説明

置換された7−スルファニルメチル−、7−スルフィニルメチル−および7−スルホニルメチルおよびその使用

本願は、新規7-スルファニルメチル-、7-スルフィニルメチル-および7-スルホニルメチルインドール誘導体、その製造方法、その疾患の処置および/または予防のための単独使用または併用、ならびに疾患の処置および/または予防のための、特に心臓脈管不全の処置および/または予防のための医薬品の製造のためのその使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】

(I)
[式中、
Aは、-S-、-S(=O)-または-S(=O)-であり、
1は、(C1-C4)-アルキルまたはシクロプロピルであり、
2は、水素、フッ素または塩素であり、
3は、水素、フッ素、塩素またはメチルであり、
4は、水素であるかまたはフッ素であり、
5は、下記式の基である
【化2】

(式中、
#は、インドールとの結合点であり、
Dは、-CH-、-O-、-CH-CH-または-CH-O-である)
6は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-6)-シクロアルキルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびシアノの群から互いに独立して選択された1−3の置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3-6)-シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシおよびシアノの群から互いに独立して選択された1−3の置換基により置換されていてもよい、
7は、水素、ハロゲン、(C1-C4)-アルキル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)-アルコキシであり、
8は、水素、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
9は、フェニル、ナフチルまたは5−10員のヘテロアリールであり、
ここで、フェニル、ナフチルおよび5−10員のヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、(C1-C4)-アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオの群から互いに独立して選択された1−3の置換基により置換されていてもよいか、または
ここで、フェニル環の隣接する炭素原子にて結合された2つの置換基が、一緒になって式-O-CH-O-、-O-CHF-O-、-O-CF2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-CF2-CF2-O-の基を形成する、
10は、(C1-6)-アルキル、(C3-7)-シクロアルキルまたはフェニルであり、
ここで、(C1-6)-アルキルは、フッ素、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびシアノの群から互いに独立して選択された1−3の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、(C3-7)-シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシおよびシアノの群から互いに独立して選択された1−3の置換基により置換されていてもよく、および
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、(C1-C4)-アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1-C4)-アルコキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオの群から互いに独立して選択された1−3の置換基により置換されていてもよい、
11は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである)]の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項2】
請求項1に記載した式(I)
[式中、
Aは、-S(=O)-または-S(=O)-であり、
1は、メチルまたはエチルであり、
2は、水素またはフッ素であり、
3は、水素またはフッ素であり、
4は、水素であり、
5は、下記式の基である
【化3】

(式中、
#は、インドールとの結合点であり、
9は、フェニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、
ここで、フェニル、ナフチルおよびベンゾチエニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシの群から互いに独立して選択された1−3の置換基により置換されていてもよいか、または
ここで、フェニル環の隣接する炭素原子と結合した2つの置換基が一緒になって、式-O-CH-O-または-O-CF-O-の基を形成する、
10は、1-シアノエタ-2-イル、1-シアノ-1-メチルエタ-2-イル、1-シアノ-2-メチルエタ-2-イル、1-シアノ-1,2-ジメチルエタ-2-イル、1-シアノ-2,2-ジメチルエタ-2-イル、1-シアノプロパ-3-イル、1-シアノ-1-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-2-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-3-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-2,3-ジメチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1-メチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2-メチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1,2-ジメチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-1-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-3-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-2,3-ジメチルプロパ-3-イル、シクロプロピル、1-シアノシクロプロパ-2-イル、1-ヒドロキシシクロプロパ-2-イルまたはフェニルであり、
ここで、1-シアノエタ-2-イル、1-シアノ-1-メチルエタ-2-イル、1-シアノ-2-メチルエタ-2-イル、1-シアノ-1,2-ジメチルエタ-2-イル、1-シアノ-2,2-ジメチルエタ-2-イル、1-シアノプロパ-3-イル、1-シアノ-1-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-2-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-3-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-2,3-ジメチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1-メチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2-メチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1,2-ジメチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-1-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-3-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-2,3-ジメチルプロパ-3-イル、シクロプロピル、1-シアノシクロプロパ-2-イルおよび1-ヒドロキシシクロプロパ-2-イルは、1または2つのフッ素置換基により置換されていてもよく、および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノおよびメチルの群から互いに独立して選択された1または2つの置換基により置換されていてもよい、
11は、水素である)]の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項3】
請求項1記載の式(I)
[式中、
Aは、-S(=O)-または-S(=O)-であり、
1は、メチルまたはエチルであり、
2は、水素またはフッ素であり、
3は、水素またはフッ素であり、
4は、水素であり、
5は、下記式の基である
【化4】

(式中、
#は、インドールとの結合点であり、
Dは、-CH-または-CH-Oであり、
6は、(C1-C4)-アルキルまたは(C3-6)-シクロアルキルであり、
ここで、(C1-C4)-アルキルおよび(C3-6)-シクロアルキルは、1または2つのフッ素置換基により置換されていてもよい、そして
ここで、(C1-C4)-アルキルは、ヒドロキシおよびシアノの基から選択された置換基により置換されていてもよく、
ここで、(C3-6)-シクロアルキルは、ヒドロキシおよびシアノの基から選択された置換基により置換されていてもよい、
7は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
8は、水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
9は、フェニル、ナフチルまたはベンゾチエニルであり、
ここで、フェニル、ナフチルおよびベンゾチエニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシの群から互いに独立して選択された1−3の置換基により置換されていてもよいか、または
ここで、フェニル環の隣接する炭素原子と結合した2つの置換基が一緒になって式-O-CH-O-または-O-CF-O-の基を形成する、
10は、1-シアノエタ-2-イル、1-シアノ-1-メチルエタ-2-イル、1-シアノ-2-メチルエタ-2-イル、1-シアノ-1,2-ジメチルエタ-2-イル、1-シアノ-2,2-ジメチルエタ-2-イル、1-シアノプロパ-3-イル、1-シアノ-1-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-2-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-3-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-2,3-ジメチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1-メチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2-メチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1,2-ジメチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-1-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-3-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-2,3-ジメチルプロパ-3-イル、(C3-7)-シクロアルキルまたはフェニルであり、
ここで、1-シアノエタ-2-イル、1-シアノ-1-メチルエタ-2-イル、1-シアノ-2-メチルエタ-2-イル、1-シアノ-1,2-ジメチルエタ-2-イル、1-シアノ-2,2-ジメチルエタ-2-イル、1-シアノプロパ-3-イル、1-シアノ-1-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-2-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-3-メチルプロパ-3-イル、1-シアノ-2,3-ジメチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1-メチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2-メチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-1,2-ジメチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルエタ-2-イル、1-ヒドロキシプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-1-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-2-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-3-メチルプロパ-3-イル、1-ヒドロキシ-2,3-ジメチルプロパ-3-イルおよび(C3-7)-シクロアルキルは、1または2つのフッ素置換基により置換されていてもよく、および
ここで、(C3-7)-シクロアルキルは、ヒドロキシおよびシアノの群から選択された置換基により置換されていてもよく、および
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノおよびメチルの群から互いに独立して選択された1または2つの置換基により置換されていてもよい、
11は、メチルまたはエチルである)]、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項4】
請求項1または3に記載の式(I)
[式中、
Aは、-S(=O)-であり、
1は、メチルであり、
2は、水素またはフッ素であり、
3は、水素またはフッ素であり、
4は、水素であり、
5は、下記式の基である
【化5】

式中;
#は、インドールとの結合点であり、
9は、下記式の基である
【化6】

(式中、
*は、-CR1011との結合点であり、
12は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルであり、
13は、水素、フッ素または塩素であり、
14は、水素、フッ素または塩素であり、
15は、水素、フッ素または塩素である、但し、R13、R14およびR15のラジカルの少なくとも一つは水素である)
10は、シクロプロピルであり、
ここで、シクロプロピルは、1または2つのフッ素置換基により置換されていてもよい、
ここで、シクロプロピルは、シアノ置換基により置換されていてもよい、
11は、メチルである]
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項5】
請求項1または3に記載した式(I)
[式中、
Aは、-S(=O)-であり、
1は、メチルまたはエチルであり、
2は、水素またはフッ素であり、
3は、水素またはフッ素であり、
4は、水素であり、
5は、下記式の基である
【化7】

(式中、
#は、インドールとの結合点であり、
Dは、−CH2−であり、
6は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
7は、水素であり、フッ素、塩素またはメチルであり、
8は、水素、フッ素または塩素である]
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項6】
請求項1または3に記載した式(I)
[式中、
Aは、-S(=O)-であり、
1は、メチルであり、
2は、水素またはフッ素であり、
3は、水素またはフッ素であり、
4は、水素であり、
5は、下記式の基である
【化8】

式中;
#は、インドールとの結合点であり、
9は、式の基であり、
【化9】

(式中、
*は、-CR1011との結合点であり、
12は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルであり、
13は、水素、フッ素または塩素であり、
14は、水素、フッ素または塩素であり、
15は、水素、フッ素または塩素である、但し、R13、R14およびR15のラジカルの少なくとも一つは水素である)
10は、1-シアノエタ-2-イル、1-シアノ-2-メチルエタ-2-イルまたは1-シアノプロパ-3-イルであり、
11は、メチルまたはエチルである]
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項7】
請求項1または2に記載した式(I)
[式中、
Aは、-S(=O)-であり、
1は、メチルであり、
2は、水素またはフッ素であり、
3は、水素またはフッ素であり、
4は、水素であり、
5は、下記式の基である
【化10】

式中;
#は、インドールとの結合点であり、
および
9は、下記式の基であり、
【化11】

(式中、
*は、-CR1011との結合点であり、
12は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルであり、
13は、水素、フッ素または塩素であり、
14は、水素、フッ素または塩素であり、
15は、水素、フッ素または塩素である、但し、R13、R14およびR15のラジカルの少なくとも一つは、水素である)
10は、下記式の基であり、
【化12】

(式中、
##は、-CR911との結合点であり、
16は、フッ素または塩素であり)
11は、水素である]
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項8】
請求項1または2に記載した式(I)
[式中、
Aは、-S(=O)-であり、
1は、メチルであり、
2は、水素またはフッ素であり、
3は、水素またはフッ素であり、
4は、水素であり、
5は、下記式の基である
【化13】

(式中、
#は、インドールとの結合点であり、
9は、フェニルであるか、またはベンゾチエニルであり、
ここで、フェニルおよびベンゾチエニルは、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から互いに独立して選択された1または2つの置換基により置換されていてもよい、
10は、1-シアノエタ-2-イル、1-シアノ-2-メチルエタ-2-イルまたは1-シアノプロパ-3-イルであり、
11は、水素である)]、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項9】
請求項1または2に記載した式(I)
[式中、
Aは、-S(=O)-であり、
1は、メチルであり、
2は、水素またはフッ素であり、
3は、水素またはフッ素であり、
4は、水素であり、
5は、下記式の基である
【化14】

式中;
#は、インドールとの結合点であり、
9は、式の基であり、
【化15】

(式中、
*は、-CR1011との結合点であり、
12は、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルであり、
13は、水素、フッ素または塩素であり、
14は、水素、フッ素または塩素であり、
15は、水素、フッ素または塩素である、但し、R13、R14およびR15のラジカルの少なくとも一つは、水素である)
10は、シクロプロピルであり、
ここで、シクロプロピルは、シアノ置換基により置換されていてもよいか、または
ここで、シクロプロピルは、1または2つのフッ素置換基により置換されていてもよい、
11は、水素である]
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項10】
下記工程を特徴とする式(I)の製造方法;
[A]式(I−1)
【化16】

(I-1)
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、各場合において、請求項1〜9に記載した意味を有する)のインドール誘導体を、不活性溶媒中で、好適な酸化剤、好ましくはメタクロロ過安息香酸と反応させて、
式(I-2)
【化17】


(I-2)
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、各場合において、請求項1〜9に記載した意味を有する)の化合物を得るか、または
[B]式(I−1)
【化18】

(I-1)
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、各場合において、請求項1〜9に記載した意味を有する)のインドール誘導体を、不活性溶媒中で、好適な酸化剤、好ましくはメタクロロ過安息香酸と反応させて、
式(I-3)
【化19】

(I-3)
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、各場合において、請求項1〜9に記載した意味を有する)の化合物を得るか、または
[C]式(II)
【化20】

(II)
(式中、R1、R2、R3およびR4は、各場合において、請求項1〜9に記載した意味を有する)のインドール誘導体を、不活性溶媒中で、好適な酸化剤、好ましくはメタクロロ過安息香酸と反応させて、
式(II-2)
【化21】

(II-2)
(式中、R1、R2、R3およびR4は、各場合において、請求項1〜9に記載した意味を有する)の化合物を得る、
次いで、後者を、不活性溶媒中で、好適な酸および/またはルイス酸の存在下において式(XI)
【化22】

(XI)、
(式中、R5は、請求項1〜9に記載した意味を有する)の化合物と反応させて、
式(I-2)の化合物を得るか、または
[D]式(II)
【化23】

(II)
(式中、R1、R2、R3およびR4は、各場合において、請求項1〜9に記載した意味を有する)のインドール誘導体を、不活性溶媒中で、好適な酸化剤、好ましくはメタクロロ過安息香酸を用いて、
式(II-3)
【化24】

(II-3)
(式中、R1、R2、R3およびR4は、各場合において、請求項1〜9に記載した意味を有する)の化合物に酸化し、後者を不活性溶媒中で、好適な酸および/またはルイス酸の存在下において
式(XI)
【化25】

(XI)
(式中、R5は、請求項1〜9に記載した意味を有する)の化合物と反応させて、式(I-3)の化合物を得る、適切な場合には式(I-2)または(I-3)の得られる化合物を、当業者には既知の方法により、該エナンチオマーおよび/またはそのジアステレオマーに分割する、および/または適切な(i)溶媒および/または(ii)塩または酸を用いて、その溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換する。
【請求項11】
疾患の処置および/または予防のために、請求項1〜9いずれか一項記載の化合物。
【請求項12】
アルドステロン症、高血圧、急性および慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防する方法における使用のための、請求項1〜9いずれか一項記載の式(I)の化合物。
【請求項13】
アルドステロン症、高血圧、急性および慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防用の医薬物製造のための、請求項1〜9いずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項14】
不活性、非毒性、薬学的に好適な賦形剤とを組み合わせて、請求項1〜9いずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項15】
ACE阻害薬、レニン阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、βブロッカー、アセチルサリチル酸、利尿薬、カルシウムアンタゴニスト、スタチン、ジギタリス(ジゴキシン)誘導体、バソプレッシンアンタゴニスト、アデノシンA1アンタゴニスト、カルシウム感作剤、ニトレートおよび抗血栓剤からなる群から選択される1以上のさらなる活性成分とを組み合わせて、請求項1〜9いずれか一項記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項16】
アルドステロン症、高血圧、急性および慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防するための、請求項14または15記載の医薬組成物。
【請求項17】
請求項1〜9いずれか一項記載の有効量の少なくとも一つの化合物または請求項14〜16いずれか一項記載の医薬組成物を用いる、ヒトおよび動物におけるアルドステロン症、高血圧、急性および慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および/または予防方法。

【公表番号】特表2011−525504(P2011−525504A)
【公表日】平成23年9月22日(2011.9.22)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−515162(P2011−515162)
【出願日】平成21年6月16日(2009.6.16)
【国際出願番号】PCT/EP2009/004305
【国際公開番号】WO2009/156072
【国際公開日】平成21年12月30日(2009.12.30)
【出願人】(507113188)バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
【Fターム(参考)】