本発明は、予想外に望ましい薬特性を有する、詳細には高度に活性の免疫抑制薬であり、それ自体で移植拒絶反応および／または所定の炎症性疾患における治療において有用である、１群の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、それらの医薬上許容される塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物およびエナンチオマに関する。これらの誘導体は、心血管障害、中枢神経系の障害、ＴＮＦα関連性障害および細胞増殖障害を予防または治療することにおいても有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１組の新規な３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体に関する。本発明は、それらの調製方法、ならびに組成物、詳細には、１つまたは複数の医薬上許容される賦形剤と一緒に１つまたは複数の前記３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を含む医薬組成物に関する。本発明は、より詳細には、免疫および自己免疫障害、臓器および細胞移植拒絶反応、細胞増殖性障害、心血管障害および中枢神経系障害などを含むがそれらに限定されない障害および病的状態を治療するための薬剤を製造するための、生物活性成分としての前記新規な３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体の使用にさらに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
極めて多数のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体が、当技術分野において既に知られており、それらの一部には生物活性がある。例えば、２、４および６位（ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン部分についての標準原子番号付けを用いる）に様々な置換基を備える３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体が、抗菌および抗原虫活性、ジヒドロ葉酸還元酵素活性、抗関節炎活性、抗マイコバクテリア活性、サイクリン依存性キナーゼの阻害、抗高血圧活性、抗腫瘍活性、および殺虫作用などの生物活性を有することは、例えば、米国特許第５，２２３，５０３号および米国特許第５，５４７，９５４号から知られている。一部の他の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体は、生物活性などの特定の有用性を有していないことが知られており、例えば２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−ブロモ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジンはＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｅｓ（１９９３）３６：１８８５から知られており、そして２−アミノ−４−［１，２，４−トリアゾリル］−６−ブロモ−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジンはＤｕｒｕｃａｓｕ ｉｎ Ｔｕｒｋ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．（１９８９）１３：２８０−２９２から知られている。
【０００３】
しかし当技術分野においては、免疫および自己免疫障害、臓器および細胞移植拒絶反応、細胞増殖性障害、心血管障害および中枢神経系障害などを含むがそれらに限定されない特異的かつ高度に治療的な活性化合物が持続的に必要とされている。詳細には、当技術分野において、重大な副作用を有する現行の薬物に取って代えるため、および／または同一治療効果で治療費用を減少させるために、低用量で活性である免疫抑制化合物および抗腫瘍薬を提供する必要がある。
【０００４】
現在使用されている免疫抑制薬には、メトトレキセート（米国特許第２，５１２，５７２号に開示された２，４−ジアミノピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体）、アザチオプリン、およびシクロホスファミドなどの抗増殖薬が含まれる。これらの薬物は有糸分裂および細胞分裂に影響を及ぼすので、骨髄細胞および消化管粘膜などの高い代謝回転速度を備える正常細胞に深刻な毒性作用を有する。したがって、骨髄抑制および肝臓損傷は、これらの抗増殖薬の一般的副作用である。
【０００５】
免疫抑制を誘導するために使用される抗炎症化合物には、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイドが含まれる。これらの化合物の使用に伴って観察される一般的副作用は、頻発する感染症、異常代謝、高血圧、および糖尿病である。
【０００６】
リンパ球活性化およびその後の増殖を阻害するために現在使用されているその他の免疫抑制性化合物には、シクロスポリン、タクロリムスおよびラパマイシンが含まれる。シクロスポリンおよびその関連物質は、特に最も一般に使用される免疫抑制薬である。シクロスポリンは、典型的には、腎臓、肝臓、心臓、膵臓、骨髄、および心肺移植における臓器拒絶反応を予防または治療するため、ならびにクローン病、再生不良性貧血、多発性硬化症、重症筋無力症、ブドウ膜炎、胆汁性肝硬変などの自己免疫および炎症性疾患を治療するために使用される。しかし、シクロスポリンは治療用量範囲が狭く、そして腎毒性、肝毒性、高血圧、多毛症、癌、および神経毒性を含む深刻な毒性作用を有している。
【０００７】
さらに、移植拒絶反応を予防および／または治療するためには、ＯＫＴ３などの免疫抑制特性を備えるモノクローナル抗体が使用されてきた。そのようなモノクローナル抗体の患者体内への導入は、多数の生物学的物質と同様に、呼吸困難などの数種の副作用を誘導する。多数の生命を脅かす疾患の状況では、臓器移植は標準治療と見なされており、多くの場合に、死を免れるための唯一の選択肢である。主要組織適合遺伝子複合体（以下ではＭＨＣと呼ぶ）によってコードされ、全細胞上に存在する移植片上の異種細胞表面抗原に対する免疫応答は、一般に、移植組織が適合性ドナー由来であって正常免疫応答が抑制されない限り、組織および臓器の移植の成功を妨害する。一卵性双生児以外では、最高の適合性、したがって長期移植率は、ＭＨＣが同一である兄弟姉妹ドナーまたはＭＨＣが同一である非親族の死体ドナーを用いて達成される。しかし、そのような理想的な適合は達成するのが困難である。さらに、ドナー臓器に対する必要性が増加するにつれて、現在は移植される臓器不足の増加が存在する。そこで、異種移植が集中的な研究の領域として出現してきたが、レシピエント生物内での拒絶反応に関して多数のハードルに直面している。
【０００８】
臓器同種移植片に対する宿主反応は、複雑な一連のＴおよびＢリンパ球間の細胞相互作用ならびに認識して異種抗原によって活性化されるマクロファージもしくは樹状細胞を含んでいる。共刺激因子、主としてサイトカイン、およびマクロファージもしくは樹状細胞などの活性化されたアクセサリー細胞によって提供される特異的な細胞−細胞相互作用は、Ｔ細胞増殖にとって不可欠である。これらのマクロファージおよび樹状細胞は、特異的接着タンパク質を通してＴ細胞へ直接的に付着する、またはＩＬ−１２およびＩＬ−１５などのＴ細胞を刺激するサイトカインを分泌する。アクセサリー細胞由来共刺激シグナルは、Ｔ細胞におけるインターロイキン２（ＩＬ−２）遺伝子転写の活性化および高親和性ＩＬ−２受容体の発現を刺激する。ＩＬ−２は、抗原刺激されるとＴリンパ球によって分泌され、正常免疫応答性のために必要とされる。ＩＬ−２は、リンパ球様細胞が増殖してＩＬ−２特異的細胞表面受容体（ＩＬ−２Ｒ）への結合によって分化することを刺激する。ＩＬ−２はさらに、細胞毒性Ｔ細胞のヘルパーＴ細胞活性化を開始し、次にマクロファージの細胞破壊特性を活性化するインターフェロンγの分泌を刺激する。さらにその上、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−４は、移植された臓器中でのＭＨＣクラスＩＩ発現の重要な活性化因子でもあり、それによって移植された臓器の免疫原性を強化することによって拒絶反応カスケードをさらに拡大する。Ｔ細胞媒介性応答の現行モデルは、Ｔ細胞が、主として樹状細胞によって２次リンパ球様臓器のＴ細胞帯域内で準備されることを示唆している。初期相互作用は、抗原提示細胞（以下ではＡＰＣと呼ぶ）上での抗原負荷ＭＨＣ分子とＴ細胞上のＴ細胞受容体／ＣＤ３複合体との間の細胞−細胞接触を必要とする。ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の係合は、主としてＣＤ４Ｔ細胞上でのＣＤ１５４発現を誘導し、これは次にＣＤ４０係合を通してＡＰＣを活性化し、改善された抗原提示をもたらす。これは、一部には、ＡＰＣ上でのどちらもＴ細胞上の重要なＣＤ２８共刺激性分子に対するリガンドであるＣＤ８０およびＣＤ８６の発現のアップレギュレーションによって引き起こされる。しかし、ＣＤ４０の係合はさらにＭＨＣ−抗原複合体の長期にわたる表面発現、４−１ＢＢおよびＯＸ−４０（活性化されたＴ細胞上で発現した強力な共刺激性分子）に対するリガンドの発現ももたらす。さらに、ＣＤ４０係合は、それらの全部がＡＰＣおよびＴ細胞の活性化および成熟の両方に重要な作用を有している様々なサイトカイン（例、ＩＬ−１
２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＩＬ−８）およびケモカインの分泌を引き起こす。Ｉ型糖尿病などの自己免疫疾患の発生には類似の機序が関係している。ヒトおよび非肥満症性糖尿病マウスにおいては、インスリン依存型糖尿病は加齢とともに激しくなるインスリン産生膵臓β細胞の特発性Ｔ細胞依存性自己免疫破壊の結果として生じる。このプロセスには、主としてＴリンパ球から構成される単核球による膵島の浸潤（膵島炎）が先行する。自己攻撃性Ｔ細胞とサプレッサ型免疫現象の間の繊細な平衡が、自己免疫の発現が膵島炎に限定されるか否かを決定する。Ｔ細胞を標的とする治療戦略は、自己免疫疾患のそれ以上の進行を予防することには成功してきた。これらには、新生児胸腺摘出術、シクロスポリンの投与、および抗汎Ｔ細胞、抗ＣＤ４、もしくは抗ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒ）モノクローナル抗体の輸注が含まれる。拒絶反応の予防および自己免疫逆転戦略すべての目的は、罹患率および致死率を最小限に抑えながら、抗原性組織もしくは物質に対する患者の免疫応答性を抑制することである。したがって、多数の薬物がそれらの免疫抑制特性のために現在使用されている、または研究されている。上記で考察したように、最も一般的に使用されている免疫抑制薬はシクロスポリンであるが、しかしこれは極めて多数の副作用を有する。したがって、低毒性プロファイルおよび管理可能な副作用を伴う免疫抑制において有効な物質について選択肢が相当に少数であることを考えると、当技術分野においては代替免疫抑制薬の同定およびカルシニューリン阻害に対する補体として作用する薬剤に対する必要性が存在する。
【０００９】
癌細胞の転移は、大多数の充実性腫瘍における臨床的罹患率および致死率の主要原因を表している。癌細胞の転移は、リンパ管もしくは血管のいずれかへの腫瘍細胞の進入の結果として生じることがある。リンパ管の侵襲は、局所的排液性リンパ節への転移を生じさせる。リンパ節から、例えば黒色腫細胞は肺、肝臓、および脳へ転移する傾向を示す。黒色腫を含む数種の充実性腫瘍については、リンパ節転移の不在もしくは存在は患者生存率にとっての最善の予測因子である。現在は、本発明者らの知る限り、転移を予防する、または有意に減少させることのできる治療法はない。そこで、当技術分野においては、癌患者の適切な治療のためにそのような抗転移作用を有する化合物に対する必要がある。
【００１０】
敗血症性ショックは、集中治療室における死亡の主因であり（静脈内抗生物質および対症療法を伴う治療が行われるにもかかわらず、米合衆国では年間推定死亡数は約１５０，０００例である）、現時点ではそのために有効な治療はほとんど利用できない。重症敗血症を有する患者は、循環器系、ならびに腎不全、出血および血液凝固を含む、身体内での様々な系の機能不良をしばしば経験する。リポ多糖（以下ではＬＰＳと呼ぶ）は、全アレイのマクロファージ由来サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α；ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２などのインターロイキン；インターフェロンγ（以下ではＩＦＮ−γと呼ぶ）など）の産生を誘導することによって、敗血症の最も一般的な形態であるグラム陰性細菌性敗血症の主要メディエータである。これらのサイトカインは、サイトカイン（例、ＩＦＮ−γ）を同様に作製するために他の細胞（例、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）を誘導できる。さらに、他のマクロファージ産物（例、一酸化窒素、以下ではＮＯと呼ぶ）もまた毒性ショックの病因において役割を果たすこともある。これらの物質（例、ＮＯ）は、微生物相互作用のために直接的に、または前炎症性サイトカインの作用を通して間接的に誘導することができる。ＬＰＳはＬＰＢとして知られる血清タンパク質に結合し、こうして形成されたＬＰＳ−ＬＰＢ複合体は、単核食細胞上でのＣＤ１４ ｔｏｌｌ様受容体４（以下ではＴｌｒ４と呼ぶ）複合体によって認識される。Ｔｌｒ４はシグナル伝達単位であり、その活性化は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βおよびＩＬ−６などのメディエータの遊離を生じさせる。これらのサイトカインは、ショックの病因にとって重要である。それらの投与は、敗血症性ショックの臨床症状を来たし、それらの遮断はＬＰＳ誘導性致死性ショックから部分的に保護する。
【００１１】
敗血症性ショックを治療するための現行の治療戦略は、ＬＰＳ（例、ＬＰＳもしくはＬ
ＢＰ−３４−２３に対する抗体）に対して、またはＬＰＳによって誘導されるサイトカイン（例、ＴＮＦ抗体）もしくはＬＰＳに対する受容体（例、ＣＤ１４）に対して向けられる。あいにくなことに、これらのアプローチの初期の臨床試験データは極めて悲観的であり、毒性ショックの病因に関係する受容体やメディエータの冗長性を示している。例えば、フラゲリンは、グラム陰性サルモネラ菌性ショック症候群において役割を果たし、特にＬＰＳに向けられた治療戦略によって予防または治療できないまた別の毒素であると思われる。
【００１２】
ＴＮＦ−α遮断抗体（ＩＬ−１受容体アンタゴニストもしくはＰＡＦ受容体アンタゴニストなど）を備えるヒトにおける臨床試験は、炎症（例、プレドニゾロンを用いて）をダウンレギュレートする、またはエンドトキシンを遮断するアプローチと同様に、これまで成功していない。これらの産物は、この疾患の発生後の極めて早期に投与されなければならないが、これはほとんどの場合に不可能である。
【００１３】
敗血症性ショックを含む敗血症の最も重篤な形態を備える成人患者を治療するために保健官庁によって現在承認されている唯一の薬物は、天然型ヒトタンパク質の遺伝子組換えバージョンである、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）として知られる、活性化タンパク質Ｃ、または中等度の有効性しか示さないｄｒｏｔｅｃｏｇｉｎ−αである。さらに、活性化タンパク質Ｃは血液凝固を妨害するので、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）に関連する最も重篤な副作用は、発作を誘発する出血を含む出血である。したがってＸｉｇｒｉｓ（登録商標）は、活性の内出血を有するまたは最近の発作、最近の頭部もしくは脊椎手術または重症頭部外傷を含む所定の医学的状態のために出血する可能性がより高い患者には禁忌である。Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）による治療には潜在的に重篤な危険性が付随するので、Ｘｉｇｒｉｓ（登録商標）による治療の利益および危険性は個々の患者各々について注意深く熟考されなければならない。
【００１４】
このため、当技術分野において、敗血症性ショックなどの重症感染症によって誘発される生命を脅かす疾患の最も重篤な形態を治療するための、単独または現在提案されている治療と組み合わせてのいずれかによる、新規薬剤に対する強い必要がある。
【００１５】
ＴＮＦ−αは、一般に細菌感染に対する哺乳動物の応答における重要なメディエータであると考えられる。それは、直接的に、またはＩＬ−１もしくはプロスタグランジンのような他のサイトカインの形成を誘導することのいずれかによって、ほとんどの任意の器官系の機能に影響を及ぼすであろう強力な前炎症性物質である。ＴＮＦ−αは、強力な抗腫瘍薬でもある。ヒトに低用量で投与されると、発熱、頭痛、食欲不振、筋肉痛、低血圧、毛細血管漏出症候群、脂肪分解の増加した速度および骨格筋タンパク質変性（悪液質を含む）を誘発する。このため癌治療におけるその使用は、その重篤な副作用によって極めて大きく限定される。
【００１６】
ＴＮＦ−αは、主として活性化されたマクロファージによって産生する多面性サイトカインであり、形質転換細胞に対するインビトロ細胞毒性作用および動物モデルにおけるインビボ抗腫瘍活性を発揮する。しかし、ＴＮＦ−αが癌患者において特に黒色腫および肉腫を治療するために使用されるという事実にもかかわらず、その使用を妨害する主要な問題は毒性である。実際に、ＴＮＦ−αは、腸腫脹および損傷、肝細胞壊死、ＩＬ−１もしくはＩＬ−６などの炎症性サイトカインの強化された遊離、およびおそらくは一酸化窒素および他の前炎症性サイトカインなどの血管拡張の誘導因子の遊離に起因する低血圧などのショック様症状を誘発する。心血管毒性は、通常は用量制限性である。低血圧は、６０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧を伴って重症の場合がある。呼吸困難は、ＴＮＦ−αを用いた治療後には一般的であり、人工呼吸を必要とすることがある。このタイプの治療においては、上部ならびに下部消化管症状もまた一般的である。悪心および嘔吐は痛ましいことが
あり、一部の症例では用量制限性である。水様性下痢は頻回に観察されている。ＴＮＦ−αによる治療の神経学的後遺症もまた発生することがある。
【００１７】
そこで、癌患者の治療のためには、ＴＮＦ−αの毒性作用を阻害するが、ＴＮＦ−α抗腫瘍作用を阻害しない化合物が高度に望ましい。現在、ＴＮＦ−αを含む数件の臨床試験が、肝臓、肺、腎臓および膵臓などの器官の癌のために開発されているが、これらは器官の分離、分離された器官内へのＴＮＦ−αの注射、および治療された器官の再灌流の工程を含む方法に基づいている。しかし、分離された器官の灌流のためでさえ、一部のＴＮＦ−αは通常は全身血液循環へ漏出し、このように治療された患者の約１０％の致死率を導く。この方法によって治療された多数の患者は、そのようなＴＮＦ−α治療の毒性副作用に対応するために集中治療室による救助も必要とする。
【００１８】
分離された器官灌流モデルにおけるＴＮＦ−αとアルキル化剤との併用療法は、相当に大きな注目を集めてきた。ＴＮＦ−αは、現在はヒト癌患者において、そして黒色腫、肉腫および癌腫に対してメルファランおよびインターフェロンγと併用して、分離された四肢灌流において使用されて成功している。
【００１９】
消化管粘膜は、化学療法薬に対して極めて感受性である。化学療法によって惹起される粘膜炎は、通常は治療の開始直後に消化管の炎症および潰瘍形成を伴って始まり、下痢を引き起こす。重症の、潜在的に生命を脅かす下痢は、化学療法による治療の中断およびその後の治療薬の減量を必要とすることがある。口腔はしばしば、患者のクオリティ・オブ・ライフおよび患者がその療法を忍容する能力に有害な影響を及ぼす癌治療からの重篤な副作用の場所である。これらの副作用は、化学療法に加えて放射線療法によって誘発されることもある。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の血清中および粘膜中レベルの関係は、粘膜炎を含む非血液学的毒性と相関している。
【００２０】
例えば単回高線量照射後に発生する放射線障害には、アポトーシスならびに放射線壊死が含まれる。照射中の遮蔽化によって保護された正常組織でさえ、相当大きく損傷することがある。実験動物モデルでは、様々な悪性腫瘍を治療するために典型的に使用される単回高線量照射後の放射線障害は放射線壊死およびアポトーシスからなることが見いだされたが、これらはＴＮＦ−αおよびＴＧＦ−β１の発現と相関していた。
【００２１】
照射は、癌患者において移植片対宿主疾患（以下ではＧＶＨＤと呼ぶ）を誘発することがある。この疾患は、特に白血病もしくはリンパ腫などの癌の治療として同種骨髄移植を受けた患者において発生することがあり、該当する患者の約２５％の死亡を引き起こすことがある。骨髄移植の前に、例えば白血病患者は、彼らの免疫系を抑制するために全身または全リンパ球照射のいずれかを受ける。しかし、そのような照射は壊死だけではなく前炎症性サイトカイン、主としてＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびＩＬ−６の遊離もまた誘発し、これは次に直接宿主組織炎症およびＧＶＨＤを引き起こす宿主抗原に対するドナー細胞の活性化を誘発する。
【００２２】
シスプラチンは、精巣癌、胚細胞癌、頭頸部（頸部）癌、膀胱癌および肺癌を含む小児および成人両方における広範囲の悪性腫瘍の治療において使用される有効な化学療法薬である。用量依存性および蓄積腎毒性は、時々は用量の減量または治療中止を必要とするシスプラチンの主要な副作用である。シスプラチンの他の副作用には、腎損傷、受胎能消失、発育中の乳児への有害な作用、例えば白血球数の減少を引き起こす骨髄機能の一時的低下、貧血、出血を誘発する血小板数の低下、食欲消失、四肢におけるしびれもしくはチクチク感、味覚消失、アレルギー反応、および聴覚障害（高音域の音についての難聴、耳鳴りの経験）が含まれる。視力障害も、高用量のシスプラチンに伴う副作用となる可能性がある。ＴＮＦ−αは、シスプラチンによって腎臓において活性化された前炎症性ケモカイ
ンおよびサイトカインの網状組織における重要な要素であることが証明された。ＴＮＦ−α作用の遮断は、サイトカインネットワークの活性化を防止し、シスプラチン腎毒性に対する保護を提供するであろう。そこで、癌患者の治療のためには、シスプラチンの毒性作用を阻害するが、シスプラチン抗腫瘍作用を阻害しない化合物が高度に望ましい。
【００２３】
過剰のＴＮＦ−αは、内皮細胞の劇的変化もさらに引き起こす。詳細には、ＴＮＦ−αは、極度の体重減少および全身消耗を特徴とする衰弱性症候群である悪液質と関連する骨格筋変性の重要なメディエータである。悪液質は、通常はそれにより欠損性同化作用と組み合わせた過剰な組織異化作用が生じる二次的な症状である。これは、癌、心肺疾患、加齢、吸収不良障害、過剰な肉体的ストレス、摂食障害および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの慢性疾患に罹患した患者において頻回に見られる。一部の研究者は、疾患の活性期にある癌患者の少なくとも５０％において見いだされる上昇したＴＮＦ−α値が悪液質を生じさせる可能性があると考えている。臨床的に健常な成人、ならびに成人癌患者におけるＴＮＦ−αレベルは、例えばＮｅｎｏｖａ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｈｅｌｌｅｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０００） １７：６１９−６２１によって明確に証明されている。健常な小児および悪性腫瘍を有する小児における血清中ＴＮＦ−α濃度は、例えばＳａａｒｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０） ５０：５９２−５９５によって証明されている。極めて有意な比率の癌致死率は、全身腫瘍組織量（ｔｕｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ）ではなくむしろ悪液質の結果として生じる。慢性消耗性疾患（悪液質）は、過剰な細胞損傷がいわゆる健常組織を代謝作用で分解する物質（ＴＮＦ−α、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ）の遊離を生じさせ、結果として関連する組織の同化作用性再構築のために必要とされる栄養分を吸収する不能力を生じさせる場合に生じることがある。
【００２４】
現時点では、悪液質を治療するために提案されている薬物は極めて少数である。酢酸メゲストロール（転移性乳癌の治療のために使用される薬剤）および酢酸メドロキシプロゲステロンのような一部の高用量プロゲスチンは、無作為化臨床試験において、改善された食欲および体重増加に関して統計的に有意な長所を提供することが証明された。そこで、共投与される薬物の抗腫瘍作用を阻害せずに食欲および体重増加を促進する化合物は、悪液質の治療のために高度に望ましい。より詳細には、当技術分野においては、ヒトの血清中のＴＮＦ−αレベルを低下させる化合物の投与によって悪液質を治療する必要がある。
【００２５】
ＴＮＦ−αはさらにまた、造血環境において可能性のある二重作用を通して、最も頻回には高齢者において発生するが小児においてもまれに発生する特発性骨髄異形成症候群などの血液学的悪性腫瘍の発生において役割を果たすことが疑われるが、これらの症候群は現在は急性白血病の早期であると見なされている。
【００２６】
当技術分野では、上述した疾患すべてにとっての現行の予防または治療解決策を改善する、またはそれらの代替策を提供するという強い必要がある。当技術分野におけるこれらの様々な必要のうちの１つまたは複数を満たすことが、本発明の主要な目標を構成している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
発明の概要
本発明は、ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン環の２、４および６位（この部分についての標準原子番号付けを使用する）上での３つの特定の組の置換基の所定の組み合わせが上述した医学的必要のうちの１つまたは複数を満たすことができる、そして予想外の生物学的特性を示すことができるという予想外の所見に基づいており、前記組み合わせは先行技術によって示唆されていない。そこで、本発明の重要な特徴は、ピリド（２，３−ｄ）ピ
リミジン環の置換パターンであり、それは前記環の２、４および６位上の３つの置換基の任意の以下の組み合わせを含む、またはそれらからなる。ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン環の４−アミノ置換は所定の望ましい生物学的特性を入手するために適合しないことが見いだされているので、本発明のまた別の重要な特徴はピリド（２，３−ｄ）ピリミジン環の置換パターンであり、前記環の４位上の置換基はアミノ（ＮＨ_２）ではない。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
この所見に基づくと、本発明は、その第１態様の広範囲の表現において、構造式（Ｉ）：
【００２９】
【化１】

【００３０】
（式中、
− Ｒ_１はアミノもしくはＮ−保護アミノである；
− Ｒ_２は、ヒドロキシ、ハロゲン、モノ−Ｃ_１−７アルキルアミノ；モノ−アリールアミノ；モノ−アリールＣ_１−７アルキルアミノ；モルホリニル；Ｎ−ピペリジニル；トリアゾリル；複素環置換アミノ；Ｃ_１−７アルコキシ；オキシ複素環；ピペラジニルもしくはホモピペラジニルからなる群から選択されるが、このとき前記ピペラジニルは任意にアシル、Ｃ_１−７アルキルもしくはアリールアルキルでＮ−置換されている；
− Ｒ_３は、ハロゲン；ハロゲン、ハロＣ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシおよびアルキルアミノからなる群から選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される；および
− Ｒ_４は水素である、
ただしＲ_２は、Ｒ_３がブロモでＲ_１がアミノである場合は１，２，４−トリアゾリルではないことを前提とする）を有する１組の新規な３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、またはその医薬上許容される付加塩、またはそのジヒドロ誘導体もしくはテトラヒドロ誘導体、またはその立体異性体、またはそのＮ−オキシド、またはその溶媒和物に関する。
【００３１】
第２態様では、本発明は、構造式（Ｉ）を有する生物活性の一部の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を作製するための中間物として有用である所定群の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジンに関する。添付の図１に示したように、そのような群には、以下が含まれるが、それらに限定されない：
− ２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−Ｒ_３−置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン（Ｒ_３は式（Ｉ）に規定した通りである）、およびそれらの互変異性体の群；
− ２−Ｎ−保護−アミノ−４−ヒドロキシ−６−Ｒ_３−置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン、２−Ｎ−保護−アミノ−４−クロロ−６−Ｒ_３−置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジンおよび２−Ｎ−保護−アミノ−４−トリアゾリル−６−Ｒ_３−置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン（式中、Ｒ_３は式（Ｉ）に規定した通りであり、Ｎ−保護−アミノはアセトアミドおよびピバルアミドなどのアシルアミノであるが、それらに限定されない）の群。
【００３２】
第３態様では、本発明は、リンパ球の増殖を減少させる、またはＴ細胞活性化を減少させる、またはＢ細胞もしくは単球もしくはマクロファージ活性化を減少させる、または所定のサイトカインの遊離を阻害する、またはヒトＴＮＦ−α産生を阻害する能力などであ
るが、それらに限定されない少なくとも１つの望ましい生物学的特性は、それの化合物などであるがそれらに限定されない構造式（Ｉ）（式中、
− Ｒ_１はアミノもしくはＮ−保護アミノである；
− Ｒ_２は、モノ−Ｃ_１−７アルキルアミノ；モノ−アリールアミノ；モノ−アリールＣ_１−７アルキルアミノ；モルホリニル；Ｎ−ピペリジニル；トリアゾリル；複素環置換アミノ；Ｃ_１−７アルコキシ；オキシ複素環；ピペラジニルもしくはホモピペラジニルからなる群から選択されるが、このとき前記ピペラジニルは任意にアシル、Ｃ_１−７アルキルもしくはアリールアルキルでＮ−置換されている；
− Ｒ_３は、ハロゲン、ハロＣ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシおよびアルキルアミノからなる群から選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される；および
− Ｒ_４は水素である）を有する、その医薬上許容される付加塩、そのジヒドロ−もしくはテトラヒドロ誘導体、その立体異性体、そのＮ−オキシド、および／またはその溶媒和物を含む新規な３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物の組内に存在する特徴であるという予想外の所見に関する。
【００３３】
結果として、本発明は、有効成分として構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の意味を有する）を有する少なくとも１つの３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物、および／または医薬上許容されるその付加塩、および／またはそのジヒドロ誘導体もしくはテトラヒドロ誘導体、および／またはその立体異性体、および／またはそのＮ−オキシド、および／またはその溶媒和物を含む医薬組成物にさらに関する。
【００３４】
詳細には、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の意味を有する）を有するこれらの３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物は、高度に活性な免疫抑制薬、または１つまたは複数の医薬上許容される担体と一緒に、免疫および自己免疫障害、臓器および細胞移植拒絶反応、細胞増殖障害、心血管障害および中枢神経系の障害などを含むがそれらに限定されない病的状態を予防または治療するために適合する医薬組成物に製剤化することができる。構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の意味を有する）を有する３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物は、例えば：
− 敗血症性もしくは内毒素性ショック、
− ＴＮＦ−α媒介性疾患、
− 哺乳動物の身体内の全身性、局所性もしくは特定組織タイプもしくは場所において発生する異常レベルのＴＮＦ−αに関連する、および／またはＴＮＦ−αによって誘導される病状および状態、
− ＴＮＦ−αおよび／または抗癌化学療法薬の毒性作用、
− 放射性元素による哺乳動物組織の照射後の傷害、および
− 悪液質、などの哺乳動物におけるＴＮＦ−α関連性障害
を予防または治療するための薬剤を製造するための有効成分としても有用である。
【００３５】
また別の態様では、本発明は、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の意味を有する）を有する少なくとも１つの３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物と、免疫抑制薬および／または免疫調節薬、抗腫瘍薬、抗ヒスタミン剤もしくはアレルギー状態の原因物質の阻害剤などを含むがそれらに限定されない１つまたは複数の薬物とを一緒に含有する複合製剤にさらに関する。さらにまた別の態様では、本発明は、上記の障害もしくは病的状態のうちの１つまたは複数を予防または治療するための方法であって、前記方法がそれを必要とする患者（例、人間）へ構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の意味を有する）を有する有効量の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物を、任意に医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物および／または有効量のまた別の適切な薬物と一緒に含む複合製剤の形態で投与する工程によって実施される方法にさらに関する。
【００３６】
さらにまた別の態様では、本発明は、例えば本明細書で上記に規定したような１つまたは複数の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン中間物を介して、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記の意味を有する）に規定された新規な３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物および立体異性体を作製するための様々なプロセスおよび方法に関する。
【００３７】
用語の定義
本明細書中で別途言及しない限り、用語「３置換（された）」は、ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン部分の２、４および６位（ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン部分についての標準原子番号付けにしたがう）にある少なくとも３つの炭素原子が水素以外の原子もしくは原子群と置換されていることを意味する。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、置換ラジカルに関しては、他に規定されない限り、用語「Ｃ_１−７アルキル」は、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチルなどの１〜７個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の飽和非環式炭化水素一価ラジカルを意味する；用語「Ｃ_１−４アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するそのようなラジカルの群を意味し、その他も同様である。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、置換ラジカルに関しては、そして他に規定されない限り、用語「アシル」は、Ｃ_１−７アルキルラジカル、アリールラジカル、アリールアルキルラジカルもしくは複素環ラジカルに隣接するカルボニル（オキソ）基を広く意味するが、それらの全部はそれらの小群を含めて、本明細書に規定したものである；アシルの代表的例には、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ナフトイルなどが含まれるがそれらに限定されない。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、置換ラジカルに関しては、そして他に規定されない限り、用語「アリール」は、例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどの融合ベンゾ−Ｃ_４−８シクロアルキルラジカルを含むフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオロアンテニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなどの６〜３０個の炭素原子を有する任意の単環式もしくは多環式芳香族一価炭化水素ラジカルを指定しているが、それらに限定されず、前記のラジカルはすべてが例えば４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニルおよび３，４−ジメトキシフェニルなどのハロゲン、ハロＣ_１−７アルキルおよびＣ_１−７アルコキシ（それらの全部はそれらの小群を含めて、本明細書に規定されたものである）からなる群から独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されている。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、置換ラジカルに関しては、そして他に規定されない限り、用語「複素環式」は、２〜１５個の炭素原子を有する、そして１つまたは複数の複素環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含んでいる単環式もしくは多環式の、飽和もしくは１不飽和もしくは多不飽和の一価炭化水素ラジカルを意味しており、前記環の各々は３〜１０個の原子（および任意にさらに例えばカルボニルの形態にある前記環の１つまたは複数の炭素原子に付着した、および／または例えばスルホン、スルホキシドもしくはＮ−オキシドの形態にある前記環の１つまたは複数の炭素原子に付着した１つまたは複数のヘテロ原
子を含んでいる）を有しており、前記ヘテロ原子の各々は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択され、さらに複素環が例えばベンゾ融合、ジベンゾ融合およびナフト融合複素環ラジカルの形態で１つまたは複数の芳香族炭化水素環に融合しているラジカルを含んでいる；この定義の中には、チエニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、トリアゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルなどであるがそれらに限定されない複素環ラジカルが含まれ、このとき前記複素環の各炭素原子はさらに独立して置換されてよい；３〜１０個の炭素環内の不飽和の数に依存して、複素環ラジカルは当技術分野における標準知識にしたがって複素環式芳香族（もしくは「ヘテロアリール」ラジカルおよび非芳香族複素環ラジカルに分割することができる；前記複素環ラジカルのヘテロ原子が窒素である場合は、後者はＣ_１−７アルキル、アリールもしくはアリールアルキルおよびアルキルアリール（それらは全部が、それらの小群を含めて本明細書に規定したものである）からなる群から選択される置換基と置換されてよい。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、置換ラジカルに関しては、そして他に規定されない限り、用語「Ｃ_１−７アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」および「オキシ複素環」は置換基を意味するが、このときＣ_１−７アルキル、各々アリール、アリールアルキルもしくは複素環ラジカルの炭素原子（それらの各々は、それらの小群を含めて本明細書に規定したものである）が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピペリジンオキシなどであるがそれらに限定されない一重結合を通して酸素原子に取り付けられている。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、置換原子に関しては、そして他に規定されない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択された任意の原子を意味する。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、置換ラジカルに関しては、そして他に規定されない限り、用語「ハロＣ_１−７アルキル」は、１つまたは複数の水素原子がフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチルなどであるがそれらに限定されない対応する数のハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素もしくは臭素）によって独立して置換されているＣ_１−７アルキルラジカル（それらの小群を含む、上記に規定したものなど）を意味する。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、置換ラジカルに関しては、そして他に規定されない限り、用語「アリールアルキル」は、その上にアリールラジカル（それらの小群を含む、上記に規定したものなど）が既にベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、およびフェニルエチルなどであるがそれらに限定されないものに結合している脂肪族飽和炭化水素一価ラジカル（好ましくは、それらの小群を含めて、上記に規定したようなＣ_１−７アルキルラジカル）を意味する。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、置換ラジカルに関しては、そして他に規定されない限り、用語「モノ−アルキルアミノ」、「モノ−アリールアミノ」、「モノ−アリールアルキルアミノ」は、１つのＣ_１−７アルキル、アリール、アリールアルキルもしくは複素環（後者の場合にはアミノ基の窒素原子が複素環の炭素原子に付着していることを前提に）ラジカル（それらの各々は、各々本明細書に規定した通りである）が、アミノ、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒ−ブチルアミノおよびブロモアニリノなどであるがそれらに限定されない一重結合を通して窒素原子に取り付けられていることを意味する。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、そして他に規定されない限り、用語「立体異性体」は、考えられるすべての種々の異性体ならびに式（Ｉ）の化合物が有し得る立体配座形、詳細には基本分子構造の考えられるすべての立体化学的および立体配座的異性体形、全ジアステレオマ、エナンチオマおよび／またはコンフォーマを意味する。本発明の一部の化合物は、様々な互変異性体形で存在することができ、後者の全部は本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、そして他に規定されない限り、用語「エナンチオマ」は、少なくとも８０％（すなわち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマおよび多くとも１０％の他のエナンチオマ）、好ましくは少なくとも９０％およびより好ましくは少なくとも９８％の光学純度もしくは鏡像体過剰率（当技術分野において標準の方法によって決定される）を有する本発明の化合物の各個別の光学活性形を意味する。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、そして他に規定されない限り、用語「溶媒和物」には、適切な無機溶媒（例、水から形成された水和物）またはアルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリルなどであるがそれらに限定されない適切な有機溶媒を用いて本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体によって形成できる任意の組み合わせが含まれる。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、そして他に規定されない限り、用語「ジヒドロ誘導体」および「テトラヒドロ誘導体」は、構造式（Ｉ）を有する３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、すなわち、あと２つの水素原子がピリド（２，３−ｄ）ピリミジン環の５および６位、もしくは７および８位に存在する、または各々あと４つの水素原子が前記環の５、６、７および８位に存在する誘導体のいずれかの水素化生成物である；そのような水素化ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体は、当技術分野においてよく知られている水素化法を用いて誘導体から容易に入手できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
発明の詳細な説明
上記の概要において説明したように、本発明は、第１態様において、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は本明細書で上記に規定したように独立して選択され、Ｒ_４は水素である）を有する広範囲の組の新規な化合物に関する。
【００５２】
本発明の上記に規定した組の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物の範囲内では、第１小群は構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４は本明細書の上記で規定した通りであり、Ｒ_２はハロゲンもしくはトリアゾリルである）を有する新規な化合物を含んでおり、それらは主として構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４は本明細書の上記で規定した通りであり、Ｒ_２は、ハロゲンもしくはトリアゾリルを除き、本明細書の上記で規定した通りである）を有する生物活性な３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物を作製するための中間物として有用である。
【００５３】
本発明の上記に規定した組の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物の範囲内では、第２小群は構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は本明細書の上記で規定した通りであり、Ｒ_３はハロゲンである）を有する化合物を含んでおり、それらはそれら自体で生物活性を有し得る、および／または構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_４は本明細書の上記で規定した通りであり、Ｒ_３は、ハロゲンを除き、本明細書の上記で規定した通りである）を有する生物活性な３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物を作製するための中間物として有用であり得る。
【００５４】
本発明の化合物のそのような第１および第２小群は、添付の図１および２、および以下
の詳細な説明に例示されており、すなわちＲ_３はブロモであり、および／またはＲ_２（Ｌと示された場合に）はクロロもしくはトリアゾリルであるが、それらに限定されない。
【００５５】
本発明の広範囲の組の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物の実施形態は、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はアミノであり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は本明細書での上記の極めて広範囲の表現において規定した通りである）を有する化合物の小群である。
【００５６】
本発明の広範囲の組の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物のまた別の実施形態は、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はアミノであり、Ｒ_２およびＲ_４は本明細書での上記の極めて広範囲の表現において規定した通りであり、およびＲ_３は１置換もしくは多置換フェニル基である（前記フェニル基の１つまたは複数の置換基は本明細書の上記で規定した通りである））を有する化合物の小群である。
【００５７】
本発明の広範囲の組の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物のまた別の実施形態は、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はアミノであり、Ｒ_２はモルホリニル；Ｎ−ピペリジニル；トリアゾリル；ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであり、このとき前記ピペラジニルはアシルもしくはアリールアルキル（ベンジルピペラジニルなどであるがそれらに限定されない）と任意にＮ置換されている；およびＲ_３は１置換もしくは多置換フェニル基である（前記フェニル基の１つまたは複数の置換基は本明細書の上記で規定した通りである））を有する化合物の小群である。
【００５８】
本発明の広範囲の組の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物のまた別の実施形態は、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はアミノであり、Ｒ_２はオキシ複素環（テトラヒドロ−ピラニルオキシまたはメチルピペリジンオキシなどであるがそれらに限定されない）であり、およびＲ_３は１置換もしくは多置換フェニル基である（前記フェニル基の１つまたは複数の置換基は本明細書の上記で規定した通りである））を有する化合物の小群である。
【００５９】
本発明の広範囲の組の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物のまた別の実施形態は、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はアミノであり、Ｒ_２はＣ_１−７アルコキシ（好ましくは、メトキシ、プロポキシもしくはブトキシなどであるがそれらに限定されないＣ_１−４アルコキシ）、およびＲ_３は１置換もしくは多置換フェニル基である（前記フェニル基の１つまたは複数の置換基は本明細書の上記で規定した通りである））を有する化合物の小群である。
【００６０】
本発明の広範囲の組の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物のまた別の実施形態は、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はアミノであり、Ｒ_２はモノ−Ｃ_１−７アルキルアミノ（好ましくは、モノプロピルアミノ）、モノ−アリールアミノ（好ましくは、アニリノもしくはブロモアニリノ）またはモノ−アリールＣ_１−７アルキルアミノ（好ましくはベンジルアミノもしくはフェニルエチルアミノ）であり、およびＲ_３は１置換もしくは多置換フェニル基である（前記フェニル基の１つまたは複数の置換基は本明細書の上記で規定した通りである））を有する化合物の小群である。
【００６１】
本発明の広範囲の組の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物のまた別の実施形態は、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はアミノであり、Ｒ_２およびＲ_４は本明細書での上記の極めて広範囲の表現において規定した通りであり、およびＲ_３は本明細書の上記で規定したように２つ以下の置換基を有するフェニル基であり、好ましくは１つの置換基は前記フェニル環上のパラ位置にある）を有する化合物の小群である。
【００６２】
本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物のまた別の実施形態は、構造式（Ｉ）（式中、Ｒ_１はアシルアミノ（例、アセトアミドもしくはピバルアミド）などであ
るがそれらに限定されないＮ−保護アミノ基であり、およびＲ_２、Ｒ_３およびＲ_４は本明細書の上記で規定した通りであり、詳細には、Ｒ_３は１置換もしくは多置換フェニル基であり（それらの置換基は本明細書の上記で規定した通りである）、およびより好ましくは本明細書での上記で規定した２つ以下の置換基を有するフェニル基であり、好ましくは１つの置換基が前記フェニル環上のパラ位置にある）を有する化合物の小群である。
【００６３】
本発明の第１態様では、新規な２，４，６−３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体は構造式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は、詳細には「Ｃ_１−７アルキル」、「アリール」、「複素環」、「ハロゲン」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「オキシ複素環」、「複素環置換アミノ」、「Ｃ_１−７アルコキシ」、「ハロＣ_１−７アルキル」などの置換原子もしくはラジカルのために使用される一般名称の個別の意味（上述したように）を含む、上記に提供した定義のいずれかに独立して対応し得る）に規定した通りである。
【００６４】
本発明の第２態様では、新規な２，４，６−３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン中間物は、特に図に示したように、本明細書に規定した通りであり、このとき置換基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３および／またはＬの各々は一般式（Ｉ）に関して提供した定義のいずれかに、または以下のプロセスについての説明では、特に「Ｃ_１−７アルキル」、「アリール」、「複素環」、「オキシ複素環」、「ハロゲン」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「Ｃ_１−７アルコキシ」、「ハロＣ_１−７アルキルなどの置換原子もしくはラジカルのために使用される一般名称の個別の意味（上述したように）を含む、上記に提供した定義のいずれかに独立して対応し得る。
【００６５】
一般式（Ｉ）を有する３置換化合物の組内では、重要な基は、Ｒ_２が本明細書の上記で規定したような置換基Ｒ_５と任意にＮ−置換されたピペラジニル基である基である。前記ピペラジニル基は、１つまたは複数の炭素原子で置換基Ｒ_０の数ｎによってさらに置換されてよいが、このときｎは０〜４の整数であり、ｎが少なくとも２である場合は、各Ｒ_０は他から独立して規定できる。１つまたは複数の炭素原子での１つまたは複数のそのような置換基Ｒ_０の存在は、一般式（Ｉ）を有する３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体内ならびにそれらを作製するために対応する中間物内へキラリティを導入するための適切な方法であり得る。実際に、そのような置換基Ｒ_０の選択は、置換ピペラジンの商業的入手性によって制限され得る。より好ましくは、Ｒ_２は、ピペラジン−１−イル基であり、ｎは０、１もしくは２であり、置換基Ｒ_０の代表的な例は、２−メチルピペラジン−１−イル、２−フェニルピペラジン−１−イルおよび２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルにおけるようなメチルもしくはフェニルである。この化合物群の範囲内では、本発明のより特異的な実施形態は、ピペラジニル基の２個の窒素原子の一方が前記窒素原子に好ましくは直接隣接するカルボニル（オキソ）官能基を有する置換基Ｒ_５を有する実施形態である。これを言い換えると、この特定実施形態は、Ｒ_５が各々、アシル、アミドもしくはカルボキシレートから選択される場合に、次にＲ_５がそれに付着している窒素原子と一緒に各々アミド、尿素もしくはカルバメート（ｃａｒｂａｍａｔｏ）基を形成することを意味する。
【００６６】
一般式（Ｉ）を有する３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体の特に有用な種は、置換基Ｒ_２がピペラジン−１−イル基である種であり、このとき前記基は置換基Ｒ_５と４位で置換されており、Ｒ_５は：
− ＣＯＲ_８（式中、Ｒ_８は、水素；Ｃ_１−７アルキル；１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール（上記に規定した通り）；アリールオキシ；およびアリールアミノから選択される；Ｒ_８の代表的であるが限定的ではない例には、ベンジルオキシ、フェノキシなどが含まれる；ＣＯＲ_８の代表的であるが限定的ではない例には、メチルフェニルカルバモイルが含まれる）；および
−Ｒ_１１（式中、Ｒ_１１はベンジルなどであるがそれに限定されないアリールアルキルである）からなる群から選択される。
【００６７】
本発明は、構造式（Ｉ）を有する新規な３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を作製するための様々なプロセスおよび方法をさらに提供する。一般的規則として、これらの化合物の調製は、適切なピリド（２，３−ｄ）ピリミジン前駆体（通常は、２−Ｒ_１−置換−６−アミノ−ピリミジン−４−オン）から出発して、他の置換基Ｒ_２およびＲ_３の各々がピリド（２，３−ｄ）ピリミジン部分上の他の位置に既に存在する１つまたは複数の置換基の存在、または合成手順中に後でまた別の置換基を導入する能力に有害な影響を及ぼさずに個別に導入できるという原理に基づいている。
【００６８】
目標とする最終化合物に依存して、２，４，６−３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体について当技術分野において既に知られている合成方法の代わりに、または随意にそれらと組み合わせて使用できる製造方法は、本発明者らによって開発されている。例えば、本発明のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体のモノ−Ｎ−オキシドの合成は、当業者によく知られている条件下で、前記誘導体を過酸化水素（例、酢酸の存在下において）またはクロロ過安息香酸などの過酸などであるがそれらに限定されない１つまたは複数の酸化剤で処理する工程によって容易に達成できる。
【００６９】
以下では本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を作製するための方法を添付の図１を参照しながらより詳細に説明するが、このとき以下で他に規定されない限り、置換基もしくは原子Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は本発明の概要の構造式（Ｉ）に関して規定した通りであり、より詳細には、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は上記に開示した個別の意味のいずれかに対応する。
【００７０】
図１に含まれる反応工程の説明では、例えば所定の触媒および／または所定タイプの溶媒の使用が言及されている。触媒のタイプは、通常は対応する反応工程の遂行にとっては通常は重要ではないこと（場合により、達成される収率を除く）、そして言及された各触媒は関係する反応のタイプに関して当業者によく知られている触媒量で使用すべきであることを理解されたい。以下の反応工程において使用できる溶媒には、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒および非極性溶媒ならびに関連する反応条件下では不活性である水性溶媒などであるがそれらに限定されない様々な種類の有機溶媒が含まれる。適切な溶媒のより特異的な例には、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル、脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、ケトン、アミド、水もしくはそれらの混合物、ならびに例えば二酸化炭素などの超臨界溶媒（超臨界条件下で反応を実施する場合）などが含まれるが、それらに限定されない。各種類の反応工程に適用できる適切な反応温度および圧力条件、ならびに最も適切な溶媒の選択は、本明細書では詳述しないが、関係する反応のタイプおよび使用される溶媒のタイプ（特に、その沸点）に関して当業者に既に知られている関連する条件および溶媒からは逸脱しない。同様に、本発明の化合物を良好な収率および純度で作製するために望ましい様々な反応工程は本明細書において所定の順序で示され、記載されているが、当業者であれば、本明細書に提示した例示的スキームに関して反応工程の順序を変更させながら同一もしくは類似の結果に到達することができる。
【００７１】
図１は、式（Ｉ）を有する２，４，６−３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびにそのための中間物を作製するための方法の略図を示しているが、このとき２位における置換基はアシルアミノ（例、アセトアミドもしくはピバルアミド）などのＮ−保護アミノであってよい、および／または４位における置換基はヒドロキシ、ハロゲン（特にクロロ）またはトリアゾリルであってよい。第１工程（ａ）では、２−Ｒ_１−置換−６−アミノ−ピリミジン−４−（３Ｈ）オンが、ブロモマロンアルデヒドもしくはクロロマロンアルデヒドを用いて凝縮させられると、所望の２−Ｒ_１−置換−４−オキソ−６−ブ
ロモピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（図１に示す）または２−Ｒ_１−置換−４−オキソ−６−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（図示していない）が産生する。
【００７２】
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体骨格の６位にある臭素もしくは塩素原子は、Ｓｕｚｕｋｉ反応などであるがそれに限定されないパラジウム触媒反応におけるそれ以上の誘導体化に適合する置換基である。例えば、工程（ａ）の反応生成物の置換位置は次の工程（ｂ）においてラジカルＲ_３を含むアリールボロン酸と反応させるために効率的に使用することができるが、前記アリールボロン酸のアリール基は１つまたは複数の置換基（上記の定義で言及したものなど）と任意に置換されており、したがって良好な収率で２−Ｒ_１−置換−４−オキソ−６−Ｒ_３−置換−ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体の生成をもたらす。または、前記Ｓｕｚｕｋｉ反応は、図１に示したように、工程（ｄ）における置換基Ｒ_２の導入後に、実施できる。その後の求核置換反応のためのピリド［２，３−ｄ］ピリジミン骨格の４位で互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、次の工程（ｃ）において、例えば溶媒としてピリジン中のＰＯＣｌ_３もしくは４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾールを用いて、対応する２−Ｒ_１−置換−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−Ｒ_３−置換−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンもしくは２−Ｒ_１−置換−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（以下の実施例に例示したように）を調製することによって行われる。または、前記互変異性体ヒドロキシル基は、例えば、塩化チオニルもしくはＰＯＣｌ_３を用いた処理により、その後に２−Ｒ_１−置換−４−クロロ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンもしくは２−Ｒ_１−置換−４−クロロ−６−Ｒ_３−置換−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が生じるように、塩素原子の導入によって活性化することもできる。両方の代替実施形態のトリアゾリル基もしくは塩素原子は、添付の図１においてＬによって示されている。
【００７３】
Ｒ_１がアミノ基である場合は、反応工程（ｃ）を実施する前にＲ_１の保護が望ましい、推奨される、または必要でさえあり得る。そのようなアミノ基は、例えばアシル基（例、ピバロイルもしくはアセチル）によって、例えば溶媒としてのピリジン中のピバロイル無水物もしくは酢酸無水物との反応によって、（当技術分野においてよく知られている保護方法を用いて）有効に保護することができる。この保護工程は、アセトアミドもしくはピバルアミドなどであるがそれらに限定されないＮ−保護アミノ基のピリド［２，３−ｄ］ピリジミン骨格の２位での導入を生じさせるが、これは容易に変換させる、例えば加水分解させて、必要な場合は本プロセスの次の工程においてアミノ基に戻すことができる。
【００７４】
トリアゾリル基もしくは塩素原子の求核置換は次の反応工程（ｄ）において、２−Ｒ_１−置換−４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンもしくは２−Ｒ_１−置換−４−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体と一般式Ｒ_２Ｙ（式中、Ｒ_２は一般式（Ｉ）において規定した通りであり、Ｙは水素もしくはアルカリ金属である）を有する適切な求核基と反応させる工程によって実施される。適切な求核基には、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アリールアルキルアミン、モルホリン、ピペラジンもしくはＮ−置換ピペラジン（本明細書に詳述したものなど）、ホモピペラジン、ピペリジンもしくは置換ピペリジン、アルコキシドナトリウム、アリールオキシドナトリウム、アリールアルキルオキシドナトリウムなどが含まれ、そして反応工程（ｄ）は、好ましくは１，４−ジオキサンなどであるがそれらに限定されない極性非プロトン性溶媒中において中等度の温度（通常はほぼ室温）で実施される。本方法の工程（ｄ）において適切に使用できる市販のＮ−置換ピペラジンの代表的であるが非限定的例には、ベンジルピペラジンなどが含まれる。最終工程（図１には示していない）では、以前に導入されていてよい任意のアミノ保護基は、酸性もしくは塩基性加水分解などの標準開裂条件を使用することによって容易に開裂される。
【００７５】
そこで、本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体もしくは中間物を作製するための方法は、２−Ｒ_１−置換−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンもしくは２−Ｒ_１−置換−６−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（式中、Ｒ_１は構造式（Ｉ）に規定した通りである）を構造式（Ｉ）に規定した適切なアリールもしくはヘテロアリールラジカルＲ_３を含む（ヘテロ）アリールボロン酸と反応させる重要な工程（ｂ）を含んでいる。この重要な工程（ｂ）のためのピリド［２，３−ｄ］ピリジミン出発材料は：
− Ｒ_１がアミノであり、オキソ基（ヒドロキシル基にとっての互変異性体）がピリド［２，３−ｄ］ピリジミン骨格の４位に存在する場合は、例えばＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８） １８：１１８７−１１９１から、当技術分野において既に知られているか、または
− オキソ基（ヒドロキシル基にとっての互変異性体）はピリド［２，３−ｄ］ピリジミン骨格の４位に存在するが、Ｒ_１がアミノとは相違する場合には、前記先行技術の参照において記載された方法との相似性によって対応する２−Ｒ_１−置換−６−アミノ−ピリミジン−４−（３Ｈ）オンから調製できるか、または
− ピリド［２，３−ｄ］ピリジミン骨格の４位における置換基Ｒ_２の導入後に上記の化合物から調製できる。
【００７６】
図２は、式（Ｉ）（式中、４位にある置換基は、その第２窒素原子上で官能化されているピペラジン−１−イル基である）を有する２，４，６−３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を作製する方法を示した略図である。実際に、図１の工程（ｄ）に使用される求核基が第２求核性窒素原子（例、ピペラジンもしくはホモピペラジン）を有する場合は、この第２窒素原子は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンもしくはピリジンなどであるがそれらに限定されない非プロトン性溶媒中で、そして必要であれば有効量の３級アミン（例、トリエチルアミン）などの塩基の存在下で、適切なカルボン酸塩化物を用いた処理によって容易にアシル化できる。または、ピペラジン−１−イル部分の遊離アミノ基は、ジメチルホルムアミドもしくはジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で適切なイソシアネートとの反応によって尿素に変換させることができる、またはジメチルホルムアミド、ジクロロメタンもしくはピリジンなどであるがそれらに限定されない非プロトン性溶媒中で、そして必要であれば、有効量の３級アミン（例、トリエチルアミン）などの塩基の存在下で、適切なクロロホルメートとの反応によってカルバミン酸塩に変換させることができる。
【００７７】
また別の特定の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉ）を有しており、そして医薬上許容される塩の形態にある１群の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体に関する。後者には、式（Ｉ）を有する化合物が塩形成剤とともに形成できる任意の治療的に活性な非毒性付加塩が含まれる。そのような付加塩は、便宜的には本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を適切な塩形成酸もしくは塩基で処理する工程によって入手できる。例えば、塩基特性を有する３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体は、従来方法にしたがって遊離塩基形を適切な量の適切な酸を用いて処理する工程によって対応する治療的に活性な、非毒性の酸付加塩に転換することができる。そのような適切な塩形成酸の例には、例えば、ヒドロハライド（例、塩酸塩および臭化水素酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などであるがそれらに限定されない塩の形成を生じさせる無機酸；および例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロパン酸塩、２−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、重酒石酸塩、ショウノウスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、
グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエート、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩などの塩の形成を生じさせる有機モノカルボン酸もしくはジカルボン酸、ならびにエタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸およびシクロヘキサンスルファミン酸などに由来する塩が含まれる。
【００７８】
酸特性を有する一般式（Ｉ）を有する３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体は、類似の方法で、対応する治療的に活性な、非毒性塩基付加塩形に転換することができる。適切な塩形成塩基の例には、対応する金属塩を生じさせる例えば、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム、または亜鉛のようなアルカリおよびアルカリ土類金属の塩などであるがそれらに限定されない金属水酸化物のような無機塩基；アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、ヒドラバミン、アルギニン、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン、クロロプロカイン、塩素、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどであるがそれらに限定されない有機塩基が含まれる。
【００７９】
本発明の一般式（Ｉ）を有する３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を適切な塩形成酸もしくは塩基で処理するための反応条件は、同一酸もしくは塩基であるが各々塩基特性もしくは酸特性を備える相違する有機化合物を含む標準条件に類似する。好ましくは、特定疾患を治療するための医薬組成物もしくは薬剤の製造におけるその使用を考慮すると、医薬上許容される塩が設計されるであろう、すなわち、より大きな水溶性、より低い毒性、より大きな安定性、特異的結晶形および／または本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体へのより良好に制御された溶解速度を付与するように塩形成酸もしくは塩基が選択されるであろう。
【００８０】
本発明は、一般式（Ｉ）によって表される３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、もしくはその医薬上許容される塩、もしくはそのジヒドロ誘導体もしくはテトラヒドロ誘導体、もしくはその立体異性体、もしくはそのＮ−オキシド、もしくはその溶媒和物の、生物活性成分としての、すなわち有効成分として、特には薬剤もしくは診断薬として、または薬剤もしくは診断キットを製造するための使用をさらに提供する。詳細には、前記薬剤は、例えば人間などの哺乳動物における：
− 免疫障害、詳細には臓器および細胞移植拒絶反応、および自己免疫障害、
− 心血管障害、
− 中枢神経系障害、
− ＴＮＦ−α関連性障害、および
− 細胞増殖障害、
からなる群から選択された病的状態の予防または治療のためであってよい。
【００８１】
以下では、前記使用が関与する病的状態および障害、ならびに対応する予防または治療方法について説明する。本発明に関して上述したいずれかの使用は、非医療的使用（例、化粧用組成物中において）、非治療的使用、非診断的使用、非ヒト使用（例、獣医学用組成物）、またはインビトロ専用、または動物から離れた場所での細胞を用いた使用に限定されることがある。
【００８２】
１つの実施形態では、本発明は：
（ａ）一般式（Ｉ）によって表される組に属する１つまたは複数の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体（またはそれらの小群）、および
（ｂ）１つまたは複数の医薬上許容される担体
を含む医薬組成物にさらに関する。
【００８３】
また別の実施形態では、本発明は、一般式（Ｉ）によって表される組に属する１つまたは複数の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体（もしくはそれらの小群）と好ましくは免疫抑制薬および／または免疫調節薬および／または抗腫瘍薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物活性薬との組み合わせ、好ましくは相乗作用性組み合わせを提供する。当技術分野において従来法であるように、薬物組み合わせにおける相乗作用の評価は、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇ．（１９８４） ２２：２７によって記載されたメジアン作用原理を用いて、個別薬物間の相互作用の定量を分析することによって行なうことができる。手短には、この原理は、２つの薬物間の相互作用（相乗作用、加算性、拮抗作用）が以下の等式によって規定された組み合わせ指数（以下ではＣＩと呼ぶ）を用いて定量できることを述べている。
【００８４】
【数１】

【００８５】
（式中、ＥＤ_ｘは、所定の作用を生成するために必要とされる、単独で使用された第１もしくは各々第２薬物（１ａ、２ａ）、または第２もしくは各々第１薬物（１ｃ、２ｃ）と組み合わせた場合の用量である。前記第１および第２薬物は、各々ＣＩ＜１、ＣＩ＝１、またはＣＩ＞１に依存して相乗性もしくは加算性もしくは拮抗性作用を有する。以下でより詳細に説明するように、この原理は、例えば移植拒絶反応に対する活性、免疫抑制もしくは免疫調節に対する活性、または細胞増殖に対する活性などであるがそれらに限定されない多数の望ましい作用に適用することができる。
【００８６】
例えば本発明は、免疫抑制もしくは免疫調節に対する相乗作用を有しており、そして自己免疫障害の治療もしくは予防および／または移植拒絶反応において同時に、個別に、もしくは連続的に使用するための：
（ａ）１つまたは複数の免疫抑制薬および／または免疫調節薬、および
（ｂ）一般式（Ｉ）によって表される組に属する少なくとも１つの３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体（またはそれらの小群）、および
（ｃ）任意に１つまたは複数の医薬賦形剤もしくは医薬上許容される担体、を含有する医薬組成物もしくは複合製剤に関する。
【００８７】
本発明の相乗作用組成物もしくは複合製剤に包含するために適切な免疫抑制薬は、よく知られている治療クラスに属する。それらは、制限なく、シクロスポリンＡ、置換キサンチン（例、ペントキシフィリンなどのメチルキサンチン類）、ダルトロバン、シロリムス、タクロリムス、ラパマイシン（および以下に規定するようなその誘導体）、レフルノミド（もしくはその主要な活性代謝産物Ａ７７１７２６、またはマロンニトリルアミドと呼ばれるその類似体）、ミコフェノール酸およびその塩（商標名Ｍｏｆｅｔｉｌ（登録商標）を付けて市販されているナトリウム塩を含む）、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、ブレキナール、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、および免疫抑制特性を備えるモノクローナル抗体（例、エタネルセプト、インフリキシマブもしくはキネレット）からなる群から選択されてよい。本発明の意味の範囲内での副腎皮質ステロイドには、主として、シプロシノニド、デソキシコルチシステロン、フルドロコルチゾン、フルモキソニド、ヒドロコルチゾン、ナフロコート（ｎａｆｌｏｃｏｒｔ）、プロシノニド（ｐｒｏｃｉｎｏｎｉｄｅ）、チモベゾン（ｔｉｍｏｂｅｓｏｎｅ）、チプレダン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メトトレキセート、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンおよびそれらの医薬上許容される
塩などであるがそれらに限定されないグルココルチコイドが含まれる。本明細書で言及したラパマイシン誘導体には、Ｏ−アルキル化誘導体、詳細には９−デオキソラパマイシン、２６−ジヒドロラパマイシン、例えばＳＤＺ−ＲＡＤとしても知られる４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンなどの−４０−Ｏ−置換ラパマイシンおよび２８，４０−Ｏ，Ｏ−２置換ラパマイシン（米国特許第５，６６５，７７２号に開示されている）、ＰＥＧ化ラパマイシン（米国特許第５，７８０，４６２号に開示されている）、７−デスメチルラパマイシンのエーテル（米国特許第６，４４０，９９１号に開示されている）およびＳＤＺ−ＲＡＤのポリエチレングリコールエステル（米国特許第６，３３１，５４７号に開示されている）が含まれる。
【００８８】
本発明の相乗作用免疫調節医薬組成物もしくは複合製剤中に包含するために適切な免疫調節薬は、制限なく、アセマンナン、アミプリロース、ブシラミン、ジメプラノール、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシンプラノベクス、インターフェロンβ、インターフェロンγ、レンチナン、レバミソール、リソフィリン、ピドチモド、ロムルチド、プラトニン、プロコダゾール、プロパゲルマニウム、サイモモデュリン、サイモペンチンおよびウベニメクスからなる群から選択されてよい。
【００８９】
免疫抑制もしくは免疫調節に対する本発明の医薬組成物もしくは複合製剤の相乗作用活性は、１つまたは複数のリンパ球活性化試験によって容易に決定できる。通常、活性化はリンパ球増殖によって測定される。そのため増殖の阻害は、必ず適用された実験条件下での免疫抑制を意味する。リンパ球活性化に対する様々な刺激があり、詳細には：
ａ）いわゆる混合リンパ球培養試験における様々な種のリンパ球の共培養（混合リンパ球反応、以下ではＭＬＲと呼ぶ）：ＨＬＡ−ＤＲタイプの様々な小さい、および大きい抗原を発現するリンパ球（＝アロ抗原）は、非特異的に相互を活性化する；
ｂ）外因性で付加された抗体によるＴリンパ球の活性が存在する場合のＣＤ３アッセイ（ＯＫＴ３）。この抗体は、共刺激機能を有するリンパ球膜上に所在するＣＤ３分子に対して反応する。ＯＫＴ３とＣＤ３との間の相互作用は、Ｃａ^２＋／カルモジュリン／カルシニューリン系を介して進行し、例えばシクロスポリンＡ（以下ではＣｙＡと呼ぶ）によって阻害されうるＴ細胞活性化を生じさせる；
ｃ）Ｔリンパ球の特異的活性化が、同様にリンパ球膜上に所在して強力な共刺激シグナルを送達するＣＤ２８分子に対する外因性で付加された抗体によって進行するＣＤ２８アッセイ、が存在する。この活性化はＣａ^２＋−非依存性であるので、ＣｙＡによって阻害することはできない。
【００９０】
本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびにそれらを含む相乗性組み合わせの免疫抑制もしくは免疫調節活性の決定は、好ましくは１つまたは複数の、好ましくは２つの、およびより好ましくは３つのリンパ球活性化インビトロ試験に基づくが、本試験セットは、最も好ましくは上述したＭＬＲ試験、ＣＤ３アッセイおよびＣＤ２８アッセイのうちの少なくとも１つを含んでいる。好ましくは、使用されるリンパ球活性化インビトロ試験には、好ましくは同一の一般タイプのクラスターおよびより好ましくはＩ型膜貫通タンパク質に属する２つの相違する分化クラスターについての少なくとも２つのアッセイが含まれる。任意に、免疫抑制もしくは免疫調節活性の決定は、他のリンパ球活性化インビトロ試験に基づいて、例えば、ＴＮＦ−αアッセイもしくはＩＬ−１アッセイもしくはＩＬ−６アッセイもしくはＩＬ−１０アッセイもしくはＩＬ−１２アッセイもしくはそのようなクラスターのまた別の一般タイプに属する、およびより好ましくはＣＤ６９、ＣＤ７１もしくはＣＤ１３４などであるがそれらに限定されないＩＩ型膜貫通タンパク質に属する分化クラスターについてのアッセイを実施することによって実施できる。
【００９１】
相乗作用は、本明細書で上述したメジアン作用分析方法によって評価できる。そのような試験は、例えば当技術分野における標準慣行によると、分析終了時に、これらの精製さ
れたバッチがさらに分析される前に、多数の細胞下位区分を分離および分類することのできる、フローサイトメータなどの装置の使用を含むことができる。
【００９２】
移植拒絶反応の予防または治療における本発明の医薬組成物の相乗作用活性は、例えばＬｉｎ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９７） ６３：１７３４−１７３８によって記載された全血アッセイ（以下ではＷＢＡと呼ぶ）において実施される１つまたは複数の白血球活性化試験によって容易に決定することができる。本明細書で使用するＷＢＡは、事前に本発明の２置換もしくは３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、および任意に他の免疫抑制薬がインビボで与えられた動物から採取された全血中に存在するリンパ球を用いてインビトロで実施されるリンパ増殖アッセイである。よってこのアッセイは、インビトロ読み出しアッセイによって評価されるような物質のインビボ作用を反映している。相乗作用は、本明細書で上述したメジアン作用分析方法によって評価できる。動物における様々な臓器移植モデルはインビボでもまた利用可能であり、これらは使用されるドナーおよびレシピエント種に依存して、そして移植された臓器の性質に依存して、様々な免疫原性によって強度に影響を受ける。そこで移植された臓器の生存時間は、免疫応答の抑制を測定するために使用できる。
【００９３】
本発明による免疫抑制もしくは免疫調節に対する相乗作用活性を備える医薬組成物もしくは複合製剤は、企図される特異的使用および該当する患者にその製剤が及ぼす期待される作用に依存して、広い含量範囲にわたって式（Ｉ）の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を含有していてよい。通常は、本発明の複合製剤中の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは５〜９５重量％の範囲内である。
【００９４】
本発明は、細胞増殖に対する相乗作用を有しており、そして細胞増殖障害の治療もしくは予防において同時に、個別に、もしくは連続的に使用するための：
（ａ）１つまたは複数の抗腫瘍薬、および
（ｂ）一般式（Ｉ）によって表される組に属する少なくとも１つの３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体（またはそれらの小群）、および
（ｃ）任意に１つまたは複数の医薬賦形剤もしくは医薬上許容される担体
を含有する組成物もしくは複合製剤にさらに関する。
【００９５】
本発明の相乗作用性抗増殖性医薬組成物もしくは複合製剤中に包含するために適切な抗腫瘍薬は、制限なく、アルカロイド、アルキル化剤（アルキルスルホン酸塩、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアを含むがそれらに限定されない）、抗生物質、抗代謝薬（葉酸類似体、プリン類似体およびピリミジン類似体を含むがそれらに限定されない）、酵素、インターフェロンおよび白金錯体からなる群から選択できる。より特定の例には、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン；ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン；ブレキナール；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロミチン；エルサミトルシン；エノプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン；エルブロゾール；エソルビシン；エスト
ラムスチン；エタニダゾール；エチオド化油Ｉ^１３１；エトポシド；エトプリン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；フォスキドン；フォストレシン；ゲンシタビン；金１９８；ヒドロキシウレア；イダルビシン；イフォスファミド；イルモノフォシン；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−１ａ；インターフェロンγ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン；ランレオチド；レトロゾール；ロイプロリド；リアロゾール；ロメトレキソール；ロムスチン；ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン；メゲストロール；メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；ミトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピボブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマー；ポリフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン；ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパーフォセート；スパーソマイシン；スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；塩化ストロンチウム８９；スロフェヌル；タリソマイシン；タキサン；タキソイド；テコガラン；テガフール；テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパラザミン；トポテカン；トレミフェン；トレストロン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビンデシン；ビネピジン；ビングリシネート；ビンロイロシン；ビノレルビン；ビンロシジン；ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン；およびそれらの医薬上許容される塩が含まれる。
【００９６】
その他の適切な抗腫瘍化合物には、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ_３などであるがそれらに限定されないビタミンＤ_３誘導体；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラフォライド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アントラレリクス；抗背方化形態形成タンパク質−１；ベノルテロン、シオテロネル、シプロテロン、デルマジノン、オキセンドロン、トプテロン、ザノテロンおよびそれらの医薬上許容される塩などであるがそれらに限定されない抗アンドロゲン薬；クロメテロン；デルマジノン；ナフォキシジン；ニトロミフェン；ラロキシフェン；タモキシフェン；トレミフェン；トリオキシフェンおよびそれらの医薬上許容される塩などであるがそれらに限定されない抗エストロゲン薬；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィディコリングリシネート；アポトーシス性遺伝子調節剤；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール（ｂａｌａｎｏｌ）；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；β−ラクタム誘導体；β−アレシン（ａｌｅｔｈｉｎｅ）；ベータクラマイシン（ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ）Ｂ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（ｂｒｅｆｌａｔｅ）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリ
アゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クロミフェンおよびその類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン（ｃｏｌｌｉｓｍｙｃｉｎ）ＡおよびＢ；コンブレタスタチンおよびその類似体；コナゲニン；クラムベスシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６；クリプトフィシンおよびその誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタントラキノン（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ）；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン（ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ）；シタラビン；細胞溶解性因子；サイトスタチン（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｎ）；ダクリキシマブ；デヒドロジデムニン（ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ）Ｂ；デスロレリン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ディデムニンＢ；ジドックス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン（ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ）；ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エレメン；エミテフール；エプリステリド；エストロゲンアゴニストおよびアンタゴニスト；エキセメスタン；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）；フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イドキシフェン；イドラマントン；アイロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）；イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ）；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；イオベングアン；ヨードドキソルビシン（ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）；イポメアノール；イリノテカン；アイロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド（ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ）；カハラリド（ｋａｈａｌａｌｉｄｅ）Ｆ；ラメラリン−Ｎ；レイナマイシン（ｌｅｉｎａｍｙｃｉｎ）；レノグラスチム；レンチナン；レプトールスタチン（ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ）；白血病阻害因子；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；リソクリンアミド（ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ）；ロバプラチン；ロンブリシン（ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ）；ロニダミン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）；ルテチウムテキサフィリン（ｌｕｔｅｔｉｕｍ ｔｅｘａｐｈｙｒｉｎ）；リソフィリン（ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックス金属蛋白分解酵素阻害剤；メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）；ミトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；モファロテン；モルグラモスチム；ヒト絨毛性ゴナドトロピンモノクローナル抗体；モピダモール；マイカペロキシド（ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ）Ｂ；ミリアポロン（ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ）；Ｎ−アセチルジナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ）；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン；ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン（ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ）；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ナイサマイシン（ｎｉｓａｍｙｃｉｎ）；一酸化窒素調節剤；ニトロオキシド抗酸化物質；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；オクトレオチド；オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシ
ン（ｏｒａｃｉｎ）；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）；パラウアミン（ｐａｌａｕａｍｉｎｅ）；パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）；パミドロン酸；パナキシトリオール（ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ）；パノミフェン；パラバクチン（ｐａｒａｂａｃｔｉｎ）；パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；ペルデシン；ペントサン；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；パーフルブロン；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン（ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ）；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡおよびＢ；プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；レテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）；エチドロン酸レニウム１８６；リゾキシン；レチンアミド；ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノン（ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ）Ｂ１；ルボキシル（ｒｕｂｏｘｙｌ）；セイントピン（ｓａｉｎｔｏｐｉｎ）；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スプレノペンチン（ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）１ ；スクアラミン；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド（ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ）；ストロメリシン（ｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）阻害剤；スルフィノシン（ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ）；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）；タリムスチン；タモキシフェン；タウロムスチン；タザロテン；テコガラン（ｔｅｃｏｇａｌａｎ）；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモゾロマイド；テトラクロロデカオキシド（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ）；テトラゾミン（ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ）；サリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）；チオコラリン（ｔｈｉｏｃｏｒａｌｉｎｅ）；トロンボポイエチン；サイマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；サイモトリナン（ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ）；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チタノセン；トプセンチン（ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ）；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ；ベラレソール；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；バージン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビンキサルチン；ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；ザノテロン（ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ）；ジラスコルブ；およびそれらの医薬上許容される塩が含まれる。
【００９７】
本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン化合物は、安定化された微小管に起因するＧ２−Ｍ相内の細胞を停止させることによって機能する１つまたは複数の抗癌薬と組み合わせて投与することもできる。タキソール（パクリタキセル）、その類似体および誘導体に加えて、この機序によって機能する抗癌薬の他の例には、制限なく、以下の市販薬物および開発中の薬物が含まれる：エルブロゾール、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、ジスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、アルトルリルチン（ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎｓ）、スポンジスタチン、塩酸セマドチン、エポチロン、デスオキシポチロン（ｄｅｓｏｘｙｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、１６−アザ−エポチロン、２１−アミノエポチロン、２１−ヒドロキシエポチロン、２６−フルオロエポチロン、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、ソブリドチン、クリプトフィシン、ビチレブアミド（ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、チューブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）、カナデンソール（ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ）、センタウレイジン、オンコシジン（ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）、
フィジャノライド（ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ）、ラウリラマイド（ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、ナルコシン（ｎａｒｃｏｓｉｎｅ）、ナスカピン（ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、ヘミアステルリン（ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ）、バナドセン（ｖａｎａｄｏｃｅｎｅ）アセチルアセトネート、モンサトロール（ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）、エロイテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎｓ）、カリベオシド（ｃａｒｉｂａｅｏｓｉｄｅ）、カリベオリン（ｃａｒｉｂａｅｏｌｉｎ）、ハリコンドリン、ジアゾナミド、タッカロノライド（ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ）、ジオゾスタチン（ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、フェニラヒスチン（ｐｈｅｎｙｌａｈｉｓｔｉｎ）、ミオセベリン（ｍｙｏｓｅｖｅｒｉｎ）、レスベラスタチン（ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸ナトリウム、およびそれらの医薬上許容される塩が含まれる。
【００９８】
細胞増殖に対する本発明の医薬組成物もしくは複合製剤の相乗作用活性は、腫瘍細胞系の培養中の^３Ｈ−チミジンの組み込みの結果として生じる放射能の測定などであるがそれに限定されない１つまたは複数の試験によって容易に決定できる。例えば、試験化合物の抗腫瘍作用を評価するために：
− ＲＰＭＩ１７８８ヒト末梢血白血球（ＰＢＬ）白色人種腫瘍系、
− Ｊｕｒｋａｔ：ヒト急性Ｔ細胞性白血病、
− ＥＬ４：Ｃ５７ＢＩ／６マウスリンパ腫、または
− ＴＨＰ−１：ヒト単球腫瘍系
などであるがそれらに限定されない様々な腫瘍細胞系を選択できる。
【００９９】
選択された腫瘍細胞系に依存して、そして当技術分野における一般知識にしたがって、そのような試験のために、例えば：
− ＲＰＭＭ ７８８およびＴＨＰ−１に対して：ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ ＦＣＳ＋１％ ＮＥＡＡ＋１％ピルビン酸ナトリウム＋５×１０^−５メルカプト−エタノール＋抗生物質（Ｇ−４１８ ０．４５μｇ／ｍＬ）。
− ＪｕｒｋａｔおよびＥＬ４に対して：ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ ＦＣＳ＋ 抗生物質（Ｇ−４１８ ０．４５μｇ／ｍＬ）などの様々な培養培地を使用できる。
【０１００】
細胞増殖相乗作用決定試験の特定の実施形態では、腫瘍細胞系が採取され、全培地中の０．２７×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬの懸濁液が調製される。懸濁液（１５０μＬ）は、３つずつマイクロタイタープレートへ添加される。完全培地（コントロール）もしくは試験濃度（５０μＬ）での試験化合物が、マイクロタイタープレート内の細胞懸濁液に添加される。細胞は、５％ ＣＯ_２下で１６時間にわたり３７℃でインキュベートされる。^３Ｈ−チミジンが加えられ、細胞はさらに８時間インキュベートされ、次に採取され、そしてβ−カウンタで１分当たりの数（ＣＰＭ）で放射能が測定される。^３Ｈ−チミジン細胞含量、したがって測定された放射能は、細胞系の増殖と比例している。相乗作用は、本明細書で先に開示したメジアン作用分析方法によって評価される。
【０１０１】
本発明による細胞増殖に対する相乗作用活性を備える医薬組成物もしくは複合製剤は、企図される特異的使用およびその製剤が及ぼす予想作用に依存する広い含量範囲にわたって一般式（Ｉ）の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体（そのあらゆる種を含む）を含有していてよい。一般には、複合製剤の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは５〜９５重量％の範囲内である。
【０１０２】
本発明による医薬組成物および複合製剤は、経口で、または任意の他の適切な方法で投与できる。経口投与は多数の状況において好ましく、対応する組成物もしくは製剤は、錠剤、水性分散剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤もしくはゲル剤の形態を有していてよい。投与形は、その
ような医薬組成物もしくは製剤を製造するために当技術分野において知られている任意の方法を用いて調製することができ、甘味料、フレーバー剤、着色剤、保存剤などであるがそれらに限定されない１つまたは複数の添加物を含んでいてよい。
【０１０３】
医薬上許容される担体物質および賦形剤については以下で詳述するが、特に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、結合剤などを含むことができる。本発明の医薬組成物もしくは複合製剤は、任意の不活性固体希釈剤もしくは担体物質と混合してゼラチンカプセル内に含まれてよい、またはその中で成分が水もしくは油性溶媒と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態を有している。水性分散剤は、懸濁化剤、分散剤もしくは湿潤剤と組み合わせた生物活性組成物もしくは複合製剤を含んでいてよい。油性分散剤は、植物油などの懸濁化剤を含んでいてよい。直腸投与もまた、例えば坐剤もしくはゲル剤の形態で適用可能である。注射（例、筋肉内もしくは腹腔内）は、治療対象の障害および患者の状態に依存して、例えば注射溶液もしくは分散液の形態で、投与様式として適用できる。
【０１０４】
本発明の医薬組成物もしくは複合製剤によって予防または治療できる自己免疫障害には：
−狼瘡性エリテマトーデス、乾癬、脈管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、慢性関節リウマチおよびシェーグレン症候群などであるがそれらに限定されない全身性自己免疫疾患；甲状腺炎などの自己免疫性内分泌障害；および
−アジソン病、溶血性もしくは悪性貧血、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存型糖尿病、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、糸球体腎炎および特発性不妊症などであるがそれらに限定されない臓器特異的自己免疫疾患、の両方が含まれる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物もしくは複合製剤によって予防または治療できる移植拒絶反応には、宿主対移植片反応疾患などであるがそれらに限定されない、移植もしくはグラフト化された臓器もしくは細胞（同種移植片および異種移植片の両方）の拒絶反応が含まれる。本明細書で使用する用語「臓器」は、腎臓、肺、骨髄、毛髪、角膜、眼（硝子体）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸もしくは胃などであるがそれらに限定されない、哺乳動物、特にはヒトにおける全臓器もしくは臓器の部分を意味する。本明細書で使用する用語「拒絶反応」は、最終的には移植された臓器内での細胞もしくは組織の死をもたらす、または移植された臓器もしくはレシピエントの機能的能力および生存性に有害な影響を及ぼすレシピエントの身体もしくは移植された臓器の全部の反応を意味する。詳細には、これは急性および慢性拒絶反応を意味する。本発明には、細胞移植片および異種移植の拒絶反応を予防または治療する工程もまた含まれる。異種移植にとっての主要なハードルは、同種移植片の拒絶反応の原因となるＴリンパ球が活性化される前でさえ、先天性免疫系、詳細にはＴ非依存性Ｂリンパ球およびマクロファージが活性されることである。これは、過活動拒絶反応および血管拒絶反応と各々呼ばれる２つのタイプの重症および早期の急性拒絶反応を引き起こす。本発明は、シクロスポリンＡのような従来型免疫抑制薬が異種移植においては無効であるという問題を取り扱う。本発明の化合物がＴ非依存性異種抗体産生ならびにマクロファージ活性化を抑制する能力は、異種ハムスター心臓移植片を受領した胸腺欠損性、Ｔ欠乏性マウスにおける異種移植片拒絶反応を予防する能力において評価できる。
【０１０６】
本発明の医薬組成物もしくは複合製剤によって予防または治療できる細胞増殖性障害には、任意の腫瘍進行もしくは侵襲または任意のタイプであるが、好ましくは肺癌、白血病、卵巣癌、肉腫、カポジ肉腫、髄膜腫、大腸癌、リンパ節腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、前立腺癌、骨癌、精巣癌、または皮膚癌からなる群から選択される１つの癌の侵襲もしく
は転移の阻害が含まれる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物もしくは製剤によって予防または治療できる中枢神経系障害には、認知症、脳虚血、外傷、てんかん、統合失調症、慢性疼痛などであるがそれらに限定されない認知障害およびうつ病、対人恐怖症および強迫神経障害などであるがそれらに限定されない神経障害が含まれる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物によって予防または治療できる心血管障害には、虚血性障害、梗塞もしくは再還流損傷、アテローム硬化症および脳卒中が含まれる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物によって予防または治療できるＴＮＦ−α−関連性障害には以下の：
− 詳細には治療開始時に１，０００ｐｇ／ｍＬを超えるインターロイキン６の血清中レベルを有する患者における敗血症性もしくは内毒性ショックまたは敗血症；
− 播種性血管内凝固および川崎病などであるがそれらに限定されない血管性ＴＮＦ−α−媒介性疾患；
− 全身性、局在性もしくは特定組織タイプ中または哺乳動物の身体内の部位において発生するＴＮＦ−α（本明細書では、正常健常被験者において存在するＴＮＦ−αレベルの少なくとも１０％を超える、および高くても５００％であると規定する）の異常レベルに関連する、および／または誘導される病状および状態；そのような組織タイプには、血液、リンパ、肝臓、腎臓、脾臓、心筋もしくは血管、脳もしくは脊髄白質もしくは灰白質、軟骨、靱帯、腱、肺、膵臓、卵巣、精巣および前立腺が含まれるがそれらに限定されない。異常ＴＮＦ−αレベルは、関節、神経血管接合部および骨などの身体内の特定領域もしくは細胞に局在することもあり得る。そのような病理には、アルコール誘発性肝炎；皮質脊髄系の病変を含む錐体外路系および小脳障害などの神経変性疾患；大脳基底核障害；舞踊病などの過剰運動障害；薬剤誘発性の運動障害；パーキンソン病などの運動低下障害；脊髄性運動失調、多系統変性症（デジェリン・クルムプケ症候群を含む）および全身性障害（レフサム病、無βリポタンパク血症、運動失調症および毛細血管拡張症）などの脊髄小脳変性；神経原性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症などの前角細胞変性）などの運動単位の障害；アルツハイマー病；ウェルニッケ・コルサコフ症候群；クロイツフェルト・ヤコブ病；ハーラーフォルデン・シュパッツ病；および原発性もしくは続発性骨髄異形成症候群が含まれる；
− ＴＮＦ−αおよび／または抗癌化学療法薬の毒性作用、特には、例えばシスプラチンの使用後の抗腫瘍療法中のＴＮＦ−α生成に関連する副作用；
− 放射線誘発性移植片対宿主疾患などであるがそれらに限定されない放射性元素による哺乳動物（例、人間）の組織の照射後の傷害；および
− 悪液質および、吸収障害、過剰な肉体的ストレス、摂食障害、およびＡＩＤＳなどであるがそれらに限定されない、癌または他の慢性疾患に関連する類似の慢性消耗性疾患、が含まれる。
【０１１０】
本発明のこの実施形態における薬剤は、予防的使用のためであってよい、すなわち、ＴＮＦ−αレベルの上昇が予想される、またはそれが望ましくない高レベル（本明細書の上記に規定したとおり）に達した後もしくはＴＮＦ−αレベルが患者において上昇している時点でＴＮＦ−αレベルを減少させる際に使用するためであってよい。
【０１１１】
医薬組成物および複合製剤に関連して本明細書で使用する用語「医薬上許容される担体もしくは賦形剤」は、それとともに有効成分、すなわち一般式（Ｉ）の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、および任意に免疫抑制薬もしくは免疫調節薬もしくは抗腫瘍薬が、例えば前記組成物を溶解する、分散させるもしくは拡散させることによって、治療される場所への投与もしくは播種を促進するために、および／またはその有効性を損な
うことなくその貯蔵、輸送もしくは取り扱いを容易にするために調製できる任意の材料もしくは物質を意味する。医薬上許容される担体は、固体もしくは液体もしくは液体を形成するために圧縮されている気体であってよい。すなわち、本発明の組成物は、濃縮物、エマルジョン、液剤、顆粒剤、ダスト剤、スプレー剤、エアゾール剤、ペレット剤もしくは散剤として適切に使用できる。
【０１１２】
前記医薬組成物およびそれらの製剤において使用するために適切な医薬担体は、当業者にはよく知られている。本発明の範囲内でのそれらの選択に特別の制限はないが、それでも本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体の通常は低いもしくは極めて低い水溶性のために、予想される徐放性プロファイルに関してそれらを適正に調製することに役立ち得る適切な担体組み合わせの選択に特別な注意が払われるであろう。適切な医薬担体には、同一物は医薬実践と一致していることを前提として、湿潤剤、分散剤、粘着剤、接着剤、乳化剤もしくは界面活性剤、増粘剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤（例えばフェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、等張剤（糖もしくは塩化ナトリウムなど）、すなわち哺乳動物へ永久的損傷を生じさせない担体および添加物であるがそれらに限定されない添加物が含まれる。本発明の医薬組成物は、任意の既知の方法で、例えば生物活性成分を選択された担体物質と、そして適切な場合は、界面活性剤などの他の添加物と単一工程もしくは複数工程方法で、均質に混合する、溶解する、スプレー乾燥する、コーティングする、凍結乾燥する、押出成形する、製粉する、および／または微粉砕する工程によって調製でき、さらにまた例えばそれらを通常は約１〜１０μｍの径を有するミクロスフェアの形態で入手するため、つまり生物活性成分の制御性放出もしくは持続性放出のためのマイクロカプセルの製造のために、微粉末化によって調製できる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物において使用すべき適切な界面活性剤は、優れた乳化、分散および／または湿潤特性を有する非イオン性、カチオン性および／またはアニオン性物質である。適切なアニオン性界面活性剤には、水溶性石けんおよび水溶性合成界面活性剤の両方が含まれる。適切な石けんには、高級脂肪酸（Ｃ_１０−Ｃ_２２）のアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、未置換もしくは置換アンモニウム塩、例えばオレイン酸もしくはステアリン酸、またはヤシ油もしくは獣脂油から入手できる天然脂肪酸混合物のナトリウムもしくはカリウム塩が含まれるがそれらに限定されない。合成界面活性剤には、ポリアクリル酸のナトリウムもしくはカルシウム塩；脂肪スルホン酸塩および硫酸塩；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホン酸塩が含まれる。脂肪スルホン酸塩および硫酸塩は、通常はアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、未置換アンモニウム塩もしくは８〜２２個の炭素原子を有するアルキルもしくはアシルラジカルと置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸もしくはドデシルスルホン酸のナトリウムもしくはカルシウム塩または天然脂肪酸、硫酸もしくはスルホン酸エステル（硫酸ラウリルナトリウムなど）のスルホン酸のアルカリもしくはアルカリ土類金属塩から入手された脂肪アルコール硫酸塩および脂肪アルコール／酸化エチレン付加物の混合物の形態にある。適切なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは８〜２２個の炭素原子を含有する。アルキルアリールスルホン酸塩の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸もしくはジブチル−ナフタレンスルホン酸のナトリウム、カルシウムもしくはアルカノールアミン塩またはナフタレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物である。さらにまた適合するのは、対応するリン酸塩、例えばリン酸エステルの塩およびエチレンおよび／またはプリピレンオキシドを備えるｎ−ノニルフェノールの付加物、またはリン脂質である。この目的に適合するリン脂質は、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタニル−ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンなどのセファリンもしくはレシチンタイプの（動物もしくは植物細胞由来の）天然もしくは合成リン脂質およびあらゆる比率にあるそれらの混合物である。
【０１１４】
適切な非イオン性界面活性剤には、例えば脂肪族および脂環式アルコール、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体などの、アルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、分子内に少なくとも１２個の炭素原子を含有する脂肪族アミンもしくはアミド、アルキルアレンスルホン酸塩およびジアルキルスルホコハク酸塩などのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体が含まれるがそれらに限定されず、前記誘導体は、好ましくは（脂肪族）炭化水素部分中に３〜１０個のグリコールエーテル基および８〜２０個の炭素原子およびアルキルフェノールのアルキル部分中に６〜１８個の炭素原子を含有する。また別の適切な非イオン性界面活性剤は、ポリプロピレングリコール、アルキル鎖内に１〜１０個の炭素原子を含有するエチレンジアミノ−ポリプロピレングリコールを備えるポリエチレンオキシドの水溶性付加物であるが、その付加物は２０〜２５０のエチレングリコールエーテル基および／または１０〜１００のプロピレングリコールエーテル基を含有している。そのような化合物は、通常は１プロピレングリコール単位に付き１〜５のエチレングリコール単位を含有する。非イオン性界面活性剤の代表的な例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタン（ポリオキシエチレンソルビタントリオレートなど）、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリトリトールの脂肪酸エステルはもまた適切な非イオン性界面活性剤である。
【０１１５】
適切なカチオン性界面活性剤には、４級アンモニウム塩、好ましくは、ハロ、フェニル、置換フェニルもしくはヒドロキシと任意に置換された４個の炭化水素ラジカルを有するハロゲン化物が含まれるがそれらに限定されない；例えば、４級アンモニウム塩は、Ｎ−置換基として少なくとも１つのＣ_８−Ｃ_２２アルキルラジカル（例、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど）および、また別の置換基として、未置換もしくはハロゲン化低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシＣ_１−４アルキルラジカルを含有する。
【０１１６】
このために適切な界面活性剤についてのより詳細な説明は、例えば“ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ Ａｎｎｕａｌ” （ＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｒｏｐ．， Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， １９８１）， “Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ”， ２^ｎｄ ｅｄ． （Ｈａｎｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｖｉｅｎｎａ， １９８１） ａｎｄ “Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ （Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）の中に見いだすことができる。
【０１１７】
構造形成剤、増粘剤もしくはゲル生成剤も、本発明の医薬組成物および複合製剤の中に含めることができる。詳細には、適切なそのような薬剤には、商標名Ａｅｒｏｓｉｌの下で市販されている生成物などの高分散性ケイ酸；ベントナイト；モンモリロナイトのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、商標名Ｂｅｎｔｏｎｅの下で市販されている生成物）であって、アルキル基の各々は１〜２０個の炭素原子を含有していてよい；セトステアリルアルコールおよび改質ヒマシ油生成物（例、商標名Ａｎｔｉｓｅｔｔｌｅの下で市販されている生成物）が含まれるがそれらに限定されない。
【０１１８】
本発明の医薬組成物および複合製剤の中にさらに含めることができるゲル化剤には、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；アラビアガム、キサンタンガム、トラガンタガム、グアーガムなどの天然ガム；ゼラチン；二酸化ケイ素；カルボマーなどの合成ポリマー、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物が含まれるが
それらに限定されない。ゼラチンおよび改質セルロースは、好ましいクラスのゲル化剤を表している。
【０１１９】
本発明の医薬組成物および複合製剤の中に含めることのできる他の任意の賦形剤には、酸化マグネシウム；アゾ染料；二酸化チタンなどの有機および無機顔料；ＵＶ吸収剤；安定剤；臭気マスキング剤；粘度強化剤；例えばアスコルビン酸パルミテート、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなど、およびそれらの混合物などの酸化防止剤；例えばソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、没食子酸プロピル、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどの保存剤；エチレン−ジアミン四酢酸などの金属イオン封鎖剤；天然バニリンなどのフレーバー剤；クエン酸および酢酸などの緩衝剤；ケイ酸塩、珪藻土、酸化マグネシウムもしくは酸化アルミニウムなどの膨張剤もしくはバルキング剤；マグネシウム塩などの高密度化剤；およびそれらの混合物などの添加物が含まれる。
【０１２０】
本発明の組成物および複合製剤の中の生物活性成分の作用の持続期間を制御するために、追加の成分を含めることができる。したがって制御放出組成物は、例えば、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミンなどの適切なポリマー担体を選択することによって達成できる。薬物放出の速度および作用の持続期間は、ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメチルメタクリレートおよび他の上述したポリマーなどのポリマー物質の粒子、例えばマイクロカプセル内に有効成分を組み込むことによっても制御することができる。そのような方法には、リポソーム、マイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセルなどのようなコロイド状薬物送達系が含まれる。投与経路に依存して、本発明の医薬組成物および複合製剤は、さらにまた保護コーティングを必要とすることがある。
【０１２１】
注射剤使用のために適切な医薬形には、無菌水溶液もしくは分散液およびその即時の調製のための無菌散剤が含まれる。したがってこの目的のための典型的な担体には、生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばシクロデキストリンなどの錯化剤、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１２２】
本発明の３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体および免疫抑制剤もしくは免疫調節剤もしくは抗腫瘍薬を含む複合製剤の場合には、両方の成分は治療される患者においてそれらの相乗作用性治療作用を必ずしも同時に直接的に発揮しないので、前記複合製剤は個別の、しかし隣接する形態にある２つの成分を含有する医用キットもしくはパッケージの形態にあってよい。後者の状況では、このため各成分は他の成分の経路とは相違する投与経路のために適切な方法で製剤化することができる。例えばそれらの一方は経口もしくは非経口製剤の形態にあってよく、他方は静脈内注射用アンプルもしくはエアロゾルの形態にある。
【０１２３】
本発明は、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間における中枢神経系障害、細胞増殖障害、免疫および自己免疫障害、移植拒絶反応およびＴＮＦ−α−関連性障害からなる群から選択される疾患を予防または治療する方法にさらに関する。本発明の方法は、それを必要とする患者に、有効量の一般式（Ｉ）を有する３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を、任意に有効量の他の免疫抑制剤もしくは免疫調節剤もしくは抗腫瘍薬と一緒に、または極めて詳細に上記に開示したような上記を含む医薬組成物を投与する工程からなる。有効量は、通常はヒトについては１日に付き体重１ｋｇに付き約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜５ｍｇの範囲内にある。治療される病的状態および患者の状態に依存して、前記有効量は、１日に付き数回の小単位に分割できる、または１日に２回以上の間隔をあけて投与できる。治療される患者は、前記の病的状態に罹
患している任意の温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであってよい。
【０１２４】
以下では本発明について所定のより具体的な実施形態および実施例を参照しながら説明するが、本発明はそれらには限定されず、添付の請求項によってのみ限定される。以下の実施例は、例示するためにのみ提供されている。
【０１２５】
実施例１ − ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ナトリウム（６５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌｅ）をイソプロパノール（３０ｍＬ）中に６０℃で溶解させ、次に２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５６ｍｍｏｌｅ、９４０ｍｇ）（例えば、Ｔａｙｌｏｒ
ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９３） ３６：１８８９にしたがって調製して特性解析した）を加えた。反応混合液を７０℃で６時間にわたり攪拌し、次に酢酸（１６０μＬ）を用いて酸性化して、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層は真空で蒸発させ、残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液（徐々に１：９９から４：９６に変動する比率で）からなるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、純粋標題化合物（５１５ｍｇ、収率７１％）が得られたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５，３０７ （［Ｍ＋Ｎａ］^＋，４５），２８３，２８５（［Ｍ＋Ｈ］^＋，６０），２４１，２４３（［Ｍ＋Ｈ−プロペン）^＋，１００）。
【０１２６】
実施例２ − ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７ｍｍｏｌｅ、１９９ｍｇ）の溶液に３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（１９２ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５２ｍｍｏｌｅ、４１ｍｇ）および１５ｍＬの０．４Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。反応混合液を１６時間にわたり還流させた。溶媒は真空で蒸発させ、生じた残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液（徐々に１：９９から３：９７に変動する比率で）であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、純粋標題化合物（９８ｍｇ、収率４１％）が得られたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０３（［２Ｍ＋Ｎａ］^＋，１００），３６３（［Ｍ＋Ｎａ］^＋，２５），３４１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００），２９９（［Ｍ＋Ｈ−プロペン］^＋，９０）。
【０１２７】
実施例３ − ２−ピバロイルアミノ−４−モルホリノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の、例えばＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９３） ３６：１８８９にしたがって調製かつ特性解析した２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１．７７ｇ、４．７１ｍｍｏｌｅ）の懸濁液にモルホリン（４９２μＬ、５．６５ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液は１時間後に黄色溶液となり、さらに室温で一晩攪拌した。この反応混合液に水を加え、この反応混合液をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層は真空で蒸発させ、粗残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液（徐々に３：９７から６：９４に変動する比率で）であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、白色粉末（１．３７ｇ、７４％）として純粋標題化合物が得られたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３，３９５（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１２８】
実施例４ − ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−モルホリノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌｅ）の溶液に３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（４５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（９５ｍｇ、０．０８２５ｍｍｏｌｅ）および２０ｍＬの０．４Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。反応混合液を１６時間にわたり還流させた。溶媒を真空で蒸発させると、生じた残留物は２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−ピバロイルアミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンから構成された。この残留物をメタノール（２０ｍＬ）および２０％のＫ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）中に再懸濁させた。この反応混合液を次に２時間還流させたが、その後には薄層クロマトグラフィではピバロイル化物質を観察できなかった。溶媒は真空で蒸発させ、生じた残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液（徐々に２：９８から３：９７に変動する比率で）からなるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、白色粉末（２１２ｍｇ、収率３５％）として標題化合物が得られたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１２９】
実施例５ − ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）中の、例えばＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９３） ３６：１８８９にしたがって調製かつ特性解析した２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１．９０２ｇ、５．０５ｍｍｏｌｅ）の懸濁液にピペラジン（５２３ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液は１時間後に黄色溶液となり、さらに室温で１６時間攪拌した。この反応混合液に水を加え、これをジクロロメタンで３回抽出した。有機層は真空で蒸発させ、粗残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液（０．５％濃アンモニア水溶液を用いて６：９４の比率で）であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、白色粉末（９６９ｍｇ、収率６２％）として純粋標題化合物が得られたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３，３９５（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１３０】
実施例６ − ２−ピバロイルアミノ−４−［Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１８ｇ、３．７５ｍｍｏｌｅ）の溶液にｐ−トリルイソシアネート（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒は真空で蒸発させ、生じた残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２混合液（１：３０の比率で）であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった粉末（１．３２ｇ、収率８４％）として標題化合物が得られたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６．１，５２８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１３１】
実施例７ − ２−アミノ−４−［Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−［Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）およびＫ_２ＣＯ_３（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌｅ）の溶液を５０℃で３時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層は真空で蒸発させ、粗残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２混合
液（１：３０の比率で）であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、白色粉末（３７０ｍｇ、収率８４％）として標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）：２２２．２，２３６．５および３６４．７ｎｍ；ならびに
− ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．１，４４４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１３２】
実施例８ − ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌｅ）の溶液に３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５５０ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合液は１時間にわたり９０℃で加熱した。反応混合液を次にジクロロメタンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２混合液（１：１５の比率）であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（３４０ｍｇ、収率７６％）として標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１３３】
実施例９ − ２−ピバロイルアミノ−４−［Ｎ−フェノキシアセチル］−Ｎ−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ピリジン（５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ピペラジン−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）の溶液に塩化フェノキシアセチル（１０２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合液を室温で２０分間攪拌した。この反応は水（５０μＬ）でクエンチした。溶媒は真空で蒸発させ、生じた残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２混合液（１：４０の比率）であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（１９８ｍｇ、収率８５％）として標題化合物が得られたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７．３（［Ｍ＋Ｎａ］^＋， ３０），５８５．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１３４】
実施例１０ − ２−アミノ−４−（Ｎ−フェノキシアセチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−［（Ｎ−フェノキシアセチル）−Ｎ−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌｅ）およびＫ_２ＣＯ_３（２２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）の溶液を５０℃で４時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層は真空で蒸発させ、粗残留物は移動相が１：２０のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（１３０ｍｇ、収率８１％）として標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）：２１６．５，２７６．７および３７４．３ｎｍ；ならびに
− ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１３５】
実施例１１ − ２−ピバロイルアミノ−４−［Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−［Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジンー１−イル］−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（４５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８６０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合液は１時間にわたり９０℃で加熱した。反応混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物は移動相が１：３５のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、黄色固体（１．３１ｇ、収率９０％）として標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１３６】
実施例１２ − ２−アミノ−４−（Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−（Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）およびＫ_２ＣＯ_３（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を５０℃で３時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層は真空で蒸発させ、粗残留物は移動相が１：３０のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（２１５ｍｇ、収率６６％）として標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：− ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）：２２２．２，２３６．５，３６４．７ｎｍ；および
− ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１３７】
実施例１３ − ２−ピバロイルアミノ−４−［（Ｎ−４−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（３９３ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）の溶液にトリエチルアミン（３ｍｍｏｌｅ）およびベンジルクロロホルメート（１．２５ｍｍｏｌｅ）を加えた。この反応混合液を室温で１時間攪拌した。この反応は水（２００μＬ）でクエンチした。溶媒は真空で蒸発させ、残留物は移動相が１：３０のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（４００ｍｇ、収率７６％）として標題化合物が得られたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．２，５５１．１（［Ｍ＋Ｎａ］^＋，３５），５２７．２，５２９．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋，５０）。
【０１３８】
実施例１４ − ２−ピバロイルアミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジンー１−イル］−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）の溶液に３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（１７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌｅ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合液は３０分間にわたり９０℃で加熱した。反応混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物は移動相が１：３０のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（４２０ｍｇ、９４％）として標題化合物が生じたので
、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１３９】
実施例１５ − ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌｅ）およびＫ_２ＣＯ_３（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を５０℃で３時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタンで抽出した。有機相は真空で蒸発させ、粗残留物は移動相が１：３０のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（１８０ｍｇ、収率５０％）として純粋標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）：２１４．１，２８１．４，３７９．１ｎｍ；および
− ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１４０】
実施例１６〜１８ − ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−アリール−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−ヘテロアリール−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｍｍｏｌｅ）の溶液に適切なアリールホウ酸（１ｍｍｏｌｅ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合液を９０℃で２時間（実施例１６）または３０分間（実施例１７および１８）加熱した。反応混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を減圧下で濃縮すると、以下の粗化合物が生じたので、これを精製せずに、後にそのままで使用した：
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１６）は、４−ジメチルアミノフェニルホウ酸から入手した、
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１７）は、４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸から入手した、および
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１８）は、２−チエニルホウ酸から入手した。
【０１４１】
実施例１９〜２１ − ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−アリール−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−ヘテロアリール−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の実施例１６〜１８からの粗２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−アリール−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｍｍｏｌｅ）の懸濁液にＦｅ（ＮＯ_３）_３９Ｈ_２Ｏ（０．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合液を室温で４８時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残留物は移動相が１：３０のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、以下の純粋化合物が生じたので、これを質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例１９）は、黄色がかった固体として収率７１％で２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピリド［２
，３−ｄ］ピリミジンから入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２２７．０，３１５．９，３７９．１；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；
− ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２０）は、黄色がかった固体として収率５２％で２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンから入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２８９．８，２４１．２，３５１．８；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；および
− ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２１）は、黄色がかった固体として収率５３％で２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（２−チエニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンから入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２２３．５，３０６．４，３６７．１；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１４２】
実施例２２および２３ − ２−アミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
トルエン（４ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（１ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌｅ）、適切なアミン（４ｍｍｏｌｅ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌｅ）および硫酸アンモニウム（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合液を４８時間にわたり還流下で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物は移動相が１：４０のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、以下の純粋化合物が生じたので、これを質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２２）はピペラジンから白色固体として収率６８％で入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２１６．５，２７６．７，３７７．９；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；および
− ２−アミノ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２３）は１−ベンジルピペラジンから白色固体として収率２６％で入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２１５．３，２８０．３，３７５．５；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１４３】
実施例２４ − ２−ピバロイルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンおよび２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ． ｉｎ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９３） ３６：１８８３にしたがって合成および特性解析した２−ピバロイルアミノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）オン（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）の溶液に３，４−ジメトキシフェニルホウ酸（０．６５ｍｍｏｌｅ、１１８ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合液を２時間にわたり９０℃で加熱した。反応混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物は移動相が３：９７のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、２−ピバロイルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（１５５ｍｇ、収率６３％）が生じたので、以下の
ように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１４４】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（１．０ｍｍｏｌｅ）の溶液に１，２，４−トリアゾール（１０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌｅ）およびＰＯＣＬ_３（３ｍｍｏｌｅ）を加えた。この反応混合液を室温で２４時間攪拌した（薄層クロマトグラフィ監視を行なって）。反応混合液はＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）を用いて希釈し、５％塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、粗２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが産生したので、これを精製せずにその後の反応に使用した。
【０１４５】
実施例２５〜２７ − ２−ピバロイルアミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
実施例２４からの粗２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンをジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させ、適切な１級アミン（２〜３当量）を加えた。この混合液を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させると以下の粗化合物が産生したので、これを精製せずにその後の反応に使用した。
− ２−ピバロイルアミノ−４−ｎ−プロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２５）はｎ−プロピルアミンから入手した；
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２６）はイソプロピルアミンから入手した；および
− ２−ピバロイルアミノ−４−（１−ピペリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２７）はピペリジンから入手した。
【０１４６】
実施例２８および２９ − ２−ピバロイルアミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ナトリウム（３ｍｍｏｌｅ）を還流させながら適切なアルコール（１０ｍｍｏｌｅ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させた。室温に冷却した後、実施例２４からの粗２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｍｍｏｌｅ）を加えた。この混合液を室温で３０分間攪拌した。この反応混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、以下の化合物が産生したので、これを精製せずにそのままでその後の反応のために使用した：
− ２−ピバロイルアミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３ｄ］ピリミジン（実施例２８）はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールから入手した；および
− ２−ピバロイルアミノ−−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルピペリジンオキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例２９）は１−メチル−４−ピペリジノールから入手した。
【０１４７】
実施例３０〜３２ − ２−アミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の実施例２５〜２７からの２−ピバロイルアミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｍｍｏｌｅ）およびＫ_２ＣＯ_３（３ｍｍｏｌ）の混合液を６０℃で５時間加熱し
た（薄層クロマトグラフィによる監視を行なって）。この混合液はＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を用いて抽出した。濃縮した後、残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体として以下の化合物が生じたので、これを以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ２−アミノ−４−ｎ−プロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３０）は実施例２５の化合物から入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２１６．５，２６８．４，２９８．１，３５７．６．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；
− ２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３１）は実施例２６の化合物から入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２２３．５，２６８．４，２９９．３，３５７．６．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；および
− ２−アミノ−４−（１−ピペリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３２）は実施例２７の化合物から入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２１７．６，２８２．６，３７３．１．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１４８】
実施例３３および３４ − ２−アミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
イソプロパノール（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の実施例２８もしくは２９からの２−ピバロイルアミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｍｍｏｌｅ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．０ｍｍｏｌ）の混合液を７０℃で５時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタンで抽出した。有機層は真空で蒸発させ、粗残留物は移動相が１：３０のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体として以下の化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ２−アミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３３）は実施例２８の化合物から入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２２２．３，２８９．８，３６２．５．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；および
− ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４（４−Ｎ−メチルピペリジンオキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３４）は実施例２９の化合物から入手した。ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２２２．３，２８８．６，３６２．５．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１３．１（［２Ｍ＋Ｎａ］^＋，３０），７９１．０（［２Ｍ＋Ｈ］^＋，３０），３９６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１４９】
実施例３５ − ２−アミノ−４−メトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ナトリウム（９２ｍｇ、４ｍｍｏｌｅ）は室温でメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、次に２−ピバロイルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）オン（４３３ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を加えた。この反応混合液を室温で３０分間攪拌し、次に２時間還流させた。反応混合液を酢酸（２４０μＬ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層は真空で蒸発させ、残留物は移動相が１：４０のＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、白色固体（２５７ｍｇ、収率８２％）として純粋標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ｎｍ）：２２３．５，２８９．８，３６２．５；および
− ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１５０】
実施例３６ − ２−アミノ−４−（ｓｅｃ−ブトキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ナトリウム（２ｍｍｏｌｅ）をイソブタノール（３０ｍＬ）中に６０℃で溶解させた。次に、実施例２４からの２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合液を７０℃で４時間にわたり攪拌し、次に酢酸（６２．５μＬ）を用いて酸性化して、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層は真空で蒸発させ、残留物は移動相がＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液（１：３５の比率）からなるシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、黄色固体（１８０ｍｇ、収率５１％）として標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）、および
− ＵＶ：２２１，２８９および３６２ｎｍ。
【０１５１】
実施例３７ − ２−アミノ−４−（ｓｅｃ−ブトキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの塩酸塩の合成
実施例３６の化合物（１３０ｍｇ）をＭｅＯＨ中に溶解させた。次にメタノール中の０．３６ｍＬの１．２５Ｍ ＨＣｌ溶液を加え、反応混合液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させると、純粋黄色粉末（１３０ｍｇ、収率９０％）として標題化合物が生じたので、これを以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）、および
− ＵＶ：２２１，２８９および３６２ｎｍ。
【０１５２】
実施例３８ − ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
実施例２に類似する方法にしたがった。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｍｍｏｌｅ）の溶液に３，４−ジメチルフェニルホウ酸（０．５ｍｍｏｌｅ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｍｍｏｌｅ）および１５ｍＬの０．４Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液を加えた。反応混合液を９５℃で３０分間還流させると粗２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが産生したので、これをメタノール（７ｍＬ）および２０％ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（７ｍＬ）の混合液中に再懸濁させた。この反応混合液を次に２時間還流させたが、その後に薄層クロマトグラフィではピバロイル化物質を観察できなかった。溶媒は真空で蒸発させ、残留物は移動相が１：３５の比率にあるＣＨ_３ＯＨとＣＨ_２Ｃｌ_２混合液からなるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、純粋白色粉末（６５ｍｇ、収率４２％）として標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）、および
− ＵＶ：２１８，２４２，２８７および３５７ｎｍ。
【０１５３】
実施例３９〜４１ − ２−ピバロイルアミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
出発アミンを除いて、実施例２５〜２７の実験方法を繰り返しながら、以下の化合物を調製した：
− ２−ピバロイルアミノ−４−（３−ブロモ−アニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例３９）は３−ブロモ−アニリンから入手した；
− ２−ピバロイルアミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４０）はベンジルアミンから入手した；および
− ２−ピバロイルアミノ−４−（フェニルエチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４１）はフェネチルアミンから入手した。
【０１５４】
実施例４２〜４４ − ２−アミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
実施例３０〜３２の実験方法を繰り返しながら、しかし実施例３９〜４１の中間物から出発して、以下の化合物を調製し、以下のように質量スペクトルおよび紫外線スペクトルによって特性解析した：
− ２−アミノ−４−（３−ブロモ−アニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４２）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１，４５３（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；ＵＶ：２１２，２６１，３０４および３８１ｎｍ；
− ２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４３）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；ＵＶ：２１２，２６６，３０３および３６６ｎｍ；および
− ２−アミノ−４−（フェニルエチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例４４）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）；ＵＶ：２１４，２６７，３０３および３６６ｎｍ。
【０１５５】
実施例４５ − 混合リンパ球反応アッセイ
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を最初にジメチルスルホキシド（以下ではＤＭＳＯと呼ぶ）中に溶解させ（１０ｍＭ）次に培養培地中で希釈し、その後で以下のインビトロ実験のために使用した。市販されている培養培地は、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）から構成した。本明細書に記載した一部のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を以下の混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいて試験した。
【０１５６】
末梢血単核球（以下ではＰＢＭＣと呼ぶ）は、ヘパリン化末梢血からＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ｎｙｃｏｍｅｄ社、ノルウェー国Ｍａｏｒｓｔｕａ）を通す密度勾配遠心分離によって単離した。強度にＢ７−１およびＢ７−２抗原を発現する同種ＰＢＭＣもしくはエプスタインバーウイルス形質転換ヒトＢ細胞［商標名ＲＰＭＩ１７８８の下で市販されている（ＡＴＣＣ名：ＣＣＬ１５６）］を３０Ｇｙを用いた照射後の刺激細胞として使用した。ＭＬＲは、３つずつのウエル内で実施した。３７℃での５日間のインキュベーション後に、１μＣｉ［^３Ｈ］−チミジンを各カップに加えた。さらに１６時間のインキュベーション後、細胞を採取し、β−カウンタ内で計数した。本発明の実施例の一部に記載した化合物による増殖の阻害は、以下の式を用いて計数した：
【０１５７】
【数２】

【０１５８】
（式中、ｃｐｍはチミジンの１分当たり計数である）。ＭＬＲアッセイは、このアッセイが応答するリンパ球による刺激白血球上での主要な同種組織適合抗原の認識に基づいているので、当業者には移植拒絶反応のインビトロ類似物であると見なされている。
【０１５９】
以下の表１は、ＭＬＲ試験における様々なピリド［３，２−ｄ］ピリミジンに対するＩ
Ｃ_５０値を示している。ＩＣ_５０値は、ＭＬＲの５０％抑制を生じさせたピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の最低濃度（μｍｏｌｅ／Ｌで表示）を表している。
【０１６０】
【表１】

【０１６１】
実施例４６ − ＴＮＦ−αアッセイ
グラム陰性細菌内毒素であるリポ多糖（以下ではＬＰＳ）による刺激に応答した末梢血単核球（以下ではＰＢＭＣと呼ぶ）は、様々なケモカイン、詳細にはヒトＴＮＦ−αを生成する。このためＰＢＭＣの活性化の阻害は、ＬＰＳによる刺激に応答したＰＢＭＣによるＴＮＦ−αの産生の抑制レベルによって測定できる。
【０１６２】
そのような阻害測定は、以下の通りに実施した：ＰＢＭＣはヘパリン化末梢血からＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ｎｙｃｏｍｅｄ社、ノルウェー国から市販されている）に通しての密度勾配遠心分離によって単離した。ＬＰＳは、１μｇ／ｍＬの最終濃度で完全培地（１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）中でＰＭＢＣ懸濁液に加えた。試験対象のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を様々な濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で加え、細胞を３７℃の５％ ＣＯ_２中で７２時間インキュベートした。上清を収集し、次にＴＮＦ−α濃度をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ Ｓｅｔ ＥＬＩＳＡヒトＴＮＦα、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（英国）から市販されている）において抗ＴＮＦ−α抗体を用いて測定した。ＥＬＩＳＡの比色示度は、４５０ｎｍ（参照波長：６９０ｎｍ）でＭｕｌｔｉｓｋａｎ ＲＣプレートリーダ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ社（フィンランド）から市販されている）によって測定した。データ分析はＡｓｃｅｎｔソフトウエア２．６．（同様にＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ（フィンランド）から入手できる）を用いて実施した：標準曲線（組換えヒトＴＮＦα）を描出し、標準曲線上の各サンプルの量（ｐｇ／ｍＬ）を決定した。
【０１６３】
本発明のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体によるヒトＴＮＦα産生の抑制率（％）は以下の式を用いて計算した。
【０１６４】
【数３】

【０１６５】
以下の表２は、ＴＮＦαアッセイにおける様々なピリド［２，３−ｄ］ピリミジンに対するＩＣ_５０値を示している。
【０１６６】
【表２】

【０１６７】
実施例４７ − ＩＬ−１βアッセイ
グラム陰性細菌内毒素であるリポ多糖（ＬＰＳ）による刺激に応答した末梢血単核球（ここではＰＢＭＣと呼ぶ）は、様々なケモカイン、詳細にはヒトＩＬ−１βを生成する。このためＰＢＭＣの活性化の阻害は、ＬＰＳによる刺激に応答したＰＢＭＣによるＩＬ−１βの産生の抑制レベルによって測定できる。
【０１６８】
そのような阻害測定は、以下の通りに実施した：ＰＢＭＣはヘパリン化末梢血からＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（Ｎｙｃｏｍｅｄ社、ノルウェー国から市販されている）に通しての密度勾配遠心分離によって単離した。ＬＰＳは、１μｇ／ｍＬの最終濃度で完全培地（１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）中でＰＭＢＣ懸濁液に加えた。試験対象のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を様々な濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で加え、細胞を３７℃の５％ ＣＯ_２中で７２時間インキュベートした。上清を収集し、次にサンドイッチＥＬＩＳＡにおいて抗ＩＬ−１β抗体を用いてＩＬ−１β濃度を測定した。ＥＬＩＳＡの比色示度は、４５０ｎｍ（参照波長：６９０ｎｍ）でＭｕｌｔｉｓｋａｎ ＲＣプレートリーダ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ社（フィンランド）から市販されている）によって測定した。データ分析はＡｓｃｅｎｔソフトウエア２．６．（同様にＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ（フィンランド）から入手できる）を用いて実施した：標準曲線（組換えヒトＩＬ−１β）を描出し、標準曲線上の各サンプルの量（ｐｇ／ｍＬ）を決定した。
【０１６９】
本発明のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体によるヒトＩＬ−１βの抑制率（％）は以下の式：を用いて計算した。
【０１７０】
【数４】

【０１７１】
ＩＣ_５０値は、ヒトＩＬ−１βの５０％抑制を生じさせたピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の最低濃度（μｍｏｌｅ／Ｌで表示）を表している。ＩＬ−１β試験において以下のＩＣ_５０値が入手された：
実施例１５の化合物：７．０μｍｏｌｅ／Ｌ
実施例４２の化合物：７．０μｍｏｌｅ／Ｌ。
【０１７２】
実施例４８ − ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンは、実施例５に記載した合成方法と類似して、しかしピペラジンに代えてホモピペラジンから出発して良好な収率で調製する。ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン環の２位にあるピバロイル保護基は、次に便宜的には酸性加水分解によって除去できる。
【０１７３】
実施例４９ − ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンは、実施例８に記載した合成方法と類似して、しかし実施例４８の化合物から出発して良好な収率で調製する。ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン環の２位にあるピバロイル保護基は、次に便宜的には酸性加水分解によって除去できる。
【０１７４】
実施例５０ − ２−ピバロイルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンの合成
１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）および水（３６ｍＬ）中の、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｈｅｔｅｏｃｙｃｌｅｓ（１９９３）３６：１８８３にしたがって合成および特性解析した２−ピバロイルアミノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）オン（９７５ｍｇ、３ｍｍｏｌｅ）の溶液に４−フルオロフェニルホウ酸（４６２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌｅ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合液を２時間にわたり９０℃で加熱した。反応混合液をジクロロメタンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物は移動相が１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、２−ピバロイルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（３８４ｍｇ、収率３８％）が生じたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１７５】
実施例５１ − ２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
アセトニトリル（４５ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌｅ）の溶液に１，２，４−トリアゾール（１．２１８ｇ、１８ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（５３５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌｅ）およびＰＯＣｌ_３（４９３μＬ、５．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。この反応混合液を室温で２４時間攪拌した（薄層クロマトグラフィ監視を行なって）。反応混合液はジクロロメタン（７０ｍＬ）を用いて希釈し、２％塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、粗２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが産生したので、これを精製せずにその後の反応に使用した。
【０１７６】
実施例５２ − ２−ピバロイルアミノ−４−（３−メチルアニリノ）−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の、例えばＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ． ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９３） ３６：１８８９にしたがって調製かつ特性解析した２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（６０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）の懸濁液にｍ−トルイジン（１７２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。懸濁液は１時間後に黄色溶液となり、さらに室温で１６時間攪拌した。この反応混合液に水を加え、これをジクロロメタンで３回抽出した。有機層は減圧下で蒸発させ、粗残留物は移動相が１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった粉末（３４６ｍｇ、収率５２％）として純粋標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１７７】
実施例５３ − ２−アミノ−４−（３−メチルアニリノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２−ピバロイルアミノ−４−（３−メチルアニリノ）−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌｅ）の溶液に４−フルオロフェニルホウ酸（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌｅ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌｅ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｍｍｏｌｅ、４１ｍｇ）を加えた。反応混合液は１７時間にわたり９０℃へ加熱した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液にＫ_２ＣＯ_３（２０％、１０ｍＬ）の水溶液を加えた。反応混合液は２時間にわたり６０℃で加熱した。反応混合液を次にジクロロメタンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物は移動相が１：３０のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（１１２ｍｇ、収率４５％）として標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１７８】
実施例５４〜５７ − ２−ピバロイルアミノ−４−置換−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類似体の合成
実施例（０．６ｍｍｏｌｅ）からの粗２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解させ、適切なアミン（３当量）を加えた。この混合液を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると以下の粗化合物が産生したので、これらを精製せずにその後の反応に使用した。
− ２−ピバロイルアミノ−４−（Ｎ−ピペリジノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５４）はピペリジンから入手した；
− ２−ピバロイルアミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５５）はモルホリンから入手した；
− ２−ピバロイルアミノ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５６）はＮ−アセチルピペラジンから入手した；および
− ２−ピバロイルアミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５７）はＮ−メチルピペラジンから入手した。
【０１７９】
実施例５８〜６１ − ２−アミノ−４−置換−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン類似体の合成
メタノール（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の実施例５３〜５７からの２−ピバロイルアミノ−４−置換−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｍｍｏｌｅ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５ｍｍｏｌ）の混合液を５０℃で加熱した（
薄層クロマトグラフィによる監視を行なって）。この混合液をジクロロメタンで抽出した。濃縮した後、残留物は移動相がＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体として以下の化合物が生じたので、これを以下のように質量スペクトルによって特性解析した：
− ２−アミノ−４−（Ｎ−ピペリジノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５８）は２４時間加熱した後に実施例５４の化合物から入手した。（１０２ｍｇ、収率：６３％）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）
− ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例５９）は５時間加熱した後に実施例５５の化合物から入手した。（７３ｍｇ、収率：４５％）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）
− ２−アミノ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例６０）は５時間加熱した後に実施例５６の化合物から入手した。（１０８ｍｇ、収率：５９％）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）
− ２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例６１）は８時間加熱した後に実施例５７の化合物から入手した。（５１ｍｇ、収率：３０％）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１８０】
実施例６２および６３ − ２−ピバロイルアミノ−４−アルコキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ナトリウム（３．５ｍｍｏｌｅ）を還流によって適切なアルコール（７ｍｍｏｌｅ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させた。室温に冷却した後、実施例からの粗２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の懸濁液として加えた。この混合液を室温で１時間攪拌した。この反応混合液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、以下の化合物が産生したので、これを精製せずにそのままでその後の反応のために使用した：
− ２−ピバロイルアミノ−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例６２）はエタノールから入手した；
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（実施例６３）はイソプロパノールから入手した。
【０１８１】
実施例６４ − ２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
エタノール（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の実施例６２からの２−ピバロイルアミノ−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４４ｍｍｏｌｅ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３ｍｍｏｌ）の混合液を４時間かけて７０℃で加熱した（薄層クロマトグラフィによる監視を行なって）。この混合液をジクロロメタンで抽出した。濃縮した後、残留物は移動相が１：３０のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（５７ｍｇ、収率４６％）として純粋標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【０１８２】
実施例６５ − ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
イソプロパノール（１５ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の実施例６３からの２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５２ｍｍｏｌｅ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．５ｍｍｏｌ）の混合液を７０℃
で加熱した（薄層クロマトグラフィによる監視を行なって）。この混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層は蒸発させ、減圧下で濃縮した後、残留物は移動相が２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合液であるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、黄色がかった固体（４７ｍｇ、収率３０％）として標題化合物が生じたので、以下のように質量スペクトルによって特性解析した：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（［Ｍ＋Ｈ］^＋，１００）。
【図面の簡単な説明】
【０１８３】
【図１】式（Ｉ）を有する２，４，６−３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を作製する方法を示した略図である。
【図２】式（Ｉ）（式中、４位にある置換基は、その第２窒素原子上で官能化されているピペラジン−１−イル基である）を有する２，４，６−３置換ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を作製する方法を示した略図である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】

（式中、
− Ｒ_１は、アミノもしくはＮ−保護アミノである；
− Ｒ_２は、ヒドロキシ、ハロゲン、モノＣ_１−７アルキルアミノ；モノ−アリールアミノ；モノ−アリールＣ_１−７アルキルアミノ；モルホリニル；Ｎ−ピペリジニル；トリアゾリル；複素環置換アミノ；Ｃ_１−７アルコキシ；オキシ複素環（ｏｘｙｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）；ピペラジニルもしくはホモピペラジニルからなる群から選択されるが、このとき前記ピペラジニルは任意にアシル、Ｃ_１−７アルキルもしくはアリールアルキルでＮ−置換されている；
− Ｒ_３は、ハロゲン；ハロゲン、ハロＣ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシおよびアルキルアミノからなる群から選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される；および
− Ｒ_４は、水素である、
ただしＲ_２は、Ｒ_３がブロモでＲ_１がアミノである場合は１，２，４−トリアゾリルではないことを前提とする）を有するピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、またはその医薬上許容される付加塩、またはそのジヒドロ誘導体もしくはテトラヒドロ誘導体、またはその立体化学異性体、またはそのＮ−オキシド、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ_２は、ハロゲンもしくはトリアゾリルである、請求項１に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ_３はブロモである、請求項１または２に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ_１はアミノである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ_１はアミノであり、Ｒ_３は１置換もしくは多置換フェニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ_１はＮ−アシルアミノである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ_１は、アセトアミノまたはピバルアミドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項８】
Ｒ_３は、１置換もしくは多置換フェニル基である、請求項６または７に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項９】
Ｒ_３は２つ以下の置換基を有するフェニル基であり、１つの置換基が前記フェニル環上のパラ位置にある、請求項１、２および４〜８のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ_１はアミノであり、Ｒ_３はチエニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ_２は、テトラヒドロ−ピラニルオキシまたはメチルピペリジンオキシである、請求項１および３〜９のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ_２はＣ_１−４アルコキシである、請求項１および３〜９のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ_２は、モノプロピルアミノ、アニリノ、ブロモアニリノ、ベンジルアミノもしくはフェニルエチルアミノである、請求項１および３〜９のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ_２はピペラジン−１−イル基であり、前記基は置換基Ｒ_５で４位で任意に置換されており、Ｒ_５は：
− ＣＯＲ_８（式中、Ｒ_８は、水素、Ｃ_１−７アルキル、１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリール、アリールオキシ、およびアリールアミノから選択される）；および
− Ｒ_１１（式中、Ｒ_１１はアリールアルキルである）からなる群から選択される、請求項１および３〜９のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ_２は、メチルフェニルカルバモイルピペラジン−１−イル、Ｎ−フェノキシアセチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イルまたはＮ−ベンジルピペラジン−１−イルである、請求項１および３〜９のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項１６】
２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−モルホリノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−［Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−［Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−［（Ｎ−フェノキシアセチル）−Ｎ−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（Ｎ−フェノキシアセチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−［Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（Ｎ−４−メチルフェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−ジメチルアミノフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−ｎ−プロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（１−ピペリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルピペリジンオキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−ｎ−プロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（１−ピペリジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−Ｎ−メチルピペリジンオキシ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−メトキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（ｓｅｃ−ブトキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（ｓｅｃ−ブトキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［２，３ｄ］ピリミジン塩酸塩、
− ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（３−ブロモ−アニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（フェニルエチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（３−ブロモ−アニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（ベンジルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（フェニルエチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−Ｎ−ホモピペラジノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（３−メチルアニリノ）−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（３−メチルアニリノ）−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（Ｎ−ピペリジノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（Ｎ−ピペリジノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−ピバロイルアミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
− ２−アミノ−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、および
− ２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、からなる群から選択される、請求項１に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項１７】
構造式（Ｉ）：
【化２】

（式中、
− Ｒ_１はアミノである、
− Ｒ_２は、モノ−Ｃ_１−７アルキルアミノ；モノ−アリールアミノ；モノ−アリールＣ_１−７アルキルアミノ；モルホリニル；Ｎ−ピペリジニル；トリアゾリル；複素環置換アミノ；Ｃ_１−７アルコキシ；オキシ複素環；ピペラジニルもしくはホモピペラジニルからなる群から選択されるが、このとき前記ピペラジニルは任意にアシル、Ｃ_１−７アルキルもしくはアリールアルキルでＮ−置換されている；
− Ｒ_３は、ハロゲン、ハロＣ_１−７アルキル、Ｃ_１−７アルコキシおよびアルキルアミノからなる群から選択された１つまたは複数の置換基で任意に置換されたアリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される；および
− Ｒ_４は水素である）を有するピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その医薬上許容される付加塩、そのジヒドロ−もしくはテトラヒドロ誘導体、その立体異性体、そのＮ−酸化物、および／またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ_３は１置換もしくは多置換フェニル基である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒ_３は２つ以下の置換基を有するフェニル基であり、１つの置換基が前記フェニル環上のパラ位置にある、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｒ_３はチエニルである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１つまたは複数の医薬上許容される担体をさらに含む、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
免疫抑制薬および／または免疫調節薬、および抗腫瘍薬からなる群から選択される１つまたは複数の生物活性薬をさらに含む、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
２−Ｒ_１−置換−６−ブロモ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンもしくは２−Ｒ_１−置
換−６−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（式中、Ｒ_１は一般式（Ｉ）に規定した通りである）を、ラジカルＲ_３（Ｒ_３は一般式（Ｉ）に規定したアリールもしくはヘテロアリール基である）を含むアリールボロン酸と反応させる工程を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を作製するためのプロセス。
【請求項２４】
Ｒ_１はアミノ基であり、前記プロセスは前記アミノ基のための保護工程を含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン骨格の４位でヒドロキシル基を活性化する工程をさらに含む、請求項２３または２４に記載のプロセス。

【図１】

【図２】

【公表番号】特表２００８−５３０１６７（Ｐ２００８−５３０１６７Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５５５４４（Ｐ２００７−５５５５４４）
【出願日】平成１８年２月２１日（２００６．２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００１５３９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８７２２９
【国際公開日】平成１８年８月２４日（２００６．８．２４）
【出願人】（５０７２１９５５０）４・アー・ゼット・アー・アイ・ピー・ナムローゼ・フエンノートシャップ (2)
【氏名又は名称原語表記】４　ＡＺＡ　ＩＰ　ＮＶ
【Ｆターム（参考）】