【課題】突然変異を有する薬剤耐性Ｂ型肝炎ウイルスに対して活性であるβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドの提供。
【解決手段】β−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシド又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主においてラミブジン耐性ＨＢＶ（Ｍ５５２Ｖ）を治療するための方法。さらに、β−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシド又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、ナイーブ宿主においてラミブジン耐性ＨＢＶ（Ｍ５５２Ｖ）突然変異が起こることを予防するための方法。（３−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシド又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、宿主においてＨＢＶ二重突然変異株（Ｌ５２８Ｍ／Ｍ５５２Ｖ）の出現を予防する及び／又は抑制するための方法。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、β−Ｌ−２’−デオキシチミジン又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、β−Ｌ−２’−デオキシシチジン又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項３】
場合により医薬適合性の担体又は希釈剤中に、式：
【化１】

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して水素、直鎖、分枝もしくは環状アルキル、アシル、アセチル、ブチリル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸又はリン酸誘導体であり；
Ｙは、ＯＲ^３、ＮＲ^３Ｒ^４又はＳＲ^３であり；
Ｘ^１は、Ｈ、直鎖、分枝もしくは環状アルキル、アシル、アセチル、ブチリル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ハロゲン、ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｒ^６又はＳＲ^５から成る群より選択され；及び
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、独立してＨ、直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アシル、アセチル、ブチリル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸又はリン酸誘導体である。］
の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項４】
場合により医薬適合性の担体又は希釈剤中に、式：
【化２】

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して水素、直鎖、分枝もしくは環状アルキル、アシル、アセチル、ブチリル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸又はリン酸誘導体であり；及び
Ｒ^３及びＲ^４は、独立してＨ、直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アシル、アセチル、ブチリル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸又はリン酸誘導体である。］
の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ^３及び／又はＲ^４がＨである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ^１及び／又はＲ^２がＨである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ^１、Ｒ^２又はＲ^４の少なくとも１つが、式：
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）（ＮＲ^１０Ｒ^１１）
［式中、
Ｒ^８は、アミノ酸の側鎖、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環であるか、又は場合によりＲ^１０に結合して環構造を形成することができ；
Ｒ^９は、水素、アルキル又はアリールであり；及び
Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素、アシル又はアルキルである。］
のアミノ酸残基である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記アミノ酸残基がＬ−バリニルである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、式：
【化３】

の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項１０】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、式：
【化４】

の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項１１】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、式：
【化５】

の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、式：
【化６】

の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、式：
【化７】

［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して水素、直鎖、分枝もしくは環状アルキル、アシル、アセチル、ブチリル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸又はリン酸誘導体であり；及び
Ｒ^３は、水素、直鎖、分枝もしくは環状アルキル、ジアルキルアミノアルキレン、アシル、アセチル、ブチリル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アミノ酸残基、一、二もしくは三リン酸又はリン酸誘導体である。］
の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ^３がＨである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ^１及び／又はＲ^２がＨである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ^１又はＲ^２の少なくとも１つが、式：
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）（ＮＲ^１０Ｒ^１１）
［式中、
Ｒ^８は、アミノ酸の側鎖、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環であるか、又は場合によりＲ^１０に結合して環構造を形成することができ；
Ｒ^９は、水素、アルキル又はアリールであり；及び
Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して水素、アシル又はアルキルである。］
のアミノ酸残基である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記アミノ酸残基がＬ−バリニルである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、式：
【化８】

の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項１９】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、式：
【化９】

の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項２０】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、式：
【化１０】

の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項２１】
場合により医薬適合性の担体又は賦形剤中に、式：
【化１１】

の化合物又は医薬適合性のその塩、エステルもしくはプロドラッグの有効量を含有する、ＤＮＡポリメラーゼ領域内の５５２コドンにおけるメチオニンからバリンへの突然変異を示す薬剤耐性型ＨＢＶに感染した宿主の治療のための医薬組成物。
【請求項２２】
１つ以上の他の抗ＨＢＶ薬の有効量をさらに含有する、請求項１から２１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記の他の抗ＨＢＶ薬が、３ＴＣ、ＦＴＣ、Ｌ−ＦＭＡＵ、ＤＡＰＤ、ＤＸＧ、ファンシクロビル、ペンシクロビル、ＢＭＳ−２００４７５、ビスｐｏｍ ＰＭＥＡ（アデフォビル、ジピボキシル）、ロブカビル、ガンシクロビル、テノフォビル、Ｌｆｄ４Ｃ、フォスカルネット（ホスホノギ酸三ナトリウム）、イソプリノシン、レバミゾール、Ｎ−アセチルシスチン（ＮＡＣ）、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、ＩＳＳ、リバビリン、ＰＣ１３２３又はポリアデンサイクリックポリウリジル酸から成る群より選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記の他の抗ＨＢＶ薬の少なくとも１つがインターフェロンである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記インターフェロンが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）−Ａ（インターフェロンα−２ａ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ペグ化インターフェロンα−２ａ）、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンα−２ｂ）、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（ペグ化インターフェロンα−２ｂ）、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンω、コンセンサスインターフェロン、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然インターフェロン）、ＲＥＢＩＦ（インターフェロンβ−１ａ）、ωインターフェロン、経口インターフェロンα、インターフェロンγ−１ｂ、ＳｕｐｅｒＦｅｒｏｎ（天然ヒトマルチサブタイプＩＦＮ−α）及びＨｕＦｅｒｏｎ（ヒトＩＦＮ−β）から成る群より選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記宿主が哺乳類である、請求項１から２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記宿主がヒトである、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記１つ以上のほかの抗ＨＢＶ薬が、Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン（ラミブジン）である請求項２２に記載の医薬組成物。

【図１ａ】

【図１ｂ】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８ａ】

【図８ｂ】

【図９ａ】

【図９ｂ】

【図１０ａ】

【図１０ｂ】

【図１１ａ】

【図１１ｂ】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【公開番号】特開２００８−２７３９６０（Ｐ２００８−２７３９６０Ａ）
【公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−９９９９２（Ｐ２００８−９９９９２）
【出願日】平成２０年４月８日（２００８．４．８）
【分割の表示】特願２００４−５３６５５１（Ｐ２００４−５３６５５１）の分割
【原出願日】平成１５年９月１５日（２００３．９．１５）
【出願人】（５０２４２３８０８）イデニクス（ケイマン）リミテツド (16)
【Ｆターム（参考）】