神経変性疾患を処置するための薬剤を得るための神経保護化合物の使用
本発明は、神経変性疾患の治療的処置及び／又はその疾患からもたらされる障害の出現の予防用の薬剤を得るための神経保護化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患を処置するために意図された医薬を得る上での神経保護化合物の使用に関する。
【０００２】
人口の高齢化と共に、神経変性疾患の増加が、特にそれらが認知症及び／又は依存状態をもたらす場合に、主要な公衆衛生問題になっている。
【０００３】
８５歳以上の人々の数は、２０５０年には現在の４倍になるであろう。世界中で、神経変性性病変のうち最も頻度が高い、アルツハイマー病を患う人々の数は、１千５百万人と推定される。変性性認知症の７５％が、アルツハイマー病によるものであり、それは、８５歳以上の患者で認知症の９６％の原因となっている。
【０００４】
神経系は、いくつかの種類の細胞を含む：神経インパルスの伝達を担うニューロン、及びニューロンにより空きとして残された空間を占めるグリア細胞。肝臓又は皮膚の細胞とは異なって、ニューロンは互換性ではない。それらの各々は、全系の機能において特定の役割を演じる。したがって、様々な神経変性疾患は、異なるタイプ又は位置の神経細胞に影響を与え、異なる症候学をもたらし：パーキンソン病は、ドーパミン作動性ニューロンへの損傷の故であり、初期症状は、運動症状であり；多発性硬化症においては、希突起膠細胞、多種のグリア細胞で構成されるミエリン鞘の破壊が、神経インパルスの伝達のかく乱を生じ、これが運動性、言語及び記憶の重大な撹乱をもたらすものであり；アルツハイマー病においては、それは、本質的に、損傷された海馬のアセチルコリンニューロンであり、最初に記憶の低下をもたらす。
【０００５】
神経変性疾患としては、したがって、それらの中でも、多様なニューロンの破壊（最もしばしば、未知の原因の）により引き起こされ、多様な症状を示す種々のものが挙げられる。最近の２０年の科学の進歩にもかかわらず、処置は依然として純粋に一時しのぎのものであり：パーキンソン病では、ドーパミンの欠乏を補うために、レボドーパ及び／又はドーパミン作動性アゴニストが；アルツハイマー病では、アセチルコリンの分解を遅らせるために、抗コリンエステラーゼ剤が、症状を緩和するために、投与されている。しかしながら、症状の処置は、それらが生活の質を向上するとしても、継続するニューロン死による疾患の回避できない進行を阻止せず；パーキンソン病の最初の症状が現れた時に、ドーパミン作動性ニューロンの６０〜８０％がすでに破壊されていることが現在知られており（Jankovic J. et al., Parkinson's Disease and Movement Disorders. Urban/Schwarzenberg, Baltimore, MD, (1988), 95-119）；アルツハイマー病の神経変性は、臨床的徴候が現れる２０〜３０年前に始まっていると考えられる（Davis L. et al., Neurology, (1988), 38, 1688-1693）。軽度認知機能障害（ＭＣＩ）を含む、この初期段階において、記憶の軽微な撹乱が現れ、これは、アルツハイマー病への進行の可能性を初期にモニターするための警戒相となる。ＭＣＩから認知症の臨床的徴候を伴うアルツハイマー病への転化率は、１年あたり１０〜１５％である（Petersen R. C., Journal of Internal Medicine, (2004), 256, 183-194; Visser P.J., Scheltens P., Verhey F.R., J Neurol Neurosurg Psychiatry, (2005), 76, 1348-1354）。残念ながら、神経変性を停止させることを可能にする処置は、現在のところ存在しない。
【０００６】
したがって、２００３年に、米国の専門家らのグループ（M.A. Dichter and R.R. Locke, Expert Opin. Emerging Drugs (2003), 8(1), 267-271）は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳血管障害、心臓もしくは新生児手術後の中枢神経損傷、癲癇、脳もしくは脊髄外傷、及びまた、精神障害で見られるいくつかの神経変性性症状を含む様々な急性もしくは慢性の、神経変性性病変の間に生じるニューロンの損傷に共通ないくつかの機構の類似性に関心を寄せた。
【０００７】
ニューロンの死の間に見出される共通の機構を考慮する目的は、新規な治療ストラテジーを開発するアプローチを提供することである。実際に、アルツハイマー病（Sellal F., Nieoullon A., Michel G. et al., Therapie, (2005), 60 (2), 89-107）、パーキンソン病（Rascol O., Goetz C., Koller W. et al., The Lancet, (2002), 359, 1589-1598; O. Rascol, Mouvements (2005), 1(1), 3-14）及びハンチントン病（Brusa L., Versace V., Koch G. et al., Annals of Neurology, (2005), 58 (4), 655-656）を考慮すると、専門家らは、現在の唯一の処置である対症処置の限界及びこれらの疾患の進行を遅らせることのこれまでの不可能性に繰り返し言及している。
【０００８】
これらの神経変性疾患に共通する点は、アポトーシス又はプログラムされた細胞死によるニューロン死のプロセスである（Rao R. V., Bredesin D.E., Current Opinion in Cell Biology, (2004), 16, 653-662）。この最終相は、種々の経路の機能的障害により引き金が引かれ得る（Bredesen D.E., Rao R.V., Mehlen P., Nature, (2006), 443, 796-802）。
【０００９】
アポトーシスは、ニューロンのみに影響を与えるものではない。グリア細胞に属する星状細胞は、中枢神経系において、単純な支持細胞であると長く考えられていた。今やこれらの細胞もまた、ニューロンに栄養を与え、神経細胞の活性に必要なエネルギーをそれらに供給し、系を輸送し再取り込みすることによりイオン及び神経伝達物質の点で、細胞外媒体のホメオスタシスを制御する上で役割を果たすことが、現在十分に確立されている。星状細胞は、シナプス伝達における活性なパートナーである（Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 112-127）。肥大／肥厚化（アストログリオーシス、astrogliosis）及び無制限増殖（アストロサイト増加）の星状細胞反応が、ＨＩＶ認知症、脱ミエリン性炎症性病変、脳外傷、脳虚血／低酸素症、多発性硬化症、トリソミー２１及びアルツハイマー病を含むウイルス感染のような多様な病変の間に観察される（Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127）。星状細胞反応は、ニューロンの生存に必要な細胞外マトリックスの修復及び神経栄養の放出の開始を可能にして、病変性ストレスの初期相に有益であると考えられるが、活性化された星状細胞により産生される毒性メディエーターは、有害な効果をもたらし、数多くの神経変性疾患の病因に関与している（Aschner M., Neurotoxicology, (1998), 19, 269-281; Becher B., Prat A., Antel J.P., Glia, (2000), 29, 293-304）。
【００１０】
アストログリオーシス及びアストロサイト増加の制限は、したがって、ニューロン生存に客観的に必要である。さらに、しかしながら、アストロサイト増加には、星状細胞のアポトーシスが続き、消失過程の星状細胞は、その周囲に対して毒性を有する（Lin J.H., Weigh H., Cortrina M.L. et al., Nature Neuroscience, (1998), 1 (6), 494-500）。星状細胞のアポトーシスを防止することは、したがって、神経保護に寄与する。
【００１１】
これまで信じられてきたことに反して、ニューロン新生がヒト成人でも存在することを示すことができるようになったときに、新規なステップが取られた（Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjoerk-Eriksson T. et al., Nature Medicine, (1998), 4(11), 1313-1317）。この発見は、探求された第一のアプローチが、成熟ニューロンをもたらすことができる幹細胞の移植である、神経変性疾患における修復療法への方途を拓く。しかしながら、領域に応じて、星状細胞の特定の下位集団が幹細胞及び前駆細胞特性を保持していることも発見されている（Noctor S.C., Flint A.C., Weissman T.A. et al., Nature, (2001), 409, 714-720）。これらの細胞の増殖及び分化を調節することにより成人のニューロン新生により引き起こされる内因性幹細胞のこの天然の貯蔵所を使用する可能性は、独創的且つより侵襲的ではない治療アプローチと思われる。分化因子を投与することによる幹細胞の内因性源を刺激することは、幹細胞の移植に対する賢明な別法を構成するであろう（Crespel A., Baldy-Moulinier M., Lerner Natoli M., Rev Neurol (Paris), (2004), 160(12), 1150-1158; Freundlieb N., Fransois C., Tande D. et al., The Journal of Neuroscience, (2006), 26(8), 2321-2325）。
【００１２】
ゆっくり進行する神経変性性病変において、生理的なニューロン新生の減少という仮説は、特にアルツハイマー病について、考慮されている（Zitnik G., Martin G.M., Journal of Neuroscience Research, (2002), 70, 258-263）。胚幹細胞の移植は、すでにヒトで、パーキンソン病（Bjorklund A., Dunnett S.B., Brundin P. et al., Lancet Neurol, (2003), 2, 437-445）及びハンチントン舞踏病（Peschanski M., Dunnett S.B., Lancet Neurol, (2002), 1, 81）、並びに筋萎縮性側索硬化症（Silani V., Leigh N., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord, (2003), 4, 8-10）において実施されている。しかしながら、内因性幹細胞の刺激は、動物での実験段階に過ぎない。
【００１３】
意図が神経変性疾患の進行を遅らせること（神経保護）か、さらには、病変を修復すること（ニューロン新生）であるかのいずれでも、薬剤療法の適用は、現在まったく存在しない。この挫折の原因及び新規な治療アプローチの発見の必要性が、近年、パーキンソン病について述べられている（Waldmeier P., Bozyczko-Coyne D., Williams M. et al., Biochemical Pharmacology, (2006), 72, 1197-1106）。
【００１４】
より一般的には：
・これらの疾患の根本での分子生物学的異常に関連する主な科学的進歩は、未だ、治療法とはなされていない。例えば、パーキンソン病の原因は、未知のままである。
【００１５】
・治療モデルは、ヒトの疾患をそのとおりに再現していない。したがって、アポトーシスの減少及び小グリア細胞性炎症の低下という分子生物学的表現で十分に描写されている作用機作で、動物での神経保護を示す非常に有望な結果にもかかわらず、ＣＥＰ−１３４７は、臨床試験で、パーキンソン病を遅らせる代わりに、その進行を促進した（Shoulson I., Parkinson Study Group, PRECEPT Investigators, Neurology, (2006), 67, 185; Lund S., Porzgen P., Mortensen A.L., et al., Journal of Neurochemistry, (2005), 92, 1439-1451）。製品の開発は、一時中断された。トランスジェニックマウスの創製と共に、アルツハイマー病において、その疾患に関与している特定数の遺伝子変異の同定に基づいて、相当の進歩が１９９５年の時点でなされた。しかしながら、これらのマウスは、アルツハイマー病の生理病理学的経路の知識についてなされた進歩をもたらしたが、新規な薬理学的化合物を評価することは、これらのモデルが神経病理学的病変の一部のみ又はアルツハイマー病で観察される認知欠損の一部のみを再現するという問題に悩まされている（Sellal F., Nieoullon A., Michel G. et al., Therapie, (2005), 60(2), 89-107）。特に、これらのモデルは、「アミロイド」又は「タウオパシー」型病変を再現できるが、ニューロン死を自動的には伴わない。トランスジェニックルートでは誘発されないそれらの病変については、引き起こす方法は人工的であり、ヒトの疾患をそのままに再現していない：パーキンソン病について毒性剤（６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）又はメチルフェニルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ））の投与、脳血管障害をシミュレートする標準化された結紮又は閉塞、癲癇及びそれに続くニューロン損傷を引き起こす電気刺激又はグルタミン酸作動性アゴニスト（Dichter M.A., Locke R.E., Expert Opinion Emerging Drugs, (2003), 8(1), 267-271）。
【００１６】
・臨床の状況で神経保護効果を証明することは、間接的な基準に基づいてのみ行うことができ、その有効性は、臨床的基準に相関させることにより行われる。パーキンソン病において、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による６−１８フルオロ−ｌ−ドーパ（ＦＴＤ）の再取り込み速度を減少させることによる線条体機能低下をヒトで示す最初の刊行物は、１９９６年を端緒とする（Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J., Brain, (1996), 119, 2097-2103）。しかしながら、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）の濃度を評価することを本当に可能としたのは、β−ＣＩＴ（２β−カルボメトキシ−３β−［４−ヨードフェニル］トロパン）であり、これは、黒質線条体系の機能的な一体性を直接反映する（Marek K., Innis R., van Dyck C. et al., Neurology, (2001), 57, 2089-2094）。β−ＣＩＴ（ＤａＴＳＣＡＮ）は、２０００年７月に、欧州当局により認可された。
【００１７】
アルツハイマー病において、同じ手法（ＦＴＤ−ＰＥＴ）を用いて同定される側頭頭頂の代謝低下は、アルツハイマー病を他の認知症から区別し、ＭＣＩからアルツハイマー病への進行を予測することを可能とする（Silverman D.H.S., Small G.W., Chang C.Y. et al., JAMA, (2001), 286(17), 2120-2127; Minoshima S., Foster N.L., Sima A.A. et al., Annals of Neurology, (2001), 50, 358-365; Arnaiz E., Jelic V., Almkvist O. et al., Neuroreport, (2001), 12, 851-855; Chetelat G., Desgranges B., de la Sayette V. et al., Neurology, (2003), 60, 1374-1377）。この研究の刊行物は、２００１年を端緒とする。
【００１８】
・神経変性性病変におけるニューロン生存を維持する上での星状細胞の役割を考慮に入れることは、最近である（Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127）。
【００１９】
・そうであっても、ニューロン再生の可能性は、最近の考えである（Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T. et al., Nature Medicine, (1998), 4(11), 1313-1317）が、臨床的応用は、未だなされていない。
【００２０】
損傷された線条体に、グリア系由来の神経栄養因子（ＧＮＤＦ）成長因子を注入するヒトでの最初の試みは、動物での有望な結果にもかかわらず、第ＩＩ相試験で有意な結果が存在せず、Ａｍｇｅｎ社により一時中断された（Lang A.E., Gill S., Patel N.K. et al., Annals of Neurology, (2006), 59, 459-466）。その投与の侵襲的性質を強調する必要があり、脳内カテーテルは、腹部ポンプにより供給される。
【００２１】
神経変性疾患に対する薬理学的なアプローチを覆す、これらの新しい考えの全ては、健康当局が臨床試験中の薬剤の効能の証明を管理する勧告を改訂することの責任を負う、臨床の状況において、自ずと明らかになっている。これまで、これらの当局は、症状基準にのみ基づいて判断できると考えていた。現在、彼らは、新たな、神経保護的に照準された治療アプローチを認知しつつある。その一例として、２００５年１１月に、欧州医薬局（European Medicines Agency (EMEA)）は、パーキンソン病における勧告の改訂のためのワーキンググループを立ち上げた。アルツハイマー病においては、同じ日に創設されたワーキンググループが、この疾患の進行を停止することを確認する手段を決定しようとしている。
【００２２】
したがって、神経変性疾患の進行を停止し、更には、損傷された脳の領域を再生することは、現在も依然として、人口の高齢化に伴う神経変性疾患の増加をチェックするために、未だ到達されていない主要な目的として残されている。
【００２３】
特許出願は、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）誘起特性についての独自化合物に向けられてきている。ＴＨは、中枢のカテコールアミン作動性及びドーパミン作動性ニューロンにおける伝達物質の合成を特に調節する律速酵素であることが知られている。したがって、これらの化合物は、これらの神経伝達物質の合成の不足を補償し、且つその不足に伴う症状を処置することを可能にする。
【００２４】
科学的な知識及び調査の手段の進歩に伴い、驚くことに、これらの化合物のいくつかは、神経保護特性を有することが示されている。したがって、それらは、神経変性疾患の進行を停止することができ、実際に、ニューロン新生を誘発し、それにより損傷された脳の領域を修復することさえできる。
【００２５】
本発明は、より詳細には、神経保護特性を有する独自化合物の使用に関し、その化合物は、したがって、アルツハイマー病、ＭＣＩなどの認知症の初期型、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症等の運動ニューロン疾患、病的老化、血栓起源、出血起源もしくは心臓手術後の脳血管障害等の中枢潅流欠陥、癲癇、心臓もしくは新生児手術後の中枢神経系への損傷、癲癇、脳及び脊髄外傷、並びにまた、うつ病、統合失調症、自閉症、失読症、老年性認知症、ウイルス病（ＨＩＶ）もしくはプリオン病、注意欠陥他動症（ＡＤＨＤ）等の精神障害で見られる神経可塑性の現象のある種の神経変性病状、並びにまた未成熟幼児の脳室周囲白質軟化症の障害、老化、高血圧に関連し、認知症をもたらす脳白質の萎縮、及び白質病変の障害等の白質の全ての病状の処置に有用である。
【００２６】
本発明による化合物は、また、神経変性疾患から生じる障害の出現の予防に有用である。
【００２７】
本発明による神経保護化合物は、より特定的には、特許出願ＥＰ０６５８５５７に記載の式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
［式中、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なってよく、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、
場合により、１個以上のハロゲン原子、又は、アミノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基又は場合により置換されているアリール基で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
場合により、１個以上のハロゲン原子、又は、アミノ基、ニトロ基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表すか、あるいは
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、対になって、隣接する炭素原子に担持されているものが、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成し、
− Ｒ６及びＲ７は、各々、互いに関してシス配置を有する水素原子を表すか、又はそれらは一緒になって結合を形成し、
− Ｒ８及びＲ９は、各々、互いに関してシスもしくはトランス配置を有する水素原子を表すか、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって結合を形成する場合、それらは一緒になって結合を形成し、
− Ａは、下記の二価の基：
【００２９】
【化２】
を表し、
− Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
− Ｒ５は、水素原子、あるいは場合により、１個以上のハロゲン原子、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、又はフェニル基（場合により、１個以上のハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている）で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、これらのアルキル基又はアルコキシ基は、場合により、１個以上の場合により置換されているアリール基で置換されており、
− Ｒ１０及びＲ１１は、同じであるか又は異なってよく、互いに独立に、水素原子、あるいは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表す］
で示される化合物である。
【００３０】
より更に好ましくは、本発明による式（Ｉ）の神経保護化合物は：
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１４−メチル−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４−ベンジル−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムジクロリド、
・（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−ブロモ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−メトキシ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１１−メトキシ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０，１１−ジメトキシ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−トリフルオロメトキシ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０，１１−メチレンジオキシ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−メチル−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１１−メチル−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−チオン、
１４，１５−ジヒドロ−３，１６−ジデヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・trans−（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・trans−（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムジクロリド、
・（２ＳＲ，７ＲＳ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムジクロリド、
・（１ａＲＳ，１２ｂＲＳ），（７ａＳＲ，１２ａＲＳ）−９−クロロ−１ａ，２，３，６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［５，６］ピロリジノ［２，１，７−ｉｊａ］キノリジン−１−オン、
・（１ａＲＳ，１２ｂＲＳ），（７ａＳＲ，１２ａＲＳ）−９−メチル−１ａ，２，３，６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［５，６］ピロリジノ［２，１，７−ｉｊａ］キノリジン−１−オン、
・（１ａＲＳ，１２ｂＲＳ），（７ａＳＲ，１２ａＲＳ）−９−メトキシ−１ａ，２，３，６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［５，６］ピロリジノ［２，１，７−ｉｊａ］キノリジン−１−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４−ベンジル−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・trans−（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４−ベンジル−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００３１】
より更に好ましい態様において、本発明による式（Ｉ）の神経保護化合物は、（＋）−（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメニニウムクロリド及びまた、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００３２】
本発明による他の神経保護化合物は、より特定的には、式（II）：
【００３３】
【化３】
｛式中、
− Ａは、下記の二価の基：
【００３４】
【化４】
［式中、
・ Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Ｒ６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（Ｏ）−ＡＡ（ここで、ＡＡは、アミノ酸基を表す）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、ＣＨＲ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ’は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、そしてＲ”は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基で置換されている）を表す）を表す］を表し、
− 環Ｂにおいて、
------ は、単結合又は二重結合を表し、
− 環Ｃにおいて、
------ は、単結合又は二重結合を表し、環Ｃは多くとも、１個のみの二重結合を含有し、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及び／又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル基及びアルケニル基は、同じ又は異なることができる）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基で置換されている）を表し、
− Ｒ５は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アミノアルキル基（ここで、アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖である）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
− Ｘ及びＹは、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノから選択される１個以上の基で置換されている）を表し、
Ａが、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＹの一つを有する炭素原子で環Ｃに結合し、また、該結合している炭素原子が二重結合をも有するとき、対応する置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＹは存在しないと理解され、
− Ｒｅは、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（ヒドロキシ、アミノ（場合により、１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、及びＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合により複素環内に１個以上の二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環を形成する）から選択される１個以上の基で置換されている）；あるいは、アルキル鎖と同じ基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル鎖又はアルキル鎖と同じ基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル鎖を表す｝
で示される化合物である。
【００３５】
より更に好ましくは、本発明による式（II）の神経保護化合物は：
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・１−メチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
・１−アリル−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムクロリド、
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
・１−メチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−プロピル−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・１−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エチル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・１−［２−（１−アゼパニル）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド三塩酸塩、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミン三塩酸塩、
・Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メチル］アミン二塩酸塩、
・１−ベンジル−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチルピペリジン塩酸塩、
・（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
・（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
・４−（２−｛３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
・１−［３−（ジメチルアンモニウム）プロピル］−３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］ピペリジニウム二塩酸塩、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−メトキシインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−メトキシルインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−メチルインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−メチルインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−カルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［３−（エトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミジル三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル）］エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル四塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド四塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−アリルピペリジン−３−カルボキサミド、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（プロパ−２−イニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル］−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・（Ｒ又はＳ）（−）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド 鏡像異性体１、
・（Ｒ又はＳ）（＋）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド 鏡像異性体２、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００３６】
より更に好ましい態様において、本発明による式（II）の神経保護化合物は、Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド及びＮ−（５−クロロインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、並びにまた、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００３７】
本発明による他の神経保護化合物は、より特定的には、式（III）：
【００３８】
【化５】
［式中、
− Ｒ１は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
− Ｒ２は、水素原子を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ３は、水素原子を表し、
− Ｒ４は、水素原子、又は、メチル、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、又はヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）を表すか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一であるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子を表すか、
又はジェミナル置換基の一対（Ｒ５とＲ６及び／又はＲ７とＲ８）は、オキソ基、チオキソ基又はイミノ基を形成し、
− Ｒ９は、水素原子もしくはハロゲン原子、あるいは、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基又はアミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル及びアルケニルは、同一であるか又は異なっていることができる）を表し、
− Ｒ１０及びＲ１１は、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基又はアミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル及びアルケニルは、同一又は異なることができる）を表し、
− ｎは、０〜４の整数（０、１、２、３又は４を含む）を表し、
− ｍは、０〜２の整数（０、１又は２を含む）を表し、
− ｐは、０〜３の整数（０、１、２又は３を含む）を表し、
− Ｘは、基ＮＲ１２を表し、
− Ｒ１２は、水素原子又は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す］
で示される化合物である。
【００３９】
より更に好ましくは、本発明による式（III）の神経保護化合物は：
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−７−クロロ−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）、
・（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００４０】
より更に好ましい態様において、本発明による式（III）の神経保護化合物は、（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、及びまた、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００４１】
本発明による他の神経保護化合物は、より特定的には、式（IV）：
【００４２】
【化６】
［式中、
− Ｘは、ＣＯ又は
【００４３】
【化７】
を表し、
− Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）を表し、
− Ｒ２は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ３は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表し、
− Ｒ４は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ５は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
− Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
− Ｒ７、Ｒ８は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、１以上のヒドロキシ、シアノ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル鎖、又はアルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル鎖を表すか、あるいは
Ｒ５とＲ８は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１２で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１１で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成し、
２つのグループ「Ｒ５とＲ８」と「Ｒ６とＲ７」のうち、必然的に１つ（但し、１つだけ）は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１１で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成すると理解され、
− Ｒ９は、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、あるいは、１個以上のハロゲン、１個以上のヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖を表し、
− ｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、
− Ｒ１０は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、あるいは、１個以上のハロゲン原子、１個以上の基ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖を表し、
− Ｒ１１、Ｒ１２は、同一であるか又は異なってよく、−ＣＯＯＴ基又は−ＣＨ２Ｏ−Ｕ基（ここで、Ｔ及びＵは、同一であるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）を表し、
− Ｒ１３、Ｒ１４は、同一であるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、あるいはそれらを有する窒素原子と一緒になって、場合により複素環に二重結合を含み、場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環を形成し、
− Ｒ１５、Ｒ１６は、同一であるか又は異なってよく、各々、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表すが、
（３ａＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジル−４−エチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンは、本発明の一部を構成しないことが理解される］
で示される化合物である。
【００４４】
より更に好ましくは、本発明による式（IV）の神経保護化合物は：
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ−［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−（５−オキソ−３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセトニトリル、
・（３ａＳＲ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
・（３ａＲＳ，６ａＳＲ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・１，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（１１ａＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］−ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ−［１，２−ａ］インドール−５−オン、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００４５】
以下のことが理解される：
【００４６】
アリールは、フェニル基又はナフチル基を意味し、各々は場合により、１個以上のハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されており、
【００４７】
アミノ酸基は、基アラニル、アルギニル、アスパラギニル、α−アスパルチル、システイニル、α−グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、トリプトフィル、チロシル、及びバリルを意味し、
【００４８】
アリールアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖を示し、アリール基が、場合により置換されているフェニル基又はナフチル基を示す、アリール−アルキル基を意味し、
【００４９】
場合により複素環中に１個以上の二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環として、限定を意味するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン及びモルホリンが挙げられ、これらの複素環は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２Ｒｖ、ＣＯ２−Ｒｗ−ＮＲｖＲ’ｖ、ＣＯ２−Ｒｗ−ＯＲｖ（ここで、Ｒｖは、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’ｖは、Ｒｖと同義であり、Ｒｗは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表す）、アリール、アリールオキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝状アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、及び、アミノアルキル（ここで、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖であり、アミノ部分が１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１個以上の同一又は異なる基で場合により置換されており（ピペラジンの第二の窒素原子上を含む）、
【００５０】
シクロアルキルは、飽和の、４〜８員の、単環の基を意味し、
【００５１】
シクロアルキルアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖を示し、シクロアルキル基が、飽和の、４〜８員の、単環の基を示す、シクロアルキル−アルキル基を意味し、
【００５２】
ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和の、４〜８員の、単環の基を意味し、
【００５３】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖を示し、ヘテロシクロアルキル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和の、４〜８員の、単環の基を示す、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
【００５４】
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルに言及するときの、表現「場合により置換されている」は、それらの基が、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、及び、アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖であり、かつアミノ部分が場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノアルキルから選択される、１個以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいことを意味し、
【００５５】
直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基又はアリールアルキル基に言及するときの、表現「場合により置換されている」は、これらの基が、１個以上のハロゲン原子で又は１個以上のヒドロキシ基で、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状の同一もしくは異なる（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基で置換されていてもよいことを意味し、
【００５６】
５、６又は７環員の複素環は、５、６又は７個の辺を有し、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環の基を意味し；ピロリジン、ピペリジン、アゼパン及びピリジンが挙げられ、
【００５７】
α、β、γ及びδは、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物中に存在しうるキラル中心を意味し、
【００５８】
化合物の名称がその後に続く、表記（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、したがって、双方の配置が可能であることを意味し；
例として：
（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンは、得られた生成物（ラセミ混合物）が、（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン及び（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを含むことを意味する；
【００５９】
化合物の名称がその後に続く、表記（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味し；
例として：
（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンは、得られた生成物（光学的に純粋な鏡像異性体）が、（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンであることを意味する；
【００６０】
鏡像異性体α及び鏡像異性体βは、対応するラセミ混合物の光学的に純粋な鏡像異性体を意味し；
例として：
（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン（鏡像異性体α）は、鏡像異性体αが、（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを表すとき、鏡像異性体βは、（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを表すことを意味する。
【００６１】
本発明による他の神経保護化合物は、より特定的には、式（Ｖ）：
【００６２】
【化８】
［式中、
− Ｒ１及びＲ２は、同じであるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒ３は、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し、
− Ｈｅｔは、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル又はピペリジル基を表し、
− ------ は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ３は、それが可能なインドール／インドリン環の炭素のいずれかに結合しうると理解される］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００６３】
より更に好ましくは、本発明による式（Ｖ）の神経保護化合物は：
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）ウレア
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）ウレアである。
【００６４】
本発明は、また、活性成分として、少なくとも１つの神経保護化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩の一つを、単独で又は一つ以上の薬学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００６５】
それにより得られる医薬組成物は、一般に、投与形態で提供され、例えばそれらは、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、注射可能又は飲用可能な溶液の形態であってもよく、経口、経直腸、筋肉内、又は非経口経路で投与しうる。
【００６６】
本発明による医薬組成物としては、より特定的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮もしくは経皮的、経膣、経直腸、経鼻、舌下、口腔内、眼内又は呼吸器投与に適したものが挙げられる。
【００６７】
非経口注射用の本発明による医薬組成物としては、特に、水性及び非水性滅菌溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、ならびに注射可能な溶液又は分散液の再構成用の滅菌粉末が挙げられる。
【００６８】
固体経口投与用の本発明による医薬組成物としては、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ、カプセル及び顆粒が挙げられ、液体経口、経鼻、口腔内又は眼内投与用では、特に、乳濁液、溶液、懸濁液、ドロップ、シロップ及びエアゾールが挙げられる。
【００６９】
経直腸又は経膣投与用の医薬組成物は、好ましくは、坐剤又はオビュール剤（ovules）であり、経皮もしくは経皮的投与用のものとしては、特に、粉末、エアゾール、クリーム、軟膏、ゲル及び貼付剤が挙げられる。
【００７０】
上述の医薬組成物は、本発明を例示しており、それを限定するものではない。
【００７１】
薬学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦形剤又は担体では、例として、限定を意味するものではないが、希釈剤、溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、香料などが挙げられる。
【００７２】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、用いる医薬組成物、障害の性質及び重症度、関連の処置の投与に応じて変動する。投与量は、１回以上の投与で１日あたり０．１mg〜１００mgの範囲内である。
【００７３】
以下の実施例は、本発明を例示しており、一切それを限定するものではない。
【００７４】
用いた出発原料は、公知の製品であるか、又は公知の手順により製造される。様々な調製例により、本発明の化合物の製造に有用な合成中間体が生成される。
【００７５】
実施例及び調製例に記載された化合物の構造は、通常の分光法（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）により決定した。
【００７６】
融点は、TOTTOLI装置を用いて測定した（応急的なカラム補正は行なわなかった）。化合物が塩の形態である場合、融点は、塩形態の化合物のそれに対応する。
【００７７】
調製１： Ｏ−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１４９．４４ｇの水溶液（水３４０ml）に、水酸化ナトリウム７２．７５ｇの溶液（水２９０ml）及び１，４−ジオキサン９６０mlを加えた。混合物を−１５℃に冷却し、次に１５分間後、ジオキサン７２５ml中のジフェニルホスフィニルクロリド１８０ｇの溶液を機械的に撹拌しながら一度に加えた。
【００７８】
５分間後、水３リットルを一度に加えた。白色の沈殿物が形成し、それを濾別し、次に０℃で０．２５M 水酸化ナトリウム溶液に取った。混合物を０℃で３０分間機械的に撹拌した後、再び濾過した。沈殿物を減圧下（五酸化リン）で乾燥させ、目的生成物７２．５ｇを得た。
融点：１０４℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．８０ ５．１９ ６．０１
実測値 ６１．２０ ５．０７ ５．７２
【００７９】
調製２： Ｎ−アミノインドール
ＤＭＦ１．３リットル中の粉砕した水酸化カリウム１７７．７２ｇの懸濁液に、インドール２１．８５ｇを加え、次にＤＭＦ１．３リットル中の調製１の化合物７２．５ｇの懸濁液を一度に加えた。高粘度の混合物を、機械的に撹拌しながら６０〜７０℃の間で３時間３０分加熱し、次に高温の間に、氷冷水３．５リットル中に注いだ。冷却した後、得られた溶液を、エチルエーテル１．５リットルを使用して三回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エーテル：８０／２０、次に５０／５０）により目的生成物１６．５ｇを得ることができた。
融点：３５℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７２．７０ ６．１０ ２１．２０
実測値 ７２．６８ ６．１４ ２１．１７
【００８０】
調製３： ５−クロロ−Ｎ−アミノインドール
調製２の手順に従って、インドールの代わりに５−クロロインドールを使用して、生成物を得た。
融点：４６℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５７．６１ ４．２３ １６．８１
実測値 ５７．５１ ４．４１ １６．６８
【００８１】
調製４： １−（２−クロロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： グバシン塩酸塩
アレコリン臭化水素酸塩７ｇを、水２０mlに溶解し、炭酸カリウム５．１３ｇを加えることにより、溶液をアルカリ性にし、次にＮａＣｌで飽和させた。水相をジエチルエーテルで三回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に重量４．７ｇの無色の油状物を得るまで蒸発させた。油状物をトルエン２０mlに取った；溶液は混濁していた。硫酸ナトリウムを加え、濾過した後、不溶性物質をトルエン１３mlで洗浄した。クロロギ酸１−クロロエチル３．９２mlを、有機溶液に加えた。沈殿物が形成され、反応混合物を１２時間トルエンの還流温度で加熱した。沈殿物を濾別し、次に有機相を０．１M 塩酸水溶液で洗浄し；水相をジエチルエーテルで一回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール２５mlに取り、２時間加熱還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、目的生成物３．８ｇを収率７３％で得た。グバシン塩基は水に塩酸塩を溶解させ；ｐＨ１０に達するまで炭酸カリウムを加えることにより水相をアルカリ性にし、それをＮａＣｌで飽和させることにより得られた。水相をジエチルエーテルで三回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に無色の油状物３ｇを得るまで蒸発させた。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ４７．３３ ６．８１ ７．８９
実測値 ４７．３８ ６．９３ ７．８３
【００８２】
工程Ｂ： １−（２−クロロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
アセトン１２ml中の上記工程Ａの化合物５３０mgの懸濁液に、トリエチルアミン２．５３ml及び１−ブロモ−２−クロロエタン１．１mlを加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に８時間加熱還流した。それを減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンに取り、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）により精製して、目的化合物４３０mgを得た。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５３．０８ ６．９３ ６．８８
実測値 ５３．７４ ７．２２ ６．７２
赤外（νｃｍ−１）：
２９５１；２９１７；２８１１（ν Ｃ−Ｈ）；２７６７（ν Ｎ−ＣＨ２）；１７０９（ν Ｃ＝Ｏ）；１６５７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４６２；１４３６（δ Ｃ−Ｈ）；１３７５（ν Ｃ−Ｎ）；１２６１（ν Ｃ−Ｏ）。
【００８３】
調製５： １−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチル
７０％エタノール水溶液５ml中の調製４の化合物３２０mgの溶液に、１−メチルピペラジン５４０μLを加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、炭酸ナトリウム水溶液で二回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的化合物３２０mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：
２９３８（ν Ｃ−Ｈ）；２７９３（ν Ｎ−ＣＨ３）；１７１２（ν Ｃ＝Ｏ）；１６５７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３８（δ Ｃ−Ｈ）；１３７３（ν Ｃ−Ｎ）；１２６２（ν Ｃ−Ｏ）。
【００８４】
調製６： １，２−ビス［３−（エトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−エタン
メタノール１０ml中の調製４の工程Ａの化合物９００mgの溶液に、２−ブロモクロロエタン０．３２mlを、続いてトリエチルアミン１．６mlを加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸カリウム飽和水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９５／５〜９０／１０）により、目的生成物５００mgを得ることができた。
融点：７７℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．１３ ７．９１ ８．９１
実測値 ６１．１７ ７．７６ ８．８０
赤外（νｃｍ−１）：
２９５０；２９０８（ν Ｃ−Ｈ）；２８０７（ν Ｎ−ＣＨ２）；１７０８（ν Ｃ＝Ｏ）；１６５６（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３５（δ Ｃ−Ｈ）；１３５１（ν Ｃ−Ｎ）；１２５８（ν Ｃ−Ｏ）。
【００８５】
調製７： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： １−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル−２−ボロン酸
２M ＬＤＡ溶液７５mlを、無水ＴＨＦ １２０ml中の１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル２５ｇ及びホウ酸トリイソプロピル３２．４ｇの溶液に窒素雰囲気下、０℃で滴下した。撹拌を４０分間保持した後、２M 塩酸水溶液２００mlを加えた。ｐＨを、濃水酸化アンモニウム溶液を加えることにより、ｐＨ＝７に調整した。相を分離した後、水相を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、塩化ナトリウム飽和溶液（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、ボロン酸の沈殿が発生するまで混合物をトリチュレートし、それを濾別し、ペンタンで四回洗浄して、目的生成物２９．２７ｇを得た。
融点：９６〜９８℃
【００８６】
工程Ｂ： ２−［（３−メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
水５０ml中の炭酸ナトリウム１３．４６ｇの溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４．７７ｇを、ＤＭＥ１７０ml中の２−ブロモニコチン酸メチル９．９４ｇの脱気した溶液に、８５℃で連続して加えた。次にエタノール５０ml中の上記工程Ａの化合物１２．９６ｇの溶液を滴下した。撹拌を８５℃で６時間保持した後、周囲温度に戻し、水を２００ml加えた。相を分離した後、水相をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）により目的生成物１４．１１ｇを得ることができた。
融点：８３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋Ｎａ）＋；３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１７ ５．７２ ７．９５
実測値 ６８．０３ ５．８５ ７．８５
【００８７】
工程Ｃ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
酢酸６０ml中の上記工程Ｂの化合物６．００ｇと５％ロジウム担持アルミナ７．０ｇの混合物を、水素圧１５bar下、周囲温度で２０時間撹拌した。次に反応混合物を紙で濾過した。次に紙をメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により目的化合物３．４９ｇを得ることができた。
融点：７９〜８０℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）＋；３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；３０５。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６６．６４ ７．８３ ７．７７
実測値 ６６．４５ ７．９６ ７．６７
【００８８】
工程Ｄ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
臭化アリル０．３ml、次に炭酸カリウム８００mgを、アセトニトリル１０ml中の上記の工程Ｃの化合物４４０mgの溶液に周囲温度で連続して加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により目的生成物３８２mgを単離することができた。
融点：１１９〜１２１℃。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．９７ ８．０５ ６．９９
実測値 ６８．８５ ８．１５ ７．０４
【００８９】
工程Ｅ： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＴＨＦ １０ml中の上記工程Ｄの化合物０．８０ｇの溶液を、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液（ナトリウム０．２３ｇをメタノール１０mlに少量ずつ０℃で加えることにより調製した）に加えた。反応混合物を溶媒の還流温度で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷ました後、水１５mlを加え；メタノール及びＴＨＦを減圧下で蒸発させることにより除去した。得られた溶液を酢酸エチルで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジエチルエーテル：９／１）により目的生成物０．５８ｇを単離することができた。
赤外（νｃｍ−１）：
２９２９（νＣ−Ｈ）；１７３２（νＣ＝Ｏ エステル）；１６９８（νＣ＝Ｏ カルバマート）;１４８３（νC＝C）;１３６９（δC−Ｈ ｔＢｕ）。
【００９０】
調製８： （（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： （２ＲＳ，３ＳＲ）２−［（ＳＲ）−インドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸１５mlを、ジクロロメタン１５ml中の調製７の工程Ｃの化合物９２７mgの溶液に、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的生成物６３３mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：
３３６９（νＮ−Ｈ）；２９４２及び２８５７（νＣ−Ｈ）；１７２０（νＣ＝Ｏ）；１４８５（νＣ＝Ｃ）；１２４９，１１９７及び１１６５（νＮ−Ｃ）。
【００９１】
工程Ｂ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
上記工程Ａの化合物６３３mgを、酢酸６mlと水６mlの混合物に０℃で溶解し、水４ml中の亜硝酸ナトリウム１６８mgの溶液を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタンを加えた。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により目的生成物を５３８mg単離することができた。
赤外（νｃｍ−１）：
３３１４（νＮ−Ｈ）；２９３９及び２８５７（νＣ−Ｈ）；１７２１（νＣ＝Ｏ）；１４８５及び１４７７（νＣ＝Ｃ）；１４３０（νＮ＝Ｏ）；１１６８（νＣ−Ｎ）。
【００９２】
調製９： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
工程Ａ： １−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン−２−オン
２−メトキシエタノール１．４リットル中の５−クロロトリプタミン塩酸塩１００ｇの溶液に、Ｎａ２ＣＯ３ ６０ｇを加えた。反応混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。２−メトキシエタノール２００ml中の５−ブロモバレラート１１１．２ｇの溶液を、５〜６時間かけて滴下し、混合物を２４時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。油状物をＣＨ２Ｃｌ２ ５００ml及び水３００mlで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体を、９／１のアセトン／ペンタンの混合物から再結晶化して、目的生成物１０７ｇを得た。
融点：１５５℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２７６．８（Ｍ＋）。
【００９３】
工程Ｂ： ９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ−［２，３−ａ］キノリジン−５−イリウムテトラフルオロボラート
トルエン１．２リットル中の上記工程Ａの化合物の溶液に、ＰＯＣｌ３ ８３mlを加えた。反応混合物を窒素下、９０℃で５時間加熱した。混合物を撹拌しながら冷却した後、水３〜４リットルを加え、次に分離させた。ＨＢＦ４の溶液４３６mlを、水相に滴下した。濾過し、水で洗浄し、次にＰ２Ｏ５下で乾燥させた後、目的生成物９８ｇを得た。
融点：＞２８０℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３４６．５（Ｍ＋）。
【００９４】
工程Ｃ： ９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン
上記工程Ｂの生成物６１ｇを、メタノール５１０ml及び脱イオン水１１５mlに溶解した。反応混合物を激しく撹拌し、溶解が起こるまで２．５時間加熱還流した。還流を止め、４M ＮａＯＨ溶液１１５mlを滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０〜５℃に冷却し、４M ＮａＯＨ溶液３５mlを０．５時間激しく撹拌しながら加えた。固体残留物を濾別し、水で洗浄し、減圧下Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、目的生成物４２ｇを得た。
融点：１１４℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２５７．７８（Ｍ＋）。
【００９５】
工程Ｄ： （１ＲＳ）−９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
蒸留ＣＨ２Ｃｌ２ ５００ml中の上記工程Ｃの化合物２５ｇの溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．７５ｇ及びＤＩＥＡ２５mlを、アルゴン雰囲気下で加え、溶解が起こるまでバッチを周囲温度で撹拌した。蒸留ジクロロメタン中のＣｌＣＯ２Ｅｔ（９７％）１９mlの溶液を加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、不溶性物質をＣＨ２Ｃｌ２ １２０mlですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に続き、９／１のアセトン／ペンタンの混合物からの再結晶化により目的生成物２２ｇを得ることができた。
融点：１２８〜１３０℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３０．８２（Ｍ＋）。
【００９６】
工程Ｅ： （１ＳＲ，１２ｂＲＳ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル（シス・ジアステレオ異性体）
酢酸１６mlを、蒸留ＴＨＦ ３００ml中の上記工程Ｄの生成物１６ｇの溶液に加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ ４．４ｇを窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ加えた；次に反応混合物を周囲温度で１２時間激しく撹拌した。次にＮａ２ＣＯ３飽和溶液を０℃で加えた；次に溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml及び水８０mlを残留物に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。２M ＨＣｌ溶液２０mlをエタノール３５０ml中の粗反応混合物に加え、反応混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をＣＨ２Ｃｌ２ ２７０mlに溶解した。この有機溶液を水１３０mlに加えた。Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を加えることにより、溶液をアルカリ性（ｐＨ＝８〜９）にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。９／１のアセトン／ペンタンの混合物からの再結晶化により目的生成物１５ｇを得ることができた。
融点：１８４℃。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６４．９５ ６．３６ ８．４１
実測値 ６５．０１ ６．３９ ８．３６
【００９７】
工程Ｆ： （１ＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル（トランス・ジアステレオ異性体）
ＮａＨ ２．５ｇを、ＤＭＥ ３００ml中の上記工程Ｅの化合物９ｇの溶液にアルゴン流下、０℃で少しずつ加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を慎重に氷中に注ぎ、１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水相を０〜５℃に冷却し、その温度でｐＨ＝２〜４になるまで４M ＨＣｌ溶液を加えた。撹拌した後、ｐＨ＝９になるまでＮａ２ＣＯ３飽和溶液を加えた。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗反応混合物を最少量のＡｃＯＥｔから再結晶化し、固体を減圧下で乾燥させて、目的生成物８．３ｇを得た。
融点：８８〜９０℃
赤外（νｃｍ−１）：
３４４２；２９３３；１７０９
【００９８】
工程Ｇ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］−キノリジン−１−カルボン酸エチル（トランス・ジアステレオ異性体）
ＴＦＡ ３５０mlの溶液に、上記工程Ｆの生成物１０．３ｇ及びＮａＢＨ３ＣＮ １５ｇを、交互に少量ずつ、大量のアルゴン流下、０℃で加えた。各添加の間に、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。８時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ ３ｇを再び加え、次に周囲温度で更に１２時間撹拌した。反応混合物に水２０mlを０℃で、続いて溶解が起こるまでＣＨ２Ｃｌ２を滴下した。周囲温度で撹拌した後、溶媒（ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２）を蒸発させた。水相を０℃に冷却し、４M ＮａＯＨ溶液を加えた。Ｅｔ２Ｏで抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏからの再結晶化し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１００／５）により目的生成物８ｇを得ることができた。
融点：１２６〜１２９℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
赤外（νｃｍ−１）：
３３７４；２９４８；１７２６
【００９９】
調製１０： １−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチル
７０％エタノール水溶液５ml中の調製４の化合物３２０mgの溶液に、１−メチルピペラジン５４０μLを加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、炭酸ナトリウム水溶液で二回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的化合物３２０mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：
２９３８（ν Ｃ−Ｈ）；２７９３（ν Ｎ−ＣＨ３）；１７１２（ν Ｃ＝Ｏ）；１６５７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３８（δ Ｃ−Ｈ）；１３７３（ν Ｃ−Ｎ）；１２６２（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１００】
調製１１： １−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
調製１０の手順に従って、１−メチルピペラジンの代わりにピペリジンを使用して生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：
２９５５；２９３２；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３６（ν Ｃ＝Ｏ）；１６６１（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３４（δ Ｃ−Ｈ）；１３６８；１３４１（ν Ｃ−Ｎ）；１２３６；１１９４（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０１】
調製１２： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリル−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
臭化アリル０．３ml、次に炭酸カリウム８００mgを、アセトニトリル１０ml中の調製７の工程Ｃの化合物４４０mgの溶液に、連続して周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により目的生成物３８２mgを単離することができた。
融点：１１９〜１２１℃。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．９７ ８．０５ ６．９９
実測値 ６８．８５ ８．１５ ７．０４
【０１０２】
工程Ｂ： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＴＨＦ １０ml中の工程Ａの化合物０．８０ｇの溶液を、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液（ナトリウム０．２３ｇをメタノール１０mlに少量ずつ０℃で加えることにより調製した）に加えた。反応混合物を溶媒の還流温度で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷ました後、水１５mlを加えた；メタノール及びＴＨＦを、減圧下で蒸発させることにより除去した。得られた溶液を酢酸エチルで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジエチルエーテル：９／１）により目的生成物０．５８ｇを単離することができた。
赤外（νｃｍ−１）：２９２９（νＣ−Ｈ）；１７３２（νＣ＝Ｏ エステル）；１６９８（νＣ＝Ｏ カルバマート）；１４８３（νＣ＝Ｃ）；１３６９（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）。
【０１０３】
調製１３： ニコチノイルアジド
濃塩酸（３７％）２．４mlに、ニコチノイルヒドラジド２ｇ、次に水３．６ml中の亜硝酸ナトリウム２．０２ｇの溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理した。ジエチルエーテルで抽出（三回）した後、有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、目的生成物を得た（G.Papeo et al.,Synthesis,(2004),2886）。
赤外（νｃｍ−１）：２１７８（νＮ３）；１６８５（νＣＯ）。
【０１０４】
実施例１
（＋）（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド
目的化合物は、特許出願ＥＰ ０ ６５８ ５５７に記載された実施例１の化合物であり、Chiralpak AD 型のカラムクロマトグラフィーにより得た。
【０１０５】
実施例２
Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩１．９４ｇを、水５mlに溶解し、次に炭酸カリウムを使用して溶液をｐＨ１０に達するようにアルカリ性にし、次にＮａＣｌで飽和させた。水相をジエチルエーテルで三回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。調製２の化合物１．３ｇを無水ジクロロメタン２６mlに溶解し、次に−２５℃に冷却した後、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M 溶液９mlを加えた。１時間３０分後、無水ジクロロメタン６．５ml中のアレコリン１．２７ｇの溶液を周囲温度で加えた。反応混合物を一晩還流し、次にジクロロメタンで希釈し、２０％水酸化ナトリウム水溶液５０ml中に注いだ。有機相を単離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、次に９／１）により目的生成物４７０mgを単離することができた。
融点：１９４℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．５６ ６．７１ １６．４６
実測値 ７０．３５ ６．８０ １６．３６
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；２７８．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０６】
実施例３
Ｎ−（５−クロロインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水ジクロロメタン１２ml中の調製３の化合物７８２mgの、予め−２０℃に冷却した溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M 溶液４．３０mlを加えた。温度を周囲温度に徐々に戻るにまかせながら、溶液を窒素下、１時間３０分撹拌した。無水ジクロロメタン８ml中の調製５の化合物１．０５ｇの溶液を次に加えた。混合物を窒素下、１６時間加熱還流した。０℃に冷却した反応混合物に、１M ＨＣｌ水溶液１００ml（開始時はゆっくりと加えた）を、次に水２５０mlを加えた。ジクロロメタン３×１００mlを使用した最初の抽出により過剰量のＮ−アミノ−５−クロロインドールを除去した。炭酸ナトリウム飽和溶液を使用してｐＨが１０に達するまで、水相をアルカリ性にし、ジクロロメタン３×１００mlを使用してそれを抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのカラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１／９８〜２／１８／８０）、続いてｉＰｒＯＨ／ＡｃＯＥｔ（１／２）の混合物１５mlからの再結晶化により、目的生成物４７０mgを得ることができた。
融点：１５７℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６２．７５ ７．０２ １７．４２
実測値 ６２．５０ ６．９２ １７．２３
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋１）。
赤外（νｃｍ−１）：
２９４６〜２８１４（ν ＣＨ）；１６８１（ν ＣＯ）；１６５０；１５３１；１４６５。
【０１０７】
実施例４：
Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［３−（エトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
調製２の化合物１ｇを、無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、次に反応混合物を−２０℃に冷却した。ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M 溶液５．５mlを加え、温度が上昇するにまかせながら、反応混合物を１時間３０分撹拌した。ジクロロメタン５ml中の調製６の化合物１．５ｇの溶液を加え、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、最初は２０％水酸化ナトリウム溶液で、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＣＨ３ＯＨ：９５／５）により目的生成物１８０mgを単離することができた。
融点：８２℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６７．６３ ６．９１ １３．７２
実測値 ６７．４１ ７．０９ １３．６３
赤外（νｃｍ−１）：
３２６５（ν Ｎ−Ｈ）；２９４８；２９１５；２８０２（ν Ｃ−Ｈ）；１７０８；１６７３（ν Ｃ＝Ｏ）；１６４６；１６１４；１５１９（ν Ｃ＝Ｃ）；１４５９；１４３６（δ Ｃ−Ｈ）；１３７１；１３５１（ν Ｃ−Ｎ）；１２６１；１２２３；１１９４（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０８】
実施例５
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２'，３'：３，４］ピロロ−［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン３ml中の調製７の化合物８０mgの溶液に周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで、炭酸カリウムを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により目的生成物３６mgを単離することができた。
融点：１６３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．０９ ７．５１ １０．４４
実測値 ７６．００ ７．６１ １０．３７
【０１０９】
実施例６
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
亜鉛１．１４ｇ及び炭酸アンモニウム１．６７ｇを、エタノール１８ml及び水９ml中の調製８の化合物０．５６ｇの溶液に連続して０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水及びジクロロメタンで洗浄した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９／１）により精製して、化合物の混合物を得た。次に該混合物を無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、窒素雰囲気下、−２０℃に冷却した。２M トリメチルアルミニウム溶液１．２mlを該溶液に加えた。反応混合物を−２０℃で９０分間撹拌し、次に１６時間還流した後、冷却し、１M 塩酸水溶液２４mlに注いだ。相を分離した。塩基性ｐＨを得るまで、炭酸カリウムを水相に加えた。次に該溶液をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９／１）により目的生成物１５８mgを得ることができた。
融点：２１１℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｎａ）＋；２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６９．１１ ７．０４ １７．２４
実測値 ６８．８９ ７．２１ １７．１１
【０１１０】
実施例７
（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）
工程Ａ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−１２−（アミノカルボニル）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，−１２ａ，−１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
無水ＴＨＦ ６ml中の調製９の化合物３８５mgの溶液を、無水ＴＨＦ １２ml中のＫＯＣＮ ２．３３ｇ及びトリフルオロ酢酸４．４３mlの溶液に、シリンジを使用して一度に加えた。反応混合物を周囲温度で窒素下、２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロメタン（３０ml）を残留物に加えた。有機相をＨＣｌ溶液（１M、６×１０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３を用いて水相をｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的物生成物５００mgを得た。生成物を次の工程で直ちに使用した。
【０１１１】
工程Ｂ： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
エタノール２５ml中の上記工程Ａの生成物５００mgの溶液を、Ｋ２ＣＯ３６．３６mgで処理した。反応混合物を１時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去した後、水（５０ml）を加え、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出を実行した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エタノール（５０ml）からの再結晶化により目的生成物２２０mgを得ることができた。
融点：２４３℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３１。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．５４ ５．４７ １２．６６
実測値 ６１．３９ ５．５４ １２．５８
【０１１２】
工程Ｃ： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
トリエチルアミン１４０μLをすでに加えた無水ＴＨＦ１０ml中の上記の工程Ｂの化合物１０９mgの溶液に、スパーテル量の１０％パラジウム担持炭を加えた。数回の真空／窒素循環により反応器をパージし、次に反応混合物を水素雰囲気下に置き、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発により除去した。ＨＣｌ溶液（１M、３０ml）を残留物に加えた；次に混合物をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３を使用して水相をｐＨ９にして、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。最小量のエタノールからの結晶化により目的生成物６５mgを得ることができた。
融点：２５５℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２９８。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．６７ ６．４４ １４．１３
実測値 ６８．５６ ６．５３ １４．１０
【０１１３】
工程Ｄ： （５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）
メタノール性溶液に、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸の溶液又は（＋）-ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸の溶液のいずれかを加えることにより調製したジアステレオ異性体塩を、分別結晶化することにより、上記工程Ｃの化合物を分割した。ジアステレオ異性体塩の分離後、慣用の処理により塩基を単離した。
融点：２５０℃
旋光度αＤ＝＋９５°（ＣＨＣｌ３中、ｃ＝１）。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１５ ６．４８ １４．０３
実測値 ６８．１２ ６．６２ １４．０１
【０１１４】
実施例８：
（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）
メタノール性溶液に、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸の溶液又は（＋）-ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸の溶液いずれかを加えることにより調製したジアステレオ異性体塩を、分別結晶化することにより、実施例７の工程Ｃの化合物を分割した。ジアステレオ異性体塩の分離後、慣用の処理により塩基を単離した。
融点：２５０℃
旋光度：αＤ＝−９５°（ＣＨＣｌ３中、ｃ＝１）。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１５ ６．４８ １４．０３
実測値 ６８．１２ ６．５７ １３．９８
【０１１５】
実施例９：
Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
調製１０の化合物１ｇを、無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、次に反応混合物を−２０℃に冷却した。ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M 溶液５．５mlを加え、温度が上昇するのにまかせながら、反応混合物を１時間３０分撹拌した。ジクロロメタン５ml中の調製１０の化合物１．５ｇの溶液を加え、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、最初は２０％水酸化ナトリウム溶液で、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９５／５、次に９／１及び８／２）により目的生成物３８０mgを単離することができた。
融点：１３０℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．６３ ７．９５ １９．０６
実測値 ６８．４９ ８．０９ １８．９３
赤外（νｃｍ−１）：
３０５４（ν ＝Ｃ−Ｈ）；２９３５（ν Ｃ−Ｈ）；２７９５（ν Ｎ−ＣＨ３）；１６８１（ν Ｃ＝Ｏ）；１６４６；１６１４（ν Ｃ＝Ｃ）；１５２１（δ Ｎ−Ｈ）；１４５８（δ Ｃ−Ｈ）；１３７２（ν Ｃ−Ｎ）。
【０１１６】
実施例１０：
Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の手順に従って、調製１０の化合物の代わりに調製１１の化合物を使用して、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８／２）により、目的生成物２４０mgを単離することができた。
融点：６５℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６９．７８ ８．０９ １５．５０
実測値 ６９．９８ ８．１７ １５．４０
赤外（νｃｍ−１）：
３２３８（ν Ｎ−Ｈ）；２９３１（ν Ｃ−Ｈ）；２７８８（ν Ｎ−ＣＨ２）；１６７２（ν Ｃ＝Ｏ）；１６４３（ν Ｃ＝Ｃ）；１５２１（δ Ｎ−Ｈ）；１４５９（δ Ｃ−Ｈ）；１３７０（ν Ｃ−Ｎ）。
【０１１７】
実施例１１：
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２'，３'：３，４］ピロロ−［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン３ml中の調製１２の化合物８０mgの溶液に周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで、炭酸カリウムを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により目的生成物３６mgを単離することができた。
融点：１６３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．０９ ７．５１ １０．４４
実測値 ７６．００ ７．６１ １０．３７
【０１１８】
実施例１２：
Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ'−（３−ピリジル）ウレア
トルエン３８ml中の調製１３の化合物１．１４ｇの溶液を、出発物質が完全に消失するまで、アルゴン下、加熱還流した（２時間）。中間体として得て、０℃に冷却した３−ピリジルイソシアナートに、ジクロロメタン３８ml中のＮ−インドールアミン９９５mgを加えた。撹拌を周囲温度で２４時間続けた。形成した沈殿物を濾別し、水（１０ml）中で１２時間撹拌した。濾過し、ペンタンで洗浄した後、固体をジクロロメタン／メタノールの混合物（９０／１０）に取った。濾過に続き、固体を減圧下、五酸化リンで乾燥させて、目的生成物を得た。
融点：２０２．５℃。
【０１１９】
実施例１３：
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ'−（３−ピリジル）ウレア
トルエン３０ml中の調製１３の化合物９４２mgの溶液を、出発物質が完全に消失するまで、アルゴン下、加熱還流した（１時間３０分間）。中間体として得た３−ピリジルイソシアナートを、０℃に冷却し、ジクロロメタン３０ml中に溶解した１−インドリンアミン８２４mgを加えた。次に撹拌を周囲温度で１５時間続けた。形成した沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、第一のバッチを構成した。母液を濃縮した。残留物を最少量のジクロロメタンに取り、ジエチルエーテルを加えた。濾過に続き、形成した沈殿物から第二のバッチを構成し、それを酢酸エチルから再結晶化した。
融点：１９７℃
【０１２０】
本発明の化合物の薬理的検討
実施例Ａ
グリア細胞の培養におけるインビトロで引き起こされるアポトーシスからの保護
本発明の化合物が、酸素とグルコースの欠乏（ＯＧＤ）とそれに続く再潅流により誘発されるアポトーシスからグリア細胞の培養物を保護するかどうかを判定するために検討を行った。
【０１２１】
グリア細胞は、新生スプラーグ・ドーリー（Sprague Dawley）ラットの脳から単離し、培養した。それらを、インキュベーター中で嫌気性条件下に、グルコースを含まない培地中に置くことにより、ＯＤＧに３時間付した（５％ ＣＯ２、９５％ Ｎ２）。
【０１２２】
再潅流は、培養物を１８時間、１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン及び５０μg/mlゲンタマイシンを加えた通常の培地［ダルベッコ改変イーグル血清（ＤＭＥＭ）］に戻すことにより行った。
【０１２３】
ＯＧＤ期間の終わりに、ＢＩＯＬＵＭＩＮＥＳＣＥＮＴキット（ルシフェラーゼ・ルミネッセンス）を用いて、虚血の程度を評価するために、培養物のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）含量を測定した。
【０１２４】
アポトーシスの程度は、ＤＮＡ特異的ＨＯＥＣＨＳＴ ３３２５８蛍光染料で標識された星状細胞核を計測することにより定量した。
【０１２５】
本発明の化合物を、ＯＧＤ及び再潅流期間の間中、１０μＭの濃度で培地に加えた。
【０１２６】
結果を、ＯＧＤ及び再潅流によって虚血に付した対照培養物に対する細胞死での減少パーセントとして表す。
【０１２７】
本発明の化合物は、ＡＴＰの濃度に影響を与えず：したがって、それらは、虚血を減少させないことが示された。
【０１２８】
対照的に、それらは、アポトーシスに起因する細胞死を大いに減少させた。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
これらの結果は、本発明の化合物が、エネルギー代謝を改変することなく、アポトーシス型の細胞死からグリア細胞を保護できることを示す。
【０１３１】
これまでに、化学合成由来の物質が、インビトロでこの効果を有することは知られていない。
【０１３２】
実施例Ｂ
生まれたてのマウスにおけるイボテン酸により惹起される神経変性からの保護
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体のアゴニストであるイボテン酸は、新生マウスに大脳内経路により投与したときに、新皮質及びその下部の白質に興奮毒性起源の病変を誘発する。
【０１３３】
イボテン酸注入を、５日齢の新生マウス（Ｐ５）に行う。本発明の化合物は、２０mg/kgの投与量で、腹腔内経路により［同時に］（ｐ５）、［又は病変を誘起してから８、２４もしくは４８時間後に］のいずれかにより投与する。
【０１３４】
動物は、病変を誘起してから２４時間（Ｐ６）〜１２０時間（Ｐ１０）後に屠り、皮質及び白質における病変の体積を測定する。
【０１３５】
細胞マーカーを、イボテン酸及び本発明の化合物の投与後の様々な時間に屠殺した動物の脳切片に適用した：（１）開裂カスパーゼ−３、アポトーシスマーカー；（２）イソレクチン、小グリア活性化マーカー；（３）グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、アストログリオーシスのマーカー。
【０１３６】
【表２】
【０１３７】
【表３】
【０１３８】
さらに、修復効果を、実施例２について試験したが、これは、また、それをイボテン酸後の２４時間に注入したときに、病変が既に発現していたときに、皮質については２７％、白質については３７％の病変のサイズの減少を示す。
【０１３９】
実施例Ｃ
幹細胞の細胞分化に対する本発明の化合物の効果
マウス胚幹（ＥＳ）細胞は、胚盤胞の内部細胞塊から単離される。培養条件に応じて、それらは、無限に増殖することができるか、又は分化して種々のタイプの細胞をもたらすことができる。ＥＳ細胞は、ニューロン前駆体に分化し、これは，次いで、星状細胞、希突起膠細胞及び種々のタイプのニューロンよりなる細胞の不均質集団に成長する（ＧＡＢＡ作動性、グルタミン酸作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性、グリシン作動性等）（Okabe S., Forsberg-Nilsson K., Spiro A.C. et al., Mechanisms of Development, (1996), 59, 89-102; Bruestle O., Spiro A.C., Karram K. et al., Proc Natl Acad Sci USA, (1997), 94, 14809-14814; Guan K., Chang, Rolletschek A. et al., Cell Tissu Res, (2001), 305, 171-176）。レチノイン酸（ＲＡ）等の特定の分化誘導剤を培養培地に加えることは、ニューロン経路へのＥＳ細胞の指向性を促進する（Struebing C., Ahnert-Hilger G., Shan J. et al., Mechanisms of Development, (1995), 53, 275-287）。ニューロンの均質集団を得ることは、ＥＳを移植することに基づくか、又は患者のＥＳの分化のためのいずれかで、神経変性疾患を処置する目的における重要なステップを構成する。
【０１４０】
実験は、以下のようにして実施した：コンフルエントのＥＳ細胞を継代培養用に分割後１２時間で、それらを０．１；１及び１０μMの濃度で本発明の化合物で、並びにＲＡ（１μＭ）で処理した。処理は、２日ごとに繰り返し、細胞抽出物を、マーカーの定量用に、Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ（定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）で、１日目（３時間）、４日目（Ｄ４）及び８日目（Ｄ８）に各処理の３時間後に作製した。
【０１４１】
これらのマーカーは：ネスチン、神経前駆体マーカー；シナプトフィジン、ニューロンの分化及びシナプス可塑性マーカー；ＴＨ、ドーパミン作動性又はノルアドレナリン作動性タイプのニューロンへの分化のマーカー；グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、ＥＳのＧＡＢＡ作動性ニューロンへの分化のマーカー；ＧＦＡＰ、特異的星状細胞マーカーである。
【０１４２】
８日間の暴露の後、１μMでの実施例２は、シナプトフィジン（２２９±３７％；ｐ＜０．０５）、ＴＨ（２５３±６２％）及びＧＦＡＰ（６７％）を増大させ、実施例２は、胚幹細胞を出発して、ニューロンの表現型の出現を誘発することができ、ニューロン前駆体は、優先的に、ＧＡＢＡ作動性ではなく、ドーパミン作動性又はノルアドレナリン作動性ニューロンに優先的に分化することを示していた。同時に、実施例２は、ニューロンの生存に必要な、幹細胞のグリア細胞への分化を可能にした。
【０１４３】
実施例Ｄ
マウスでのパーキンソン病のモデルにおけるグリア反応に対する本発明の化合物の効果
マイクロシリンジを用いるマウス線条体への６−ＯＨＤＡの片側注入（８μg/μlを含む０．５μl溶液）は、３日目から、線条体のＴＨ陽性ニューロンの変性を引き起こし、これは、７日目から、ヒトのパーキンソン病で認められるのに合致して、黒質におけるニューロン損失をも伴った。ドーパミン作動性ニューロンの変性は、ＧＦＡＰでマークされた細胞の増加で示される、グリア過剰反応性を伴った。
【０１４４】
本発明の化合物は、６−ＯＨＤＡの脳内注入の１０分後に、２０mg/kgの単回注入で、腹腔内経路で投与された。マウスの１つの群は３日で屠殺し、他のものは７日で屠殺した。
【０１４５】
ＧＦＡＰでマークした星状細胞で占められている領域は、損傷した側の線条体において有意に増加し、星状細胞反応を反映していた。
【０１４６】
実施例１の単回注入は、６−ＯＨＤＡと溶媒を受け入れた対照群に比べて、７日で評価して、線条体中の星状細胞で占められている領域を１３％減少させた。
【０１４７】
実施例３の単回注入は、観察された健康な動物と比較して仮想的に正規化して、６−ＯＨＤＡと溶媒を受け入れた対照群に比べて、７日で評価して、線条体中の星状細胞で占められている領域を２８％減少させた。
【０１４８】
それらに応じて、実施例３の効果下に、小グリア反応性は、３日で増加したままであり、これにより、小グリアは残骸の除去におけるそれらの役割を果たすことができ、その後、７日に減少し、これにより、損傷した線条体を、健康な動物のそれに戻す。
【０１４９】
この実験は、本発明の化合物が、パーキンソン病等の神経変性疾患における神経変性から保護することができることを示唆している。これらの特性は、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、病変性老化、脳血管障害、及びまた、うつ病、統合失調症及び老年性認知症等の精神障害のような他の変性性病変にまで及ぶであろう。
【０１５０】
実施例Ｅ
神経変性のインビトロモデルにおける化合物の神経保護及び神経栄養効果
検討は、神経毒性誘導剤、エポキソミシン（epoxomicin）の存在下又は非存在下に、混合（ニューロン及びグリア）一次胚中脳培養物について実施した。
【０１５１】
細胞は、妊娠１４日目に、雌のラットの胎児から得た。中脳を切開し、組織を取り出して、トリプシンを用い、その後機械的に、分離させた。生きた細胞を、９６ウエルプレート上に接種し、ウマ血清を加えた。
【０１５２】
エポキソミシン（５０nM）の存在下又は非存在下に、化合物を１００nM〜１００μMの範囲の濃度で加えた。エポキソミシンは、アポトーシス機構を経由する細胞死を誘起することが知られている、強力な選択的プロテアソーム阻害剤である。ユビキチン−プロテアソーム複合体の阻害は、また、パーキンソン病の特徴を再現する。
【０１５３】
４８時間後、細胞を分離し、固定し、細胞集団（ニューロン及びグリア）の全てにより発現されるＮｅｕＮタンパク質を認識する抗体で標識した。
【０１５４】
結果は、エポキソミシンの存在下又は非存在下に、対照値のパーセントとして表現する。
【０１５５】
４８時間後、エポキソミシンは、非処理細胞に比べて８２％のニューロン損失及びエポキソミシンで処理されていない細胞に比べて、細胞集団の全てにわたって、７０％弱の損失を引き起こした。
【０１５６】
エポキソミシンの非存在下に試験された本発明の化合物は、それらがニューロン生存を増大させるならば、神経栄養効果を有する。エポキソミシンの存在下では、それは、化合物がニューロン生存を増大させるときに示される神経保護力である。
【０１５７】
いくつかの化合物は、神経保護及び神経栄養特性の双方を有し；他のものは、一方又は他方のいずれかを有する。
【０１５８】
結果
神経保護及び神経栄養化合物：実施例２は、エポキソミシンの非存在下に、１００nM〜３０μMの間でニューロン生存を２倍にした（神経栄養性）。１０μM以上の濃度で、それは、神経保護特性を示した。
【０１５９】
神経保護化合物：実施例８及び実施例１３は、１００μMで、それらの対照に関して、それぞれ７５及び１４５％のニューロン生存の増大をもたらした。
【０１６０】
神経栄養化合物：実施例９は、１０．５μMのＥＣ５０で、神経栄養性である。
【０１６１】
実施例Ｆ
インビトロでの神経保護効果及びカテコールアミン作動性表現型の刺激
検討は、ラットの一次胚中脳培養物のインビトロモデルにおいて実施され、そこでは、細胞が成熟したときに、ドーパミン作用性ニューロンの死が、自発的且つ選択的に発生する。培養条件は、種々の刊行物中に詳細に規定されている（Douhou et al., J. of Neurochemistry, (2001), 78, 163-174）。培養培地は、毎日取り換え、これらの条件下で、ドーパミン作動性ニューロンは自発的に変性するが、ＧＡＢＡ作動性ニューロンのような他のニューロンは変性しない。ＧＤＮＦ（グリア細胞由来神経栄養因子）のような身体の天然の神経栄養因子は、このモデルにおいてドーパミン作動性ニューロンに対する保護効果を示した。
【０１６２】
実施例１及び１２の効果は、３種の濃度で試験した。効果は、チロシンヒドロキシラーゼを蛍光抗体で標識することにより、トリチウム化したドーパミン取り込みの比率及び生存ニューロンの数を測定することにより分析した。
【０１６３】
３０μMで、実施例１及び１２は、細胞生存及びトリチウム化したドーパミン取り込みの比率を有意に増大させた。
【０１６４】
議論
実施例Ａ（インビトロ）及び実施例Ｂ（インビボ）は、本発明の化合物が、小グリアのレベルでそれらの保護を発揮することを示している。グリア活性化は、神経変性疾患における一般的な共通の特徴であることに留意されたい。
【０１６５】
小グリア活性化は、外傷性、炎症性、変性性又は虚血性のいずれであっても、多様な病原性刺激に対する中枢神経系による初期応答である（Ito D., Tanaka K., Suzuki S. et al., Stroke, (2001), 32, 1208-1215）。グリア細胞は、有害な残骸を除去し、神経栄養因子を分泌することにより有益な効果を発揮し、同時に、ニューロン又は星状細胞のアポトーシスの原因となる酸素フリーラジカル又は炎症性サイトカインを放出することにより細胞毒性効果を発揮する（Smith M.E., van der Maesen K., Somera F.P., J Neurosci Res, (1998), 54, 68-78）。
【０１６６】
実施例Ｄは、本発明の化合物が、３日では小グリアの非改変活性化によってそれらの有益な効果を発揮するのに対して、パーキンソン病のモデルにおいて７日では小グリアの反応性を減少させることができることを非常に特定的に示している。
【０１６７】
実施例Ｂは、さらに、本発明の化合物が、同じく、灰白質、すなわちニューロン細胞体及びそれらの樹状突起，並びに白質、特にミエリン化線維と非ミエリン化線維より形成されるもの、及び灰色細胞を保護することを示している。
【０１６８】
最後に、本発明の化合物は、ニューロン死を制限する（実施例Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦ）のみならず、当該種の胚幹細胞を出発して、それらは、ドーパミン作動性又はノルアドレナリン作動性タイプのニューロン性表現型の出現並びにニューロンの生存に必要な幹細胞のグリア細胞への分化をもたらす（実施例Ｃ）。
【０１６９】
したがって、本発明の化合物は、共通の機構に基づいて、神経変性性、外傷性、炎症性、ウイルス性、虚血性、遺伝性もしくは興奮毒性である刺激又はストレスに由来するあるいはニューロン新生の異常に由来する非常に広い範囲の神経変性性病変、例えばアルツハイマー病、ＭＣＩ等の認知症の初期型、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症等の運動ニューロン疾患、血栓起源、出血起源もしくは心臓手術後の脳血管障害等の脳潅流異常、癲癇、ウイルス病（ＨＩＶ）もしくはプリオン病、精神病で見出される神経可塑性の全ての現象：自閉症（Wickelgren I., Science, (2005), 308, 1856-1558）、失読症、統合失調症、うつ病、注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）及びまた、未成熟幼児の脳室周囲白質軟化症の障害、老化、高血圧に関連し、認知症をもたらす脳白質の萎縮、及び特に高齢患者における、慢性動脈性高血圧で認められる白質病変の障害をクレームする。
【０１７０】
実施例Ｇ
医薬組成物
各々１０mgの有効成分を含む錠剤１０００錠を製造するための処方
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経変性疾患を処置するために意図された医薬を得る上での神経保護化合物の使用に関する。
【０００２】
人口の高齢化と共に、神経変性疾患の増加が、特にそれらが認知症及び／又は依存状態をもたらす場合に、主要な公衆衛生問題になっている。
【０００３】
８５歳以上の人々の数は、２０５０年には現在の４倍になるであろう。世界中で、神経変性性病変のうち最も頻度が高い、アルツハイマー病を患う人々の数は、１千５百万人と推定される。変性性認知症の７５％が、アルツハイマー病によるものであり、それは、８５歳以上の患者で認知症の９６％の原因となっている。
【０００４】
神経系は、いくつかの種類の細胞を含む：神経インパルスの伝達を担うニューロン、及びニューロンにより空きとして残された空間を占めるグリア細胞。肝臓又は皮膚の細胞とは異なって、ニューロンは互換性ではない。それらの各々は、全系の機能において特定の役割を演じる。したがって、様々な神経変性疾患は、異なるタイプ又は位置の神経細胞に影響を与え、異なる症候学をもたらし：パーキンソン病は、ドーパミン作動性ニューロンへの損傷の故であり、初期症状は、運動症状であり；多発性硬化症においては、希突起膠細胞、多種のグリア細胞で構成されるミエリン鞘の破壊が、神経インパルスの伝達のかく乱を生じ、これが運動性、言語及び記憶の重大な撹乱をもたらすものであり；アルツハイマー病においては、それは、本質的に、損傷された海馬のアセチルコリンニューロンであり、最初に記憶の低下をもたらす。
【０００５】
神経変性疾患としては、したがって、それらの中でも、多様なニューロンの破壊（最もしばしば、未知の原因の）により引き起こされ、多様な症状を示す種々のものが挙げられる。最近の２０年の科学の進歩にもかかわらず、処置は依然として純粋に一時しのぎのものであり：パーキンソン病では、ドーパミンの欠乏を補うために、レボドーパ及び／又はドーパミン作動性アゴニストが；アルツハイマー病では、アセチルコリンの分解を遅らせるために、抗コリンエステラーゼ剤が、症状を緩和するために、投与されている。しかしながら、症状の処置は、それらが生活の質を向上するとしても、継続するニューロン死による疾患の回避できない進行を阻止せず；パーキンソン病の最初の症状が現れた時に、ドーパミン作動性ニューロンの６０〜８０％がすでに破壊されていることが現在知られており（Jankovic J. et al., Parkinson's Disease and Movement Disorders. Urban/Schwarzenberg, Baltimore, MD, (1988), 95-119）；アルツハイマー病の神経変性は、臨床的徴候が現れる２０〜３０年前に始まっていると考えられる（Davis L. et al., Neurology, (1988), 38, 1688-1693）。軽度認知機能障害（ＭＣＩ）を含む、この初期段階において、記憶の軽微な撹乱が現れ、これは、アルツハイマー病への進行の可能性を初期にモニターするための警戒相となる。ＭＣＩから認知症の臨床的徴候を伴うアルツハイマー病への転化率は、１年あたり１０〜１５％である（Petersen R. C., Journal of Internal Medicine, (2004), 256, 183-194; Visser P.J., Scheltens P., Verhey F.R., J Neurol Neurosurg Psychiatry, (2005), 76, 1348-1354）。残念ながら、神経変性を停止させることを可能にする処置は、現在のところ存在しない。
【０００６】
したがって、２００３年に、米国の専門家らのグループ（M.A. Dichter and R.R. Locke, Expert Opin. Emerging Drugs (2003), 8(1), 267-271）は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳血管障害、心臓もしくは新生児手術後の中枢神経損傷、癲癇、脳もしくは脊髄外傷、及びまた、精神障害で見られるいくつかの神経変性性症状を含む様々な急性もしくは慢性の、神経変性性病変の間に生じるニューロンの損傷に共通ないくつかの機構の類似性に関心を寄せた。
【０００７】
ニューロンの死の間に見出される共通の機構を考慮する目的は、新規な治療ストラテジーを開発するアプローチを提供することである。実際に、アルツハイマー病（Sellal F., Nieoullon A., Michel G. et al., Therapie, (2005), 60 (2), 89-107）、パーキンソン病（Rascol O., Goetz C., Koller W. et al., The Lancet, (2002), 359, 1589-1598; O. Rascol, Mouvements (2005), 1(1), 3-14）及びハンチントン病（Brusa L., Versace V., Koch G. et al., Annals of Neurology, (2005), 58 (4), 655-656）を考慮すると、専門家らは、現在の唯一の処置である対症処置の限界及びこれらの疾患の進行を遅らせることのこれまでの不可能性に繰り返し言及している。
【０００８】
これらの神経変性疾患に共通する点は、アポトーシス又はプログラムされた細胞死によるニューロン死のプロセスである（Rao R. V., Bredesin D.E., Current Opinion in Cell Biology, (2004), 16, 653-662）。この最終相は、種々の経路の機能的障害により引き金が引かれ得る（Bredesen D.E., Rao R.V., Mehlen P., Nature, (2006), 443, 796-802）。
【０００９】
アポトーシスは、ニューロンのみに影響を与えるものではない。グリア細胞に属する星状細胞は、中枢神経系において、単純な支持細胞であると長く考えられていた。今やこれらの細胞もまた、ニューロンに栄養を与え、神経細胞の活性に必要なエネルギーをそれらに供給し、系を輸送し再取り込みすることによりイオン及び神経伝達物質の点で、細胞外媒体のホメオスタシスを制御する上で役割を果たすことが、現在十分に確立されている。星状細胞は、シナプス伝達における活性なパートナーである（Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 112-127）。肥大／肥厚化（アストログリオーシス、astrogliosis）及び無制限増殖（アストロサイト増加）の星状細胞反応が、ＨＩＶ認知症、脱ミエリン性炎症性病変、脳外傷、脳虚血／低酸素症、多発性硬化症、トリソミー２１及びアルツハイマー病を含むウイルス感染のような多様な病変の間に観察される（Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127）。星状細胞反応は、ニューロンの生存に必要な細胞外マトリックスの修復及び神経栄養の放出の開始を可能にして、病変性ストレスの初期相に有益であると考えられるが、活性化された星状細胞により産生される毒性メディエーターは、有害な効果をもたらし、数多くの神経変性疾患の病因に関与している（Aschner M., Neurotoxicology, (1998), 19, 269-281; Becher B., Prat A., Antel J.P., Glia, (2000), 29, 293-304）。
【００１０】
アストログリオーシス及びアストロサイト増加の制限は、したがって、ニューロン生存に客観的に必要である。さらに、しかしながら、アストロサイト増加には、星状細胞のアポトーシスが続き、消失過程の星状細胞は、その周囲に対して毒性を有する（Lin J.H., Weigh H., Cortrina M.L. et al., Nature Neuroscience, (1998), 1 (6), 494-500）。星状細胞のアポトーシスを防止することは、したがって、神経保護に寄与する。
【００１１】
これまで信じられてきたことに反して、ニューロン新生がヒト成人でも存在することを示すことができるようになったときに、新規なステップが取られた（Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjoerk-Eriksson T. et al., Nature Medicine, (1998), 4(11), 1313-1317）。この発見は、探求された第一のアプローチが、成熟ニューロンをもたらすことができる幹細胞の移植である、神経変性疾患における修復療法への方途を拓く。しかしながら、領域に応じて、星状細胞の特定の下位集団が幹細胞及び前駆細胞特性を保持していることも発見されている（Noctor S.C., Flint A.C., Weissman T.A. et al., Nature, (2001), 409, 714-720）。これらの細胞の増殖及び分化を調節することにより成人のニューロン新生により引き起こされる内因性幹細胞のこの天然の貯蔵所を使用する可能性は、独創的且つより侵襲的ではない治療アプローチと思われる。分化因子を投与することによる幹細胞の内因性源を刺激することは、幹細胞の移植に対する賢明な別法を構成するであろう（Crespel A., Baldy-Moulinier M., Lerner Natoli M., Rev Neurol (Paris), (2004), 160(12), 1150-1158; Freundlieb N., Fransois C., Tande D. et al., The Journal of Neuroscience, (2006), 26(8), 2321-2325）。
【００１２】
ゆっくり進行する神経変性性病変において、生理的なニューロン新生の減少という仮説は、特にアルツハイマー病について、考慮されている（Zitnik G., Martin G.M., Journal of Neuroscience Research, (2002), 70, 258-263）。胚幹細胞の移植は、すでにヒトで、パーキンソン病（Bjorklund A., Dunnett S.B., Brundin P. et al., Lancet Neurol, (2003), 2, 437-445）及びハンチントン舞踏病（Peschanski M., Dunnett S.B., Lancet Neurol, (2002), 1, 81）、並びに筋萎縮性側索硬化症（Silani V., Leigh N., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord, (2003), 4, 8-10）において実施されている。しかしながら、内因性幹細胞の刺激は、動物での実験段階に過ぎない。
【００１３】
意図が神経変性疾患の進行を遅らせること（神経保護）か、さらには、病変を修復すること（ニューロン新生）であるかのいずれでも、薬剤療法の適用は、現在まったく存在しない。この挫折の原因及び新規な治療アプローチの発見の必要性が、近年、パーキンソン病について述べられている（Waldmeier P., Bozyczko-Coyne D., Williams M. et al., Biochemical Pharmacology, (2006), 72, 1197-1106）。
【００１４】
より一般的には：
・これらの疾患の根本での分子生物学的異常に関連する主な科学的進歩は、未だ、治療法とはなされていない。例えば、パーキンソン病の原因は、未知のままである。
【００１５】
・治療モデルは、ヒトの疾患をそのとおりに再現していない。したがって、アポトーシスの減少及び小グリア細胞性炎症の低下という分子生物学的表現で十分に描写されている作用機作で、動物での神経保護を示す非常に有望な結果にもかかわらず、ＣＥＰ−１３４７は、臨床試験で、パーキンソン病を遅らせる代わりに、その進行を促進した（Shoulson I., Parkinson Study Group, PRECEPT Investigators, Neurology, (2006), 67, 185; Lund S., Porzgen P., Mortensen A.L., et al., Journal of Neurochemistry, (2005), 92, 1439-1451）。製品の開発は、一時中断された。トランスジェニックマウスの創製と共に、アルツハイマー病において、その疾患に関与している特定数の遺伝子変異の同定に基づいて、相当の進歩が１９９５年の時点でなされた。しかしながら、これらのマウスは、アルツハイマー病の生理病理学的経路の知識についてなされた進歩をもたらしたが、新規な薬理学的化合物を評価することは、これらのモデルが神経病理学的病変の一部のみ又はアルツハイマー病で観察される認知欠損の一部のみを再現するという問題に悩まされている（Sellal F., Nieoullon A., Michel G. et al., Therapie, (2005), 60(2), 89-107）。特に、これらのモデルは、「アミロイド」又は「タウオパシー」型病変を再現できるが、ニューロン死を自動的には伴わない。トランスジェニックルートでは誘発されないそれらの病変については、引き起こす方法は人工的であり、ヒトの疾患をそのままに再現していない：パーキンソン病について毒性剤（６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）又はメチルフェニルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ））の投与、脳血管障害をシミュレートする標準化された結紮又は閉塞、癲癇及びそれに続くニューロン損傷を引き起こす電気刺激又はグルタミン酸作動性アゴニスト（Dichter M.A., Locke R.E., Expert Opinion Emerging Drugs, (2003), 8(1), 267-271）。
【００１６】
・臨床の状況で神経保護効果を証明することは、間接的な基準に基づいてのみ行うことができ、その有効性は、臨床的基準に相関させることにより行われる。パーキンソン病において、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）による６−１８フルオロ−ｌ−ドーパ（ＦＴＤ）の再取り込み速度を減少させることによる線条体機能低下をヒトで示す最初の刊行物は、１９９６年を端緒とする（Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J., Brain, (1996), 119, 2097-2103）。しかしながら、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）の濃度を評価することを本当に可能としたのは、β−ＣＩＴ（２β−カルボメトキシ−３β−［４−ヨードフェニル］トロパン）であり、これは、黒質線条体系の機能的な一体性を直接反映する（Marek K., Innis R., van Dyck C. et al., Neurology, (2001), 57, 2089-2094）。β−ＣＩＴ（ＤａＴＳＣＡＮ）は、２０００年７月に、欧州当局により認可された。
【００１７】
アルツハイマー病において、同じ手法（ＦＴＤ−ＰＥＴ）を用いて同定される側頭頭頂の代謝低下は、アルツハイマー病を他の認知症から区別し、ＭＣＩからアルツハイマー病への進行を予測することを可能とする（Silverman D.H.S., Small G.W., Chang C.Y. et al., JAMA, (2001), 286(17), 2120-2127; Minoshima S., Foster N.L., Sima A.A. et al., Annals of Neurology, (2001), 50, 358-365; Arnaiz E., Jelic V., Almkvist O. et al., Neuroreport, (2001), 12, 851-855; Chetelat G., Desgranges B., de la Sayette V. et al., Neurology, (2003), 60, 1374-1377）。この研究の刊行物は、２００１年を端緒とする。
【００１８】
・神経変性性病変におけるニューロン生存を維持する上での星状細胞の役割を考慮に入れることは、最近である（Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127）。
【００１９】
・そうであっても、ニューロン再生の可能性は、最近の考えである（Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T. et al., Nature Medicine, (1998), 4(11), 1313-1317）が、臨床的応用は、未だなされていない。
【００２０】
損傷された線条体に、グリア系由来の神経栄養因子（ＧＮＤＦ）成長因子を注入するヒトでの最初の試みは、動物での有望な結果にもかかわらず、第ＩＩ相試験で有意な結果が存在せず、Ａｍｇｅｎ社により一時中断された（Lang A.E., Gill S., Patel N.K. et al., Annals of Neurology, (2006), 59, 459-466）。その投与の侵襲的性質を強調する必要があり、脳内カテーテルは、腹部ポンプにより供給される。
【００２１】
神経変性疾患に対する薬理学的なアプローチを覆す、これらの新しい考えの全ては、健康当局が臨床試験中の薬剤の効能の証明を管理する勧告を改訂することの責任を負う、臨床の状況において、自ずと明らかになっている。これまで、これらの当局は、症状基準にのみ基づいて判断できると考えていた。現在、彼らは、新たな、神経保護的に照準された治療アプローチを認知しつつある。その一例として、２００５年１１月に、欧州医薬局（European Medicines Agency (EMEA)）は、パーキンソン病における勧告の改訂のためのワーキンググループを立ち上げた。アルツハイマー病においては、同じ日に創設されたワーキンググループが、この疾患の進行を停止することを確認する手段を決定しようとしている。
【００２２】
したがって、神経変性疾患の進行を停止し、更には、損傷された脳の領域を再生することは、現在も依然として、人口の高齢化に伴う神経変性疾患の増加をチェックするために、未だ到達されていない主要な目的として残されている。
【００２３】
特許出願は、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）誘起特性についての独自化合物に向けられてきている。ＴＨは、中枢のカテコールアミン作動性及びドーパミン作動性ニューロンにおける伝達物質の合成を特に調節する律速酵素であることが知られている。したがって、これらの化合物は、これらの神経伝達物質の合成の不足を補償し、且つその不足に伴う症状を処置することを可能にする。
【００２４】
科学的な知識及び調査の手段の進歩に伴い、驚くことに、これらの化合物のいくつかは、神経保護特性を有することが示されている。したがって、それらは、神経変性疾患の進行を停止することができ、実際に、ニューロン新生を誘発し、それにより損傷された脳の領域を修復することさえできる。
【００２５】
本発明は、より詳細には、神経保護特性を有する独自化合物の使用に関し、その化合物は、したがって、アルツハイマー病、ＭＣＩなどの認知症の初期型、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症等の運動ニューロン疾患、病的老化、血栓起源、出血起源もしくは心臓手術後の脳血管障害等の中枢潅流欠陥、癲癇、心臓もしくは新生児手術後の中枢神経系への損傷、癲癇、脳及び脊髄外傷、並びにまた、うつ病、統合失調症、自閉症、失読症、老年性認知症、ウイルス病（ＨＩＶ）もしくはプリオン病、注意欠陥他動症（ＡＤＨＤ）等の精神障害で見られる神経可塑性の現象のある種の神経変性病状、並びにまた未成熟幼児の脳室周囲白質軟化症の障害、老化、高血圧に関連し、認知症をもたらす脳白質の萎縮、及び白質病変の障害等の白質の全ての病状の処置に有用である。
【００２６】
本発明による化合物は、また、神経変性疾患から生じる障害の出現の予防に有用である。
【００２７】
本発明による神経保護化合物は、より特定的には、特許出願ＥＰ０６５８５５７に記載の式（Ｉ）：
【００２８】
【化１】
［式中、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なってよく、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、
場合により、１個以上のハロゲン原子、又は、アミノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基又は場合により置換されているアリール基で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
場合により、１個以上のハロゲン原子、又は、アミノ基、ニトロ基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表すか、あるいは
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、対になって、隣接する炭素原子に担持されているものが、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成し、
− Ｒ６及びＲ７は、各々、互いに関してシス配置を有する水素原子を表すか、又はそれらは一緒になって結合を形成し、
− Ｒ８及びＲ９は、各々、互いに関してシスもしくはトランス配置を有する水素原子を表すか、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって結合を形成する場合、それらは一緒になって結合を形成し、
− Ａは、下記の二価の基：
【００２９】
【化２】
を表し、
− Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
− Ｒ５は、水素原子、あるいは場合により、１個以上のハロゲン原子、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、又はフェニル基（場合により、１個以上のハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている）で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、これらのアルキル基又はアルコキシ基は、場合により、１個以上の場合により置換されているアリール基で置換されており、
− Ｒ１０及びＲ１１は、同じであるか又は異なってよく、互いに独立に、水素原子、あるいは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表す］
で示される化合物である。
【００３０】
より更に好ましくは、本発明による式（Ｉ）の神経保護化合物は：
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１４−メチル−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４−ベンジル−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムジクロリド、
・（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−ブロモ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−メトキシ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１１−メトキシ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０，１１−ジメトキシ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−トリフルオロメトキシ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０，１１−メチレンジオキシ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−メチル−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１１−メチル−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−チオン、
１４，１５−ジヒドロ−３，１６−ジデヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・trans−（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・trans−（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムジクロリド、
・（２ＳＲ，７ＲＳ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムジクロリド、
・（１ａＲＳ，１２ｂＲＳ），（７ａＳＲ，１２ａＲＳ）−９−クロロ−１ａ，２，３，６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［５，６］ピロリジノ［２，１，７−ｉｊａ］キノリジン−１−オン、
・（１ａＲＳ，１２ｂＲＳ），（７ａＳＲ，１２ａＲＳ）−９−メチル−１ａ，２，３，６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［５，６］ピロリジノ［２，１，７−ｉｊａ］キノリジン−１−オン、
・（１ａＲＳ，１２ｂＲＳ），（７ａＳＲ，１２ａＲＳ）−９−メトキシ−１ａ，２，３，６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［５，６］ピロリジノ［２，１，７−ｉｊａ］キノリジン−１−オン、
・（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４−ベンジル−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
・trans−（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１４−ベンジル−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニン−１５−オン、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００３１】
より更に好ましい態様において、本発明による式（Ｉ）の神経保護化合物は、（＋）−（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメニニウムクロリド及びまた、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００３２】
本発明による他の神経保護化合物は、より特定的には、式（II）：
【００３３】
【化３】
｛式中、
− Ａは、下記の二価の基：
【００３４】
【化４】
［式中、
・ Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Ｒ６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（Ｏ）−ＡＡ（ここで、ＡＡは、アミノ酸基を表す）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、ＣＨＲ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ’は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、そしてＲ”は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基で置換されている）を表す）を表す］を表し、
− 環Ｂにおいて、
------ は、単結合又は二重結合を表し、
− 環Ｃにおいて、
------ は、単結合又は二重結合を表し、環Ｃは多くとも、１個のみの二重結合を含有し、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及び／又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル基及びアルケニル基は、同じ又は異なることができる）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基で置換されている）を表し、
− Ｒ５は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アミノアルキル基（ここで、アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖である）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
− Ｘ及びＹは、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノから選択される１個以上の基で置換されている）を表し、
Ａが、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＹの一つを有する炭素原子で環Ｃに結合し、また、該結合している炭素原子が二重結合をも有するとき、対応する置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＹは存在しないと理解され、
− Ｒｅは、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（ヒドロキシ、アミノ（場合により、１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、及びＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合により複素環内に１個以上の二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環を形成する）から選択される１個以上の基で置換されている）；あるいは、アルキル鎖と同じ基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル鎖又はアルキル鎖と同じ基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル鎖を表す｝
で示される化合物である。
【００３５】
より更に好ましくは、本発明による式（II）の神経保護化合物は：
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・１−メチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
・１−アリル−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−メチルピペリジニウムクロリド、
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
・１−メチル−Ｎ−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−プロピル−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・１−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エチル｝−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・１−［２−（１−アゼパニル）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド三塩酸塩、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（｛１−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−３−ピペリジニル｝メチル）アミン三塩酸塩、
・Ｎ−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−Ｎ−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メチル］アミン二塩酸塩、
・１−ベンジル−Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・３−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチルピペリジン塩酸塩、
・（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
・（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド、
・４−（２−｛３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］−１−ピペリジニル｝エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル、
・１−［３−（ジメチルアンモニウム）プロピル］−３−［（１Ｈ−インドール−１−イルアミノ）カルボニル］ピペリジニウム二塩酸塩、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−ピペリジンカルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−クロロインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−メトキシインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−メトキシルインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−メチルインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（５−メチルインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−カルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［３−（エトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミジル三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル）］エチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチル四塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド四塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］プロピル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）］ブチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−ブチルピペラジン−１−イル）］エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−アリルピペリジン−３−カルボキサミド、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（プロパ−２−イニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
・（±）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル］−ピペリジン−３−カルボキサミド、
・（Ｒ又はＳ）（−）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド 鏡像異性体１、
・（Ｒ又はＳ）（＋）−Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−３−カルボキサミド 鏡像異性体２、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００３６】
より更に好ましい態様において、本発明による式（II）の神経保護化合物は、Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド及びＮ−（５−クロロインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド、並びにまた、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００３７】
本発明による他の神経保護化合物は、より特定的には、式（III）：
【００３８】
【化５】
［式中、
− Ｒ１は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
− Ｒ２は、水素原子を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ３は、水素原子を表し、
− Ｒ４は、水素原子、又は、メチル、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、又はヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）を表すか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一であるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子を表すか、
又はジェミナル置換基の一対（Ｒ５とＲ６及び／又はＲ７とＲ８）は、オキソ基、チオキソ基又はイミノ基を形成し、
− Ｒ９は、水素原子もしくはハロゲン原子、あるいは、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基又はアミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル及びアルケニルは、同一であるか又は異なっていることができる）を表し、
− Ｒ１０及びＲ１１は、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基又はアミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル及びアルケニルは、同一又は異なることができる）を表し、
− ｎは、０〜４の整数（０、１、２、３又は４を含む）を表し、
− ｍは、０〜２の整数（０、１又は２を含む）を表し、
− ｐは、０〜３の整数（０、１、２又は３を含む）を表し、
− Ｘは、基ＮＲ１２を表し、
− Ｒ１２は、水素原子又は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す］
で示される化合物である。
【００３９】
より更に好ましくは、本発明による式（III）の神経保護化合物は：
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−７−クロロ−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
・（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）、
・（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）、
・（１２ａＲＳ，１２ｂＲＳ）−２，３，１２ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００４０】
より更に好ましい態様において、本発明による式（III）の神経保護化合物は、（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン、及びまた、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００４１】
本発明による他の神経保護化合物は、より特定的には、式（IV）：
【００４２】
【化６】
［式中、
− Ｘは、ＣＯ又は
【００４３】
【化７】
を表し、
− Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）を表し、
− Ｒ２は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ３は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表し、
− Ｒ４は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ５は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
− Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
− Ｒ７、Ｒ８は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、１以上のヒドロキシ、シアノ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル鎖、又はアルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル鎖を表すか、あるいは
Ｒ５とＲ８は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１２で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１１で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成し、
２つのグループ「Ｒ５とＲ８」と「Ｒ６とＲ７」のうち、必然的に１つ（但し、１つだけ）は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１１で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成すると理解され、
− Ｒ９は、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、あるいは、１個以上のハロゲン、１個以上のヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖を表し、
− ｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、
− Ｒ１０は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、あるいは、１個以上のハロゲン原子、１個以上の基ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖を表し、
− Ｒ１１、Ｒ１２は、同一であるか又は異なってよく、−ＣＯＯＴ基又は−ＣＨ２Ｏ−Ｕ基（ここで、Ｔ及びＵは、同一であるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）を表し、
− Ｒ１３、Ｒ１４は、同一であるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、あるいはそれらを有する窒素原子と一緒になって、場合により複素環に二重結合を含み、場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環を形成し、
− Ｒ１５、Ｒ１６は、同一であるか又は異なってよく、各々、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表すが、
（３ａＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジル−４−エチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンは、本発明の一部を構成しないことが理解される］
で示される化合物である。
【００４４】
より更に好ましくは、本発明による式（IV）の神経保護化合物は：
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ−［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−（５−オキソ−３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−ピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−イル）アセトニトリル、
・（３ａＳＲ，６ａＲＳ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
・（３ａＲＳ，６ａＳＲ，１０ｃＲＳ）−４−プロピル−（３ａ，４，５，６，６ａ，１０ｃ−ヘキサヒドロ）−３Ｈ−１，４，１０ｂ−トリアザフルオランテン−２−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−９−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−フルオロ−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−９−クロロ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド−［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・１，９−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（１１ａＲＳ）−１，９−ジメチル−１，２，３，４，１１，１１ａ−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＲ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（３ａＲＳ，１０ｂＳＲ，１０ｃＲＳ）−３−ベンジル−２，３，３ａ，４，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］−ピロリジン−５（１Ｈ）−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳ，１１ａＳ，１１ｂＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−オン、
・（４ａＲ，１１ａＲ，１１ｂＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２’，３’：３，４］ピロロ−［１，２−ａ］インドール−５−オン、
それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００４５】
以下のことが理解される：
【００４６】
アリールは、フェニル基又はナフチル基を意味し、各々は場合により、１個以上のハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されており、
【００４７】
アミノ酸基は、基アラニル、アルギニル、アスパラギニル、α−アスパルチル、システイニル、α−グルタミル、グルタミニル、グリシル、ヒスチジル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、トリプトフィル、チロシル、及びバリルを意味し、
【００４８】
アリールアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖を示し、アリール基が、場合により置換されているフェニル基又はナフチル基を示す、アリール−アルキル基を意味し、
【００４９】
場合により複素環中に１個以上の二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環として、限定を意味するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン及びモルホリンが挙げられ、これらの複素環は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２Ｒｖ、ＣＯ２−Ｒｗ−ＮＲｖＲ’ｖ、ＣＯ２−Ｒｗ−ＯＲｖ（ここで、Ｒｖは、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ’ｖは、Ｒｖと同義であり、Ｒｗは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン鎖を表す）、アリール、アリールオキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝状アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキルアルキル、及び、アミノアルキル（ここで、アルキル部分が、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖であり、アミノ部分が１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）から選択される１個以上の同一又は異なる基で場合により置換されており（ピペラジンの第二の窒素原子上を含む）、
【００５０】
シクロアルキルは、飽和の、４〜８員の、単環の基を意味し、
【００５１】
シクロアルキルアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖を示し、シクロアルキル基が、飽和の、４〜８員の、単環の基を示す、シクロアルキル−アルキル基を意味し、
【００５２】
ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和の、４〜８員の、単環の基を意味し、
【００５３】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、アルキル基が、１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖を示し、ヘテロシクロアルキル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和の、４〜８員の、単環の基を示す、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
【００５４】
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキルに言及するときの、表現「場合により置換されている」は、それらの基が、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−カルボニル、及び、アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖であり、かつアミノ部分が場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノアルキルから選択される、１個以上の同一又は異なる置換基で置換されていてもよいことを意味し、
【００５５】
直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基又はアリールアルキル基に言及するときの、表現「場合により置換されている」は、これらの基が、１個以上のハロゲン原子で又は１個以上のヒドロキシ基で、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状の同一もしくは異なる（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基で置換されていてもよいことを意味し、
【００５６】
５、６又は７環員の複素環は、５、６又は７個の辺を有し、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環の基を意味し；ピロリジン、ピペリジン、アゼパン及びピリジンが挙げられ、
【００５７】
α、β、γ及びδは、式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物中に存在しうるキラル中心を意味し、
【００５８】
化合物の名称がその後に続く、表記（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−は、得られた生成物が、ラセミ混合物であり、したがって、双方の配置が可能であることを意味し；
例として：
（５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンは、得られた生成物（ラセミ混合物）が、（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン及び（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを含むことを意味する；
【００５９】
化合物の名称がその後に続く、表記（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−は、得られた生成物が、光学的に純粋な鏡像異性体であることを意味し；
例として：
（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンは、得られた生成物（光学的に純粋な鏡像異性体）が、（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンであることを意味する；
【００６０】
鏡像異性体α及び鏡像異性体βは、対応するラセミ混合物の光学的に純粋な鏡像異性体を意味し；
例として：
（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−又は（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オン（鏡像異性体α）は、鏡像異性体αが、（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを表すとき、鏡像異性体βは、（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−７−クロロ−２，３，４，５，５ａ，１０，１１，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−デカヒドロ−１Ｈ，１２Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１２−オンを表すことを意味する。
【００６１】
本発明による他の神経保護化合物は、より特定的には、式（Ｖ）：
【００６２】
【化８】
［式中、
− Ｒ１及びＲ２は、同じであるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒ３は、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し、
− Ｈｅｔは、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル又はピペリジル基を表し、
− ------ は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ３は、それが可能なインドール／インドリン環の炭素のいずれかに結合しうると理解される］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩である。
【００６３】
より更に好ましくは、本発明による式（Ｖ）の神経保護化合物は：
・Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）ウレア
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）ウレアである。
【００６４】
本発明は、また、活性成分として、少なくとも１つの神経保護化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩の一つを、単独で又は一つ以上の薬学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００６５】
それにより得られる医薬組成物は、一般に、投与形態で提供され、例えばそれらは、錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤、注射可能又は飲用可能な溶液の形態であってもよく、経口、経直腸、筋肉内、又は非経口経路で投与しうる。
【００６６】
本発明による医薬組成物としては、より特定的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮もしくは経皮的、経膣、経直腸、経鼻、舌下、口腔内、眼内又は呼吸器投与に適したものが挙げられる。
【００６７】
非経口注射用の本発明による医薬組成物としては、特に、水性及び非水性滅菌溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、ならびに注射可能な溶液又は分散液の再構成用の滅菌粉末が挙げられる。
【００６８】
固体経口投与用の本発明による医薬組成物としては、特に、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、サシェ、カプセル及び顆粒が挙げられ、液体経口、経鼻、口腔内又は眼内投与用では、特に、乳濁液、溶液、懸濁液、ドロップ、シロップ及びエアゾールが挙げられる。
【００６９】
経直腸又は経膣投与用の医薬組成物は、好ましくは、坐剤又はオビュール剤（ovules）であり、経皮もしくは経皮的投与用のものとしては、特に、粉末、エアゾール、クリーム、軟膏、ゲル及び貼付剤が挙げられる。
【００７０】
上述の医薬組成物は、本発明を例示しており、それを限定するものではない。
【００７１】
薬学的に許容しうる、不活性で非毒性の賦形剤又は担体では、例として、限定を意味するものではないが、希釈剤、溶剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、香料などが挙げられる。
【００７２】
有用な投与量は、患者の年齢及び体重、投与経路、用いる医薬組成物、障害の性質及び重症度、関連の処置の投与に応じて変動する。投与量は、１回以上の投与で１日あたり０．１mg〜１００mgの範囲内である。
【００７３】
以下の実施例は、本発明を例示しており、一切それを限定するものではない。
【００７４】
用いた出発原料は、公知の製品であるか、又は公知の手順により製造される。様々な調製例により、本発明の化合物の製造に有用な合成中間体が生成される。
【００７５】
実施例及び調製例に記載された化合物の構造は、通常の分光法（赤外、核磁気共鳴、質量分析など）により決定した。
【００７６】
融点は、TOTTOLI装置を用いて測定した（応急的なカラム補正は行なわなかった）。化合物が塩の形態である場合、融点は、塩形態の化合物のそれに対応する。
【００７７】
調製１： Ｏ−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン
ヒドロキシルアミン塩酸塩１４９．４４ｇの水溶液（水３４０ml）に、水酸化ナトリウム７２．７５ｇの溶液（水２９０ml）及び１，４−ジオキサン９６０mlを加えた。混合物を−１５℃に冷却し、次に１５分間後、ジオキサン７２５ml中のジフェニルホスフィニルクロリド１８０ｇの溶液を機械的に撹拌しながら一度に加えた。
【００７８】
５分間後、水３リットルを一度に加えた。白色の沈殿物が形成し、それを濾別し、次に０℃で０．２５M 水酸化ナトリウム溶液に取った。混合物を０℃で３０分間機械的に撹拌した後、再び濾過した。沈殿物を減圧下（五酸化リン）で乾燥させ、目的生成物７２．５ｇを得た。
融点：１０４℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．８０ ５．１９ ６．０１
実測値 ６１．２０ ５．０７ ５．７２
【００７９】
調製２： Ｎ−アミノインドール
ＤＭＦ１．３リットル中の粉砕した水酸化カリウム１７７．７２ｇの懸濁液に、インドール２１．８５ｇを加え、次にＤＭＦ１．３リットル中の調製１の化合物７２．５ｇの懸濁液を一度に加えた。高粘度の混合物を、機械的に撹拌しながら６０〜７０℃の間で３時間３０分加熱し、次に高温の間に、氷冷水３．５リットル中に注いだ。冷却した後、得られた溶液を、エチルエーテル１．５リットルを使用して三回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／エーテル：８０／２０、次に５０／５０）により目的生成物１６．５ｇを得ることができた。
融点：３５℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７２．７０ ６．１０ ２１．２０
実測値 ７２．６８ ６．１４ ２１．１７
【００８０】
調製３： ５−クロロ−Ｎ−アミノインドール
調製２の手順に従って、インドールの代わりに５−クロロインドールを使用して、生成物を得た。
融点：４６℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５７．６１ ４．２３ １６．８１
実測値 ５７．５１ ４．４１ １６．６８
【００８１】
調製４： １−（２−クロロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： グバシン塩酸塩
アレコリン臭化水素酸塩７ｇを、水２０mlに溶解し、炭酸カリウム５．１３ｇを加えることにより、溶液をアルカリ性にし、次にＮａＣｌで飽和させた。水相をジエチルエーテルで三回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に重量４．７ｇの無色の油状物を得るまで蒸発させた。油状物をトルエン２０mlに取った；溶液は混濁していた。硫酸ナトリウムを加え、濾過した後、不溶性物質をトルエン１３mlで洗浄した。クロロギ酸１−クロロエチル３．９２mlを、有機溶液に加えた。沈殿物が形成され、反応混合物を１２時間トルエンの還流温度で加熱した。沈殿物を濾別し、次に有機相を０．１M 塩酸水溶液で洗浄し；水相をジエチルエーテルで一回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール２５mlに取り、２時間加熱還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、目的生成物３．８ｇを収率７３％で得た。グバシン塩基は水に塩酸塩を溶解させ；ｐＨ１０に達するまで炭酸カリウムを加えることにより水相をアルカリ性にし、それをＮａＣｌで飽和させることにより得られた。水相をジエチルエーテルで三回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に無色の油状物３ｇを得るまで蒸発させた。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ４７．３３ ６．８１ ７．８９
実測値 ４７．３８ ６．９３ ７．８３
【００８２】
工程Ｂ： １−（２−クロロエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
アセトン１２ml中の上記工程Ａの化合物５３０mgの懸濁液に、トリエチルアミン２．５３ml及び１−ブロモ−２−クロロエタン１．１mlを加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に８時間加熱還流した。それを減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンに取り、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）により精製して、目的化合物４３０mgを得た。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５３．０８ ６．９３ ６．８８
実測値 ５３．７４ ７．２２ ６．７２
赤外（νｃｍ−１）：
２９５１；２９１７；２８１１（ν Ｃ−Ｈ）；２７６７（ν Ｎ−ＣＨ２）；１７０９（ν Ｃ＝Ｏ）；１６５７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４６２；１４３６（δ Ｃ−Ｈ）；１３７５（ν Ｃ−Ｎ）；１２６１（ν Ｃ−Ｏ）。
【００８３】
調製５： １−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチル
７０％エタノール水溶液５ml中の調製４の化合物３２０mgの溶液に、１−メチルピペラジン５４０μLを加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、炭酸ナトリウム水溶液で二回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的化合物３２０mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：
２９３８（ν Ｃ−Ｈ）；２７９３（ν Ｎ−ＣＨ３）；１７１２（ν Ｃ＝Ｏ）；１６５７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３８（δ Ｃ−Ｈ）；１３７３（ν Ｃ−Ｎ）；１２６２（ν Ｃ−Ｏ）。
【００８４】
調製６： １，２−ビス［３−（エトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］−エタン
メタノール１０ml中の調製４の工程Ａの化合物９００mgの溶液に、２−ブロモクロロエタン０．３２mlを、続いてトリエチルアミン１．６mlを加えた。混合物を２０時間加熱還流し、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸カリウム飽和水溶液で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９５／５〜９０／１０）により、目的生成物５００mgを得ることができた。
融点：７７℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．１３ ７．９１ ８．９１
実測値 ６１．１７ ７．７６ ８．８０
赤外（νｃｍ−１）：
２９５０；２９０８（ν Ｃ−Ｈ）；２８０７（ν Ｎ−ＣＨ２）；１７０８（ν Ｃ＝Ｏ）；１６５６（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３５（δ Ｃ−Ｈ）；１３５１（ν Ｃ−Ｎ）；１２５８（ν Ｃ−Ｏ）。
【００８５】
調製７： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： １−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル−２−ボロン酸
２M ＬＤＡ溶液７５mlを、無水ＴＨＦ １２０ml中の１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル２５ｇ及びホウ酸トリイソプロピル３２．４ｇの溶液に窒素雰囲気下、０℃で滴下した。撹拌を４０分間保持した後、２M 塩酸水溶液２００mlを加えた。ｐＨを、濃水酸化アンモニウム溶液を加えることにより、ｐＨ＝７に調整した。相を分離した後、水相を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、塩化ナトリウム飽和溶液（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、ボロン酸の沈殿が発生するまで混合物をトリチュレートし、それを濾別し、ペンタンで四回洗浄して、目的生成物２９．２７ｇを得た。
融点：９６〜９８℃
【００８６】
工程Ｂ： ２−［（３−メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］インドール−１−カルボン酸 tert−ブチル
水５０ml中の炭酸ナトリウム１３．４６ｇの溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４．７７ｇを、ＤＭＥ１７０ml中の２−ブロモニコチン酸メチル９．９４ｇの脱気した溶液に、８５℃で連続して加えた。次にエタノール５０ml中の上記工程Ａの化合物１２．９６ｇの溶液を滴下した。撹拌を８５℃で６時間保持した後、周囲温度に戻し、水を２００ml加えた。相を分離した後、水相をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。有機相を回収し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）により目的生成物１４．１１ｇを得ることができた。
融点：８３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋Ｎａ）＋；３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１７ ５．７２ ７．９５
実測値 ６８．０３ ５．８５ ７．８５
【００８７】
工程Ｃ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
酢酸６０ml中の上記工程Ｂの化合物６．００ｇと５％ロジウム担持アルミナ７．０ｇの混合物を、水素圧１５bar下、周囲温度で２０時間撹拌した。次に反応混合物を紙で濾過した。次に紙をメタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）により目的化合物３．４９ｇを得ることができた。
融点：７９〜８０℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｎａ）＋；３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；３０５。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６６．６４ ７．８３ ７．７７
実測値 ６６．４５ ７．９６ ７．６７
【００８８】
工程Ｄ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
臭化アリル０．３ml、次に炭酸カリウム８００mgを、アセトニトリル１０ml中の上記の工程Ｃの化合物４４０mgの溶液に周囲温度で連続して加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により目的生成物３８２mgを単離することができた。
融点：１１９〜１２１℃。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．９７ ８．０５ ６．９９
実測値 ６８．８５ ８．１５ ７．０４
【００８９】
工程Ｅ： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＴＨＦ １０ml中の上記工程Ｄの化合物０．８０ｇの溶液を、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液（ナトリウム０．２３ｇをメタノール１０mlに少量ずつ０℃で加えることにより調製した）に加えた。反応混合物を溶媒の還流温度で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷ました後、水１５mlを加え；メタノール及びＴＨＦを減圧下で蒸発させることにより除去した。得られた溶液を酢酸エチルで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジエチルエーテル：９／１）により目的生成物０．５８ｇを単離することができた。
赤外（νｃｍ−１）：
２９２９（νＣ−Ｈ）；１７３２（νＣ＝Ｏ エステル）；１６９８（νＣ＝Ｏ カルバマート）;１４８３（νC＝C）;１３６９（δC−Ｈ ｔＢｕ）。
【００９０】
調製８： （（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ： （２ＲＳ，３ＳＲ）２−［（ＳＲ）−インドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
トリフルオロ酢酸１５mlを、ジクロロメタン１５ml中の調製７の工程Ｃの化合物９２７mgの溶液に、周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的生成物６３３mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：
３３６９（νＮ−Ｈ）；２９４２及び２８５７（νＣ−Ｈ）；１７２０（νＣ＝Ｏ）；１４８５（νＣ＝Ｃ）；１２４９，１１９７及び１１６５（νＮ−Ｃ）。
【００９１】
工程Ｂ： （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−［（ＳＲ）−１−ニトロソインドリン−２−イル］ピペリジン−３−カルボン酸メチル
上記工程Ａの化合物６３３mgを、酢酸６mlと水６mlの混合物に０℃で溶解し、水４ml中の亜硝酸ナトリウム１６８mgの溶液を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタンを加えた。水相のｐＨが塩基性になるまで炭酸カリウムを加えた。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により目的生成物を５３８mg単離することができた。
赤外（νｃｍ−１）：
３３１４（νＮ−Ｈ）；２９３９及び２８５７（νＣ−Ｈ）；１７２１（νＣ＝Ｏ）；１４８５及び１４７７（νＣ＝Ｃ）；１４３０（νＮ＝Ｏ）；１１６８（νＣ−Ｎ）。
【００９２】
調製９： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
工程Ａ： １−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン−２−オン
２−メトキシエタノール１．４リットル中の５−クロロトリプタミン塩酸塩１００ｇの溶液に、Ｎａ２ＣＯ３ ６０ｇを加えた。反応混合物を窒素下、還流温度で撹拌した。２−メトキシエタノール２００ml中の５−ブロモバレラート１１１．２ｇの溶液を、５〜６時間かけて滴下し、混合物を２４時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。油状物をＣＨ２Ｃｌ２ ５００ml及び水３００mlで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体を、９／１のアセトン／ペンタンの混合物から再結晶化して、目的生成物１０７ｇを得た。
融点：１５５℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２７６．８（Ｍ＋）。
【００９３】
工程Ｂ： ９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ−［２，３−ａ］キノリジン−５−イリウムテトラフルオロボラート
トルエン１．２リットル中の上記工程Ａの化合物の溶液に、ＰＯＣｌ３ ８３mlを加えた。反応混合物を窒素下、９０℃で５時間加熱した。混合物を撹拌しながら冷却した後、水３〜４リットルを加え、次に分離させた。ＨＢＦ４の溶液４３６mlを、水相に滴下した。濾過し、水で洗浄し、次にＰ２Ｏ５下で乾燥させた後、目的生成物９８ｇを得た。
融点：＞２８０℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３４６．５（Ｍ＋）。
【００９４】
工程Ｃ： ９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン
上記工程Ｂの生成物６１ｇを、メタノール５１０ml及び脱イオン水１１５mlに溶解した。反応混合物を激しく撹拌し、溶解が起こるまで２．５時間加熱還流した。還流を止め、４M ＮａＯＨ溶液１１５mlを滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０〜５℃に冷却し、４M ＮａＯＨ溶液３５mlを０．５時間激しく撹拌しながら加えた。固体残留物を濾別し、水で洗浄し、減圧下Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、目的生成物４２ｇを得た。
融点：１１４℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２５７．７８（Ｍ＋）。
【００９５】
工程Ｄ： （１ＲＳ）−９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘキサヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
蒸留ＣＨ２Ｃｌ２ ５００ml中の上記工程Ｃの化合物２５ｇの溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．７５ｇ及びＤＩＥＡ２５mlを、アルゴン雰囲気下で加え、溶解が起こるまでバッチを周囲温度で撹拌した。蒸留ジクロロメタン中のＣｌＣＯ２Ｅｔ（９７％）１９mlの溶液を加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、不溶性物質をＣＨ２Ｃｌ２ １２０mlですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）に続き、９／１のアセトン／ペンタンの混合物からの再結晶化により目的生成物２２ｇを得ることができた。
融点：１２８〜１３０℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３０．８２（Ｍ＋）。
【００９６】
工程Ｅ： （１ＳＲ，１２ｂＲＳ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル（シス・ジアステレオ異性体）
酢酸１６mlを、蒸留ＴＨＦ ３００ml中の上記工程Ｄの生成物１６ｇの溶液に加えた。ＮａＢＨ３ＣＮ ４．４ｇを窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ加えた；次に反応混合物を周囲温度で１２時間激しく撹拌した。次にＮａ２ＣＯ３飽和溶液を０℃で加えた；次に溶媒を減圧下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml及び水８０mlを残留物に加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。２M ＨＣｌ溶液２０mlをエタノール３５０ml中の粗反応混合物に加え、反応混合物を５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固体をＣＨ２Ｃｌ２ ２７０mlに溶解した。この有機溶液を水１３０mlに加えた。Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液を加えることにより、溶液をアルカリ性（ｐＨ＝８〜９）にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。９／１のアセトン／ペンタンの混合物からの再結晶化により目的生成物１５ｇを得ることができた。
融点：１８４℃。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６４．９５ ６．３６ ８．４１
実測値 ６５．０１ ６．３９ ８．３６
【００９７】
工程Ｆ： （１ＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル（トランス・ジアステレオ異性体）
ＮａＨ ２．５ｇを、ＤＭＥ ３００ml中の上記工程Ｅの化合物９ｇの溶液にアルゴン流下、０℃で少しずつ加えた。周囲温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を慎重に氷中に注ぎ、１時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水相を０〜５℃に冷却し、その温度でｐＨ＝２〜４になるまで４M ＨＣｌ溶液を加えた。撹拌した後、ｐＨ＝９になるまでＮａ２ＣＯ３飽和溶液を加えた。反応混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗反応混合物を最少量のＡｃＯＥｔから再結晶化し、固体を減圧下で乾燥させて、目的生成物８．３ｇを得た。
融点：８８〜９０℃
赤外（νｃｍ−１）：
３４４２；２９３３；１７０９
【００９８】
工程Ｇ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］−キノリジン−１−カルボン酸エチル（トランス・ジアステレオ異性体）
ＴＦＡ ３５０mlの溶液に、上記工程Ｆの生成物１０．３ｇ及びＮａＢＨ３ＣＮ １５ｇを、交互に少量ずつ、大量のアルゴン流下、０℃で加えた。各添加の間に、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。８時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ ３ｇを再び加え、次に周囲温度で更に１２時間撹拌した。反応混合物に水２０mlを０℃で、続いて溶解が起こるまでＣＨ２Ｃｌ２を滴下した。周囲温度で撹拌した後、溶媒（ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２）を蒸発させた。水相を０℃に冷却し、４M ＮａＯＨ溶液を加えた。Ｅｔ２Ｏで抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏからの再結晶化し、続いてシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：１００／５）により目的生成物８ｇを得ることができた。
融点：１２６〜１２９℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
赤外（νｃｍ−１）：
３３７４；２９４８；１７２６
【００９９】
調製１０： １−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチル
７０％エタノール水溶液５ml中の調製４の化合物３２０mgの溶液に、１−メチルピペラジン５４０μLを加えた。溶液を周囲温度で７２時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取り、炭酸ナトリウム水溶液で二回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的化合物３２０mgを得た。
赤外（νｃｍ−１）：
２９３８（ν Ｃ−Ｈ）；２７９３（ν Ｎ−ＣＨ３）；１７１２（ν Ｃ＝Ｏ）；１６５７（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３８（δ Ｃ−Ｈ）；１３７３（ν Ｃ−Ｎ）；１２６２（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１００】
調製１１： １−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
調製１０の手順に従って、１−メチルピペラジンの代わりにピペリジンを使用して生成物を得た。
赤外（νｃｍ−１）：
２９５５；２９３２；２８７２（ν Ｃ−Ｈ）；１７３６（ν Ｃ＝Ｏ）；１６６１（ν Ｃ＝Ｃ）；１４３４（δ Ｃ−Ｈ）；１３６８；１３４１（ν Ｃ−Ｎ）；１２３６；１１９４（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０１】
調製１２： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリル−ピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
工程Ａ： （ＳＲ）−２−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
臭化アリル０．３ml、次に炭酸カリウム８００mgを、アセトニトリル１０ml中の調製７の工程Ｃの化合物４４０mgの溶液に、連続して周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次に水を加えた。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により目的生成物３８２mgを単離することができた。
融点：１１９〜１２１℃。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．９７ ８．０５ ６．９９
実測値 ６８．８５ ８．１５ ７．０４
【０１０２】
工程Ｂ： （ＲＳ）−２−［（２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（メトキシカルボニル）−１−アリルピペリジン−２−イル］インドリン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＴＨＦ １０ml中の工程Ａの化合物０．８０ｇの溶液を、メタノール中のナトリウムメタノラートの溶液（ナトリウム０．２３ｇをメタノール１０mlに少量ずつ０℃で加えることにより調製した）に加えた。反応混合物を溶媒の還流温度で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷ました後、水１５mlを加えた；メタノール及びＴＨＦを、減圧下で蒸発させることにより除去した。得られた溶液を酢酸エチルで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ジエチルエーテル：９／１）により目的生成物０．５８ｇを単離することができた。
赤外（νｃｍ−１）：２９２９（νＣ−Ｈ）；１７３２（νＣ＝Ｏ エステル）；１６９８（νＣ＝Ｏ カルバマート）；１４８３（νＣ＝Ｃ）；１３６９（δＣ−Ｈ ｔＢｕ）。
【０１０３】
調製１３： ニコチノイルアジド
濃塩酸（３７％）２．４mlに、ニコチノイルヒドラジド２ｇ、次に水３．６ml中の亜硝酸ナトリウム２．０２ｇの溶液を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理した。ジエチルエーテルで抽出（三回）した後、有機相を水及び塩化ナトリウム飽和溶液で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、目的生成物を得た（G.Papeo et al.,Synthesis,(2004),2886）。
赤外（νｃｍ−１）：２１７８（νＮ３）；１６８５（νＣＯ）。
【０１０４】
実施例１
（＋）（２ＲＳ，７ＳＲ），（３ＲＳ，１６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエブルナメニニウムクロリド
目的化合物は、特許出願ＥＰ ０ ６５８ ５５７に記載された実施例１の化合物であり、Chiralpak AD 型のカラムクロマトグラフィーにより得た。
【０１０５】
実施例２
Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩１．９４ｇを、水５mlに溶解し、次に炭酸カリウムを使用して溶液をｐＨ１０に達するようにアルカリ性にし、次にＮａＣｌで飽和させた。水相をジエチルエーテルで三回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に蒸発させた。調製２の化合物１．３ｇを無水ジクロロメタン２６mlに溶解し、次に−２５℃に冷却した後、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M 溶液９mlを加えた。１時間３０分後、無水ジクロロメタン６．５ml中のアレコリン１．２７ｇの溶液を周囲温度で加えた。反応混合物を一晩還流し、次にジクロロメタンで希釈し、２０％水酸化ナトリウム水溶液５０ml中に注いだ。有機相を単離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５、次に９／１）により目的生成物４７０mgを単離することができた。
融点：１９４℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７０．５６ ６．７１ １６．４６
実測値 ７０．３５ ６．８０ １６．３６
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：２５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）；２７８．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１０６】
実施例３
Ｎ−（５−クロロインドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水ジクロロメタン１２ml中の調製３の化合物７８２mgの、予め−２０℃に冷却した溶液に、ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M 溶液４．３０mlを加えた。温度を周囲温度に徐々に戻るにまかせながら、溶液を窒素下、１時間３０分撹拌した。無水ジクロロメタン８ml中の調製５の化合物１．０５ｇの溶液を次に加えた。混合物を窒素下、１６時間加熱還流した。０℃に冷却した反応混合物に、１M ＨＣｌ水溶液１００ml（開始時はゆっくりと加えた）を、次に水２５０mlを加えた。ジクロロメタン３×１００mlを使用した最初の抽出により過剰量のＮ−アミノ−５−クロロインドールを除去した。炭酸ナトリウム飽和溶液を使用してｐＨが１０に達するまで、水相をアルカリ性にし、ジクロロメタン３×１００mlを使用してそれを抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカのカラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：１／１／９８〜２／１８／８０）、続いてｉＰｒＯＨ／ＡｃＯＥｔ（１／２）の混合物１５mlからの再結晶化により、目的生成物４７０mgを得ることができた。
融点：１５７℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６２．７５ ７．０２ １７．４２
実測値 ６２．５０ ６．９２ １７．２３
質量分析（ＥＳＩ＋、ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋１）。
赤外（νｃｍ−１）：
２９４６〜２８１４（ν ＣＨ）；１６８１（ν ＣＯ）；１６５０；１５３１；１４６５。
【０１０７】
実施例４：
Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−［３−（エトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル］エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
調製２の化合物１ｇを、無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、次に反応混合物を−２０℃に冷却した。ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M 溶液５．５mlを加え、温度が上昇するにまかせながら、反応混合物を１時間３０分撹拌した。ジクロロメタン５ml中の調製６の化合物１．５ｇの溶液を加え、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、最初は２０％水酸化ナトリウム溶液で、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＣＨ３ＯＨ：９５／５）により目的生成物１８０mgを単離することができた。
融点：８２℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６７．６３ ６．９１ １３．７２
実測値 ６７．４１ ７．０９ １３．６３
赤外（νｃｍ−１）：
３２６５（ν Ｎ−Ｈ）；２９４８；２９１５；２８０２（ν Ｃ−Ｈ）；１７０８；１６７３（ν Ｃ＝Ｏ）；１６４６；１６１４；１５１９（ν Ｃ＝Ｃ）；１４５９；１４３６（δ Ｃ−Ｈ）；１３７１；１３５１（ν Ｃ−Ｎ）；１２６１；１２２３；１１９４（ν Ｃ−Ｏ）。
【０１０８】
実施例５
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２'，３'：３，４］ピロロ−［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン３ml中の調製７の化合物８０mgの溶液に周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで、炭酸カリウムを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により目的生成物３６mgを単離することができた。
融点：１６３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．０９ ７．５１ １０．４４
実測値 ７６．００ ７．６１ １０．３７
【０１０９】
実施例６
（４ａＳＲ，１１ａＳＲ，１１ｂＲＳ）−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロ−１，６，６ａ−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン−５−オン
亜鉛１．１４ｇ及び炭酸アンモニウム１．６７ｇを、エタノール１８ml及び水９ml中の調製８の化合物０．５６ｇの溶液に連続して０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に濾過した。固体を水及びジクロロメタンで洗浄した。濾液の相を分離した。水相をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９／１）により精製して、化合物の混合物を得た。次に該混合物を無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、窒素雰囲気下、−２０℃に冷却した。２M トリメチルアルミニウム溶液１．２mlを該溶液に加えた。反応混合物を−２０℃で９０分間撹拌し、次に１６時間還流した後、冷却し、１M 塩酸水溶液２４mlに注いだ。相を分離した。塩基性ｐＨを得るまで、炭酸カリウムを水相に加えた。次に該溶液をジクロロメタンで二回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール：９／１）により目的生成物１５８mgを得ることができた。
融点：２１１℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｎａ）＋；２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６９．１１ ７．０４ １７．２４
実測値 ６８．８９ ７．２１ １７．１１
【０１１０】
実施例７
（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）
工程Ａ： （１ＳＲ，７ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ）−１２−（アミノカルボニル）−９−クロロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，−１２ａ，−１２ｂ−デカヒドロインドロ［２，３−ａ］キノリジン−１−カルボン酸エチル
無水ＴＨＦ ６ml中の調製９の化合物３８５mgの溶液を、無水ＴＨＦ １２ml中のＫＯＣＮ ２．３３ｇ及びトリフルオロ酢酸４．４３mlの溶液に、シリンジを使用して一度に加えた。反応混合物を周囲温度で窒素下、２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロメタン（３０ml）を残留物に加えた。有機相をＨＣｌ溶液（１M、６×１０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３を用いて水相をｐＨ９に調整し、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、目的物生成物５００mgを得た。生成物を次の工程で直ちに使用した。
【０１１１】
工程Ｂ： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−７−クロロ−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
エタノール２５ml中の上記工程Ａの生成物５００mgの溶液を、Ｋ２ＣＯ３６．３６mgで処理した。反応混合物を１時間加熱還流した。減圧下で溶媒を除去した後、水（５０ml）を加え、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出を実行した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。エタノール（５０ml）からの再結晶化により目的生成物２２０mgを得ることができた。
融点：２４３℃。
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：３３１。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６１．５４ ５．４７ １２．６６
実測値 ６１．３９ ５．５４ １２．５８
【０１１２】
工程Ｃ： （５ａＲＳ，１２ａＳＲ，１２ｂＳＲ，１２ｃＳＲ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン
トリエチルアミン１４０μLをすでに加えた無水ＴＨＦ１０ml中の上記の工程Ｂの化合物１０９mgの溶液に、スパーテル量の１０％パラジウム担持炭を加えた。数回の真空／窒素循環により反応器をパージし、次に反応混合物を水素雰囲気下に置き、周囲温度で２４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発により除去した。ＨＣｌ溶液（１M、３０ml）を残留物に加えた；次に混合物をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。Ｎａ２ＣＯ３を使用して水相をｐＨ９にして、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。最小量のエタノールからの結晶化により目的生成物６５mgを得ることができた。
融点：２５５℃
質量分析（ＥＩ、ｍ／ｚ）：２９８。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．６７ ６．４４ １４．１３
実測値 ６８．５６ ６．５３ １４．１０
【０１１３】
工程Ｄ： （５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体α）
メタノール性溶液に、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸の溶液又は（＋）-ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸の溶液のいずれかを加えることにより調製したジアステレオ異性体塩を、分別結晶化することにより、上記工程Ｃの化合物を分割した。ジアステレオ異性体塩の分離後、慣用の処理により塩基を単離した。
融点：２５０℃
旋光度αＤ＝＋９５°（ＣＨＣｌ３中、ｃ＝１）。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１５ ６．４８ １４．０３
実測値 ６８．１２ ６．６２ １４．０１
【０１１４】
実施例８：
（５ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ，１２ｃＲ）−又は（５ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＳ，１２ｃＳ）−２，３，５ａ，１２ａ，１２ｂ，１２ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，４Ｈ−３ａ，９ｂ，１１−トリアザベンゾ［ａ］ナフト［２，１，８−ｃｄｅ］アズレン−１０，１２（５Ｈ，１１Ｈ）−ジオン（鏡像異性体β）
メタノール性溶液に、（−）−ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸の溶液又は（＋）-ジ−Ｏ，Ｏ'−ｐ−トルイル−Ｄ−酒石酸の溶液いずれかを加えることにより調製したジアステレオ異性体塩を、分別結晶化することにより、実施例７の工程Ｃの化合物を分割した。ジアステレオ異性体塩の分離後、慣用の処理により塩基を単離した。
融点：２５０℃
旋光度：αＤ＝−９５°（ＣＨＣｌ３中、ｃ＝１）。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．１５ ６．４８ １４．０３
実測値 ６８．１２ ６．５７ １３．９８
【０１１５】
実施例９：
Ｎ−（インドール−１−イル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
調製１０の化合物１ｇを、無水ジクロロメタン１０mlに溶解し、次に反応混合物を−２０℃に冷却した。ヘキサン中のトリメチルアルミニウムの２M 溶液５．５mlを加え、温度が上昇するのにまかせながら、反応混合物を１時間３０分撹拌した。ジクロロメタン５ml中の調製１０の化合物１．５ｇの溶液を加え、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に２０％水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機相を分離し、最初は２０％水酸化ナトリウム溶液で、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９５／５、次に９／１及び８／２）により目的生成物３８０mgを単離することができた。
融点：１３０℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６８．６３ ７．９５ １９．０６
実測値 ６８．４９ ８．０９ １８．９３
赤外（νｃｍ−１）：
３０５４（ν ＝Ｃ−Ｈ）；２９３５（ν Ｃ−Ｈ）；２７９５（ν Ｎ−ＣＨ３）；１６８１（ν Ｃ＝Ｏ）；１６４６；１６１４（ν Ｃ＝Ｃ）；１５２１（δ Ｎ−Ｈ）；１４５８（δ Ｃ−Ｈ）；１３７２（ν Ｃ−Ｎ）。
【０１１６】
実施例１０：
Ｎ−（インドール−１−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９の手順に従って、調製１０の化合物の代わりに調製１１の化合物を使用して、生成物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９／１、次に８／２）により、目的生成物２４０mgを単離することができた。
融点：６５℃
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６９．７８ ８．０９ １５．５０
実測値 ６９．９８ ８．１７ １５．４０
赤外（νｃｍ−１）：
３２３８（ν Ｎ−Ｈ）；２９３１（ν Ｃ−Ｈ）；２７８８（ν Ｎ−ＣＨ２）；１６７２（ν Ｃ＝Ｏ）；１６４３（ν Ｃ＝Ｃ）；１５２１（δ Ｎ−Ｈ）；１４５９（δ Ｃ−Ｈ）；１３７０（ν Ｃ−Ｎ）。
【０１１７】
実施例１１：
（４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＳＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，１１，１１ａ，１１ｂ−オクタヒドロピリド［２'，３'：３，４］ピロロ−［１，２−ａ］インドール−５−オン
トリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン３ml中の調製１２の化合物８０mgの溶液に周囲温度で加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン及び水に取った。水相のｐＨが塩基性になるまで、炭酸カリウムを加えた。相を分離した後、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を回収し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）により目的生成物３６mgを単離することができた。
融点：１６３℃。
質量分析（ＥＳ＋、ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
元素微量分析：
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値 ７６．０９ ７．５１ １０．４４
実測値 ７６．００ ７．６１ １０．３７
【０１１８】
実施例１２：
Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ'−（３−ピリジル）ウレア
トルエン３８ml中の調製１３の化合物１．１４ｇの溶液を、出発物質が完全に消失するまで、アルゴン下、加熱還流した（２時間）。中間体として得て、０℃に冷却した３−ピリジルイソシアナートに、ジクロロメタン３８ml中のＮ−インドールアミン９９５mgを加えた。撹拌を周囲温度で２４時間続けた。形成した沈殿物を濾別し、水（１０ml）中で１２時間撹拌した。濾過し、ペンタンで洗浄した後、固体をジクロロメタン／メタノールの混合物（９０／１０）に取った。濾過に続き、固体を減圧下、五酸化リンで乾燥させて、目的生成物を得た。
融点：２０２．５℃。
【０１１９】
実施例１３：
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ'−（３−ピリジル）ウレア
トルエン３０ml中の調製１３の化合物９４２mgの溶液を、出発物質が完全に消失するまで、アルゴン下、加熱還流した（１時間３０分間）。中間体として得た３−ピリジルイソシアナートを、０℃に冷却し、ジクロロメタン３０ml中に溶解した１−インドリンアミン８２４mgを加えた。次に撹拌を周囲温度で１５時間続けた。形成した沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、第一のバッチを構成した。母液を濃縮した。残留物を最少量のジクロロメタンに取り、ジエチルエーテルを加えた。濾過に続き、形成した沈殿物から第二のバッチを構成し、それを酢酸エチルから再結晶化した。
融点：１９７℃
【０１２０】
本発明の化合物の薬理的検討
実施例Ａ
グリア細胞の培養におけるインビトロで引き起こされるアポトーシスからの保護
本発明の化合物が、酸素とグルコースの欠乏（ＯＧＤ）とそれに続く再潅流により誘発されるアポトーシスからグリア細胞の培養物を保護するかどうかを判定するために検討を行った。
【０１２１】
グリア細胞は、新生スプラーグ・ドーリー（Sprague Dawley）ラットの脳から単離し、培養した。それらを、インキュベーター中で嫌気性条件下に、グルコースを含まない培地中に置くことにより、ＯＤＧに３時間付した（５％ ＣＯ２、９５％ Ｎ２）。
【０１２２】
再潅流は、培養物を１８時間、１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン及び５０μg/mlゲンタマイシンを加えた通常の培地［ダルベッコ改変イーグル血清（ＤＭＥＭ）］に戻すことにより行った。
【０１２３】
ＯＧＤ期間の終わりに、ＢＩＯＬＵＭＩＮＥＳＣＥＮＴキット（ルシフェラーゼ・ルミネッセンス）を用いて、虚血の程度を評価するために、培養物のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）含量を測定した。
【０１２４】
アポトーシスの程度は、ＤＮＡ特異的ＨＯＥＣＨＳＴ ３３２５８蛍光染料で標識された星状細胞核を計測することにより定量した。
【０１２５】
本発明の化合物を、ＯＧＤ及び再潅流期間の間中、１０μＭの濃度で培地に加えた。
【０１２６】
結果を、ＯＧＤ及び再潅流によって虚血に付した対照培養物に対する細胞死での減少パーセントとして表す。
【０１２７】
本発明の化合物は、ＡＴＰの濃度に影響を与えず：したがって、それらは、虚血を減少させないことが示された。
【０１２８】
対照的に、それらは、アポトーシスに起因する細胞死を大いに減少させた。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
これらの結果は、本発明の化合物が、エネルギー代謝を改変することなく、アポトーシス型の細胞死からグリア細胞を保護できることを示す。
【０１３１】
これまでに、化学合成由来の物質が、インビトロでこの効果を有することは知られていない。
【０１３２】
実施例Ｂ
生まれたてのマウスにおけるイボテン酸により惹起される神経変性からの保護
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体のアゴニストであるイボテン酸は、新生マウスに大脳内経路により投与したときに、新皮質及びその下部の白質に興奮毒性起源の病変を誘発する。
【０１３３】
イボテン酸注入を、５日齢の新生マウス（Ｐ５）に行う。本発明の化合物は、２０mg/kgの投与量で、腹腔内経路により［同時に］（ｐ５）、［又は病変を誘起してから８、２４もしくは４８時間後に］のいずれかにより投与する。
【０１３４】
動物は、病変を誘起してから２４時間（Ｐ６）〜１２０時間（Ｐ１０）後に屠り、皮質及び白質における病変の体積を測定する。
【０１３５】
細胞マーカーを、イボテン酸及び本発明の化合物の投与後の様々な時間に屠殺した動物の脳切片に適用した：（１）開裂カスパーゼ−３、アポトーシスマーカー；（２）イソレクチン、小グリア活性化マーカー；（３）グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、アストログリオーシスのマーカー。
【０１３６】
【表２】
【０１３７】
【表３】
【０１３８】
さらに、修復効果を、実施例２について試験したが、これは、また、それをイボテン酸後の２４時間に注入したときに、病変が既に発現していたときに、皮質については２７％、白質については３７％の病変のサイズの減少を示す。
【０１３９】
実施例Ｃ
幹細胞の細胞分化に対する本発明の化合物の効果
マウス胚幹（ＥＳ）細胞は、胚盤胞の内部細胞塊から単離される。培養条件に応じて、それらは、無限に増殖することができるか、又は分化して種々のタイプの細胞をもたらすことができる。ＥＳ細胞は、ニューロン前駆体に分化し、これは，次いで、星状細胞、希突起膠細胞及び種々のタイプのニューロンよりなる細胞の不均質集団に成長する（ＧＡＢＡ作動性、グルタミン酸作動性、ドーパミン作動性、コリン作動性、グリシン作動性等）（Okabe S., Forsberg-Nilsson K., Spiro A.C. et al., Mechanisms of Development, (1996), 59, 89-102; Bruestle O., Spiro A.C., Karram K. et al., Proc Natl Acad Sci USA, (1997), 94, 14809-14814; Guan K., Chang, Rolletschek A. et al., Cell Tissu Res, (2001), 305, 171-176）。レチノイン酸（ＲＡ）等の特定の分化誘導剤を培養培地に加えることは、ニューロン経路へのＥＳ細胞の指向性を促進する（Struebing C., Ahnert-Hilger G., Shan J. et al., Mechanisms of Development, (1995), 53, 275-287）。ニューロンの均質集団を得ることは、ＥＳを移植することに基づくか、又は患者のＥＳの分化のためのいずれかで、神経変性疾患を処置する目的における重要なステップを構成する。
【０１４０】
実験は、以下のようにして実施した：コンフルエントのＥＳ細胞を継代培養用に分割後１２時間で、それらを０．１；１及び１０μMの濃度で本発明の化合物で、並びにＲＡ（１μＭ）で処理した。処理は、２日ごとに繰り返し、細胞抽出物を、マーカーの定量用に、Ｑ−ＲＴ−ＰＣＲ（定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）で、１日目（３時間）、４日目（Ｄ４）及び８日目（Ｄ８）に各処理の３時間後に作製した。
【０１４１】
これらのマーカーは：ネスチン、神経前駆体マーカー；シナプトフィジン、ニューロンの分化及びシナプス可塑性マーカー；ＴＨ、ドーパミン作動性又はノルアドレナリン作動性タイプのニューロンへの分化のマーカー；グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、ＥＳのＧＡＢＡ作動性ニューロンへの分化のマーカー；ＧＦＡＰ、特異的星状細胞マーカーである。
【０１４２】
８日間の暴露の後、１μMでの実施例２は、シナプトフィジン（２２９±３７％；ｐ＜０．０５）、ＴＨ（２５３±６２％）及びＧＦＡＰ（６７％）を増大させ、実施例２は、胚幹細胞を出発して、ニューロンの表現型の出現を誘発することができ、ニューロン前駆体は、優先的に、ＧＡＢＡ作動性ではなく、ドーパミン作動性又はノルアドレナリン作動性ニューロンに優先的に分化することを示していた。同時に、実施例２は、ニューロンの生存に必要な、幹細胞のグリア細胞への分化を可能にした。
【０１４３】
実施例Ｄ
マウスでのパーキンソン病のモデルにおけるグリア反応に対する本発明の化合物の効果
マイクロシリンジを用いるマウス線条体への６−ＯＨＤＡの片側注入（８μg/μlを含む０．５μl溶液）は、３日目から、線条体のＴＨ陽性ニューロンの変性を引き起こし、これは、７日目から、ヒトのパーキンソン病で認められるのに合致して、黒質におけるニューロン損失をも伴った。ドーパミン作動性ニューロンの変性は、ＧＦＡＰでマークされた細胞の増加で示される、グリア過剰反応性を伴った。
【０１４４】
本発明の化合物は、６−ＯＨＤＡの脳内注入の１０分後に、２０mg/kgの単回注入で、腹腔内経路で投与された。マウスの１つの群は３日で屠殺し、他のものは７日で屠殺した。
【０１４５】
ＧＦＡＰでマークした星状細胞で占められている領域は、損傷した側の線条体において有意に増加し、星状細胞反応を反映していた。
【０１４６】
実施例１の単回注入は、６−ＯＨＤＡと溶媒を受け入れた対照群に比べて、７日で評価して、線条体中の星状細胞で占められている領域を１３％減少させた。
【０１４７】
実施例３の単回注入は、観察された健康な動物と比較して仮想的に正規化して、６−ＯＨＤＡと溶媒を受け入れた対照群に比べて、７日で評価して、線条体中の星状細胞で占められている領域を２８％減少させた。
【０１４８】
それらに応じて、実施例３の効果下に、小グリア反応性は、３日で増加したままであり、これにより、小グリアは残骸の除去におけるそれらの役割を果たすことができ、その後、７日に減少し、これにより、損傷した線条体を、健康な動物のそれに戻す。
【０１４９】
この実験は、本発明の化合物が、パーキンソン病等の神経変性疾患における神経変性から保護することができることを示唆している。これらの特性は、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、病変性老化、脳血管障害、及びまた、うつ病、統合失調症及び老年性認知症等の精神障害のような他の変性性病変にまで及ぶであろう。
【０１５０】
実施例Ｅ
神経変性のインビトロモデルにおける化合物の神経保護及び神経栄養効果
検討は、神経毒性誘導剤、エポキソミシン（epoxomicin）の存在下又は非存在下に、混合（ニューロン及びグリア）一次胚中脳培養物について実施した。
【０１５１】
細胞は、妊娠１４日目に、雌のラットの胎児から得た。中脳を切開し、組織を取り出して、トリプシンを用い、その後機械的に、分離させた。生きた細胞を、９６ウエルプレート上に接種し、ウマ血清を加えた。
【０１５２】
エポキソミシン（５０nM）の存在下又は非存在下に、化合物を１００nM〜１００μMの範囲の濃度で加えた。エポキソミシンは、アポトーシス機構を経由する細胞死を誘起することが知られている、強力な選択的プロテアソーム阻害剤である。ユビキチン−プロテアソーム複合体の阻害は、また、パーキンソン病の特徴を再現する。
【０１５３】
４８時間後、細胞を分離し、固定し、細胞集団（ニューロン及びグリア）の全てにより発現されるＮｅｕＮタンパク質を認識する抗体で標識した。
【０１５４】
結果は、エポキソミシンの存在下又は非存在下に、対照値のパーセントとして表現する。
【０１５５】
４８時間後、エポキソミシンは、非処理細胞に比べて８２％のニューロン損失及びエポキソミシンで処理されていない細胞に比べて、細胞集団の全てにわたって、７０％弱の損失を引き起こした。
【０１５６】
エポキソミシンの非存在下に試験された本発明の化合物は、それらがニューロン生存を増大させるならば、神経栄養効果を有する。エポキソミシンの存在下では、それは、化合物がニューロン生存を増大させるときに示される神経保護力である。
【０１５７】
いくつかの化合物は、神経保護及び神経栄養特性の双方を有し；他のものは、一方又は他方のいずれかを有する。
【０１５８】
結果
神経保護及び神経栄養化合物：実施例２は、エポキソミシンの非存在下に、１００nM〜３０μMの間でニューロン生存を２倍にした（神経栄養性）。１０μM以上の濃度で、それは、神経保護特性を示した。
【０１５９】
神経保護化合物：実施例８及び実施例１３は、１００μMで、それらの対照に関して、それぞれ７５及び１４５％のニューロン生存の増大をもたらした。
【０１６０】
神経栄養化合物：実施例９は、１０．５μMのＥＣ５０で、神経栄養性である。
【０１６１】
実施例Ｆ
インビトロでの神経保護効果及びカテコールアミン作動性表現型の刺激
検討は、ラットの一次胚中脳培養物のインビトロモデルにおいて実施され、そこでは、細胞が成熟したときに、ドーパミン作用性ニューロンの死が、自発的且つ選択的に発生する。培養条件は、種々の刊行物中に詳細に規定されている（Douhou et al., J. of Neurochemistry, (2001), 78, 163-174）。培養培地は、毎日取り換え、これらの条件下で、ドーパミン作動性ニューロンは自発的に変性するが、ＧＡＢＡ作動性ニューロンのような他のニューロンは変性しない。ＧＤＮＦ（グリア細胞由来神経栄養因子）のような身体の天然の神経栄養因子は、このモデルにおいてドーパミン作動性ニューロンに対する保護効果を示した。
【０１６２】
実施例１及び１２の効果は、３種の濃度で試験した。効果は、チロシンヒドロキシラーゼを蛍光抗体で標識することにより、トリチウム化したドーパミン取り込みの比率及び生存ニューロンの数を測定することにより分析した。
【０１６３】
３０μMで、実施例１及び１２は、細胞生存及びトリチウム化したドーパミン取り込みの比率を有意に増大させた。
【０１６４】
議論
実施例Ａ（インビトロ）及び実施例Ｂ（インビボ）は、本発明の化合物が、小グリアのレベルでそれらの保護を発揮することを示している。グリア活性化は、神経変性疾患における一般的な共通の特徴であることに留意されたい。
【０１６５】
小グリア活性化は、外傷性、炎症性、変性性又は虚血性のいずれであっても、多様な病原性刺激に対する中枢神経系による初期応答である（Ito D., Tanaka K., Suzuki S. et al., Stroke, (2001), 32, 1208-1215）。グリア細胞は、有害な残骸を除去し、神経栄養因子を分泌することにより有益な効果を発揮し、同時に、ニューロン又は星状細胞のアポトーシスの原因となる酸素フリーラジカル又は炎症性サイトカインを放出することにより細胞毒性効果を発揮する（Smith M.E., van der Maesen K., Somera F.P., J Neurosci Res, (1998), 54, 68-78）。
【０１６６】
実施例Ｄは、本発明の化合物が、３日では小グリアの非改変活性化によってそれらの有益な効果を発揮するのに対して、パーキンソン病のモデルにおいて７日では小グリアの反応性を減少させることができることを非常に特定的に示している。
【０１６７】
実施例Ｂは、さらに、本発明の化合物が、同じく、灰白質、すなわちニューロン細胞体及びそれらの樹状突起，並びに白質、特にミエリン化線維と非ミエリン化線維より形成されるもの、及び灰色細胞を保護することを示している。
【０１６８】
最後に、本発明の化合物は、ニューロン死を制限する（実施例Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦ）のみならず、当該種の胚幹細胞を出発して、それらは、ドーパミン作動性又はノルアドレナリン作動性タイプのニューロン性表現型の出現並びにニューロンの生存に必要な幹細胞のグリア細胞への分化をもたらす（実施例Ｃ）。
【０１６９】
したがって、本発明の化合物は、共通の機構に基づいて、神経変性性、外傷性、炎症性、ウイルス性、虚血性、遺伝性もしくは興奮毒性である刺激又はストレスに由来するあるいはニューロン新生の異常に由来する非常に広い範囲の神経変性性病変、例えばアルツハイマー病、ＭＣＩ等の認知症の初期型、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症等の運動ニューロン疾患、血栓起源、出血起源もしくは心臓手術後の脳血管障害等の脳潅流異常、癲癇、ウイルス病（ＨＩＶ）もしくはプリオン病、精神病で見出される神経可塑性の全ての現象：自閉症（Wickelgren I., Science, (2005), 308, 1856-1558）、失読症、統合失調症、うつ病、注意欠陥多動症（ＡＤＨＤ）及びまた、未成熟幼児の脳室周囲白質軟化症の障害、老化、高血圧に関連し、認知症をもたらす脳白質の萎縮、及び特に高齢患者における、慢性動脈性高血圧で認められる白質病変の障害をクレームする。
【０１７０】
実施例Ｇ
医薬組成物
各々１０mgの有効成分を含む錠剤１０００錠を製造するための処方
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（Ｉ）：
【化９】
［式中、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なってよく、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、
場合により、１個以上のハロゲン原子、又は、アミノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基又は場合により置換されているアリール基で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
場合により、１個以上のハロゲン原子、又は、アミノ基、ニトロ基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表すか、あるいは
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、対になって、隣接する炭素原子に担持されているものが、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成し、
− Ｒ６及びＲ７は、各々、互いに関してシス配置を有する水素原子を表すか、又はそれらは一緒になって結合を形成し、
− Ｒ８及びＲ９は、各々、互いに関してシスもしくはトランス配置を有する水素原子を表すか、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって結合を形成する場合、それらは一緒になって結合を形成し、
− Ａは、下記の二価の基：
【化１０】
を表し、
− Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
− Ｒ５は、水素原子、あるいは場合により、１個以上のハロゲン原子、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、又はフェニル基（場合により、１個以上のハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている）で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、これらのアルキル基又はアルコキシ基は、場合により、１個以上の場合により置換されているアリール基で置換されており、
− Ｒ１０及びＲ１１は、同じであるか又は異なってよく、互いに独立に、水素原子、あるいは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表す］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項２】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（II）：
【化１１】
｛式中、
− Ａは、下記の二価の基：
【化１２】
［式中、
・ Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Ｒ６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（Ｏ）−ＡＡ（ここで、ＡＡは、アミノ酸基を表す）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、ＣＨＲ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ’は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、そしてＲ”は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基で置換されている）を表す）を表す］を表し、
− 環Ｂにおいて、
------ は、単結合又は二重結合を表し、
− 環Ｃにおいて、
------ は、単結合又は二重結合を表し、環Ｃは多くとも、１個のみの二重結合を含有し、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及び／又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル基及びアルケニル基は、同じ又は異なることができる）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基で置換されている）を表し、
− Ｒ５は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アミノアルキル基（ここで、アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖である）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
− Ｘ及びＹは、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノから選択される１個以上の基で置換されている）を表し、
Ａが、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＹの一つを有する炭素原子で環Ｃに結合し、また、該結合している炭素原子が二重結合をも有するとき、対応する置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＹは存在しないと理解され、
− Ｒｅは、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（ヒドロキシ、アミノ（場合により、１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及びＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合により複素環内に１個以上の二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環を形成する）から選択される１個以上の基で置換されている）；あるいは、アルキル鎖と同じ基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル鎖又はアルキル鎖と同じ基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル鎖を表す｝
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項３】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（III）：
【化１３】
［式中、
− Ｒ１は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
− Ｒ２は、水素原子を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ３は、水素原子を表し、
− Ｒ４は、水素原子、又は、メチル、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、又はヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）を表すか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一であるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子を表すか、
又はジェミナル置換基の一対（Ｒ５とＲ６及び／又はＲ７とＲ８）は、オキソ基、チオキソ基又はイミノ基を形成し、
− Ｒ９は、水素原子もしくはハロゲン原子、あるいは、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基又はアミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル及びアルケニルは、同一であるか又は異なっていることができる）を表し、
− Ｒ１０及びＲ１１は、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基又はアミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル及びアルケニルは、同一又は異なることができる）を表し、
− ｎは、０〜４の整数（０、１、２、３又は４を含む）を表し、
− ｍは、０〜２の整数（０、１又は２を含む）を表し、
− ｐは、０〜３の整数（０、１、２又は３を含む）を表し、
− Ｘは、基ＮＲ１２を表し、
− Ｒ１２は、水素原子又は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項４】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（IV）：
【化１４】
｛式中、
− Ｘは、ＣＯ又は
【化１５】
を表し、
− Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）を表し、
− Ｒ２は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ３は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表し、
− Ｒ４は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ５は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
− Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
− Ｒ７、Ｒ８は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、１以上のヒドロキシ、シアノ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル鎖、又はアルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル鎖を表すか、あるいは
Ｒ５とＲ８は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１２で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１１で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成し、
２つのグループ「Ｒ５とＲ８」と「Ｒ６とＲ７」のうち、必然的に１つ（但し、１つだけ）は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１１で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成すると理解され、
− Ｒ９は、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、あるいは、１個以上のハロゲン、１個以上のヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖を表し、
− ｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、
− Ｒ１０は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、あるいは、１個以上のハロゲン原子、１個以上の基ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖を表し、
− Ｒ１１、Ｒ１２は、同一であるか又は異なってよく、−ＣＯＯＴ基又は−ＣＨ２Ｏ−Ｕ基（ここで、Ｔ及びＵは、同一であるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）を表し、
− Ｒ１３、Ｒ１４は、同一であるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、あるいはそれらを有する窒素原子と一緒になって、場合により複素環に二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環を形成し、
− Ｒ１５、Ｒ１６は、同一であるか又は異なってよく、各々、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表すが、
（３ａＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジル−４−エチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンは、本発明の一部を構成しないことが理解される］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項５】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（Ｖ）：
【化１６】
［式中、
− Ｒ１及びＲ２は、同じであるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒ３は、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し、
− Ｈｅｔは、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル又はピペリジル基を表し、
− ------ は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ３は、それが可能なインドール／インドリン環の炭素のいずれかに結合しうると理解される］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項６】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）ウレア又はＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）ウレア又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項７】
神経変性性、外傷性、炎症性、ウイルス性、虚血性、遺伝性もしくは興奮毒性である刺激又はストレスに由来するあるいは神経新生の異常に由来する神経変性性病変、例えばアルツハイマー病、ＭＣＩ等の認知症の初期型、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症等の運動ニューロン疾患、血栓起源、出血起源もしくは心臓手術後の脳血管障害等の脳潅流の異常、癲癇、ウイルス病（ＨＩＶ）もしくはプリオン病、精神病で見出される神経可塑性の全ての現象：自閉症、失読症、統合失調症、うつ病、注意欠陥他動症（ＡＤＨＤ）、及びまた未成熟幼児の脳室周囲白質軟化症の障害、老化、高血圧に関連し、認知症をもたらす脳白質の萎縮、及び白質病変の障害等の白質の全ての病変の処置のために意図される医薬を得る上での、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項８】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、病変性老化、脳血管障害、心臓もしくは新生児手術後の中枢神経損傷、癲癇、脳もしくは脊髄外傷、及びまた、うつ病、統合失調症及び老年性認知症等の精神障害で見られるある種の神経変性性症状の処置のために意図される医薬を得る上での、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳血管障害、心臓もしくは新生児手術後の中枢神経損傷、癲癇、脳もしくは脊髄外傷、及びまた、うつ病、統合失調症及び老年性認知症等の精神障害で見られるある種の神経変性性症状の処置のために意図される医薬を得る上での、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病、パーキンソン病及び脳血管障害の処置のために意図される医薬を得る上での、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（Ｉ）：
【化９】
［式中、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なってよく、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、
場合により、１個以上のハロゲン原子、又は、アミノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基又は場合により置換されているアリール基で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
場合により、１個以上のハロゲン原子、又は、アミノ基、ニトロ基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表すか、あるいは
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、対になって、隣接する炭素原子に担持されているものが、メチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成し、
− Ｒ６及びＲ７は、各々、互いに関してシス配置を有する水素原子を表すか、又はそれらは一緒になって結合を形成し、
− Ｒ８及びＲ９は、各々、互いに関してシスもしくはトランス配置を有する水素原子を表すか、又は、Ｒ６及びＲ７が一緒になって結合を形成する場合、それらは一緒になって結合を形成し、
− Ａは、下記の二価の基：
【化１０】
を表し、
− Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
− Ｒ５は、水素原子、あるいは場合により、１個以上のハロゲン原子、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、−ＮＲ１０Ｒ１１基、又はフェニル基（場合により、１個以上のハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基で置換されている）で置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、ここで、これらのアルキル基又はアルコキシ基は、場合により、１個以上の場合により置換されているアリール基で置換されており、
− Ｒ１０及びＲ１１は、同じであるか又は異なってよく、互いに独立に、水素原子、あるいは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表す］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項２】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（II）：
【化１１】
｛式中、
− Ａは、下記の二価の基：
【化１２】
［式中、
・ Ｚは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Ｒ６は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、Ｃ（Ｏ）−ＡＡ（ここで、ＡＡは、アミノ酸基を表す）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基、ＣＨＲ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ’は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、そしてＲ”は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されているアミノ基で置換されている）を表す）を表す］を表し、
− 環Ｂにおいて、
------ は、単結合又は二重結合を表し、
− 環Ｃにおいて、
------ は、単結合又は二重結合を表し、環Ｃは多くとも、１個のみの二重結合を含有し、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基及び／又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル基及びアルケニル基は、同じ又は異なることができる）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（１個以上のハロゲン原子、１個以上のヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、又は場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノ基で置換されている）を表し、
− Ｒ５は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、アミノアルキル基（ここで、アルキル部分が１〜６個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝状の鎖である）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
− Ｘ及びＹは、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基、アミノ基（１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で場合により置換されている）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び場合により１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されているアミノから選択される１個以上の基で置換されている）を表し、
Ａが、置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＹの一つを有する炭素原子で環Ｃに結合し、また、該結合している炭素原子が二重結合をも有するとき、対応する置換基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ又はＹは存在しないと理解され、
− Ｒｅは、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基；直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖（ヒドロキシ、アミノ（場合により、１もしくは２個の同一もしくは異なる直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及びＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７及びＲ８は、それらを有する窒素原子と一緒になって、場合により複素環内に１個以上の二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環を形成する）から選択される１個以上の基で置換されている）；あるいは、アルキル鎖と同じ基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル鎖又はアルキル鎖と同じ基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル鎖を表す｝
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項３】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（III）：
【化１３】
［式中、
− Ｒ１は、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基を表し、
− Ｒ２は、水素原子を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ３は、水素原子を表し、
− Ｒ４は、水素原子、又は、メチル、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、又はヘテロシクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）を表すか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一であるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子を表すか、
又はジェミナル置換基の一対（Ｒ５とＲ６及び／又はＲ７とＲ８）は、オキソ基、チオキソ基又はイミノ基を形成し、
− Ｒ９は、水素原子もしくはハロゲン原子、あるいは、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基又はアミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル及びアルケニルは、同一であるか又は異なっていることができる）を表し、
− Ｒ１０及びＲ１１は、同じであるか又は異なってよく、各々互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基又はアミノ基（場合により、１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基で置換されており、アルキル及びアルケニルは、同一又は異なることができる）を表し、
− ｎは、０〜４の整数（０、１、２、３又は４を含む）を表し、
− ｍは、０〜２の整数（０、１又は２を含む）を表し、
− ｐは、０〜３の整数（０、１、２又は３を含む）を表し、
− Ｘは、基ＮＲ１２を表し、
− Ｒ１２は、水素原子又は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、場合により置換されている、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル基を表す］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項４】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（IV）：
【化１４】
｛式中、
− Ｘは、ＣＯ又は
【化１５】
を表し、
− Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）を表し、
− Ｒ２は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ３は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表し、
− Ｒ４は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルを表すか、あるいは
Ｒ３とＲ４は、それらを有する炭素原子と一緒になって、炭素−炭素結合を形成し、
− Ｒ５は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
− Ｒ６は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
− Ｒ７、Ｒ８は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、１以上のヒドロキシ、シアノ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３Ｒ１４で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖、アルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル鎖、又はアルキル鎖について定義されたものと同じ置換基で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル鎖を表すか、あるいは
Ｒ５とＲ８は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１２で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒ６とＲ７は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１１で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成し、
２つのグループ「Ｒ５とＲ８」と「Ｒ６とＲ７」のうち、必然的に１つ（但し、１つだけ）は、それらを有する炭素及び窒素原子と一緒になって、基Ｒ１１で場合により置換されている、５、６又は７環員の複素環を形成すると理解され、
− Ｒ９は、水素、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、あるいは、１個以上のハロゲン、１個以上のヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖を表し、
− ｎは、整数０、１、２、３又は４を表し、
− Ｒ１０は、水素、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、アルキル部分は、直鎖状もしくは分枝状である）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）ポリハロアルキル、あるいは、１個以上のハロゲン原子、１個以上の基ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はＮＲ１５Ｒ１６で置換されている直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル鎖を表し、
− Ｒ１１、Ｒ１２は、同一であるか又は異なってよく、−ＣＯＯＴ基又は−ＣＨ２Ｏ−Ｕ基（ここで、Ｔ及びＵは、同一であるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す）を表し、
− Ｒ１３、Ｒ１４は、同一であるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表すか、あるいはそれらを有する窒素原子と一緒になって、場合により複素環に二重結合を含み、かつ場合により環系に酸素原子及び窒素原子から選択される第二のヘテロ原子を含む、場合により置換されている４〜８員の複素環を形成し、
− Ｒ１５、Ｒ１６は、同一であるか又は異なってよく、各々、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を表すが、
（３ａＳＲ，４ＳＲ）−３−ベンジル−４−エチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［２，３，４−ｇｈ］ピロリジン−５（１Ｈ）−オンは、本発明の一部を構成しないことが理解される］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項５】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、式（Ｖ）：
【化１６】
［式中、
− Ｒ１及びＲ２は、同じであるか又は異なってよく、水素原子又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表し、
− Ｒ３は、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、又は直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を表し、
− Ｈｅｔは、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び直鎖状もしくは分枝状（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される１個以上の基で場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル又はピペリジル基を表し、
− ------ は、単結合又は二重結合を表し、
Ｒ３は、それが可能なインドール／インドリン環の炭素のいずれかに結合しうると理解される］
で示される化合物、それらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項６】
神経変性疾患の治療的処置及び／又はそれらの疾患から生じる障害の出現の予防における、Ｎ−（１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）ウレア又はＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（３−ピリジル）ウレア又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのそれらの付加塩の使用。
【請求項７】
神経変性性、外傷性、炎症性、ウイルス性、虚血性、遺伝性もしくは興奮毒性である刺激又はストレスに由来するあるいは神経新生の異常に由来する神経変性性病変、例えばアルツハイマー病、ＭＣＩ等の認知症の初期型、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症等の運動ニューロン疾患、血栓起源、出血起源もしくは心臓手術後の脳血管障害等の脳潅流の異常、癲癇、ウイルス病（ＨＩＶ）もしくはプリオン病、精神病で見出される神経可塑性の全ての現象：自閉症、失読症、統合失調症、うつ病、注意欠陥他動症（ＡＤＨＤ）、及びまた未成熟幼児の脳室周囲白質軟化症の障害、老化、高血圧に関連し、認知症をもたらす脳白質の萎縮、及び白質病変の障害等の白質の全ての病変の処置のために意図される医薬を得る上での、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項８】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、病変性老化、脳血管障害、心臓もしくは新生児手術後の中枢神経損傷、癲癇、脳もしくは脊髄外傷、及びまた、うつ病、統合失調症及び老年性認知症等の精神障害で見られるある種の神経変性性症状の処置のために意図される医薬を得る上での、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脳血管障害、心臓もしくは新生児手術後の中枢神経損傷、癲癇、脳もしくは脊髄外傷、及びまた、うつ病、統合失調症及び老年性認知症等の精神障害で見られるある種の神経変性性症状の処置のために意図される医薬を得る上での、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
アルツハイマー病、パーキンソン病及び脳血管障害の処置のために意図される医薬を得る上での、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１４８２７（Ｐ２０１０−５１４８２７Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４４４３４（Ｐ２００９−５４４４３４）
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００００１４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９０８３
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月４日（２００８．１．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／００００１４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９０８３
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５００２８７０１９）レ ラボラトワール セルヴィエ (166)
【Ｆターム（参考）】
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