投与経路によって行うことができる。特定の活性化合物を用いた投与の特定の経路の適合性は、該活性化合物それ自体（例えば、それが血流に入る前に分解されることなしに、経口的に投与され得るかどうか）、及び治療されている疾患に依存するであろう。該免疫調節化合物の好ましい投与経路は、経口である。本発明の第２活性薬剤、又は成分の好ましい投与経路は、当業者に周知である。例えば、米医薬品便覧，１７７５−１７６０（第５７版、２００３）を参照されたい。
【００８３】
本発明の或る実施態様において、免疫調節化合物は、約０．１０〜約１５０ｍｇ／日の量で、一日につき１回、又は分割されて経口的に投与される。或る実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、一日につき約５〜２５ｍｇ、又は選択的に一日おきに約１０〜５０ｍｇの量で投与される。別の実施態様において、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンは、一日につき約０．１０〜約１ｍｇ、又は選択的に一日おきに約０．１０〜約５ｍｇの量で投与される。本発明の或る実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約０．１０〜約１５０ｍｇ／日の量で、一日につき一回、又は分割されて経口的に投与される。特定の実施態様において、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１〜１０、３〜７、又は４〜６ｍｇ／日の量で投与される。
【００８４】
別の実施態様において、免疫調節化合物は、第２活性薬剤と共に投与される。該第２活性薬剤は、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜５００ｍｇ、約１０〜３５０ｍｇ、又は約５０〜２００ｍｇの量で、一日につき１回、又は２回で、経口的に、経静脈的に、又は皮下的に投与される。該第２活性薬剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療、又は管理されている疾患、睡眠不全の重症度、及びステージ、及び免疫調節化合物の量、及び同時に該患者に対して投与される任意の選択的なさらなる活性剤に依存するであろう。
【００８５】
特定の実施態様において、本発明の予防、又は治療薬剤は、循環的に患者に投与される。サイクリング療法は、一時期の第１薬剤の投与、続いて、一時期の該薬剤、及び／又は該第２薬剤の投与、及びこの逐次的投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１以上の治療薬に対する抵抗性の進行を減らし、１つの該治療薬の副作用を回避し、又は減らし、かつ／又は該治療の効果を改良することができる。
【００８６】
好ましい実施態様において、治療、又は予防薬剤は、約２４週間、毎日約１回、又は２回のサイクルで投与される。１回のサイクルは、治療、又は予防薬剤の投与、及び少なくとも１（１）、又は３（３）週間の休止を含み得る。投与されるサイクルの回数は、約１〜約１２サイクルであり、典型的には約２〜約１０サイクル、さらに典型的には約２〜約８サイクルである。
【００８７】
（４．４医薬組成物、及び単一ユニット剤形）
医薬組成物は、個々の単一ユニット剤形の調製において用いられ得る。本発明の医薬組成物、及び剤形は、本発明の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物、及び剤形はさらに、１以上の賦形剤を含み得る。
本発明の医薬組成物、及び剤形はまた、１以上のさらなる活性成分を含み得る。その結果として、本発明の医薬組成物、及び剤形は、本明細書で開示される活性成分（例えば、免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグ、及び第２活性成分、又は薬剤）を含む。任意の付加的な活性成分の例は、本明細書で開示されている（例えば、セクション４．２を参照されたい）。
【００８８】
本発明の単一ユニット剤形は、患者に対して、経口的、粘膜的（例えば、鼻、舌下、膣、口、又は直腸）、又は非経口的（例えば、皮下、静脈、急速静注、筋肉内、又は動脈内）、経皮的、又は経皮性投与に適している。剤形の例は、錠剤；カプレット；やわらかく弾力性のあるゼラチンカプセルのようなカプセル（capsules）；カシェ（cachets）；トローチ；ロゼンジ（lozenges）；分散液（dispersions）；坐薬；粉末剤；エアロゾル（例えば、鼻用スプレー、又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性、又は非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液、及びエリキシル剤を含む、患者に対する経口的、又は粘膜投与に適した液体剤形；患者に対する非経口投与に適した液体剤形；及び患者に対する非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成され得る無菌固体（例えば、結晶質の、又は非結晶質の固体）を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明の剤形の組成物、形状、及びタイプは、それらの用途に応じて通常変化するであろう。例えば、睡眠不全の急性期治療に使用される剤形は、同一疾患の慢性期治療に使用される剤形よりも、多量のそれが含む１以上の活性成分を含有してもよい。同様に、非経口用剤形は、同一疾患の治療に使用される経口用剤形よりも、少量のそれが含む１以上の活性成分を含有してもよい。本発明によって包含される特定の剤形のこれら、及び他の方法は、当業者にとって容易に明らかになるものであろう。例えば、『レミングトンの薬学』，第１８版， Mack Publishing, Easton PA (１９９０)を参照されたい。
【００９０】
典型的な医薬組成物、及び剤形は、１以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬剤学の当業者によく知られており、適切な賦形剤の非限定的な例は本明細書において提供されている。特定の賦形剤が、医薬組成物、又は剤形中への組み込みに適しているかどうかは、該剤形が患者に投与されるであろう方法を含むが、それに限定されない、当業者によく知られている様々な因子によって決まる。例えば、錠剤などの経口用剤形は、非経口用剤形における使用には適合しない賦形剤を含むかもしれない。特定の賦形剤の適合性は、該剤形中の特定の活性成分によっても決まるかもしれない。例えば、いくつかの活性成分の分解が、ラクトースのようないくつかの賦形剤によって、又は水にさらされた場合、促進されるかもしれない。第一級もしくは第二級アミンを含む活性成分は、特にこのような分解促進を受けやすい。従って、本発明は、ラクトース、他の単糖、又は二糖を含んでいてもほとんど含有しない、医薬組成物、及び剤形を含む。本明細書に使用されるように、用語「ラクトースのない」は、ラクトースの存在が、有ったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。
【００９１】
本発明のラクトースのない組成物は、当業者によく知られており、例えば、アメリカ薬局方（ＵＳＰ) ２５−ＮＦ２０（２００２）中に記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースのない組成物は、薬学上相容性のある、かつ医薬として許容し得る量で活性成分、結合剤／充填剤、及び滑剤を含む。好ましいラクトースのない剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９２】
水がいくつかの化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに活性成分を含む、無水の医薬組成物、及び剤形を包含する。例えば、時間経過における製剤の貯蔵期限、又は安定性などの特性を測定するために、水の添加（例えば、５％）が、長期貯蔵をシミュレートする手段として薬学分野で広く許容されている。例えばJens T. Carstensenの『薬物安定性：原理と実践』,第２版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80を参照されたい。実際に、水、及び熱がいくつかの化合物の分解を促進する。それゆえ、湿気、及び／又は湿度は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の間ごく普通に見られるものなので、製剤への水の影響は極めて重要である可能性がある。
【００９３】
本発明の無水医薬組成物、及び剤形は、無水の、又は水分含有の低い成分、及び低湿気、又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び／又は貯蔵の間、湿気、及び／又は湿度と実質的に接触することが予想される場合、ラクトース、及び第一級、若しくは第二級アミンを含む、少なくとも１種の活性成分とを含む医薬組成物、及び剤形は、無水であることが好ましい。
無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように調製され、かつ貯蔵されるべきである。従って、無水組成物は、好ましくは、適切な製剤用キット内に包み込まれることができるような、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装される。適切な包装の例には、気密シール箔、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、それらに限定されない。
本発明はさらに、活性成分が分解する速度を低下させる１以上の化合物を含む医薬組成物、及び剤形を包含する。そのような化合物は、本明細書において「安定剤」と呼ばれ、アスコルビン酸のような酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、それらに限定されない。
【００９４】
賦形剤の量、及びタイプと同様に、剤形中の活性成分の量、及び特定のタイプは、患者に投与される経路などの、しかしそれらに限定されない因子に応じて異なっていてよい。しかし、本発明の典型的な剤形は、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、又は２００ｍｇの量で、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、又はプロドラッグを含む。特定の実施態様において、好ましい剤形は、１、２、５、１０、２５、又は５０ｍｇの量で、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを含む。別の特定の実施態様において、好ましい剤形は、約１、２、５、１０、２５、又は５０ｍｇの量で、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを含む。典型的な剤形は、１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で、第２活性成分を含む。当然、該第２活性成分の特定の量は、使用される特定の薬剤、疾患のタイプ、又は治療される、若しくは管理される状態、及び３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオン、及び該患者に対して同時に投与される任意の選択的なさらなる活性剤に依存するであろう。
【００９５】
（４．４．１ 経口用剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液体（例えば、香味シロップ）のような、しかしそれらに限定されない個別的剤形として提供され得る。このような剤形は、所定量の活性成分を含有し、かつ問う業者によく知られている薬剤学の方法によって調製されるかもしれない。一般に、『レミングトンの薬学』，第１８版，Mack Publishing, Easton PA (１９９０)を参照されたい。
【００９６】
本発明の典型的な経口用剤形は、従来の薬剤学的配合技術に従って、該活性成分を少なくとも１種の賦形剤と緊密に混和して混ぜ合わせることにより調製される。賦形剤は、投与のために所望される製剤の形態に応じて広く様々な形態を取ることができる。例えば、経口液体、又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、及び着色剤を含むが、それらに限定されない。固体経口用剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）での使用に適した賦形剤は、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、それらに限定されない。
【００９７】
それらが投与のし易さのため、錠剤、及びカプセルは、最も有利な経口用剤形を代表し、その場合固体賦形剤が使用される。所望される場合、錠剤は標準的水性、又は非水系技術により被覆されることができる。このような剤形は、任意の薬剤学の方法により調製されることができる。一般に、医薬組成物、及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉砕固体担体、又はその両方と均質かつ緊密に調製され、次いで必要な場合、該生成物を所望の提供物に成形することによって調製される。
例えば、錠剤は、圧縮、又は成形により調製され得る。圧縮錠剤は、場合によって賦形剤と混合された、粉末、又は顆粒のような、易流動性形態の活性成分を、適切な機械内で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械内で成形することにより製造され得る。
【００９８】
本発明の経口用剤形において使用されることができる賦形剤の例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑剤を含むが、それらに限定されない。医薬組成物、及び剤形における使用に適した結合剤には、コーンスターチ、バレイショデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然、及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアールガム、セルロース、及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８、２９０６、２９１０番）、微結晶セルロース、ならびにそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
【００９９】
適切な形態の微結晶セルロースは、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている物質（FMC Corporation、American Viscose Division, Avicel Sales、マーカスフック（Marcus Hook）、ペンシルバニア州、から入手できる）、及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。特定の結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１として販売される微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水、又は低水分賦形剤もしくは添加剤は、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）、及びＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭを含む。
【０１００】
本明細書において開示される医薬組成物、及び剤形において使用するのに適した充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒、及び粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。本発明の医薬組成物における該結合剤、又は充填剤は、該医薬組成物、又は剤形の約５０〜約９９重量パーセントで典型的に存在する。
【０１０１】
崩壊剤は、水性環境に曝露されると崩壊する錠剤をもたらすため、本発明の該組成物において使用される。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する恐れがあるが、一方少なすぎる崩壊剤を含有するものは所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない恐れがある。それゆえ、多すぎも少なすぎもせず，活性成分の放出を不都合に変更することのない十分な量の崩壊剤が、本発明の固体経口用剤形を形成するために用いられるべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに基づいて変動し、当業者には容易に識別できる。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１０２】
本発明の医薬組成物、及び剤形において使用することができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、バレイショ、又はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
【０１０３】
本発明の医薬組成物、及び剤形において使用することができる滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素原子化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、並びにそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。追加的な滑剤は、例えば、サイロイドシリカゲル（メリーランド州、ボルチモア（Baltimore）のW.R.Grace Co.により製造されるＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカ凝固エーロゾル（テキサス州、プラノ（Plano）のDegussa Co.により販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州、ボストン（Boston）のCabot Co.により販売される熱分解法二酸化ケイ素）、及びそれらの混合物を含む。使用するとしても、滑剤は、それらが組み込まれる医薬組成物、又は剤形の約１重量パーセント未満の量で通常使用される。
本発明の好ましい固体経口用剤形は、免疫調節化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１０４】
（４．４．２遅延放出剤形）
本発明の活性成分は、当業者によく知られている制御された放出手段によって、又は送達デバイスによって、投与されることができる。例は、それぞれ引用により本明細書に組み込まれている米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、ならびに同第５，７３３，５６６号中に記載されているものを含むが、それらに限定されない。そのような剤形は、種々の割合で所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はそれらの組合せを使用する、１以上の活性成分の遅い、又は制御された放出をもたらすために使用され得る。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御された放出製剤は、本発明の活性成分の使用のために容易に選択され得る。それゆえ、本発明は、制御された放出に適応された錠剤、カプセル、ジェルキャップ（gelcap）、及びキャプレットのような、しかしそれらに限定されない、経口投与に適した単一ユニット剤形を包含する。
【０１０５】
すべての制御放出医薬品は、非制御放出医薬品により達成されるものと比べて、薬物療法を改良するという共通の目標を有する。理想的には、医学治療において最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小の時間量で、病態を治療、又は管理するために用いられる最少の薬物によって特徴付けられる。制御放出製剤の利点は、該薬物活性の延長、投与頻度の減少、及び患者コンプライアンスの向上を含む。さらに、制御放出製剤は、作用の開始時間、又は薬物の血中濃度のような他の特性に影響を及ぼすために使用されることができ、それゆえ副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１０６】
大部分の制御放出製剤は、最初に、所望の治療効果を速やかに生じる量の薬物（活性成分）を放出し、このレベルの治療、又は予防効果を、延長された期間にわたって維持するための、他の量の薬物を漸次かつ連続して放出するように設計されている。体内においてこの一定の薬物濃度を維持するためには、代謝され、体から排泄された薬物量を補充する速度で、該剤形から薬物が放出されなければならない。活性成分の制御された放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的状態、若しくは化合物を含むが、それらに限定されない、種々の条件によって誘発され得る。
【０１０７】
（４．４．３ 非経口用剤形）
非経口用剤形は、皮下、静脈内（急速静注を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むが、それらに限定されない種々の経路により、患者に投与されることができる。非経口用剤形の投与は、典型的に、汚染物質に対する患者の自然的な防御をバイパスしているので、それらの投与は無菌であること、又は患者に投与する前に無菌化されることが可能であるのが好ましい。非経口用剤形の例は、すぐに注射できる溶液、注射のため医薬として許容し得るビヒクル中にすぐに溶解、又は懸濁できる乾燥製品、すぐに注射できる懸濁液、及びエマルジョンを含むが、それらに限定されない。
【０１０８】
本発明の非経口用剤形を提供するために使用されることができる適切なビヒクルは、当業者によく知られている。例は、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖、及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳糖加リンゲル液のよな、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールのような、しかしそれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルのような、しかしそれらに限定されない非水系ビヒクルを含むが、それらに限定されない。
【０１０９】
本明細書において開示されている１以上の活性成分の溶解性を増加させる化合物もまた、本発明の非経口用剤形中に組み込まれ得る。例えば、免疫調節化合物の溶解性を増加させるために、シクロデキストリン、及びその誘導体を使用してもよい。
【０１１０】
（４．４．４ 局所、及び粘膜用剤形）
本発明の局所、及び粘膜用剤形は、スプレー、エーロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られている他の形態を含むが、それらに限定されない。例えば、『レミングストンの薬学』，第１６版,及び第１８版，Mack Publishing, Easton PA (１９８０、及び１９９０)、及び『医薬剤形概論』，第４版，Lea,及びFebiger，Philadelphia (１９８５)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、含嗽剤、又は口腔ゲルとして製剤することができる。
【０１１１】
本発明によって包含される局所、及び粘膜用剤形を提供するために使用され得る適切な賦形剤（例えば担体、及び希釈剤）、及び使用することができる他の物質は、薬学分野における当業者によく知られており、所与の医薬組成物、又は剤形を適用する特定の組織によって決まる。その事実に留意して、典型的な賦形剤は、無毒性でありかつ医薬として許容し得る、溶液、エマルション、又はゲルを形成する水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。所望される場合、保湿剤、又は湿潤剤も医薬組成物、及び剤形に添加されることができる。このような追加的成分の例は、当業者においてよく知られている。例えば、『レミングストンの薬学』，第１６版,及び第１８版，Mack Publishing, Easton PA (１９８０、及び１９９０)を参照されたい。
【０１１２】
医薬組成物、又は剤形のｐＨもまた、１以上の有効成分の送達を向上させるために調節されてもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度は、送達性を向上させるために調節され得る。ステアリン酸塩などの化合物は、１以上の活性成分の親水性、又は親油性を有利に変え、送達性を向上させるために、医薬組成物、又は剤形に添加され得る。この点に関して、ステアリン酸塩は、該製剤に対する脂質ビヒクルとして、乳化剤、又は界面活性剤として、及び送達促進剤、又は浸透促進剤として役割を果すことができる。該活性成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物はさらに、得られた組成物の性状をさらに調節するために使用され得る。
【０１１３】
（４．４．５キット）
典型的には、本発明の活性成分は、同時に、又は同一の投与経路により、患者に投与されないことが好ましい。従って、本発明は、医療従事者によって使用される場合、患者への適正な量の活性成分の投与を簡単化することができるキットを包含する。
【０１１４】
本発明の典型的なキットは、本発明の免疫調節化合物の剤形、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグを含む。本発明によって包含されるキットは、追加的な活性成分をさらに含むことができる。該追加的な活性成分の例は、本明細書において開示しているものを含むが、これらに限定されない（例えば、セクション４．２を参照されたい）。
本発明のキットは、該活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含むことができる。このようなデバイスの例は、注射器、点滴バッグ、貼剤、及び吸入器を含むが、それらに限定されない。
【０１１５】
本発明のキットは、１以上の活性成分を投与するのに使用されることができる、医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分を非経口投与向けに再構成しなければならない固体形態で提供される場合、該キットは、該活性成分が非経口投与に適した、微粒子のない無菌溶液を生成するために溶解され得る適切なビヒクルのシールされた容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例は、ＵＳＰ注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖、及び塩化ナトリウム注射液、及び乳糖加リンゲル液などの、しかしそれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの、しかしそれらに限定されない水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの、しかしそれらに限定されない非水系ビヒクルを含むが、それらに限定されない。
【実施例】
【０１１６】
（５． 実施例）
下記研究は、本発明をさらに説明することを意図しており、その範囲を限定するものではない。
（５．１実施例１）ラットの睡眠脳波への影響
この例は、ラットの睡眠脳波への、３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの影響を示すために計画する。該動物は、２５０−２７５グラムのオスのスプラーグ−ダウリー（Sprague-Dawley）ラットであり、ステンレス鋼らせん皮質脳波電極、及びステンレス鋼項面筋電図電極を、少なくとも記録の一週間前に外科的に埋め込む。１時間の継続時間の記録を、明かりをつけた状態で、５０μ．V／１０ｍｍ、及び１０ｍｍ／秒に調製したポリグラフを用いて、午後８時に行う。睡眠段階は通常の基準：覚醒＝小さな振幅、混合した脳波周波数、及び高い筋電図；ノンレム睡眠＝大きな振幅、低い脳波周波数、及び小さな振幅の筋電図、に従って３０秒間で決定する。W. B. Mendelsonらの論文、Pharmacology Biochemistry and Behavior 2: 553-56, 1974。一覧化された２つのパラメータは、睡眠待ち時間（少なくとも１分の睡眠として定義された睡眠開始の記録の開始からの時間）、及び合計睡眠（ノンレム、及びレム睡眠の合計時間）である。統計的有意性は、一元配置分散分析によって判断する。４つの独立処理群には、腹腔内に、１）生理食塩水偽薬；又は２）３６ｍｇ／ｋｇの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを与える。
【０１１７】
（５．２実施例２）：ヒトの睡眠脳波への影響
程度が異なる睡眠時無呼吸の者６人に、少なくとも５日離して、異なる２晩、実験を行う。これらのボランティア被験者には、或る夜に生理食塩水（コントロール）を、及び他方の夜に３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを与える。いったん、該被験者がそれからそれらの脳波によって示されるように眠りに落ちると、彼らを干渉なしで６０分間測定する。１ｍｌ量の生理食塩水、又は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンのどちらかを、該被験者が電子脳（脳波）モニタリングによって確認されたように眠りに落ちた後に、小さなカテーテル（２．５mmの外径、及び経鼻的に設置された）を介して後咽頭へと与える。生理食塩水、又は３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンの点滴前の６０分間、及び点滴後の次の６０分は、睡眠段階（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はレム）を脳波を介して測定し、吸入、及び呼気流量をぴったりと合った鼻マスクに取り付けられた呼吸速度計を介してモニターし、吸入筋活性を前腋窩線の右肋骨縁上２〜４ｃｍに設置された、２つの表面電極を用いた筋電図検査を介してモニターし、動脈内の オキシヘモグロビン飽和度を耳の酸素濃度計を介して継続的に測定し、並びに呼気終末のＣＯ２を呼吸から呼吸へ測定した。
【０１１８】
呼吸低下は、先立つ呼吸、５秒間より多い流入の停止としての無呼吸、及び基準からの酸素飽和における２％より多い減少としての脱飽和に比較した３以上の連続的な呼吸における１回換気量において２０％の減少として定義する。呼吸障害指数（ＲＤＩ）は、睡眠１時間当たり、呼吸低下、無呼吸、及び脱飽和の数として定義する。それぞれの事象（ΔＳｐＯ２％）に対する脱飽和の程度もまた計算する。睡眠採点記述の詳細な議論については、Mitlerら，『睡眠採点技術』, in Sleep Disturbances, Yancy Press, NY: 1991を参照された。
【０１１９】
（５．３実施例３）：ピッツバーグ睡眠の質指数
１２人の被験者に、１０ｍｇ／日の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを１２週間処理した。被験者を、調査完了まで２週間毎に調べた。被験者には、どれくらいの睡眠障害（０〜１０等級）を経験したかを尋ねる日々の睡眠日記をつけることを依頼した。患者にはまた、該処理の開始、及びその後４週における、Buysse, DJら，Journal of Psychiatric Research, 28 (2), 193- 213, 1989の、ピッツバーグ睡眠の質一覧表（ＰＳＱＩ）を完成することを依頼した。該調査の結果は、全般的な睡眠の質、睡眠薬の必要性、及び日中の眠気の存在が全て、１０ｍｇの３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンを用いた１２週の調査で、明らかに改善していることを示した。
【０１２０】
（５．４ 実施例４）：サイクリング治療
特定の実施態様において、免疫調節化合物を睡眠不全を有する患者に周期的に投与する。サイクリング治療は、期間中の第１薬剤の投与を含み、続いて期間中の該薬剤、及び／又は第２薬剤の投与、並びにこの順次的な投与を繰り返すことを含む。サイクリング治療は、１以上の該治療への抵抗性の発達を減らし、該治療の一つの副作用を回避、又は減らし、並びに／若しくは該治療の有効性を改善することができる。
【０１２１】
特定の実施態様において、約０．１〜約２５ｍｇ／ｄの量の３−（４−アミノ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン、又は４−（アミノ）−２−（２，６−ジオキソ−（３−ピペリジル））−イソインドリン−１，３−ジオンを、毎日約１回、又は２回、約２４週のサイクルで投与する。１サイクルは、予防剤の治療の投与を含み、かつ少なくとも休息の１（１）、２（２）、又は３（３）週での投与を含み得る。投与したサイクルの回数は約１〜約１２サイクルであり、より典型的には約２〜１０サイクルであり、及びより典型的には約２〜約８サイクルである。
本明細書に記述している本発明の実施態様は、本発明の代表例に過ぎない。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することによってよりよく理解される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠不全を治療、又は予防する方法であって、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
睡眠不全を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
睡眠の開始時間、睡眠の継続、又は睡眠の質を改善する、又は夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高める方法であって、改善、又は強化を必要とする患者に、治療上、又は予防上効果的な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
請求項１、２、又は３記載の方法であって、該免疫調節化合物が下記化合物；
【化１】
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体である、前記方法。
【請求項５】
請求項１、２、又は３記載の方法であって、該免疫調節化合物が下記化合物；
【化２】
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体である、前記方法。
【請求項６】
前記睡眠不全が、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、繊維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経障害、外傷性神経症、炎症性神経障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢、筋肉の硬直、パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行、動作フリーズ、うつ病、長期記憶障害、ルビンスタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）、認知症、姿勢の不安定、運動不全疾患、シヌクレイン疾患、多系統退化症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、パーキンソン病の特性を有した運動ニューロン疾患、レヴィー小体認知症、タウ病変疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、アミロイド病変疾患、軽度認識障害、パーキンソニズムを有したアルツハイマー病、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、チェディアック−ハガシ病、ＳＣＡ−３脊髄小脳失調、Ｘ関連ジストニアパーキンソニズム、プリオン病、多動性疾患、舞踏病、バリスマス、ジストニア振戦、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＣＮＳトラウマ、又はミオクローヌスに関連したものである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記睡眠不全が、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、繊維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経障害、外傷性神経症、炎症性神経障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢、筋肉の硬直、パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行、動作フリーズ、うつ病、長期記憶障害、ルビンスタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）、認知症、姿勢の不安定、運動不全疾患、シヌクレイン疾患、多系統退化症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、パーキンソン病の特性を有した運動ニューロン疾患、レヴィー小体認知症、タウ病変疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、アミロイド病変疾患、軽度認識障害、パーキンソニズムを有したアルツハイマー病、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、チェディアック−ハガシ病、ＳＣＡ−３脊髄小脳失調、Ｘ関連ジストニアパーキンソニズム、プリオン病、多動性疾患、舞踏病、バリスマス、ジストニア振戦、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＣＮＳトラウマ、又はミオクローヌスに関連したものである、請求項２記載の方法。
【請求項８】
前記睡眠不全が、複合性局所疼痛症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、又はハンチントン病に関連したものである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記睡眠不全が、複合性局所疼痛症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、又はハンチントン病に関連したものである、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
睡眠不全を治療、又は予防する方法であって、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含み、かつ治療上、又は予防上有効な量の、少なくとも１の第２活性成分、又は薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
睡眠不全を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含み、かつ治療上、又は予防上有効な量の、少なくとも１の第２活性成分、又は薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
睡眠の開始時間、睡眠の継続、又は睡眠の質を改善する、又は夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高める方法であって、必要とする患者に、治療上、又は予防上効果的な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含み、かつ治療上、又は予防上有効な量の、少なくとも１の第２活性成分、又は薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
該第２活性成分、又は薬剤が、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメートニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノートリプチリン、又はカルバマゼピンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
該第２活性成分、又は薬剤が、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメートニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノートリプチリン、又はカルバマゼピンである、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
該第２活性成分、又は薬剤が、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメートニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノートリプチリン、又はカルバマゼピンである、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
該免疫調節化合物の立体異性体が、Ｒ、又はＳエナンチオマーである、請求項１、２、３、１０、１１、又は１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
睡眠不全の治療、予防、又は管理に効果的な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体、並びにキャリアーを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
睡眠不全の治療、予防、又は管理に効果的な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体、並びに第２活性成分又は薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
該第２活性成分、又は薬剤が、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメートニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノートリプチリン、又はカルバマゼピンである、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を含む、睡眠不全を治療、予防、又は管理するための使用に適したキット。
【請求項１】
睡眠不全を治療、又は予防する方法であって、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
睡眠不全を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
睡眠の開始時間、睡眠の継続、又は睡眠の質を改善する、又は夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高める方法であって、改善、又は強化を必要とする患者に、治療上、又は予防上効果的な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
請求項１、２、又は３記載の方法であって、該免疫調節化合物が下記化合物；
【化１】
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体である、前記方法。
【請求項５】
請求項１、２、又は３記載の方法であって、該免疫調節化合物が下記化合物；
【化２】
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体である、前記方法。
【請求項６】
前記睡眠不全が、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、繊維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経障害、外傷性神経症、炎症性神経障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢、筋肉の硬直、パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行、動作フリーズ、うつ病、長期記憶障害、ルビンスタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）、認知症、姿勢の不安定、運動不全疾患、シヌクレイン疾患、多系統退化症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、パーキンソン病の特性を有した運動ニューロン疾患、レヴィー小体認知症、タウ病変疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、アミロイド病変疾患、軽度認識障害、パーキンソニズムを有したアルツハイマー病、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、チェディアック−ハガシ病、ＳＣＡ−３脊髄小脳失調、Ｘ関連ジストニアパーキンソニズム、プリオン病、多動性疾患、舞踏病、バリスマス、ジストニア振戦、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＣＮＳトラウマ、又はミオクローヌスに関連したものである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記睡眠不全が、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格系疼痛、関節炎、神経根障害、ガンに関連した痛み、繊維筋痛、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経障害、外傷性神経症、炎症性神経障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢、筋肉の硬直、パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行、動作フリーズ、うつ病、長期記憶障害、ルビンスタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）、認知症、姿勢の不安定、運動不全疾患、シヌクレイン疾患、多系統退化症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、パーキンソン病の特性を有した運動ニューロン疾患、レヴィー小体認知症、タウ病変疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、アミロイド病変疾患、軽度認識障害、パーキンソニズムを有したアルツハイマー病、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、チェディアック−ハガシ病、ＳＣＡ−３脊髄小脳失調、Ｘ関連ジストニアパーキンソニズム、プリオン病、多動性疾患、舞踏病、バリスマス、ジストニア振戦、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＣＮＳトラウマ、又はミオクローヌスに関連したものである、請求項２記載の方法。
【請求項８】
前記睡眠不全が、複合性局所疼痛症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、又はハンチントン病に関連したものである、請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記睡眠不全が、複合性局所疼痛症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、又はハンチントン病に関連したものである、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
睡眠不全を治療、又は予防する方法であって、そのような治療、又は予防を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含み、かつ治療上、又は予防上有効な量の、少なくとも１の第２活性成分、又は薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１１】
睡眠不全を管理する方法であって、そのような管理を必要とする患者に、治療上、又は予防上有効な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含み、かつ治療上、又は予防上有効な量の、少なくとも１の第２活性成分、又は薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１２】
睡眠の開始時間、睡眠の継続、又は睡眠の質を改善する、又は夜間の睡眠後にさわやかな感じで起きる能力を高める方法であって、必要とする患者に、治療上、又は予防上効果的な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含み、かつ治療上、又は予防上有効な量の、少なくとも１の第２活性成分、又は薬剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
該第２活性成分、又は薬剤が、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメートニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノートリプチリン、又はカルバマゼピンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
該第２活性成分、又は薬剤が、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメートニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノートリプチリン、又はカルバマゼピンである、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
該第２活性成分、又は薬剤が、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメートニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノートリプチリン、又はカルバマゼピンである、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
該免疫調節化合物の立体異性体が、Ｒ、又はＳエナンチオマーである、請求項１、２、３、１０、１１、又は１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
睡眠不全の治療、予防、又は管理に効果的な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体、並びにキャリアーを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
睡眠不全の治療、予防、又は管理に効果的な量の免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体、並びに第２活性成分又は薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
該第２活性成分、又は薬剤が、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル阻害薬、選択的炎症性メディエータ阻害薬、オピオイド薬、ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム、トピラメートニューロンチン、オキシコンチン、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノートリプチリン、又はカルバマゼピンである、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
免疫調節化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は立体異性体を含む、睡眠不全を治療、予防、又は管理するための使用に適したキット。
【公表番号】特表２００７−５３１７７０（Ｐ２００７−５３１７７０Ａ）
【公表日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０６５６９（Ｐ２００７−５０６５６９）
【出願日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０９３７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７１２５
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５９１１２００３３）セルジーン・コーポレーション (84)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１０９３７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７１２５
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５９１１２００３３）セルジーン・コーポレーション (84)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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