脂質含有製剤
核酸ベースの治療法、例えば、リポソーム及びリポプレックス等の会合複合体を投与するのに有用な組成物及び方法が説明される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
各々が式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、各Ｒは独立してＨ、
【化２】
であり、
製剤中の式（Ｉ）の化合物の分子の少なくとも８０％におけるＲ部位の少なくともｎ＋２はＨではなく、
ｍは１、２、３又は４であり、ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々は、所望により１以上の置換基で置換されており、かつ、
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々は、所望により置換されており、その各々が所望により１以上の置換基で置換されており、
但し、ｎ＝０の場合、前記Ｒ部位の少なくともｎ＋３はＨではない］
によって定義される構造を有する１つ以上の化合物、又はその医薬上許容される塩を含む製剤。
【請求項２】
ＲがＨではない場合、ＲはＲａである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ＲがＨではない場合、ＲはＲｂである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
ＲがＨではない場合、ＲはＲｃである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
ＲがＨではない場合、ＲはＲｄである、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
ＲがＨではない場合、ＲはＲｅである、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋２はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋３はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋４はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
ｎ＞０の場合、式（Ｉ）のＮＲの少なくとも１つのＲはＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
式（Ｉ）のＮＲ２の少なくとも１つのＲはＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記分子の少なくとも８０％が単一の構造異性体である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋２はＨではない、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋３はＨではない、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋４はＨではない、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１６】
式（Ｉ）の前記化合物の少なくとも９０％における式（Ｉ）の前記Ｒ部位の少なくともｎ＋２はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
式（Ｉ）の前記化合物の少なくとも９５％における式（Ｉ）の前記Ｒ部位の少なくともｎ＋２はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
式（Ｉ）の前記化合物の少なくとも９９％における式（Ｉ）の前記Ｒ部位の少なくともｎ＋２はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
ｎが２である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
ｎが０である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
Ｘａ及びＸｂがＣ２アルキレンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２２】
ｎが０であって、Ｘｂがエチレン又はプロピレンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
ｎ＞１であって、Ｘａが少なくとも１つの出現に伴い変化する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２４】
ＲがＨでない場合、Ｒは、
【化３】
である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
ＹがＯ又はＮＲ２である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
ｍが２である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２７】
ＹがＯ又はＮＲ２であって、ｍが２である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２８】
ｍが１である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２９】
少なくとも１つの出現についてＲ１がアルキルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３０】
各出現についてＲ１がアルキルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３１】
Ｒ１がアルキルであって、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３２】
Ｒ１及びＲ２がアルキルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３３】
少なくとも１つの出現についてＲ１がアルケニルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
少なくとも１つの出現についてＲ１がアルケニルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３５】
ＲがＨではない場合、ＲはＲａであり、かつＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３６】
ＹがＯである、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
ＹがＮＨである、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３８】
Ｒ１がアルキルである、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３９】
Ｒ１がＣ１０−３０アルキルである、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
ｎが２である、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４２】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
ｍが２である、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４４】
ｎが２であって、Ｒは、ＲがＨではない場合、Ｒａである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４５】
Ｒ１がアルキルである、請求項４４に記載の製剤。
【請求項４６】
Ｒ１がＣ１０−１８アルキルである、請求項４５に記載の製剤。
【請求項４７】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項４６に記載の製剤。
【請求項４８】
ＹがＯである、請求項４４に記載の製剤。
【請求項４９】
ＹがＮＨである、請求項４４に記載の製剤。
【請求項５０】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項４４に記載の製剤。
【請求項５１】
ｍが２である、請求項４４に記載の製剤。
【請求項５２】
ＮＲの少なくとも１つのＲがＨであって、Ｒは、Ｈでない場合、Ｒａであり、また、ＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５３】
ＹがＯである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５４】
ＹがＮＨである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５５】
Ｒ１がアルキルである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５６】
Ｒ１がＣ１０−３０アルキルである、請求項５５に記載の製剤。
【請求項５７】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項５６に記載の製剤。
【請求項５８】
ｎが２である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５９】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項５８に記載の製剤。
【請求項６０】
ｍが２である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６１】
ｎが２であって、ＮＲの少なくとも１つのＲがＨであって、ＲがＨでない場合、ＲはＲａであり、また、ＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項６２】
Ｒ１がアルキルである、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６３】
Ｒ１がＣ１０−１８アルキルである、請求項６２に記載の製剤。
【請求項６４】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項６３に記載の製剤。
【請求項６５】
ＹがＯである、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６６】
ＹがＮＨである、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６７】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６８】
ｍが２である、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６９】
ＮＲ２の少なくとも１つのＲがＨであって、ＲはＲａであり、かつＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項７０】
ＹがＯである、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７１】
ＹがＮＨである、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７２】
Ｒ１がアルキルである、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７３】
Ｒ１がＣ１０−３０アルキルである、請求項７２に記載の製剤。
【請求項７４】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項７３に記載の製剤。
【請求項７５】
ｎが２である、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７６】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７７】
ｍが２である、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７８】
ｎが２であって、ＮＲ２の少なくとも１つのＲがＨであって、ＲはＲａであり、かつＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項７９】
Ｒ１がアルキルである、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８０】
Ｒ１がＣ１０−１８アルキルである、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８１】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項８０に記載の製剤。
【請求項８２】
ＹがＯである、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８３】
ＹがＮＨである、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８４】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８５】
ｍが２である、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８６】
ｎが０であって、Ｘがプロピレンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項８７】
１つのＲがＨである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項８８】
ＲがＨでない場合、ＲはＲａである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項８９】
Ｒ１がアルキルである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９０】
Ｒ１がＣ１０−３０アルキルである、請求項８９に記載の製剤。
【請求項９１】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９２】
ＹがＯである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９３】
ＹがＮＨである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９４】
ｍが２である、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９５】
ｎが２であり、
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂはＣ２アルキレンであり、かつ
各ＲはＨ又は
【化４】
であり、
ｍが２であり、
ＹがＮＨ又はＯであり、
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９６】
式（Ｉ）の前記化合物の前記分子の少なくとも８０％が単一の構造異性体である、請求項９５に記載の製剤。
【請求項９７】
ＹがＮＨである、請求項９５に記載の製剤。
【請求項９８】
式（Ｉ）の前記化合物の前記分子の少なくとも８０％が単一の構造異性体である、請求項９７に記載の製剤。
【請求項９９】
Ｒが、５つの出現についてＲａである、請求項９８に記載の製剤。
【請求項１００】
式（Ｉ）の前記化合物の前記分子の少なくとも８０％において、Ｒが５つの出現についてＲａである、請求項９５に記載の製剤。
【請求項１０１】
ＹがＮＨである、請求項１００に記載の製剤。
【請求項１０２】
式（Ｉ）の前記化合物がその無機塩又は有機塩である、請求項９５に記載の製剤。
【請求項１０３】
式（Ｉ）の前記化合物がそのヒドロハライド塩である、請求項１０２に記載の製剤。
【請求項１０４】
式（Ｉ）の前記化合物がその塩酸塩である、請求項１０３に記載の製剤。
【請求項１０５】
前記塩酸塩が１当量のＨＣＬからｎ＋２当量のＨＣｌである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０６】
式（Ｉ）の前記化合物の水和物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０７】
式（Ｉ）の前記化合物が有機酸の塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０８】
前記塩が酢酸塩である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１０９】
前記酢酸塩が１当量の酢酸塩からｎ＋２当量の酢酸塩である、請求項１０８に記載の製剤。
【請求項１１０】
前記塩がギ酸塩である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１１】
前記ギ酸塩が１当量の酢酸塩からｎ＋２当量のギ酸塩である、請求項１０８に記載の製剤。
【請求項１１２】
Ｒ１がアルケニル部位を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１３】
Ｒ１がシス二重結合を含む、請求項１１２に記載の製剤。
【請求項１１４】
前記製剤が１１重量％未満の
【化５】
［式中、Ｘ及びｎは請求項１の式（Ｉ）に定義した通りである］
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１５】
前記製剤が９０重量％未満の
【化６】
［式中、Ｙ及びＲ１は請求項１の式（Ｉ）に定義した通りである］
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１６】
前記製剤が複数の式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１７】
前記製剤が以下の式：
【化７】
［式（Ｉ”）において、Ｒ部位の少なくとも５つはＲａである］
の化合物の混合物を含む、請求項１１６に記載の製剤。
【請求項１１８】
式（Ｉ’）及び（Ｉ”）が約１：２〜約２：１の割合で存在する、請求項１１７に記載の製剤。
【請求項１１９】
式（ＩＩ）：
【化８】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、また
各Ｒは独立してＨ又は
【化９】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はＣアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
促進剤の存在下で、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化１１】
の化合物と反応させる段階を含む方法。
【請求項１２０】
式（ＩＩ）：
【化１２】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、また
各Ｒは独立してＨ又は
【化１３】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はＣアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
クエンチャの存在下で式（ＩＩＩ）：
【化１４】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化１５】
の化合物と反応させる段階を含む方法。
【請求項１２１】
式（ＩＩ）：
【化１６】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、また
各Ｒは独立してＨ又は
【化１７】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化１８】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化１９】
の化合物と反応させる段階を含み、
反応混合物は約３．８〜約６．５モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に約０．８〜約１．２モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む製造方法。
【請求項１２２】
前記反応混合物が約５．５〜約６．５モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に、約０．８〜約１．２モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記反応混合物が約６モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に、約１モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記反応混合物が約５モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に、約１モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
式（ＩＩ）：
【化２０】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、及び
各Ｒは独立してＨ又は
【化２１】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
前記方法はホウ酸及び水の存在下で式（ＩＩＩ）：
【化２２】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化２３】
の化合物と反応させる２工程プロセスを含み、
第一の工程プロセスは約３．８〜約４．２モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に、約０．８〜約１．２モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物を含み、かつ、第二の工程プロセスは約０．８〜１．２モル当量の式（ＩＶ）の化合物の添加を伴う製造方法。
【請求項１２６】
式（ＩＩ）：
【化２４】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、かつ、
各Ｒは独立してＨ又は
【化２５】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
前記方法は式（ＩＩＩ）：
【化２６】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化２７】
の化合物と反応させ、次いで、反応混合物から式（ＩＩ）の少なくとも１つの構造異性体を分離して、式（ＩＩ）の構造異性体を含む実質的に精製された製剤を提供することを特徴とする製造方法。
【請求項１２７】
式（ＩＩ）の前記構造異性体が、クロマトグラフィ分離を用いて前記反応混合物から分離される、請求項１２６に記載の製造方法。
【請求項１２８】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のためにフラッシュシリカゲルを用いるものである、請求項１２７に記載の製造方法。
【請求項１２９】
前記クロマトグラフィ分離がシリカゲルを用いる異性体の重力分離である、請求項１２８に記載の製造方法。
【請求項１３０】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のために移動床クロマトグラフィを用いるものである、請求項１２８に記載の製造方法。
【請求項１３１】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のために液体クロマトグラフィ（ＬＣ）を用いるものである、請求項１２８に記載の製造方法。
【請求項１３２】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のために順相ＨＰＬＣを用いるものである、請求項１３１に記載の製造方法。
【請求項１３３】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のために逆相ＨＰＬＣを用いるものである、請求項１３１に記載の製造方法。
【請求項１３４】
前記実質的に純粋な製剤が式（ＩＩ）の前記構造異性体の少なくとも約８０％を含む、請求項１２６に記載の製造方法。
【請求項１３５】
前記実質的に純粋な製剤が式（ＩＩ）の前記構造異性体の少なくとも約９０％を含む、請求項１３４に記載の製造方法。
【請求項１３６】
前記実質的に純粋な製剤が式（ＩＩ）の前記構造異性体の少なくとも約９５％を含む、請求項１３５に記載の製造方法。
【請求項１３７】
式（Ｖ）：
【化２８】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４、又は５であり、かつ
各Ｒは独立してＨ又は
【化２９】
であり、
ｍは１であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はアルキル又はアルケニルである］
の化合物、又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、
前記方法は式（ＩＩＩ）：
【化３０】
の化合物を、式（ＶＩ）：
【化３１】
の化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物又はその医薬上許容される塩を得る段階を含む方法。
【請求項１３８】
前記その医薬上許容される塩が式（Ｖ）の前記化合物の塩酸塩である、請求項１３７に記載の製造方法。
【請求項１３９】
式（Ｘ）：
【化３２】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々、独立して、Ｈ、所望により１〜４のＲ５で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により１〜４のＲ５で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ（ＮＲ６）（ＮＲ６）２であり、
Ｒ３及びＲ４は、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、その各々が、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されていてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、各々、独立して、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−であり、
Ｌ１−Ｒ３はＬ２−Ｒ４と共に、アセタール、ケタール、又はオルトエステルを形成することができ、Ｒ３及びＲ４が前記定義の通りであり、かつＨ又はフェニルであり得、
Ｒ５はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＮ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは１、２、３、４，５、又は６であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、又は６である］
の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４０】
前記化合物がその無機塩である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
前記化合物がそのヒドロハライド塩である、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
前記化合物がその塩酸塩である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
前記化合物がその有機塩である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ１及びＲ２が、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒ１がメチルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ２がメチルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ１及びＲ２が共にメチルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ１がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、又は２−ヒドロキシエチルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ２がＨである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ２がメチルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ２がエチルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ２がプロピルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ２がＨ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ１がＨ、メチル、エチル、イソプロピル又は２−ヒドロキシエチルであって、Ｒ２がＨ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５６】
ｍが１である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５７】
ｎが１である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５８】
ｍ及びｎの双方が１である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｌ１が−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｌ１がＳ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｌ１が−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｌ１が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｌ２が−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｌ２が−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｌ２がＳ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｌ２が−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｌ２が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｌ２が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｌ２が−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｌ１及びＬ２の双方が−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｌ１及びＬ２の双方が−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｌ１及びＬ２の双方がＳ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｌ１及びＬ２の双方が−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｌ１及びＬ２の双方が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｌ１が−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−であって、Ｌ２が−Ｓ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）−であって、Ｌ２が−Ｓ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であって、Ｌ２が−Ｓ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｌ１が−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であって、Ｌ２が−Ｓ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｌ１−Ｒ３がＬ２−Ｒ４と共に、アセタール、ケタール又はオルトエステルを形成する、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８３】
各Ｒ３及びＲ４が、独立して、アルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ３及びＲ４が共にＣ６−Ｃ２８アルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８５】
各Ｌ１及びＬ２が、独立して、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ３がアルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ４がアルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ３がアルケニルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ４がアルケニルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１９０】
各Ｒ３及びＲ４が、独立して、アルケニルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１９１】
各Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｃ６−Ｃ３０アルケニルである、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９２】
各Ｒ３及びＲ４が同一のアルケニル部位である、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９３】
各Ｒ３及びＲ４が２つの二重結合部位を含む、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１９４】
前記二重結合の少なくとも一方がＺ立体配置を有する、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９５】
前記二重結合の双方がＺ立体配置を有する、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９６】
Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つが、以下の式（ＩＩ）：
【化３３】
［式中、ｘは１〜８の整数であり、
ｙは１〜１０の整数である］
によって示される、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｒ３及びＲ４の双方が式（ＩＩ）のものである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項１９８】
二重結合の少なくとも１つがＥ立体配置を有する、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９９】
二重結合の双方がＥ立体配置を有する、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３４】
［式中、ｘは１〜８の整数であり、
ｙは１〜１０の整数である］
によって示される、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ１及びＲ２の双方が式（ＩＩＩ）によって示される、請求項２００に記載の化合物。
【請求項２０２】
各Ｒ１及びＲ２が３つの二重結合部位を含む、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項２０３】
前記二重結合の少なくとも１つがＺ立体配置を有する、請求項２０２に記載の化合物。
【請求項２０４】
前記二重結合の少なくとも２つがＺ立体配置を有する、請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２０５】
前記二重結合の３つ全てがＺ立体配置を有する、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、以下の式（ＩＶ）：
【化３５】
［式中、ｘは１〜８の整数であり、
ｙは１〜１０の整数である］
によって示される、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒ１及びＲ２の双方が式（ＩＶ）によって示される、請求項２０６に記載の化合物。
【請求項２０８】
前記二重結合の少なくとも１つがＥ立体配置を有する、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項２０９】
前記二重結合の少なくとも２つがＥ立体配置を有する、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１０】
前記二重結合の３つ全てがＥ立体配置を有する、請求項２０９に記載の化合物。
【請求項２１１】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、以下の式（ＩＶ）：
【化３６】
［式中、ｘは１〜８の整数であり、
ｙは１〜１０の整数である］
によって示される、請求項２１０に記載の化合物。
【請求項２１２】
Ｒ１及びＲ２の双方が式（Ｖ）によって示される、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１３】
式（Ｘ）の化合物を含む製剤。
【請求項２１４】
式（Ｘ）：
【化３７】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々、独立して、所望により１〜４のＲ５で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニルであり、
Ｌ１は−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ５は−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＮ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、１、２、３、４、５、又は６である］
の化合物の製造方法であって、
カップリング剤の存在下で式（ＶＩ）：
【化３８】
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化３９】
の化合物と反応させ、それにより、式（Ｘ）の化合物を提供する段階得ることを含む製造方法。
【請求項２１５】
前記カップリング剤がカルボジイミドである、請求項２１４に記載の製造方法。
【請求項２１６】
前記カップリング試薬がＥＤＣＩである、請求項２１５に記載の製造方法。
【請求項２１７】
請求項１又は請求項２１３に記載の脂質製剤を緩衝液の存在下で治療剤と接触させる段階を含み、
前記緩衝液は、
式Ｉの分子の実質的に全てのアミンがプロトン化されるのに十分な強度であり、
１００及び３００ｍＭの間にあり、
２０ｍＭの同一の緩衝液よりも有意に大きなプロトン化を提供する濃度で存在することを特徴とする会合複合体を形成する方法。
【請求項２１８】
請求項２１７の方法によって製造された会合複合体。
【請求項２１９】
請求項１又は請求項２１３の脂質製剤を、少なくとも約９０％エタノールを含む混合物中の治療剤と接触させ、前記脂質製剤を前記治療剤と迅速に混合して、約２００μＭ未満の直径を有する粒子を提供する会合複合体を形成する方法。
【請求項２２０】
前記粒子は約５０μＭ未満の直径を有する、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２１】
請求項１又は請求項２１３に記載の脂質製剤を緩衝液の存在下で治療剤と接触させることを含み、前記緩衝液は約１００〜約３００ｍＭの濃度であることを特徴とする会合複合体を形成する方法。
【請求項２２２】
請求項１又は請求項２１３に記載の製剤及び核酸を含む会合複合体。
【請求項２２３】
さらに、ＰＥＧ化脂質を含む、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２２４】
さらに、構造部位を含む、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２２５】
前記構造部位がコレステロールである、請求項２２４に記載の会合複合体。
【請求項２２６】
前記核酸がｓｉＲＮＡである、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２２７】
前記核酸が分解に耐えるように修飾されているｓｉＲＮＡである、請求項２２６に記載の会合複合体。
【請求項２２８】
前記核酸が、多糖骨格の修飾によって修飾されているｓｉＲＮＡである、請求項２２６に記載の会合複合体。
【請求項２２９】
前記ｓｉＲＮＡが、対象とする１つ又は複数の遺伝子を標的とする、請求項２２６に記載の会合複合体。
【請求項２３０】
前記対象とする１つ又は複数の遺伝子が肝臓中で内因的に発現する遺伝子である、請求項２２９に記載の会合複合体。
【請求項２３１】
前記対象とする遺伝子がａｐｏＢである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３２】
前記対象とする遺伝子がＦＶＩＩである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３３】
前記対象とする遺伝子がＰＣＳＫ９である、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３４】
前記対象とする遺伝子がＶＥＧＦである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３５】
前記対象とする遺伝子がＫＳＰ（ｅｇ５）である、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３６】
前記対象とする遺伝子がヘプシジンである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３７】
前記対象とする遺伝子がＨＣＶである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３８】
前記核酸が一本鎖核酸又はその誘導体である、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２３９】
前記核酸がアンチセンス核酸である、請求項２３８に記載の会合複合体。
【請求項２４０】
前記核酸がマイクロＲＮＡである、請求項２３８に記載の会合複合体。
【請求項２４１】
前記核酸がマイクロＲＮＡのアンチセンスオリゴヌクレオチド（アンタゴミール（ａｎｔａｇｏｍｉｒ））である、請求項２３８に記載の会合複合体。
【請求項２４２】
前記核酸がマイクロＲＮＡ−１２２に対するものである、請求項２４１に記載の会合複合体。
【請求項２４３】
前記核酸がマイクロＲＮＡ−１８１に対するものである、請求項２４１に記載の会合複合体。
【請求項２４４】
前記核酸がマイクロＲＮＡ−１５５に対するものである、請求項２４１に記載の会合複合体。
【請求項２４５】
前記核酸がマイクロＲＮＡ−１６に対するものである、請求項２４１に記載の会合複合体。
【請求項２４６】
さらに、構造部位及びＰＥＧ化脂質を含み、請求項１又は請求項２１３に記載の製剤、構造部位、ＰＥＧ化脂質、及び核酸の重量比率が８〜２２：０．４〜１０：０．４〜１２：０．４〜２．２である、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２４７】
前記構造部位がコレステロールである、請求項２４６に記載の会合複合体。
【請求項２４７】
前記比率が１０〜２０：０．５〜８．０：５〜１０：０．５〜２．０である、請求項２４７に記載の会合複合体。
【請求項２４８】
前記比率が１５：０．８：７：１である、請求項２４８に記載の会合複合体。
【請求項２４９】
前記平均リポソーム直径が１０ｎｍ及び７５０ｎｍの間にある、請求項２４６に記載の会合複合体。
【請求項２５０】
前記平均会合複合体の直径が３０及び２００ｎｍの間にある、請求項２４９に記載の会合複合体。
【請求項２５１】
前記平均会合複合体の直径が５０及び１００ｎｍの間にある、請求項２５０に記載の会合複合体。
【請求項２５２】
前記製剤が１５重量％未満の未反応脂質である、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２５３】
請求項１又は請求項２１３に記載の製剤を含む医薬上許容される組成物。
【請求項２５４】
請求項２２２に記載の会合複合体を含む医薬上許容される組成物。
【請求項２５５】
治療量の請求項２２２に記載の会合複合体を哺乳動物に投与する段階を含む哺乳動物を治療する方法。
【請求項２５６】
前記製剤が、以下の式：
【化４０】
の１つ又は混合物を含み、以下の式に特記されていない限りＲはＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５７】
前記製剤が、以下の式：
【化４１】
の１つ又は混合物からなる、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５８】
各Ｒが
【化４２】
である、請求項２５７に記載の製剤。
【請求項２５９】
各Ｒが
【化４３】
である、請求項２５８に記載の製剤。
【請求項２６０】
Ｒ１がＣ１０−Ｃ１８アルキル（例えば、Ｃ１２アルキル）、又はＣ１０−Ｃ３０アルケニルである、請求項２５６又は２５７に記載の製剤。
【請求項２６１】
Ｒが
【化４４】
である、請求項２５６に記載の製剤。
【請求項２６２】
Ｒ１がＣ１０−Ｃ１８アルキルである、請求項２６１に記載の製剤。
【請求項２６３】
Ｒ１がＣ１２アルキルであって、Ｒ２がＨである、請求項２６１に記載の製剤。
【請求項２６４】
式（Ｉ）が以下に示されるものであり：
【化４５】
特に指定されない限りＲはＨではなく：
Ｒは
【化４６】
である、請求項２５３に記載の製剤。
【請求項２６５】
Ｒ１がＣ１２アルキルであって、Ｒ２がＨである、請求項２６４に記載の製剤。
【請求項２６６】
式（Ｉ）が以下に示され：
【化４７】
特に指定されない限りＲはＨではなく：
Ｒは
【化４８】
である、請求項２５６に記載の製剤。
【請求項２６７】
Ｒ１がＣ１２アルキルであって、Ｒ２がＨである、請求項２６６に記載の製剤。
【請求項２６８】
式（Ｉ）が以下に示され：
【化４９】
特に指定されない限りＲはＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項２６９】
Ｒが
【化５０】
である、請求項２６８に記載の製剤。
【請求項２７０】
Ｒ１がＣ１０−Ｃ１８アルキル、又はＣ１０−Ｃ３０アルケニルである、請求項２６９に記載の製剤。
【請求項２７１】
Ｒが
【化５１】
である、請求項２６８に記載の製剤。
【請求項２７２】
Ｒ１がＣ１０−Ｃ１８アルキル、又はＣ１０−Ｃ３０アルケニルであって、かつＲ２がＨである、請求項２７１に記載の製剤。
【請求項２７１】
複数の脂質部位及び治療剤を含む会合複合体を形成する方法であって、
前記方法はエタノール及びＮａＯＡｃ緩衝液中で複数の脂質部位を混合して、粒子を提供する段階と、
前記治療剤を前記粒子に加え、それにより、会合複合体を形成する段階とを含む方法。
【請求項２７２】
前記脂質部位が１００％エタノールの溶液中に提供される、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７３】
前記複数の脂質部位がカチオン性脂質を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７４】
前記カチオン性脂質が請求項１又は請求項２１３の脂質である、請求項２７３に記載の方法。
【請求項２７５】
前記カチオン性脂質が以下の：
【化５２】
のどちらか１つの脂質であるか、又はそれらの混合物である、請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７６】
前記複数の脂質部位がＰＥＧ脂質を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７７】
前記ＰＥＧ脂質が以下の構造：
【化５３】
［式中、
各Ｌ１及びＬ２は、独立して、化学結合又はＣ（Ｏ）であり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、その各々は、所望により１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（Ｓ）ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）−であり、
ｍは０〜１１の整数であり、
ｎは１〜５００の整数である］
を有する、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７８】
前記ＰＥＧ脂質が
【化５４】
である、請求項２７７に記載の方法。
【請求項２７９】
前記複数の脂質部位が構造脂質を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２８０】
前記構造脂質がコレステロールである、請求項２７９に記載の方法。
【請求項２８１】
さらに、脂質を含有する粒子を押出しする段階を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２８２】
脂質を含有する粒子が、前記治療剤の添加に先立って押出しされる、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２８３】
前記治療剤が核酸である、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２８４】
前記核酸がｓｉＲＮＡである、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８４】
前記核酸が、分解に耐えるように修飾されているｓｉＲＮＡである、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８５】
前記核酸が、多糖骨格の修飾によって修飾されているｓｉＲＮＡである、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８６】
ｓｉＲＮＡが親油性部位にコンジュゲートされている請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８７】
ｓｉＲＮＡが、対象とする１つ又は複数の遺伝子を標的とする、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２８８】
前記１つ又は複数の遺伝子が肝臓において内因的に発現する遺伝子である、請求項２８７に記載の方法。
【請求項２８９】
前記対象とする遺伝子がａｐｏＢである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９０】
前記対象とする遺伝子がＦＶＩＩである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９１】
前記対象とする遺伝子がＰＣＳＫ９である、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９２】
前記対象とする遺伝子がＶＥＧＦである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９３】
前記対象とする遺伝子がＫＳＰ（ｅｇ５）である、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９４】
前記対象とする遺伝子がヘプシジンである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９５】
前記対象とする遺伝子がＨＣＶである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９６】
前記核酸が一本鎖核酸又はその誘導体である、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２９７】
前記核酸がアンチセンス核酸である、請求項２９６に記載の方法。
【請求項２９８】
前記核酸がマイクロＲＮＡである、請求項２９６に記載の方法。
【請求項２９９】
前記核酸が抗マイクロＲＮＡ（アンタゴミール）である、請求項２９６に記載の方法。
【請求項３００】
前記会合複合体がカチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項３０１】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が３６〜４８：４２〜５４：６〜１４である、請求項３００に記載の方法。
【請求項３０２】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が３８〜４６：４４〜５２：８〜１２である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０３】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が４２：４８：１０である、請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０４】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が約１５：１未満である、請求項２７１に記載の方法。
【請求項３０５】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が約１０：１である、請求項３０４に記載の方法。
【請求項３０６】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が約７．５：１である、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０７】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が約５：１である、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０８】
前記カチオン性脂質が以下の構造：
【化５５】
を有し、前記ＰＥＧ脂質が以下の構造：
【化５６】
を有し、かつ前記構造脂質がコレステロールである、請求項３００に記載の方法．
【請求項３０９】
前記カチオン性脂質、構造脂質及びＰＥＧ脂質のモル比が３８〜４６：４４〜５２：８〜１２である、請求項３０８に記載の方法。
【請求項３１０】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が４２：４８：１０である、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１０】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約１５：１未満である、請求項３０８に記載の方法。
【請求項３１１】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約１０：１である、請求項３１０に記載の方法。
【請求項３１２】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約７．５：１である、請求項３１０に記載の方法。
【請求項３１３】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約５：１である、請求項３１０に記載の方法。
【請求項３１４】
請求項２７１から３１３のいずれか１項に記載の方法によって製造される会合複合体。
【請求項３１５】
カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸を含む会合複合体であって、前記カチオン性脂質は以下の：
【化５７】
の１つの脂質、又はその混合物であり、
ＰＥＧ脂質は以下の構造：
【化５８】
を有し、
前記構造脂質はコレステロールである会合複合体。
【請求項３１６】
前記核酸がｓｉＲＮＡである、請求項３１５の会合複合体。
【請求項３１７】
前記カチオン性脂質が以下の式：
【化５９】
を有する、請求項３１５に記載の会合複合体。
【請求項３１８】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が３６〜４８：４２〜５４：６〜１４である、請求項３１５に記載の方法。
【請求項３１９】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が３８〜４６：４４〜５２：８〜１２である、請求項３１８に記載の方法。
【請求項３２０】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が約４２：４８：１０である、請求項３１９に記載の方法。
【請求項３２１】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約１５：１未満である、請求項３１５に記載の方法。
【請求項３２２】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約１０：１である、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２３】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約７．５：１である、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２４】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約５：１である、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２５】
式（ＸＶ）：
【化６０】
［式中、
各Ｌ１及びＬ２は、独立して、化学結合又はＣ（Ｏ）であり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−であり、
ｍは０〜１１の整数であり、
ｎは１〜５００の整数である］
の化合物。
【請求項３２６】
Ｌ１及びＬ２が共に化学結合である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３２７】
Ｌ１及びＬ２が共にＣ（Ｏ）である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３２８】
各Ｒ１及びＲ２が独立してアルキルである、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３２９】
各Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキルである、請求項３２８に記載の化合物。
【請求項３３０】
Ｒ１及びＲ２が共にアルキル、例えば、同一長さを有する直鎖アルキル、例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキル又はＣ１６アルキルである、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３１】
Ｒ１及びＲ２が共にＣ１４アルキルである、請求項３３０に記載の化合物。
【請求項３３２】
式ＸＶがラセミ混合物を表す請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３３】
式ＸＶが鏡像異性的に純粋な「Ｒ」異性体（例えば、少なくとも約９５％ｅｅ、又は９７％ｅｅを超える、例えば、９８％又は９９％のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する化合物）を表す請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３４】
式ＸＶが鏡像異性的に純粋な「Ｓ」異性体（例えば、少なくとも約９５％ｅｅ、又は９７％ｅｅを超える、例えば、９８％又は９９％のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する化合物）を表す請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３５】
各Ｒ１及びＲ２が、独立して、アルケニルであり、例えば、各Ｒ１及びＲ２が独立してＣ６−Ｃ３０アルケニルであるか、あるいは各Ｒ１及びＲ２が同一のアルケニル部位である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３６】
各Ｒ１及びＲ２は１つの二重結合、例えば、Ｅ又はＺ立体配置である１つの二重結合を含む、請求項３３５に記載の化合物。
【請求項３３７】
Ｒ１及びＲ２が２つの二重結合部位を含む、請求項３３５に記載の化合物。
【請求項３３８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、以下の式（ＸＶ’）：
【化６１】
の化合物を提供する、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３９】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４０】
ｍが１〜１０の整数であり、例えば、２〜４の整数、又は整数２である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４１】
ｎが１〜５００の整数、例えば、４０〜４００の整数、１００〜３５０の整数、４０〜５０の整数、又は４２〜４７の整数である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４２】
式（ＸＶ’）：
【化６２】
［式中、Ｌ１及びＬ２は共に化学結合である］
の化合物である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４３】
各Ｒ１及びＲ２が、独立して、アルキル、例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキルである、請求項３４２に記載の化合物。
【請求項３４４】
Ｒ１及びＲ２が共にアルキル、例えば、同一長さを有する直鎖アルキル、例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキル又はＣ１６アルキルである、請求項３４３に記載の化合物。
【請求項３４５】
ｍが１〜１０の整数、例えば、２〜４の整数、又は整数２である、請求項３４２に記載の化合物。
【請求項３４６】
ｎが１〜５００の整数、例えば、４０〜４００、又は４０〜５０の整数である、請求項３４２に記載の化合物。
【請求項３４７】
前記化合物は式（ＸＶ’）の化合物であり、
Ｌ１及びＬ２が共に化学結合であり、
Ｒ１及びＲ２が共にアルキル（例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、好ましくは、Ｃ１４アルキル）であり、ｎが約４０〜４００の整数である、請求項３４２に記載の化合物。
【請求項３４８】
前記化合物が以下の式（ＸＶＩ）：
【化６３】
［式中、反復ＰＥＧ部位は２０００の平均分子量を有し、ｎの値は４２及び４７の間にある］
を有する、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４９】
式ＸＶＩの前記化合物が好ましい絶対立体配置「Ｒ」を持つ（例えば、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％等のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する）立体異性体である、請求項３４８に記載の化合物。
【請求項１】
各々が式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、各Ｒは独立してＨ、
【化２】
であり、
製剤中の式（Ｉ）の化合物の分子の少なくとも８０％におけるＲ部位の少なくともｎ＋２はＨではなく、
ｍは１、２、３又は４であり、ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々は、所望により１以上の置換基で置換されており、かつ、
Ｒ２はＨ、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々は、所望により置換されており、その各々が所望により１以上の置換基で置換されており、
但し、ｎ＝０の場合、前記Ｒ部位の少なくともｎ＋３はＨではない］
によって定義される構造を有する１つ以上の化合物、又はその医薬上許容される塩を含む製剤。
【請求項２】
ＲがＨではない場合、ＲはＲａである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
ＲがＨではない場合、ＲはＲｂである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
ＲがＨではない場合、ＲはＲｃである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
ＲがＨではない場合、ＲはＲｄである、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
ＲがＨではない場合、ＲはＲｅである、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋２はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋３はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋４はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
ｎ＞０の場合、式（Ｉ）のＮＲの少なくとも１つのＲはＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
式（Ｉ）のＮＲ２の少なくとも１つのＲはＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記分子の少なくとも８０％が単一の構造異性体である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋２はＨではない、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋３はＨではない、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１５】
式（Ｉ）の前記Ｒ部位のｎ＋４はＨではない、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１６】
式（Ｉ）の前記化合物の少なくとも９０％における式（Ｉ）の前記Ｒ部位の少なくともｎ＋２はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
式（Ｉ）の前記化合物の少なくとも９５％における式（Ｉ）の前記Ｒ部位の少なくともｎ＋２はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
式（Ｉ）の前記化合物の少なくとも９９％における式（Ｉ）の前記Ｒ部位の少なくともｎ＋２はＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
ｎが２である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
ｎが０である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
Ｘａ及びＸｂがＣ２アルキレンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２２】
ｎが０であって、Ｘｂがエチレン又はプロピレンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
ｎ＞１であって、Ｘａが少なくとも１つの出現に伴い変化する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２４】
ＲがＨでない場合、Ｒは、
【化３】
である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
ＹがＯ又はＮＲ２である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
ｍが２である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２７】
ＹがＯ又はＮＲ２であって、ｍが２である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２８】
ｍが１である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２９】
少なくとも１つの出現についてＲ１がアルキルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３０】
各出現についてＲ１がアルキルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３１】
Ｒ１がアルキルであって、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３２】
Ｒ１及びＲ２がアルキルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３３】
少なくとも１つの出現についてＲ１がアルケニルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
少なくとも１つの出現についてＲ１がアルケニルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３５】
ＲがＨではない場合、ＲはＲａであり、かつＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３６】
ＹがＯである、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
ＹがＮＨである、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３８】
Ｒ１がアルキルである、請求項３５に記載の製剤。
【請求項３９】
Ｒ１がＣ１０−３０アルキルである、請求項３８に記載の製剤。
【請求項４０】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
ｎが２である、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４２】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
ｍが２である、請求項３５に記載の製剤。
【請求項４４】
ｎが２であって、Ｒは、ＲがＨではない場合、Ｒａである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４５】
Ｒ１がアルキルである、請求項４４に記載の製剤。
【請求項４６】
Ｒ１がＣ１０−１８アルキルである、請求項４５に記載の製剤。
【請求項４７】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項４６に記載の製剤。
【請求項４８】
ＹがＯである、請求項４４に記載の製剤。
【請求項４９】
ＹがＮＨである、請求項４４に記載の製剤。
【請求項５０】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項４４に記載の製剤。
【請求項５１】
ｍが２である、請求項４４に記載の製剤。
【請求項５２】
ＮＲの少なくとも１つのＲがＨであって、Ｒは、Ｈでない場合、Ｒａであり、また、ＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５３】
ＹがＯである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５４】
ＹがＮＨである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５５】
Ｒ１がアルキルである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５６】
Ｒ１がＣ１０−３０アルキルである、請求項５５に記載の製剤。
【請求項５７】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項５６に記載の製剤。
【請求項５８】
ｎが２である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５９】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項５８に記載の製剤。
【請求項６０】
ｍが２である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６１】
ｎが２であって、ＮＲの少なくとも１つのＲがＨであって、ＲがＨでない場合、ＲはＲａであり、また、ＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項６２】
Ｒ１がアルキルである、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６３】
Ｒ１がＣ１０−１８アルキルである、請求項６２に記載の製剤。
【請求項６４】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項６３に記載の製剤。
【請求項６５】
ＹがＯである、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６６】
ＹがＮＨである、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６７】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６８】
ｍが２である、請求項６１に記載の製剤。
【請求項６９】
ＮＲ２の少なくとも１つのＲがＨであって、ＲはＲａであり、かつＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項７０】
ＹがＯである、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７１】
ＹがＮＨである、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７２】
Ｒ１がアルキルである、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７３】
Ｒ１がＣ１０−３０アルキルである、請求項７２に記載の製剤。
【請求項７４】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項７３に記載の製剤。
【請求項７５】
ｎが２である、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７６】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７７】
ｍが２である、請求項６９に記載の製剤。
【請求項７８】
ｎが２であって、ＮＲ２の少なくとも１つのＲがＨであって、ＲはＲａであり、かつＹはＯ又はＮＨである、請求項１に記載の製剤。
【請求項７９】
Ｒ１がアルキルである、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８０】
Ｒ１がＣ１０−１８アルキルである、請求項７９に記載の製剤。
【請求項８１】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項８０に記載の製剤。
【請求項８２】
ＹがＯである、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８３】
ＹがＮＨである、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８４】
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂがＣ２アルキレンである、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８５】
ｍが２である、請求項７８に記載の製剤。
【請求項８６】
ｎが０であって、Ｘがプロピレンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項８７】
１つのＲがＨである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項８８】
ＲがＨでない場合、ＲはＲａである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項８９】
Ｒ１がアルキルである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９０】
Ｒ１がＣ１０−３０アルキルである、請求項８９に記載の製剤。
【請求項９１】
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９２】
ＹがＯである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９３】
ＹがＮＨである、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９４】
ｍが２である、請求項８６に記載の製剤。
【請求項９５】
ｎが２であり、
Ｘａが、各出現について、Ｃ２アルキレンであって、ＸｂはＣ２アルキレンであり、かつ
各ＲはＨ又は
【化４】
であり、
ｍが２であり、
ＹがＮＨ又はＯであり、
Ｒ１がＣ１２アルキルである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９６】
式（Ｉ）の前記化合物の前記分子の少なくとも８０％が単一の構造異性体である、請求項９５に記載の製剤。
【請求項９７】
ＹがＮＨである、請求項９５に記載の製剤。
【請求項９８】
式（Ｉ）の前記化合物の前記分子の少なくとも８０％が単一の構造異性体である、請求項９７に記載の製剤。
【請求項９９】
Ｒが、５つの出現についてＲａである、請求項９８に記載の製剤。
【請求項１００】
式（Ｉ）の前記化合物の前記分子の少なくとも８０％において、Ｒが５つの出現についてＲａである、請求項９５に記載の製剤。
【請求項１０１】
ＹがＮＨである、請求項１００に記載の製剤。
【請求項１０２】
式（Ｉ）の前記化合物がその無機塩又は有機塩である、請求項９５に記載の製剤。
【請求項１０３】
式（Ｉ）の前記化合物がそのヒドロハライド塩である、請求項１０２に記載の製剤。
【請求項１０４】
式（Ｉ）の前記化合物がその塩酸塩である、請求項１０３に記載の製剤。
【請求項１０５】
前記塩酸塩が１当量のＨＣＬからｎ＋２当量のＨＣｌである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０６】
式（Ｉ）の前記化合物の水和物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０７】
式（Ｉ）の前記化合物が有機酸の塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０８】
前記塩が酢酸塩である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１０９】
前記酢酸塩が１当量の酢酸塩からｎ＋２当量の酢酸塩である、請求項１０８に記載の製剤。
【請求項１１０】
前記塩がギ酸塩である、請求項１０７に記載の製剤。
【請求項１１１】
前記ギ酸塩が１当量の酢酸塩からｎ＋２当量のギ酸塩である、請求項１０８に記載の製剤。
【請求項１１２】
Ｒ１がアルケニル部位を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１３】
Ｒ１がシス二重結合を含む、請求項１１２に記載の製剤。
【請求項１１４】
前記製剤が１１重量％未満の
【化５】
［式中、Ｘ及びｎは請求項１の式（Ｉ）に定義した通りである］
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１５】
前記製剤が９０重量％未満の
【化６】
［式中、Ｙ及びＲ１は請求項１の式（Ｉ）に定義した通りである］
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１６】
前記製剤が複数の式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１７】
前記製剤が以下の式：
【化７】
［式（Ｉ”）において、Ｒ部位の少なくとも５つはＲａである］
の化合物の混合物を含む、請求項１１６に記載の製剤。
【請求項１１８】
式（Ｉ’）及び（Ｉ”）が約１：２〜約２：１の割合で存在する、請求項１１７に記載の製剤。
【請求項１１９】
式（ＩＩ）：
【化８】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、また
各Ｒは独立してＨ又は
【化９】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はＣアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
促進剤の存在下で、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化１１】
の化合物と反応させる段階を含む方法。
【請求項１２０】
式（ＩＩ）：
【化１２】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、また
各Ｒは独立してＨ又は
【化１３】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はＣアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
クエンチャの存在下で式（ＩＩＩ）：
【化１４】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化１５】
の化合物と反応させる段階を含む方法。
【請求項１２１】
式（ＩＩ）：
【化１６】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、また
各Ｒは独立してＨ又は
【化１７】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化１８】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化１９】
の化合物と反応させる段階を含み、
反応混合物は約３．８〜約６．５モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に約０．８〜約１．２モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む製造方法。
【請求項１２２】
前記反応混合物が約５．５〜約６．５モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に、約０．８〜約１．２モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記反応混合物が約６モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に、約１モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記反応混合物が約５モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に、約１モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２５】
式（ＩＩ）：
【化２０】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、及び
各Ｒは独立してＨ又は
【化２１】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
前記方法はホウ酸及び水の存在下で式（ＩＩＩ）：
【化２２】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化２３】
の化合物と反応させる２工程プロセスを含み、
第一の工程プロセスは約３．８〜約４．２モル当量の式（ＩＶ）の化合物と共に、約０．８〜約１．２モル当量の式（ＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物を含み、かつ、第二の工程プロセスは約０．８〜１．２モル当量の式（ＩＶ）の化合物の添加を伴う製造方法。
【請求項１２６】
式（ＩＩ）：
【化２４】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４又は５であり、かつ、
各Ｒは独立してＨ又は
【化２５】
であり、
ｍは２であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はアルキル又はアルケニルである］
の化合物の製造方法であって、
前記方法は式（ＩＩＩ）：
【化２６】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化２７】
の化合物と反応させ、次いで、反応混合物から式（ＩＩ）の少なくとも１つの構造異性体を分離して、式（ＩＩ）の構造異性体を含む実質的に精製された製剤を提供することを特徴とする製造方法。
【請求項１２７】
式（ＩＩ）の前記構造異性体が、クロマトグラフィ分離を用いて前記反応混合物から分離される、請求項１２６に記載の製造方法。
【請求項１２８】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のためにフラッシュシリカゲルを用いるものである、請求項１２７に記載の製造方法。
【請求項１２９】
前記クロマトグラフィ分離がシリカゲルを用いる異性体の重力分離である、請求項１２８に記載の製造方法。
【請求項１３０】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のために移動床クロマトグラフィを用いるものである、請求項１２８に記載の製造方法。
【請求項１３１】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のために液体クロマトグラフィ（ＬＣ）を用いるものである、請求項１２８に記載の製造方法。
【請求項１３２】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のために順相ＨＰＬＣを用いるものである、請求項１３１に記載の製造方法。
【請求項１３３】
前記クロマトグラフィ分離が異性体の分離のために逆相ＨＰＬＣを用いるものである、請求項１３１に記載の製造方法。
【請求項１３４】
前記実質的に純粋な製剤が式（ＩＩ）の前記構造異性体の少なくとも約８０％を含む、請求項１２６に記載の製造方法。
【請求項１３５】
前記実質的に純粋な製剤が式（ＩＩ）の前記構造異性体の少なくとも約９０％を含む、請求項１３４に記載の製造方法。
【請求項１３６】
前記実質的に純粋な製剤が式（ＩＩ）の前記構造異性体の少なくとも約９５％を含む、請求項１３５に記載の製造方法。
【請求項１３７】
式（Ｖ）：
【化２８】
［式中、
各Ｘａ及びＸｂは、各出現について、独立してＣ１−６アルキレンであり、
ｎは０、１、２、３、４、又は５であり、かつ
各Ｒは独立してＨ又は
【化２９】
であり、
ｍは１であり、
ＹはＯ、ＮＲ２、又はＳであり、
Ｒ１はアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ２はＨ又はアルキル又はアルケニルである］
の化合物、又はその医薬上許容される塩の製造方法であって、
前記方法は式（ＩＩＩ）：
【化３０】
の化合物を、式（ＶＩ）：
【化３１】
の化合物と反応させて、式（Ｖ）の化合物又はその医薬上許容される塩を得る段階を含む方法。
【請求項１３８】
前記その医薬上許容される塩が式（Ｖ）の前記化合物の塩酸塩である、請求項１３７に記載の製造方法。
【請求項１３９】
式（Ｘ）：
【化３２】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々、独立して、Ｈ、所望により１〜４のＲ５で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、所望により１〜４のＲ５で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ（ＮＲ６）（ＮＲ６）２であり、
Ｒ３及びＲ４は、各々、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニルであり、その各々が、所望によりフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されていてもよく、
Ｌ１及びＬ２は、各々、独立して、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−、ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−であり、
Ｌ１−Ｒ３はＬ２−Ｒ４と共に、アセタール、ケタール、又はオルトエステルを形成することができ、Ｒ３及びＲ４が前記定義の通りであり、かつＨ又はフェニルであり得、
Ｒ５はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＮ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは１、２、３、４，５、又は６であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、又は６である］
の化合物、又はその医薬上許容される塩。
【請求項１４０】
前記化合物がその無機塩である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
前記化合物がそのヒドロハライド塩である、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
前記化合物がその塩酸塩である、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
前記化合物がその有機塩である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ１及びＲ２が、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒ１がメチルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ２がメチルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ１及びＲ２が共にメチルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ１がＨ、メチル、エチル、イソプロピル、又は２−ヒドロキシエチルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ｒ２がＨである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ｒ２がメチルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ｒ２がエチルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｒ２がプロピルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｒ２がイソプロピルである、請求項１４８に記載の化合物。
【請求項１５４】
Ｒ２がＨ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ｒ１がＨ、メチル、エチル、イソプロピル又は２−ヒドロキシエチルであって、Ｒ２がＨ、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５６】
ｍが１である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５７】
ｎが１である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５８】
ｍ及びｎの双方が１である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｌ１が−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｌ１がＳ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｌ１が−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｌ１が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｌ２が−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｌ２が−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｌ２がＳ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｌ２が−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｌ２が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｌ２が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｌ２が−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝Ｃ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｌ１及びＬ２の双方が−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｌ１及びＬ２の双方が−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｌ１及びＬ２の双方がＳ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｌ１及びＬ２の双方が−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｌ１及びＬ２の双方が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｌ１が−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−であって、Ｌ２が−Ｓ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）−であって、Ｌ２が−Ｓ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又はＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であって、Ｌ２が−Ｓ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８１】
Ｌ１が−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であって、Ｌ２が−Ｓ−Ｓ−である、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８２】
Ｌ１−Ｒ３がＬ２−Ｒ４と共に、アセタール、ケタール又はオルトエステルを形成する、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８３】
各Ｒ３及びＲ４が、独立して、アルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８４】
Ｒ３及びＲ４が共にＣ６−Ｃ２８アルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８５】
各Ｌ１及びＬ２が、独立して、−Ｓ−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１８４に記載の化合物。
【請求項１８６】
Ｒ３がアルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８７】
Ｒ４がアルキルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８８】
Ｒ３がアルケニルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１８９】
Ｒ４がアルケニルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１９０】
各Ｒ３及びＲ４が、独立して、アルケニルである、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１９１】
各Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｃ６−Ｃ３０アルケニルである、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９２】
各Ｒ３及びＲ４が同一のアルケニル部位である、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９３】
各Ｒ３及びＲ４が２つの二重結合部位を含む、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１９４】
前記二重結合の少なくとも一方がＺ立体配置を有する、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９５】
前記二重結合の双方がＺ立体配置を有する、請求項１９３に記載の化合物。
【請求項１９６】
Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つが、以下の式（ＩＩ）：
【化３３】
［式中、ｘは１〜８の整数であり、
ｙは１〜１０の整数である］
によって示される、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９７】
Ｒ３及びＲ４の双方が式（ＩＩ）のものである、請求項１９６に記載の化合物。
【請求項１９８】
二重結合の少なくとも１つがＥ立体配置を有する、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項１９９】
二重結合の双方がＥ立体配置を有する、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２００】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３４】
［式中、ｘは１〜８の整数であり、
ｙは１〜１０の整数である］
によって示される、請求項１９８に記載の化合物。
【請求項２０１】
Ｒ１及びＲ２の双方が式（ＩＩＩ）によって示される、請求項２００に記載の化合物。
【請求項２０２】
各Ｒ１及びＲ２が３つの二重結合部位を含む、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項２０３】
前記二重結合の少なくとも１つがＺ立体配置を有する、請求項２０２に記載の化合物。
【請求項２０４】
前記二重結合の少なくとも２つがＺ立体配置を有する、請求項２０３に記載の化合物。
【請求項２０５】
前記二重結合の３つ全てがＺ立体配置を有する、請求項２０４に記載の化合物。
【請求項２０６】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、以下の式（ＩＶ）：
【化３５】
［式中、ｘは１〜８の整数であり、
ｙは１〜１０の整数である］
によって示される、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項２０７】
Ｒ１及びＲ２の双方が式（ＩＶ）によって示される、請求項２０６に記載の化合物。
【請求項２０８】
前記二重結合の少なくとも１つがＥ立体配置を有する、請求項１９０に記載の化合物。
【請求項２０９】
前記二重結合の少なくとも２つがＥ立体配置を有する、請求項２０８に記載の化合物。
【請求項２１０】
前記二重結合の３つ全てがＥ立体配置を有する、請求項２０９に記載の化合物。
【請求項２１１】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、以下の式（ＩＶ）：
【化３６】
［式中、ｘは１〜８の整数であり、
ｙは１〜１０の整数である］
によって示される、請求項２１０に記載の化合物。
【請求項２１２】
Ｒ１及びＲ２の双方が式（Ｖ）によって示される、請求項２１２に記載の化合物。
【請求項２１３】
式（Ｘ）の化合物を含む製剤。
【請求項２１４】
式（Ｘ）：
【化３７】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々、独立して、所望により１〜４のＲ５で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニルであり、
Ｌ１は−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ５は−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＮ、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ８及びＲ９は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、１、２、３、４、５、又は６である］
の化合物の製造方法であって、
カップリング剤の存在下で式（ＶＩ）：
【化３８】
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化３９】
の化合物と反応させ、それにより、式（Ｘ）の化合物を提供する段階得ることを含む製造方法。
【請求項２１５】
前記カップリング剤がカルボジイミドである、請求項２１４に記載の製造方法。
【請求項２１６】
前記カップリング試薬がＥＤＣＩである、請求項２１５に記載の製造方法。
【請求項２１７】
請求項１又は請求項２１３に記載の脂質製剤を緩衝液の存在下で治療剤と接触させる段階を含み、
前記緩衝液は、
式Ｉの分子の実質的に全てのアミンがプロトン化されるのに十分な強度であり、
１００及び３００ｍＭの間にあり、
２０ｍＭの同一の緩衝液よりも有意に大きなプロトン化を提供する濃度で存在することを特徴とする会合複合体を形成する方法。
【請求項２１８】
請求項２１７の方法によって製造された会合複合体。
【請求項２１９】
請求項１又は請求項２１３の脂質製剤を、少なくとも約９０％エタノールを含む混合物中の治療剤と接触させ、前記脂質製剤を前記治療剤と迅速に混合して、約２００μＭ未満の直径を有する粒子を提供する会合複合体を形成する方法。
【請求項２２０】
前記粒子は約５０μＭ未満の直径を有する、請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２１】
請求項１又は請求項２１３に記載の脂質製剤を緩衝液の存在下で治療剤と接触させることを含み、前記緩衝液は約１００〜約３００ｍＭの濃度であることを特徴とする会合複合体を形成する方法。
【請求項２２２】
請求項１又は請求項２１３に記載の製剤及び核酸を含む会合複合体。
【請求項２２３】
さらに、ＰＥＧ化脂質を含む、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２２４】
さらに、構造部位を含む、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２２５】
前記構造部位がコレステロールである、請求項２２４に記載の会合複合体。
【請求項２２６】
前記核酸がｓｉＲＮＡである、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２２７】
前記核酸が分解に耐えるように修飾されているｓｉＲＮＡである、請求項２２６に記載の会合複合体。
【請求項２２８】
前記核酸が、多糖骨格の修飾によって修飾されているｓｉＲＮＡである、請求項２２６に記載の会合複合体。
【請求項２２９】
前記ｓｉＲＮＡが、対象とする１つ又は複数の遺伝子を標的とする、請求項２２６に記載の会合複合体。
【請求項２３０】
前記対象とする１つ又は複数の遺伝子が肝臓中で内因的に発現する遺伝子である、請求項２２９に記載の会合複合体。
【請求項２３１】
前記対象とする遺伝子がａｐｏＢである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３２】
前記対象とする遺伝子がＦＶＩＩである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３３】
前記対象とする遺伝子がＰＣＳＫ９である、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３４】
前記対象とする遺伝子がＶＥＧＦである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３５】
前記対象とする遺伝子がＫＳＰ（ｅｇ５）である、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３６】
前記対象とする遺伝子がヘプシジンである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３７】
前記対象とする遺伝子がＨＣＶである、請求項２３０に記載の会合複合体。
【請求項２３８】
前記核酸が一本鎖核酸又はその誘導体である、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２３９】
前記核酸がアンチセンス核酸である、請求項２３８に記載の会合複合体。
【請求項２４０】
前記核酸がマイクロＲＮＡである、請求項２３８に記載の会合複合体。
【請求項２４１】
前記核酸がマイクロＲＮＡのアンチセンスオリゴヌクレオチド（アンタゴミール（ａｎｔａｇｏｍｉｒ））である、請求項２３８に記載の会合複合体。
【請求項２４２】
前記核酸がマイクロＲＮＡ−１２２に対するものである、請求項２４１に記載の会合複合体。
【請求項２４３】
前記核酸がマイクロＲＮＡ−１８１に対するものである、請求項２４１に記載の会合複合体。
【請求項２４４】
前記核酸がマイクロＲＮＡ−１５５に対するものである、請求項２４１に記載の会合複合体。
【請求項２４５】
前記核酸がマイクロＲＮＡ−１６に対するものである、請求項２４１に記載の会合複合体。
【請求項２４６】
さらに、構造部位及びＰＥＧ化脂質を含み、請求項１又は請求項２１３に記載の製剤、構造部位、ＰＥＧ化脂質、及び核酸の重量比率が８〜２２：０．４〜１０：０．４〜１２：０．４〜２．２である、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２４７】
前記構造部位がコレステロールである、請求項２４６に記載の会合複合体。
【請求項２４７】
前記比率が１０〜２０：０．５〜８．０：５〜１０：０．５〜２．０である、請求項２４７に記載の会合複合体。
【請求項２４８】
前記比率が１５：０．８：７：１である、請求項２４８に記載の会合複合体。
【請求項２４９】
前記平均リポソーム直径が１０ｎｍ及び７５０ｎｍの間にある、請求項２４６に記載の会合複合体。
【請求項２５０】
前記平均会合複合体の直径が３０及び２００ｎｍの間にある、請求項２４９に記載の会合複合体。
【請求項２５１】
前記平均会合複合体の直径が５０及び１００ｎｍの間にある、請求項２５０に記載の会合複合体。
【請求項２５２】
前記製剤が１５重量％未満の未反応脂質である、請求項２２２に記載の会合複合体。
【請求項２５３】
請求項１又は請求項２１３に記載の製剤を含む医薬上許容される組成物。
【請求項２５４】
請求項２２２に記載の会合複合体を含む医薬上許容される組成物。
【請求項２５５】
治療量の請求項２２２に記載の会合複合体を哺乳動物に投与する段階を含む哺乳動物を治療する方法。
【請求項２５６】
前記製剤が、以下の式：
【化４０】
の１つ又は混合物を含み、以下の式に特記されていない限りＲはＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５７】
前記製剤が、以下の式：
【化４１】
の１つ又は混合物からなる、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５８】
各Ｒが
【化４２】
である、請求項２５７に記載の製剤。
【請求項２５９】
各Ｒが
【化４３】
である、請求項２５８に記載の製剤。
【請求項２６０】
Ｒ１がＣ１０−Ｃ１８アルキル（例えば、Ｃ１２アルキル）、又はＣ１０−Ｃ３０アルケニルである、請求項２５６又は２５７に記載の製剤。
【請求項２６１】
Ｒが
【化４４】
である、請求項２５６に記載の製剤。
【請求項２６２】
Ｒ１がＣ１０−Ｃ１８アルキルである、請求項２６１に記載の製剤。
【請求項２６３】
Ｒ１がＣ１２アルキルであって、Ｒ２がＨである、請求項２６１に記載の製剤。
【請求項２６４】
式（Ｉ）が以下に示されるものであり：
【化４５】
特に指定されない限りＲはＨではなく：
Ｒは
【化４６】
である、請求項２５３に記載の製剤。
【請求項２６５】
Ｒ１がＣ１２アルキルであって、Ｒ２がＨである、請求項２６４に記載の製剤。
【請求項２６６】
式（Ｉ）が以下に示され：
【化４７】
特に指定されない限りＲはＨではなく：
Ｒは
【化４８】
である、請求項２５６に記載の製剤。
【請求項２６７】
Ｒ１がＣ１２アルキルであって、Ｒ２がＨである、請求項２６６に記載の製剤。
【請求項２６８】
式（Ｉ）が以下に示され：
【化４９】
特に指定されない限りＲはＨではない、請求項１に記載の製剤。
【請求項２６９】
Ｒが
【化５０】
である、請求項２６８に記載の製剤。
【請求項２７０】
Ｒ１がＣ１０−Ｃ１８アルキル、又はＣ１０−Ｃ３０アルケニルである、請求項２６９に記載の製剤。
【請求項２７１】
Ｒが
【化５１】
である、請求項２６８に記載の製剤。
【請求項２７２】
Ｒ１がＣ１０−Ｃ１８アルキル、又はＣ１０−Ｃ３０アルケニルであって、かつＲ２がＨである、請求項２７１に記載の製剤。
【請求項２７１】
複数の脂質部位及び治療剤を含む会合複合体を形成する方法であって、
前記方法はエタノール及びＮａＯＡｃ緩衝液中で複数の脂質部位を混合して、粒子を提供する段階と、
前記治療剤を前記粒子に加え、それにより、会合複合体を形成する段階とを含む方法。
【請求項２７２】
前記脂質部位が１００％エタノールの溶液中に提供される、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７３】
前記複数の脂質部位がカチオン性脂質を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７４】
前記カチオン性脂質が請求項１又は請求項２１３の脂質である、請求項２７３に記載の方法。
【請求項２７５】
前記カチオン性脂質が以下の：
【化５２】
のどちらか１つの脂質であるか、又はそれらの混合物である、請求項２７４に記載の方法。
【請求項２７６】
前記複数の脂質部位がＰＥＧ脂質を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７７】
前記ＰＥＧ脂質が以下の構造：
【化５３】
［式中、
各Ｌ１及びＬ２は、独立して、化学結合又はＣ（Ｏ）であり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル、又はアルキニルであり、その各々は、所望により１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ（Ｓ）ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）−であり、
ｍは０〜１１の整数であり、
ｎは１〜５００の整数である］
を有する、請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７８】
前記ＰＥＧ脂質が
【化５４】
である、請求項２７７に記載の方法。
【請求項２７９】
前記複数の脂質部位が構造脂質を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２８０】
前記構造脂質がコレステロールである、請求項２７９に記載の方法。
【請求項２８１】
さらに、脂質を含有する粒子を押出しする段階を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２８２】
脂質を含有する粒子が、前記治療剤の添加に先立って押出しされる、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２８３】
前記治療剤が核酸である、請求項２７１に記載の方法。
【請求項２８４】
前記核酸がｓｉＲＮＡである、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８４】
前記核酸が、分解に耐えるように修飾されているｓｉＲＮＡである、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８５】
前記核酸が、多糖骨格の修飾によって修飾されているｓｉＲＮＡである、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８６】
ｓｉＲＮＡが親油性部位にコンジュゲートされている請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８７】
ｓｉＲＮＡが、対象とする１つ又は複数の遺伝子を標的とする、請求項２８４に記載の方法。
【請求項２８８】
前記１つ又は複数の遺伝子が肝臓において内因的に発現する遺伝子である、請求項２８７に記載の方法。
【請求項２８９】
前記対象とする遺伝子がａｐｏＢである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９０】
前記対象とする遺伝子がＦＶＩＩである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９１】
前記対象とする遺伝子がＰＣＳＫ９である、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９２】
前記対象とする遺伝子がＶＥＧＦである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９３】
前記対象とする遺伝子がＫＳＰ（ｅｇ５）である、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９４】
前記対象とする遺伝子がヘプシジンである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９５】
前記対象とする遺伝子がＨＣＶである、請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９６】
前記核酸が一本鎖核酸又はその誘導体である、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２９７】
前記核酸がアンチセンス核酸である、請求項２９６に記載の方法。
【請求項２９８】
前記核酸がマイクロＲＮＡである、請求項２９６に記載の方法。
【請求項２９９】
前記核酸が抗マイクロＲＮＡ（アンタゴミール）である、請求項２９６に記載の方法。
【請求項３００】
前記会合複合体がカチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸を含む、請求項２７１に記載の方法。
【請求項３０１】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が３６〜４８：４２〜５４：６〜１４である、請求項３００に記載の方法。
【請求項３０２】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が３８〜４６：４４〜５２：８〜１２である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０３】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が４２：４８：１０である、請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０４】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が約１５：１未満である、請求項２７１に記載の方法。
【請求項３０５】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が約１０：１である、請求項３０４に記載の方法。
【請求項３０６】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が約７．５：１である、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０７】
核酸に対する総賦形剤の重量比率が約５：１である、請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０８】
前記カチオン性脂質が以下の構造：
【化５５】
を有し、前記ＰＥＧ脂質が以下の構造：
【化５６】
を有し、かつ前記構造脂質がコレステロールである、請求項３００に記載の方法．
【請求項３０９】
前記カチオン性脂質、構造脂質及びＰＥＧ脂質のモル比が３８〜４６：４４〜５２：８〜１２である、請求項３０８に記載の方法。
【請求項３１０】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が４２：４８：１０である、請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１０】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約１５：１未満である、請求項３０８に記載の方法。
【請求項３１１】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約１０：１である、請求項３１０に記載の方法。
【請求項３１２】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約７．５：１である、請求項３１０に記載の方法。
【請求項３１３】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約５：１である、請求項３１０に記載の方法。
【請求項３１４】
請求項２７１から３１３のいずれか１項に記載の方法によって製造される会合複合体。
【請求項３１５】
カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸を含む会合複合体であって、前記カチオン性脂質は以下の：
【化５７】
の１つの脂質、又はその混合物であり、
ＰＥＧ脂質は以下の構造：
【化５８】
を有し、
前記構造脂質はコレステロールである会合複合体。
【請求項３１６】
前記核酸がｓｉＲＮＡである、請求項３１５の会合複合体。
【請求項３１７】
前記カチオン性脂質が以下の式：
【化５９】
を有する、請求項３１５に記載の会合複合体。
【請求項３１８】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が３６〜４８：４２〜５４：６〜１４である、請求項３１５に記載の方法。
【請求項３１９】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が３８〜４６：４４〜５２：８〜１２である、請求項３１８に記載の方法。
【請求項３２０】
前記カチオン性脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質及び核酸のモル比が約４２：４８：１０である、請求項３１９に記載の方法。
【請求項３２１】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約１５：１未満である、請求項３１５に記載の方法。
【請求項３２２】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約１０：１である、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２３】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約７．５：１である、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２４】
核酸に対する総賦形剤の前記重量比率が約５：１である、請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２５】
式（ＸＶ）：
【化６０】
［式中、
各Ｌ１及びＬ２は、独立して、化学結合又はＣ（Ｏ）であり、
各Ｒ１及びＲ２は、独立して、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり、その各々は、所望により１以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−であり、
ｍは０〜１１の整数であり、
ｎは１〜５００の整数である］
の化合物。
【請求項３２６】
Ｌ１及びＬ２が共に化学結合である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３２７】
Ｌ１及びＬ２が共にＣ（Ｏ）である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３２８】
各Ｒ１及びＲ２が独立してアルキルである、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３２９】
各Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキルである、請求項３２８に記載の化合物。
【請求項３３０】
Ｒ１及びＲ２が共にアルキル、例えば、同一長さを有する直鎖アルキル、例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキル又はＣ１６アルキルである、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３１】
Ｒ１及びＲ２が共にＣ１４アルキルである、請求項３３０に記載の化合物。
【請求項３３２】
式ＸＶがラセミ混合物を表す請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３３】
式ＸＶが鏡像異性的に純粋な「Ｒ」異性体（例えば、少なくとも約９５％ｅｅ、又は９７％ｅｅを超える、例えば、９８％又は９９％のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する化合物）を表す請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３４】
式ＸＶが鏡像異性的に純粋な「Ｓ」異性体（例えば、少なくとも約９５％ｅｅ、又は９７％ｅｅを超える、例えば、９８％又は９９％のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する化合物）を表す請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３５】
各Ｒ１及びＲ２が、独立して、アルケニルであり、例えば、各Ｒ１及びＲ２が独立してＣ６−Ｃ３０アルケニルであるか、あるいは各Ｒ１及びＲ２が同一のアルケニル部位である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３６】
各Ｒ１及びＲ２は１つの二重結合、例えば、Ｅ又はＺ立体配置である１つの二重結合を含む、請求項３３５に記載の化合物。
【請求項３３７】
Ｒ１及びＲ２が２つの二重結合部位を含む、請求項３３５に記載の化合物。
【請求項３３８】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、以下の式（ＸＶ’）：
【化６１】
の化合物を提供する、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３３９】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４０】
ｍが１〜１０の整数であり、例えば、２〜４の整数、又は整数２である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４１】
ｎが１〜５００の整数、例えば、４０〜４００の整数、１００〜３５０の整数、４０〜５０の整数、又は４２〜４７の整数である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４２】
式（ＸＶ’）：
【化６２】
［式中、Ｌ１及びＬ２は共に化学結合である］
の化合物である、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４３】
各Ｒ１及びＲ２が、独立して、アルキル、例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキルである、請求項３４２に記載の化合物。
【請求項３４４】
Ｒ１及びＲ２が共にアルキル、例えば、同一長さを有する直鎖アルキル、例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、例えば、Ｃ１４アルキル又はＣ１６アルキルである、請求項３４３に記載の化合物。
【請求項３４５】
ｍが１〜１０の整数、例えば、２〜４の整数、又は整数２である、請求項３４２に記載の化合物。
【請求項３４６】
ｎが１〜５００の整数、例えば、４０〜４００、又は４０〜５０の整数である、請求項３４２に記載の化合物。
【請求項３４７】
前記化合物は式（ＸＶ’）の化合物であり、
Ｌ１及びＬ２が共に化学結合であり、
Ｒ１及びＲ２が共にアルキル（例えば、Ｃ６−Ｃ２８アルキル、例えば、Ｃ１０−Ｃ１８アルキル、好ましくは、Ｃ１４アルキル）であり、ｎが約４０〜４００の整数である、請求項３４２に記載の化合物。
【請求項３４８】
前記化合物が以下の式（ＸＶＩ）：
【化６３】
［式中、反復ＰＥＧ部位は２０００の平均分子量を有し、ｎの値は４２及び４７の間にある］
を有する、請求項３２５に記載の化合物。
【請求項３４９】
式ＸＶＩの前記化合物が好ましい絶対立体配置「Ｒ」を持つ（例えば、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％等のＲ異性体の鏡像体過剰率を有する）立体異性体である、請求項３４８に記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１３】
【図７】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１３】
【図７】
【図１２】
【公表番号】特表２０１０−５０５８７３（Ｐ２０１０−５０５８７３Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３１５８６（Ｐ２００９−５３１５８６）
【出願日】平成１９年１０月３日（２００７．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８０３３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４２９７３
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５０５３６９１５８）アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月３日（２００７．１０．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８０３３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４２９７３
【国際公開日】平成２０年４月１０日（２００８．４．１０）
【出願人】（５０５３６９１５８）アルナイラム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (51)
【氏名又は名称原語表記】ＡＬＮＹＬＡＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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