胃腸系へのＬＦＡ−１アンタゴニストの送達
本発明は、ＬＦＡ−１アンタゴニストを胃腸系に送達することにより障害および疾患を治療するための組成物および方法を提供する。方法は、ＬＦＡ−１アンタゴニストを送達して、局所治療を行うことを包含する。一態様では、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、経口投与に適した賦形剤とを含み、ここで、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、経口投与に適した賦形剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤。
【請求項２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体への投与後約４時間以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、被験体への投与後少なくとも約８時間は約１０ｎＭを超える濃度に維持される、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、直接競合アンタゴニストである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式ＩまたはＩＩの化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む、請求項１に記載の製剤：
【化１３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族 ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【化１４】
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；ここで、Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール ヘテロアルキルヘテロアリール部分、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン（ａｌｋｅｎｙｌｉｄｉｎｅ）鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合のより−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ここで、ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬ１およびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシルまたは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【請求項６】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、請求項１に記載の製剤。
【化１５】
【化１６】
【請求項７】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストがナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩またはカルシウム塩である、請求項５または６に記載の製剤。
【請求項８】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ細胞のＩＣＡＭ−１への結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、散剤、結晶形態、坐剤、微粒子またはナノ粒子の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記賦形剤が、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌液、錯化剤または崩壊剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１２】
局所浸透増強剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
局所浸透増強剤が、スルホキシド、エーテル、界面活性剤、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、テルペン、アルカノンまたは有機酸である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
５−アミノサリチレート（５−ＡＳＡ）化合物、コルチコステロイド、抗生物質、カルシニューリン阻害剤または免疫調節剤である少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記５−ＡＳＡ化合物が、スルファサラジン、オサラジンまたはメサラミンである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾンまたはブデソニドである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
前記抗生物質が、メトロニダゾールまたはシプロフロキサシンである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１８】
前記免疫調節剤が、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキセート、インフリキシマブまたはアダリムマブである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１９】
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムスまたはシロリムスである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２０】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記式を有する化合物である、請求項１に記載の製剤。
【化１７】
【請求項２１】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥ、非晶質形態またはこれらの組合せのいずれかである、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項２０に記載の化合物の形態Ａである、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
被験体における胃腸系の１つまたは複数の組織の炎症性関連障害または免疫関連障害を治療する方法であって、それを必要とする前記被験体に、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する製剤を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
投与後に、投与後約４時間以内は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記製剤が送達された上皮表面の約１ｍｍ以内において治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記被験体への投与後約４時間以内は、約１０ｎＭより高い局所組織濃度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記被験体への投与後約４時間以内は、約１μＭより高い局所組織濃度および血漿中で測定して約１００ｎＭ未満の全身濃度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体への投与後少なくとも約８時間は、約１０ｎＭより高い前記局所組織濃度を維持する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度は、前記製剤が適用された上皮表面の約１ｍｍ以内に存在する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが直接競合アンタゴニストである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項２３に記載の方法：
【化１８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族 ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【化１９】
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシルまたは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；ここで、Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール ヘテロアルキルヘテロアリール部分、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン（ａｌｋｅｎｙｌｉｄｉｎｅ）鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ここで、ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬ１およびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【請求項３１】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、請求項２３に記載の方法。
【化２０】
【化２１】
【請求項３２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の式を有する化合物である、請求項２３に記載の方法。
【化２２】
【請求項３３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項３２に記載の化合物の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥ、非晶質形態またはこれらの組合せのいずれかである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項３２に記載の化合物の形態Ａである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、約１００ｎＭの濃度でＩＣＡＭ−１へのＴ細胞の結合を約５０％以上阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
前記製剤が、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、散剤、結晶形態、坐剤、微粒子またはナノ粒子である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記製剤を肛門粘膜に適用する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３８】
前記製剤を経口投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体に追加的な治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項４０】
前記追加的な治療剤の投与が、前記ＬＦＡ−１アンタゴニスト治療剤または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの投与と同時、その前、またはその後である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤または抗アポトーシス剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記追加的な治療剤が、５−アミノサリチレート（５−ＡＳＡ）化合物、コルチコステロイド、抗生物質、カルシニューリン阻害剤または免疫調節剤である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記５−ＡＳＡ化合物が、スルファサラジン、オサラジンまたはメサラミンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾンまたはブデソニドである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗生物質が、メトロニダゾールまたはシプロフロキサシンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫調節剤が、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキセート、インフリキシマブまたはアダリムマブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムスまたはシロリムスである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記局所炎症性関連障害または免疫関連障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎または口腔扁平苔癬である、請求項２３に記載の方法。
【請求項１】
ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、経口投与に適した賦形剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する医薬製剤。
【請求項２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体への投与後約４時間以内に、約１μＭを超える局所組織濃度を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度が、被験体への投与後少なくとも約８時間は約１０ｎＭを超える濃度に維持される、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、直接競合アンタゴニストである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式ＩまたはＩＩの化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む、請求項１に記載の製剤：
【化１３】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族 ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【化１４】
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；ここで、Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール ヘテロアルキルヘテロアリール部分、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン（ａｌｋｅｎｙｌｉｄｉｎｅ）鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合のより−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ここで、ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬ１およびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシルまたは脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【請求項６】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、請求項１に記載の製剤。
【化１５】
【化１６】
【請求項７】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストがナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩またはカルシウム塩である、請求項５または６に記載の製剤。
【請求項８】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、Ｔ細胞のＩＣＡＭ−１への結合を、約１００ｎＭの濃度で約５０％以上阻害する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、散剤、結晶形態、坐剤、微粒子またはナノ粒子の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記賦形剤が、水、緩衝水溶液、界面活性剤、揮発性液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、酸、塩基、塩、乳剤、油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、滅菌液、錯化剤または崩壊剤である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記界面活性剤が、オレイン酸、塩化セチルピリジニウム、大豆レシチン、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーまたはヒマシ油エトキシレートである、請求項９に記載の製剤。
【請求項１２】
局所浸透増強剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
局所浸透増強剤が、スルホキシド、エーテル、界面活性剤、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、テルペン、アルカノンまたは有機酸である、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
５−アミノサリチレート（５−ＡＳＡ）化合物、コルチコステロイド、抗生物質、カルシニューリン阻害剤または免疫調節剤である少なくとも１種の追加的な治療剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記５−ＡＳＡ化合物が、スルファサラジン、オサラジンまたはメサラミンである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾンまたはブデソニドである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１７】
前記抗生物質が、メトロニダゾールまたはシプロフロキサシンである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１８】
前記免疫調節剤が、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキセート、インフリキシマブまたはアダリムマブである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１９】
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムスまたはシロリムスである、請求項１４に記載の製剤。
【請求項２０】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記式を有する化合物である、請求項１に記載の製剤。
【化１７】
【請求項２１】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥ、非晶質形態またはこれらの組合せのいずれかである、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項２０に記載の化合物の形態Ａである、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
被験体における胃腸系の１つまたは複数の組織の炎症性関連障害または免疫関連障害を治療する方法であって、それを必要とする前記被験体に、ＬＦＡ−１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくはエステルと、薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体に投与された場合に約２ｍＬ／分／ｋｇを超える全身クリアランス速度を有する製剤を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
投与後に、投与後約４時間以内は、前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記製剤が送達された上皮表面の約１ｍｍ以内において治療有効濃度で存在し、血漿中では治療有効レベル未満で存在する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記被験体への投与後約４時間以内は、約１０ｎＭより高い局所組織濃度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、前記被験体への投与後約４時間以内は、約１μＭより高い局所組織濃度および血漿中で測定して約１００ｎＭ未満の全身濃度を有する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、被験体への投与後少なくとも約８時間は、約１０ｎＭより高い前記局所組織濃度を維持する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストの前記局所組織濃度は、前記製剤が適用された上皮表面の約１ｍｍ以内に存在する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが直接競合アンタゴニストである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の構造を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および／または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルである、請求項２３に記載の方法：
【化１８】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑで場合により置換されている脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であり、
Ｕは、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；
Ｔは、存在しないか、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；
Ｑは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族 ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、脂環式または複素環式部分であるか、または一緒に、
【化１９】
であり、
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各々の出現は独立に、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄであり；ここで、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシルまたは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であり；Ｒ１Ｅは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄまたは−ＳＯ２Ｒ１Ｃであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０であり；ここで、Ｒ３Ａの各々の出現は独立に、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール ヘテロアルキルヘテロアリール部分、または薬学的に許容される塩もしくはエステルであるか、またはＲ３Ａは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、複素環式部分を形成し；ここで、Ｘ０は、Ｆ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択されるハロゲンであり；ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＥは独立に、水素または置換もしくは非置換低級アルキルであり；
ＡＲ１は、単環式または多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式部分であり；
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各々の出現は独立に、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０〜２；置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルケニリデンまたはＣ２〜６アルケニリデン（ａｌｋｅｎｙｌｉｄｉｎｅ）鎖であり、ここで、２個までの非隣接メチレン単位は独立に、場合により−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲＬ３−により置き換えられており；ここで、ＲＬ３およびＲＬ４の各々の出現は独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；ＲＬ１およびＲＬ２の各々の出現は独立に、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの１つと一緒になって、脂環式または複素環式部分を形成しているか、またはアリールまたはヘテロアリール部分を形成している］。
【請求項３１】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが下記式の１つを有する、請求項２３に記載の方法。
【化２０】
【化２１】
【請求項３２】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、下記の式を有する化合物である、請求項２３に記載の方法。
【化２２】
【請求項３３】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項３２に記載の化合物の結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥ、非晶質形態またはこれらの組合せのいずれかである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、請求項３２に記載の化合物の形態Ａである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストが、約１００ｎＭの濃度でＩＣＡＭ−１へのＴ細胞の結合を約５０％以上阻害する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
前記製剤が、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、散剤、結晶形態、坐剤、微粒子またはナノ粒子である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３７】
前記製剤を肛門粘膜に適用する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３８】
前記製剤を経口投与する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体に追加的な治療剤を投与する工程をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項４０】
前記追加的な治療剤の投与が、前記ＬＦＡ−１アンタゴニスト治療剤または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルの投与と同時、その前、またはその後である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記追加的な治療剤が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗脈管形成剤または抗アポトーシス剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記追加的な治療剤が、５−アミノサリチレート（５−ＡＳＡ）化合物、コルチコステロイド、抗生物質、カルシニューリン阻害剤または免疫調節剤である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記５−ＡＳＡ化合物が、スルファサラジン、オサラジンまたはメサラミンである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾンまたはブデソニドである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記抗生物質が、メトロニダゾールまたはシプロフロキサシンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記免疫調節剤が、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、メトトレキセート、インフリキシマブまたはアダリムマブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムスまたはシロリムスである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記局所炎症性関連障害または免疫関連障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎または口腔扁平苔癬である、請求項２３に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【公表番号】特表２０１１−５１６６０７（Ｐ２０１１−５１６６０７Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５０２６（Ｐ２０１１−５０５０２６）
【出願日】平成２１年４月１５日（２００９．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２３８５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２８９３２
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（５１０２７４００５）サーコード コーポレイション (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１５日（２００９．４．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００２３８５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２８９３２
【国際公開日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【出願人】（５１０２７４００５）サーコード コーポレイション (6)
【Ｆターム（参考）】
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