２’−フルオロアラビノヌクレオシド及びその使用
【課題】２’−フルオロアラビノヌクレオシド及びその使用。
【解決手段】ある特定の２’−フルオロアラビノヌクレオシド類を用いて癌を治療する方法を提供する。さらに、下記式：
［化１］
（式中、Ａは
［化２］
であり、Ｒはアルキルである）で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、及びその化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】ある特定の２’−フルオロアラビノヌクレオシド類を用いて癌を治療する方法を提供する。さらに、下記式：
［化１］
（式中、Ａは
［化２］
であり、Ｒはアルキルである）で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩、及びその化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）からのＮＩＨグラント番号ＣＡ３４２００によって部分的に支援を受けていたものであり、米国政府は本発明について特定の権利を有している。
【０００２】
技術分野
本開示は、ある特定の２’−フルオロアラビノヌクレオシド類に関する。また、本開示は、上記の開示化合物を含有する医薬組成物にも関する。本発明は、癌に罹患した患者に対し、ある特定の２’−フルオロアラビノヌクレオシド化合物を投与することによって該患者を治療することにも関する。本発明において使用される化合物は良好な抗癌活性を発揮する。また、本開示は開示化合物を製造する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍細胞を阻害し、死滅させるための、癌に対する治療の開発に関する膨大な研究が長きにわたって行われてきた。これらの研究の中には、臨床的に承認された治療法の発見においてある程度の成功を納めてきたものもある。それにも関わらず、有望な抗癌治療法を発見することは極めて難しいことから、ますます勢いを増しながら今も努力が続けられている。例えば、ある化合物が細胞傷害活性を有していることが分かった場合でさえも、癌細胞に対し選択的に働くかどうかは予測することができない。
【０００４】
癌の治療に著しい進歩があったにも関わらず、未だなお癌は重要な健康問題であり続けている。癌は米国内における主な死因であると報告されており、おそらくアメリカ人の４人に１人が癌であると診断されるであろうとのことである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌やその他の疾患の治療は進歩しているにも関わらず、所望の治療を行うのに有効であり、かつ副作用が低減されている薬剤を改良する余地は未だ残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、下記式：
【０００７】
【化１】
（式中、Ａは
【０００８】
【化２】
であり、Ｒはアルキルである）で表される化合物；
及びその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
本開示の別の態様は、上述の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１０】
さらに、哺乳動物において癌を治療する方法であって、哺乳動物に、下記式：
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒはアルキルであり、Ａは
【００１２】
【化４】
及び
【００１３】
【化５】
（式中、Ｘは水素、ハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、Ｘ１は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択される）で表される化合物；及びその薬学的に許容される塩を有効治療量投与することを含む方法を開示する。
【００１４】
本開示のさらに別の目的及び利点は、下記の詳細な説明を読めば当業者ならば容易に把握できるであろう。なお、詳細な説明では好ましい実施形態のみを示し、説明しているが、これは単に最良の形態を例示したに過ぎない。理解されるように、本開示は他の異なる実施形態をとることが可能であり、細部については、本開示から逸脱しない範囲において、種々の自明な点において改変することが可能である。従って、本開示は本質的に例示とみなされるべきものであって、これに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＣＡＫＩ−１腫瘍成長に対する本開示の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示は、下記式：
【００１７】
【化６】
（式中、Ａは
【００１８】
【化７】
であり、Ｒはアルキルである）で表される化合物；
及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
本開示はまた、哺乳動物において癌を治療する方法であって、哺乳動物に、下記式：
【００２０】
【化８】
（式中、Ｒはアルキルであり、Ａは
【００２１】
【化９】
及び
【００２２】
【化１０】
（式中、Ｘは水素、ハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、Ｘ１は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択される）で表される化合物；及びその薬学的に許容される塩を有効治療量投与することを含む方法にも関する。
【００２３】
Ｒのアルキル基は、典型的には１〜４の炭素原子を含んでいるものであって、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、及びｎ−ブチルが挙げられる。アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい。Ｒとして好ましいアルキル基はメチルである。Ｒのハロ基は、例えばクロロ、ブロモ、好ましくはフルオロが挙げられる。
【００２４】
Ｘとして好適なモノアルキルアミノ基は、１〜６の炭素原子を含んだものであり、例えばモノメチルアミノ、モノエチルアミノ、モノ−イソプロピルアミノ、モノ−ｎ−プロピルアミノ、モノ−イソブチル−アミノ、モノ−ｎ−ブチルアミノ、及びモノ−ｎ−ヘキシルアミノが挙げられる。そのアルキル部分は直鎖又は分岐鎖であってもよい。
【００２５】
Ｙ及びＸとして好適なジアルキルアミノ基は、それぞれのアルキル基中に１〜６の炭素原子を含んだものである。そのアルキル基は同じでも異なっていてもよく、直鎖又は分岐鎖であってもよい。好適な基の例を幾つか挙げるとすれば、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、メチルペンチルアミノ、エチルプロピルアミノ、及びエチルヘキシルアミノである。
【００２６】
Ｘとして好適なハロゲン基はＣｌ、Ｂｒ、及びＦが挙げられる。
【００２７】
Ｘとして好適なアルキル基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、直鎖又は分岐鎖であってもよい。幾つか例を挙げるとすれば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルである。
【００２８】
好適なハロアルキル基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、直鎖又は分岐鎖であってもよく、例としては、上で具体的に開示したアルキル基を含む、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦで置換されたアルキル基が挙げられる。
【００２９】
好適なアルコキシ基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
【００３０】
好適なアルケニル基は、典型的には２〜６の炭素原子を含んだものであり、例えばエテニルやプロペニルが挙げられる。
【００３１】
好適なハロアルケニル基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、例えば、上で具体的に開示したアルケニル基を含む、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦで置換されたアルケニル基が挙げられる。
【００３２】
好適なアルキニル基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、例えばエチニルやプロピニルが挙げられる。
【００３３】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機酸又は有機酸から誘導される塩が挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、ナトリウム等のアルカリやアンモニアの塩が挙げられる。
【００３４】
本開示の化合物として好ましいのは、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、及び１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−シアノ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンであり、最も好ましいのは１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンである。
【００３５】
本開示の化合物は、下記に述べる、スキーム１に示す手順にて調製することができる。４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−２’−フルオロ−アラビノフラノシド１及び対応のヌクレオシドの合成［１］は文献にて既に報告されている。モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）基による１の選択的保護は、ＭＭＴの塩化物を用いてピリジン中で収率３０％で行われた［３］。不要な異性体２ｂ及び未反応の１は収率を高めるために再利用された。選択的にブロックされた中間体２ａはベンゾイル化され、収率９２％で３が得られた。３をその後、脱トリチル化すると糖中間体４が収率８９％で得られた。この４’−Ｃ−ヒドロキシメチル類似体４は、フェニルクロロチオノホルメートを用いて収率９０％で４’−Ｃ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル誘導体５に変換された。化合物５は、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＣＣＮ）及びトリス（トリメチル）シランを用いて脱酸素化し、４’−Ｃ−メチル類似体６を収率８４％で得た［４］。従来の方法を用いて化合物６を加酢酸分解したが、１−Ｏ−アセチル糖８を得ることはできず、反応が起こらないか、又は徐々に分解する結果となった。メチルグリコシド６は、代わりに９：１トリフルオロ酢酸／水を用いて加水分解し、ヒドロキシ糖７を収率８３％で得た。７をアセチル化して、化合物８を収率９１％で得た。この糖中間体は、酢酸中の３３％ＨＢｒを用いて臭化グリコシル９にきれいに変換された。７から９に直接変換することを試みたが、複雑な混合物となってしまい、９の収率は非常に低かった。ブロモ糖９は反応性が高いため、精製することなく直接カップリング反応に使用した。
【００３６】
スキーム１
【００３７】
【化１１】
【００３８】
スキーム１
条件：（ａ）ＭＭＴｒ−Ｃｌ，ピリジン，室温，一晩；（ｂ）ＢｚＣｌ，ピリジン，室温，一晩；（ｃ）８０％ＡｃＯＨ，室温，一晩；（ｄ）ＰｈＯＣ（＝Ｓ）Ｃｌ，ＤＭＡＰ，ＭｅＣＮ，室温，３時間；（ｅ）（ＴＭＳ）３ＳｉＨ，ＡＣＣＮ，トルエン，１００℃，５時間；（ｆ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ，６５℃，２４時間；（ｇ）Ａｃ２Ｏ／ピリジン，室温，一晩；（ｈ）ＨＢｒ／ＡｃＯＨ，５℃，一晩；（ｉ）塩基，ＢＳＡ，ＭｅＣＮ，室温，１〜２時間；（ｊ）パーシリル化塩基，化合物９，ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ，１００℃，４時間；（ｋ）０．５Ｎ ＮａＯＣＨ３，ＭｅＯＨ，室温，２〜７時間；（ｌ）ＮａＨ，ＭｅＣＮ，室温，６時間；（ｍ）ＥｔＯＨ，ＮＨ３，８０℃，１６時間；（ｎ）ＮａＮ３，ＥｔＯＨ，還流，１／２時間；（ｏ）１０％Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２，１ａｔｍ，ＥｔＯＨ／ＤＭＡＣ，１８時間；（ｐ）ＮａＯＣＨ３／ＭｅＯＨ，室温，３時間；（ｑ）アデノシンデアミナーゼ
【００３９】
ＢＳＡを用いてｉｎ ｓｉｔｕでブロモ糖９とシリル化Ｎ４−ベンゾイルシトシンとをカップリングさせることにより、シトシンヌクレオシド１０／１０αを収率５４％で得た［５，６］。α，βアノマーを分離することによって、純品のβアノマー１０を主生成物（４８％）として、αアノマー１０αを副生成物（６％）として得た。同様に、ウラシル及びチミンをブロモ糖９とカップリングさせることにより、対応するヌクレオシド１１／１１α及び１２／１２αをそれぞれ収率７１％及び６８％で得た。この時、いずれもβアノマーが主要生成物であった。ナトリウムメトキシドを用いてシトシンヌクレオシド１０の両アノマーの脱ブロック化を行い、目標化合物１３及び１３αを得た。精製後、βアノマー１３を塩酸塩として収率８９％で単離し、αアノマー１３αを遊離塩基として収率７７％で単離した。ヌクレオシド１１及び１２の場合には、同じ手順でβアノマーのみを脱ブロック化し、化合物１４（７７％）及び１５（９２％）をそれぞれ得た。化合物１１及び１２のαアノマーはそれ以上利用することはなく、βアノマーと特性を比較する目的のためだけに単離した。
【００４０】
一連のプリンヌクレオシド類似体は、ブロモ糖９の、６−クロロプリンとのカップリング、及び２，６−ジクロロプリンとのカップリングによって調製した。９の６−クロロプリンとのナトリウム塩カップリングにより所望のβヌクレオシド１６（３６％）及びαアノマー１６α（１４％）を得た［７］。別途エタノール性アンモニアで処理することにより、目標化合物１７（７４％）及びαアノマー１７α（４９％）をそれぞれ得た。同様に、２，６−ジクロロプリンをブロモ糖９とカップリングさせることにより、対応のヌクレオシドをアノマー混合物（β：α比＝２：１）として収率６４％で得た。両アノマーを分取ＴＬＣで分離することにより１８及び１８αを白色フォーム（泡状物質）として得た。別途、１８及び１８αをナトリウムアジドを用いて含水エタノール中で還流下、処理することにより、対応の２，６−ジアジド中間体１９及び１９αを得、これをＰｄ／Ｃで還元して、ブロックされたジアミノプリンヌクレオシド２０及び２０αをそれぞれ得た。２０及び２０αをＮａＯＭｅで脱ブロック化することにより、目標の２−アミノアデニンヌクレオシド２１及び２１αを得た。２１をアデノシンデアミナーゼで処理することにより、グアニンヌクレオシド２２に変換した［２１］。脱アミノ化はゆっくりではあったが、室温で６８時間のうちに完了した。最初に、ナトリウムメトキシドを用いてジクロロプリンヌクレオシド１８及び１８αをそれらの６−メトキシ中間体２３に変換し、次にエタノール性アンモニアで処理することにより、２−クロロアデニンヌクレオシド２４（８４％）及び２４α（７５％）を調製した［８］。
【００４１】
生物学的試験結果
インビトロでの細胞傷害性
７２時間のインキュベーション後における、細胞増殖を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）を、未保護の各類似体について、８つのヒト腫瘍細胞系（ＳＮＢ−７ＣＮＳ、ＤＬＤ−１結腸癌、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ白血病、ＮＣＩ−Ｈ２３ＮＳＣＬ、ＺＲ−７５−１乳癌、ＬＯＸメラノーマ、ＰＣ−３前立腺癌、及びＣＡＫＩ−１腎臓癌）を用いて決定した。この一連の化合物において最も活性が高かった化合物はメチル−Ｆ−ａｒａＣ（１３、表１）であった。この化合物は、パネル中の細胞系のうち４つに対し著しい細胞傷害性を有することがわかった。プリン類似体は、固形腫瘍細胞系に対して穏やかな細胞傷害性を示した（ＩＣ５０は５〜８０μＭの間であった）が、一方、ウラシル及びチミンの類似体はどの細胞系に対しても活性を示さなかった（ＩＣ５０は２００μＭを超えた）。これらの化合物のα−アノマーもスクリーニングしたものの、細胞傷害性は見られなかった（データは示していない）。
【００４２】
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞は、ヌクレオシド類似体に対する感受性が非常に高いことが知られているＴ−細胞白血病細胞系である。メチル−Ｆ−ａｒａＣはこの細胞系の非常に強力な阻害剤で、ＩＣ５０は０．０１２±０．００３μＭであった。また、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞増殖は、２−Ｃｌ−アデニン（２４）、２，６−ジアミノプリン（２１）、及びグアニン（２２）類似体によっても阻害され、ＩＣ５０はおおよそ０．５μＭであった。メチル−Ｆ−ａｒａＣ又は上記２−Ｃｌ−アデニン類似体（４’−Ｃ−メチル−クロファラビン、２４）のいずれかによって起こるＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞増殖の阻害は、培地にｄＣｙｄを添加することによって妨げられ、ｄＣｙｄキナーゼを欠く細胞ではいずれの化合物も不活性であった。この結果は、ｄＣｙｄキナーゼが、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞での上記２つの薬剤の初期活性化ステップに関与する一次酵素であったことを示している。ジアミノプリン類似体２１の細胞傷害性は、アデノシンデアミナーゼの強力な阻害剤であるデオキシコホルマイシンを添加することにより妨げられた。これは、２１が細胞傷害性のヌクレオチドに変換される前にｄＧｕｏ類似体へと脱アミノ化されたことを示している。
【００４３】
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞におけるインビトロでの代謝の検討
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞は、メチル−Ｆ−ａｒａＣ、ａｒａＣ、及びゲムシタビンと共にインキュベートし、各化合物の細胞内三リン酸塩（ＴＰ）量を測定した。これらの各化合物の著しい代謝が見られ、その三リン酸塩は、天然ヌクレオチド（ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＣＴＰ、又はＵＴＰ）のいずれとも共溶出することはなかった。ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞を１００ｎＭの各化合物と共に２時間インキュベートすると、メチル−Ｆ−ａｒａＣ−ＴＰの細胞内濃度（１６±２ｐｍｏｌｅｓ／１０６細胞）は、ａｒａＣ−ＴＰ（１２±１ｐｍｏｌｅｓ／１０６細胞）やゲムシタビン−ＴＰ（１７±３ｐｍｏｌｅｓ／１０６細胞）と同様であった（ｍｅａｎ±ＳＤ、Ｎ＝３）。この結果により、メチル−Ｆ−ａｒａＣは、デオキシシチジンキナーゼに対する良基質であることが示された。各三リン酸塩の細胞内での半減期は同様であった。メチル−Ｆ−ａｒａＣ−ＴＰ（７．１時間、Ｎ＝２）；ａｒａＣ−ＴＰ（５．６時間、Ｎ＝２）；ゲムシタビン−ＴＰ（５．０時間、Ｎ＝２）。
【００４４】
インビボ活性
インビトロ活性が強力であったことから、メチル−Ｆ−ａｒａＣ（１３）について、３つの固形腫瘍異種移植片（ＣＡＫＩ−１腎臓癌、ＮＣＩ−Ｈ２３ＮＳＣＬ、及びＬＯＸメラノーマ）に対するインビボ活性を評価した。この検討の前に、メチル−Ｆ−ａｒａＣの最大耐性量は、９日間連続で一日一回与えるとして３ｍｇ／ｋｇであると決定された。メチル−Ｆ−ａｒａＣは、ＣＡＫＩ−１腫瘍に対し優れた活性を発揮した（図１）。雌のＮＣｒ−ｎｕ無胸腺マウスの皮下にＣＡＫＩ−１腫瘍片を移植した。腫瘍がおおよそ１００〜２５０ｍｇになったときに、マウスにメチル−Ｆ−ａｒａＣを１、２、又は３ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅの処方量で腹腔内投与することにより、マウスを治療した（毎日１回の治療で、１４日目から初めて９日間続けた）。治療群毎に６匹のマウスを含んでいた。腫瘍はカリパスで一週間に２度計測し、その重さ（ｍｇ）を計算した。この実験において、実験終了時（移植後６２日目）に各治療群の６匹のうち３匹が腫瘍の無い状態で生き残った。良好な結果はＮＣＩ−Ｈ２３及びＬＯＸヒト腫瘍異種移植片に対しても見られた（表２）。従って、メチル−Ｆ−ａｒａＣは、これまでにテストされた３つの固形腫瘍異種移植片に対して、良好〜優れたインビボ抗腫瘍活性を示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
異種移植片は、雌のヌードマウスの脇腹に皮下移植した。腫瘍がおおよそ１００〜２５０ｍｇになったときに、３又は４ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのメチル−Ｆ−ａｒａＣ（ｑ１ｄ×９）を腹腔内投与して治療し、その後の腫瘍の大きさを週２回測定した。腫瘍のない生存マウスの数は、（実験終了時に腫瘍が無かったマウスの数）／（治療群中のマウスの総数）で表している。
【００４８】
ａ腫瘍の病期分類から（ｐｏｓｔｓｔａｇｉｎｇ）、質量が３倍に倍化するまでの時間の中央値の、治療群（Ｔ）と対照群（Ｃ）との差である。
【００４９】
ｂ腫瘍の病期分類から（ｐｏｓｔｓｔａｇｉｎｇ）、質量が２倍に倍化するまでの時間の中央値の、治療群（Ｔ）と対照群（Ｃ）との差である。
【００５０】
ｃ腫瘍の病期分類から（ｐｏｓｔｓｔａｇｉｎｇ）、質量が４倍に倍化するまでの時間の中央値の、治療群（Ｔ）と対照群（Ｃ）との差である。
【００５１】
１−（４−Ｃ−メチル−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（１３）は、細胞傷害性が高く、ヒト腫瘍異種移植片を移植したマウスにおいて著しい抗腫瘍活性を示すことがわかった。この化合物はデオキシシチジンキナーゼに対する基質であり、その５’−三リン酸塩は著しい濃度でＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に蓄積された。
【００５２】
実験の部
ＴＬＣ分析は、Ａｎａｌｔｅｃｈプレコーテッド（２５０μｍ）シリカゲルＧＦプレート上で行った。融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で測定し、補正は行なっていない。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２３０〜４００ｍｅｓｈ）上で行った。蒸発はロータリーエバポレーターで行い、沸点が高めの溶媒（ＤＭＦ、ピリジン）は、減圧下（＜１ｍｍ、３５℃まで浴）で留去した。生成物は、Ｐ２Ｏ５上、２２〜２５℃で減圧下（＜１ｍｍ）乾燥させた。質量スペクトルのデータは、Ｖａｒｉａｎ−ＭＡＴ ３１１Ａ質量分析計を用いて高速原子衝撃（ＦＡＢ）モードで測定するか、あるいはＢｒｕｋｅｒ ＢＩＯＴＯＦ ＩＩを用いてエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＴ−３００ ＮＢ分光計を用いて３００．６３５ＭＨｚで作動させて記録した。ＣＤＣｌ３及びＭｅ２ＳＯ−ｄ６中での化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのずれをｐｐｍで表し、Ｄ２Ｏ中での化学シフトは、３−（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウム−２，２，３，３−ｄ４（ＴＭＳＰ）からのずれをｐｐｍで表す。各多重線について示した化学シフト（δ）は、おおよその中心から測定し、ピーク領域の相対積分値は、割り当てられた構造に対して期待される値と一致していた。ＵＶ吸収スペクトルは、各化合物をＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中に溶解させ、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ７緩衝液、又は０．１Ｎ ＮａＯＨで１０倍に希釈することにより、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒラムダ９分光光度計で測定した。括弧内の数値は吸光係数（ε×１０−３）である。微量分析はＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ， Ｉｎｃ．社（ジョージア州アトランタ）で行うか、あるいはサザン リサーチ インスティテュートの分光分析部門（Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）において行った。元素記号によって示した分析結果は、理論値の±０．４％の範囲内であり、式中に溶媒が示されている場合は、その存在を１ＨＮＭＲによって確認した。
【００５３】
細胞培養における細胞傷害性
細胞系は全て、１０％牛胎児血清、重炭酸ソーダ、及び２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。化合物に対するこれらの細胞系の感受性をインビトロで評価するために、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートで平板培養し、その後３７℃で７２時間、種々の濃度の化合物に継続して暴露した。細胞の生存度は、ＭＴＳアッセイ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩；ＭＴＳ及び電子カップリング試薬（フェナジンエトスルファート；ＰＥＳ）］を用いて測定した。吸光度は４９０ｎｍで読み取った。バックグラウンドの吸光度の平均値をデータから減じてから、対照に対する百分率に換算した。生存率がちょうど５０％を上回る又は下回る薬剤濃度を線形回帰分析において用いてＩＣ５０を計算した。
【００５４】
細胞内の三リン酸塩の測定
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞抽出物は、遠心分離により回収し、氷冷した０．５Ｍ過塩素酸中に再懸濁した。試料を１２，０００×ｇで遠心分離し、上澄み液を、４Ｍ ＫＯＨ及び１Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．４）を添加して中和し、緩衝した。ＫＣｌＯ４を遠心分離で除去し、上澄み液の一部を、強塩基性陰イオン交換ＨＰＬＣ（Ｂｉｏ Ｂａｓｉｃ ａｎｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｃｏｌｕｍｎ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．（ペンシルベニア州ベルフォント））上に注入した。ヌクレオチドは、６ｍＭリン酸アンモニウム（ｐＨ２．８）から９００ｍＭリン酸アンモニウム（ｐＨ６）への３０分の塩濃度・ｐＨ直線勾配で溶出を行った。ピークは、２５４ｎｍでの吸光度によりカラムからの溶出時に検出した。
【００５５】
実験的化学療法
数々の商業的な供給業者から得られるマウスを、マイクロアイソレーターケージ中に収容し、市販のマウス用餌及び水を特に制約なく与えた。３種のヒト腫瘍をＤｅｖｅｌｏｐｎｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ（メリーランド州フレデリック）から得、インビボ継代で維持した。選択したウイルスに対してテストし、陰性を示した腫瘍系のみを使用した。ヒト腫瘍の、化合物に対する感受性をインビボで評価するために、雌のＮＣｒ−ｎｕ無胸腺マウスの皮下（ｓｃ）に３０〜４０ｍｇの腫瘍片を移植した。各実験において、メチル−Ｆ−ａｒａＣ（１３）を３つの異なる処方量でテストした。手順は、サザン リサーチ インスティテュートの動物実験委員会（Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認を受けたものであり、現行の実験動物の人道的管理と使用に関する規範（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ Ｈｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）及び実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）に適合したものである。
【００５６】
抗腫瘍活性は、腫瘍成長の遅延（Ｔ−Ｃ）をもとに査定した。腫瘍成長の遅延とは、腫瘍の病期分類から（ｐｏｓｔ ｓｔａｇｉｎｇ）、質量が２倍、３倍、又は４倍に倍化するまでの時間の中央値の、治療群と対照群との差である。薬剤により死亡した動物や、その他の腫瘍が評価できる大きさにまで成長しなかった動物は除いた。腫瘍は、週２回、２次元（長さ及び幅）の測定を行い、（長さ×幅２）／２の式を用い、単位あたり密度を仮定して腫瘍の重さを計算した。マウスもまた、週２回体重を測定した。
【実施例】
【００５７】
以下に実施例を示し、更に本発明を例に基づき説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５８】
実施例１
メチル４−Ｃ−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシメチル）−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシド（２ａ）及びメチル５−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシメチル）−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシド（２ｂ）
１（３４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１５ｍＬ）溶液に、固体の９７％ｐ−アニシルクロロジフェニルメタン（８１６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、蒸発させた。得られた残渣にトルエンを加えて共蒸発（×２）させ、その後、ＣＨＣｌ３から９７：３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨへの勾配液を用いてシリカゲル（４５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最初に溶出した画分から２ａ（２４６ｍｇ、３０％）を白色フォームとして得た。ＴＬＣ ９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４５；ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２０−７．４５（ｍ，１２Ｈ，芳香族性Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ，４−メトキシフェニルのパラ位のＨ），５．１０−５．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１及びＨ−２），４．４４−４．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），３．８１（ｓ，３Ｈ，ｐ−メトキシフェニルのＯＣＨ３），３．５６（ｓ，３Ｈ，１−ＯＣＨ３），３．４６−３．５８（ｍ，３Ｈ，２つの４−Ｃ−ヒドロキシメチル及び１つの５−ＣＨ２の水素），３．０４（ｄ，１Ｈ，５−ＣＨ２，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９５（ｄ，１Ｈ，３−ＯＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．１８（ｔ，１Ｈ，５−ＯＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。次の画分から２ｂ（１３７ｍｇ、１７％）を得た。ＴＬＣ ９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．３９；ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２０−７．４８（ｍ，１２Ｈ，芳香族性Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ，４−メトキシフェニルのパラ位のＨ），４．８３−５．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝２及び６Ｈｚ），４．３−４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ−５−ＣＨ２），３．８２−４．０２（ｍ，１Ｈ，５−ＣＨ２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ｐ−メトキシフェニルのＯＣＨ３），３．２５（ｓ，３Ｈ，１−ＯＣＨ３），３．２６−３．２８（ｍ，１Ｈ，４−Ｃ−ヒドロキシメチル），３．１８−３．２０（ｍ，１Ｈ，４−Ｃ−ヒドロキシメチル），２．８０（ｄ，１Ｈ，３−ＯＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．１２（ｔ，１Ｈ，５−ＯＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００５９】
実施例２
メチル４−Ｃ−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシメチル）−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシド（３）
２ａ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（５ｍＬ）溶液（０℃）に、塩化ベンゾイル（９１μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、冷却浴を取り除き、１８時間攪拌を続けた。溶液を蒸発乾固し、一度トルエンを加えて共蒸発させた。固体を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）により精製し、３（６９ｍｇ、９２％）を白色フォームとして得た。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．４４；ＭＳ ｍ／ｚ ６９９（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８２−７．９２（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ，ベンゾイルのパラ位のＨ），７．１２−７．９２（ｍ，１６Ｈ，芳香族性Ｈ），６．６３−６．６８（ｍ，２Ｈ，４−メトキシフェニルのパラ位のＨ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝８及び１０Ｈｚ），５．４６−５．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），５．１８（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５０−４．６０（ｍ，２Ｈ，５ＣＨ２），３．７０（ｓ，ｐ−メトキシフェニルのＯＣＨ３），３．４８（ｓ，３Ｈ，１−ＯＣＨ３），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ２），３．１４−３．１８（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ２）。
【００６０】
実施例３
メチル３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシド（４）
３（５７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を４：１酢酸／水（２０ｍＬ）に添加して得た溶液を室温で１９時間攪拌し、その後蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃと氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ヘキサンから２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃへの勾配液を用いてシリカゲル（２０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、４（３０６ｍｇ、８９％）を透明なシロップ状物として得た。ＴＬＣ ２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．２９；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０−８．１（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．３４−７．６４（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝８及び１８Ｈｚ），５．２７−５．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝２及び８Ｈｚ），４．５２−４．６５（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），３．７６（ｓ，２Ｈ，４−ＣＨ２），３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１２（ｂｈ，１Ｈ，５−ＯＨ）。
【００６１】
実施例４
メチル３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシド（５）
４（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とを乾燥ＭｅＣＮ（７ｍＬ）に添加して得た溶液（室温）に、フェニルクロロチオノホルメート（３９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色の溶液を室温で３時間攪拌し、その後蒸発させた。得られた残渣を氷冷した５％クエン酸とＥｔＯＡｃの間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃで２度抽出し、集めた有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ゴム状になるまで蒸発させた。この粗製の５を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって精製することにより、純品の５（９２ｍｇ、９０％）を白色フォームとして得た。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．５５；ＭＳ ｍ／ｚ ５６３（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０−８．１０（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．２６−７．６８（ｍ，９Ｈ，芳香族性Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ，フェニルのオルト位のＨ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝８及び１８Ｈｚ），５．１６−５．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝２及び８Ｈｚ），４．６２−４．７４（ｍ，４Ｈ，４及び５−ＣＨ２），３．５２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）。
【００６２】
実施例５
メチル３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシド（６）
５（４．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１２５ｍＬ）溶液にアルゴンをパージした後、固体の９８％１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（６５７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。アルゴンでのパージを繰り返した後、９７％トリス（トリメチルシリル）シラン（１０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を５分かけてシリンジで添加した。反応溶液を０．５時間かけて１００℃まで加温し、５時間１００℃を維持し、室温まで冷却し、減圧下で減液して油状液体とした。粗生成物を、５：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、６（２．４ｇ、８４％）を透明な油状液体として得た。ＴＬＣ ８５：１５シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．３８；ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０８−８．１２（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．３８−７．６６（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝８及び１８Ｈｚ），５．１５−５．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝２及び８Ｈｚ），４．４６−４．６２（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），３．４４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００６３】
実施例６
３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−α，β−Ｄ−アラビノフラノシド（７）
６（１．３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を９：１トリフルオロ酢酸／水（２３ｍＬ）に添加して得た溶液を６０〜６５℃で２４時間保持し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を、氷（３００ｇ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）の攪拌混合物に滴下した。固体のＮａＨＣＯ３を上記滴下中に添加して、ｐＨを７に維持した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水洗（２×５０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してシロップ状物（１．３ｇ）を得た。この物質を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル（１００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純品の７（１．０５ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．４０；ＭＳ ｍ／ｚ ３７５（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０４−８．１２（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４０−７．６４（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），５．７０−５．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ α，β），５．６５（ｄｄ，０．６５Ｈ，Ｈ−１ α，Ｊ＝１２及び４Ｈｚ），５．５２−５．５７（ｍ，０．３５Ｈ，Ｈ−１ β），５．０７−５．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ α，β），４．３４−４．７８（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），３．５２（ｄ，０．３５Ｈ，１−ＯＨ β），２．７９（ｄｄ，０．６５Ｈ，１−ＯＨ α，Ｊ＝１及び４Ｈｚ），１．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ３ α），１．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３ β）。
【００６４】
実施例７
１−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−α，β−Ｄ−アラビノフラノース（８）
７（１．０４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２５ｍＬ）溶液（５℃）に、無水酢酸（０．７９ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。１５分後、溶液を室温まで昇温させて１８時間保持した。反応溶液を減圧下で濃縮して、トルエン（３×２ｍＬ）を加えて共蒸発させた。粗生成物を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル（７０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、純品の８（１．０６ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．５０；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０６−８．１２（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４０−７．６８（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４１−６．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１ α，β），５．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ α，β），５．１６−５．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ α，β），４．４０−４．６４（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），２．１６（ｓ，２．２５Ｈ，１−Ｏ−アセチルのＣＨ３，α），２．０（ｓ，０．７５Ｈ，１−Ｏ−アセチルのＣＨ３，β），１．５０（ｓ，２．２５Ｈ，ＣＨ３ α），１．４０（ｓ，０．７５Ｈ，ＣＨ３ β）。
【００６５】
実施例８
３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−α，β−Ｄ−アラビノフラノシル臭化物（９）
８（５０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液をＭｇＳＯ４と共に１．５時間攪拌し、濾過し、堅めのシロップ状物となるまで蒸発させた。減圧下で２時間乾燥した後、残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させ、５℃まで冷却し、酢酸（５．５ｍＬ）中の３３％ＨＢｒを滴下して処理した。しっかり密封したフラスコに入れた透明な黄色溶液を、窒素を充填したバッグ中に置き、２０時間冷蔵し、減圧下で蒸発させた。暗橙色の高反応性残渣をトルエン（２×３ｍＬ）を加えて共蒸発させ、種々のピリミジンカップリング及びプリンカップリングに直接用いた。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．８５。
【００６６】
実施例９
Ｎ４−ベンゾイル−１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（１０）
９８％Ｎ４−ベンゾイルシトシン（８６３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）懸濁液（室温）に９５％Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）（３．６ｍＬ）を滴下して処理し、２時間攪拌した。得られた透明溶液を減圧下で蒸発させて流動性のある油状液体とし、さらに２時間減圧下で乾燥してから、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、９［８（５０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製］のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液を一度に添加した。反応溶液を１００℃で４時間加熱し、冷却し、５℃でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を用いて反応を停止させた。反応物を室温で３０分攪拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、過剰のピリミジンを除去した。固体は、１０が無くなるまでＣＨＣｌ３とＭｅＣＮを用いて洗浄し、集めた濾液と洗浄液を蒸発させて黄色固体とした。この粗生成物を、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル（４５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、純品の１０（３３６ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ １：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．２８；ＭＳ ｍ／ｚ ５７２（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７０（ｂｈ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６−８．１４（ｍ，７Ｈ，Ｈ−６及びベンゾイルのオルト位のＨ），７．４６−７．７０（ｍ，１０Ｈ，Ｈ−５並びにベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝０．５及び１８Ｈｚ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５０Ｈｚ），４．５８−４．６８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５０（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００６７】
不純な画分から、９９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、５００μ）によって、α−アノマー１０α（４１ｍｇ、６％）を白色固体として回収した。ＴＬＣ １：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．４５；ＭＳ ｍ／ｚ ５７２（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．８０（ｂｈ，１Ｈ，ＮＨ），７．４０−８．１６（ｍ，１７Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６及び芳香族性Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝１及び１８Ｈｚ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１及び１４Ｈｚ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１及び４８Ｈｚ），４．４４−４．５０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．６４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００６８】
実施例１０
１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（１１）
ウラシル（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）懸濁液（室温）に、９５％Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）（０．４４ｍＬ）を滴下して処理し、１時間攪拌した。得られた透明溶液を減圧下で蒸発させてシロップ状物とし、さらに１時間乾燥してからＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、９［８（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製］のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）溶液を一度に添加し、混合物を１００℃で４時間加熱し、冷却し、５℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）を用いて反応を停止させた。室温で１．５時間攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過することにより過剰のウラシルを除去し、濾液を濃縮して黄色固体とした。このアノマー混合物を、分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって、９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで多重展開して分取することにより、１１（４２ｍｇ、６５％）及び１１α（４ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１１：ＴＬＣ ９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．５０；ＭＳ ｍ／ｚ ４６９（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−３），８．０６−８．１４（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４４−７．７０（ｍ，７Ｈ，Ｈ−６並びにベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝２及び１８Ｈｚ），５．６６（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝８Ｈｚ），５．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２，４及び５０Ｈｚ），４．５６−４．６４（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．４６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１１α：ＴＬＣ ９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４６；ＭＳ ｍ／ｚ ４６９（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．９８−８．１４（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４４−７．６８（ｍ，７Ｈ，Ｈ−６並びにベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３及び１６Ｈｚ），５．８０−５．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’及びＨ−５），５．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２及び５０Ｈｚ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ，５’−ＣＨ２），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００６９】
実施例１１
１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１２）
１１について説明したのと同様にして、化合物９［８（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製］を９９％チミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理して、１２（４３ｍｇ、６２％）及び１２α（４ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１２：ＴＬＣ ９８：２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４３；ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．４４−７．７０（ｍ，１０Ｈ，芳香族性Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝２及び１８Ｈｚ），５．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２，４及び５０Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．７４（ｓ，３Ｈ，５−ＣＨ３），１．４６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１２α：ＴＬＣ ９８：２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．３９；ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．４６−７．６８（ｍ，１０Ｈ，芳香族性Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３及び１６Ｈｚ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝３及び１６Ｈｚ），５．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２及び５０Ｈｚ），４．４０−４．６６（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．９８（ｓ，３Ｈ，５−ＣＨ３），１．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７０】
実施例１２
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（１３）［２］
１０（３３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液（室温）に、ＭｅＯＨ（０．５８ｍＬ）中の０．５Ｍナトリウムメトキシドを滴下して処理した。固体は１５分後に溶解し、溶液を２時間攪拌して、氷酢酸でｐＨ７に中和し、蒸発させて油状液体とした。３：１：０．１０ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨを溶離液として用いてシリカゲル（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、２０×２０ｃｍ、２０００μ）上の分取ＴＬＣを行うことにより、１３を吸湿性の白色フォームとして得た。この残渣を２−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１．１７ｍＬ）中の１．０Ｍ ＨＣＬを添加して、混合物を蒸発させた。この物質のアセトン懸濁液から、塩酸塩の１３（１５７ｍｇ、８９％）を白色固体として回収した。ｍ．ｐ．２３０−２３１℃；ＴＬＣ ３：１：０．１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４０；ＨＰＬＣ ９９％，ｔＲ＝８．６分，９：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２７９（１３．８），ｐＨ７，２６９（９．４），ｐＨ１３，２７１（９．６）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（ｓ，１Ｈ，４−ＮＨ２），８．６２（ｓ，１Ｈ，４−ＮＨ２），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１０−６．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’及びＨ−５は重なっている），５．９５（ｂｈ，１Ｈ，ＯＨ），５．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．４０−３．５０（ｍ，３Ｈ，５’−ＣＨ２及びＯＨ），１．２５（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４・ＨＣＬ・０．１０Ｃ３Ｈ８Ｏ・０．２０Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４０．５２；Ｈ，５．３５；Ｎ１３．７６。実測値：Ｃ，４０．８２；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．５８。
【００７１】
ＨＣｌ塩の形成を省略したこと以外は１３について説明したのと同様にして、１０αからα−アノマーを調製した。純品の１３α（７７％）をアセトンから白色固体として得た。ｍ．ｐ．２２２−２２３℃；ＴＬＣ ３：１：０．１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４０；ＨＰＬＣ １００％，ｔＲ＝７．７分，９：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２７８（１３．３），ｐＨ７，２７０（９．３），ｐＨ１３，２７１（９．３）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），７．２８（ｂｓ，１Ｈ，４−ＮＨ２），７．２０（ｂｓ，１Ｈ，４−ＮＨ２），６．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’Ｊ＝４及び１８Ｈｚ），５．７４−５．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５及び３’−ＯＨは重なっている），４．９−５．１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’及び５’−ＯＨは重なっている），４．２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝３及び１８Ｈｚ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４に対する計算値：Ｃ，４６．３３；Ｈ，５．４４；Ｎ，１６．２１。実測値：Ｃ，４６．１９；Ｈ，５．２３；Ｎ，１６．０９。
【００７２】
実施例１３
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（１４）［２］
化合物１４は、１３αについて説明した方法を用いて１１から調製した。純品の１４（７７％）をアセトンから透明ガラス状物として得、続いて粉砕することにより白色粉体とした。ｍ．ｐ．７０−７５℃；ＴＬＣ ３：１：０．１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．６２；ＨＰＬＣ ９９％，ｔＲ＝６．４分，８５：１５ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２６１（１０．５），ｐＨ７，２６１（１０．３），ｐＨ１３，２６１（８．０）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．４２（ｂｈ，１Ｈ，Ｈ−３），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び１２Ｈｚ），５．９２（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２３（ｄｔ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ及び５’−ＯＨは重なっており、Ｄ２Ｏで交換），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１０（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４５．３７；Ｈ，５．１４；Ｎ，１０．５８。実測値：Ｃ，４５．３２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１０．４２。
【００７３】
実施例１４
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１５）
化合物１５は、１３αについて説明した条件を用いて１２から合成した。但し、反応時間を７時間とし、５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％濃ＮＨ４ＯＨを分取ＴＬＣの溶離液として用いた。純品の１５（９２％）を（１４と同様に）アセトンから白色粉体として回収した。ｍ．ｐ．８０℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．５２；ＨＰＬＣ １００％，ｔＲ＝５．２分，３：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２６７（９．９），ｐＨ７，２６７（９．８），ｐＨ１３，２６６（７．８）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝６及び１２Ｈｚ），５．８８（ｂｄ，１Ｈ，３’−ＯＨ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３−５．４（ｍ，１Ｈ，５’−ＯＨ），５．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），４．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．８０（ｓ，３Ｈ，５−ＣＨ３），１．０８（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５・０．５０Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．６４；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．８９。実測値：Ｃ，４６．５４；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．６８。
【００７４】
実施例１５
６−クロロ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（１６）
９８％６−クロロプリン（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）懸濁液（室温）に６０％ＮａＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えて処理した。混合物を４０分間攪拌し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させた９［８（１７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製］を直ちに添加した。６時間後、攪拌した混合物を氷酢酸で約ｐＨ６に調整し、攪拌を１５分間続けて、存在する固体を集め、ＭｅＣＮで洗浄し、廃棄した。集めた濾液と洗浄液を蒸発させて黄色の残渣とし、９９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを溶離液として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、２０×２０ｃｍ、２０００μ）により精製した。回収したアノマー生成物を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで２度展開して分取ＴＬＣによって分取することにより、１６（７９ｍｇ、３６％）及び１６α（３１ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１６：ＴＬＣ ２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．４０；ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１０−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４６−７．７２（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝２及び１６Ｈｚ），５．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２，４及び５０Ｈｚ），４．６１−４．７６（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５８（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１６α：ＴＬＣ ２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．５２；ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），８．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．８６−８．６６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４２−７．６６（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３．５及び１４Ｈｚ），６．２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝３及び５０Ｈｚ），６．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝３及び１８Ｈｚ），４．４６−４．７２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．６０（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７５】
実施例１６
９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（１７）［２］
ガラス内張りステンレス耐圧容器中に入れた化合物１６（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール性アンモニア（１００ｍＬ、５℃で飽和）で希釈した。密封した耐圧容器を８０℃で２６時間加熱した後、内容物を蒸発させた。残渣を、５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）で多重展開することによって精製した。純品の１７（４５ｍｇ、７４％）をアセトンから白色粉体として得た。ｍ．ｐ．１６０−１６２℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４５；ＭＳ ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５６（１５．０），ｐＨ７，２５９（１５．７），ｐＨ１３，２５９（１６．３）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），７．３２（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），６．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ），５．９４（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．２２−５．３０（ｍ，１Ｈ，５’−ＯＨ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３・０．４０Ｈ２Ｏ・０．３０Ｃ３Ｈ６Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．４２；Ｈ，５．４３；Ｎ，２２．７５。実測値：Ｃ，４６．４４；Ｈ，５．１７；Ｎ，２２．８３。１７について説明したのと同様にして１７αを１６αから調製した。純品の１７α（４９％）をアセトンからガラス状物として得、粉砕してオフホワイト色粉体とした。ｍ．ｐ．１８５−１８７℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．５１；ＭＳ ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５７（１５．０），ｐＨ７，２５９（１５．５），ｐＨ１３，２５９（１６．０）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），７．３８（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．１４（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３・０．５０Ｈ２Ｏ・０．１０Ｃ３Ｈ６Ｏに対する計算値：Ｃ，４５．５３；Ｈ，５．２８；Ｎ，２３．４９。実測値：Ｃ，４５．４０；Ｈ，５．０２；Ｎ，２３．４８。
【００７６】
実施例１７
２，６−ジクロロ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（１８）
化合物１８は、２，６−ジクロロプリンを用いる以外は１６について説明したのと同様にして合成した。アノマー生成物の混合物をシリカゲル分取ＴＬＣ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで２度展開）によって白色固体（６４％、β：α比＝２：１（１Ｈ ＮＭＲによる））として単離した。分取ＴＬＣによってＣＨＣｌ３で多重展開して、純品の各アノマーをそれぞれ別々に白色フォームとして得た。１８：ＴＬＣ １００：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４８；ＭＳ ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１０−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４６−７．７２（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３及び２０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），５．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５，４及び５０Ｈｚ），４．６０−４．７４（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１８α：ＴＬＣ １００：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４２；ＭＳ ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．９２−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４５−７．６８（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び１６Ｈｚ），６．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５及び５０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），４．４８−４．７２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．６０（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７７】
実施例１８
２，６−ジアジド−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（１９）
１８（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、固体のＮａＮ３（３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃の湯浴中に置き、３０分間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏの間で分配させた。水相をＣＨＣｌ３で２度抽出し、集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シロップ状になるまで蒸発させた。２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって精製することにより、１９（１０５ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。この１９はそのまま直接次のステップで使用した。ＴＬＣ ９９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．６５；ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１０−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４６−７．７２（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），６．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），５．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５，４及び５０Ｈｚ），４．９０−４．７０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１９αは、１９について説明したのと同様にして１８αから調製した。ＴＬＣ ９９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．５８；ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．９２−８．１４（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４４−７．６６（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び１２Ｈｚ），６．１６（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５及び５０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１４Ｈｚ），４．４８−４．６８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５８（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７８】
実施例１９
２，６−ジアミノ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（２０）
１９（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の２：１ＥｔＯＨ／ＤＭＡＣ（１５ｍＬ）溶液を１０％パラジウム炭素（１７ｍｇ）で処理し、室温、大気圧下で１８時間水素添加した。触媒を濾別し、ＣＨＣｌ３を用いて念入りに洗浄した。集めた濾液と洗浄液を減圧下でシロップ状になるまで蒸発させた。シリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨで多重展開して精製することにより、２０（８４ｍｇ、８７％）を白色の残渣として得、これをそのまま直接次のステップに使用した。ＴＬＣ ９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４３；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０８−８．１４（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４２−７．７０（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），５．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５，４及び５０Ｈｚ），５．３８（ｂｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），４．７４（ｂｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），４．６０−４．６８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。２０αは、２０について説明したのと同様にして１９αから調製した。ＴＬＣ ９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４８；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１２−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．４４−７．９６（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３及び１６Ｈｚ），６．２０（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝２及び１４Ｈｚ），５．３２（ｂｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），４．６６（ｂｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），４．４６−４．６２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７９】
実施例２０
２，６−ジアミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（２１）［２］
２０（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液（室温）に、ＭｅＯＨ（０．１７ｍＬ）中の０．５Ｎ ＮａＯＣＨ３を添加した。溶液を３時間攪拌し、氷酢酸を用いてｐＨ６に中和して、蒸発させた。５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、５００μ）で展開して精製することにより、２１（４３ｍｇ、８５％）をアセトンから白色固体として得た。ｍ．ｐ．２１０−２１５℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．３９；ＨＰＬＣ ９９％，ｔＲ＝９．６分，１０−９０％ＭｅＯＨ ｉｎ ０．０１Ｍ ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（ｐＨ５．１）の２０分直線勾配；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１２６３４（Ｍ＋Ｈ）＋，計算値２９９．１２６２４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５２（１１．５），２９０（９．９），ｐＨ７，２５５（９．６），２８０（１０．２），ｐＨ１３，２５５（９．８），２８０（１０．５）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），６．７４（ｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１３Ｈｚ），５．８２−５．９２（ｍ，３Ｈ，６−ＮＨ２及び３’−ＯＨ），５．２４（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．２２（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ６Ｏ３．０．４０Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，５．２１；Ｎ，２７．５１。実測値：Ｃ，４３．５９；Ｈ，５．０９；Ｎ，２７．２１。２１αは、白色固体をＭｅＯＨから得た以外は２１について説明したのと同様にして２０αから調製した。ｍ．ｐ．１３０−１３５℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４５；ＨＰＬＣ ９９％，ｔＲ＝９．９分，１０−９０％ＭｅＯＨ ｉｎ ０．０１Ｍ ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（ｐＨ５．１）の２０分直線勾配；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１２５８３（Ｍ＋Ｈ）＋，計算値２９９．１２６２４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５２（１２．４），２９２（１０．５），ｐＨ７，２５５（１０．０），２８０（１０．５），ｐＨ１３，２５６（９．８），２８０（１０．５）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），６．７６（ｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），６．７８（ｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），６．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び１６Ｈｚ），５．８８（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），５．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．１１（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び１８Ｈｚ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ６Ｏ３・１．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４０．６２；Ｈ，５．５８；Ｎ，２５．８３。実測値：Ｃ，４０．４９；Ｈ，５．２６；Ｎ，２５．７９。
【００８０】
実施例２１
９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（２２）［２］
２１（１４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を７０℃に加温し、固体を溶解させ、その後３０℃に冷却した。固体のアデノシンデアミナーゼ（２２ｍｇ、３３ユニット、ｔｙｐｅ ＩＩ：粗粉体Ｓｉｇｍａ）を添加し、溶液を室温で攪拌した。２．５時間後、溶液は白濁した。その後６８時間攪拌を続けた。得られた乳白色の混合物を濾過することにより、白色固体の粗製の２２（７７ｍｇ）を濾別した。Ｈ２Ｏ中で平衡化されたＨ＋型の強酸性陽イオン交換樹脂（３０ｍＬ、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４、１００−２００ｍｅｓｈ）に、生成物を含む濾液を直接アプライした。０．２５Ｎ ＮＨ４ＯＨで溶出することにより、ＵＶ活性のある少量の不純物を含む２２が得られた。この不純物を、９：２ＭｅＣＮ／１Ｎ ＮＨ４ＯＨを溶離液として用いてシリカゲル（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）上の分取ＴＬＣによって除去することにより、より粗製の２２（６６ｍｇ）を白色固体として得た。両方の固体を湯中で合わせ、溶液を希釈して５０ｍＬとした。Ｈ２Ｏ中で平衡化したＸＡＤ−４樹脂カラム（１００−２００ｍｅｓｈ、１×８．５ｃｍ）にこの溶液（室温）をアプライした。Ｈ２Ｏでの溶出を続け、その後溶出液中に２２が現れたときに９：１Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで溶出した。貯まった生成物を含む画分を蒸発させて、残渣をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を用いて粉砕し、純品の２２（９６ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ｍ．ｐ．２７０℃（分解）；ＴＬＣ ９：２ＭｅＯＨ／１Ｎ ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ０．５５；ＨＰＬＣ １００％，ｔＲ＝８．３分，８５：１５ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ３２２．０９１７７（Ｍ＋Ｎａ）＋，計算値３２２．０９２２０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５６（１３．１），２８０（ｓｈ），ｐＨ７，２５１（１４．５），２７６（ｓｈ），ｐＨ１３，２６３（１２．１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．６６（ｓ，１Ｈ，３−ＮＨ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），６．５０（ｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１３Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，３’−ＯＨ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．１７（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び１８Ｈｚ），３．３２−３．４８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ５Ｏ４に対する計算値：Ｃ，４４．１５；Ｈ，４．７２；Ｎ，２３．４０。実測値：Ｃ，４３．９３；Ｈ，４．６９；Ｎ，２３．１９。
【００８１】
実施例２２
２−クロロ−６−メトキシ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（２３）
１８（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液（室温）に、ＭｅＯＨ（２８０μｌ）中の０．５Ｎ ＮａＯＣＨ３を滴下した。溶液を３時間攪拌し、氷酢酸でｐＨ６に中和し、蒸発させた。残渣を、９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを溶媒として用いてシリカゲル上の分取ＴＬＣによって精製した。純品の２３（４３ｍｇ、９３％）を透明ガラス状物として得、そのまま直接次のステップで使用した。ＴＬＣ ９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４８；ＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ），５．９８（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．３０（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝５及び２０Ｈｚ），４．１２（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３），３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。２３αは２３について説明したのと同様にして１８αから調製した。純品の２３α（９６％）をガラス状物として得た。ＴＬＣ ９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４８；ＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１４Ｈｚ），６．１６（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．７６（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．２４（ｂｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝５及び２０Ｈｚ），４．１２（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３），３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００８２】
実施例２３
２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（２４）
２３（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール性アンモニア（５℃で飽和）（６０ｍＬ）溶液をガラス内張りステンレス耐圧容器に入れ、８０℃で２１時間加熱し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨで２回展開して精製した。アセトンから白色フォームとして得た純品の２４（７１ｍｇ、８４％）を粉砕して白色粉体とした。ｍ．ｐ．２２０−２２２℃；ＴＬＣ ９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．２９；ＨＰＬＣ ９７％，ｔＲ＝１４分，４：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ２．７）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２６４（１４．７），ｐＨ７，２６４（１５．４），ｐＨ１３，２６４（１５．８）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８６（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，３’−ＯＨ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．２５（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．４８−３．５０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ３に対する計算値：Ｃ，４１．５９；Ｈ，４．１２；Ｎ，２２．０４。実測値：Ｃ，４１．５５；Ｈ，４．１２；Ｎ，２２．０６。２４αは、２４について説明したのと同様にして２３αから調製した。純品の２４α（７５％）をアセトンから白色固体として回収した。ｍ．ｐ．，１０５℃及び２０５℃（２つの融点）；ＴＬＣ ９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．３５；ＨＰＬＣ ９８％，ｔＲ＝１３分，４：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ２．７）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２６４（１５．１），ｐＨ７，２６４（１６．１），ｐＨ１３，２６４（１５．９）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），７．９０（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），６．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１４Ｈｚ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．１６（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ３・０．６５Ｈ２Ｏ・０．１０Ｃ３Ｈ６Ｏに対する計算値：Ｃ，４０．４９；Ｈ，４．４８；Ｎ，２０．８９。実測値：Ｃ，４０．４３；Ｈ，４．３５；Ｎ，２０．７２。
【００８３】
本開示と調和する範囲内において、本開示の化合物は単独で、または適切な組み合わせで使用することができ、薬学的に許容される担体や、種々の癌治療薬等の他の薬学的に活性な化合物、及び／又は放射線を組み合わせて使用してもよい。活性成分は、任意の好適な量で医薬組成物中に含まれていてもよい。
【００８４】
本開示において述べる薬学的に許容される担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤等は関連の技術分野における当業者に周知である。典型的には、上記薬学的に許容される担体は、上記活性化合物に対し化学的に不活性で、使用条件下において有害な副作用や毒性がないものである。上記薬学的に許容される担体としては、ポリマーやポリマーマトリクスが挙げられる。
【００８５】
担体をどのように選択するかについては、一部分において、組成物を投与するのに使用する具体的な方法によって決定されるであろう。従って、本発明の医薬組成物の好ましい処方には幅広い選択肢がある。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下、経直腸、及び経膣投与のための下記処方は、単なる例示であって本発明を限定するものではない。
【００８６】
経口投与に適した処方としては、（ａ）液体の溶液、例えば上記化合物の有効量を水、生理食塩水、又はオレンジジュース等の希釈剤に溶解させたもの、（ｂ）カプセル剤、サシェ剤、錠剤、薬用ドロップ（ロゼンジ）、及びトローチ剤（これらはそれぞれ所定量の活性成分、例えば固形剤や顆粒等を含んでいる）、（ｃ）粉末、（ｄ）好適な液体に懸濁させた懸濁液、並びに（ｅ）好適な乳剤が含まれる。液体製剤は、希釈剤、例えば水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、アルコール等を含んでいてもよい。上記アルコールの例としては、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及び、ポリエチレングリコール等のポリエチレン系アルコール類が挙げられる。さらに上記液体製剤に、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤を添加してもしなくてもよい。カプセル形態は、通常のハードシェル又はソフトシェルゼラチンタイプのものであってもよく、これらは、例えば界面活性剤、滑沢剤、及び不活性の充填剤、例えばラクトース、ショ糖、リン酸カルシウム、及びコーンスターチ等を含んでいるものであってもよい。錠剤形態は以下の一つ以上を含んでいてもよい。ラクトース、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微晶質セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアールガム、膠質二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤、湿潤化剤、保存料、香料、及び薬理学的に適合可能な担体。薬用ドロップ（ロゼンジ）形態は、フレーバー、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム等の中に活性成分を含んでいてもよい。またパステル剤は、不活性の基剤、例えばゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアラビアゴム中に活性成分を含んでいてもよく、乳剤やジェル剤の場合も、不活性の基剤、例えばゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアラビアゴム中に活性成分を含んでいてもよい。上記乳剤やジェル剤は、活性成分に加え、当該技術分野において公知の担体を含んでいてもよい。
【００８７】
本開示の化合物は、単独で、又は他の好適な成分と共に、吸入によって投与されるエアロゾル製剤としてもよい。このエアロゾル製剤は、加圧した許容可能な充填ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素等の中に入れてもよい。上記製剤は、ネブライザーやアトマイザー中などの、無加圧の調剤用の医薬品として処方してもよい。
【００８８】
非経口投与に好適な処方としては、水性又は非水性の等張性無菌注射溶液が挙げられる。この溶液は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤の浸透圧を被投薬者の血液と等しくする溶質などを含んでいてもよい。非経口投与に好適な処方としてはさらに、懸濁化剤、溶解化剤、増粘剤、安定化剤、及び保存料を含んでいてもよい水性又は非水性の無菌懸濁液が挙げられる。上記化合物は、滅菌済みの液体又は液体の混合物等の薬学的担体中の生理学的に許容可能な希釈剤中に含まれた状態で投与することができる。上記液体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、及び関連の糖溶液、アルコール類、例えばエタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール等、グリコール類、例えばプロピレングリコール等、又はポリエチレングリコール、例えばポリ（エチレングリコール）４００等、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等、エーテル類、オイル類、脂肪酸、脂肪酸エステ若しくはグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリド等が挙げられる。さらに上記化合物には、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸又は界面活性剤等、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース等、又は乳化剤や他の薬学的アジュバントを添加しても添加しなくてもよい。
【００８９】
非経口製剤中で使用することができるオイルとしては、石油性、動物性、植物性、又は合成のオイルが挙げられる。オイルの具体例としては、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油が挙げられる。非経口処方で用いるのに好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤中で使用するのに好適な石鹸としては、脂肪族アルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。また好適な界面活性剤としては、（ａ）カチオン性界面活性剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライド等、（ｂ）アニオン性界面活性剤、例えばアルキルスルホネート、アリールスルホネート、及びオレフィンスルホネート、アルキル硫酸塩、オレフィン硫酸塩、エーテル硫酸塩、及びモノグリセリド硫酸塩、並びにスルホサクシネート等、（ｃ）非イオン性界面活性剤、例えば脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等、（ｄ）両性界面活性剤、例えばアルキルβ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩等、並びに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【００９０】
上記非経口製剤は、典型的には、溶液中に約０．５重量％から約２５重量％の活性成分を含む。好適な保存料及び緩衝剤をそのような製剤中で使用することもできる。注射部位での刺激を最少にする、又は排除するために、このような組成物は、親水親油バランス（ＨＬＢ）が約１２から約１７の非イオン性界面活性剤を１以上含んでいてもよい。上記製剤中での界面活性剤の量は、約５重量％から約１５重量％である。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルや、プロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合により形成される、疎水性の基剤のエチレンオキシドとの高分子量付加物が挙げられる。
【００９１】
薬学的に許容される賦形剤もまた、当業者には周知のものである。賦形剤をどのように選択するかについては、一部分において、具体的な化合物によってや、組成物を投与するのに使用する具体的な方法によって決められる。従って、本開示の医薬組成物の好適な処方には幅広い選択肢がある。以下の方法や賦形剤は単なる例示であって、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の作用を妨げることなく、有害な副作用を生じないものであるのが好ましい。好適な担体及び賦形剤としては、水、アルコール、及びプロピレングリコール等の溶媒、固体の吸収剤や希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤用結合剤、滑沢剤、香料、及び着色料が挙げられる。
【００９２】
上記製剤は、一回用量、又は複数回用量で封入する容器、例えばアンプルやバイアル中に保存されてもよく、また、フリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存されていて、注射する際に、その使用の直前に、滅菌された液体の賦形剤、例えば水等を添加するだけでよい状態であってもよい。即時調製注射溶液及び懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒、及び錠剤から調製してもよい。注射可能な組成物用の有効な薬学的担体に求められる条件は、当業者にとっては周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。
【００９３】
局所投与用として好適な処方としては、フレーバー、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性成分を含む薬用ドロップ（ロゼンジ）、不活性な基剤中、例えばゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアラビアゴム中に活性成分を含むパステル剤、好適な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤、並びに、活性成分に加えて、当該技術分野において公知の担体を含むクリーム剤、乳剤、及びジェル剤などが挙げられる。
【００９４】
さらに、経直腸投与用として好適な処方としては、乳化基剤や水溶性基剤等の種々の基剤と混合した坐剤であってもよい。経膣投与に好適な処方としては、活性成分に加え、当該技術分野において好適であることが知られている担体を含む膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤が挙げられる。
【００９５】
動物に対する本開示の化合物の外因性投与に好適な方法が利用可能なものであることや、ある特定の化合物を投与するのに使用できる投与経路が２つ以上あるとしても、ある特定の投与経路によって、他の経路よりもより即時により有効な反応が得られることは、当業者であれば理解できるであろう。
【００９６】
本開示はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける癌の治療方法を提供する。上記方法は、哺乳動物に上述の化合物を有効治療量投与することを含む。
【００９７】
これらの適用に関し、本方法は動物、具体的には哺乳動物、さらに具体的にはヒトに、腫瘍形成及び腫瘍成長の阻害において有効で、かつ転移を含む悪性疾患を治療するのに有効な治療上有効な量の上記化合物を投与することを含む。
【００９８】
本開示の化合物及び組成物は、数々の癌、例えば急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫等の白血病やリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫等の小児固形腫瘍、肺癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、口腔癌、膵臓癌、メラノーマ及び他の皮膚癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、甲状腺癌、食道癌、並びに精巣癌等の成人の一般的な固形腫瘍等を治療するために投与することができる。
【００９９】
本発明の範囲内において、動物、特にヒトに投与する処方量は、合理的な時間枠にわたって、動物の体内で治療反応に影響を及ぼすのに充分な量でなければならない。当業者であれば、処方量が種々の要因、例えば動物の健康状態や動物の体重、さらに癌の重症度や病期等によって左右されることは理解できるであろう。
【０１００】
好適な処方量は、最終的に、所望の反応に影響を及ぼすことが知られている、腫瘍組織内の活性成分の濃度になる量である。好ましい処方量は、最終的に癌の阻害が最大になる量であって、かつ処置の難しい副作用を起こさない量である。
【０１０１】
典型的な治療において投与される本開示の化合物の総量は、一日あたり、マウスに対しては、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ体重から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、ヒトに対しては、好ましくは約１００ｍｇ／ｋｇ体重から約５００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より好ましくは２００ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍｇ／ｋｇ体重の間である。この総量は、典型的には、但し必須ではないが、１日約１回から１日約３回を約２４ヶ月間、好ましくは１日２回を約１２ヶ月間、上記総量を分割した処方量を連続して投与する。
【０１０２】
処方量のサイズはまた、投与の経路、投与のタイミング、及び投与の頻度、さらには、化合物の投与や所望の生理学的作用に付随する可能性のある副作用の存在、その性質、及びその程度によっても決定される。種々の病状や疾患の状態、特に慢性の病状や疾患の状態には複数回の投与を含む長期の治療が必要となる場合があることは当業者には理解されるであろう。
【０１０３】
上記開示の方法はさらに、本発明の誘導体以外の化学療法剤の投与を含む。好適な任意の化学療法剤をこの目的のために使用することができる。上記化学療法剤は、典型的にはアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、抗炎症剤、ホルモン剤、分子標的薬、血管新生阻害剤、及びその他の薬剤からなる群から選択される。
【０１０４】
アルキル化化学療法剤の例としては、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシル・マスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカルバジン、カルボプラチン、及びヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０１０５】
代謝拮抗剤である化学療法剤の例としては、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン、フロキシウリジン、フルダラビン、及びクラドリビンが挙げられる。
【０１０６】
天然物である化学療法剤の例としては、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトテシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、タキソテール（ドセタキセル）、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、イダルビシン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、及びデオキシコホルマイシンが挙げられる。
【０１０７】
ホルモン剤の例としては、抗エストロゲン受容体拮抗剤、例えばタモキシフェン及びフルベストラント等、アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール等、アンドロゲン受容体拮抗剤、例えばシプロテロン及びフルタミン等、並びにゴナドトロピン放出ホルモン作用物質、例えばロイプロリド等が挙げられる。抗炎症剤の例としては、アドレノコルチコイド、例えばプレドニゾン等、及び非ステロイド系抗炎症剤、例えばスリンダクやセレコキシブ等が挙げられる。分子標的薬の例としては、モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、及び小分子、例えばイマチニブ、エルロチニブ、オルチズミブ（ｏｒｔｉｚｕｍｉｂ）等が挙げられる。血管新生阻害剤の例としては、サリドマイド及びベバシズマブ等が挙げられる。上述の他の化学療法剤の例としては、ミトタン、三酸化ヒ素、トレチノイン、サリドマイド、レバミゾール、Ｌ−アスパラギナーゼ、及びヒドロキシ尿素等が挙げられる。
【０１０８】
本願明細書において使用される「含む（含有する）（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）」という語及びその文法的変形は、「有する（“ｈａｖｉｎｇ”）」や「含む（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）」のような非限定的な意味で使用するものであり、「のみからなる（“ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｎｌｙ ｏｆ”）」のような、他の要素を排除するような意味ではない。本開示で使用する用語“ａ”と“ｔｈｅ”は、単数だけでなく複数も包含するものと理解される。
【０１０９】
上述の説明は本開示を例示し、説明するものである。加えて本開示は好ましい実施形態のみを示し、説明したものであり、上述のように種々の他の組み合わせ、改変及び環境において使用できるものであって、本開示で示した本発明の概念の範囲内において、上記教示及び／又は関連分野のスキルや知見と整合するように、変化させたり改変したりすることができるものであると理解されるべきものである。本開示で上述した実施形態は、さらに、出願日人によって知られている最良の形態を説明することを目的としたものであり、かつ、当業者が本開示をそのまま、又は他の実施形態において、その特定の応用又は使用によって必要とされる種々の改変を伴って利用できるようにすることを目的としたものである。従って、上記説明は、本発明を、本開示で開示した形態に限定することを意図したものではない。また、添付の特許請求の範囲は、代替可能な実施形態をも含んでいるものと解釈されたい。
【０１１０】
本明細書内で引用した刊行物及び特許出願は全て、あらゆる目的のために、その個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に示されて参照により引用されるような状態で、参照により本開示に引用される。
【０１１１】
参考文献
１．Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ，Ａ．Ｔ．，Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ．Ａ．ＩＩＩ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ４’−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２’−ｆｌｕｏｒｏ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｕｒｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２００１，２０，１５８３−１５９８．
【０１１２】
２．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．，Ｂａｏ，Ｘ．，Ｗａｎｇ，Ｑ．，Ｇｕｏ，Ｘ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．ａｎｄ Ｑｉ，Ｘ． Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ２’−ｆｌｕｏｒｏ−４’−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ ａｓ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ． 中国特許出願公開第２００７−１０１３７５４８号明細書，２００７０８０７．
【０１１３】
３．Ｍａｎｄａｌ，Ｓ．Ｂ． ａｎｄ Ａｃｈａｒｉ，Ｂ． Ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃ−β−Ｇｌｙｃｏｓｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４，７−Ａｎｈｙｄｒｏ−５，６−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−４（Ｓ），５（Ｓ），６（Ｒ），７（Ｒ）−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙｏｘｏｃａｎ−２−Ｏｎｅ． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，２３（９），１２３９−１２４４．
【０１１４】
４．Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．，Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．，Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．，Ｅｓｌｅｒ，Ｃ． ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｇ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ４’−Ｃ− ａｎｄ ５’−Ｃ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，９，１６３−１７０．
【０１１５】
５．Ｏｈｒｕｉ，Ｈ．，Ｋｏｈｇｏ，Ｓ．，Ｋｉｔａｎｏ，Ｋ．，Ｓａｋａｔａ，Ｓ．，Ｋｏｄａｍａ，Ｅ．，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｍ．，Ｓｈｉｇｅｔａ，Ｓ． ａｎｄ Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｈ． Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ４’−Ｃ−Ｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ− ａｎｄ ４’−Ｃ−Ｅｔｈｙｎｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉ−ＨＩＶ Ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４５１６−４５２５．
【０１１６】
６．Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍ．Ａ．，Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｓ．，Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｖ．Ｅ．，Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｓ．，Ｓｈｉｒａｓａｋａ，Ｔ．，Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｈ．，Ｂａｒｃｈｉ，Ｊ．Ｊ．Ｊｒ． ａｎｄ Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ａ． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｎｔｉ−ＨＩＶ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ２’−Ｆｌｕｏｒｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２１９５−２２０１．
【０１１７】
７．Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋ，Ｚ．，Ｃｏｔｔａｍ，Ｈ．Ｂ．，Ｒｅｖａｎｋａｒ，Ｇ．Ｒ． ａｎｄ Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２’−Ｄｅｏｘｙｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ，２’−Ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ，ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ ２’−Ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｖｉａ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｄｉｒｅｃｔ Ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓａｌｔ Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，６３７９−６３８２．
【０１１８】
８．Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ．Ａ．ＩＩＩ，Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．，Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ，Ａ．Ｔ．，Ｍｅｓｓｉｎｉ，Ｌ．，Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｍ． ａｎｄ Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｃｅｒｔａｉｎ ４’−Ｔｈｉｏ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｕｒｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，３８６５−３８７１．
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）からのＮＩＨグラント番号ＣＡ３４２００によって部分的に支援を受けていたものであり、米国政府は本発明について特定の権利を有している。
【０００２】
技術分野
本開示は、ある特定の２’−フルオロアラビノヌクレオシド類に関する。また、本開示は、上記の開示化合物を含有する医薬組成物にも関する。本発明は、癌に罹患した患者に対し、ある特定の２’−フルオロアラビノヌクレオシド化合物を投与することによって該患者を治療することにも関する。本発明において使用される化合物は良好な抗癌活性を発揮する。また、本開示は開示化合物を製造する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍細胞を阻害し、死滅させるための、癌に対する治療の開発に関する膨大な研究が長きにわたって行われてきた。これらの研究の中には、臨床的に承認された治療法の発見においてある程度の成功を納めてきたものもある。それにも関わらず、有望な抗癌治療法を発見することは極めて難しいことから、ますます勢いを増しながら今も努力が続けられている。例えば、ある化合物が細胞傷害活性を有していることが分かった場合でさえも、癌細胞に対し選択的に働くかどうかは予測することができない。
【０００４】
癌の治療に著しい進歩があったにも関わらず、未だなお癌は重要な健康問題であり続けている。癌は米国内における主な死因であると報告されており、おそらくアメリカ人の４人に１人が癌であると診断されるであろうとのことである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌やその他の疾患の治療は進歩しているにも関わらず、所望の治療を行うのに有効であり、かつ副作用が低減されている薬剤を改良する余地は未だ残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、下記式：
【０００７】
【化１】
（式中、Ａは
【０００８】
【化２】
であり、Ｒはアルキルである）で表される化合物；
及びその薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
本開示の別の態様は、上述の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１０】
さらに、哺乳動物において癌を治療する方法であって、哺乳動物に、下記式：
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒはアルキルであり、Ａは
【００１２】
【化４】
及び
【００１３】
【化５】
（式中、Ｘは水素、ハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、Ｘ１は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択される）で表される化合物；及びその薬学的に許容される塩を有効治療量投与することを含む方法を開示する。
【００１４】
本開示のさらに別の目的及び利点は、下記の詳細な説明を読めば当業者ならば容易に把握できるであろう。なお、詳細な説明では好ましい実施形態のみを示し、説明しているが、これは単に最良の形態を例示したに過ぎない。理解されるように、本開示は他の異なる実施形態をとることが可能であり、細部については、本開示から逸脱しない範囲において、種々の自明な点において改変することが可能である。従って、本開示は本質的に例示とみなされるべきものであって、これに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ＣＡＫＩ−１腫瘍成長に対する本開示の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示は、下記式：
【００１７】
【化６】
（式中、Ａは
【００１８】
【化７】
であり、Ｒはアルキルである）で表される化合物；
及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
本開示はまた、哺乳動物において癌を治療する方法であって、哺乳動物に、下記式：
【００２０】
【化８】
（式中、Ｒはアルキルであり、Ａは
【００２１】
【化９】
及び
【００２２】
【化１０】
（式中、Ｘは水素、ハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、Ｘ１は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択される）で表される化合物；及びその薬学的に許容される塩を有効治療量投与することを含む方法にも関する。
【００２３】
Ｒのアルキル基は、典型的には１〜４の炭素原子を含んでいるものであって、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、及びｎ−ブチルが挙げられる。アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい。Ｒとして好ましいアルキル基はメチルである。Ｒのハロ基は、例えばクロロ、ブロモ、好ましくはフルオロが挙げられる。
【００２４】
Ｘとして好適なモノアルキルアミノ基は、１〜６の炭素原子を含んだものであり、例えばモノメチルアミノ、モノエチルアミノ、モノ−イソプロピルアミノ、モノ−ｎ−プロピルアミノ、モノ−イソブチル−アミノ、モノ−ｎ−ブチルアミノ、及びモノ−ｎ−ヘキシルアミノが挙げられる。そのアルキル部分は直鎖又は分岐鎖であってもよい。
【００２５】
Ｙ及びＸとして好適なジアルキルアミノ基は、それぞれのアルキル基中に１〜６の炭素原子を含んだものである。そのアルキル基は同じでも異なっていてもよく、直鎖又は分岐鎖であってもよい。好適な基の例を幾つか挙げるとすれば、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、メチルペンチルアミノ、エチルプロピルアミノ、及びエチルヘキシルアミノである。
【００２６】
Ｘとして好適なハロゲン基はＣｌ、Ｂｒ、及びＦが挙げられる。
【００２７】
Ｘとして好適なアルキル基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、直鎖又は分岐鎖であってもよい。幾つか例を挙げるとすれば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルである。
【００２８】
好適なハロアルキル基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、直鎖又は分岐鎖であってもよく、例としては、上で具体的に開示したアルキル基を含む、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦで置換されたアルキル基が挙げられる。
【００２９】
好適なアルコキシ基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。
【００３０】
好適なアルケニル基は、典型的には２〜６の炭素原子を含んだものであり、例えばエテニルやプロペニルが挙げられる。
【００３１】
好適なハロアルケニル基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、例えば、上で具体的に開示したアルケニル基を含む、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦで置換されたアルケニル基が挙げられる。
【００３２】
好適なアルキニル基は、典型的には１〜６の炭素原子を含んだものであり、例えばエチニルやプロピニルが挙げられる。
【００３３】
本開示の化合物の薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機酸又は有機酸から誘導される塩が挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、ナトリウム等のアルカリやアンモニアの塩が挙げられる。
【００３４】
本開示の化合物として好ましいのは、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン、及び１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−シアノ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンであり、最も好ましいのは１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシンである。
【００３５】
本開示の化合物は、下記に述べる、スキーム１に示す手順にて調製することができる。４’−Ｃ−ヒドロキシメチル−２’−フルオロ−アラビノフラノシド１及び対応のヌクレオシドの合成［１］は文献にて既に報告されている。モノメトキシトリチル（ＭＭＴ）基による１の選択的保護は、ＭＭＴの塩化物を用いてピリジン中で収率３０％で行われた［３］。不要な異性体２ｂ及び未反応の１は収率を高めるために再利用された。選択的にブロックされた中間体２ａはベンゾイル化され、収率９２％で３が得られた。３をその後、脱トリチル化すると糖中間体４が収率８９％で得られた。この４’−Ｃ−ヒドロキシメチル類似体４は、フェニルクロロチオノホルメートを用いて収率９０％で４’−Ｃ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル誘導体５に変換された。化合物５は、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＣＣＮ）及びトリス（トリメチル）シランを用いて脱酸素化し、４’−Ｃ−メチル類似体６を収率８４％で得た［４］。従来の方法を用いて化合物６を加酢酸分解したが、１−Ｏ−アセチル糖８を得ることはできず、反応が起こらないか、又は徐々に分解する結果となった。メチルグリコシド６は、代わりに９：１トリフルオロ酢酸／水を用いて加水分解し、ヒドロキシ糖７を収率８３％で得た。７をアセチル化して、化合物８を収率９１％で得た。この糖中間体は、酢酸中の３３％ＨＢｒを用いて臭化グリコシル９にきれいに変換された。７から９に直接変換することを試みたが、複雑な混合物となってしまい、９の収率は非常に低かった。ブロモ糖９は反応性が高いため、精製することなく直接カップリング反応に使用した。
【００３６】
スキーム１
【００３７】
【化１１】
【００３８】
スキーム１
条件：（ａ）ＭＭＴｒ−Ｃｌ，ピリジン，室温，一晩；（ｂ）ＢｚＣｌ，ピリジン，室温，一晩；（ｃ）８０％ＡｃＯＨ，室温，一晩；（ｄ）ＰｈＯＣ（＝Ｓ）Ｃｌ，ＤＭＡＰ，ＭｅＣＮ，室温，３時間；（ｅ）（ＴＭＳ）３ＳｉＨ，ＡＣＣＮ，トルエン，１００℃，５時間；（ｆ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ，６５℃，２４時間；（ｇ）Ａｃ２Ｏ／ピリジン，室温，一晩；（ｈ）ＨＢｒ／ＡｃＯＨ，５℃，一晩；（ｉ）塩基，ＢＳＡ，ＭｅＣＮ，室温，１〜２時間；（ｊ）パーシリル化塩基，化合物９，ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ，１００℃，４時間；（ｋ）０．５Ｎ ＮａＯＣＨ３，ＭｅＯＨ，室温，２〜７時間；（ｌ）ＮａＨ，ＭｅＣＮ，室温，６時間；（ｍ）ＥｔＯＨ，ＮＨ３，８０℃，１６時間；（ｎ）ＮａＮ３，ＥｔＯＨ，還流，１／２時間；（ｏ）１０％Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２，１ａｔｍ，ＥｔＯＨ／ＤＭＡＣ，１８時間；（ｐ）ＮａＯＣＨ３／ＭｅＯＨ，室温，３時間；（ｑ）アデノシンデアミナーゼ
【００３９】
ＢＳＡを用いてｉｎ ｓｉｔｕでブロモ糖９とシリル化Ｎ４−ベンゾイルシトシンとをカップリングさせることにより、シトシンヌクレオシド１０／１０αを収率５４％で得た［５，６］。α，βアノマーを分離することによって、純品のβアノマー１０を主生成物（４８％）として、αアノマー１０αを副生成物（６％）として得た。同様に、ウラシル及びチミンをブロモ糖９とカップリングさせることにより、対応するヌクレオシド１１／１１α及び１２／１２αをそれぞれ収率７１％及び６８％で得た。この時、いずれもβアノマーが主要生成物であった。ナトリウムメトキシドを用いてシトシンヌクレオシド１０の両アノマーの脱ブロック化を行い、目標化合物１３及び１３αを得た。精製後、βアノマー１３を塩酸塩として収率８９％で単離し、αアノマー１３αを遊離塩基として収率７７％で単離した。ヌクレオシド１１及び１２の場合には、同じ手順でβアノマーのみを脱ブロック化し、化合物１４（７７％）及び１５（９２％）をそれぞれ得た。化合物１１及び１２のαアノマーはそれ以上利用することはなく、βアノマーと特性を比較する目的のためだけに単離した。
【００４０】
一連のプリンヌクレオシド類似体は、ブロモ糖９の、６−クロロプリンとのカップリング、及び２，６−ジクロロプリンとのカップリングによって調製した。９の６−クロロプリンとのナトリウム塩カップリングにより所望のβヌクレオシド１６（３６％）及びαアノマー１６α（１４％）を得た［７］。別途エタノール性アンモニアで処理することにより、目標化合物１７（７４％）及びαアノマー１７α（４９％）をそれぞれ得た。同様に、２，６−ジクロロプリンをブロモ糖９とカップリングさせることにより、対応のヌクレオシドをアノマー混合物（β：α比＝２：１）として収率６４％で得た。両アノマーを分取ＴＬＣで分離することにより１８及び１８αを白色フォーム（泡状物質）として得た。別途、１８及び１８αをナトリウムアジドを用いて含水エタノール中で還流下、処理することにより、対応の２，６−ジアジド中間体１９及び１９αを得、これをＰｄ／Ｃで還元して、ブロックされたジアミノプリンヌクレオシド２０及び２０αをそれぞれ得た。２０及び２０αをＮａＯＭｅで脱ブロック化することにより、目標の２−アミノアデニンヌクレオシド２１及び２１αを得た。２１をアデノシンデアミナーゼで処理することにより、グアニンヌクレオシド２２に変換した［２１］。脱アミノ化はゆっくりではあったが、室温で６８時間のうちに完了した。最初に、ナトリウムメトキシドを用いてジクロロプリンヌクレオシド１８及び１８αをそれらの６−メトキシ中間体２３に変換し、次にエタノール性アンモニアで処理することにより、２−クロロアデニンヌクレオシド２４（８４％）及び２４α（７５％）を調製した［８］。
【００４１】
生物学的試験結果
インビトロでの細胞傷害性
７２時間のインキュベーション後における、細胞増殖を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（ＩＣ５０）を、未保護の各類似体について、８つのヒト腫瘍細胞系（ＳＮＢ−７ＣＮＳ、ＤＬＤ−１結腸癌、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ白血病、ＮＣＩ−Ｈ２３ＮＳＣＬ、ＺＲ−７５−１乳癌、ＬＯＸメラノーマ、ＰＣ−３前立腺癌、及びＣＡＫＩ−１腎臓癌）を用いて決定した。この一連の化合物において最も活性が高かった化合物はメチル−Ｆ−ａｒａＣ（１３、表１）であった。この化合物は、パネル中の細胞系のうち４つに対し著しい細胞傷害性を有することがわかった。プリン類似体は、固形腫瘍細胞系に対して穏やかな細胞傷害性を示した（ＩＣ５０は５〜８０μＭの間であった）が、一方、ウラシル及びチミンの類似体はどの細胞系に対しても活性を示さなかった（ＩＣ５０は２００μＭを超えた）。これらの化合物のα−アノマーもスクリーニングしたものの、細胞傷害性は見られなかった（データは示していない）。
【００４２】
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞は、ヌクレオシド類似体に対する感受性が非常に高いことが知られているＴ−細胞白血病細胞系である。メチル−Ｆ−ａｒａＣはこの細胞系の非常に強力な阻害剤で、ＩＣ５０は０．０１２±０．００３μＭであった。また、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞増殖は、２−Ｃｌ−アデニン（２４）、２，６−ジアミノプリン（２１）、及びグアニン（２２）類似体によっても阻害され、ＩＣ５０はおおよそ０．５μＭであった。メチル−Ｆ−ａｒａＣ又は上記２−Ｃｌ−アデニン類似体（４’−Ｃ−メチル−クロファラビン、２４）のいずれかによって起こるＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞増殖の阻害は、培地にｄＣｙｄを添加することによって妨げられ、ｄＣｙｄキナーゼを欠く細胞ではいずれの化合物も不活性であった。この結果は、ｄＣｙｄキナーゼが、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞での上記２つの薬剤の初期活性化ステップに関与する一次酵素であったことを示している。ジアミノプリン類似体２１の細胞傷害性は、アデノシンデアミナーゼの強力な阻害剤であるデオキシコホルマイシンを添加することにより妨げられた。これは、２１が細胞傷害性のヌクレオチドに変換される前にｄＧｕｏ類似体へと脱アミノ化されたことを示している。
【００４３】
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞におけるインビトロでの代謝の検討
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞は、メチル−Ｆ−ａｒａＣ、ａｒａＣ、及びゲムシタビンと共にインキュベートし、各化合物の細胞内三リン酸塩（ＴＰ）量を測定した。これらの各化合物の著しい代謝が見られ、その三リン酸塩は、天然ヌクレオチド（ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＣＴＰ、又はＵＴＰ）のいずれとも共溶出することはなかった。ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞を１００ｎＭの各化合物と共に２時間インキュベートすると、メチル−Ｆ−ａｒａＣ−ＴＰの細胞内濃度（１６±２ｐｍｏｌｅｓ／１０６細胞）は、ａｒａＣ−ＴＰ（１２±１ｐｍｏｌｅｓ／１０６細胞）やゲムシタビン−ＴＰ（１７±３ｐｍｏｌｅｓ／１０６細胞）と同様であった（ｍｅａｎ±ＳＤ、Ｎ＝３）。この結果により、メチル−Ｆ−ａｒａＣは、デオキシシチジンキナーゼに対する良基質であることが示された。各三リン酸塩の細胞内での半減期は同様であった。メチル−Ｆ−ａｒａＣ−ＴＰ（７．１時間、Ｎ＝２）；ａｒａＣ−ＴＰ（５．６時間、Ｎ＝２）；ゲムシタビン−ＴＰ（５．０時間、Ｎ＝２）。
【００４４】
インビボ活性
インビトロ活性が強力であったことから、メチル−Ｆ−ａｒａＣ（１３）について、３つの固形腫瘍異種移植片（ＣＡＫＩ−１腎臓癌、ＮＣＩ−Ｈ２３ＮＳＣＬ、及びＬＯＸメラノーマ）に対するインビボ活性を評価した。この検討の前に、メチル−Ｆ−ａｒａＣの最大耐性量は、９日間連続で一日一回与えるとして３ｍｇ／ｋｇであると決定された。メチル−Ｆ−ａｒａＣは、ＣＡＫＩ−１腫瘍に対し優れた活性を発揮した（図１）。雌のＮＣｒ−ｎｕ無胸腺マウスの皮下にＣＡＫＩ−１腫瘍片を移植した。腫瘍がおおよそ１００〜２５０ｍｇになったときに、マウスにメチル−Ｆ−ａｒａＣを１、２、又は３ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅの処方量で腹腔内投与することにより、マウスを治療した（毎日１回の治療で、１４日目から初めて９日間続けた）。治療群毎に６匹のマウスを含んでいた。腫瘍はカリパスで一週間に２度計測し、その重さ（ｍｇ）を計算した。この実験において、実験終了時（移植後６２日目）に各治療群の６匹のうち３匹が腫瘍の無い状態で生き残った。良好な結果はＮＣＩ−Ｈ２３及びＬＯＸヒト腫瘍異種移植片に対しても見られた（表２）。従って、メチル−Ｆ−ａｒａＣは、これまでにテストされた３つの固形腫瘍異種移植片に対して、良好〜優れたインビボ抗腫瘍活性を示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
異種移植片は、雌のヌードマウスの脇腹に皮下移植した。腫瘍がおおよそ１００〜２５０ｍｇになったときに、３又は４ｍｇ／ｋｇ／ｄｏｓｅのメチル−Ｆ−ａｒａＣ（ｑ１ｄ×９）を腹腔内投与して治療し、その後の腫瘍の大きさを週２回測定した。腫瘍のない生存マウスの数は、（実験終了時に腫瘍が無かったマウスの数）／（治療群中のマウスの総数）で表している。
【００４８】
ａ腫瘍の病期分類から（ｐｏｓｔｓｔａｇｉｎｇ）、質量が３倍に倍化するまでの時間の中央値の、治療群（Ｔ）と対照群（Ｃ）との差である。
【００４９】
ｂ腫瘍の病期分類から（ｐｏｓｔｓｔａｇｉｎｇ）、質量が２倍に倍化するまでの時間の中央値の、治療群（Ｔ）と対照群（Ｃ）との差である。
【００５０】
ｃ腫瘍の病期分類から（ｐｏｓｔｓｔａｇｉｎｇ）、質量が４倍に倍化するまでの時間の中央値の、治療群（Ｔ）と対照群（Ｃ）との差である。
【００５１】
１−（４−Ｃ−メチル−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（１３）は、細胞傷害性が高く、ヒト腫瘍異種移植片を移植したマウスにおいて著しい抗腫瘍活性を示すことがわかった。この化合物はデオキシシチジンキナーゼに対する基質であり、その５’−三リン酸塩は著しい濃度でＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞に蓄積された。
【００５２】
実験の部
ＴＬＣ分析は、Ａｎａｌｔｅｃｈプレコーテッド（２５０μｍ）シリカゲルＧＦプレート上で行った。融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ装置で測定し、補正は行なっていない。フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル（２３０〜４００ｍｅｓｈ）上で行った。蒸発はロータリーエバポレーターで行い、沸点が高めの溶媒（ＤＭＦ、ピリジン）は、減圧下（＜１ｍｍ、３５℃まで浴）で留去した。生成物は、Ｐ２Ｏ５上、２２〜２５℃で減圧下（＜１ｍｍ）乾燥させた。質量スペクトルのデータは、Ｖａｒｉａｎ−ＭＡＴ ３１１Ａ質量分析計を用いて高速原子衝撃（ＦＡＢ）モードで測定するか、あるいはＢｒｕｋｅｒ ＢＩＯＴＯＦ ＩＩを用いてエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ ＮＴ−３００ ＮＢ分光計を用いて３００．６３５ＭＨｚで作動させて記録した。ＣＤＣｌ３及びＭｅ２ＳＯ−ｄ６中での化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのずれをｐｐｍで表し、Ｄ２Ｏ中での化学シフトは、３−（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウム−２，２，３，３−ｄ４（ＴＭＳＰ）からのずれをｐｐｍで表す。各多重線について示した化学シフト（δ）は、おおよその中心から測定し、ピーク領域の相対積分値は、割り当てられた構造に対して期待される値と一致していた。ＵＶ吸収スペクトルは、各化合物をＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中に溶解させ、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ７緩衝液、又は０．１Ｎ ＮａＯＨで１０倍に希釈することにより、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒラムダ９分光光度計で測定した。括弧内の数値は吸光係数（ε×１０−３）である。微量分析はＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ， Ｉｎｃ．社（ジョージア州アトランタ）で行うか、あるいはサザン リサーチ インスティテュートの分光分析部門（Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ）において行った。元素記号によって示した分析結果は、理論値の±０．４％の範囲内であり、式中に溶媒が示されている場合は、その存在を１ＨＮＭＲによって確認した。
【００５３】
細胞培養における細胞傷害性
細胞系は全て、１０％牛胎児血清、重炭酸ソーダ、及び２ｍＭ Ｌ−グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。化合物に対するこれらの細胞系の感受性をインビトロで評価するために、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートで平板培養し、その後３７℃で７２時間、種々の濃度の化合物に継続して暴露した。細胞の生存度は、ＭＴＳアッセイ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、分子内塩；ＭＴＳ及び電子カップリング試薬（フェナジンエトスルファート；ＰＥＳ）］を用いて測定した。吸光度は４９０ｎｍで読み取った。バックグラウンドの吸光度の平均値をデータから減じてから、対照に対する百分率に換算した。生存率がちょうど５０％を上回る又は下回る薬剤濃度を線形回帰分析において用いてＩＣ５０を計算した。
【００５４】
細胞内の三リン酸塩の測定
ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞抽出物は、遠心分離により回収し、氷冷した０．５Ｍ過塩素酸中に再懸濁した。試料を１２，０００×ｇで遠心分離し、上澄み液を、４Ｍ ＫＯＨ及び１Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７．４）を添加して中和し、緩衝した。ＫＣｌＯ４を遠心分離で除去し、上澄み液の一部を、強塩基性陰イオン交換ＨＰＬＣ（Ｂｉｏ Ｂａｓｉｃ ａｎｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｃｏｌｕｍｎ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐ．（ペンシルベニア州ベルフォント））上に注入した。ヌクレオチドは、６ｍＭリン酸アンモニウム（ｐＨ２．８）から９００ｍＭリン酸アンモニウム（ｐＨ６）への３０分の塩濃度・ｐＨ直線勾配で溶出を行った。ピークは、２５４ｎｍでの吸光度によりカラムからの溶出時に検出した。
【００５５】
実験的化学療法
数々の商業的な供給業者から得られるマウスを、マイクロアイソレーターケージ中に収容し、市販のマウス用餌及び水を特に制約なく与えた。３種のヒト腫瘍をＤｅｖｅｌｏｐｎｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ（メリーランド州フレデリック）から得、インビボ継代で維持した。選択したウイルスに対してテストし、陰性を示した腫瘍系のみを使用した。ヒト腫瘍の、化合物に対する感受性をインビボで評価するために、雌のＮＣｒ−ｎｕ無胸腺マウスの皮下（ｓｃ）に３０〜４０ｍｇの腫瘍片を移植した。各実験において、メチル−Ｆ−ａｒａＣ（１３）を３つの異なる処方量でテストした。手順は、サザン リサーチ インスティテュートの動物実験委員会（Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認を受けたものであり、現行の実験動物の人道的管理と使用に関する規範（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ Ｈｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）及び実験動物の管理と使用に関する指針（Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）に適合したものである。
【００５６】
抗腫瘍活性は、腫瘍成長の遅延（Ｔ−Ｃ）をもとに査定した。腫瘍成長の遅延とは、腫瘍の病期分類から（ｐｏｓｔ ｓｔａｇｉｎｇ）、質量が２倍、３倍、又は４倍に倍化するまでの時間の中央値の、治療群と対照群との差である。薬剤により死亡した動物や、その他の腫瘍が評価できる大きさにまで成長しなかった動物は除いた。腫瘍は、週２回、２次元（長さ及び幅）の測定を行い、（長さ×幅２）／２の式を用い、単位あたり密度を仮定して腫瘍の重さを計算した。マウスもまた、週２回体重を測定した。
【実施例】
【００５７】
以下に実施例を示し、更に本発明を例に基づき説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５８】
実施例１
メチル４−Ｃ−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシメチル）−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシド（２ａ）及びメチル５−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシメチル）−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシド（２ｂ）
１（３４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１５ｍＬ）溶液に、固体の９７％ｐ−アニシルクロロジフェニルメタン（８１６ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、蒸発させた。得られた残渣にトルエンを加えて共蒸発（×２）させ、その後、ＣＨＣｌ３から９７：３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨへの勾配液を用いてシリカゲル（４５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最初に溶出した画分から２ａ（２４６ｍｇ、３０％）を白色フォームとして得た。ＴＬＣ ９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４５；ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２０−７．４５（ｍ，１２Ｈ，芳香族性Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ，４−メトキシフェニルのパラ位のＨ），５．１０−５．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１及びＨ−２），４．４４−４．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），３．８１（ｓ，３Ｈ，ｐ−メトキシフェニルのＯＣＨ３），３．５６（ｓ，３Ｈ，１−ＯＣＨ３），３．４６−３．５８（ｍ，３Ｈ，２つの４−Ｃ−ヒドロキシメチル及び１つの５−ＣＨ２の水素），３．０４（ｄ，１Ｈ，５−ＣＨ２，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９５（ｄ，１Ｈ，３−ＯＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．１８（ｔ，１Ｈ，５−ＯＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。次の画分から２ｂ（１３７ｍｇ、１７％）を得た。ＴＬＣ ９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．３９；ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．２０−７．４８（ｍ，１２Ｈ，芳香族性Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ，４−メトキシフェニルのパラ位のＨ），４．８３−５．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝２及び６Ｈｚ），４．３−４．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ−５−ＣＨ２），３．８２−４．０２（ｍ，１Ｈ，５−ＣＨ２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ｐ−メトキシフェニルのＯＣＨ３），３．２５（ｓ，３Ｈ，１−ＯＣＨ３），３．２６−３．２８（ｍ，１Ｈ，４−Ｃ−ヒドロキシメチル），３．１８−３．２０（ｍ，１Ｈ，４−Ｃ−ヒドロキシメチル），２．８０（ｄ，１Ｈ，３−ＯＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．１２（ｔ，１Ｈ，５−ＯＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００５９】
実施例２
メチル４−Ｃ−（ｐ−アニシルジフェニルメトキシメチル）−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシド（３）
２ａ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（５ｍＬ）溶液（０℃）に、塩化ベンゾイル（９１μｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、冷却浴を取り除き、１８時間攪拌を続けた。溶液を蒸発乾固し、一度トルエンを加えて共蒸発させた。固体を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）により精製し、３（６９ｍｇ、９２％）を白色フォームとして得た。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．４４；ＭＳ ｍ／ｚ ６９９（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８２−７．９２（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．５０−７．６２（ｍ，２Ｈ，ベンゾイルのパラ位のＨ），７．１２−７．９２（ｍ，１６Ｈ，芳香族性Ｈ），６．６３−６．６８（ｍ，２Ｈ，４−メトキシフェニルのパラ位のＨ），６．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝８及び１０Ｈｚ），５．４６−５．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），５．１８（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５０−４．６０（ｍ，２Ｈ，５ＣＨ２），３．７０（ｓ，ｐ−メトキシフェニルのＯＣＨ３），３．４８（ｓ，３Ｈ，１−ＯＣＨ３），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ２），３．１４−３．１８（ｍ，１Ｈ，４−ＣＨ２）。
【００６０】
実施例３
メチル３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシド（４）
３（５７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を４：１酢酸／水（２０ｍＬ）に添加して得た溶液を室温で１９時間攪拌し、その後蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃと氷冷した飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、集めた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ヘキサンから２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃへの勾配液を用いてシリカゲル（２０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、４（３０６ｍｇ、８９％）を透明なシロップ状物として得た。ＴＬＣ ２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．２９；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０−８．１（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．３４−７．６４（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝８及び１８Ｈｚ），５．２７−５．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），５．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝２及び８Ｈｚ），４．５２−４．６５（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），３．７６（ｓ，２Ｈ，４−ＣＨ２），３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），２．１２（ｂｈ，１Ｈ，５−ＯＨ）。
【００６１】
実施例４
メチル３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−フェノキシチオカルボニルオキシメチル−β−Ｄ−アラビノフラノシド（５）
４（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とを乾燥ＭｅＣＮ（７ｍＬ）に添加して得た溶液（室温）に、フェニルクロロチオノホルメート（３９μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた黄色の溶液を室温で３時間攪拌し、その後蒸発させた。得られた残渣を氷冷した５％クエン酸とＥｔＯＡｃの間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃで２度抽出し、集めた有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ゴム状になるまで蒸発させた。この粗製の５を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって精製することにより、純品の５（９２ｍｇ、９０％）を白色フォームとして得た。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．５５；ＭＳ ｍ／ｚ ５６３（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０−８．１０（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．２６−７．６８（ｍ，９Ｈ，芳香族性Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ，フェニルのオルト位のＨ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝８及び１８Ｈｚ），５．１６−５．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝２及び８Ｈｚ），４．６２−４．７４（ｍ，４Ｈ，４及び５−ＣＨ２），３．５２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）。
【００６２】
実施例５
メチル３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシド（６）
５（４．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１２５ｍＬ）溶液にアルゴンをパージした後、固体の９８％１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（６５７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。アルゴンでのパージを繰り返した後、９７％トリス（トリメチルシリル）シラン（１０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を５分かけてシリンジで添加した。反応溶液を０．５時間かけて１００℃まで加温し、５時間１００℃を維持し、室温まで冷却し、減圧下で減液して油状液体とした。粗生成物を、５：１シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、６（２．４ｇ、８４％）を透明な油状液体として得た。ＴＬＣ ８５：１５シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．３８；ＭＳ ｍ／ｚ ３８９（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０８−８．１２（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．３８−７．６６（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ＝８及び１８Ｈｚ），５．１５−５．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝２及び８Ｈｚ），４．４６−４．６２（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），３．４４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００６３】
実施例６
３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−α，β−Ｄ−アラビノフラノシド（７）
６（１．３ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を９：１トリフルオロ酢酸／水（２３ｍＬ）に添加して得た溶液を６０〜６５℃で２４時間保持し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を、氷（３００ｇ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）の攪拌混合物に滴下した。固体のＮａＨＣＯ３を上記滴下中に添加して、ｐＨを７に維持した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を水洗（２×５０ｍＬ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してシロップ状物（１．３ｇ）を得た。この物質を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル（１００ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、純品の７（１．０５ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．４０；ＭＳ ｍ／ｚ ３７５（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０４−８．１２（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４０−７．６４（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），５．７０−５．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ α，β），５．６５（ｄｄ，０．６５Ｈ，Ｈ−１ α，Ｊ＝１２及び４Ｈｚ），５．５２−５．５７（ｍ，０．３５Ｈ，Ｈ−１ β），５．０７−５．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ α，β），４．３４−４．７８（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），３．５２（ｄ，０．３５Ｈ，１−ＯＨ β），２．７９（ｄｄ，０．６５Ｈ，１−ＯＨ α，Ｊ＝１及び４Ｈｚ），１．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ３ α），１．３６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３ β）。
【００６４】
実施例７
１−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−α，β−Ｄ−アラビノフラノース（８）
７（１．０４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２５ｍＬ）溶液（５℃）に、無水酢酸（０．７９ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。１５分後、溶液を室温まで昇温させて１８時間保持した。反応溶液を減圧下で濃縮して、トルエン（３×２ｍＬ）を加えて共蒸発させた。粗生成物を、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル（７０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、純品の８（１．０６ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．５０；ＭＳ ｍ／ｚ ４３９（ｍ＋Ｎａ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０６−８．１２（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４０−７．６８（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４１−６．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１ α，β），５．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ α，β），５．１６−５．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２ α，β），４．４０−４．６４（ｍ，２Ｈ，５−ＣＨ２），２．１６（ｓ，２．２５Ｈ，１−Ｏ−アセチルのＣＨ３，α），２．０（ｓ，０．７５Ｈ，１−Ｏ−アセチルのＣＨ３，β），１．５０（ｓ，２．２５Ｈ，ＣＨ３ α），１．４０（ｓ，０．７５Ｈ，ＣＨ３ β）。
【００６５】
実施例８
３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−α，β−Ｄ−アラビノフラノシル臭化物（９）
８（５０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）溶液をＭｇＳＯ４と共に１．５時間攪拌し、濾過し、堅めのシロップ状物となるまで蒸発させた。減圧下で２時間乾燥した後、残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させ、５℃まで冷却し、酢酸（５．５ｍＬ）中の３３％ＨＢｒを滴下して処理した。しっかり密封したフラスコに入れた透明な黄色溶液を、窒素を充填したバッグ中に置き、２０時間冷蔵し、減圧下で蒸発させた。暗橙色の高反応性残渣をトルエン（２×３ｍＬ）を加えて共蒸発させ、種々のピリミジンカップリング及びプリンカップリングに直接用いた。ＴＬＣ ３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．８５。
【００６６】
実施例９
Ｎ４−ベンゾイル−１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（１０）
９８％Ｎ４−ベンゾイルシトシン（８６３ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）懸濁液（室温）に９５％Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）（３．６ｍＬ）を滴下して処理し、２時間攪拌した。得られた透明溶液を減圧下で蒸発させて流動性のある油状液体とし、さらに２時間減圧下で乾燥してから、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、９［８（５０７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製］のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液を一度に添加した。反応溶液を１００℃で４時間加熱し、冷却し、５℃でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を用いて反応を停止させた。反応物を室温で３０分攪拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、過剰のピリミジンを除去した。固体は、１０が無くなるまでＣＨＣｌ３とＭｅＣＮを用いて洗浄し、集めた濾液と洗浄液を蒸発させて黄色固体とした。この粗生成物を、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶媒として用いてシリカゲル（４５ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、純品の１０（３３６ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＴＬＣ １：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．２８；ＭＳ ｍ／ｚ ５７２（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７０（ｂｈ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６−８．１４（ｍ，７Ｈ，Ｈ−６及びベンゾイルのオルト位のＨ），７．４６−７．７０（ｍ，１０Ｈ，Ｈ−５並びにベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝０．５及び１８Ｈｚ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５０Ｈｚ），４．５８−４．６８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５０（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００６７】
不純な画分から、９９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、５００μ）によって、α−アノマー１０α（４１ｍｇ、６％）を白色固体として回収した。ＴＬＣ １：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．４５；ＭＳ ｍ／ｚ ５７２（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．８０（ｂｈ，１Ｈ，ＮＨ），７．４０−８．１６（ｍ，１７Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６及び芳香族性Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝１及び１８Ｈｚ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１及び１４Ｈｚ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１及び４８Ｈｚ），４．４４−４．５０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．６４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００６８】
実施例１０
１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（１１）
ウラシル（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）懸濁液（室温）に、９５％Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド（ＢＳＡ）（０．４４ｍＬ）を滴下して処理し、１時間攪拌した。得られた透明溶液を減圧下で蒸発させてシロップ状物とし、さらに１時間乾燥してからＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、９［８（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製］のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）溶液を一度に添加し、混合物を１００℃で４時間加熱し、冷却し、５℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）を用いて反応を停止させた。室温で１．５時間攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過することにより過剰のウラシルを除去し、濾液を濃縮して黄色固体とした。このアノマー混合物を、分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって、９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨで多重展開して分取することにより、１１（４２ｍｇ、６５％）及び１１α（４ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１１：ＴＬＣ ９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．５０；ＭＳ ｍ／ｚ ４６９（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−３），８．０６−８．１４（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４４−７．７０（ｍ，７Ｈ，Ｈ−６並びにベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝２及び１８Ｈｚ），５．６６（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝８Ｈｚ），５．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２，４及び５０Ｈｚ），４．５６−４．６４（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．４６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１１α：ＴＬＣ ９７：３ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４６；ＭＳ ｍ／ｚ ４６９（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３２（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．９８−８．１４（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４４−７．６８（ｍ，７Ｈ，Ｈ−６並びにベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３及び１６Ｈｚ），５．８０−５．９２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３’及びＨ−５），５．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２及び５０Ｈｚ），４．６４−４．６８（ｍ，１Ｈ，５’−ＣＨ２），４．４０−４．４６（ｍ，１Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００６９】
実施例１１
１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１２）
１１について説明したのと同様にして、化合物９［８（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製］を９９％チミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理して、１２（４３ｍｇ、６２％）及び１２α（４ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１２：ＴＬＣ ９８：２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４３；ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．２４（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．４４−７．７０（ｍ，１０Ｈ，芳香族性Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝２及び１８Ｈｚ），５．３１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２，４及び５０Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．７４（ｓ，３Ｈ，５−ＣＨ３），１．４６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１２α：ＴＬＣ ９８：２ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．３９；ＭＳ ｍ／ｚ ４８３（ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．４６−７．６８（ｍ，１０Ｈ，芳香族性Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３及び１６Ｈｚ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝３及び１６Ｈｚ），５．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２及び５０Ｈｚ），４．４０−４．６６（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．９８（ｓ，３Ｈ，５−ＣＨ３），１．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７０】
実施例１２
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン（１３）［２］
１０（３３４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液（室温）に、ＭｅＯＨ（０．５８ｍＬ）中の０．５Ｍナトリウムメトキシドを滴下して処理した。固体は１５分後に溶解し、溶液を２時間攪拌して、氷酢酸でｐＨ７に中和し、蒸発させて油状液体とした。３：１：０．１０ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨを溶離液として用いてシリカゲル（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、２０×２０ｃｍ、２０００μ）上の分取ＴＬＣを行うことにより、１３を吸湿性の白色フォームとして得た。この残渣を２−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１．１７ｍＬ）中の１．０Ｍ ＨＣＬを添加して、混合物を蒸発させた。この物質のアセトン懸濁液から、塩酸塩の１３（１５７ｍｇ、８９％）を白色固体として回収した。ｍ．ｐ．２３０−２３１℃；ＴＬＣ ３：１：０．１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４０；ＨＰＬＣ ９９％，ｔＲ＝８．６分，９：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２７９（１３．８），ｐＨ７，２６９（９．４），ｐＨ１３，２７１（９．６）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７０（ｓ，１Ｈ，４−ＮＨ２），８．６２（ｓ，１Ｈ，４−ＮＨ２），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１０−６．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’及びＨ−５は重なっている），５．９５（ｂｈ，１Ｈ，ＯＨ），５．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．４０−３．５０（ｍ，３Ｈ，５’−ＣＨ２及びＯＨ），１．２５（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４・ＨＣＬ・０．１０Ｃ３Ｈ８Ｏ・０．２０Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４０．５２；Ｈ，５．３５；Ｎ１３．７６。実測値：Ｃ，４０．８２；Ｈ，５．１８；Ｎ，１３．５８。
【００７１】
ＨＣｌ塩の形成を省略したこと以外は１３について説明したのと同様にして、１０αからα−アノマーを調製した。純品の１３α（７７％）をアセトンから白色固体として得た。ｍ．ｐ．２２２−２２３℃；ＴＬＣ ３：１：０．１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４０；ＨＰＬＣ １００％，ｔＲ＝７．７分，９：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２７８（１３．３），ｐＨ７，２７０（９．３），ｐＨ１３，２７１（９．３）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６），７．２８（ｂｓ，１Ｈ，４−ＮＨ２），７．２０（ｂｓ，１Ｈ，４−ＮＨ２），６．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’Ｊ＝４及び１８Ｈｚ），５．７４−５．７８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５及び３’−ＯＨは重なっている），４．９−５．１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’及び５’−ＯＨは重なっている），４．２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝３及び１８Ｈｚ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１０Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４に対する計算値：Ｃ，４６．３３；Ｈ，５．４４；Ｎ，１６．２１。実測値：Ｃ，４６．１９；Ｈ，５．２３；Ｎ，１６．０９。
【００７２】
実施例１３
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（１４）［２］
化合物１４は、１３αについて説明した方法を用いて１１から調製した。純品の１４（７７％）をアセトンから透明ガラス状物として得、続いて粉砕することにより白色粉体とした。ｍ．ｐ．７０−７５℃；ＴＬＣ ３：１：０．１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．６２；ＨＰＬＣ ９９％，ｔＲ＝６．４分，８５：１５ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２６１（１０．５），ｐＨ７，２６１（１０．３），ｐＨ１３，２６１（８．０）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．４２（ｂｈ，１Ｈ，Ｈ−３），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ＝８Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び１２Ｈｚ），５．９２（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２３（ｄｔ，２Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ及び５’−ＯＨは重なっており、Ｄ２Ｏで交換），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），３．４０−３．４４（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１０（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４５．３７；Ｈ，５．１４；Ｎ，１０．５８。実測値：Ｃ，４５．３２；Ｈ，４．８９；Ｎ，１０．４２。
【００７３】
実施例１４
１−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（１５）
化合物１５は、１３αについて説明した条件を用いて１２から合成した。但し、反応時間を７時間とし、５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％濃ＮＨ４ＯＨを分取ＴＬＣの溶離液として用いた。純品の１５（９２％）を（１４と同様に）アセトンから白色粉体として回収した。ｍ．ｐ．８０℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．５２；ＨＰＬＣ １００％，ｔＲ＝５．２分，３：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２６７（９．９），ｐＨ７，２６７（９．８），ｐＨ１３，２６６（７．８）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝６及び１２Ｈｚ），５．８８（ｂｄ，１Ｈ，３’−ＯＨ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３−５．４（ｍ，１Ｈ，５’−ＯＨ），５．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），４．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．８０（ｓ，３Ｈ，５−ＣＨ３），１．０８（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ５・０．５０Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．６４；Ｈ，５．６９；Ｎ，９．８９。実測値：Ｃ，４６．５４；Ｈ，５．３３；Ｎ，９．６８。
【００７４】
実施例１５
６−クロロ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（１６）
９８％６−クロロプリン（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）懸濁液（室温）に６０％ＮａＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えて処理した。混合物を４０分間攪拌し、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させた９［８（１７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製］を直ちに添加した。６時間後、攪拌した混合物を氷酢酸で約ｐＨ６に調整し、攪拌を１５分間続けて、存在する固体を集め、ＭｅＣＮで洗浄し、廃棄した。集めた濾液と洗浄液を蒸発させて黄色の残渣とし、９９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを溶離液として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、２０×２０ｃｍ、２０００μ）により精製した。回収したアノマー生成物を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで２度展開して分取ＴＬＣによって分取することにより、１６（７９ｍｇ、３６％）及び１６α（３１ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１６：ＴＬＣ ２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．４０；ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１０−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４６−７．７２（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），６．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝２及び１６Ｈｚ），５．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝２，４及び５０Ｈｚ），４．６１−４．７６（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５８（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１６α：ＴＬＣ ２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ０．５２；ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．７４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），８．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．８６−８．６６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４２−７．６６（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３．５及び１４Ｈｚ），６．２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝３及び５０Ｈｚ），６．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝３及び１８Ｈｚ），４．４６−４．７２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．６０（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７５】
実施例１６
９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（１７）［２］
ガラス内張りステンレス耐圧容器中に入れた化合物１６（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール性アンモニア（１００ｍＬ、５℃で飽和）で希釈した。密封した耐圧容器を８０℃で２６時間加熱した後、内容物を蒸発させた。残渣を、５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）で多重展開することによって精製した。純品の１７（４５ｍｇ、７４％）をアセトンから白色粉体として得た。ｍ．ｐ．１６０−１６２℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４５；ＭＳ ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５６（１５．０），ｐＨ７，２５９（１５．７），ｐＨ１３，２５９（１６．３）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），７．３２（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），６．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ），５．９４（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．２２−５．３０（ｍ，１Ｈ，５’−ＯＨ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３・０．４０Ｈ２Ｏ・０．３０Ｃ３Ｈ６Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．４２；Ｈ，５．４３；Ｎ，２２．７５。実測値：Ｃ，４６．４４；Ｈ，５．１７；Ｎ，２２．８３。１７について説明したのと同様にして１７αを１６αから調製した。純品の１７α（４９％）をアセトンからガラス状物として得、粉砕してオフホワイト色粉体とした。ｍ．ｐ．１８５−１８７℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．５１；ＭＳ ｍ／ｚ ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５７（１５．０），ｐＨ７，２５９（１５．５），ｐＨ１３，２５９（１６．０）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），８．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２），７．３８（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．１４（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．３２−３．４０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３・０．５０Ｈ２Ｏ・０．１０Ｃ３Ｈ６Ｏに対する計算値：Ｃ，４５．５３；Ｈ，５．２８；Ｎ，２３．４９。実測値：Ｃ，４５．４０；Ｈ，５．０２；Ｎ，２３．４８。
【００７６】
実施例１７
２，６−ジクロロ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（１８）
化合物１８は、２，６−ジクロロプリンを用いる以外は１６について説明したのと同様にして合成した。アノマー生成物の混合物をシリカゲル分取ＴＬＣ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで２度展開）によって白色固体（６４％、β：α比＝２：１（１Ｈ ＮＭＲによる））として単離した。分取ＴＬＣによってＣＨＣｌ３で多重展開して、純品の各アノマーをそれぞれ別々に白色フォームとして得た。１８：ＴＬＣ １００：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４８；ＭＳ ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１０−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４６−７．７２（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３及び２０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），５．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５，４及び５０Ｈｚ），４．６０−４．７４（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１８α：ＴＬＣ １００：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４２；ＭＳ ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．９２−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４５−７．６８（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び１６Ｈｚ），６．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５及び５０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），４．４８−４．７２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．６０（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７７】
実施例１８
２，６−ジアジド−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（１９）
１８（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、固体のＮａＮ３（３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃の湯浴中に置き、３０分間還流し、冷却し、蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３とＨ２Ｏの間で分配させた。水相をＣＨＣｌ３で２度抽出し、集めた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、シロップ状になるまで蒸発させた。２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって精製することにより、１９（１０５ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。この１９はそのまま直接次のステップで使用した。ＴＬＣ ９９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．６５；ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝４Ｈｚ），８．１０−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４６−７．７２（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），６．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），５．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５，４及び５０Ｈｚ），４．９０−４．７０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。１９αは、１９について説明したのと同様にして１８αから調製した。ＴＬＣ ９９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．５８；ＭＳ ｍ／ｚ ５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．９２−８．１４（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．４４−７．６６（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び１２Ｈｚ），６．１６（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５及び５０Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１４Ｈｚ），４．４８−４．６８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５８（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７８】
実施例１９
２，６−ジアミノ−９−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（２０）
１９（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の２：１ＥｔＯＨ／ＤＭＡＣ（１５ｍＬ）溶液を１０％パラジウム炭素（１７ｍｇ）で処理し、室温、大気圧下で１８時間水素添加した。触媒を濾別し、ＣＨＣｌ３を用いて念入りに洗浄した。集めた濾液と洗浄液を減圧下でシロップ状になるまで蒸発させた。シリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨで多重展開して精製することにより、２０（８４ｍｇ、８７％）を白色の残渣として得、これをそのまま直接次のステップに使用した。ＴＬＣ ９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４３；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．０８−８．１４（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４２−７．７０（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び２２Ｈｚ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），５．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５，４及び５０Ｈｚ），５．３８（ｂｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），４．７４（ｂｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），４．６０−４．６８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。２０αは、２０について説明したのと同様にして１９αから調製した。ＴＬＣ ９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４８；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．１２−８．１６（ｍ，４Ｈ，ベンゾイルのオルト位のＨ），７．７８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．４４−７．９６（ｍ，６Ｈ，ベンゾイルのパラ位及びメタ位のＨ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝３及び１６Ｈｚ），６．２０（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝１．５及び１６Ｈｚ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝２及び１４Ｈｚ），５．３２（ｂｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），４．６６（ｂｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），４．４６−４．６２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．５６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００７９】
実施例２０
２，６−ジアミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（２１）［２］
２０（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液（室温）に、ＭｅＯＨ（０．１７ｍＬ）中の０．５Ｎ ＮａＯＣＨ３を添加した。溶液を３時間攪拌し、氷酢酸を用いてｐＨ６に中和して、蒸発させた。５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨを溶媒として用いてシリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、５００μ）で展開して精製することにより、２１（４３ｍｇ、８５％）をアセトンから白色固体として得た。ｍ．ｐ．２１０−２１５℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．３９；ＨＰＬＣ ９９％，ｔＲ＝９．６分，１０−９０％ＭｅＯＨ ｉｎ ０．０１Ｍ ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（ｐＨ５．１）の２０分直線勾配；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１２６３４（Ｍ＋Ｈ）＋，計算値２９９．１２６２４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５２（１１．５），２９０（９．９），ｐＨ７，２５５（９．６），２８０（１０．２），ｐＨ１３，２５５（９．８），２８０（１０．５）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），６．７４（ｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１３Ｈｚ），５．８２−５．９２（ｍ，３Ｈ，６−ＮＨ２及び３’−ＯＨ），５．２４（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．２２（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ６Ｏ３．０．４０Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，５．２１；Ｎ，２７．５１。実測値：Ｃ，４３．５９；Ｈ，５．０９；Ｎ，２７．２１。２１αは、白色固体をＭｅＯＨから得た以外は２１について説明したのと同様にして２０αから調製した。ｍ．ｐ．１３０−１３５℃；ＴＬＣ ５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．４５；ＨＰＬＣ ９９％，ｔＲ＝９．９分，１０−９０％ＭｅＯＨ ｉｎ ０．０１Ｍ ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（ｐＨ５．１）の２０分直線勾配；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ２９９．１２５８３（Ｍ＋Ｈ）＋，計算値２９９．１２６２４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５２（１２．４），２９２（１０．５），ｐＨ７，２５５（１０．０），２８０（１０．５），ｐＨ１３，２５６（９．８），２８０（１０．５）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），６．７６（ｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），６．７８（ｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），６．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４及び１６Ｈｚ），５．８８（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），５．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．１１（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び１８Ｈｚ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２２（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１５ＦＮ６Ｏ３・１．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４０．６２；Ｈ，５．５８；Ｎ，２５．８３。実測値：Ｃ，４０．４９；Ｈ，５．２６；Ｎ，２５．７９。
【００８０】
実施例２１
９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）グアニン（２２）［２］
２１（１４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液を７０℃に加温し、固体を溶解させ、その後３０℃に冷却した。固体のアデノシンデアミナーゼ（２２ｍｇ、３３ユニット、ｔｙｐｅ ＩＩ：粗粉体Ｓｉｇｍａ）を添加し、溶液を室温で攪拌した。２．５時間後、溶液は白濁した。その後６８時間攪拌を続けた。得られた乳白色の混合物を濾過することにより、白色固体の粗製の２２（７７ｍｇ）を濾別した。Ｈ２Ｏ中で平衡化されたＨ＋型の強酸性陽イオン交換樹脂（３０ｍＬ、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ４、１００−２００ｍｅｓｈ）に、生成物を含む濾液を直接アプライした。０．２５Ｎ ＮＨ４ＯＨで溶出することにより、ＵＶ活性のある少量の不純物を含む２２が得られた。この不純物を、９：２ＭｅＣＮ／１Ｎ ＮＨ４ＯＨを溶離液として用いてシリカゲル（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）上の分取ＴＬＣによって除去することにより、より粗製の２２（６６ｍｇ）を白色固体として得た。両方の固体を湯中で合わせ、溶液を希釈して５０ｍＬとした。Ｈ２Ｏ中で平衡化したＸＡＤ−４樹脂カラム（１００−２００ｍｅｓｈ、１×８．５ｃｍ）にこの溶液（室温）をアプライした。Ｈ２Ｏでの溶出を続け、その後溶出液中に２２が現れたときに９：１Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨで溶出した。貯まった生成物を含む画分を蒸発させて、残渣をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を用いて粉砕し、純品の２２（９６ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ｍ．ｐ．２７０℃（分解）；ＴＬＣ ９：２ＭｅＯＨ／１Ｎ ＮＨ４ＯＨ、Ｒｆ０．５５；ＨＰＬＣ １００％，ｔＲ＝８．３分，８５：１５ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ５．１）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ３００（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ３２２．０９１７７（Ｍ＋Ｎａ）＋，計算値３２２．０９２２０（Ｍ＋Ｎａ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２５６（１３．１），２８０（ｓｈ），ｐＨ７，２５１（１４．５），２７６（ｓｈ），ｐＨ１３，２６３（１２．１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．６６（ｓ，１Ｈ，３−ＮＨ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），６．５０（ｓ，２Ｈ，２−ＮＨ２），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１３Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，３’−ＯＨ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．１７（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び１８Ｈｚ），３．３２−３．４８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１６（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１４ＦＮ５Ｏ４に対する計算値：Ｃ，４４．１５；Ｈ，４．７２；Ｎ，２３．４０。実測値：Ｃ，４３．９３；Ｈ，４．６９；Ｎ，２３．１９。
【００８１】
実施例２２
２−クロロ−６−メトキシ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（２３）
１８（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液（室温）に、ＭｅＯＨ（２８０μｌ）中の０．５Ｎ ＮａＯＣＨ３を滴下した。溶液を３時間攪拌し、氷酢酸でｐＨ６に中和し、蒸発させた。残渣を、９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを溶媒として用いてシリカゲル上の分取ＴＬＣによって精製した。純品の２３（４３ｍｇ、９３％）を透明ガラス状物として得、そのまま直接次のステップで使用した。ＴＬＣ ９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４８；ＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ），５．９８（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．３０（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝５及び２０Ｈｚ），４．１２（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３），３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。２３αは２３について説明したのと同様にして１８αから調製した。純品の２３α（９６％）をガラス状物として得た。ＴＬＣ ９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，Ｒｆ０．４８；ＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１４Ｈｚ），６．１６（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．７６（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．２４（ｂｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝５及び２０Ｈｚ），４．１２（ｓ，３Ｈ，６−ＯＣＨ３），３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。
【００８２】
実施例２３
２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（２４）
２３（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のエタノール性アンモニア（５℃で飽和）（６０ｍＬ）溶液をガラス内張りステンレス耐圧容器に入れ、８０℃で２１時間加熱し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル分取ＴＬＣ（Ａｎａｌｔｅｃｈ ＧＦ、１０×２０ｃｍ、１０００μ）によって５：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨで２回展開して精製した。アセトンから白色フォームとして得た純品の２４（７１ｍｇ、８４％）を粉砕して白色粉体とした。ｍ．ｐ．２２０−２２２℃；ＴＬＣ ９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．２９；ＨＰＬＣ ９７％，ｔＲ＝１４分，４：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ２．７）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２６４（１４．７），ｐＨ７，２６４（１５．４），ｐＨ１３，２６４（１５．８）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８６（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１０Ｈｚ），５．９４（ｄ，１Ｈ，３’−ＯＨ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．３７（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．２５（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．４８−３．５０（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．１４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ３に対する計算値：Ｃ，４１．５９；Ｈ，４．１２；Ｎ，２２．０４。実測値：Ｃ，４１．５５；Ｈ，４．１２；Ｎ，２２．０６。２４αは、２４について説明したのと同様にして２３αから調製した。純品の２４α（７５％）をアセトンから白色固体として回収した。ｍ．ｐ．，１０５℃及び２０５℃（２つの融点）；ＴＬＣ ９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ，Ｒｆ０．３５；ＨＰＬＣ ９８％，ｔＲ＝１３分，４：１ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ２．７）／ＭｅＯＨ；ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＵＶ λｍａｘ ｐＨ１，２６４（１５．１），ｐＨ７，２６４（１６．１），ｐＨ１３，２６４（１５．９）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−８，Ｊ＝１Ｈｚ），７．９０（ｓ，２Ｈ，６−ＮＨ２），６．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５及び１４Ｈｚ），６．０２（ｂｓ，１Ｈ，３’−ＯＨ），５．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝４及び５２Ｈｚ），５．１６（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４及び２０Ｈｚ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ，５’−ＣＨ２），１．２４（ｓ，３Ｈ，４’−ＣＨ３）。元素分析 Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＦＮ５Ｏ３・０．６５Ｈ２Ｏ・０．１０Ｃ３Ｈ６Ｏに対する計算値：Ｃ，４０．４９；Ｈ，４．４８；Ｎ，２０．８９。実測値：Ｃ，４０．４３；Ｈ，４．３５；Ｎ，２０．７２。
【００８３】
本開示と調和する範囲内において、本開示の化合物は単独で、または適切な組み合わせで使用することができ、薬学的に許容される担体や、種々の癌治療薬等の他の薬学的に活性な化合物、及び／又は放射線を組み合わせて使用してもよい。活性成分は、任意の好適な量で医薬組成物中に含まれていてもよい。
【００８４】
本開示において述べる薬学的に許容される担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤等は関連の技術分野における当業者に周知である。典型的には、上記薬学的に許容される担体は、上記活性化合物に対し化学的に不活性で、使用条件下において有害な副作用や毒性がないものである。上記薬学的に許容される担体としては、ポリマーやポリマーマトリクスが挙げられる。
【００８５】
担体をどのように選択するかについては、一部分において、組成物を投与するのに使用する具体的な方法によって決定されるであろう。従って、本発明の医薬組成物の好ましい処方には幅広い選択肢がある。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下、経直腸、及び経膣投与のための下記処方は、単なる例示であって本発明を限定するものではない。
【００８６】
経口投与に適した処方としては、（ａ）液体の溶液、例えば上記化合物の有効量を水、生理食塩水、又はオレンジジュース等の希釈剤に溶解させたもの、（ｂ）カプセル剤、サシェ剤、錠剤、薬用ドロップ（ロゼンジ）、及びトローチ剤（これらはそれぞれ所定量の活性成分、例えば固形剤や顆粒等を含んでいる）、（ｃ）粉末、（ｄ）好適な液体に懸濁させた懸濁液、並びに（ｅ）好適な乳剤が含まれる。液体製剤は、希釈剤、例えば水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、アルコール等を含んでいてもよい。上記アルコールの例としては、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及び、ポリエチレングリコール等のポリエチレン系アルコール類が挙げられる。さらに上記液体製剤に、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤、又は乳化剤を添加してもしなくてもよい。カプセル形態は、通常のハードシェル又はソフトシェルゼラチンタイプのものであってもよく、これらは、例えば界面活性剤、滑沢剤、及び不活性の充填剤、例えばラクトース、ショ糖、リン酸カルシウム、及びコーンスターチ等を含んでいるものであってもよい。錠剤形態は以下の一つ以上を含んでいてもよい。ラクトース、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微晶質セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアールガム、膠質二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤、湿潤化剤、保存料、香料、及び薬理学的に適合可能な担体。薬用ドロップ（ロゼンジ）形態は、フレーバー、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム等の中に活性成分を含んでいてもよい。またパステル剤は、不活性の基剤、例えばゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアラビアゴム中に活性成分を含んでいてもよく、乳剤やジェル剤の場合も、不活性の基剤、例えばゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアラビアゴム中に活性成分を含んでいてもよい。上記乳剤やジェル剤は、活性成分に加え、当該技術分野において公知の担体を含んでいてもよい。
【００８７】
本開示の化合物は、単独で、又は他の好適な成分と共に、吸入によって投与されるエアロゾル製剤としてもよい。このエアロゾル製剤は、加圧した許容可能な充填ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、及び窒素等の中に入れてもよい。上記製剤は、ネブライザーやアトマイザー中などの、無加圧の調剤用の医薬品として処方してもよい。
【００８８】
非経口投与に好適な処方としては、水性又は非水性の等張性無菌注射溶液が挙げられる。この溶液は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤の浸透圧を被投薬者の血液と等しくする溶質などを含んでいてもよい。非経口投与に好適な処方としてはさらに、懸濁化剤、溶解化剤、増粘剤、安定化剤、及び保存料を含んでいてもよい水性又は非水性の無菌懸濁液が挙げられる。上記化合物は、滅菌済みの液体又は液体の混合物等の薬学的担体中の生理学的に許容可能な希釈剤中に含まれた状態で投与することができる。上記液体としては、水、生理食塩水、水性デキストロース、及び関連の糖溶液、アルコール類、例えばエタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール等、グリコール類、例えばプロピレングリコール等、又はポリエチレングリコール、例えばポリ（エチレングリコール）４００等、グリセロールケタール類、例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等、エーテル類、オイル類、脂肪酸、脂肪酸エステ若しくはグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリド等が挙げられる。さらに上記化合物には、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸又は界面活性剤等、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース等、又は乳化剤や他の薬学的アジュバントを添加しても添加しなくてもよい。
【００８９】
非経口製剤中で使用することができるオイルとしては、石油性、動物性、植物性、又は合成のオイルが挙げられる。オイルの具体例としては、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油が挙げられる。非経口処方で用いるのに好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤中で使用するのに好適な石鹸としては、脂肪族アルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。また好適な界面活性剤としては、（ａ）カチオン性界面活性剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライド等、（ｂ）アニオン性界面活性剤、例えばアルキルスルホネート、アリールスルホネート、及びオレフィンスルホネート、アルキル硫酸塩、オレフィン硫酸塩、エーテル硫酸塩、及びモノグリセリド硫酸塩、並びにスルホサクシネート等、（ｃ）非イオン性界面活性剤、例えば脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等、（ｄ）両性界面活性剤、例えばアルキルβ−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩等、並びに（ｅ）それらの混合物が挙げられる。
【００９０】
上記非経口製剤は、典型的には、溶液中に約０．５重量％から約２５重量％の活性成分を含む。好適な保存料及び緩衝剤をそのような製剤中で使用することもできる。注射部位での刺激を最少にする、又は排除するために、このような組成物は、親水親油バランス（ＨＬＢ）が約１２から約１７の非イオン性界面活性剤を１以上含んでいてもよい。上記製剤中での界面活性剤の量は、約５重量％から約１５重量％である。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルや、プロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合により形成される、疎水性の基剤のエチレンオキシドとの高分子量付加物が挙げられる。
【００９１】
薬学的に許容される賦形剤もまた、当業者には周知のものである。賦形剤をどのように選択するかについては、一部分において、具体的な化合物によってや、組成物を投与するのに使用する具体的な方法によって決められる。従って、本開示の医薬組成物の好適な処方には幅広い選択肢がある。以下の方法や賦形剤は単なる例示であって、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の作用を妨げることなく、有害な副作用を生じないものであるのが好ましい。好適な担体及び賦形剤としては、水、アルコール、及びプロピレングリコール等の溶媒、固体の吸収剤や希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤用結合剤、滑沢剤、香料、及び着色料が挙げられる。
【００９２】
上記製剤は、一回用量、又は複数回用量で封入する容器、例えばアンプルやバイアル中に保存されてもよく、また、フリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存されていて、注射する際に、その使用の直前に、滅菌された液体の賦形剤、例えば水等を添加するだけでよい状態であってもよい。即時調製注射溶液及び懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒、及び錠剤から調製してもよい。注射可能な組成物用の有効な薬学的担体に求められる条件は、当業者にとっては周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。
【００９３】
局所投与用として好適な処方としては、フレーバー、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性成分を含む薬用ドロップ（ロゼンジ）、不活性な基剤中、例えばゼラチンとグリセリン、又はショ糖とアラビアゴム中に活性成分を含むパステル剤、好適な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄剤、並びに、活性成分に加えて、当該技術分野において公知の担体を含むクリーム剤、乳剤、及びジェル剤などが挙げられる。
【００９４】
さらに、経直腸投与用として好適な処方としては、乳化基剤や水溶性基剤等の種々の基剤と混合した坐剤であってもよい。経膣投与に好適な処方としては、活性成分に加え、当該技術分野において好適であることが知られている担体を含む膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤が挙げられる。
【００９５】
動物に対する本開示の化合物の外因性投与に好適な方法が利用可能なものであることや、ある特定の化合物を投与するのに使用できる投与経路が２つ以上あるとしても、ある特定の投与経路によって、他の経路よりもより即時により有効な反応が得られることは、当業者であれば理解できるであろう。
【００９６】
本開示はさらに、哺乳動物、特にヒトにおける癌の治療方法を提供する。上記方法は、哺乳動物に上述の化合物を有効治療量投与することを含む。
【００９７】
これらの適用に関し、本方法は動物、具体的には哺乳動物、さらに具体的にはヒトに、腫瘍形成及び腫瘍成長の阻害において有効で、かつ転移を含む悪性疾患を治療するのに有効な治療上有効な量の上記化合物を投与することを含む。
【００９８】
本開示の化合物及び組成物は、数々の癌、例えば急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、及び多発性骨髄腫等の白血病やリンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫等の小児固形腫瘍、肺癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、口腔癌、膵臓癌、メラノーマ及び他の皮膚癌、胃癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、喉頭癌、甲状腺癌、食道癌、並びに精巣癌等の成人の一般的な固形腫瘍等を治療するために投与することができる。
【００９９】
本発明の範囲内において、動物、特にヒトに投与する処方量は、合理的な時間枠にわたって、動物の体内で治療反応に影響を及ぼすのに充分な量でなければならない。当業者であれば、処方量が種々の要因、例えば動物の健康状態や動物の体重、さらに癌の重症度や病期等によって左右されることは理解できるであろう。
【０１００】
好適な処方量は、最終的に、所望の反応に影響を及ぼすことが知られている、腫瘍組織内の活性成分の濃度になる量である。好ましい処方量は、最終的に癌の阻害が最大になる量であって、かつ処置の難しい副作用を起こさない量である。
【０１０１】
典型的な治療において投与される本開示の化合物の総量は、一日あたり、マウスに対しては、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ体重から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、ヒトに対しては、好ましくは約１００ｍｇ／ｋｇ体重から約５００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より好ましくは２００ｍｇ／ｋｇ体重から約４００ｍｇ／ｋｇ体重の間である。この総量は、典型的には、但し必須ではないが、１日約１回から１日約３回を約２４ヶ月間、好ましくは１日２回を約１２ヶ月間、上記総量を分割した処方量を連続して投与する。
【０１０２】
処方量のサイズはまた、投与の経路、投与のタイミング、及び投与の頻度、さらには、化合物の投与や所望の生理学的作用に付随する可能性のある副作用の存在、その性質、及びその程度によっても決定される。種々の病状や疾患の状態、特に慢性の病状や疾患の状態には複数回の投与を含む長期の治療が必要となる場合があることは当業者には理解されるであろう。
【０１０３】
上記開示の方法はさらに、本発明の誘導体以外の化学療法剤の投与を含む。好適な任意の化学療法剤をこの目的のために使用することができる。上記化学療法剤は、典型的にはアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、抗炎症剤、ホルモン剤、分子標的薬、血管新生阻害剤、及びその他の薬剤からなる群から選択される。
【０１０４】
アルキル化化学療法剤の例としては、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシル・マスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカルバジン、カルボプラチン、及びヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０１０５】
代謝拮抗剤である化学療法剤の例としては、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン、フロキシウリジン、フルダラビン、及びクラドリビンが挙げられる。
【０１０６】
天然物である化学療法剤の例としては、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトテシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、パクリタキセル、タキソテール（ドセタキセル）、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、イダルビシン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、及びデオキシコホルマイシンが挙げられる。
【０１０７】
ホルモン剤の例としては、抗エストロゲン受容体拮抗剤、例えばタモキシフェン及びフルベストラント等、アロマターゼ阻害剤、例えばアナストロゾール等、アンドロゲン受容体拮抗剤、例えばシプロテロン及びフルタミン等、並びにゴナドトロピン放出ホルモン作用物質、例えばロイプロリド等が挙げられる。抗炎症剤の例としては、アドレノコルチコイド、例えばプレドニゾン等、及び非ステロイド系抗炎症剤、例えばスリンダクやセレコキシブ等が挙げられる。分子標的薬の例としては、モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、及び小分子、例えばイマチニブ、エルロチニブ、オルチズミブ（ｏｒｔｉｚｕｍｉｂ）等が挙げられる。血管新生阻害剤の例としては、サリドマイド及びベバシズマブ等が挙げられる。上述の他の化学療法剤の例としては、ミトタン、三酸化ヒ素、トレチノイン、サリドマイド、レバミゾール、Ｌ−アスパラギナーゼ、及びヒドロキシ尿素等が挙げられる。
【０１０８】
本願明細書において使用される「含む（含有する）（“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”）」という語及びその文法的変形は、「有する（“ｈａｖｉｎｇ”）」や「含む（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）」のような非限定的な意味で使用するものであり、「のみからなる（“ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｎｌｙ ｏｆ”）」のような、他の要素を排除するような意味ではない。本開示で使用する用語“ａ”と“ｔｈｅ”は、単数だけでなく複数も包含するものと理解される。
【０１０９】
上述の説明は本開示を例示し、説明するものである。加えて本開示は好ましい実施形態のみを示し、説明したものであり、上述のように種々の他の組み合わせ、改変及び環境において使用できるものであって、本開示で示した本発明の概念の範囲内において、上記教示及び／又は関連分野のスキルや知見と整合するように、変化させたり改変したりすることができるものであると理解されるべきものである。本開示で上述した実施形態は、さらに、出願日人によって知られている最良の形態を説明することを目的としたものであり、かつ、当業者が本開示をそのまま、又は他の実施形態において、その特定の応用又は使用によって必要とされる種々の改変を伴って利用できるようにすることを目的としたものである。従って、上記説明は、本発明を、本開示で開示した形態に限定することを意図したものではない。また、添付の特許請求の範囲は、代替可能な実施形態をも含んでいるものと解釈されたい。
【０１１０】
本明細書内で引用した刊行物及び特許出願は全て、あらゆる目的のために、その個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に示されて参照により引用されるような状態で、参照により本開示に引用される。
【０１１１】
参考文献
１．Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ，Ａ．Ｔ．，Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ．Ａ．ＩＩＩ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ４’−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−２’−ｆｌｕｏｒｏ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｕｒｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２００１，２０，１５８３−１５９８．
【０１１２】
２．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．，Ｂａｏ，Ｘ．，Ｗａｎｇ，Ｑ．，Ｇｕｏ，Ｘ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．ａｎｄ Ｑｉ，Ｘ． Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ２’−ｆｌｕｏｒｏ−４’−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ ａｓ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ． 中国特許出願公開第２００７−１０１３７５４８号明細書，２００７０８０７．
【０１１３】
３．Ｍａｎｄａｌ，Ｓ．Ｂ． ａｎｄ Ａｃｈａｒｉ，Ｂ． Ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃ−β−Ｇｌｙｃｏｓｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ４，７−Ａｎｈｙｄｒｏ−５，６−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−４（Ｓ），５（Ｓ），６（Ｒ），７（Ｒ）−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｘｙｏｘｏｃａｎ−２−Ｏｎｅ． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，２３（９），１２３９−１２４４．
【０１１４】
４．Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．，Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．，Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．，Ｅｓｌｅｒ，Ｃ． ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｇ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ４’−Ｃ− ａｎｄ ５’−Ｃ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，９，１６３−１７０．
【０１１５】
５．Ｏｈｒｕｉ，Ｈ．，Ｋｏｈｇｏ，Ｓ．，Ｋｉｔａｎｏ，Ｋ．，Ｓａｋａｔａ，Ｓ．，Ｋｏｄａｍａ，Ｅ．，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｍ．，Ｓｈｉｇｅｔａ，Ｓ． ａｎｄ Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｈ． Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ４’−Ｃ−Ｅｔｈｙｎｙｌ−β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏ− ａｎｄ ４’−Ｃ−Ｅｔｈｙｎｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｒｉｂｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ａｎｄ ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ａｎｔｉ−ＨＩＶ Ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４５１６−４５２５．
【０１１６】
６．Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，Ｍ．Ａ．，Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｊ．Ｓ．，Ｍａｒｑｕｅｚ，Ｖ．Ｅ．，Ｒｏｔｈ，Ｊ．Ｓ．，Ｓｈｉｒａｓａｋａ，Ｔ．，Ｍｉｔｓｕｙａ，Ｈ．，Ｂａｒｃｈｉ，Ｊ．Ｊ．Ｊｒ． ａｎｄ Ｋｅｌｌｅｙ，Ｊ．Ａ． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｎｔｉ−ＨＩＶ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ２’−Ｆｌｕｏｒｏ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，２１９５−２２０１．
【０１１７】
７．Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋ，Ｚ．，Ｃｏｔｔａｍ，Ｈ．Ｂ．，Ｒｅｖａｎｋａｒ，Ｇ．Ｒ． ａｎｄ Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２’−Ｄｅｏｘｙｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ，２’−Ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ，ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ ２’−Ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｖｉａ ａ Ｎｏｖｅｌ Ｄｉｒｅｃｔ Ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｓｏｄｉｕｍ Ｓａｌｔ Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８４，１０６，６３７９−６３８２．
【０１１８】
８．Ｓｅｃｒｉｓｔ，Ｊ．Ａ．ＩＩＩ，Ｔｉｗａｒｉ，Ｋ．Ｎ．，Ｓｈｏｒｔｎａｃｙ−Ｆｏｗｌｅｒ，Ａ．Ｔ．，Ｍｅｓｓｉｎｉ，Ｌ．，Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｍ． ａｎｄ Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｃｅｒｔａｉｎ ４’−Ｔｈｉｏ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｐｕｒｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，４１，３８６５−３８７１．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
（式中、Ａは
【化２】
であり、Ｒはアルキルである）で表される化合物；
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒは１〜４の炭素原子を含むアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物において癌を治療する方法であって、
哺乳動物に、下記式：
【化３】
（式中、Ｒはアルキルであり、Ａは
【化４】
及び
【化５】
（式中、Ｘは水素、ハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、Ｘ１は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択される）で表される化合物；及びその薬学的に許容される塩を有効治療量投与することを含む方法。
【請求項６】
Ｒは１〜４の炭素原子を含むアルキルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒはメチルである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンである、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記化合物は２，６−ジアミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリンである、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物は２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンである、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物において癌を治療する方法であって、
哺乳動物に、請求項１記載の化合物を有効治療量投与することを含む方法。
【請求項１２】
Ｒは１〜４の炭素原子を含むアルキルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒはメチルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１】
下記式：
【化１】
（式中、Ａは
【化２】
であり、Ｒはアルキルである）で表される化合物；
及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒは１〜４の炭素原子を含むアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項５】
哺乳動物において癌を治療する方法であって、
哺乳動物に、下記式：
【化３】
（式中、Ｒはアルキルであり、Ａは
【化４】
及び
【化５】
（式中、Ｘは水素、ハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、Ｘ１は水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される）からなる群から選択される）で表される化合物；及びその薬学的に許容される塩を有効治療量投与することを含む方法。
【請求項６】
Ｒは１〜４の炭素原子を含むアルキルである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒはメチルである、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンである、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記化合物は２，６−ジアミノ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリンである、請求項５記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物は２−クロロ−９−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニンである、請求項５記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物において癌を治療する方法であって、
哺乳動物に、請求項１記載の化合物を有効治療量投与することを含む方法。
【請求項１２】
Ｒは１〜４の炭素原子を含むアルキルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｒはメチルである、請求項１１記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１２−５２６８３１（Ｐ２０１２−５２６８３１Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０９６２（Ｐ２０１２−５１０９６２）
【出願日】平成２２年５月１２日（２０１０．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４４６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３２５１３
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５０７２５８６７４）サザン リサーチ インスティテュート (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１２日（２０１０．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３４４６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３２５１３
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５０７２５８６７４）サザン リサーチ インスティテュート (11)
【Ｆターム（参考）】
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