１１−ベータヒドロキシステロイドヒドロゲナーゼ阻害剤としての三環式ラクタム誘導体
【化１】
式（Ｉ）および（Ｉｂｉｓ）の化合物は肥満症の処置のための１１ベータ−ＨＳＤ１阻害剤として有用である。
式（Ｉ）および（Ｉｂｉｓ）の化合物は肥満症の処置のための１１ベータ−ＨＳＤ１阻害剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
代謝症候群は西洋におけるだけでなくアジアおよび開発途上国でも罹患が増加している疾病である。それは肥満症、特に中枢または内臓肥満症、２型糖尿病、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、冠状心臓疾病および事実上慢性の腎不全により特徴づけられる（非特許文献１）。グルココルチコイド類および１１β−ＨＳＤ１は脂肪ストローマ細胞から成熟脂肪細胞への分化における重要な因子であることが知られている。肥満患者の内臓ストローマ細胞中では、１１β−ＨＳＤ１ｍＲＮＡ水準が皮下組織と比べて増加する。さらに、トランスジェニックマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の脂肪組織過剰発現は脂肪組織、内臓肥満症、インスリン過敏性、２型糖尿病、高脂血症および過食症における増加したコルチコステロン水準と関連する（非特許文献２）。従って、１１β−ＨＳＤ１は内臓肥満症および代謝症候群の進行に大きく関与するようである。
【０００２】
１１β−ＨＳＤ１の阻害は脂肪ストローマ細胞の分化における減少および増殖における増加をもたらす。さらに、グルココルチコイド不足（副腎摘出）はインスリンおよびレプチンが食欲不振および体重減少を促進させる能力を高め、そしてこの効果はグルココルチコイド投与により逆転される（非特許文献３）。これらのデータは、１１β−ＨＳＤ１によるコルチゾンの高められた再活性化が肥満症を悪化させることがありそして肥満患者の脂肪組織中のこの酵素を阻害することが有利でありうることを示唆している。
【０００３】
肥満症は心臓血管危険性にも関連する。男性および女性の両者においてコルチゾール排泄速度とＨＤＬコレステロールとの間に有意な関係があり、グルココルチコイド類が心臓血管危険性の重要な成分を調節することを示唆している。同様に、大動脈硬化も老人における内臓脂肪症に関連する。
【０００４】
減じられた１１β−ＨＳＤ１活性の効果の影響は内因性活性グルココルチコイドの増加した血漿水準を有するβ−ＨＳＤ１ノックアウトマウスにより強調されるが、これにもかかわらずストレスおよび肥満症により誘発されるインスリン耐性からは守られたままである。さらに、これらのノックアウトマウスは抗−アテローム発生血漿脂質特徴および減じられた年令関連認知障害からの利点を示す。
【０００５】
グルココルチコイド類および緑内障
グルココルチコイド類は、外から投与される場合およびクッシング症候群におけるような生成増加のある種の症状において眼圧を高めることにより、緑内障の危険性を高める。眼圧のコルチコイド−誘発性上昇は小柱網およびその細胞内マトリックスの中のグルココルチコイド誘発性変化による水性流出に対する耐性増加により引き起こされる。非特許文献４も、コルチコステロイド類が器官−培養された牛前区の小柱網の中のフィブロネクチン並びにコラーゲンＩ型およびＩＶ型の量を増加させることを報告した。１１β−ＨＳＤ１は角膜上皮の基底細胞および非−着色上皮細胞内で発現される。グルココルチコイド受容体ｍＲＮＡは小柱網内でのみ検出されたが、非−着色上皮細胞内にグルココルチコイド−、ミネラロコルチコイド受容体および１１β−ＨＳＤ１に関するｍＲＮＡが存在していた。患者に対するカルベノクソロン投与が眼圧における有意な減少をもたらし（非特許文献５）、緑内障の処置におけるＨＳＤ１−阻害剤に関する役割を示唆した。
【０００６】
従って、本発明により解決しようとする基本的な問題は１１β−ＨＳＤ１に関する高い選択性を有する有効な１１β−ＨＳＤ阻害剤並びに過剰なコルチゾール生成に関連する病状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば、代謝症
候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障、を処置する際のそれらの使用を同定することである。以下で示されるように、式（Ｉ）の３−置換された２−ピロリジノン誘導体が薬品として、特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状の処置用薬品の製造において、有用であることが見出された。
【０００７】
非特許文献６は、ピペリジン−およびピロリジノン−類似重合体担持（Ｒ）−フェニルグリシノール−誘導化スカフォルド（ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）の製造を提案しておりそして特に２−ピロリジノン，１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−メチル−３−（フェニルメチル）−および２−ピロリジノン，１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−（フェニルメチル）−，（３Ｒ）を開示している。
【０００８】
非特許文献７は、キラル非−ラセミγ−ラクトンのα−アルキル化による３−置換されたピロリジノン類の製造を提案しておりそして特に１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−ベンジルピロリジン−２−オンを開示している。
【０００９】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、アレルギー疾病の処置に有用な４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［１，４］ジアゼパン類を提供するアベンチス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）により出願された多くの特許出願である。これらの出願において、本発明の３−置換されたピロリジノン類は該４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［１，４］ジアゼパン類の合成における中間体として開示されている。これらの出願は特に、２−ピロリジノン，３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−および２−ピロリジノン，３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−を開示している。
【００１０】
アダマンチル類似化合物はＰＣＴ出願である特許文献６（メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．））および特許文献７（ジャンセン・ファーマシューティカ・Ｎ．Ｖ．（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎ．Ｖ．））にも開示されている。特許文献７を最新の先行技術としてみなすと、本発明の化合物はアダマンチル環が三環式系の部分である環アミド窒素に結合されている点で異なる。特許文献６はアダマンチル環が三環式系に直接結合されていることを開示している事実にもかかわらず、該三環式系は２−アダマンチル−トリアゾールを芯構造要素として有することにより特徴づけられること並びにその結果としてイミダゾリジノンまたはピロリジノンを有するトリアゾールの置換は所望する活性を失わずに、すなわち１１β−ＨＳＤ１に関する選択性を有する有効な１１β−ＨＳＤ１阻害剤として、作用できると予期されなかったことに注目すべきである。
【特許文献１】米国特許第２００１／０３４３４３号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２１１，１９９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１９４，４０６号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／２２６０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９７／１９０７４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３０６５９８３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４０５６７４４号パンフレット
【非特許文献１】Ｃ．Ｔ．Ｍｏｎｔａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）， Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９，８８３−８８８
【非特許文献２】Ｈ．Ｍａｓｕｚａｋｉ ｅｔ ａｌ（２００１），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２１６６−２１７０
【非特許文献３】Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ（２００２），Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ，１３，９４−９６
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ （１９９８）１，３３９−３４６
【非特許文献５】Ｓ．Ｒａｕｚ ｅｔ ａｌ．（２００１）， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，２０３７−２０４２
【非特許文献６】Ｂｌｏｍｍａｅｒｔ Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００１），５５（１２），２２７３−２２７８
【非特許文献７】Ｂａｕｓａｎｎｅ Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ（１９９８），９（５），７９７−８０４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、引用された文献のいずれにも本発明の三環式アダマンチルアミド誘導体の治療用途は開示または示唆されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、一面において、本発明は式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
【００１４】
［式中、
ＸはＣまたはＮを表し、
ＹはＣまたはＮを表し、
Ｌはメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニ
ル−を表し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する。
【００１５】
以下で使用される際には、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂｉｓ）、（Ｉｉ）、（Ｉｉｉ）、（Ｉｉｉｉ）、（Ｉｉｖ）の化合物、並びにそれらの製薬学的に許容可能なＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン類および立体化学的異性体形態を包含する本発明に従う化合物をさす。
【００１６】
以上の定義および以下で使用される際には、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称し、Ｃ１−２アルキルは炭素数１〜２の直鎖状の飽和炭化水素基、すなわちメチルまたはエチルを定義し、Ｃ１−４アルキルは炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し、Ｃ１−４アルキルオキシは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義する。以上の定義および以下で述べられている複素環は適宜いずれかの環炭素またはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合されうる。それ故、例えば、複素環がイミダゾリルである場合には、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであることができ、そしてそれがトリアゾリルである場合には、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであることができる。
【００１７】
以上で述べられている製薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は簡便には塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより得られうる。適する酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。
【００１８】
以上で述べられている製薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、並びに製薬学的に許容可能なアミン類、例えば、アンモニア、アルキルアミン類、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
【００１９】
逆に該塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離酸または塩基形態に転化することができる。
【００２０】
以上で使用される際の用語である付加塩は式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００２１】
以上で使用される際の用語である立体化学的異性体形態は式（Ｉ）の化合物が有しうる可能な種々の異性体並びに構造形態を定義する。他に挙げられるかまたは指示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的および構造的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよび／または配座異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態は、純粋形態または互いの混合物の両方で、本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００２３】
化合物の第一群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ＸがＣまたはＮを表し、
（ｉｉ）ＹがＣまたはＮを表し、
（ｉｉｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｖ）Ｚ１が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖ）Ｚ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖｉ）Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ１が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉｉ）Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｉｘ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘ）Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘｉ）Ａがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００２４】
化合物の興味ある群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ＸがＣまたはＮを表し、
（ｉｉ）ＹがＣまたはＮを表し、
（ｉｉｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｖ）Ｚ１が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖ）Ｚ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖｉ）Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉ）Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｉｘ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘ）Ａがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００２５】
化合物の別の興味ある群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｉ）Ｒ１が水素、ハロまたはヒドロキシ、特にハロまたはヒドロキシル、を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ２が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｉｖ）Ａがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００２６】
化合物の別の興味ある群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｉ）Ｒ１が水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシ、特にフルオロ、アミノまたはヒドロキシル、を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ２が水素、ブロモまたはメトキシ−を表し、
（ｉｖ）Ｚ１が直接結合、メチル、エチルまたは式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）の２価基を表し、
（ｖ）Ｚ２が直接結合、メチルまたはエチルを表し、
（ｖｉ）Ａがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００２７】
Ａがフェニルまたはピリジニルを表しそしてＬが直接結合を表し、および／またはＲ１がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ１が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、特にＲ１がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物も興味ある。
【００２８】
好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は
２−アダマンタン−２−イル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１−オン、
２−アダマンタン−２−イル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−オン、
２−アダマンタン−２−イル−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン、
２−アダマンタン−１−イルメチル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−３−オン、
７−アダマンタン−２−イル−７，８，８ａ，９−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６−オン、
２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−オン、
２−（５−フルオロ−アダマンタン−２−イル）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ ［ｅ］イソインドール−３−オン、
２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１−オン
よりなる群から選択される。
【００２９】
別の態様では、本発明は式（Ｉｂｉｓ）
【００３０】
【化２】
【００３１】
［式中、
ＸはＣまたはＮを表し、
ＹはＣまたはＮを表し、
Ｌはメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩類および立体化学的異性体形態を提供する。
【００３２】
特に下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉｂｉｓ）の化合物；
（ｉ）ＸがＣまたはＮを表し、
（ｉｉ）ＹがＣまたはＮを表し、
（ｉｉｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｖ）Ｚ１が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖ）Ｚ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖｉ）Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、特にＲ１が水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシ、さらにより特にフルオロ、アミノまたはヒドロキシル、を表し、
（ｖｉｉ）Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、特にＲ２が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｉｘ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘ）Ａがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表し、特にＡがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００３３】
別の面で、本発明は薬品としての使用のための上記群の化合物のいずれかを提供する。特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障の処置または予防における。
【００３４】
ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８９４１６号パンフレットは、例えばインスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置における、特に高血圧症の処置における、１１β−ＨＳＤ１阻害剤および抗高血圧症剤の投与を含んでなる組み合わせ療法の利点を提唱している。従って、抗高血圧症剤、例えばアルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロールフメレート（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌｆｕｍｅｒａｔｅ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、アセブテロール（ａｃｅｂｕｔｅｌｏｌ）、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、ベタクソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アムソラルル（ａｍｕｓｏｌａｌｕｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、Ｓ−アテノロール（Ｓ−ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ＯＰＣ−１０８５、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐ
ｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、Ｓ−５５９０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、ヘキスト−マリオン・ラッセル（Ｈｏｅｃｈｓｔ−Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ）：１００２４０（ＥＰ００４８１５２２）、オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）およびＧＷ−６６０５１１、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、エフォノジピン（ｅｆｏｎｏｄｉｐｉｎｅ）、イアシジピン（ｉａｓｉｄｉｐｉｎｅ）、イエミルジピン（ｉｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、イエルカニジピン（ｉｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フルニジピン（ｆｕｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、ブナゾシン（ｂｕｎａｚｏｓｉｎ）およびＯＰＣ−２８３２６、ベンドロフルメタジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔａｚｉｄｅ）、クロロタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）およびクロパミド（ｃｌｏｐａｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、トラセミド（ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ）、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、ＡＢＴ−５４６、アムブリセタン（ａｍｂｒｉｓｅｔａｎ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、ＳＢ−２３４５５１、ＣＩ−１０３４、Ｓ−０１３９、ＹＭ−５９８、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３３、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）、ＯＰＣ−２１２６８、トルバプタン（ｔｏｌｖａｐｔａｎ）、ＳＲ−１２１４６３、ＯＰＩ−３１２６０、ネシリチド（Ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタンシレクセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、ＣＬ−３２９１６７、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）イオサルタン（ｉｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、ＴＡ−６０６、ＹＭ−３５８、フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）、ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、Ｎ−０８６１、ＦＫ−３５２、ＫＴ２−９６２、エカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、ＬＰ−８０５、ＭＹＤ−３７、ノロミロール（ｎｏｌｏｍｉｒｏｌｅ）、オマコル（ｏｍａｃｏｒ）、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、エクラプロスト（ｅｃｒａｐｒｏｓｔ）、ＰＳＴ−２２３８、ＫＲ−３０４５０、ＰＭＤ−３１１７、インダパミド類（Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅｓ）、ＣＧＲＰ−ユニジーン（ＣＧＲＰ−ｕｎｉｇｅｎｅ）、グアニレート・シクラーゼ（ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ）刺激剤、ヒドラジン類、メチイドーパ（ｍｅｔｈｙｉｄｏｐａ）、ドカルパミン（ｄｏｃａｒｐａｍｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、コアプロベル（ＣｏＡｒｐｏｖｅｌ）、およびモンドバイオテク−８１１（ＭｏｎｄｏＢｉｏｔｅｃ−８１１）、との組み合わせ療法における上記群の化合物のいずれかを提供することが本発明の目的である。本発明のこの面では、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤および抗高血圧症剤の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物が提供される。
【００３５】
ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８９４１５号パンフレットは、グルココルチコイド受容体作用物質療法中に起きる望ましくない副作用の軽減のため並びに構成要素として炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための１１β−ＨＳＤ１阻害剤およびグルココルチコイド受容体作用物質の投与を含んでなる組み合わせ療法の利点を提案している。特に、クッシング病、クッシング症候群、アレルギー−炎症性疾病、呼吸系統の障害のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用、炎症性腸疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；免疫系統、連結組織および関節の障害のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；内分泌疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；血液学的疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；癌のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用、化学療法−誘発性悪心、筋肉および神経−筋肉関節の疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；手術に関連するグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；移植；脳膿瘍、悪心／吐き気、感染症、高カルシウム血症、副腎過形成、自己免疫肝炎、脊椎疾病、小嚢性動脈瘤の適応におけるグルココルチコイド受容体作用物質の副作用の軽減。
【００３６】
本発明の１１β−ＨＳＤ１化合物とグルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせが有効である適応例は、クッシング病、クッシング症候群、喘息、アトピー皮膚炎、嚢胞性線維症、気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸性肺炎、肺線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、反応性関節炎、慢性関節リウマチ、フェーグレン症候群、全身的紅斑性狼創、狼創腎炎、ヘーノホーシェーンライン紫斑病、ヴェーゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身硬化症、脈管炎、類肉腫症、皮膚筋炎−多発性筋炎、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、アルドステロン不足症、下垂体機能低下症、溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症、脊椎の新形成圧迫症、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法−誘発性悪心、重症筋無力症、遺伝性ミオパシー、デュシューヌ筋ジストロフィー、外傷、手術後ストレス、手術ストレス、腎臓移植、肝臓移植、肺移植、膵島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成、水晶体移植、脳膿瘍、悪心／吐き気、感染症、高カルシウム血症、副腎肥厚症、自己免疫肝炎、脊椎疾病、および小嚢性動脈瘤である。従って、グルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせ療法における上記群の化合物のいずれか並びに本発明の化合物とグルココルチコイド受容体作用物質との該組み合わせを含んでなる製薬学的組成物を提供することが本発明の目的である。グルココルチコイド受容体作用物質は、例えば、ベータメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコルト、クロベタゾール、フルニソリド、フルカチゾン（および同族体）、モメタゾン、トリアムシノロナセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドＧＷ−６８５６９８、ＮＸＣ−１０１５、ＮＸＣ−１０２０、ＮＸＣ−１０２１、ＮＳ−１２６、Ｐ−４１１２、Ｐ−４１１４、ＲＵ−２４８５８およびＴ−２５シリーズよりなる群から選択される。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の表示を簡単にするために、基
【００３８】
【化３】
【００３９】
は以下では−Ｄと称される。以下で式（Ｉｉ）の化合物と称する本発明の「彎曲」三環式アダマンチルアミド誘導体は一般的には、第一段階において当該技術で既知の条件下で市販のベンゾシクロブタンカルボン酸（ＩＩ）を適当なアミンと縮合させることにより、製造される（スキーム１）。引き続き、このようにして得られたアミド（ＩＩＩ）を例えば水素化アルミニウムリチウムまたはボラン硫化ジメチル複合体を用いて還元して、式（ＩＶ）のアミンを与える。最後に、該アミンを塩化アクロイルでアシル化し、その後に当該技術で既知の工程下で例えばアミド（Ｖ）をトルエン中で１９０℃に加熱することによる、環化反応にかけて、本発明の「彎曲」三環式アダマンチルアミド誘導体のシスおよびトランス異性体の混合物を生成する。
【００４０】
【化４】
【００４１】
ここで、Ｒ２は以上で式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。
【００４２】
以上の式（Ｉｉ）の「彎曲」三環式アダマンチルアミド誘導体の立体異性体を得るためには、市販のベンゾシクロブタンカルボン酸（ＩＩ）をアリル−２−アダマンチル−アミン（ＶＩ）と縮合させて一般式（ＶＩＩ）のアミドを生成し、それが環状電子閉環で式（Ｉｉｉ）の「彎曲」三環式アダマンチルアミド誘導体を与えた（スキーム２）。
【００４３】
【化５】
【００４４】
ここで、Ｒ１およびＲ２は以上で式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。
【００４５】
以下で式（Ｉｉｉｉ）のウレアと称するＸがＮを表す式（Ｉ）の化合物は一般的に以下の反応スキーム３および４に従い製造される。第一の変法では、市販のＢｏｃ−保護されたテトラヒドロキノリン−３−カルボン酸（２種のエナンチオマー類）から出発してウレアが製造され、アミノアダマンタンとの反応およびアミドの還元が式（ＶＩＩＩ）のジアミンを与えた。既知の工程下でのその後の環化が式（Ｉｉｉｉ）の環式ウレアを与えた。
【００４６】
【化６】
【００４７】
第二の変法では、市販のキノリン−２−カルボン酸またはイソキノリン−１−カルボン酸を既知の条件下で適当なアミンと結合させて対応する式（ＩＸ）のアミドを生成することによりウレア誘導体を製造する。ピリジン環の選択的水素化がテトラヒドロ（イソ）キノリンアセトアミド（Ｘ）を与え、それを例えばトルエン中でＢＨ３．ＤＭＳを用いて還
元して一般式（ＸＩ）のジアミンを与えた。例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いるその後の環化が式（Ｉｉｉｉ）の環式ウレアを与える。
【００４８】
【化７】
【００４９】
ここで、Ｒ２は以上で式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、−Ａ−Ａ−は−Ｎ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ−を表しそして−Ａ＝Ａ−は−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−を表す。
【００５０】
置換されたイソキノリン−１−カルボン酸が市販されていない場合には、フェネチルアミン（ＸＩＩ）およびクロロ蟻酸エチルから出発して置換された三環式誘導体が作成された。作成されたカルバメートを当該技術で既知の工程、例えば変更されたビシュラー−ナピエレルスキイ（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒｅｌｓｋｉ）反応（Ｌａｒｓｅｎ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−ａｒｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ．， Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９１），５６（２１），６０３４−８．）、を用いて環化して、式（Ｘ’）のアミノ保護されたテトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸を与えた。置換された三環式誘導体のその後の合成は以上の反応スキーム４に記載された通りである。
【００５１】
【化８】
【００５２】
式（Ｉｉｖ）の「線状」三環式アダマンチル誘導体は以下のスキーム６および７に従い製造することができる。第一の変法によると、線状三環式アダマンチル誘導体はアリール−もしくはヘテロアリール−置換されたアクリル酸または酸塩化物（ＸＩＩＩ）から出発して製造される。適当なアミンとの反応が式（ＸＩＶ）のアミドを与え、それが当該技術で既知の条件下での、例えばトルエン中で２２℃における、環状電子閉環で式（Ｉｉｖ）の三環式系を与える。
【００５３】
【化９】
【００５４】
ここで、ＡおよびＲ２は以上で式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。
【００５５】
第二の変法では、Ａがフェニルを表しそしてＹがＮを表す式（Ｉｉｖ）の「線状」三環式アダマンチル誘導体は、アミノ保護されたＤまたはＬ−フェニルアラニンを適当なアミンと結合させて式（ＸＶ）のα−アミノアミドを与えることにより、製造することができ、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ２００２， ６７，８２２４に記載された反応条件を参照のこと。脱保護、その後のベンゾトリアゾールおよびホルムアルデヒドとのマニッヒ縮合が式（ＸＶＩ）の中間体を与える。環状電子閉環が式（Ｉｉｖ）の「線状」三環式アダマンチル誘導体を与える。
【００５６】
【化１０】
【００５７】
上記の合成方法のいずれかを用いる式（Ｉ）の化合物の別の合成例は以下の実験部分に提供される。
【００５８】
必要に応じてまたは所望する場合には、以下のさらなる段階の１つもしくはそれ以上をいずれかの順序で行うことができる：
（ｉ）１個もしくは複数の保護基を除去し、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を別の式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態に転化し、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態に転化し、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態の別のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー類の混合物として得られる場合には混合物を分解して所望するエナンチオマーを得る。
【００５９】
上記方法において中間体化合物の官能基を保護基により保護することが必要でありうることを当業者は認識するであろう。
【００６０】
保護することが望ましい官能基はヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシに適する保護基はトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。アミノに適する保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸に適する保護基はＣ（１−６）アルキルまたはベンジルエステル類を包含する。
【００６１】
官能基の保護および脱保護は反応段階の前または後に行うことができる。
【００６２】
保護基の使用は‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ
Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に完全に記載されている。
【００６３】
さらに式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子は当該技術で既知の方法によりＣＨ３−Ｉを用いて適当な溶媒、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド、の中でメチル化することができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知の官能基転換工程に従い互いに転化することもでき、それらのいくつかの例は以上で記載されている。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物を３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適当な有機もしくは無機化酸化物と反応させることにより、行うことができる。適する無機化酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適する有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばｔ−ブチルヒドロ過酸化物を含んでなりうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の応用により得られうる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。
【００６７】
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは非対称性炭素原子を含有しうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の応用により得られうる。例えば、ジアステレオ異性体は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。エナンチオマー類はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに転化することにより分離することができる。介在する反応が立体特異的に起きる限り、純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られうる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態の別の分離方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００６９】
上記の反応工程で使用される中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知の工程に従い製造することができる。
【００７０】
本発明の化合物はそれらが薬理学的性質を有するため有用である。それらは従って、特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障を処置するための薬品として使用することができる。特に、例えば肥満症、糖尿病、２型糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障の如き病状を処置するため。
【００７１】
以下の実験部分に記載されているように、１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ活性（コルチゾンからコルチゾールへの転化）に対する本発明の化合物の阻害効果は組み換え体１１β−ＨＳＤ１酵素を用いる酵素検定において、コルチゾンからコルチゾールへの転化をＨＰＬＣ精製および定量化方法を用いて測定することにより、インビトロで示された。１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ活性はまた、細胞を接触させ、試験しようとする化合物を用いて１１β−ＨＳＤ１を発現しそしてこれらの細胞の細胞培地中でのコルチゾールの生成に対する該化合物の効果を評価することを含んでなる細胞基準検定において、インビトロで示された。本発明の検定で好ましく使用される細胞は、マウス線維芽３Ｔ３−Ｌ１細胞、ＨｅｐＧ２細胞、ブタ腎臓細胞、特にＬＣＣ−ＰＫ１細胞、およびラット肝細胞よりなる群から選択される選択される。
【００７２】
従って、本発明は治療で使用するための式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能なＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン類および立体化学的異性体形態を提供する。特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障を処置すること。より特に、例えば肥満症、糖尿病、２型糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障の如き病状を処置すること。さらにより特に、例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病および緑内障の如き過剰なコルチゾール生成に関連する病状の処置または予防における。
【００７３】
本発明に従う化合物の用途の点から見ると、有効量の本発明に従う化合物を投与することを含んでなる、過剰なコルチゾール生成に関連する病状に罹っている動物、例えば、人間を包含する哺乳動物の処置方法が提供される。該方法は人間を包含する温血動物に対する有効量の本発明に従う化合物の全身的または局部的投与を含んでなる。
【００７４】
それ故、薬品としての本発明に従う化合物を提供することが本発明の目的である。特に、過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障、特に肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障を処置するための薬品の製造における本発明に従う化合物を使用すること。
【００７５】
治療効果を得るために必要であるここでは活性成分とも称する本発明に従う化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与方式、患者の年令および状態、並びに処置される特定の障害または疾病に応じて変動するであろう。適する１日服用量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの体重特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの体重であろう
。処置方法は１日当たり１〜４回の間の摂取の養生法での活性成分の投与も包含しうる。
【００７６】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを製薬学的組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は製薬学的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物もさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と相容性であり且つその患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００７７】
本発明の製薬学的組成物は薬学業界で既知である方法、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔａ ｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照）に記載されているもの、を用いて製造することができる。治療的に有効な量の活性成分としての特定化合物を、塩基形態または付加塩形態で、投与に望ましい調合形態によって広範囲の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と緊密な混合物状で組み合わせる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは、例えば経口、皮下、もしくは非経口投与の如き全身的投与、または例えば吸入、鼻噴霧、点眼剤を介するもしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などによる局部的投与に適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の如き経口液体調合物の場合には一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類など；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分に殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射懸濁液を製造することもでき、この場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなることができ、これらの添加剤は皮膚に対して有意な悪影響を生ずるものでない。該添加剤は皮膚への投与を促進させることができおよび／または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤としてまたは軟膏剤として、投与することができる。局部適用に適する組成物としては、薬品を局部的に投与するために一般的に使用される全ての組成物、例えばクリーム剤、ジェリー剤、塗布剤、シャンプー剤、チンキ剤、ペースト剤、軟膏剤、サルブ剤、散剤などが列挙することができる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き噴射剤を用いるまたは例えばポンプ噴霧の如く噴射剤を用いないエーロゾル剤、滴下剤、ローション剤もしくはスワブにより適用できる例えば濃稠化組成物の如き半固体によるものでもよい。特に、半固体組成物、例えばスワブ剤、クリーム剤、ジェリー剤、軟膏剤などが簡便に使用されるであろう。
【００７８】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のために上記の製薬学的組成物を薬用量単位形態に調合することが特に有利である。ここで明細書および特許請求の範囲で使用される薬用量単位形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は必要な製薬学的担体と共に所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような薬用量単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射溶液または懸濁液、小匙１杯分、大匙１杯分など、並びにそれらの分離された複数分である。
【００７９】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解および／または安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン類またはそれらの誘導体を使用することが有利でありうる。共−溶媒、例えばアルコール類、も製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解および／または安定性を高めうる。水性組成物の製造においては、当該化合物の付加塩類がもちろんそれらの増加した水溶性のためにより適切である。
【００８０】
実験の部
下記の工程では以下の略語が使用された：「ＴＨＦ」、これはテトラヒドロフランを示し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを示し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、「ＢＭＳ」はトリヒドロ［チオビス［メタン］］ボロン［１３２９２−８７−０］を示す。ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭはメルク（Ｍｅｒｃｋ）ＫｇａＡ（ダルムスタッド、ドイツ）の製品でありそして珪藻土を含んでなる短いカラムである。Ｓｕｐｅｌｃｏは予備パックされたシリカゲル液体クロマトグラフィーカラムである。ある種の化学物質に関しては化学名、例えばジクロロメタンに関してはＣＨ２Ｃｌ２、メタノールに関してはＣＨ３ＯＨ、塩酸に関してはＨＣｌ、水酸化カリウムに関してはＫＯＨ、水酸化ナトリウムに関してはＮａＯＨ、炭酸ナトリウムに関してはＮａ２ＣＯ３、炭酸水素ナトリウムに関してはＮａＨＣＯ３、硫酸マグネシウムに関してはＭｇＳＯ４、窒素気体に関してはＮ２、トリフルオロ酢酸に関してはＣＦ３ＣＯＯＨ、が使用された。
【実施例】
【００８１】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
【００８２】
【化１１】
【００８３】
塩化チオニル（０．５ｍｌ）をビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸［１４３８１−４１−０］（０．００１モル）のジクロロメタン中溶液に加えた。反応混合物を１時間にわたり環流した。次に一晩にわたり室温において撹拌した。溶媒をベンゼンと共に２回蒸発させて塩化ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニル［１４７３−４７−８］を得、それをＤＩＰＥ中に溶解した。得られた溶液をＮ−アリル−２−アダマンタンアミン［２４１６１−６３−５］および炭酸ナトリウムのＤＩＰＥ中の冷却された混合物（０℃）に滴下した。反応混合物を３０分間にわたり氷上でそして次に２時間にわたり室温において撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出した。有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＴＲＩＫＯＮＥＸ ＦｌａｓｈＴｕｂｅＴＭ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１３ｇの中間体１を生成した。
実施例Ａ２
ａ）
【００８４】
【化１２】
【００８５】
３−フェニル−２−プロペン酸［１４０−１０−３］（０．０１モル）および塩化チオニル（３０ｍｌ）の混合物を２時間にわたり環流した。溶媒をメチルベンゼンと共に環流した。残渣をＤＩＰＥ（２０ｍｌ）中に溶解しそして生じた溶液を氷上のＮ−アリル−２−アダマンタンアミン［２４１６１−６３−５］（０．０１モル）および炭酸ナトリウム（２ｇ）のＤＩＰＥ（５０ｍｌ）中混合物に滴下した。反応混合物を一晩にわたり撹拌し、ジクロロメタン中に注ぎそして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ下で粉砕しそして所望する生成物を集めて、１．６８ｇ（５６％）の中間体２を生成した。
実施例Ａ３
ａ）
【００８６】
【化１３】
【００８７】
ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸［１４３８１−４１−０］（０．００３３モル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（５ｍｌ）中溶液を撹拌しそして１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００３５モル）を加えた。次にＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩（０．００３５モル）を加えそして混合物を１０分間にわたり撹拌した。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−アミン，塩酸塩（１：１）［１０５２３−６８−９］（０．００３５モル）を加えそして反応混合物を２日間にわたり撹拌した。混合物を１５％クエン酸溶液および炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥと共に粉砕しそして所望する生成物を集めて、０．６ｇの中間体３を生成した。
ｂ）
【００８８】
【化１４】
【００８９】
水素化アルミニウムリチウム（０．００４２モル）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）（氷上）中で撹拌しそして塩化アルミニウム（０．００４２モル）を加え、混合物を１５分間にわたり撹拌しそして中間体３（０．００２１モル）を一部分ずつ加えた。反応混合物を室温において２時間にわたり撹拌しそして次に希釈されたＨＣｌ溶液でクエンチした。希釈されたＫＯＨ溶液をｐＨ１０となるまで加えそして生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離しそして乾燥し、次にＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過しそして濾液を蒸発させて、０．４８９ｇの中間体４を生成した。
ｃ）
【００９０】
【化１５】
【００９１】
中間体４（０．００１８モル）および炭酸ナトリウム（０．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を氷上で撹拌した。塩化２−プロペノイル［８１４−６８−６］（０．００２モル）を滴下しそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を水（４ｍｌ）で洗浄しそしてＥｘｔｒｅｌｕｔを通して濾過しそして濾液を蒸発させて、０．４９７ｇの中間体５を生成した。
実施例Ａ４
ａ）
【００９２】
【化１６】
【００９３】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０２モル）をＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン［１８９４２−４９−９］（０．００７５モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（５ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中混合物に加えた。５分間の撹拌後にＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．０２モル）を加えた。１０分間にわたり撹拌した後に、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン２−アミン，塩酸塩［１０５２３−６８−９］（０．０１５モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２．５ｇの中間体６を生成した。
ｂ）
【００９４】
【化１７】
【００９５】
中間体６（０．００７５モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解しそして炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥと共に粉砕しそして所望する生成物を集めて、１．４ｇ
の中間体７を生成した。
ｃ）
【００９６】
【化１８】
【００９７】
中間体７（０．００４６モル）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール［９５−１４−７］（０．００９２モル）、パラホルムアルデヒド（０．０１３８モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸［１０４−１５−４］（０．１８ｇ）のベンゼン（６０ｍｌ）中混合物をディーン−スターク装置上で３時間にわたり環流した。次に室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエン（６０ｍｌ）を加えそして混合物をディーン−スターク装置上で２時間にわたり環流した。混合物を冷却しそしてＮａＯＨ−溶液（２Ｍ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２．３ｇの中間体８を生成した。
実施例Ａ５
ａ）
【００９８】
【化１９】
【００９９】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１２モル）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．００１２モル）を（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，３（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸，２−（１，１−ジメチルエチル）エステル［１１５９６２−３５−１］（０．００１モル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．２ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を２０分間にわたり室温において撹拌した。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン２−アミン，塩酸塩［１０５２３−６８−９］（０．００１２モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎそして１０分間にわたり撹拌し、次に生じた沈殿を濾別しそしてジクロロメタン中に溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．３８ｇの中間体９を生成した。
ｂ）
【０１００】
【化２０】
【０１０１】
中間体９（０．０００８７モル）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を氷上で（Ｎ２下で
）撹拌した。ＢＭＳ（０．００１モル）を滴下し、次に反応混合物を氷上で３０分間にわたり撹拌した。混合物を一晩にわたり環流した。混合物を冷却しそしてＮａ２ＣＯ３−溶液で洗浄した。有機溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０％）中に溶解しそして２０時間にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を濃縮しそして残渣をシリカゲルにより充填されたＳｕｐｅｌｃｏカラム（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ勾配）上で精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１２０ｇの中間体１０を生成した。
実施例Ａ６
ａ）
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
１−イソキノリンカルボン酸（０．００５６モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の撹拌された溶液に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００６７モル）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．００６７モル）を加えた。混合物を２０分間にわたり室温において撹拌した。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン２−アミン，塩酸塩［１０５２３−６８−９］（０．００６７モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎ、１０分間にわたり撹拌しそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中に溶解しそしてＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化した。所望する生成物を濾過して、１．２ｇの中間体１１を生成した。
ｂ）
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
中間体１１（０．００３５モル）のＨＣｌ，２−プロパノール（１ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中溶液を触媒として活性炭上パラジウム（０．５ｇ）を用いて一晩にわたり水素化した。水素（２当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解しそしてＮａ２ＣＯ３−溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルにより充填されたＳｕｐｌｅｃｏカラム（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）上で精製した。２種の生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．３７０ｇの中間体１２を生成した。
ｃ）
【０１０６】
【化２３】
【０１０７】
中間体１２（０．００１２モル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液を氷上（Ｎ２）で撹拌した。ＢＭＳ（０．００２モル）を滴下し、次に反応混合物を氷上で３０分間にわたり撹拌しそして一晩にわたり１００℃において撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．２９ｇの残渣を生成した。残渣をＤＩＰＥと共に粉砕しそして沈殿を濾過した。濾液を蒸発させて、０．２２ｇの中間体１３を生成した。
実施例Ａ７
ａ）
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸，２−エチルエステル［１３５３３５−１２−５］（０．００６モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（５ｍｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中混合物を撹拌しそして１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００６７モル）を加えた。次にＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．０６７モル）を加えそして混合物を２０分間にわたり撹拌した。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−アミン，塩酸塩 ［１０５２３−６８−９］（０．００６７モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を水中に注ぎ、１０分間にわたり撹拌した。生じた沈殿を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥと共に粉砕しそして所望する生成物を集めて、１．６ｇの中間体１４を生成した。
ｂ）
【０１１０】
【化２５】
【０１１１】
中間体１４（０．００３４モル）のＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨ混合物（５０ｍｌ）中溶液を室温において１週間にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎそして１５分間にわたり撹拌した。沈殿を濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ下で粉砕しそして所望する画分を集めた（０．７ｇを生成した）。この画分を希釈されたＨＣｌ中に溶解しそして生じた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３溶液でアルカ
リ性としそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．３５ｇの中間体１５を生成した。
ｃ）
【０１１２】
【化２６】
【０１１３】
中間体１５（０．０００８９モル）のトルエン（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物をＮ２下で完全溶解となるまで撹拌しそして次に溶液をＮ２下で氷上で撹拌した。ＢＭＳ（０．００２モル）を滴下しそして反応混合物を３０分間にわたりＮ２下で氷上で撹拌した。混合物を一晩にわたり１００℃においてさらに撹拌しそして次に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌しそして環流した。生じた混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．３ｇの中間体１６を生成した。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
【０１１４】
【化２７】
【０１１５】
中間体１（０．０００９３モル）の無水メチルベンゼン（１０ｍｌ）中混合物を６時間にわたり１９０℃において撹拌しそして次に一晩にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１９ｇ（６３％）の化合物１を生成した。
実施例Ｂ２
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】
中間体２（０．０００３１モル）および４−メトキシフェノール（触媒量）のメチルベンゼン（１０ｍｌ）中混合物を１時間にわたり２２０℃において撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＴＲＩＫＯＮＥＸ ＦｌａｓｈＴｕｂｅＴＭ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）により精製した（２回）。生成物画分を集めて０．００８ｇの化合物２を与えた。
実施例Ｂ３
【０１１８】
【化２９】
【０１１９】
中間体５（０．００１５モル）のメチルベンゼン（１５ｍｌ）中溶液を圧力容器内で１９０℃において６時間にわたり撹拌した。次に反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲルが充填されたＳｕｐｅｌｃｏカラム（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１ｇの化合物３を生成した。
実施例Ｂ４
【０１２０】
【化３０】
【０１２１】
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の中間体８（０．００６モル）を撹拌しそして塩化アルミニウム（０．０１８モル）を加えた。反応混合物を３時間にわたり還流した。混合物を冷却しそしてＫＯＨ（１Ｍ）で洗浄した。有機層を洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．７ｇの残渣を生成した。残渣の一部（０．３ｇ）をシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）上で精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１３３ｇの化合物４を生成した。
実施例Ｂ５
【０１２２】
【化３１】
【０１２３】
中間体１０（０．０００４０モル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を撹拌しそして１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール［５３０−６２−１］（０．０００４５モル）を加えた。混合物を一晩にわたり環流した。冷却後に、水（２ｍｌ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出しそして有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過した。得られた残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０６３ｇの化合物５を生成した。
実施例Ｂ６
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】
１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール［５３０−６２−１］（０．００１８５モル）を中間体１３（０．０００４８モル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の撹拌された溶液に加えた。反応混合物を４８時間にわたり６０℃において撹拌しそして冷却した。水（４ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間にわたり撹拌しそしてジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３３７ｇ）をシリカゲルにより充填されたＳｕｐｅｌｃｏカラム（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）上で２回精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０５１ｇの化合物６を生成した。
実施例Ｂ７
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】
中間体１６（０．０００８モル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中混合物を撹拌しそして１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｌｃｏ）（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０６８ｇの化合物７を生成した。
【０１２８】
表Ｆ−１は上記実施例の１つに従い製造された化合物を列挙する。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
【表３】
【０１３２】
表Ｆ−２は溶媒としてＣＤＣｌ３を用いる本発明の化合物に関する１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトデータを与える。
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
【表５】
【０１３５】
【表６】
【０１３６】
【表７】
【０１３７】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ１：１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型および２型に対する化合物の効果を試験するための酵素検定
コルチゾンからコルチゾールへの１１ｂ−ＨＳＤ１依存性転化に対する化合物の効果（レダクターゼ活性）を、１００μｌの最終容量中に３０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．２、１８０μＭのＮＡＤＰＨ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２μＭのコルチゾン、１μｌの薬品および／または溶媒並びに１１μｇの組み換え蛋白質を含有する反応混合物の中で試験した。
【０１３８】
１１ｂ−ＨＳＤ１−デヒドロゲナーゼ活性（コルチゾンからコルチゾールへの転化）に対する効果を、１００μｌの最終容量中に０．１Ｍの燐酸ナトリウム緩衝液ｐＨ９．０、３００μＭのＮＡＤＰ、２５μＭのコルチゾール、１μｌの薬品および／または溶媒並びに３．５μｇの組み換え蛋白質を含有する反応混合物の中で測定した。
【０１３９】
１１ｂ−ＨＳＤ２依存性デヒドロゲナーゼ活性に対する効果を、１００μｌの最終容量中に０．１Ｍの燐酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５、３００μＭのＮＡＤ、１００ｎＭのコルチゾール（その中の２ｎＭは３Ｈ−放射標識が付けられる）、１μｌの薬品および／または溶媒並びに２．５μｇの組み換え蛋白質を含有する反応混合物の中で試験した。
【０１４０】
全てのインキュベーションを４５分間にわたり３７Ｃにおいて水浴中で行った。２０μｇのコルチコステロンを内部標準として含有する１００μｌのアセトニトリルを加えることにより反応を停止した。遠心後に、生成物の生成を上澄み液の中で溶媒として０．０５ｍＭの酢酸アンモニウム／メタノール（５０／５０）を用いるＨｙｐｅｒｓｙｌ ＢＤＳ−Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣにより分析した。上記検定の全てにおいて、試験しようとする薬品を貯蔵溶液から取り出しそして−１０−５Ｍ〜３．１０−９Ｍの範囲にわたる最終濃度において試験した。このようにして得られた服用量応答曲線から、ｐＩＣ５０値を計算しそして以下の通りに採点した；得点１＝ｐＩＣ５０値＜５、得点２＝５〜６の範囲内のｐＩＣ５０値、得点３＝ｐＩＣ５０値＞６。このようにして得られた結果の一部が以下の表にまとめられている。（この表においてＮＴは試験されなかったを示す）。
【０１４１】
実施例Ｃ２：１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型および２型に対する化合物の効果を試験するための細胞検定
１１ｂ−ＨＳＤ１活性に対する効果を分化した３Ｔ３−Ｌ１細胞およびラット肝細胞中で測定した。
【０１４２】
マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞（ＡＴＣＣ−ＣＬ−１７３）を１２ウエルプレート中で１６５００個の細胞／ｍｌの密度で接種しそして７日間にわたりＤＭＥＭ培地（１０％の熱不活性化された胎牛血清、２ｍＭのグルタミンおよび２５ｍｇのゲンタマイシンが補充された）の中で３７℃において湿潤５％ＣＯ２雰囲気中で成長させた。培地を週に２回交換した。３７℃において５％のＣＯ２湿潤雰囲気中で２μｇ／ｍｌのインスリン、５５μｇ／ｍｌのＩＢＭＸおよび３９．２μｇ／ｍｌのデキサメタソンを含有する成長培地の中で、線維芽細胞を脂肪細胞に分化させた。雄ラットからの一次肝細胞を通常のＦａｌｃｏｎ１２ウエルプレート上で２５００００個の細胞／ウエルの密度で接種しそして１６時間にわたり３７℃において５％のＣＯ２湿潤雰囲気中で５％のＮｕ−血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ、５０μｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシン、５μｇ／ｍｌのインスリンおよび３９２ｎｇ／ｍｌのデキサメタソンを含有するＤＭＥＭ−ＨＡＭのＦ１２培地の中でインキュベートした。試験化合物を用いる４時間の予備−インキュベーション後に、０．５μＣｉ３Ｈ−コルチゾンまたはデヒドロコルチコステロンを３Ｔ３−Ｌ１培養物に加えた。１時間後に、培地をＥｘｔｒｅｌｕｔ３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルで抽出しそして抽出物を上記のようにＨＰＬＣにより分析した。ラット肝細胞ＨＳＤ１活性に対するＪＮＪ−化合物の効果を９０分間のインキュベーション期間後に０．５μＣｉ３Ｈ−デヒドロコルチコステロンを用いて測定した。コルチコステロン生成をＨＰＬＣにより分析した。
【０１４３】
１１ｂ−ＨＳＤ２活性に対する効果をＨｅｐＧ２およびＬＣＣ−ＰＫ１−細胞中で試験した。ＨｅｐＧ２−細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ−８０６５）を１２ウエルプレート中で１００，０００個の細胞／ｍｌの密度で接種しそして３７℃において湿潤５％ＣＯ２雰囲気中で１０％の熱不活性化された胎牛血清、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび炭酸水素ナトリウムが補充されたＭＥＭ−Ｒｅｇａ−３培地の中で成長させた。培地を週に２回交換した。ブタの腎臓細胞（ＬＣＣ−ＰＫ１、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１３９２）を１５０，０００個の細胞／ｍｌの密度で１２ウエルプレート中で接種しそして３７℃において湿潤５％ＣＯ２雰囲気中でアールの変更塩溶液、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％の胎牛血清が補充されたＭｅｄｉｕｍ９９の中で成長させた。培地を週に２回交換した。実験開始２４時間前に、培地を１０％の木炭ストリッピングした胎牛血清を含有する培地により交換した。試験化合物を用いる４時間の予備−インキュベーション後に、０．５μＣｉ３Ｈ−コルチゾンまたはコルチコステロンを培養物に加えた。１時間後に、培地をＥｘｔｒｅｌｕｔ３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルで抽出しそして抽出物を上記のようにＨＰＬＣにより分析した。
【０１４４】
酵素検定に関しては、試験しようとする化合物を貯蔵溶液から取り出しそして−１０−５Ｍ〜３．１０−９Ｍの範囲にわたる最終濃度において試験した。このようにして得られた服用量応答曲線から、ｐＩＣ５０値を計算しそして以下の通りに採点した；得点１＝ｐＩＣ５０値＜５、得点２＝５〜６の範囲内のｐＩＣ５０値、得点３＝ｐＩＣ５０値＞６。このようにして得られた結果の一部が以下の表にまとめられている。（この表においてＮＴは試験されなかったを示す）。
【０１４５】
【表８】
【０１４６】
Ｄ．組成物実施例
以下の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用される「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
【０１４７】
実施例Ｄ１：フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物を良
く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース（１００ｇ）および水素化された植物油（１５ｇ）を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０，０００個の錠剤を与えた。
【０１４８】
コーティング
メチルセルロース（１０ｇ）の変性エタノール（７５ｍｌ）中溶液にエチルセルロース（５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。次にＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融しそしてジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）および濃色懸濁液（３０ｍｌ）を加えそして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
【背景技術】
【０００１】
代謝症候群は西洋におけるだけでなくアジアおよび開発途上国でも罹患が増加している疾病である。それは肥満症、特に中枢または内臓肥満症、２型糖尿病、高脂血症、高血圧症、アテローム硬化症、冠状心臓疾病および事実上慢性の腎不全により特徴づけられる（非特許文献１）。グルココルチコイド類および１１β−ＨＳＤ１は脂肪ストローマ細胞から成熟脂肪細胞への分化における重要な因子であることが知られている。肥満患者の内臓ストローマ細胞中では、１１β−ＨＳＤ１ｍＲＮＡ水準が皮下組織と比べて増加する。さらに、トランスジェニックマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の脂肪組織過剰発現は脂肪組織、内臓肥満症、インスリン過敏性、２型糖尿病、高脂血症および過食症における増加したコルチコステロン水準と関連する（非特許文献２）。従って、１１β−ＨＳＤ１は内臓肥満症および代謝症候群の進行に大きく関与するようである。
【０００２】
１１β−ＨＳＤ１の阻害は脂肪ストローマ細胞の分化における減少および増殖における増加をもたらす。さらに、グルココルチコイド不足（副腎摘出）はインスリンおよびレプチンが食欲不振および体重減少を促進させる能力を高め、そしてこの効果はグルココルチコイド投与により逆転される（非特許文献３）。これらのデータは、１１β−ＨＳＤ１によるコルチゾンの高められた再活性化が肥満症を悪化させることがありそして肥満患者の脂肪組織中のこの酵素を阻害することが有利でありうることを示唆している。
【０００３】
肥満症は心臓血管危険性にも関連する。男性および女性の両者においてコルチゾール排泄速度とＨＤＬコレステロールとの間に有意な関係があり、グルココルチコイド類が心臓血管危険性の重要な成分を調節することを示唆している。同様に、大動脈硬化も老人における内臓脂肪症に関連する。
【０００４】
減じられた１１β−ＨＳＤ１活性の効果の影響は内因性活性グルココルチコイドの増加した血漿水準を有するβ−ＨＳＤ１ノックアウトマウスにより強調されるが、これにもかかわらずストレスおよび肥満症により誘発されるインスリン耐性からは守られたままである。さらに、これらのノックアウトマウスは抗−アテローム発生血漿脂質特徴および減じられた年令関連認知障害からの利点を示す。
【０００５】
グルココルチコイド類および緑内障
グルココルチコイド類は、外から投与される場合およびクッシング症候群におけるような生成増加のある種の症状において眼圧を高めることにより、緑内障の危険性を高める。眼圧のコルチコイド−誘発性上昇は小柱網およびその細胞内マトリックスの中のグルココルチコイド誘発性変化による水性流出に対する耐性増加により引き起こされる。非特許文献４も、コルチコステロイド類が器官−培養された牛前区の小柱網の中のフィブロネクチン並びにコラーゲンＩ型およびＩＶ型の量を増加させることを報告した。１１β−ＨＳＤ１は角膜上皮の基底細胞および非−着色上皮細胞内で発現される。グルココルチコイド受容体ｍＲＮＡは小柱網内でのみ検出されたが、非−着色上皮細胞内にグルココルチコイド−、ミネラロコルチコイド受容体および１１β−ＨＳＤ１に関するｍＲＮＡが存在していた。患者に対するカルベノクソロン投与が眼圧における有意な減少をもたらし（非特許文献５）、緑内障の処置におけるＨＳＤ１−阻害剤に関する役割を示唆した。
【０００６】
従って、本発明により解決しようとする基本的な問題は１１β−ＨＳＤ１に関する高い選択性を有する有効な１１β−ＨＳＤ阻害剤並びに過剰なコルチゾール生成に関連する病状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば、代謝症
候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障、を処置する際のそれらの使用を同定することである。以下で示されるように、式（Ｉ）の３−置換された２−ピロリジノン誘導体が薬品として、特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状の処置用薬品の製造において、有用であることが見出された。
【０００７】
非特許文献６は、ピペリジン−およびピロリジノン−類似重合体担持（Ｒ）−フェニルグリシノール−誘導化スカフォルド（ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）の製造を提案しておりそして特に２−ピロリジノン，１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−メチル−３−（フェニルメチル）−および２−ピロリジノン，１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−３−（フェニルメチル）−，（３Ｒ）を開示している。
【０００８】
非特許文献７は、キラル非−ラセミγ−ラクトンのα−アルキル化による３−置換されたピロリジノン類の製造を提案しておりそして特に１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−ベンジルピロリジン−２−オンを開示している。
【０００９】
特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、アレルギー疾病の処置に有用な４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［１，４］ジアゼパン類を提供するアベンチス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）により出願された多くの特許出願である。これらの出願において、本発明の３−置換されたピロリジノン類は該４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）［１，４］ジアゼパン類の合成における中間体として開示されている。これらの出願は特に、２−ピロリジノン，３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−および２−ピロリジノン，３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−を開示している。
【００１０】
アダマンチル類似化合物はＰＣＴ出願である特許文献６（メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．））および特許文献７（ジャンセン・ファーマシューティカ・Ｎ．Ｖ．（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎ．Ｖ．））にも開示されている。特許文献７を最新の先行技術としてみなすと、本発明の化合物はアダマンチル環が三環式系の部分である環アミド窒素に結合されている点で異なる。特許文献６はアダマンチル環が三環式系に直接結合されていることを開示している事実にもかかわらず、該三環式系は２−アダマンチル−トリアゾールを芯構造要素として有することにより特徴づけられること並びにその結果としてイミダゾリジノンまたはピロリジノンを有するトリアゾールの置換は所望する活性を失わずに、すなわち１１β−ＨＳＤ１に関する選択性を有する有効な１１β−ＨＳＤ１阻害剤として、作用できると予期されなかったことに注目すべきである。
【特許文献１】米国特許第２００１／０３４３４３号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２１１，１９９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１９４，４０６号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／２２６０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９７／１９０７４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３０６５９８３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４０５６７４４号パンフレット
【非特許文献１】Ｃ．Ｔ．Ｍｏｎｔａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）， Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９，８８３−８８８
【非特許文献２】Ｈ．Ｍａｓｕｚａｋｉ ｅｔ ａｌ（２００１），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９４，２１６６−２１７０
【非特許文献３】Ｐ．Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ（２００２），Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂｏｌ，１３，９４−９６
【非特許文献４】Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｍｅｄ （１９９８）１，３３９−３４６
【非特許文献５】Ｓ．Ｒａｕｚ ｅｔ ａｌ．（２００１）， Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，２０３７−２０４２
【非特許文献６】Ｂｌｏｍｍａｅｒｔ Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００１），５５（１２），２２７３−２２７８
【非特許文献７】Ｂａｕｓａｎｎｅ Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｓｙｍｅｔｒｙ（１９９８），９（５），７９７−８０４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、引用された文献のいずれにも本発明の三環式アダマンチルアミド誘導体の治療用途は開示または示唆されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
従って、一面において、本発明は式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
【００１４】
［式中、
ＸはＣまたはＮを表し、
ＹはＣまたはＮを表し、
Ｌはメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニ
ル−を表し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する。
【００１５】
以下で使用される際には、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂｉｓ）、（Ｉｉ）、（Ｉｉｉ）、（Ｉｉｉｉ）、（Ｉｉｖ）の化合物、並びにそれらの製薬学的に許容可能なＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン類および立体化学的異性体形態を包含する本発明に従う化合物をさす。
【００１６】
以上の定義および以下で使用される際には、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称し、Ｃ１−２アルキルは炭素数１〜２の直鎖状の飽和炭化水素基、すなわちメチルまたはエチルを定義し、Ｃ１−４アルキルは炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し、Ｃ１−４アルキルオキシは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義する。以上の定義および以下で述べられている複素環は適宜いずれかの環炭素またはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合されうる。それ故、例えば、複素環がイミダゾリルである場合には、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであることができ、そしてそれがトリアゾリルである場合には、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであることができる。
【００１７】
以上で述べられている製薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は簡便には塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより得られうる。適する酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸（すなわちブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。
【００１８】
以上で述べられている製薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、並びに製薬学的に許容可能なアミン類、例えば、アンモニア、アルキルアミン類、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
【００１９】
逆に該塩形態を適当な塩基または酸を用いる処理により遊離酸または塩基形態に転化することができる。
【００２０】
以上で使用される際の用語である付加塩は式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００２１】
以上で使用される際の用語である立体化学的異性体形態は式（Ｉ）の化合物が有しうる可能な種々の異性体並びに構造形態を定義する。他に挙げられるかまたは指示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的および構造的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよび／または配座異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態は、純粋形態または互いの混合物の両方で、本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００２３】
化合物の第一群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ＸがＣまたはＮを表し、
（ｉｉ）ＹがＣまたはＮを表し、
（ｉｉｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｖ）Ｚ１が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖ）Ｚ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖｉ）Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ１が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉｉ）Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｉｘ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘ）Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘｉ）Ａがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００２４】
化合物の興味ある群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）ＸがＣまたはＮを表し、
（ｉｉ）ＹがＣまたはＮを表し、
（ｉｉｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｖ）Ｚ１が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖ）Ｚ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖｉ）Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、
（ｖｉｉ）Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｉｘ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘ）Ａがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００２５】
化合物の別の興味ある群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｉ）Ｒ１が水素、ハロまたはヒドロキシ、特にハロまたはヒドロキシル、を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ２が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｉｖ）Ａがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００２６】
化合物の別の興味ある群は、下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である：
（ｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｉ）Ｒ１が水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシ、特にフルオロ、アミノまたはヒドロキシル、を表し、
（ｉｉｉ）Ｒ２が水素、ブロモまたはメトキシ−を表し、
（ｉｖ）Ｚ１が直接結合、メチル、エチルまたは式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）の２価基を表し、
（ｖ）Ｚ２が直接結合、メチルまたはエチルを表し、
（ｖｉ）Ａがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００２７】
Ａがフェニルまたはピリジニルを表しそしてＬが直接結合を表し、および／またはＲ１がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ１が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、特にＲ１がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物も興味ある。
【００２８】
好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は
２−アダマンタン−２−イル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１−オン、
２−アダマンタン−２−イル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−オン、
２−アダマンタン−２−イル−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン、
２−アダマンタン−１−イルメチル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−３−オン、
７−アダマンタン−２−イル−７，８，８ａ，９−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６−オン、
２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−オン、
２−（５−フルオロ−アダマンタン−２−イル）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ ［ｅ］イソインドール−３−オン、
２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１−オン
よりなる群から選択される。
【００２９】
別の態様では、本発明は式（Ｉｂｉｓ）
【００３０】
【化２】
【００３１】
［式中、
ＸはＣまたはＮを表し、
ＹはＣまたはＮを表し、
Ｌはメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩類および立体化学的異性体形態を提供する。
【００３２】
特に下記の制限の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉｂｉｓ）の化合物；
（ｉ）ＸがＣまたはＮを表し、
（ｉｉ）ＹがＣまたはＮを表し、
（ｉｉｉ）Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
（ｉｖ）Ｚ１が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖ）Ｚ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
（ｖｉ）Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、特にＲ１が水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシ、さらにより特にフルオロ、アミノまたはヒドロキシル、を表し、
（ｖｉｉ）Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、特にＲ２が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
（ｖｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｉｘ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
（ｘ）Ａがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表し、特にＡがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す。
【００３３】
別の面で、本発明は薬品としての使用のための上記群の化合物のいずれかを提供する。特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障の処置または予防における。
【００３４】
ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８９４１６号パンフレットは、例えばインスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置における、特に高血圧症の処置における、１１β−ＨＳＤ１阻害剤および抗高血圧症剤の投与を含んでなる組み合わせ療法の利点を提唱している。従って、抗高血圧症剤、例えばアルプレノロール（ａｌｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ビソプロロールフメレート（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌｆｕｍｅｒａｔｅ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、アセブテロール（ａｃｅｂｕｔｅｌｏｌ）、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、ベタクソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、オクスプレノロール（ｏｘｐｒｅｎｏｌｏｌ）、アムソラルル（ａｍｕｓｏｌａｌｕｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ）、Ｓ−アテノロール（Ｓ−ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ＯＰＣ−１０８５、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐ
ｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、Ｓ−５５９０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、ヘキスト−マリオン・ラッセル（Ｈｏｅｃｈｓｔ−Ｍａｒｉｏｎ Ｒｏｕｓｓｅｌ）：１００２４０（ＥＰ００４８１５２２）、オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）およびＧＷ−６６０５１１、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、シルニジピン（ｃｉｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、エフォノジピン（ｅｆｏｎｏｄｉｐｉｎｅ）、イアシジピン（ｉａｓｉｄｉｐｉｎｅ）、イエミルジピン（ｉｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、イエルカニジピン（ｉｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フルニジピン（ｆｕｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ）、テラゾシン（ｔｅｒａｚｏｓｉｎ）、ブナゾシン（ｂｕｎａｚｏｓｉｎ）およびＯＰＣ−２８３２６、ベンドロフルメタジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔａｚｉｄｅ）、クロロタリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎｅ）、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ）およびクロパミド（ｃｌｏｐａｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、トラセミド（ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ）、アミロリド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、ＡＢＴ−５４６、アムブリセタン（ａｍｂｒｉｓｅｔａｎ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、ＳＢ−２３４５５１、ＣＩ−１０３４、Ｓ−０１３９、ＹＭ−５９８、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３３、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）、ＯＰＣ−２１２６８、トルバプタン（ｔｏｌｖａｐｔａｎ）、ＳＲ−１２１４６３、ＯＰＩ−３１２６０、ネシリチド（Ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、カンデサルタンシレクセチル（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎｃｉｌｅｘｅｔｉｌ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、ＣＬ−３２９１６７、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）イオサルタン（ｉｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、ＴＡ−６０６、ＹＭ−３５８、フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）、ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、Ｎ−０８６１、ＦＫ−３５２、ＫＴ２−９６２、エカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、ＬＰ−８０５、ＭＹＤ−３７、ノロミロール（ｎｏｌｏｍｉｒｏｌｅ）、オマコル（ｏｍａｃｏｒ）、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、エクラプロスト（ｅｃｒａｐｒｏｓｔ）、ＰＳＴ−２２３８、ＫＲ−３０４５０、ＰＭＤ−３１１７、インダパミド類（Ｉｎｄａｐａｍｉｄｅｓ）、ＣＧＲＰ−ユニジーン（ＣＧＲＰ−ｕｎｉｇｅｎｅ）、グアニレート・シクラーゼ（ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ）刺激剤、ヒドラジン類、メチイドーパ（ｍｅｔｈｙｉｄｏｐａ）、ドカルパミン（ｄｏｃａｒｐａｍｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、コアプロベル（ＣｏＡｒｐｏｖｅｌ）、およびモンドバイオテク−８１１（ＭｏｎｄｏＢｉｏｔｅｃ−８１１）、との組み合わせ療法における上記群の化合物のいずれかを提供することが本発明の目的である。本発明のこの面では、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤および抗高血圧症剤の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物が提供される。
【００３５】
ＰＣＴ国際特許出願国際公開第２００４／０８９４１５号パンフレットは、グルココルチコイド受容体作用物質療法中に起きる望ましくない副作用の軽減のため並びに構成要素として炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための１１β−ＨＳＤ１阻害剤およびグルココルチコイド受容体作用物質の投与を含んでなる組み合わせ療法の利点を提案している。特に、クッシング病、クッシング症候群、アレルギー−炎症性疾病、呼吸系統の障害のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用、炎症性腸疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；免疫系統、連結組織および関節の障害のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；内分泌疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；血液学的疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；癌のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用、化学療法−誘発性悪心、筋肉および神経−筋肉関節の疾病のグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；手術に関連するグルココルチコイド受容体作用物質処置の副作用；移植；脳膿瘍、悪心／吐き気、感染症、高カルシウム血症、副腎過形成、自己免疫肝炎、脊椎疾病、小嚢性動脈瘤の適応におけるグルココルチコイド受容体作用物質の副作用の軽減。
【００３６】
本発明の１１β−ＨＳＤ１化合物とグルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせが有効である適応例は、クッシング病、クッシング症候群、喘息、アトピー皮膚炎、嚢胞性線維症、気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸性肺炎、肺線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、反応性関節炎、慢性関節リウマチ、フェーグレン症候群、全身的紅斑性狼創、狼創腎炎、ヘーノホーシェーンライン紫斑病、ヴェーゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身硬化症、脈管炎、類肉腫症、皮膚筋炎−多発性筋炎、尋常性天疱瘡、甲状腺機能亢進症、アルドステロン不足症、下垂体機能低下症、溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間血色素尿症、脊椎の新形成圧迫症、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法−誘発性悪心、重症筋無力症、遺伝性ミオパシー、デュシューヌ筋ジストロフィー、外傷、手術後ストレス、手術ストレス、腎臓移植、肝臓移植、肺移植、膵島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成、水晶体移植、脳膿瘍、悪心／吐き気、感染症、高カルシウム血症、副腎肥厚症、自己免疫肝炎、脊椎疾病、および小嚢性動脈瘤である。従って、グルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせ療法における上記群の化合物のいずれか並びに本発明の化合物とグルココルチコイド受容体作用物質との該組み合わせを含んでなる製薬学的組成物を提供することが本発明の目的である。グルココルチコイド受容体作用物質は、例えば、ベータメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコルト、クロベタゾール、フルニソリド、フルカチゾン（および同族体）、モメタゾン、トリアムシノロナセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドＧＷ−６８５６９８、ＮＸＣ−１０１５、ＮＸＣ−１０２０、ＮＸＣ−１０２１、ＮＳ−１２６、Ｐ−４１１２、Ｐ−４１１４、ＲＵ−２４８５８およびＴ−２５シリーズよりなる群から選択される。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の表示を簡単にするために、基
【００３８】
【化３】
【００３９】
は以下では−Ｄと称される。以下で式（Ｉｉ）の化合物と称する本発明の「彎曲」三環式アダマンチルアミド誘導体は一般的には、第一段階において当該技術で既知の条件下で市販のベンゾシクロブタンカルボン酸（ＩＩ）を適当なアミンと縮合させることにより、製造される（スキーム１）。引き続き、このようにして得られたアミド（ＩＩＩ）を例えば水素化アルミニウムリチウムまたはボラン硫化ジメチル複合体を用いて還元して、式（ＩＶ）のアミンを与える。最後に、該アミンを塩化アクロイルでアシル化し、その後に当該技術で既知の工程下で例えばアミド（Ｖ）をトルエン中で１９０℃に加熱することによる、環化反応にかけて、本発明の「彎曲」三環式アダマンチルアミド誘導体のシスおよびトランス異性体の混合物を生成する。
【００４０】
【化４】
【００４１】
ここで、Ｒ２は以上で式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。
【００４２】
以上の式（Ｉｉ）の「彎曲」三環式アダマンチルアミド誘導体の立体異性体を得るためには、市販のベンゾシクロブタンカルボン酸（ＩＩ）をアリル−２−アダマンチル−アミン（ＶＩ）と縮合させて一般式（ＶＩＩ）のアミドを生成し、それが環状電子閉環で式（Ｉｉｉ）の「彎曲」三環式アダマンチルアミド誘導体を与えた（スキーム２）。
【００４３】
【化５】
【００４４】
ここで、Ｒ１およびＲ２は以上で式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。
【００４５】
以下で式（Ｉｉｉｉ）のウレアと称するＸがＮを表す式（Ｉ）の化合物は一般的に以下の反応スキーム３および４に従い製造される。第一の変法では、市販のＢｏｃ−保護されたテトラヒドロキノリン−３−カルボン酸（２種のエナンチオマー類）から出発してウレアが製造され、アミノアダマンタンとの反応およびアミドの還元が式（ＶＩＩＩ）のジアミンを与えた。既知の工程下でのその後の環化が式（Ｉｉｉｉ）の環式ウレアを与えた。
【００４６】
【化６】
【００４７】
第二の変法では、市販のキノリン−２−カルボン酸またはイソキノリン−１−カルボン酸を既知の条件下で適当なアミンと結合させて対応する式（ＩＸ）のアミドを生成することによりウレア誘導体を製造する。ピリジン環の選択的水素化がテトラヒドロ（イソ）キノリンアセトアミド（Ｘ）を与え、それを例えばトルエン中でＢＨ３．ＤＭＳを用いて還
元して一般式（ＸＩ）のジアミンを与えた。例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いるその後の環化が式（Ｉｉｉｉ）の環式ウレアを与える。
【００４８】
【化７】
【００４９】
ここで、Ｒ２は以上で式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、−Ａ−Ａ−は−Ｎ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｎ−を表しそして−Ａ＝Ａ−は−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−を表す。
【００５０】
置換されたイソキノリン−１−カルボン酸が市販されていない場合には、フェネチルアミン（ＸＩＩ）およびクロロ蟻酸エチルから出発して置換された三環式誘導体が作成された。作成されたカルバメートを当該技術で既知の工程、例えば変更されたビシュラー−ナピエレルスキイ（Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒｅｌｓｋｉ）反応（Ｌａｒｓｅｎ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ａ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３−ａｒｙｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ．， Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９１），５６（２１），６０３４−８．）、を用いて環化して、式（Ｘ’）のアミノ保護されたテトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸を与えた。置換された三環式誘導体のその後の合成は以上の反応スキーム４に記載された通りである。
【００５１】
【化８】
【００５２】
式（Ｉｉｖ）の「線状」三環式アダマンチル誘導体は以下のスキーム６および７に従い製造することができる。第一の変法によると、線状三環式アダマンチル誘導体はアリール−もしくはヘテロアリール−置換されたアクリル酸または酸塩化物（ＸＩＩＩ）から出発して製造される。適当なアミンとの反応が式（ＸＩＶ）のアミドを与え、それが当該技術で既知の条件下での、例えばトルエン中で２２℃における、環状電子閉環で式（Ｉｉｖ）の三環式系を与える。
【００５３】
【化９】
【００５４】
ここで、ＡおよびＲ２は以上で式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される。
【００５５】
第二の変法では、Ａがフェニルを表しそしてＹがＮを表す式（Ｉｉｖ）の「線状」三環式アダマンチル誘導体は、アミノ保護されたＤまたはＬ−フェニルアラニンを適当なアミンと結合させて式（ＸＶ）のα−アミノアミドを与えることにより、製造することができ、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ２００２， ６７，８２２４に記載された反応条件を参照のこと。脱保護、その後のベンゾトリアゾールおよびホルムアルデヒドとのマニッヒ縮合が式（ＸＶＩ）の中間体を与える。環状電子閉環が式（Ｉｉｖ）の「線状」三環式アダマンチル誘導体を与える。
【００５６】
【化１０】
【００５７】
上記の合成方法のいずれかを用いる式（Ｉ）の化合物の別の合成例は以下の実験部分に提供される。
【００５８】
必要に応じてまたは所望する場合には、以下のさらなる段階の１つもしくはそれ以上をいずれかの順序で行うことができる：
（ｉ）１個もしくは複数の保護基を除去し、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を別の式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態に転化し、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態に転化し、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態の別のＮ−オキシド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に転化し、
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー類の混合物として得られる場合には混合物を分解して所望するエナンチオマーを得る。
【００５９】
上記方法において中間体化合物の官能基を保護基により保護することが必要でありうることを当業者は認識するであろう。
【００６０】
保護することが望ましい官能基はヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシに適する保護基はトリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。アミノに適する保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸に適する保護基はＣ（１−６）アルキルまたはベンジルエステル類を包含する。
【００６１】
官能基の保護および脱保護は反応段階の前または後に行うことができる。
【００６２】
保護基の使用は‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ
Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に完全に記載されている。
【００６３】
さらに式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子は当該技術で既知の方法によりＣＨ３−Ｉを用いて適当な溶媒、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド、の中でメチル化することができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知の官能基転換工程に従い互いに転化することもでき、それらのいくつかの例は以上で記載されている。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物を３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適当な有機もしくは無機化酸化物と反応させることにより、行うことができる。適する無機化酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適する有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばｔ−ブチルヒドロ過酸化物を含んでなりうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の応用により得られうる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。
【００６７】
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは非対称性炭素原子を含有しうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の応用により得られうる。例えば、ジアステレオ異性体は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより分離することができる。エナンチオマー類はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の混合物を例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、液体クロマトグラフィーなどにより物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマーに転化することにより分離することができる。介在する反応が立体特異的に起きる限り、純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られうる。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態の別の分離方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【００６９】
上記の反応工程で使用される中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知の工程に従い製造することができる。
【００７０】
本発明の化合物はそれらが薬理学的性質を有するため有用である。それらは従って、特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障を処置するための薬品として使用することができる。特に、例えば肥満症、糖尿病、２型糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障の如き病状を処置するため。
【００７１】
以下の実験部分に記載されているように、１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ活性（コルチゾンからコルチゾールへの転化）に対する本発明の化合物の阻害効果は組み換え体１１β−ＨＳＤ１酵素を用いる酵素検定において、コルチゾンからコルチゾールへの転化をＨＰＬＣ精製および定量化方法を用いて測定することにより、インビトロで示された。１１β−ＨＳＤ１−レダクターゼ活性はまた、細胞を接触させ、試験しようとする化合物を用いて１１β−ＨＳＤ１を発現しそしてこれらの細胞の細胞培地中でのコルチゾールの生成に対する該化合物の効果を評価することを含んでなる細胞基準検定において、インビトロで示された。本発明の検定で好ましく使用される細胞は、マウス線維芽３Ｔ３−Ｌ１細胞、ＨｅｐＧ２細胞、ブタ腎臓細胞、特にＬＣＣ−ＰＫ１細胞、およびラット肝細胞よりなる群から選択される選択される。
【００７２】
従って、本発明は治療で使用するための式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能なＮ−オキシド、付加塩、第四級アミン類および立体化学的異性体形態を提供する。特に過剰なコルチゾール生成に関連する病状、すなわち活性グルココルチコイドの減じられた水準が望ましい障害、例えば代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障を処置すること。より特に、例えば肥満症、糖尿病、２型糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障の如き病状を処置すること。さらにより特に、例えば肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病および緑内障の如き過剰なコルチゾール生成に関連する病状の処置または予防における。
【００７３】
本発明に従う化合物の用途の点から見ると、有効量の本発明に従う化合物を投与することを含んでなる、過剰なコルチゾール生成に関連する病状に罹っている動物、例えば、人間を包含する哺乳動物の処置方法が提供される。該方法は人間を包含する温血動物に対する有効量の本発明に従う化合物の全身的または局部的投与を含んでなる。
【００７４】
それ故、薬品としての本発明に従う化合物を提供することが本発明の目的である。特に、過剰なコルチゾール生成に関連する病状、例えば代謝症候群、２型糖尿病、損傷されたグルコース耐性（ＩＧＴ）、損傷された断食グルコース（ＩＦＧ）、異常脂肪血症、高血圧症、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、動脈硬化症、アテローム硬化症、ミオパシー、骨粗鬆症、神経変性および精神障害、ストレス関連障害および緑内障、特に肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、ストレスおよび緑内障を処置するための薬品の製造における本発明に従う化合物を使用すること。
【００７５】
治療効果を得るために必要であるここでは活性成分とも称する本発明に従う化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与方式、患者の年令および状態、並びに処置される特定の障害または疾病に応じて変動するであろう。適する１日服用量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの体重特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの体重であろう
。処置方法は１日当たり１〜４回の間の摂取の養生法での活性成分の投与も包含しうる。
【００７６】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、それを製薬学的組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は製薬学的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物もさらに提供する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と相容性であり且つその患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００７７】
本発明の製薬学的組成物は薬学業界で既知である方法、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔａ ｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１８ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ参照）に記載されているもの、を用いて製造することができる。治療的に有効な量の活性成分としての特定化合物を、塩基形態または付加塩形態で、投与に望ましい調合形態によって広範囲の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と緊密な混合物状で組み合わせる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、好ましくは、例えば経口、皮下、もしくは非経口投与の如き全身的投与、または例えば吸入、鼻噴霧、点眼剤を介するもしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などによる局部的投与に適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の如き経口液体調合物の場合には一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類など；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分に殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射懸濁液を製造することもでき、この場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少量のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなることができ、これらの添加剤は皮膚に対して有意な悪影響を生ずるものでない。該添加剤は皮膚への投与を促進させることができおよび／または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤としてまたは軟膏剤として、投与することができる。局部適用に適する組成物としては、薬品を局部的に投与するために一般的に使用される全ての組成物、例えばクリーム剤、ジェリー剤、塗布剤、シャンプー剤、チンキ剤、ペースト剤、軟膏剤、サルブ剤、散剤などが列挙することができる。該組成物の適用は、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き噴射剤を用いるまたは例えばポンプ噴霧の如く噴射剤を用いないエーロゾル剤、滴下剤、ローション剤もしくはスワブにより適用できる例えば濃稠化組成物の如き半固体によるものでもよい。特に、半固体組成物、例えばスワブ剤、クリーム剤、ジェリー剤、軟膏剤などが簡便に使用されるであろう。
【００７８】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のために上記の製薬学的組成物を薬用量単位形態に調合することが特に有利である。ここで明細書および特許請求の範囲で使用される薬用量単位形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は必要な製薬学的担体と共に所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような薬用量単位形態の例は錠剤（刻み目付きまたはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射溶液または懸濁液、小匙１杯分、大匙１杯分など、並びにそれらの分離された複数分である。
【００７９】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解および／または安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン類またはそれらの誘導体を使用することが有利でありうる。共−溶媒、例えばアルコール類、も製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解および／または安定性を高めうる。水性組成物の製造においては、当該化合物の付加塩類がもちろんそれらの増加した水溶性のためにより適切である。
【００８０】
実験の部
下記の工程では以下の略語が使用された：「ＴＨＦ」、これはテトラヒドロフランを示し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを示し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを示し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、「ＢＭＳ」はトリヒドロ［チオビス［メタン］］ボロン［１３２９２−８７−０］を示す。ＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭはメルク（Ｍｅｒｃｋ）ＫｇａＡ（ダルムスタッド、ドイツ）の製品でありそして珪藻土を含んでなる短いカラムである。Ｓｕｐｅｌｃｏは予備パックされたシリカゲル液体クロマトグラフィーカラムである。ある種の化学物質に関しては化学名、例えばジクロロメタンに関してはＣＨ２Ｃｌ２、メタノールに関してはＣＨ３ＯＨ、塩酸に関してはＨＣｌ、水酸化カリウムに関してはＫＯＨ、水酸化ナトリウムに関してはＮａＯＨ、炭酸ナトリウムに関してはＮａ２ＣＯ３、炭酸水素ナトリウムに関してはＮａＨＣＯ３、硫酸マグネシウムに関してはＭｇＳＯ４、窒素気体に関してはＮ２、トリフルオロ酢酸に関してはＣＦ３ＣＯＯＨ、が使用された。
【実施例】
【００８１】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
【００８２】
【化１１】
【００８３】
塩化チオニル（０．５ｍｌ）をビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸［１４３８１−４１−０］（０．００１モル）のジクロロメタン中溶液に加えた。反応混合物を１時間にわたり環流した。次に一晩にわたり室温において撹拌した。溶媒をベンゼンと共に２回蒸発させて塩化ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニル［１４７３−４７−８］を得、それをＤＩＰＥ中に溶解した。得られた溶液をＮ−アリル−２−アダマンタンアミン［２４１６１−６３−５］および炭酸ナトリウムのＤＩＰＥ中の冷却された混合物（０℃）に滴下した。反応混合物を３０分間にわたり氷上でそして次に２時間にわたり室温において撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出した。有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＴＲＩＫＯＮＥＸ ＦｌａｓｈＴｕｂｅＴＭ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１３ｇの中間体１を生成した。
実施例Ａ２
ａ）
【００８４】
【化１２】
【００８５】
３−フェニル−２−プロペン酸［１４０−１０−３］（０．０１モル）および塩化チオニル（３０ｍｌ）の混合物を２時間にわたり環流した。溶媒をメチルベンゼンと共に環流した。残渣をＤＩＰＥ（２０ｍｌ）中に溶解しそして生じた溶液を氷上のＮ−アリル−２−アダマンタンアミン［２４１６１−６３−５］（０．０１モル）および炭酸ナトリウム（２ｇ）のＤＩＰＥ（５０ｍｌ）中混合物に滴下した。反応混合物を一晩にわたり撹拌し、ジクロロメタン中に注ぎそして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ下で粉砕しそして所望する生成物を集めて、１．６８ｇ（５６％）の中間体２を生成した。
実施例Ａ３
ａ）
【００８６】
【化１３】
【００８７】
ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸［１４３８１−４１−０］（０．００３３モル）のジクロロメタン（２５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（５ｍｌ）中溶液を撹拌しそして１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００３５モル）を加えた。次にＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩（０．００３５モル）を加えそして混合物を１０分間にわたり撹拌した。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−アミン，塩酸塩（１：１）［１０５２３−６８−９］（０．００３５モル）を加えそして反応混合物を２日間にわたり撹拌した。混合物を１５％クエン酸溶液および炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥと共に粉砕しそして所望する生成物を集めて、０．６ｇの中間体３を生成した。
ｂ）
【００８８】
【化１４】
【００８９】
水素化アルミニウムリチウム（０．００４２モル）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）（氷上）中で撹拌しそして塩化アルミニウム（０．００４２モル）を加え、混合物を１５分間にわたり撹拌しそして中間体３（０．００２１モル）を一部分ずつ加えた。反応混合物を室温において２時間にわたり撹拌しそして次に希釈されたＨＣｌ溶液でクエンチした。希釈されたＫＯＨ溶液をｐＨ１０となるまで加えそして生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離しそして乾燥し、次にＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過しそして濾液を蒸発させて、０．４８９ｇの中間体４を生成した。
ｃ）
【００９０】
【化１５】
【００９１】
中間体４（０．００１８モル）および炭酸ナトリウム（０．３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を氷上で撹拌した。塩化２−プロペノイル［８１４−６８−６］（０．００２モル）を滴下しそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を水（４ｍｌ）で洗浄しそしてＥｘｔｒｅｌｕｔを通して濾過しそして濾液を蒸発させて、０．４９７ｇの中間体５を生成した。
実施例Ａ４
ａ）
【００９２】
【化１６】
【００９３】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０２モル）をＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン［１８９４２−４９−９］（０．００７５モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（５ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中混合物に加えた。５分間の撹拌後にＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．０２モル）を加えた。１０分間にわたり撹拌した後に、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン２−アミン，塩酸塩［１０５２３−６８−９］（０．０１５モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２．５ｇの中間体６を生成した。
ｂ）
【００９４】
【化１７】
【００９５】
中間体６（０．００７５モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解しそして炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥと共に粉砕しそして所望する生成物を集めて、１．４ｇ
の中間体７を生成した。
ｃ）
【００９６】
【化１８】
【００９７】
中間体７（０．００４６モル）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール［９５−１４−７］（０．００９２モル）、パラホルムアルデヒド（０．０１３８モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸［１０４−１５−４］（０．１８ｇ）のベンゼン（６０ｍｌ）中混合物をディーン−スターク装置上で３時間にわたり環流した。次に室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエン（６０ｍｌ）を加えそして混合物をディーン−スターク装置上で２時間にわたり環流した。混合物を冷却しそしてＮａＯＨ−溶液（２Ｍ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２．３ｇの中間体８を生成した。
実施例Ａ５
ａ）
【００９８】
【化１９】
【００９９】
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１２モル）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．００１２モル）を（３Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，３（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸，２−（１，１−ジメチルエチル）エステル［１１５９６２−３５−１］（０．００１モル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．２ｍｌ）中混合物に加えた。混合物を２０分間にわたり室温において撹拌した。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン２−アミン，塩酸塩［１０５２３−６８−９］（０．００１２モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎそして１０分間にわたり撹拌し、次に生じた沈殿を濾別しそしてジクロロメタン中に溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．３８ｇの中間体９を生成した。
ｂ）
【０１００】
【化２０】
【０１０１】
中間体９（０．０００８７モル）のトルエン（１０ｍｌ）中混合物を氷上で（Ｎ２下で
）撹拌した。ＢＭＳ（０．００１モル）を滴下し、次に反応混合物を氷上で３０分間にわたり撹拌した。混合物を一晩にわたり環流した。混合物を冷却しそしてＮａ２ＣＯ３−溶液で洗浄した。有機溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０％）中に溶解しそして２０時間にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を濃縮しそして残渣をシリカゲルにより充填されたＳｕｐｅｌｃｏカラム（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ勾配）上で精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１２０ｇの中間体１０を生成した。
実施例Ａ６
ａ）
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
１−イソキノリンカルボン酸（０．００５６モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の撹拌された溶液に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００６７モル）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．００６７モル）を加えた。混合物を２０分間にわたり室温において撹拌した。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン２−アミン，塩酸塩［１０５２３−６８−９］（０．００６７モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎ、１０分間にわたり撹拌しそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中に溶解しそしてＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化した。所望する生成物を濾過して、１．２ｇの中間体１１を生成した。
ｂ）
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
中間体１１（０．００３５モル）のＨＣｌ，２−プロパノール（１ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）中溶液を触媒として活性炭上パラジウム（０．５ｇ）を用いて一晩にわたり水素化した。水素（２当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解しそしてＮａ２ＣＯ３−溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルにより充填されたＳｕｐｌｅｃｏカラム（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）上で精製した。２種の生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．３７０ｇの中間体１２を生成した。
ｃ）
【０１０６】
【化２３】
【０１０７】
中間体１２（０．００１２モル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液を氷上（Ｎ２）で撹拌した。ＢＭＳ（０．００２モル）を滴下し、次に反応混合物を氷上で３０分間にわたり撹拌しそして一晩にわたり１００℃において撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．２９ｇの残渣を生成した。残渣をＤＩＰＥと共に粉砕しそして沈殿を濾過した。濾液を蒸発させて、０．２２ｇの中間体１３を生成した。
実施例Ａ７
ａ）
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，２（１Ｈ）−イソキノリンジカルボン酸，２−エチルエステル［１３５３３５−１２−５］（０．００６モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（５ｍｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中混合物を撹拌しそして１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００６７モル）を加えた。次にＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン，一塩酸塩［２５９５２−５３−８］（０．０６７モル）を加えそして混合物を２０分間にわたり撹拌した。トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−２−アミン，塩酸塩 ［１０５２３−６８−９］（０．００６７モル）を加えそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を水中に注ぎ、１０分間にわたり撹拌した。生じた沈殿を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥと共に粉砕しそして所望する生成物を集めて、１．６ｇの中間体１４を生成した。
ｂ）
【０１１０】
【化２５】
【０１１１】
中間体１４（０．００３４モル）のＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨ混合物（５０ｍｌ）中溶液を室温において１週間にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎそして１５分間にわたり撹拌した。沈殿を濾過しそしてＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。溶液をＮａＨＣＯ３−溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ下で粉砕しそして所望する画分を集めた（０．７ｇを生成した）。この画分を希釈されたＨＣｌ中に溶解しそして生じた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＮａ２ＣＯ３溶液でアルカ
リ性としそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．３５ｇの中間体１５を生成した。
ｃ）
【０１１２】
【化２６】
【０１１３】
中間体１５（０．０００８９モル）のトルエン（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中混合物をＮ２下で完全溶解となるまで撹拌しそして次に溶液をＮ２下で氷上で撹拌した。ＢＭＳ（０．００２モル）を滴下しそして反応混合物を３０分間にわたりＮ２下で氷上で撹拌した。混合物を一晩にわたり１００℃においてさらに撹拌しそして次に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加えた。混合物を２時間にわたり撹拌しそして環流した。生じた混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．３ｇの中間体１６を生成した。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
【０１１４】
【化２７】
【０１１５】
中間体１（０．０００９３モル）の無水メチルベンゼン（１０ｍｌ）中混合物を６時間にわたり１９０℃において撹拌しそして次に一晩にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１９ｇ（６３％）の化合物１を生成した。
実施例Ｂ２
【０１１６】
【化２８】
【０１１７】
中間体２（０．０００３１モル）および４−メトキシフェノール（触媒量）のメチルベンゼン（１０ｍｌ）中混合物を１時間にわたり２２０℃において撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＴＲＩＫＯＮＥＸ ＦｌａｓｈＴｕｂｅＴＭ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）により精製した（２回）。生成物画分を集めて０．００８ｇの化合物２を与えた。
実施例Ｂ３
【０１１８】
【化２９】
【０１１９】
中間体５（０．００１５モル）のメチルベンゼン（１５ｍｌ）中溶液を圧力容器内で１９０℃において６時間にわたり撹拌した。次に反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲルが充填されたＳｕｐｅｌｃｏカラム（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製した。画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１ｇの化合物３を生成した。
実施例Ｂ４
【０１２０】
【化３０】
【０１２１】
ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の中間体８（０．００６モル）を撹拌しそして塩化アルミニウム（０．０１８モル）を加えた。反応混合物を３時間にわたり還流した。混合物を冷却しそしてＫＯＨ（１Ｍ）で洗浄した。有機層を洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．７ｇの残渣を生成した。残渣の一部（０．３ｇ）をシリカゲル（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）上で精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１３３ｇの化合物４を生成した。
実施例Ｂ５
【０１２２】
【化３１】
【０１２３】
中間体１０（０．０００４０モル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を撹拌しそして１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール［５３０−６２−１］（０．０００４５モル）を加えた。混合物を一晩にわたり環流した。冷却後に、水（２ｍｌ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出しそして有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔＴＭを通して濾過した。得られた残渣をシリカゲル（Ｓｕｐｅｌｃｏ）上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０６３ｇの化合物５を生成した。
実施例Ｂ６
【０１２４】
【化３２】
【０１２５】
１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール［５３０−６２−１］（０．００１８５モル）を中間体１３（０．０００４８モル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の撹拌された溶液に加えた。反応混合物を４８時間にわたり６０℃において撹拌しそして冷却した。水（４ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間にわたり撹拌しそしてジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３３７ｇ）をシリカゲルにより充填されたＳｕｐｅｌｃｏカラム（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）上で２回精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０５１ｇの化合物６を生成した。
実施例Ｂ７
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】
中間体１６（０．０００８モル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中混合物を撹拌しそして１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｌｃｏ）（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０６８ｇの化合物７を生成した。
【０１２８】
表Ｆ−１は上記実施例の１つに従い製造された化合物を列挙する。
【０１２９】
【表１】
【０１３０】
【表２】
【０１３１】
【表３】
【０１３２】
表Ｆ−２は溶媒としてＣＤＣｌ３を用いる本発明の化合物に関する１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトデータを与える。
【０１３３】
【表４】
【０１３４】
【表５】
【０１３５】
【表６】
【０１３６】
【表７】
【０１３７】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ１：１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型および２型に対する化合物の効果を試験するための酵素検定
コルチゾンからコルチゾールへの１１ｂ−ＨＳＤ１依存性転化に対する化合物の効果（レダクターゼ活性）を、１００μｌの最終容量中に３０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．２、１８０μＭのＮＡＤＰＨ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２μＭのコルチゾン、１μｌの薬品および／または溶媒並びに１１μｇの組み換え蛋白質を含有する反応混合物の中で試験した。
【０１３８】
１１ｂ−ＨＳＤ１−デヒドロゲナーゼ活性（コルチゾンからコルチゾールへの転化）に対する効果を、１００μｌの最終容量中に０．１Ｍの燐酸ナトリウム緩衝液ｐＨ９．０、３００μＭのＮＡＤＰ、２５μＭのコルチゾール、１μｌの薬品および／または溶媒並びに３．５μｇの組み換え蛋白質を含有する反応混合物の中で測定した。
【０１３９】
１１ｂ−ＨＳＤ２依存性デヒドロゲナーゼ活性に対する効果を、１００μｌの最終容量中に０．１Ｍの燐酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．５、３００μＭのＮＡＤ、１００ｎＭのコルチゾール（その中の２ｎＭは３Ｈ−放射標識が付けられる）、１μｌの薬品および／または溶媒並びに２．５μｇの組み換え蛋白質を含有する反応混合物の中で試験した。
【０１４０】
全てのインキュベーションを４５分間にわたり３７Ｃにおいて水浴中で行った。２０μｇのコルチコステロンを内部標準として含有する１００μｌのアセトニトリルを加えることにより反応を停止した。遠心後に、生成物の生成を上澄み液の中で溶媒として０．０５ｍＭの酢酸アンモニウム／メタノール（５０／５０）を用いるＨｙｐｅｒｓｙｌ ＢＤＳ−Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣにより分析した。上記検定の全てにおいて、試験しようとする薬品を貯蔵溶液から取り出しそして−１０−５Ｍ〜３．１０−９Ｍの範囲にわたる最終濃度において試験した。このようにして得られた服用量応答曲線から、ｐＩＣ５０値を計算しそして以下の通りに採点した；得点１＝ｐＩＣ５０値＜５、得点２＝５〜６の範囲内のｐＩＣ５０値、得点３＝ｐＩＣ５０値＞６。このようにして得られた結果の一部が以下の表にまとめられている。（この表においてＮＴは試験されなかったを示す）。
【０１４１】
実施例Ｃ２：１１ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型および２型に対する化合物の効果を試験するための細胞検定
１１ｂ−ＨＳＤ１活性に対する効果を分化した３Ｔ３−Ｌ１細胞およびラット肝細胞中で測定した。
【０１４２】
マウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞（ＡＴＣＣ−ＣＬ−１７３）を１２ウエルプレート中で１６５００個の細胞／ｍｌの密度で接種しそして７日間にわたりＤＭＥＭ培地（１０％の熱不活性化された胎牛血清、２ｍＭのグルタミンおよび２５ｍｇのゲンタマイシンが補充された）の中で３７℃において湿潤５％ＣＯ２雰囲気中で成長させた。培地を週に２回交換した。３７℃において５％のＣＯ２湿潤雰囲気中で２μｇ／ｍｌのインスリン、５５μｇ／ｍｌのＩＢＭＸおよび３９．２μｇ／ｍｌのデキサメタソンを含有する成長培地の中で、線維芽細胞を脂肪細胞に分化させた。雄ラットからの一次肝細胞を通常のＦａｌｃｏｎ１２ウエルプレート上で２５００００個の細胞／ウエルの密度で接種しそして１６時間にわたり３７℃において５％のＣＯ２湿潤雰囲気中で５％のＮｕ−血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、０．２５μｇ／ｍｌのアンフォテリシンＢ、５０μｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシン、５μｇ／ｍｌのインスリンおよび３９２ｎｇ／ｍｌのデキサメタソンを含有するＤＭＥＭ−ＨＡＭのＦ１２培地の中でインキュベートした。試験化合物を用いる４時間の予備−インキュベーション後に、０．５μＣｉ３Ｈ−コルチゾンまたはデヒドロコルチコステロンを３Ｔ３−Ｌ１培養物に加えた。１時間後に、培地をＥｘｔｒｅｌｕｔ３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルで抽出しそして抽出物を上記のようにＨＰＬＣにより分析した。ラット肝細胞ＨＳＤ１活性に対するＪＮＪ−化合物の効果を９０分間のインキュベーション期間後に０．５μＣｉ３Ｈ−デヒドロコルチコステロンを用いて測定した。コルチコステロン生成をＨＰＬＣにより分析した。
【０１４３】
１１ｂ−ＨＳＤ２活性に対する効果をＨｅｐＧ２およびＬＣＣ−ＰＫ１−細胞中で試験した。ＨｅｐＧ２−細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ−８０６５）を１２ウエルプレート中で１００，０００個の細胞／ｍｌの密度で接種しそして３７℃において湿潤５％ＣＯ２雰囲気中で１０％の熱不活性化された胎牛血清、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび炭酸水素ナトリウムが補充されたＭＥＭ−Ｒｅｇａ−３培地の中で成長させた。培地を週に２回交換した。ブタの腎臓細胞（ＬＣＣ−ＰＫ１、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１３９２）を１５０，０００個の細胞／ｍｌの密度で１２ウエルプレート中で接種しそして３７℃において湿潤５％ＣＯ２雰囲気中でアールの変更塩溶液、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％の胎牛血清が補充されたＭｅｄｉｕｍ９９の中で成長させた。培地を週に２回交換した。実験開始２４時間前に、培地を１０％の木炭ストリッピングした胎牛血清を含有する培地により交換した。試験化合物を用いる４時間の予備−インキュベーション後に、０．５μＣｉ３Ｈ−コルチゾンまたはコルチコステロンを培養物に加えた。１時間後に、培地をＥｘｔｒｅｌｕｔ３−カラム上で１５ｍｌのジエチルエーテルで抽出しそして抽出物を上記のようにＨＰＬＣにより分析した。
【０１４４】
酵素検定に関しては、試験しようとする化合物を貯蔵溶液から取り出しそして−１０−５Ｍ〜３．１０−９Ｍの範囲にわたる最終濃度において試験した。このようにして得られた服用量応答曲線から、ｐＩＣ５０値を計算しそして以下の通りに採点した；得点１＝ｐＩＣ５０値＜５、得点２＝５〜６の範囲内のｐＩＣ５０値、得点３＝ｐＩＣ５０値＞６。このようにして得られた結果の一部が以下の表にまとめられている。（この表においてＮＴは試験されなかったを示す）。
【０１４５】
【表８】
【０１４６】
Ｄ．組成物実施例
以下の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用される「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
【０１４７】
実施例Ｄ１：フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物を良
く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（１０ｇ）の約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース（１００ｇ）および水素化された植物油（１５ｇ）を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０，０００個の錠剤を与えた。
【０１４８】
コーティング
メチルセルロース（１０ｇ）の変性エタノール（７５ｍｌ）中溶液にエチルセルロース（５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。次にＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融しそしてジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）および濃色懸濁液（３０ｍｌ）を加えそして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
ＸはＣまたはＮを表し、
ＹはＣまたはＮを表し、
Ｌはメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項２】
ＸがＣまたはＮを表し、
ＹがＣまたはＮを表し、
Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、
フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ１が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
Ｒ１が水素、ハロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ２が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ａがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルまたはピリジニルを表しそしてＬが直接結合を表し、および／またはＲ１がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
２−アダマンタン−２−イル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１−オン、
２−アダマンタン−２−イル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−オン、
２−アダマンタン−２−イル−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン、
２−アダマンタン−１−イルメチル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−３−オン、
７−アダマンタン−２−イル−７，８，８ａ，９−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６−オン、
２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−オン、
２−（５−フルオロ−アダマンタン−２−イル）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ ［ｅ］イソインドール−３−オン、および
２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１−オン
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として、有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量
の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容可能な担体を有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項５で定義された製薬学的組成物の製造方法。
【請求項８】
薬品として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
過剰なコルチゾール生成、例えば、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、痴呆症、認知症、骨粗鬆症、ストレスおよび緑内障に関連する病状を処置するための薬品の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
式
【化２】
［式中、
ＸはＣまたはＮを表し、
ＹはＣまたはＮを表し、
Ｌはメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項１１】
製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として、有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量の請求項１０に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
製薬学的に許容可能な担体を有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量の請求項１０に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項１１で定義された製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１３】
薬品として使用するための請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
過剰なコルチゾール生成、例えば、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、痴呆症、認知症、骨粗鬆症、ストレスおよび緑内障に関連する病状を処置するための薬品の製造における請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
インスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置用の薬品の製造における抗高血圧症剤との組み合わせにおける請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
インスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置用の薬品の製造における抗高血圧症剤との組み合わせにおける請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
グルココルチコイド受容体作用物質療法中に生ずる望ましくない副作用の軽減のため並びに炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための薬品の製造におけるグルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせにおける成分としての請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
グルココルチコイド受容体作用物質療法中に生ずる望ましくない副作用の軽減のため並びに炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための薬品の製造におけるグルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせにおける成分としての請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
ＸはＣまたはＮを表し、
ＹはＣまたはＮを表し、
Ｌはメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す］
を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項２】
ＸがＣまたはＮを表し、
ＹがＣまたはＮを表し、
Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２が直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４または場合によりヒドロキシカルボニル、
フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、或いはＲ１が場合によりヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ７およびＲ８が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａがフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌがメチルまたは直接結合を表し、
Ｒ１が水素、ハロまたはヒドロキシを表し、
Ｒ２が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ａがフェニル、またはピリジニルおよびチオフェニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａがフェニルまたはピリジニルを表しそしてＬが直接結合を表し、および／またはＲ１がハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシもしくはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が
２−アダマンタン−２−イル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１−オン、
２−アダマンタン−２−イル−２，３，１０，１０ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１−オン、
２−アダマンタン−２−イル−１，５，１０，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−３−オン、
２−アダマンタン−１−イルメチル−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−３−オン、
７−アダマンタン−２−イル−７，８，８ａ，９−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｇ］キノリン−６−オン、
２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−１，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン−３−オン、
２−（５−フルオロ−アダマンタン−２−イル）−１，２，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ ［ｅ］イソインドール−３−オン、および
２−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−１−オン
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として、有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量
の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
製薬学的に許容可能な担体を有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項５で定義された製薬学的組成物の製造方法。
【請求項８】
薬品として使用するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
過剰なコルチゾール生成、例えば、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、痴呆症、認知症、骨粗鬆症、ストレスおよび緑内障に関連する病状を処置するための薬品の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
式
【化２】
［式中、
ＸはＣまたはＮを表し、
ＹはＣまたはＮを表し、
Ｌはメチルまたは直接結合を表し、
Ｚ１は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｚ２は直接結合、Ｃ１−２アルキル−または式−ＣＨ２−ＣＨ＝（ａ）もしくは−ＣＨ＝（ｂ）の２価基を表し、
Ｒ１は水素、ハロ、シアノ、アミノ、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ３Ｒ４またはＣ１−４アルキルを表し、ここで該Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ５Ｒ６から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ１は場合によりハロ、ヒドロキシカルボニル、フェニル、Ｃ１−４アルキルオキシまたはＮＲ７Ｒ８から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニル−を表し、
Ａはフェニル、またはチオフェニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択される単環式複素環を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
【請求項１１】
製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分として、有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量の請求項１０に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
製薬学的に許容可能な担体を有効な１１β−ＨＳＤ１阻害量の請求項１０に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項１１で定義された製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１３】
薬品として使用するための請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
過剰なコルチゾール生成、例えば、肥満症、糖尿病、肥満症に関連する心臓血管疾病、痴呆症、認知症、骨粗鬆症、ストレスおよび緑内障に関連する病状を処置するための薬品の製造における請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
インスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置用の薬品の製造における抗高血圧症剤との組み合わせにおける請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
インスリン耐性、異常脂肪血症、肥満症および高血圧症の処置用の薬品の製造における抗高血圧症剤との組み合わせにおける請求項１０に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
グルココルチコイド受容体作用物質療法中に生ずる望ましくない副作用の軽減のため並びに炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための薬品の製造におけるグルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせにおける成分としての請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
グルココルチコイド受容体作用物質療法中に生ずる望ましくない副作用の軽減のため並びに炎症を有する癌、疾病および障害のある種の形態を処置するための薬品の製造におけるグルココルチコイド受容体作用物質との組み合わせにおける成分としての請求項１０に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００８−５１１５８１（Ｐ２００８−５１１５８１Ａ）
【公表日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２８８６２（Ｐ２００７−５２８８６２）
【出願日】平成１７年８月２６日（２００５．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５４１９８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２４６２８
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月２６日（２００５．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５４１９８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２４６２８
【国際公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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