結晶塩酸デュロキセチン
結晶塩酸デュロキセチン、結晶塩酸デュロキセチンを含有する組成物、およびそれらの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶塩酸デュロキセチン、結晶塩酸デュロキセチンを含有する組成物、およびそれらの形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸デュロキセチンは、セロトニンおよびノルエピネフリンの輸送部位への結合において同程度の親和性を有する、セロトニンおよびノルエピネフリンの強力な二重再取り込み阻害剤である。塩酸デュロキセチンは、したがって、これらの作用に関する種々の疾患の治療に関与している。例えば、塩酸デュロキセチンは、抗うつ剤シンバルタＴＭの有効成分である。それはまた、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁を標的としても用いられる。
【０００３】
塩酸デュロキセチンの調製は、別途、例えば米国特許第５０２３２６９号において開示されている。デュロキセチン遊離塩基の結晶形態およびその調製は、ＷＯ２００５／１０８３８６で公表されている。デュロキセチン塩酸塩の非結晶形態は、その調製とともにＷＯ２００５／０１９１９９で公表されている。
【０００４】
非結晶の薬剤の結晶形態を調製するための一般に適用可能な方法はない。例えば、所定の化合物になんらかの結晶形態が存在するかどうかを、実験することなく知ることは不可能である。一度、薬剤が結晶化され得ることが見出されたとしても、結晶形態が単離され得る反復可能および定量化可能なプロセスが特定されるまでに、通常、広範囲にわたる実験が必要である。この点で、いくつかの独立した可変条件（例えば、溶媒の性質、溶媒の濃度および温度）が、適切なプロセスを解明するために正しく特定されなければならない。実際、これまで、結晶塩酸デュロキセチンの単離または製造について記載した報告はなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、塩酸デュロキセチンの結晶形態を、その製造方法とともに提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
【０００７】
本発明の別の局面によれば、約１８．０±０．２、１８．７７±０．２、２０．７８±０．２および２７．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。誤差度は、好ましくは±０．１である。
【０００８】
本発明のさらなる局面によれば、約９．５２±０．２、１３．８２±０．２、１７．９８±０．２、１８．７７±０．２、２０．７８±０．２、２３．２４±０．２、２４．４１±０．２、２６．３５±０．２および２７．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。誤差度は、好ましくは±０．１である。
【０００９】
本発明によって、図２に示すものと実質的に同じＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチンもまた提供される。
【００１０】
さらに、約１２６．２、１２０．９、１０５．１、７５．９および３３．９ｐｐｍで表される化学シフトを含む固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。必要に応じて、これらおよび他のＮＭＲの値の公差は、±１までである。
【００１１】
加えて、約１５１．３、１４６．４、１３５．０、１２６．２、１２０．９、１０５．１、７５．９、４９．２、３８．２および３３．９ｐｐｍで表される化学シフトを含む固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
【００１２】
他の実施態様において、図１に示すものと実質的に同じ固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
【００１３】
好ましくは、結晶塩酸デュロキセチンは、少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％の純度を有する。
【００１４】
本発明のさらなる局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンの調製方法が提供され、該方法は、
（ａ）第１の有機溶媒にデュロキセチンを溶解し、第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）ＨＣｌを含む第２の有機溶媒溶液に該第１の溶液を添加し、第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程；および
（ｄ）該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００１５】
方法は、工程（ｃ）の前に以下のさらなる工程もまた含み得る：
（ｂ１）前記溶媒を除去し、残渣を形成する工程；および
（ｂ２）第３の有機溶媒に該残渣を溶解し、第３の溶液を形成する工程。
【００１６】
好ましくは、第３の有機溶媒は、Ｃ１からＣ６のエステルであり、より好ましくは、酢酸エチルである。
【００１７】
好ましくは、残渣を、第３の有機溶媒に、工程（ａ）で用いられたデュロキセチン約３ｇにつき第３の有機溶媒約２０ｍｌの比率で溶解する。
【００１８】
好ましくは、第１の有機溶媒は、複素環有機化合物またはＣ１からＣ６のニトリル化合物であり、より好ましくは、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【００１９】
好ましい実施態様において、第２の有機溶媒はアルコールであり、より好ましくは直鎖のまたは分岐したＣ１からＣ６のアルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。
【００２０】
好ましくは、デュロキセチンを、第１の有機溶媒に、デュロキセチン約３ｇにつき第１の有機溶媒約２０ｍｌの比率で溶解する。
【００２１】
好ましい局面では、第２の有機溶媒は、約２０％のＨＣｌを含む。
【００２２】
第１の溶液を、約０℃にて第２の有機溶媒に添加することもまた好ましい。好ましくは、第１の溶液を、攪拌しながら第２の有機溶媒に添加する。
【００２３】
好ましくは、溶媒を、減圧下で除去する。
【００２４】
結晶化を最大にするために、塩酸デュロキセチンを、約０℃から約１０℃で冷却している間に溶液から晶出させてもよい。好ましくは、塩酸デュロキセチンは、約１０時間にわたって溶液から晶出させる。
【００２５】
好ましくは、結晶化した塩酸デュロキセチンを、濾過によって収集する。好ましくは、収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを洗浄し、次いで乾燥する。
【００２６】
好ましい実施態様では、収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、Ｃ１からＣ６のエステルまたはＣ１からＣ６のニトリル化合物、より好ましくは酢酸エチルまたはアセトニトリルで洗浄する。
【００２７】
好ましくは、方法は、工程（ａ）で用いるデュロキセチンの調製のために、以下のさらなる工程を含む：
（ｉ）シュウ酸デュロキセチンを、第４の有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
（ｉｉ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｉｉｉ）分離した有機層を単離する工程；
（ｉｖ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｖ）該有機層を乾燥する工程；および
（ｖｉ）該有機層から該溶媒を除去する工程。
【００２８】
好ましくは、第４の有機溶媒は、Ｃ１からＣ６のエステルであり、より好ましくは酢酸エチルである。
【００２９】
好ましくは、シュウ酸デュロキセチンを、第４の有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約３９ｇにつき第４の有機溶媒および水の溶液約３００ｍｌの比率で投入する。
【００３０】
好ましくは、第４の有機溶媒および水の溶液は、水約１ｍｌにつき第４の有機溶媒約１ｍｌを含有する。
【００３１】
好ましくは、アンモニア水を攪拌下で添加する。
【００３２】
好ましくは、水層を単離し、次いで第４の有機溶媒で洗浄する。
【００３３】
好ましくは、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
【００３４】
本発明の別の局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンの調製方法が提供され、該方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｅ）該有機層を乾燥する工程；
（ｆ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｇ）該脱色剤を除去し、有機溶液を形成する工程；
（ｈ）塩酸ガス（gaseous hydrochloride）を該有機溶液に導入する工程；および
（ｉ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００３５】
好ましくは、有機溶媒は、Ｃ１からＣ６のエステルであり、より好ましくは、酢酸エチルである。
【００３６】
好ましい実施態様において、シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約１部につき有機溶媒および水の溶液約１部の比率で投入する。
【００３７】
好ましくは、有機溶媒および水の溶液は、水約１ｍｌにつき有機溶媒約１ｍｌを含む。
【００３８】
好ましくは、アンモニア水溶液を攪拌下で添加する。
【００３９】
好ましくは、収集された結晶塩酸デュロキセチンを、有機溶媒で洗浄する。
【００４０】
好ましい局面では、収集された結晶塩酸デュロキセチンを、乾燥する。さらに好ましくは、収集された結晶塩酸デュロキセチンを、真空下で乾燥する。
【００４１】
好ましくは、塩酸ガスを、攪拌下で導入する。好ましい方法では、塩酸ガスを、溶液のｐＨが約２から４に到達するまで導入する。
【００４２】
本発明の別の局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンの調製方法が提供され、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；および
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程、
を含む。
【００４３】
好ましくは、前記方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；および
（ｄ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００４４】
より好ましくは、前記方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｄ）分離した有機層を単離する工程；および
（ｅ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００４５】
さらにより好ましくは、前記方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｄ）分離した有機層を単離する工程；
（ｅ）該有機層を乾燥する工程；
（ｆ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｇ）該有機溶媒を除去し、残渣を形成する工程；
（ｈ）有機溶媒に該残渣を溶解する工程；および
（ｉ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００４６】
さらにより好ましくは、前記方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の混合物に添加する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）水層を塩化ナトリウムで飽和する工程；
（ｅ）該水層を有機溶媒で抽出する工程；
（ｆ）該有機層を合わせる工程；
（ｇ）該有機溶液を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｈ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｉ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｊ）分離した有機層を単離する工程；
（ｋ）該有機層を乾燥する工程；
（ｌ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｍ）該脱色剤を除去し、有機溶液を形成する工程；
（ｎ）該有機溶媒を除去し、残渣を形成する工程；
（ｏ）有機溶媒に該残渣を溶解する工程；および
（ｐ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００４７】
好ましくは、デュロキセチン遊離塩基は、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエンおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒中で提供される。
【００４８】
より好ましくは、有機溶媒は酢酸エチルを含む。
【００４９】
さらにより好ましくは、有機溶媒は酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物を含む。
【００５０】
最も好ましくは、有機溶媒は５：２（ｗ／ｗ）の酢酸エチル：ジクロロメタンを含む。
【００５１】
好ましくは、塩化アンモニウム溶液は飽和している。
【００５２】
好ましくは、塩酸は希釈されている（例えば０．１Ｍ、１Ｍまたは２Ｍ ＨＣｌ）。
【００５３】
好ましくは、溶液を２から４のｐＨに酸性化する。
【００５４】
最も好ましくは、溶液をｐＨ約２に酸性化する。
【００５５】
好ましくは、乾燥剤は無水硫酸ナトリウムである。
【００５６】
好ましくは、脱色剤は活性炭である。
【００５７】
好ましくは、残渣を、減圧蒸留によって有機溶媒を除去することによって形成する。
【００５８】
好ましくは、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエンおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒に、塩酸デュロキセチン残渣を溶解し、そして結晶塩酸デュロキセチンを単離する。
【００５９】
最も好ましくは、有機溶媒は酢酸エチルを含む。
【００６０】
好ましくは、結晶化した塩酸デュロキセチンを濾過によって収集する。収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、好ましくは洗浄して、次いで乾燥する。
【００６１】
したがって、本発明の好ましい実施態様は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、酢酸エチル、ジクロロメタンおよび水の混合物に添加する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）水層を塩化ナトリウムで飽和する工程；
（ｅ）該水層をジクロロメタンで抽出する工程；
（ｆ）該有機層を合わせる工程；
（ｇ）該有機溶液を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｈ）該有機溶液と塩化アンモニウム飽和水溶液とを混合する工程；
（ｉ）該溶液を希塩酸でｐＨ２に酸性化する工程；
（ｊ）分離した有機層を単離する工程；
（ｋ）該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する工程；
（ｌ）該有機層を活性炭で脱色する工程；
（ｍ）該有機溶液から該活性炭を除去する工程；
（ｎ）該有機溶媒を減圧蒸留によって除去し、残渣を形成する工程；
（ｏ）酢酸エチルに該残渣を溶解する工程；および
（ｐ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００６２】
本発明のさらなる局面によれば、上記方法のいずれかによって調製された結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
【００６３】
好ましくは、結晶塩酸デュロキセチンは、少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％の純度を有する。
【発明の効果】
【００６４】
したがって、本発明は、塩酸デュロキセチンの新規な結晶形態およびそれを調製するプロセスを記載する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明の結晶形態の固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】本発明の結晶形態のＸＲＤスペクトルを示す。
【図３】本発明の結晶形態のＴＧＡおよびＤＴＡサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
本明細書で開示された塩酸デュロキセチンの結晶形態は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される種々の疾患の治療において有用であることが予想される。そのような疾患の例としては、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙が挙げられる。
【００６７】
したがって、本発明の別の局面によれば、本明細書に記載されるような結晶塩酸デュロキセチンを含む医薬品組成物が提供される。
【００６８】
さらなる局面によれば、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療するための組成物が提供され、該組成物は、本明細書に記載されるような結晶塩酸デュロキセチンを含む。
【００６９】
好ましくは、疾患は、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される。
【００７０】
セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患の治療方法もまた提供され、該方法は、本明細書に記載されるような結晶塩酸デュロキセチン、または本明細書に記載されるような医薬品組成物の治療的有効量を患者に投与する工程を含む。
【００７１】
好ましくは、疾患は、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される。
【００７２】
治療的有効量とは、本明細書に記載された疾患を予防、改善または解消し得る量をいう。
【００７３】
結晶塩酸デュロキセチンは、そのためのキャリア、希釈剤または賦形剤と混合され得、そのすべてが当該分野で周知である。例えば、適切なキャリアとしては、錠剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射剤および無菌包装散剤が挙げられ得る。
【００７４】
非結晶形態と比較して結晶形態の塩酸デュロキセチンを提供することには、多くの利点がある。薬剤の結晶形態は、結晶化および再結晶化によって容易に精製され得る。また、他の精製方法と比較して、大規模な結晶化の実施がより安価かつより便利である。さらに、結晶形態は、非結晶形態に比べてより安定であり得る。
【００７５】
本発明の実施例を、添付の図面を参照して詳述する。
【実施例】
【００７６】
まず、デュロキセチンシュウ酸塩を、ＥＰ２７３６５８で供される手順に従って調製した。次いで、デュロキセチンをシュウ酸から遊離させ、有機溶媒中の塩酸（hydrochloride）の導入によって、直接その塩酸塩（hydrochloride salt）に変換させた。
【００７７】
単離された結晶塩酸デュロキセチンを、ＤＳＣ、固体炭素１３ＮＭＲおよびＸ線粉末回折によって十分に特徴づけた。
【００７８】
（結晶化）
（実施例１）
反応装置に、シュウ酸デュロキセチン（４０ｋｇ）、水（２０ｋｇ）および酢酸エチル（２０ｋｇ）を、順次添加した。次いで、濃アンモニア溶液を、すべての固体が溶解するまで、攪拌されている混合物にゆっくりと添加した。混合物の攪拌を停止し、混合物を静置し２層を形成した。分離した水層を、酢酸エチル（５ｋｇ×２）で洗浄した。合わせた有機溶液を、飽和塩水で２回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥硫酸ナトリウムを除去した後、濾過溶液を、活性炭（１００ｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌することによって脱色した。活性炭を濾過によって除去した。得られた透明な酢酸エチル溶液に、塩酸ガスを攪拌下で酸性（ｐＨ２〜４）になるまで導入した。白い結晶固体が、酸性溶液からゆっくりと出てきた。さらに３０分間攪拌することによって、より多くの固体が出てきた。白い固体を濾過によって収集し、より多くの酢酸エチルで洗浄し、次いで４０〜５０℃にて８時間真空下で乾燥した（乾燥した結晶固体２．４ｋｇ、収率７０％、含有率９９％超）。このようにして結晶形態（形態Ｉと称する）を得た。
【００７９】
（実施例２）
遊離デュロキセチンの調製：
シュウ酸デュロキセチン（３８．７ｇ）を、酢酸エチル／水（１：１）混合物３００ｍｌに投入した。攪拌下でアンモニア水溶液を添加し、固形物を完全に溶解した。分離された水層を、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、合わせた有機溶液を飽和塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過溶液から溶媒を除去することによって、油状物として遊離デュロキセチン（２６ｇ）を得た。
【００８０】
塩酸デュロキセチンの結晶化：
遊離デュロキセチン油状物（３ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、得られた溶液を、２０％ＨＣｌを含むエタノール溶液に０℃にて攪拌しながら添加した。添加後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（２０ｍｌ）で溶解し、０〜１０℃にて１０時間冷却した。次いで、結晶デュロキセチン塩酸塩を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥した（２ｇ、収率６０％、ｍ．ｐ．１５６〜１６０℃）。材料の含有率は、ＨＰＬＣで９９．２％であり、そしてその光学純度は９９．５％であった（キラルカラムＨＰＬＣ）。ＤＴＡの結果が示すｍ．ｐ．は１７２．９℃であった。このようにして結晶形態（形態Ｉと称する）を得た。
【００８１】
（実施例３）
遊離デュロキセチンの調製：
シュウ酸デュロキセチン（３８．７ｇ）を、酢酸エチル／水（１：１）混合物３００ｍｌに投入した。攪拌下でアンモニア水溶液を添加し、固形物を完全に溶解した。分離された水層を、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、合わせた有機溶液を飽和塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過溶液から溶媒を除去することによって、油状物として遊離デュロキセチン（２６ｇ）を得た。
【００８２】
塩酸デュロキセチンの結晶化：
遊離デュロキセチン油状物（３ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、次いで、２０％ＨＣｌを含むエタノール溶液（２ｍｌ）を０℃にて攪拌下で溶液に添加した。溶液を０〜１０℃にて１０時間冷却保持した後、生成物が晶出した。結晶塩を濾過によって収集し、より多くのアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥した（２ｇ、収率６０％、ｍ．ｐ．１４６〜１５３℃）。その純度は、９６．５％であるように決定され、そしてその光学純度は、９９．９％であった（キラルカラムＨＰＬＣ）。ＤＴＡの結果が示すｍ．ｐ．は１６７．７℃であった。このようにして結晶形態（形態Ｉと称する）を得た。
【００８３】
（実施例４）
反応装置に、シュウ酸デュロキセチン（４．０ｋｇ）、水（２０ｋｇ）、酢酸エチル（２０ｋｇ）およびジクロロメタン（４ｋｇ）を、順次添加した。次いで、濃アンモニア溶液を、すべての固体が溶解するまで、攪拌されている混合物にゆっくりと添加した。混合物の攪拌を停止し、混合物を静置し２層を形成した。分離した水層を、塩化ナトリウムの添加によって飽和し、次いでジクロロメタン（２ｋｇ×２）で洗浄した。合わせた有機溶液を、飽和塩水で２回洗浄し、次いで、室温（約２５から３０℃）にて攪拌下で塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｋｇ）を導入し、そして希塩酸溶液を添加することによって酸性（ｐＨ＝２）にした。混合物をさらに２時間攪拌し、次いで有機層を分離した。有機層に硫酸ナトリウム（無水）を添加し、次いでそれを濾過して除いた。濾液を、活性炭（１００ｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌し、次いで活性炭を濾過によって除去することによって脱色した。濾液の溶媒を減圧蒸留によって除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｋｇ）に溶解した。生成物が、溶液から白い固体として晶出し、そして混合物を３０分間攪拌して、プロセスを完了させた。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、そして４０〜５０℃にて８時間真空下で乾燥して、２．７ｋｇの結晶生成物を得た。収率＞７０％、含有率＞９９％、ＨＰＬＣによるエナンチオマ過剰率＞９９％、融点１５８〜１６０℃。
【００８４】
【表１】
【００８５】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶塩酸デュロキセチン、結晶塩酸デュロキセチンを含有する組成物、およびそれらの形成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸デュロキセチンは、セロトニンおよびノルエピネフリンの輸送部位への結合において同程度の親和性を有する、セロトニンおよびノルエピネフリンの強力な二重再取り込み阻害剤である。塩酸デュロキセチンは、したがって、これらの作用に関する種々の疾患の治療に関与している。例えば、塩酸デュロキセチンは、抗うつ剤シンバルタＴＭの有効成分である。それはまた、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁を標的としても用いられる。
【０００３】
塩酸デュロキセチンの調製は、別途、例えば米国特許第５０２３２６９号において開示されている。デュロキセチン遊離塩基の結晶形態およびその調製は、ＷＯ２００５／１０８３８６で公表されている。デュロキセチン塩酸塩の非結晶形態は、その調製とともにＷＯ２００５／０１９１９９で公表されている。
【０００４】
非結晶の薬剤の結晶形態を調製するための一般に適用可能な方法はない。例えば、所定の化合物になんらかの結晶形態が存在するかどうかを、実験することなく知ることは不可能である。一度、薬剤が結晶化され得ることが見出されたとしても、結晶形態が単離され得る反復可能および定量化可能なプロセスが特定されるまでに、通常、広範囲にわたる実験が必要である。この点で、いくつかの独立した可変条件（例えば、溶媒の性質、溶媒の濃度および温度）が、適切なプロセスを解明するために正しく特定されなければならない。実際、これまで、結晶塩酸デュロキセチンの単離または製造について記載した報告はなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、本発明の目的は、塩酸デュロキセチンの結晶形態を、その製造方法とともに提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
【０００７】
本発明の別の局面によれば、約１８．０±０．２、１８．７７±０．２、２０．７８±０．２および２７．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。誤差度は、好ましくは±０．１である。
【０００８】
本発明のさらなる局面によれば、約９．５２±０．２、１３．８２±０．２、１７．９８±０．２、１８．７７±０．２、２０．７８±０．２、２３．２４±０．２、２４．４１±０．２、２６．３５±０．２および２７．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。誤差度は、好ましくは±０．１である。
【０００９】
本発明によって、図２に示すものと実質的に同じＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチンもまた提供される。
【００１０】
さらに、約１２６．２、１２０．９、１０５．１、７５．９および３３．９ｐｐｍで表される化学シフトを含む固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。必要に応じて、これらおよび他のＮＭＲの値の公差は、±１までである。
【００１１】
加えて、約１５１．３、１４６．４、１３５．０、１２６．２、１２０．９、１０５．１、７５．９、４９．２、３８．２および３３．９ｐｐｍで表される化学シフトを含む固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
【００１２】
他の実施態様において、図１に示すものと実質的に同じ固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
【００１３】
好ましくは、結晶塩酸デュロキセチンは、少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％の純度を有する。
【００１４】
本発明のさらなる局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンの調製方法が提供され、該方法は、
（ａ）第１の有機溶媒にデュロキセチンを溶解し、第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）ＨＣｌを含む第２の有機溶媒溶液に該第１の溶液を添加し、第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程；および
（ｄ）該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００１５】
方法は、工程（ｃ）の前に以下のさらなる工程もまた含み得る：
（ｂ１）前記溶媒を除去し、残渣を形成する工程；および
（ｂ２）第３の有機溶媒に該残渣を溶解し、第３の溶液を形成する工程。
【００１６】
好ましくは、第３の有機溶媒は、Ｃ１からＣ６のエステルであり、より好ましくは、酢酸エチルである。
【００１７】
好ましくは、残渣を、第３の有機溶媒に、工程（ａ）で用いられたデュロキセチン約３ｇにつき第３の有機溶媒約２０ｍｌの比率で溶解する。
【００１８】
好ましくは、第１の有機溶媒は、複素環有機化合物またはＣ１からＣ６のニトリル化合物であり、より好ましくは、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである。
【００１９】
好ましい実施態様において、第２の有機溶媒はアルコールであり、より好ましくは直鎖のまたは分岐したＣ１からＣ６のアルコールであり、さらに好ましくはエタノールである。
【００２０】
好ましくは、デュロキセチンを、第１の有機溶媒に、デュロキセチン約３ｇにつき第１の有機溶媒約２０ｍｌの比率で溶解する。
【００２１】
好ましい局面では、第２の有機溶媒は、約２０％のＨＣｌを含む。
【００２２】
第１の溶液を、約０℃にて第２の有機溶媒に添加することもまた好ましい。好ましくは、第１の溶液を、攪拌しながら第２の有機溶媒に添加する。
【００２３】
好ましくは、溶媒を、減圧下で除去する。
【００２４】
結晶化を最大にするために、塩酸デュロキセチンを、約０℃から約１０℃で冷却している間に溶液から晶出させてもよい。好ましくは、塩酸デュロキセチンは、約１０時間にわたって溶液から晶出させる。
【００２５】
好ましくは、結晶化した塩酸デュロキセチンを、濾過によって収集する。好ましくは、収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを洗浄し、次いで乾燥する。
【００２６】
好ましい実施態様では、収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、Ｃ１からＣ６のエステルまたはＣ１からＣ６のニトリル化合物、より好ましくは酢酸エチルまたはアセトニトリルで洗浄する。
【００２７】
好ましくは、方法は、工程（ａ）で用いるデュロキセチンの調製のために、以下のさらなる工程を含む：
（ｉ）シュウ酸デュロキセチンを、第４の有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
（ｉｉ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｉｉｉ）分離した有機層を単離する工程；
（ｉｖ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｖ）該有機層を乾燥する工程；および
（ｖｉ）該有機層から該溶媒を除去する工程。
【００２８】
好ましくは、第４の有機溶媒は、Ｃ１からＣ６のエステルであり、より好ましくは酢酸エチルである。
【００２９】
好ましくは、シュウ酸デュロキセチンを、第４の有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約３９ｇにつき第４の有機溶媒および水の溶液約３００ｍｌの比率で投入する。
【００３０】
好ましくは、第４の有機溶媒および水の溶液は、水約１ｍｌにつき第４の有機溶媒約１ｍｌを含有する。
【００３１】
好ましくは、アンモニア水を攪拌下で添加する。
【００３２】
好ましくは、水層を単離し、次いで第４の有機溶媒で洗浄する。
【００３３】
好ましくは、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
【００３４】
本発明の別の局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンの調製方法が提供され、該方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｅ）該有機層を乾燥する工程；
（ｆ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｇ）該脱色剤を除去し、有機溶液を形成する工程；
（ｈ）塩酸ガス（gaseous hydrochloride）を該有機溶液に導入する工程；および
（ｉ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００３５】
好ましくは、有機溶媒は、Ｃ１からＣ６のエステルであり、より好ましくは、酢酸エチルである。
【００３６】
好ましい実施態様において、シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約１部につき有機溶媒および水の溶液約１部の比率で投入する。
【００３７】
好ましくは、有機溶媒および水の溶液は、水約１ｍｌにつき有機溶媒約１ｍｌを含む。
【００３８】
好ましくは、アンモニア水溶液を攪拌下で添加する。
【００３９】
好ましくは、収集された結晶塩酸デュロキセチンを、有機溶媒で洗浄する。
【００４０】
好ましい局面では、収集された結晶塩酸デュロキセチンを、乾燥する。さらに好ましくは、収集された結晶塩酸デュロキセチンを、真空下で乾燥する。
【００４１】
好ましくは、塩酸ガスを、攪拌下で導入する。好ましい方法では、塩酸ガスを、溶液のｐＨが約２から４に到達するまで導入する。
【００４２】
本発明の別の局面によれば、結晶塩酸デュロキセチンの調製方法が提供され、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；および
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程、
を含む。
【００４３】
好ましくは、前記方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；および
（ｄ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００４４】
より好ましくは、前記方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｄ）分離した有機層を単離する工程；および
（ｅ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００４５】
さらにより好ましくは、前記方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｄ）分離した有機層を単離する工程；
（ｅ）該有機層を乾燥する工程；
（ｆ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｇ）該有機溶媒を除去し、残渣を形成する工程；
（ｈ）有機溶媒に該残渣を溶解する工程；および
（ｉ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００４６】
さらにより好ましくは、前記方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の混合物に添加する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）水層を塩化ナトリウムで飽和する工程；
（ｅ）該水層を有機溶媒で抽出する工程；
（ｆ）該有機層を合わせる工程；
（ｇ）該有機溶液を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｈ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｉ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｊ）分離した有機層を単離する工程；
（ｋ）該有機層を乾燥する工程；
（ｌ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｍ）該脱色剤を除去し、有機溶液を形成する工程；
（ｎ）該有機溶媒を除去し、残渣を形成する工程；
（ｏ）有機溶媒に該残渣を溶解する工程；および
（ｐ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００４７】
好ましくは、デュロキセチン遊離塩基は、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエンおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒中で提供される。
【００４８】
より好ましくは、有機溶媒は酢酸エチルを含む。
【００４９】
さらにより好ましくは、有機溶媒は酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物を含む。
【００５０】
最も好ましくは、有機溶媒は５：２（ｗ／ｗ）の酢酸エチル：ジクロロメタンを含む。
【００５１】
好ましくは、塩化アンモニウム溶液は飽和している。
【００５２】
好ましくは、塩酸は希釈されている（例えば０．１Ｍ、１Ｍまたは２Ｍ ＨＣｌ）。
【００５３】
好ましくは、溶液を２から４のｐＨに酸性化する。
【００５４】
最も好ましくは、溶液をｐＨ約２に酸性化する。
【００５５】
好ましくは、乾燥剤は無水硫酸ナトリウムである。
【００５６】
好ましくは、脱色剤は活性炭である。
【００５７】
好ましくは、残渣を、減圧蒸留によって有機溶媒を除去することによって形成する。
【００５８】
好ましくは、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエンおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒に、塩酸デュロキセチン残渣を溶解し、そして結晶塩酸デュロキセチンを単離する。
【００５９】
最も好ましくは、有機溶媒は酢酸エチルを含む。
【００６０】
好ましくは、結晶化した塩酸デュロキセチンを濾過によって収集する。収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、好ましくは洗浄して、次いで乾燥する。
【００６１】
したがって、本発明の好ましい実施態様は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、酢酸エチル、ジクロロメタンおよび水の混合物に添加する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）水層を塩化ナトリウムで飽和する工程；
（ｅ）該水層をジクロロメタンで抽出する工程；
（ｆ）該有機層を合わせる工程；
（ｇ）該有機溶液を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｈ）該有機溶液と塩化アンモニウム飽和水溶液とを混合する工程；
（ｉ）該溶液を希塩酸でｐＨ２に酸性化する工程；
（ｊ）分離した有機層を単離する工程；
（ｋ）該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する工程；
（ｌ）該有機層を活性炭で脱色する工程；
（ｍ）該有機溶液から該活性炭を除去する工程；
（ｎ）該有機溶媒を減圧蒸留によって除去し、残渣を形成する工程；
（ｏ）酢酸エチルに該残渣を溶解する工程；および
（ｐ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む。
【００６２】
本発明のさらなる局面によれば、上記方法のいずれかによって調製された結晶塩酸デュロキセチンが提供される。
【００６３】
好ましくは、結晶塩酸デュロキセチンは、少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％の純度を有する。
【発明の効果】
【００６４】
したがって、本発明は、塩酸デュロキセチンの新規な結晶形態およびそれを調製するプロセスを記載する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】本発明の結晶形態の固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】本発明の結晶形態のＸＲＤスペクトルを示す。
【図３】本発明の結晶形態のＴＧＡおよびＤＴＡサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
本明細書で開示された塩酸デュロキセチンの結晶形態は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される種々の疾患の治療において有用であることが予想される。そのような疾患の例としては、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙が挙げられる。
【００６７】
したがって、本発明の別の局面によれば、本明細書に記載されるような結晶塩酸デュロキセチンを含む医薬品組成物が提供される。
【００６８】
さらなる局面によれば、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療するための組成物が提供され、該組成物は、本明細書に記載されるような結晶塩酸デュロキセチンを含む。
【００６９】
好ましくは、疾患は、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される。
【００７０】
セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患の治療方法もまた提供され、該方法は、本明細書に記載されるような結晶塩酸デュロキセチン、または本明細書に記載されるような医薬品組成物の治療的有効量を患者に投与する工程を含む。
【００７１】
好ましくは、疾患は、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される。
【００７２】
治療的有効量とは、本明細書に記載された疾患を予防、改善または解消し得る量をいう。
【００７３】
結晶塩酸デュロキセチンは、そのためのキャリア、希釈剤または賦形剤と混合され得、そのすべてが当該分野で周知である。例えば、適切なキャリアとしては、錠剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶剤、シロップ剤、噴霧剤、軟膏剤、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射剤および無菌包装散剤が挙げられ得る。
【００７４】
非結晶形態と比較して結晶形態の塩酸デュロキセチンを提供することには、多くの利点がある。薬剤の結晶形態は、結晶化および再結晶化によって容易に精製され得る。また、他の精製方法と比較して、大規模な結晶化の実施がより安価かつより便利である。さらに、結晶形態は、非結晶形態に比べてより安定であり得る。
【００７５】
本発明の実施例を、添付の図面を参照して詳述する。
【実施例】
【００７６】
まず、デュロキセチンシュウ酸塩を、ＥＰ２７３６５８で供される手順に従って調製した。次いで、デュロキセチンをシュウ酸から遊離させ、有機溶媒中の塩酸（hydrochloride）の導入によって、直接その塩酸塩（hydrochloride salt）に変換させた。
【００７７】
単離された結晶塩酸デュロキセチンを、ＤＳＣ、固体炭素１３ＮＭＲおよびＸ線粉末回折によって十分に特徴づけた。
【００７８】
（結晶化）
（実施例１）
反応装置に、シュウ酸デュロキセチン（４０ｋｇ）、水（２０ｋｇ）および酢酸エチル（２０ｋｇ）を、順次添加した。次いで、濃アンモニア溶液を、すべての固体が溶解するまで、攪拌されている混合物にゆっくりと添加した。混合物の攪拌を停止し、混合物を静置し２層を形成した。分離した水層を、酢酸エチル（５ｋｇ×２）で洗浄した。合わせた有機溶液を、飽和塩水で２回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥硫酸ナトリウムを除去した後、濾過溶液を、活性炭（１００ｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌することによって脱色した。活性炭を濾過によって除去した。得られた透明な酢酸エチル溶液に、塩酸ガスを攪拌下で酸性（ｐＨ２〜４）になるまで導入した。白い結晶固体が、酸性溶液からゆっくりと出てきた。さらに３０分間攪拌することによって、より多くの固体が出てきた。白い固体を濾過によって収集し、より多くの酢酸エチルで洗浄し、次いで４０〜５０℃にて８時間真空下で乾燥した（乾燥した結晶固体２．４ｋｇ、収率７０％、含有率９９％超）。このようにして結晶形態（形態Ｉと称する）を得た。
【００７９】
（実施例２）
遊離デュロキセチンの調製：
シュウ酸デュロキセチン（３８．７ｇ）を、酢酸エチル／水（１：１）混合物３００ｍｌに投入した。攪拌下でアンモニア水溶液を添加し、固形物を完全に溶解した。分離された水層を、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、合わせた有機溶液を飽和塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過溶液から溶媒を除去することによって、油状物として遊離デュロキセチン（２６ｇ）を得た。
【００８０】
塩酸デュロキセチンの結晶化：
遊離デュロキセチン油状物（３ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。次いで、得られた溶液を、２０％ＨＣｌを含むエタノール溶液に０℃にて攪拌しながら添加した。添加後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（２０ｍｌ）で溶解し、０〜１０℃にて１０時間冷却した。次いで、結晶デュロキセチン塩酸塩を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥した（２ｇ、収率６０％、ｍ．ｐ．１５６〜１６０℃）。材料の含有率は、ＨＰＬＣで９９．２％であり、そしてその光学純度は９９．５％であった（キラルカラムＨＰＬＣ）。ＤＴＡの結果が示すｍ．ｐ．は１７２．９℃であった。このようにして結晶形態（形態Ｉと称する）を得た。
【００８１】
（実施例３）
遊離デュロキセチンの調製：
シュウ酸デュロキセチン（３８．７ｇ）を、酢酸エチル／水（１：１）混合物３００ｍｌに投入した。攪拌下でアンモニア水溶液を添加し、固形物を完全に溶解した。分離された水層を、酢酸エチルで２回洗浄した。次いで、合わせた有機溶液を飽和塩水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過溶液から溶媒を除去することによって、油状物として遊離デュロキセチン（２６ｇ）を得た。
【００８２】
塩酸デュロキセチンの結晶化：
遊離デュロキセチン油状物（３ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、次いで、２０％ＨＣｌを含むエタノール溶液（２ｍｌ）を０℃にて攪拌下で溶液に添加した。溶液を０〜１０℃にて１０時間冷却保持した後、生成物が晶出した。結晶塩を濾過によって収集し、より多くのアセトニトリルで洗浄し、そして乾燥した（２ｇ、収率６０％、ｍ．ｐ．１４６〜１５３℃）。その純度は、９６．５％であるように決定され、そしてその光学純度は、９９．９％であった（キラルカラムＨＰＬＣ）。ＤＴＡの結果が示すｍ．ｐ．は１６７．７℃であった。このようにして結晶形態（形態Ｉと称する）を得た。
【００８３】
（実施例４）
反応装置に、シュウ酸デュロキセチン（４．０ｋｇ）、水（２０ｋｇ）、酢酸エチル（２０ｋｇ）およびジクロロメタン（４ｋｇ）を、順次添加した。次いで、濃アンモニア溶液を、すべての固体が溶解するまで、攪拌されている混合物にゆっくりと添加した。混合物の攪拌を停止し、混合物を静置し２層を形成した。分離した水層を、塩化ナトリウムの添加によって飽和し、次いでジクロロメタン（２ｋｇ×２）で洗浄した。合わせた有機溶液を、飽和塩水で２回洗浄し、次いで、室温（約２５から３０℃）にて攪拌下で塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｋｇ）を導入し、そして希塩酸溶液を添加することによって酸性（ｐＨ＝２）にした。混合物をさらに２時間攪拌し、次いで有機層を分離した。有機層に硫酸ナトリウム（無水）を添加し、次いでそれを濾過して除いた。濾液を、活性炭（１００ｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌し、次いで活性炭を濾過によって除去することによって脱色した。濾液の溶媒を減圧蒸留によって除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｋｇ）に溶解した。生成物が、溶液から白い固体として晶出し、そして混合物を３０分間攪拌して、プロセスを完了させた。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、そして４０〜５０℃にて８時間真空下で乾燥して、２．７ｋｇの結晶生成物を得た。収率＞７０％、含有率＞９９％、ＨＰＬＣによるエナンチオマ過剰率＞９９％、融点１５８〜１６０℃。
【００８４】
【表１】
【００８５】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶塩酸デュロキセチンの調製方法であって、該方法は、
（ａ）第１の有機溶媒にデュロキセチンを溶解し、第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）ＨＣｌを含む第２の有機溶媒溶液に該第１の溶液を添加し、第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程；および
（ｄ）該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含み、
該第１の有機溶媒が複素環有機化合物および／またはＣ１からＣ６のニトリル化合物である、
方法。
【請求項２】
前記第１の有機溶媒がテトラヒドロフランまたはアセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｃ）の前に、
（ｂ１）前記溶媒を除去し、残渣を形成する工程；および
（ｂ２）第３の有機溶媒に該残渣を溶解し、第３の溶液を形成する工程；
のさらなる工程を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第３の有機溶媒が、Ｃ１からＣ６のエステルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第３の有機溶媒が、酢酸エチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記残渣を、前記第３の有機溶媒に、工程（ａ）で用いられたデュロキセチン約３ｇにつき第３の有機溶媒約２０ｍｌの比率で溶解する、請求項３から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記第２の有機溶媒がアルコールである、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記第２の有機溶媒がエタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記デュロキセチンを、前記第１の有機溶媒に、デュロキセチン約３ｇにつき第１の有機溶媒約２０ｍｌの比率で溶解する、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の有機溶媒が約２０％のＨＣｌを含む、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の溶液を、約０℃にて前記第２の有機溶媒に添加する、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の溶液を、攪拌しながら前記第２の有機溶媒に添加する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒を、減圧下で除去する、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記塩酸デュロキセチンを、約０℃から約１０℃で冷却している間に前記溶液から晶出させる、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記塩酸デュロキセチンを、約１０時間にわたって前記溶液から晶出させる、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記結晶化した塩酸デュロキセチンを、濾過によって収集する、請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを洗浄し、次いで乾燥する、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、Ｃ１からＣ６のエステルまたはＣ１からＣ６のニトリル化合物で洗浄する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、酢酸エチルまたはアセトニトリルで洗浄する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ａ）で用いるデュロキセチンの調製のために、以下のさらなる工程を含む、請求項１から１９のいずれかに記載の方法：
（ｉ）シュウ酸デュロキセチンを、第４の有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
（ｉｉ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｉｉｉ）分離した有機層を単離する工程；
（ｉｖ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｖ）該有機層を乾燥する工程；および
（ｖｉ）該有機層から該溶媒を除去する工程。
【請求項２１】
前記第４の有機溶媒が、Ｃ１からＣ６のエステルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第４の有機溶媒が、酢酸エチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記シュウ酸デュロキセチンを、前記第４の有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約３９ｇにつき第４の有機溶媒および水の溶液約３００ｍｌの比率で投入する、請求項２０から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記第４の有機溶媒および水の溶液が、水約１ｍｌにつき第４の有機溶媒約１ｍｌを含有する、請求項２０から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記アンモニア水を、攪拌下で添加する、請求項２０から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
単離された水層を、前記第４の有機溶媒で洗浄する、請求項２０から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥する、請求項２０から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
結晶塩酸デュロキセチンの調製方法であって、該方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｅ）該有機層を乾燥する工程；
（ｆ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｇ）該脱色剤を除去し、有機溶液を形成する工程；
（ｈ）塩酸ガスを該有機溶液に導入する工程；および
（ｉ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項２９】
前記有機溶媒がＣ１からＣ６のエステルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒が酢酸エチルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記シュウ酸デュロキセチンを、前記有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約１部につき有機溶媒および水の溶液約１部の比率で投入する、請求項２８から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記有機溶媒および水の溶液が、水約１ｍｌにつき有機溶媒約１ｍｌを含む、請求項２８から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記アンモニア水溶液を攪拌下で添加する、請求項２８から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記収集された結晶塩酸デュロキセチンを有機溶媒で洗浄する、請求項２８から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記収集された結晶塩酸デュロキセチンを乾燥する、請求項２８から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記収集された結晶塩酸デュロキセチンを真空下で乾燥する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
塩酸ガスを攪拌下で導入する、請求項２８から３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
塩酸ガスを前記溶液のｐＨが約２から４に到達するまで導入する、請求項２８から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
結晶塩酸デュロキセチンの調製方法であって、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；および
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程、
を含む、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；および
（ｄ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｄ）分離した有機層を単離する工程；および
（ｅ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｄ）分離した有機層を単離する工程；
（ｅ）該有機層を乾燥する工程；
（ｆ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｇ）該有機溶媒を除去し、残渣を形成する工程；
（ｈ）有機溶媒に該残渣を溶解する工程；および
（ｉ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の混合物に添加する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）水層を塩化ナトリウムで飽和する工程；
（ｅ）該水層を有機溶媒で抽出する工程；
（ｆ）該有機層を合わせる工程；
（ｇ）該有機溶液を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｈ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｉ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｊ）分離した有機層を単離する工程；
（ｋ）該有機層を乾燥する工程；
（ｌ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｍ）該脱色剤を除去し、有機溶液を形成する工程；
（ｎ）該有機溶媒を除去し、残渣を形成する工程；
（ｏ）有機溶媒に該残渣を溶解する工程；および
（ｐ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項４４】
前記デュロキセチン遊離塩基が、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエンおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒中で提供される、請求項３９から４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記有機溶媒が酢酸エチルを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記有機溶媒が酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記有機溶媒が５：２（ｗ／ｗ）の酢酸エチル：ジクロロメタンを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記塩化アンモニウム溶液が飽和している、請求項３９から４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記塩酸が希釈されている、請求項３９から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記溶液を２から４のｐＨに酸性化する、請求項３９から４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記溶液をｐＨ２に酸性化する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する工程を含む、請求項４２から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記脱色剤が活性炭である、請求項４２から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記残渣が、減圧蒸留によって前記有機溶媒を除去することによって形成される、請求項４２から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエンおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒に、前記塩酸デュロキセチン残渣を溶解し、そして前記結晶塩酸デュロキセチンを単離する、請求項３９から５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記有機溶媒が酢酸エチルを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項４３に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、酢酸エチル、ジクロロメタンおよび水の混合物に添加する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）水層を塩化ナトリウムで飽和する工程；
（ｅ）該水層をジクロロメタンで抽出する工程；
（ｆ）該有機層を合わせる工程；
（ｇ）該有機溶液を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｈ）該有機溶液と塩化アンモニウム飽和水溶液とを混合する工程；
（ｉ）該溶液を希塩酸でｐＨ２に酸性化する工程；
（ｊ）分離した有機層を単離する工程；
（ｋ）該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する工程；
（ｌ）該有機層を活性炭で脱色する工程；
（ｍ）該有機溶液から該活性炭を除去する工程；
（ｎ）該有機溶媒を減圧蒸留によって除去し、残渣を形成する工程；
（ｏ）酢酸エチルに該残渣を溶解する工程；および
（ｐ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項５８】
結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項５９】
約１８．０±０．２、１８．７７±０．２、２０．７８±０．２および２７．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６０】
約９．５２±０．２、１３．８２±０．２、１７．９８±０．２、１８．７７±０．２、２０．７８±０．２、２３．２４±０．２、２４．４１±０．２、２６．３５±０．２および２７．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６１】
図２に示すものと実質的に同じＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６２】
約１２６．２、１２０．９、１０５．１、７５．９および３３．９ｐｐｍで表される化学シフトを含む固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６３】
約１５１．３、１４６．４、１３５．０、１２６．２、１２０．９、１０５．１、７５．９、４９．２、３８．２および３３．９ｐｐｍで表される化学シフトを含む固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６４】
図３に示すものと実質的に同じＴＧＡサーモグラムを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６５】
図３に示すものと実質的に同じＤＴＡサーモグラムを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６６】
図１に示すものと実質的に同じ固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６７】
形態Ｉとして規定される、請求項５８から６６のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６８】
少なくとも９５％の純度を有する、請求項５８から６７のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６９】
少なくとも９８％の純度を有する、請求項６８に記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項７０】
少なくとも９５％の光学純度を有する、請求項５８から６９のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項７１】
少なくとも９８％の光学純度を有する、請求項７０に記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項７２】
請求項１から５７のいずれかに記載の方法で調製された、結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項７３】
請求項５８から７２のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンを含む、医薬品組成物。
【請求項７４】
セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療するための組成物であって、該組成物が、請求項５８から７２のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンを含む、組成物。
【請求項７５】
前記疾患が、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療する方法であって、該方法が、請求項５８から７２のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンまたは請求項７３に記載の医薬品組成物の治療的有効量を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項７７】
前記疾患が、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項１】
結晶塩酸デュロキセチンの調製方法であって、該方法は、
（ａ）第１の有機溶媒にデュロキセチンを溶解し、第１の溶液を形成する工程；
（ｂ）ＨＣｌを含む第２の有機溶媒溶液に該第１の溶液を添加し、第２の溶液を形成する工程；
（ｃ）該溶液から塩酸デュロキセチンを晶出させる工程；および
（ｄ）該結晶化した塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含み、
該第１の有機溶媒が複素環有機化合物および／またはＣ１からＣ６のニトリル化合物である、
方法。
【請求項２】
前記第１の有機溶媒がテトラヒドロフランまたはアセトニトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｃ）の前に、
（ｂ１）前記溶媒を除去し、残渣を形成する工程；および
（ｂ２）第３の有機溶媒に該残渣を溶解し、第３の溶液を形成する工程；
のさらなる工程を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第３の有機溶媒が、Ｃ１からＣ６のエステルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第３の有機溶媒が、酢酸エチルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記残渣を、前記第３の有機溶媒に、工程（ａ）で用いられたデュロキセチン約３ｇにつき第３の有機溶媒約２０ｍｌの比率で溶解する、請求項３から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記第２の有機溶媒がアルコールである、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記第２の有機溶媒がエタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記デュロキセチンを、前記第１の有機溶媒に、デュロキセチン約３ｇにつき第１の有機溶媒約２０ｍｌの比率で溶解する、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の有機溶媒が約２０％のＨＣｌを含む、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記第１の溶液を、約０℃にて前記第２の有機溶媒に添加する、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記第１の溶液を、攪拌しながら前記第２の有機溶媒に添加する、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒を、減圧下で除去する、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記塩酸デュロキセチンを、約０℃から約１０℃で冷却している間に前記溶液から晶出させる、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記塩酸デュロキセチンを、約１０時間にわたって前記溶液から晶出させる、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記結晶化した塩酸デュロキセチンを、濾過によって収集する、請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを洗浄し、次いで乾燥する、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、Ｃ１からＣ６のエステルまたはＣ１からＣ６のニトリル化合物で洗浄する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記収集された結晶化した塩酸デュロキセチンを、酢酸エチルまたはアセトニトリルで洗浄する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ａ）で用いるデュロキセチンの調製のために、以下のさらなる工程を含む、請求項１から１９のいずれかに記載の方法：
（ｉ）シュウ酸デュロキセチンを、第４の有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
（ｉｉ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｉｉｉ）分離した有機層を単離する工程；
（ｉｖ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｖ）該有機層を乾燥する工程；および
（ｖｉ）該有機層から該溶媒を除去する工程。
【請求項２１】
前記第４の有機溶媒が、Ｃ１からＣ６のエステルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第４の有機溶媒が、酢酸エチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記シュウ酸デュロキセチンを、前記第４の有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約３９ｇにつき第４の有機溶媒および水の溶液約３００ｍｌの比率で投入する、請求項２０から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記第４の有機溶媒および水の溶液が、水約１ｍｌにつき第４の有機溶媒約１ｍｌを含有する、請求項２０から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
前記アンモニア水を、攪拌下で添加する、請求項２０から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
単離された水層を、前記第４の有機溶媒で洗浄する、請求項２０から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥する、請求項２０から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
結晶塩酸デュロキセチンの調製方法であって、該方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の溶液に投入する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）該有機層を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｅ）該有機層を乾燥する工程；
（ｆ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｇ）該脱色剤を除去し、有機溶液を形成する工程；
（ｈ）塩酸ガスを該有機溶液に導入する工程；および
（ｉ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項２９】
前記有機溶媒がＣ１からＣ６のエステルである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒が酢酸エチルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記シュウ酸デュロキセチンを、前記有機溶媒および水の溶液に、シュウ酸デュロキセチン約１部につき有機溶媒および水の溶液約１部の比率で投入する、請求項２８から３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記有機溶媒および水の溶液が、水約１ｍｌにつき有機溶媒約１ｍｌを含む、請求項２８から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記アンモニア水溶液を攪拌下で添加する、請求項２８から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記収集された結晶塩酸デュロキセチンを有機溶媒で洗浄する、請求項２８から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記収集された結晶塩酸デュロキセチンを乾燥する、請求項２８から３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記収集された結晶塩酸デュロキセチンを真空下で乾燥する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
塩酸ガスを攪拌下で導入する、請求項２８から３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
塩酸ガスを前記溶液のｐＨが約２から４に到達するまで導入する、請求項２８から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
結晶塩酸デュロキセチンの調製方法であって、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；および
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程、
を含む、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；および
（ｄ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｄ）分離した有機層を単離する工程；および
（ｅ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）有機溶媒中にデュロキセチン遊離塩基の入った溶液を提供する工程；
（ｂ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｃ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｄ）分離した有機層を単離する工程；
（ｅ）該有機層を乾燥する工程；
（ｆ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｇ）該有機溶媒を除去し、残渣を形成する工程；
（ｈ）有機溶媒に該残渣を溶解する工程；および
（ｉ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、有機溶媒および水の混合物に添加する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）水層を塩化ナトリウムで飽和する工程；
（ｅ）該水層を有機溶媒で抽出する工程；
（ｆ）該有機層を合わせる工程；
（ｇ）該有機溶液を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｈ）該有機溶液と塩化アンモニウム水溶液とを混合する工程；
（ｉ）該溶液を塩酸で１から４のｐＨに酸性化する工程；
（ｊ）分離した有機層を単離する工程；
（ｋ）該有機層を乾燥する工程；
（ｌ）該有機層を脱色剤で脱色する工程；
（ｍ）該脱色剤を除去し、有機溶液を形成する工程；
（ｎ）該有機溶媒を除去し、残渣を形成する工程；
（ｏ）有機溶媒に該残渣を溶解する工程；および
（ｐ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項４４】
前記デュロキセチン遊離塩基が、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエンおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒中で提供される、請求項３９から４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記有機溶媒が酢酸エチルを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記有機溶媒が酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記有機溶媒が５：２（ｗ／ｗ）の酢酸エチル：ジクロロメタンを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記塩化アンモニウム溶液が飽和している、請求項３９から４７のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
前記塩酸が希釈されている、請求項３９から４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記溶液を２から４のｐＨに酸性化する、請求項３９から４９のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
前記溶液をｐＨ２に酸性化する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する工程を含む、請求項４２から５１のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
前記脱色剤が活性炭である、請求項４２から５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記残渣が、減圧蒸留によって前記有機溶媒を除去することによって形成される、請求項４２から５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびトルエンおよびそれらの混合物から選択される有機溶媒に、前記塩酸デュロキセチン残渣を溶解し、そして前記結晶塩酸デュロキセチンを単離する、請求項３９から５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記有機溶媒が酢酸エチルを含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項４３に記載の方法であって、該方法は、
（ａ）シュウ酸デュロキセチンを、酢酸エチル、ジクロロメタンおよび水の混合物に添加する工程；
（ｂ）該シュウ酸デュロキセチンを溶解するために、アンモニア水溶液を添加する工程；
（ｃ）分離した有機層を単離する工程；
（ｄ）水層を塩化ナトリウムで飽和する工程；
（ｅ）該水層をジクロロメタンで抽出する工程；
（ｆ）該有機層を合わせる工程；
（ｇ）該有機溶液を飽和塩水で洗浄する工程；
（ｈ）該有機溶液と塩化アンモニウム飽和水溶液とを混合する工程；
（ｉ）該溶液を希塩酸でｐＨ２に酸性化する工程；
（ｊ）分離した有機層を単離する工程；
（ｋ）該有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する工程；
（ｌ）該有機層を活性炭で脱色する工程；
（ｍ）該有機溶液から該活性炭を除去する工程；
（ｎ）該有機溶媒を減圧蒸留によって除去し、残渣を形成する工程；
（ｏ）酢酸エチルに該残渣を溶解する工程；および
（ｐ）該有機溶液から結晶塩酸デュロキセチンを収集する工程、
を含む、方法。
【請求項５８】
結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項５９】
約１８．０±０．２、１８．７７±０．２、２０．７８±０．２および２７．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６０】
約９．５２±０．２、１３．８２±０．２、１７．９８±０．２、１８．７７±０．２、２０．７８±０．２、２３．２４±０．２、２４．４１±０．２、２６．３５±０．２および２７．８６±０．２度の２シータで表されるピークを含むＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６１】
図２に示すものと実質的に同じＸ線回折パターンを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６２】
約１２６．２、１２０．９、１０５．１、７５．９および３３．９ｐｐｍで表される化学シフトを含む固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６３】
約１５１．３、１４６．４、１３５．０、１２６．２、１２０．９、１０５．１、７５．９、４９．２、３８．２および３３．９ｐｐｍで表される化学シフトを含む固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６４】
図３に示すものと実質的に同じＴＧＡサーモグラムを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６５】
図３に示すものと実質的に同じＤＴＡサーモグラムを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６６】
図１に示すものと実質的に同じ固体Ｃ１３ＮＭＲスペクトルを示す結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６７】
形態Ｉとして規定される、請求項５８から６６のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６８】
少なくとも９５％の純度を有する、請求項５８から６７のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項６９】
少なくとも９８％の純度を有する、請求項６８に記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項７０】
少なくとも９５％の光学純度を有する、請求項５８から６９のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項７１】
少なくとも９８％の光学純度を有する、請求項７０に記載の結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項７２】
請求項１から５７のいずれかに記載の方法で調製された、結晶塩酸デュロキセチン。
【請求項７３】
請求項５８から７２のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンを含む、医薬品組成物。
【請求項７４】
セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療するための組成物であって、該組成物が、請求項５８から７２のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンを含む、組成物。
【請求項７５】
前記疾患が、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
セロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の投与によって予防、改善または解消される疾患を治療する方法であって、該方法が、請求項５８から７２のいずれかに記載の結晶塩酸デュロキセチンまたは請求項７３に記載の医薬品組成物の治療的有効量を患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項７７】
前記疾患が、うつ病、糖尿病性神経因性疼痛および腹圧性尿失禁、肥満、アルコール依存症、記憶喪失、不安神経症および喫煙から選択される、請求項７６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５４１２９１（Ｐ２００９−５４１２９１Ａ）
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５９６１（Ｐ２００９−５１５９６１）
【出願日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００２３２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４８１０２
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５０７３８２７８４）アロー インターナショナル リミテッド (8)
【出願人】（５０７３８２２５６）チョンチン シェンファーシー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月２６日（２００９．１１．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００２３２４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４８１０２
【国際公開日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【出願人】（５０７３８２７８４）アロー インターナショナル リミテッド (8)
【出願人】（５０７３８２２５６）チョンチン シェンファーシー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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