３−（３−ピリミジン−２−イルベンジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−Ｂ］ピリミジン誘導体
式Ｉで表され、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４は請求項１に示す意味を有する化合物は、チロシンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼの阻害剤であり、とりわけ腫瘍を処置するために用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、キナーゼにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす化合物および化合物の使用に関する。
【０００３】
細胞調節がもたらされる主要な機構の１つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達によるものであり、これは次いで細胞内で生化学的経路を調整する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子ごとに伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの過程を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節され、しばしば重複するが、これは、多種のプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在から明白である。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、スレオニンまたはチロシン残基において発生し、したがって、プロテインキナーゼは、これらのリン酸化部位の特異性によって分類される。即ちセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。
【０００４】
リン酸化が細胞内でのこのような普遍的なプロセスであるため、また細胞表現型がこれらの経路の活性により大きく影響されるため、多数の疾患状態および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能的な変異のいずれかに起因すると、現在考えられている。したがって、これらのタンパク質およびこれらの活性を調整することができる化合物を特徴づけするために、相当な関心が向けられた（概説については、Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
【０００５】
ヒト発癌におけるレセプターチロシンキナーゼＭｅｔの役割およびＨＧＦ（肝細胞増殖因子）依存性Ｍｅｔ活性化を阻害する可能性は、S. Berthou et al.により、Oncogene、第２３巻、No. 31, ５３８７〜５３９３頁(2004)に記載されている。この中に記載されているピロール−インドリン化合物である阻害剤ＳＵ１１２７４は、癌に対処するのに潜在的に適する。
癌療法のための他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
【０００６】
癌に対処するための他のチロシンキナーゼ阻害剤は、H. Hov et al.によりClinical Cancer Research第１０巻、6686-6694 (2004)に報告されている。インドール誘導体である化合物ＰＨＡ−６６５７５２は、ＨＧＦレセプターｃ−Ｍｅｔを標的とする。さらに、ＨＧＦおよびＭｅｔが、例えば多発性骨髄腫などの種々の形態の癌の悪性経過に顕著な寄与をなすことが、当該文献中で報告されている。
【０００７】
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が所望されており、本発明の目的である。
【０００８】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
【０００９】
本発明は特に、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに哺乳動物におけるＭｅｔキナーゼにより誘発された疾患および愁訴、例えば血管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖(propagation)、動脈硬化、眼の疾患、例えば年齢により誘発された黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患および免疫系の疾患、また自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患、また不安定性および浸透性などを処置するためのこれらの使用方法に関する。
【００１０】
固形腫瘍、特に迅速に成長する腫瘍を、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で処置することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器腫瘍、リンパ系腫瘍、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌が含まれる。
【００１１】
本発明は、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患を防止および／または処置するための、Ｍｅｔキナーゼを調節、調整または阻害するための方法を対象とする。特に、式Ｉで表される化合物を、特定の形態の癌を処置するにあたり用いることもできる。式Ｉで表される化合物をさらに、特定の既存の癌化学療法において相加的な、または相乗的な効果を提供するために用いることができ、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の効き目を復活させるために用いることができる。
【００１２】
式Ｉで表される化合物をさらに、Ｍｅｔキナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。さらに、これらは特に、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患についての診断法において用いるのに適する。
【００１３】
異種移植腫瘍モデルにおいて、本発明の化合物がインビボで抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復などによる移植片拒絶または神経学的損傷を阻害する。本発明の化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる用語「処置」は、疾患の防止と既存の状態の処置との両方を指すのに用いられる。増殖の防止は、明白な疾患が発生する前に本発明の化合物を投与することによって達成され、これは例えば腫瘍の成長を防止し、転移性増殖を防止し、心血管手術に関連する再狭窄を軽減するためなどに行う。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定させるかまたは改善することによって進行中の疾患を処置するために、当該化合物が用いられる。
【００１４】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために重要であり、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物と本発明の化合物とを、種々の濃度において、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料から培養された細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。
【００１６】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者の生存能を維持する一方で、標的組織中の所望されない細胞集団を大幅に減少させるのに十分な量である。処置を一般的に、大幅な減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで継続し、所望されない細胞が身体中でもはや本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定のステージの決定のため、シグナルを調整するために相互作用する化合物を用いることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
【００１８】
キナーゼ活性の測定は、当業者に十分知られている手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
【００１９】
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、タンパク質またはペプチドを基質としたγＡＴＰでの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下では、低減された放射活性シグナルが検出可能であるか、またはシグナルは完全に検出不能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適する（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００２０】
他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、ホスホ特異的抗体（ホスホＡＢ）を用いる。ホスホＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、二次ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いたケミルミネセンス（chemiluminescence）により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
【００２１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連する多くの疾患がある。関連する状態には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、その結果該血管を通過する制限された血流をもたらす、例えば新生内膜閉塞性病変の場合などの、種々の病態の処置に適する。対象となる閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄症、吻合部周囲の補綴部再狭窄（peri-anastomatic prosthetic restenosis）、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。
【背景技術】
【００２２】
従来技術
他のトリアゾロピリダジン誘導体は、WO 2007/064797、WO 2007/075567、WO 2007/138472、WO 2008/008539、WO 2008/051805にＭｅｔキナーゼ阻害剤として記載されている。
さらに、トリアゾロピリミジンは、J. Med. Chem. 2008, 2879-82に記載されている。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＡ、ＯＨｅｔ、ＯＡｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、ＣＯＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨＡまたはＳＯ２ＮＡ２を示し、
【００２４】
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ＝ＣＲ５Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｓ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、−ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＺ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、
【化２】
Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＲ５（ＮＲ５）２ＣＯＯＲ５,Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−Ａ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＨ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＡ２またはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
【００２５】
Ｚは、ＣＲ５（ＮＲ５）２ＣＲ５（ＯＲ５）Ａを示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨ、ＦまたはＡを示し、
また一緒になって２〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、
Ｒ４は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
【００２６】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００２７】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、ここで該環は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
【００２８】
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、ここで該環はＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００２９】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解釈される。
【００３０】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、相互の引力によって形成される、化合物上に不活性溶媒分子が付加したもの(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
【００３１】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００３２】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の用語はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３４】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化４】
式中、Ｒ２は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および／または
【００３５】
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３６】
本明細書中、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、他に明確に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００３７】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３８】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
さらに、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルを示す。
【００３９】
Ｒ１は、好ましくは、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示す。
Ｒ２は、好ましくは、Ａ、ＯＲ５、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示す。
Ｒ３、Ｒ３’は、好ましくは、各々の場合に、互いに独立して、ＨまたはＦを示す。
Ｒ４は、好ましくはＨを示す。
【００４０】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、
【００４１】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４２】
Ａｒは、特に好ましくは、ＣＮによって単置換されているフェニルを示す。
【００４３】
さらなる置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４４】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
さらなる置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示してもよい。
【００４５】
Ｈｅｔは、特に好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環であって、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい、を示す。
【００４６】
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソキサゾリルまたはイミダゾリジニルを示し、ここでこれらの基はまた、Ａによって単置換されていてもよい。
【００４７】
Ｈｅｔ１は、好ましくはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイミダゾリジニルを示し、ここでこれらの基はまた、＝Ｏおよび／またはＡによって単置換または二置換されていてもよい。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００４８】
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４９】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｈにより表すことができ、これは、式Ｉに従属し、ここで、より詳細に指定していないラジカルは、式Ｉにおいて示した意味を有するが、ここで、
【００５０】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、Ａ、ＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示し；
Ｉｂにおいて、Ａｒは、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し；
Ｉｃにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏによって置き換えられていてもよく；
Ｉｄにおいて、Ｒ４は、Ｈを示し；
【００５１】
Ｉｅにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示し；
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを示し、
ここでこれらの基はまた、Ａによって単置換されていてもよく；
【００５２】
Ｉｈにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、ＯＲ５、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨまたはＦを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏによって置き換えられていてもよく、
【００５３】
Ａｒは、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１、２、３または４を示す；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００５４】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００５５】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
該反応は、鈴木反応用として当業者に知られている条件下で行われる。
【００５６】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが新規である場合であっても、これらを自体公知の方法により調製することができる。
式ＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは
【化５】
を示す。
【００５７】
該反応は、鈴木カップリングの標準的な条件下で行われる。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常０℃〜１００℃、特に約６０℃〜約９０℃である。
【００５８】
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンである。
【００５９】
さらに好ましくは、式Ｉで表される化合物を、ラジカルＲ２を別のラジカルＲ２で置き換えることによって得ることができる。好ましくは、ハロゲン原子は、アミノ、アルコキシまたはアリールラジカルによって置き換えられている。該反応は、好ましくは鈴木カップリングの条件下で行われる。
【００６０】
さらに、ラジカルＲ２を別のラジカルＲ２に変換することにより、例えばニトロ基をアミノ基に還元することにより（例えば不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中でのラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化により）、式Ｉで表される化合物を別の式Ｉで表される化合物に変換することが、可能である。
【００６１】
さらに、遊離のアミノ基を、酸塩化物もしくは無水物を用いる慣用の方法でアシル化するか、または、有利にはジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度にて、非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【００６２】
さらに、式Ｉで表される化合物を、加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によって、これらの官能的誘導体（functional derivatives）から遊離させることにより、得ることができる。
【００６３】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有している物質、例えば式Ｉに従属するが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを示す）を含む物質である。
【００６４】
さらに好ましいのは、水酸基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有している出発物質、例えば式Ｉに従属するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（式中Ｒ’’はヒドロキシル保護基を示す）を含む物質である。
【００６５】
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。
【００６６】
「アミノ保護基」の表現は、一般的用語として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。
【００６７】
「アシル基」の表現は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルなど；アラルカノイル、例えばフェニルアセチルなど；アロイル、例えばベンゾイルまたはトリルなど；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡなど；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなど；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなど；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆまたはＰｍｃなどである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６８】
「ヒドロキシル保護基」の表現は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくは、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステル類（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護されている。
【００６９】
式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸など、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸など、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸など、を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒が存在してもよいが、常に必要というわけではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機であり、例えばカルボン酸類、例えば酢酸など、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど、アミド類、例えばＤＭＦなど、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンなど、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどおよび水である。上記の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰量で用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との比率が９：１である混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００７０】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができる。
【００７１】
トリチル基は、アミノ酸であるヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインの保護のために用いられる。所望の最終生成物に依存して、トリチル基がすべての前述のアミノ酸から切断して除去が行われる、ＴＦＡ／１０％のチオフェノールを用いて切断して除去され、ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いると、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが切断して除去される一方で、Ｃｙｓ側鎖上には残留する。
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基は、Ａｒｇの保護のために用いられる。これを、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを用いて切断して除去が行われる。
【００７２】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００７３】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００７４】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も、同様に包含される。式Ｉで表されるある種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【００７５】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７６】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７７】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すものではない。
【００７８】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を両方とも、このような塩を用いて調製することができる。
【００７９】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００８０】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００８１】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８２】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００８３】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８４】
上記に関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００８５】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８６】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【００８７】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法を介した投与、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与、について適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００８８】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００８９】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素も同様に存在してもよい。
【００９０】
カプセル剤は、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、を同様に加えることができる。
【００９１】
さらに、所望により、または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【００９２】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、これを、ふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを砕いて顆粒を形成することができる。
【００９３】
錠剤鋳型への粘着を防止するため、顆粒にステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えて潤滑化することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００９４】
所定量が予め特定された量の化合物を含むことができるように、経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００９５】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物はまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどでコーティングするかまたはそれらの中に包埋することにより調製することができる。
【００９６】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩はまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、および多層ベシクルの形態で、投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から形成することができる。
【００９７】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩はまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いることで送達させることができる。化合物はまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。化合物はさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【００９８】
経皮投与用に適合された医薬処方物は、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般論として記載されているように、活性成分をイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００９９】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得るように活性成分を処方することができる。
【０１００】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０１】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介しての迅速な吸入により投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１０２】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１０３】
非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用直前の無菌の担体液体、例えば注射用水の添加のみを必要とするようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０４】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１０５】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または合計の日用量が同一であるように、通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分など）として投与することができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的に機能する誘導体の有効量は、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると推測することができる。
【０１０６】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１０７】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１０８】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１０９】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的血管新生（または血管形成）、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。
【０１１０】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、癌の処置または防止のための医薬を調製するための使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１１１】
本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、血管形成が関与する疾患を処置または防止するための医薬を調製するための使用もまた包含される。
血管形成が関与するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管形成、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
【０１１２】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、炎症性疾患を処置または防止するための医薬を調製するために用いることもまた、本発明の範囲内にある。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏症応答などが含まれる。
【０１１３】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、哺乳動物におけるチロシンキナーゼにより誘発された疾患またはチロシンキナーゼにより誘発された状態を処置するかまたは防止するための医薬を調製するための使用もまた包含され、ここでこの方法に対して、本発明の化合物の治療的に有効な量を、このような処置を必要とする疾患を有する哺乳動物に投与する。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、過度の努力を伴わずに当業者により決定することができる。
【０１１４】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管形成を処置または防止するための医薬を調製するための使用を包含する。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群からの骨の病変の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
【０１１５】
表現「チロシンキナーゼにより誘発された疾患または状態」は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病理学的状態をいう。チロシンキナーゼは、直接または間接的に、種々の細胞活動のシグナル伝達経路に関与し、当該細胞活動には、増殖、付着および移動ならびに分化が含まれる。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的血管新生、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。
【０１１６】
式Ｉで表される化合物は、癌、特に迅速に成長する腫瘍を処置するために、患者に投与することができる。
したがって、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１１７】
好ましいのは、ここではＭｅｔキナーゼである。
好ましいのは、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
【０１１８】
特に好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
【０１１９】
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１２０】
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
【０１２１】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的で癌を有する患者に投与されるすべての剤に関する。
【０１２２】
本明細書中で定義した抗癌処置を、単一の療法として適用してもよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。このような化学療法には、１種または２種以上の以下の分類の抗腫瘍剤が含まれ得る：
【０１２３】
（ｉ）腫瘍内科学において用いられる、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン類(fluoropyrimidines)、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、並びにタキソイド類、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン類(epipodophyllotoxins)、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）並びに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸（all-trans-retinoic acid）、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド(fenretinide)）；
【０１２４】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン類（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１２５】
（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤）；
【０１２６】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
【０１２７】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）、並びに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
【０１２８】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
【０１２９】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１３０】
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法方法であって、以下を含むもの、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のための方法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼを用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；並びに
【０１３１】
（ｉｘ）免疫療法であって、以下を含むもの、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivo方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１３２】
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
【表２】
【０１３５】
【表３】
【０１３６】
【表４】
【０１３７】
【表５】
【０１３８】
【表６】
【０１３９】
【表７】
【０１４０】
【表８】
【０１４１】
【表９】
【０１４２】
【表１０】
【０１４３】
このタイプの組み合わせ処置は、その処置の個別の成分を、同時に、連続的に、または別個に投薬することにより達成することができる。このタイプの組み合わせ産物は、本発明の化合物を用いる。
【０１４４】
アッセイ
例に記載する式Ｉで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができるだろう（例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１４５】
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造者のデータ（Met, active, Upstate、カタログNo.14-526）に従って、Ｍｅｔキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「Ｎ末端６Ｈｉｓタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
【０１４６】
キナーゼ活性は、種々の入手可能な測定システムを用いて測定することができる。シンチレーション近接法(Sorgら、J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験においては、放射性標識したＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ）を用いて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物が存在する場合には、低減した放射性シグナルを検出することができるかまたは、放射性シグナルを全く検出することができない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術を、アッセイ法として用いることができる(Sillsら、J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
【０１４７】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ抗体は、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗体を用いて、化学発光により検出することができる(Rossら、2002, Biochem. J.)。
【０１４８】
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）：
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の９６ウェルのFlashplate（登録商標）マイクロタイタープレート(カタログNo. SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Ｍｅｔキナーゼおよび基質ポリＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１）を、試験物質の存在下および不存在下で、１００μｌの合計容積において、放射性標識３３Ｐ−ＡＴＰと共に、３時間室温にてインキュベートする。反応を、１５０μｌの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を用いて終了させる。室温でさらに３０分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において２００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
【０１４９】
用いた最大値（full value）は、阻害剤なしの(inhibitor-free)キナーゼ反応である。これは、ほぼ６０００〜９０００ｃｐｍの範囲内にあるはずである。用いる薬理学的なゼロ値は、０．１ｍＭの最終濃度のスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）を、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて決定する。
【０１５０】
ウェルあたりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイ緩衝液
１０μｌの１０％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
１０μｌのＡＴＰ（最終濃度１μＭ、０．３５μＣｉの冷３３Ｐ−ＡＴＰ）
５０μｌのアッセイ緩衝液中のＭｅｔキナーゼ／基質混合物；（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）
【０１５１】
用いる溶液：
−アッセイ緩衝液：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ
３ｍＭの塩化マグネシウム
３μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭの塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて調整）
【０１５２】
−停止溶液：
６０ｍＭのTitriplex III（ＥＤＴＡ）
−３３Ｐ−ＡＴＰ：Perkin-Elmer；
−Ｍｅｔキナーゼ：Upstate, カタログNo. 14-526, Stock１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
−ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：１：SigmaカタログNo. P1152
【０１５３】
インビボ試験
実験手順：雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（ブリーダー：Charles River Wiga）は、到着時に５週齢であった。これらを、７日間本発明者らの飼育条件に順応させた。その後、各々のマウスに、１００μｌのＰＢＳ（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含まない）中の４００万個のＴＰＲ−Ｍｅｔ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、骨盤領域に皮下注射した。５日後、各々の群の９匹のマウスが、１１０μｌ（範囲：５５〜１６５）の平均腫瘍容積を有するように動物を３つの群に無作為に分けた。１００μｌのビヒクル（０．２５％のメチルセルロース／１００ｍＭの酢酸緩衝液、ｐＨ５．５）を、毎日対照群に投与し、ビヒクル（容積は同様に１００μｌ／動物であった）に溶解した２００ｍｇ／ｋｇの「Ａ５６」または「Ａ９１」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。９日後、対照は、１５３０μｌの平均容積を有しており、実験を終了した。
【０１５４】
腫瘍容積の測定：長さ（Ｌ）および幅（Ｂ）を、Vernierキャリパーを用いて測定し、腫瘍容積を、式Ｌ×Ｂ×Ｂ／２から計算した。
飼育条件：ケージあたり４匹または５匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)を給餌した。
【０１５５】
本明細書中、すべての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用的な精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：勾配：４．５分／流：３ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００
水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．５分：９９：０１
０．５〜３．５分：９９：０１→０：１００
３．５〜４．５分：０：１００
カラム：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
【０１５７】
方法Ｂ：勾配：４．２分／流：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００
水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ波長：２２０ｎｍ
滞留時間Ｒｔ．、単位［分］。
【０１５８】
例１：
シーケンス１：
【化６】
【０１５９】
ａ）メチル（３−ブロモフェニル）アセテートの合成
２５．００ｇの（３−ブロモフェニル）酢酸を、マグネチックスターラー、コンデンサー、温度計および側管付き滴下漏斗を備えた、１００ｍｌフラスコ内のメタノール８０ｍｌ中に溶解し、１３．２２ｍｌの塩化チオニルを、冷却および撹拌しながら、最大１０℃にて滴加し、続いて混合物を、さらにＲＴにて２時間撹拌する。
【０１６０】
反応混合物を、氷上に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、ＭＴＢエーテルで抽出する。合わせたＭＴＢエーテル相を、乾燥し、ろ過する。続いて、溶媒を除去する。
収量：２５．４４ｇ＝０．１１１ｍｏｌ＝９７％のメチル（３−ブロモフェニル）アセテート；ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１００；Ｒｆ 約０．９；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．４３分。
【０１６１】
ｂ）メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテートの合成
２５．４４ｇのメチル（３−ブロモフェニル）酢酸を、スターラー、温度計、コンデンサー、および乾燥管を備えた、５００ｍｌフラスコ内のＤＭＦ２００ｍｌ中に溶解し、４２．３０ｇの４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２］ビ［１，３，２−ジオキサボロラニル］および３２．７０ｇの酢酸カリウムを添加し、混合物を、撹拌しながら、８０℃まで加熱する。次いで、２．４４ｇの１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、８０℃にて４日間撹拌する。
【０１６２】
混合物を、３００ｍｌの氷水上に注ぎ、３００ｍｌのＭＴＢエーテルで振とうすることにより抽出する。分離不足により、混合物を吸引ろ過し、ろ液を、再度３００ｍｌのＭＴＢエーテルで振とうすることにより抽出する。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行う（chromatographed）。
収量：２１．００ｇ＝７６．０５ｍｍｏｌ＝７３％；
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１００；Ｒｆ 約０．４；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．７２分。
【０１６３】
ｃ）［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］酢酸の合成
１５．１８ｇのメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテートを、スターラー、コンデンサーおよび温度計を備えた、１ｌフラスコ内の水７０ｍｌ中に溶解し、１７．４０ｇの５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、１５．３５ｇの炭酸カリウムおよび１．２１ｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、７０ｍｌのトルエンおよび１４０ｍｌのエタノールを添加し、混合物を、８０℃（浴温）にて２０時間撹拌する。２２０ｍｌの０．５Ｎ水酸化カリウムエタノール性溶液（ethanolic potassium hydroxide）を、次いで添加し、混合物を、８０℃にてさらに２４時間撹拌する。
【０１６４】
精製操作（work-up）のために、ＥｔＯＨを留去し、混合物を、３００ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×２００ｍｌのＤＣＭで振とうし、Ｈ２Ｏ相を、撹拌しながら氷酢酸を用いてｐＨ６に調節し、生成した沈殿物を吸引ろ過し、約５００ｍｌのＤＣＭ＋１０％のＭｅＯＨ中で溶解し、２００ｍｌのＨ２Ｏで振とうし、乾燥する。溶媒を除去する；残渣を、１００ｍｌのアセトン中で煮沸し、冷却し、吸引ろ過し、エーテルで洗浄する。
収量：１３．５２ｇ＝４６．１３ｍｍｏｌ＝６７％；
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１；Ｒｆ 約０．３；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．００分。
【０１６５】
以下のユニットは、上記の合成シーケンスと同様にして、エチル（３−ブロモフェニル）ジフルオロアセテートから出発して調製することができる（ＷＯ２００７／０１４４５４に従って調製される）：
【化７】
このユニットは、記載した合成手順と同様に利用することができる。
【０１６６】
シーケンス２：
【化８】
ａ）２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンの合成
１０．０６ｇの５−ブロモ−２−クロロピリミジンを、精密ガラススターラー（precision glass stirrer）、還流冷却器および不活性ガス供給ラインを備えた、２５０ｍｌ三つ口フラスコ内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００．００ｍｌ中に溶解し、１１．７１ｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、４６．７１ｇの炭酸カリウムおよび４．９５ｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、混合物を、８０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を氷水上に注ぎ、ＭＴＢエーテルで抽出する。
【０１６７】
相間で沈殿物が沈殿し、相を分離することは極めて困難であるため、混合物を吸引ろ過する。吸引ろ過ケーキを、ジクロロメタンを用いて溶解し、残留水を分離し、ジクロロメタン相を乾燥し、ろ過して蒸発乾固する。残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン＋０〜２％のメタノールでクロマトグラフィーにより分析する。クロマトグラフィーの残渣を、イソプロパノールで撹拌し、吸引ろ過する（Ｋ１）。イソプロパノールの母液を、セライトを介した活性炭を用いて浄化し、その体積の２０％の体積まで濃縮する。生成した結晶を、吸引ろ過する（Ｋ２）。
【０１６８】
水相を、ＭＴＢエーテルで抽出し、乾燥し、ろ過して蒸発乾固し、カラム上で、ジクロロメタン＋２％のメタノールでクロマトグラフィーにより分析する。このクロマトグラフィーの残渣を、同様にして、少量のイソプロパノールで撹拌し、吸引ろ過する（Ｋ３）。Ｋ４もまた、母液から得る。
Ｋ１〜Ｋ４を合わせる；収量：５．５４ｇ＝０．０２８ｍｏｌ＝５５％；
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５；Ｒｆ 約０．８；
融点：１９０℃；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．１２分。
【０１６９】
ｂ）５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ヒドラジンの合成
２ｍｌの水酸化ヒドラジニウムを、マグネチックスターラー、コンデンサーおよび乾燥管を備えた、１０ｍｌ丸底フラスコ内の２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン２００．４６ｍｇ中に添加し、混合物を１３０℃にて３０分間撹拌する。冷却中に結晶化する反応混合物を、水で撹拌し、吸引ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット中で乾燥する。
収量：１７０ｍｇ＝０．８９４ｍｍｏｌ＝８７％；
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３：１；Ｒｆ 約０．１
融点：１６１〜１６２℃；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０７分。
【０１７０】
ｃ）Ｎ’−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニルアセトヒドラジドの合成
１０２．３８ｍｇのフェニル酢酸を、マグネチックスターラーを備えた、反応バイアル内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、２１８．３７ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１０４．７６ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、１４３．００ｍｇの［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリミジル］ヒドラジンおよび５８７．０９μｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加し、混合物を、きつく閉じられた反応バイアル中で、ＲＴにて１６時間撹拌する。
【０１７１】
反応溶液を、蒸発乾固し、残渣を水で撹拌し、吸引ろ過し、水で洗浄する。水相を廃棄し、吸引ろ過ケーキをジクロロメタン＋２０％のメタノール中に取り込み、残留水を分離し、ジクロロメタン相を乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。残渣をエーテルで粉砕し、吸引ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥する。
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１；Ｒｆ 約０．４；
融点：２２７〜２２８℃；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．２５分。
【０１７２】
ｄ）３−ベンジル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンの合成
１２４．００ｍｇのＮ’−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリミジル］フェニルアセトヒドラジドを、マグネチックスターラーを備え、Ｎ２−置換された（N2-flushed）装置内のテトラヒドロフラン２．５ｍｌ中で懸濁させ、１２７．８６ｍｇのトリフェニルホスフィンおよび６６．８１μｌのアジドトリメチルシランを添加し、１２０．８４μｌのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加する。混合物を、ＲＴにてさらに２時間撹拌する。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィーを行う。
【０１７３】
クロマトグラフィーの残渣を、メタノールを用いて結晶化させ、吸引ろ過し、乾燥する。
収量：５８ｍｇ＝０．２ｍｍｏｌ＝５０％；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．２５分。
３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンを、既に記載した合成と同様にして調製することができる。
【０１７４】
シーケンス３：
【化９】
ａ）２−｛３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−オールの合成
４．０３ｇの３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンを、１８ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、８０℃に加熱し、２．８６ｇのビス（ピナコラト）二ホウ素、２．６５ｇの酢酸カリウムおよび１２６ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを添加し、８０℃にて４時間還流する［ＲＭ１］。
【０１７５】
熱ＲＭを吸引ろ過し、ＴＨＦで洗い流し、約３０ｍｌまで濃縮する。３０ｍｌの水および１．５２ｇの過ホウ素酸ナトリウムを、次いで添加し、ＲＴにて一晩撹拌する。混合物を、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化させ、ＴＨＦを留去し、生成した沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、吸引乾燥し（sucked dry）、乾燥する。
【０１７６】
ｂ）２−（２−｛３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エタノール（「Ａ１」）の合成
２６９ｍｇの２−｛３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェニル｝ピリミジン−５−オールを、ＣａＣｌ２により保護され、Ｎ２−置換された装置内の４ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、１９０μｌの２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタノールおよび３６７ｍｇのトリフェニルホスフィンを添加し、次いで、ＲＴにて３０分間撹拌し、２７５μｌのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、氷／Ｈ２Ｏ冷却および撹拌しながら滴加し、ＲＴにてさらに２時間撹拌する。
【０１７７】
精製操作のために、反応混合物を、２０ｍｌのＤＣＭで希釈し、１０ｍｌのＨ２Ｏで振とうし、乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィーを行う。生成物を含有する合わせた画分を、蒸発乾固し、５ｍｌのジオキサン／ＨＣｌ中にＲＴにて２０時間放置する。
収量：１６１ｍｇ＝０．３７７ｍｍｏｌ＝５４％。
【０１７８】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表１１】
【０１７９】
【表１２】
【０１８０】
【表１３】
【０１８１】
【表１４】
【０１８２】
【表１５】
【０１８３】
薬理データ
Ｍｅｔキナーゼ阻害
【表１６】
【０１８４】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１８５】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１８６】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１８７】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１８８】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８９】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１９０】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１９１】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす化合物および化合物の使用、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、キナーゼにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす化合物および化合物の使用に関する。
【０００３】
細胞調節がもたらされる主要な機構の１つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達によるものであり、これは次いで細胞内で生化学的経路を調整する。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子ごとに伝播され、最終的に細胞応答をもたらす１つの過程を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、高度に調節され、しばしば重複するが、これは、多種のプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在から明白である。タンパク質のリン酸化は、主にセリン、スレオニンまたはチロシン残基において発生し、したがって、プロテインキナーゼは、これらのリン酸化部位の特異性によって分類される。即ちセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼである。
【０００４】
リン酸化が細胞内でのこのような普遍的なプロセスであるため、また細胞表現型がこれらの経路の活性により大きく影響されるため、多数の疾患状態および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能的な変異のいずれかに起因すると、現在考えられている。したがって、これらのタンパク質およびこれらの活性を調整することができる化合物を特徴づけするために、相当な関心が向けられた（概説については、Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
【０００５】
ヒト発癌におけるレセプターチロシンキナーゼＭｅｔの役割およびＨＧＦ（肝細胞増殖因子）依存性Ｍｅｔ活性化を阻害する可能性は、S. Berthou et al.により、Oncogene、第２３巻、No. 31, ５３８７〜５３９３頁(2004)に記載されている。この中に記載されているピロール−インドリン化合物である阻害剤ＳＵ１１２７４は、癌に対処するのに潜在的に適する。
癌療法のための他のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
【０００６】
癌に対処するための他のチロシンキナーゼ阻害剤は、H. Hov et al.によりClinical Cancer Research第１０巻、6686-6694 (2004)に報告されている。インドール誘導体である化合物ＰＨＡ−６６５７５２は、ＨＧＦレセプターｃ−Ｍｅｔを標的とする。さらに、ＨＧＦおよびＭｅｔが、例えば多発性骨髄腫などの種々の形態の癌の悪性経過に顕著な寄与をなすことが、当該文献中で報告されている。
【０００７】
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する小化合物の合成が所望されており、本発明の目的である。
【０００８】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
【０００９】
本発明は特に、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉで表される化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに哺乳動物におけるＭｅｔキナーゼにより誘発された疾患および愁訴、例えば血管形成、癌、腫瘍形成、成長および増殖(propagation)、動脈硬化、眼の疾患、例えば年齢により誘発された黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝性疾患および免疫系の疾患、また自己免疫性疾患、肝硬変、糖尿病および血管の疾患、また不安定性および浸透性などを処置するためのこれらの使用方法に関する。
【００１０】
固形腫瘍、特に迅速に成長する腫瘍を、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で処置することができる。これらの固形腫瘍には、単球性白血病、脳腫瘍、尿生殖器腫瘍、リンパ系腫瘍、胃癌、喉頭癌ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌が含まれる。
【００１１】
本発明は、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患を防止および／または処置するための、Ｍｅｔキナーゼを調節、調整または阻害するための方法を対象とする。特に、式Ｉで表される化合物を、特定の形態の癌を処置するにあたり用いることもできる。式Ｉで表される化合物をさらに、特定の既存の癌化学療法において相加的な、または相乗的な効果を提供するために用いることができ、かつ／または特定の既存の癌化学療法および放射線療法の効き目を復活させるために用いることができる。
【００１２】
式Ｉで表される化合物をさらに、Ｍｅｔキナーゼの単離および活性または発現の調査のために用いることができる。さらに、これらは特に、調節されていない、または乱れたＭｅｔキナーゼ活性と関連する疾患についての診断法において用いるのに適する。
【００１３】
異種移植腫瘍モデルにおいて、本発明の化合物がインビボで抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与して、例えば腫瘍成長を阻害し、リンパ球増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復などによる移植片拒絶または神経学的損傷を阻害する。本発明の化合物は、予防的または治療的目的に適する。本明細書中で用いる用語「処置」は、疾患の防止と既存の状態の処置との両方を指すのに用いられる。増殖の防止は、明白な疾患が発生する前に本発明の化合物を投与することによって達成され、これは例えば腫瘍の成長を防止し、転移性増殖を防止し、心血管手術に関連する再狭窄を軽減するためなどに行う。あるいはまた、患者の臨床的症状を安定させるかまたは改善することによって進行中の疾患を処置するために、当該化合物が用いられる。
【００１４】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは、実験的調査のために重要であり、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１５】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物と本発明の化合物とを、種々の濃度において、活性剤が細胞死を誘発するかまたは遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料から培養された細胞を用いて行うことができる。次に、処理の後に残留する生細胞を計数する。
【００１６】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状況などに依存して変化する。治療的用量は、典型的には、患者の生存能を維持する一方で、標的組織中の所望されない細胞集団を大幅に減少させるのに十分な量である。処置を一般的に、大幅な減少、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで継続し、所望されない細胞が身体中でもはや本質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００１７】
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける特定のステージの決定のため、シグナルを調整するために相互作用する化合物を用いることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
【００１８】
キナーゼ活性の測定は、当業者に十分知られている手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
【００１９】
キナーゼ阻害剤を同定するために、種々のアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、タンパク質またはペプチドを基質としたγＡＴＰでの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下では、低減された放射活性シグナルが検出可能であるか、またはシグナルは完全に検出不能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として適する（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００２０】
他の非放射活性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、ホスホ特異的抗体（ホスホＡＢ）を用いる。ホスホＡＢは、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、二次ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いたケミルミネセンス（chemiluminescence）により検出することができる(Ross et al., 2002, Biochem. J.)。
【００２１】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節解除に関連する多くの疾患がある。関連する状態には、以下のものが含まれるが、これらには限定されない。本発明の化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走があり、その結果該血管を通過する制限された血流をもたらす、例えば新生内膜閉塞性病変の場合などの、種々の病態の処置に適する。対象となる閉塞性移植血管疾患には、アテローム硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植血管狭窄症、吻合部周囲の補綴部再狭窄（peri-anastomatic prosthetic restenosis）、血管形成術またはステント留置後の再狭窄などが含まれる。
【背景技術】
【００２２】
従来技術
他のトリアゾロピリダジン誘導体は、WO 2007/064797、WO 2007/075567、WO 2007/138472、WO 2008/008539、WO 2008/051805にＭｅｔキナーゼ阻害剤として記載されている。
さらに、トリアゾロピリミジンは、J. Med. Chem. 2008, 2879-82に記載されている。
【発明の概要】
【００２３】
本発明は、式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＡ、ＯＨｅｔ、ＯＡｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、ＣＯＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨＡまたはＳＯ２ＮＡ２を示し、
【００２４】
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ＝ＣＲ５Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｓ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、−ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＺ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、
【化２】
Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＲ５（ＮＲ５）２ＣＯＯＲ５,Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−Ａ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＨ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＡ２またはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
【００２５】
Ｚは、ＣＲ５（ＮＲ５）２ＣＲ５（ＯＲ５）Ａを示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨ、ＦまたはＡを示し、
また一緒になって２〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、
Ｒ４は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
【００２６】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
【００２７】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、ここで該環は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
【００２８】
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、ここで該環はＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００２９】
式Ｉで表される化合物はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体を意味するものと解釈される。
【００３０】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、相互の引力によって形成される、化合物上に不活性溶媒分子が付加したもの(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
【００３１】
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００３２】
「有効量」の表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められているかまたは所望されている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬の、または薬学的に活性な成分の量を示す。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の用語はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００３３】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００３４】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化４】
式中、Ｒ２は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
および／または
【００３５】
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３６】
本明細書中、ラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、他に明確に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００３７】
Ａは、アルキルを示し、非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３８】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
さらに、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルを示す。
【００３９】
Ｒ１は、好ましくは、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示す。
Ｒ２は、好ましくは、Ａ、ＯＲ５、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示す。
Ｒ３、Ｒ３’は、好ましくは、各々の場合に、互いに独立して、ＨまたはＦを示す。
Ｒ４は、好ましくはＨを示す。
【００４０】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、
【００４１】
さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４２】
Ａｒは、特に好ましくは、ＣＮによって単置換されているフェニルを示す。
【００４３】
さらなる置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを示す。
【００４４】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
さらなる置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミダゾリルを示してもよい。
【００４５】
Ｈｅｔは、特に好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環であって、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい、を示す。
【００４６】
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソキサゾリルまたはイミダゾリジニルを示し、ここでこれらの基はまた、Ａによって単置換されていてもよい。
【００４７】
Ｈｅｔ１は、好ましくはピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルまたはイミダゾリジニルを示し、ここでこれらの基はまた、＝Ｏおよび／またはＡによって単置換または二置換されていてもよい。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩ、特に好ましくはＦまたはＣｌを示す。
【００４８】
本発明を通して、１回よりも多く出現するすべてのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００４９】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述のラジカルが前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｈにより表すことができ、これは、式Ｉに従属し、ここで、より詳細に指定していないラジカルは、式Ｉにおいて示した意味を有するが、ここで、
【００５０】
Ｉａにおいて、Ｒ２は、Ａ、ＯＲ５、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示し；
Ｉｂにおいて、Ａｒは、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し；
Ｉｃにおいて、Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏによって置き換えられていてもよく；
Ｉｄにおいて、Ｒ４は、Ｈを示し；
【００５１】
Ｉｅにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示し；
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
Ｉｇにおいて、Ｈｅｔは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを示し、
ここでこれらの基はまた、Ａによって単置換されていてもよく；
【００５２】
Ｉｈにおいて、Ｒ１は、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、ＯＲ５、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨまたはＦを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏによって置き換えられていてもよく、
【００５３】
Ａｒは、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１、２、３または４を示す；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００５４】
式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で、製造される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００５５】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
該反応は、鈴木反応用として当業者に知られている条件下で行われる。
【００５６】
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発化合物は、一般的に知られている。これらが新規である場合であっても、これらを自体公知の方法により調製することができる。
式ＩＩで表される化合物において、Ｌは、好ましくは
【化５】
を示す。
【００５７】
該反応は、鈴木カップリングの標準的な条件下で行われる。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常０℃〜１００℃、特に約６０℃〜約９０℃である。
【００５８】
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、エタノール、トルエン、ジメトキシエタンである。
【００５９】
さらに好ましくは、式Ｉで表される化合物を、ラジカルＲ２を別のラジカルＲ２で置き換えることによって得ることができる。好ましくは、ハロゲン原子は、アミノ、アルコキシまたはアリールラジカルによって置き換えられている。該反応は、好ましくは鈴木カップリングの条件下で行われる。
【００６０】
さらに、ラジカルＲ２を別のラジカルＲ２に変換することにより、例えばニトロ基をアミノ基に還元することにより（例えば不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中でのラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化により）、式Ｉで表される化合物を別の式Ｉで表される化合物に変換することが、可能である。
【００６１】
さらに、遊離のアミノ基を、酸塩化物もしくは無水物を用いる慣用の方法でアシル化するか、または、有利にはジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度にて、非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【００６２】
さらに、式Ｉで表される化合物を、加溶媒分解、特に加水分解によって、または水素化分解によって、これらの官能的誘導体（functional derivatives）から遊離させることにより、得ることができる。
【００６３】
加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、１つまたは２つ以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有している物質、例えば式Ｉに従属するが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中Ｒ’はアミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを示す）を含む物質である。
【００６４】
さらに好ましいのは、水酸基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有している出発物質、例えば式Ｉに従属するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（式中Ｒ’’はヒドロキシル保護基を示す）を含む物質である。
【００６５】
また、多くの−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合には、多くの場合において、これらを、選択的に切断して除去することができる。
【００６６】
「アミノ保護基」の表現は、一般的用語として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるため、これらのタイプおよび大きさは、さらには重要ではない；しかし、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。
【００６７】
「アシル基」の表現は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特に、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基および特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルなど；アラルカノイル、例えばフェニルアセチルなど；アロイル、例えばベンゾイルまたはトリルなど；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡなど；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなど；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなど；アリールスルホニル、例えばＭｔｒ、ＰｂｆまたはＰｍｃなどである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６８】
「ヒドロキシル保護基」の表現は、同様に一般的な用語において知られており、化学反応に対して水酸基を保護するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。このような基の代表例は、前述の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。これらは、所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるため、ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、重要ではない；１〜２０個、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが、特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくは、これらのｔｅｒｔ−ブチルエステル類（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態で保護されている。
【００６９】
式Ｉで表される化合物を、（用いられる保護基に依存して、）例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸など、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸など、またはスルホン酸、例えばベンゼンもしくはｐ−トルエンスルホン酸など、を用いて、これらの官能的誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒が存在してもよいが、常に必要というわけではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機であり、例えばカルボン酸類、例えば酢酸など、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなど、アミド類、例えばＤＭＦなど、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンなど、さらにまたアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどおよび水である。上記の溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰量で用いられ、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸との比率が９：１である混合物の形態で用いられる。切断のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００７０】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができ、ＦＭＯＣ基は、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンをＤＭＦに溶解した約５〜５０％溶液を用いて、１５〜３０℃で切断して除去することができる。
【００７１】
トリチル基は、アミノ酸であるヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインの保護のために用いられる。所望の最終生成物に依存して、トリチル基がすべての前述のアミノ酸から切断して除去が行われる、ＴＦＡ／１０％のチオフェノールを用いて切断して除去され、ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いると、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが切断して除去される一方で、Ｃｙｓ側鎖上には残留する。
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基は、Ａｒｇの保護のために用いられる。これを、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを用いて切断して除去が行われる。
【００７２】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）を、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下での水素での処理により、切断して除去することができる。ここで、好適な溶媒は、前に示したもの、特に、例えば、アルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００７３】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、形成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００７４】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩も、同様に包含される。式Ｉで表されるある種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【００７５】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７６】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７７】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すものではない。
【００７８】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を両方とも、このような塩を用いて調製することができる。
【００７９】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
【００８０】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００８１】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８２】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００８３】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８４】
上記に関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００８５】
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８６】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において一般的に知られている方法を用いて製造することができる。
【００８７】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法を介した投与、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮的を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与、について適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００８８】
経口投与のために適合された医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００８９】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより製造する。風味剤、保存剤、分散剤および色素も同様に存在してもよい。
【００９０】
カプセル剤は、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、を同様に加えることができる。
【００９１】
さらに、所望により、または必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【００９２】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、これを、ふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを砕いて顆粒を形成することができる。
【００９３】
錠剤鋳型への粘着を防止するため、顆粒にステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えて潤滑化することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が存在してもよい。色素を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００９４】
所定量が予め特定された量の化合物を含むことができるように、経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤は、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味料もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００９５】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物はまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどでコーティングするかまたはそれらの中に包埋することにより調製することができる。
【００９６】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩はまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、および多層ベシクルの形態で、投与することができる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から形成することができる。
【００９７】
式Ｉで表される化合物およびそれらの塩はまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いることで送達させることができる。化合物はまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。化合物はさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【００９８】
経皮投与用に適合された医薬処方物は、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般論として記載されているように、活性成分をイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【００９９】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得るように活性成分を処方することができる。
【０１００】
目への局所的適用のために適合された医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０１】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻道を介しての迅速な吸入により投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１０２】
吸入による投与のために適合された医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生し得る。
膣内投与のために適合された医薬処方物は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１０３】
非経口投与のために適合された医薬処方物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、これにより処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含むことができるもの、が含まれる。処方物を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与してもよく、使用直前の無菌の担体液体、例えば注射用水の添加のみを必要とするようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵してもよい。処方により製造される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０４】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において普通である他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１０５】
式Ｉで表される化合物の治療的に有効な量は、例えば、動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば結腸癌または乳癌の処置のための本発明の化合物の有効な量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり単一の用量として、または合計の日用量が同一であるように、通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分など）として投与することができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的に機能する誘導体の有効量は、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると推測することができる。
【０１０６】
本発明はさらに、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１０７】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉで表される化合物および／または、その薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１０８】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、式Ｉで表される化合物および／または、この薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、ならびに、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１０９】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的血管新生（または血管形成）、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。
【０１１０】
本発明は、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、癌の処置または防止のための医薬を調製するための使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群に由来する。癌の好ましい形態の他の群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１１１】
本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、血管形成が関与する疾患を処置または防止するための医薬を調製するための使用もまた包含される。
血管形成が関与するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管形成、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
【０１１２】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物を、炎症性疾患を処置または防止するための医薬を調製するために用いることもまた、本発明の範囲内にある。このような炎症性疾患の例には、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏症応答などが含まれる。
【０１１３】
式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、哺乳動物におけるチロシンキナーゼにより誘発された疾患またはチロシンキナーゼにより誘発された状態を処置するかまたは防止するための医薬を調製するための使用もまた包含され、ここでこの方法に対して、本発明の化合物の治療的に有効な量を、このような処置を必要とする疾患を有する哺乳動物に投与する。治療的な量は、特定の疾患によって変動し、過度の努力を伴わずに当業者により決定することができる。
【０１１４】
本発明はまた、式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、網膜血管形成を処置または防止するための医薬を調製するための使用を包含する。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群からの骨の病変の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
【０１１５】
表現「チロシンキナーゼにより誘発された疾患または状態」は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病理学的状態をいう。チロシンキナーゼは、直接または間接的に、種々の細胞活動のシグナル伝達経路に関与し、当該細胞活動には、増殖、付着および移動ならびに分化が含まれる。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的血管新生、眼の血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が含まれる。
【０１１６】
式Ｉで表される化合物は、癌、特に迅速に成長する腫瘍を処置するために、患者に投与することができる。
したがって、本発明は、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１１７】
好ましいのは、ここではＭｅｔキナーゼである。
好ましいのは、式Ｉで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
【０１１８】
特に好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
【０１１９】
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１２０】
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍を処置するための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍を処置するための使用である。
【０１２１】
式Ｉで表される開示した化合物を、抗癌剤を含む他の既知の治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いる用語「抗癌剤」は、癌を処置する目的で癌を有する患者に投与されるすべての剤に関する。
【０１２２】
本明細書中で定義した抗癌処置を、単一の療法として適用してもよいか、またはこれは、本発明の化合物に加えて、慣用の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。このような化学療法には、１種または２種以上の以下の分類の抗腫瘍剤が含まれ得る：
【０１２３】
（ｉ）腫瘍内科学において用いられる、抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤／ＤＮＡ損傷剤およびこれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン類(fluoropyrimidines)、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド類、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、並びにタキソイド類、例えばタキソールおよびタキソテール）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン類(epipodophyllotoxins)、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）並びに細胞分化剤（例えばオールトランスレチノイン酸（all-trans-retinoic acid）、１３−シス−レチノイン酸およびフェンレチニド(fenretinide)）；
【０１２４】
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲンレセプター下方調節剤(downregulator)（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン類（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
【０１２５】
（ｉｉｉ）癌細胞侵入を阻害する剤（例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターレセプター機能の阻害剤）；
【０１２６】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばこのような阻害剤には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（登録商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が含まれる；
【０１２７】
（ｖ）抗血管新生薬、例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Avastin（登録商標）］、化合物、例えば公開された国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示されているもの）、並びに他の機構により作動する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）；
【０１２８】
（ｖｉ）血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示されている化合物；
【０１２９】
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的に向けられるもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンス；
【０１３０】
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法方法であって、以下を含むもの、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２の置換のための方法、ＧＤＥＰＴ（遺伝子に向けられた酵素プロドラッグ療法）法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼを用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるための方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；並びに
【０１３１】
（ｉｘ）免疫療法であって、以下を含むもの、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivo方法、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるための方法、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクトした免疫細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０１３２】
以下の表１からの医薬を、好ましくは、しかし排他的にではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせる。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
【表２】
【０１３５】
【表３】
【０１３６】
【表４】
【０１３７】
【表５】
【０１３８】
【表６】
【０１３９】
【表７】
【０１４０】
【表８】
【０１４１】
【表９】
【０１４２】
【表１０】
【０１４３】
このタイプの組み合わせ処置は、その処置の個別の成分を、同時に、連続的に、または別個に投薬することにより達成することができる。このタイプの組み合わせ産物は、本発明の化合物を用いる。
【０１４４】
アッセイ
例に記載する式Ｉで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができるだろう（例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照）。
【０１４５】
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造者のデータ（Met, active, Upstate、カタログNo.14-526）に従って、Ｍｅｔキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「Ｎ末端６Ｈｉｓタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
【０１４６】
キナーゼ活性は、種々の入手可能な測定システムを用いて測定することができる。シンチレーション近接法(Sorgら、J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19)、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験においては、放射性標識したＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ、３３Ｐ−ＡＴＰ）を用いて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物が存在する場合には、低減した放射性シグナルを検出することができるかまたは、放射性シグナルを全く検出することができない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術を、アッセイ法として用いることができる(Sillsら、J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214)。
【０１４７】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を用いる。ホスホ抗体は、リン酸化された基質にのみ結合する。この結合を、第２のペルオキシダーゼ結合抗体を用いて、化学発光により検出することができる(Rossら、2002, Biochem. J.)。
【０１４８】
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）：
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の９６ウェルのFlashplate（登録商標）マイクロタイタープレート(カタログNo. SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Ｍｅｔキナーゼおよび基質ポリＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１）を、試験物質の存在下および不存在下で、１００μｌの合計容積において、放射性標識３３Ｐ−ＡＴＰと共に、３時間室温にてインキュベートする。反応を、１５０μｌの６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を用いて終了させる。室温でさらに３０分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において２００μｌの０．９％ＮａＣｌ溶液で３回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
【０１４９】
用いた最大値（full value）は、阻害剤なしの(inhibitor-free)キナーゼ反応である。これは、ほぼ６０００〜９０００ｃｐｍの範囲内にあるはずである。用いる薬理学的なゼロ値は、０．１ｍＭの最終濃度のスタウロスポリンである。阻害値（ＩＣ５０）を、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて決定する。
【０１５０】
ウェルあたりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイ緩衝液
１０μｌの１０％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
１０μｌのＡＴＰ（最終濃度１μＭ、０．３５μＣｉの冷３３Ｐ−ＡＴＰ）
５０μｌのアッセイ緩衝液中のＭｅｔキナーゼ／基質混合物；（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）
【０１５１】
用いる溶液：
−アッセイ緩衝液：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ
３ｍＭの塩化マグネシウム
３μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭの塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて調整）
【０１５２】
−停止溶液：
６０ｍＭのTitriplex III（ＥＤＴＡ）
−３３Ｐ−ＡＴＰ：Perkin-Elmer；
−Ｍｅｔキナーゼ：Upstate, カタログNo. 14-526, Stock１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
−ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：１：SigmaカタログNo. P1152
【０１５３】
インビボ試験
実験手順：雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（ブリーダー：Charles River Wiga）は、到着時に５週齢であった。これらを、７日間本発明者らの飼育条件に順応させた。その後、各々のマウスに、１００μｌのＰＢＳ（Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含まない）中の４００万個のＴＰＲ−Ｍｅｔ／ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、骨盤領域に皮下注射した。５日後、各々の群の９匹のマウスが、１１０μｌ（範囲：５５〜１６５）の平均腫瘍容積を有するように動物を３つの群に無作為に分けた。１００μｌのビヒクル（０．２５％のメチルセルロース／１００ｍＭの酢酸緩衝液、ｐＨ５．５）を、毎日対照群に投与し、ビヒクル（容積は同様に１００μｌ／動物であった）に溶解した２００ｍｇ／ｋｇの「Ａ５６」または「Ａ９１」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。９日後、対照は、１５３０μｌの平均容積を有しており、実験を終了した。
【０１５４】
腫瘍容積の測定：長さ（Ｌ）および幅（Ｂ）を、Vernierキャリパーを用いて測定し、腫瘍容積を、式Ｌ×Ｂ×Ｂ／２から計算した。
飼育条件：ケージあたり４匹または５匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)を給餌した。
【０１５５】
本明細書中、すべての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用的な精製操作(work-up)」は、以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調節し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学的イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：勾配：４．５分／流：３ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００
水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．５分：９９：０１
０．５〜３．５分：９９：０１→０：１００
３．５〜４．５分：０：１００
カラム：Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
波長：２２０ｎｍ
【０１５７】
方法Ｂ：勾配：４．２分／流：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００
水＋０．１％（容積）のＴＦＡ：アセトニトリル＋０．１％（容積）のＴＦＡ
０．０〜０．２分：９９：０１
０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００
３．８〜４．２分：０：１００
カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、内径３ｍｍ波長：２２０ｎｍ
滞留時間Ｒｔ．、単位［分］。
【０１５８】
例１：
シーケンス１：
【化６】
【０１５９】
ａ）メチル（３−ブロモフェニル）アセテートの合成
２５．００ｇの（３−ブロモフェニル）酢酸を、マグネチックスターラー、コンデンサー、温度計および側管付き滴下漏斗を備えた、１００ｍｌフラスコ内のメタノール８０ｍｌ中に溶解し、１３．２２ｍｌの塩化チオニルを、冷却および撹拌しながら、最大１０℃にて滴加し、続いて混合物を、さらにＲＴにて２時間撹拌する。
【０１６０】
反応混合物を、氷上に注ぎ、濃水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、ＭＴＢエーテルで抽出する。合わせたＭＴＢエーテル相を、乾燥し、ろ過する。続いて、溶媒を除去する。
収量：２５．４４ｇ＝０．１１１ｍｏｌ＝９７％のメチル（３−ブロモフェニル）アセテート；ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１００；Ｒｆ 約０．９；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２．４３分。
【０１６１】
ｂ）メチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテートの合成
２５．４４ｇのメチル（３−ブロモフェニル）酢酸を、スターラー、温度計、コンデンサー、および乾燥管を備えた、５００ｍｌフラスコ内のＤＭＦ２００ｍｌ中に溶解し、４２．３０ｇの４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２］ビ［１，３，２−ジオキサボロラニル］および３２．７０ｇの酢酸カリウムを添加し、混合物を、撹拌しながら、８０℃まで加熱する。次いで、２．４４ｇの１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、８０℃にて４日間撹拌する。
【０１６２】
混合物を、３００ｍｌの氷水上に注ぎ、３００ｍｌのＭＴＢエーテルで振とうすることにより抽出する。分離不足により、混合物を吸引ろ過し、ろ液を、再度３００ｍｌのＭＴＢエーテルで振とうすることにより抽出する。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行う（chromatographed）。
収量：２１．００ｇ＝７６．０５ｍｍｏｌ＝７３％；
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１００；Ｒｆ 約０．４；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．７２分。
【０１６３】
ｃ）［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）フェニル］酢酸の合成
１５．１８ｇのメチル［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセテートを、スターラー、コンデンサーおよび温度計を備えた、１ｌフラスコ内の水７０ｍｌ中に溶解し、１７．４０ｇの５−ブロモ−２−ヨードピリミジン、１５．３５ｇの炭酸カリウムおよび１．２１ｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、７０ｍｌのトルエンおよび１４０ｍｌのエタノールを添加し、混合物を、８０℃（浴温）にて２０時間撹拌する。２２０ｍｌの０．５Ｎ水酸化カリウムエタノール性溶液（ethanolic potassium hydroxide）を、次いで添加し、混合物を、８０℃にてさらに２４時間撹拌する。
【０１６４】
精製操作（work-up）のために、ＥｔＯＨを留去し、混合物を、３００ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、３×２００ｍｌのＤＣＭで振とうし、Ｈ２Ｏ相を、撹拌しながら氷酢酸を用いてｐＨ６に調節し、生成した沈殿物を吸引ろ過し、約５００ｍｌのＤＣＭ＋１０％のＭｅＯＨ中で溶解し、２００ｍｌのＨ２Ｏで振とうし、乾燥する。溶媒を除去する；残渣を、１００ｍｌのアセトン中で煮沸し、冷却し、吸引ろ過し、エーテルで洗浄する。
収量：１３．５２ｇ＝４６．１３ｍｍｏｌ＝６７％；
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１；Ｒｆ 約０．３；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．００分。
【０１６５】
以下のユニットは、上記の合成シーケンスと同様にして、エチル（３−ブロモフェニル）ジフルオロアセテートから出発して調製することができる（ＷＯ２００７／０１４４５４に従って調製される）：
【化７】
このユニットは、記載した合成手順と同様に利用することができる。
【０１６６】
シーケンス２：
【化８】
ａ）２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジンの合成
１０．０６ｇの５−ブロモ−２−クロロピリミジンを、精密ガラススターラー（precision glass stirrer）、還流冷却器および不活性ガス供給ラインを備えた、２５０ｍｌ三つ口フラスコ内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００．００ｍｌ中に溶解し、１１．７１ｇの１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、４６．７１ｇの炭酸カリウムおよび４．９５ｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドを添加し、混合物を、８０℃にて１８時間撹拌する。反応混合物を氷水上に注ぎ、ＭＴＢエーテルで抽出する。
【０１６７】
相間で沈殿物が沈殿し、相を分離することは極めて困難であるため、混合物を吸引ろ過する。吸引ろ過ケーキを、ジクロロメタンを用いて溶解し、残留水を分離し、ジクロロメタン相を乾燥し、ろ過して蒸発乾固する。残渣を、シリカゲル上でジクロロメタン＋０〜２％のメタノールでクロマトグラフィーにより分析する。クロマトグラフィーの残渣を、イソプロパノールで撹拌し、吸引ろ過する（Ｋ１）。イソプロパノールの母液を、セライトを介した活性炭を用いて浄化し、その体積の２０％の体積まで濃縮する。生成した結晶を、吸引ろ過する（Ｋ２）。
【０１６８】
水相を、ＭＴＢエーテルで抽出し、乾燥し、ろ過して蒸発乾固し、カラム上で、ジクロロメタン＋２％のメタノールでクロマトグラフィーにより分析する。このクロマトグラフィーの残渣を、同様にして、少量のイソプロパノールで撹拌し、吸引ろ過する（Ｋ３）。Ｋ４もまた、母液から得る。
Ｋ１〜Ｋ４を合わせる；収量：５．５４ｇ＝０．０２８ｍｏｌ＝５５％；
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５；Ｒｆ 約０．８；
融点：１９０℃；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．１２分。
【０１６９】
ｂ）５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］ヒドラジンの合成
２ｍｌの水酸化ヒドラジニウムを、マグネチックスターラー、コンデンサーおよび乾燥管を備えた、１０ｍｌ丸底フラスコ内の２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン２００．４６ｍｇ中に添加し、混合物を１３０℃にて３０分間撹拌する。冷却中に結晶化する反応混合物を、水で撹拌し、吸引ろ過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット中で乾燥する。
収量：１７０ｍｇ＝０．８９４ｍｍｏｌ＝８７％；
ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３：１；Ｒｆ 約０．１
融点：１６１〜１６２℃；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１．０７分。
【０１７０】
ｃ）Ｎ’−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル］フェニルアセトヒドラジドの合成
１０２．３８ｍｇのフェニル酢酸を、マグネチックスターラーを備えた、反応バイアル内のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解し、２１８．３７ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）、１０４．７６ｍｇのヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、１４３．００ｍｇの［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリミジル］ヒドラジンおよび５８７．０９μｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加し、混合物を、きつく閉じられた反応バイアル中で、ＲＴにて１６時間撹拌する。
【０１７１】
反応溶液を、蒸発乾固し、残渣を水で撹拌し、吸引ろ過し、水で洗浄する。水相を廃棄し、吸引ろ過ケーキをジクロロメタン＋２０％のメタノール中に取り込み、残留水を分離し、ジクロロメタン相を乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。残渣をエーテルで粉砕し、吸引ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥する。
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１；Ｒｆ 約０．４；
融点：２２７〜２２８℃；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．２５分。
【０１７２】
ｄ）３−ベンジル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンの合成
１２４．００ｍｇのＮ’−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−ピリミジル］フェニルアセトヒドラジドを、マグネチックスターラーを備え、Ｎ２−置換された（N2-flushed）装置内のテトラヒドロフラン２．５ｍｌ中で懸濁させ、１２７．８６ｍｇのトリフェニルホスフィンおよび６６．８１μｌのアジドトリメチルシランを添加し、１２０．８４μｌのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加する。混合物を、ＲＴにてさらに２時間撹拌する。反応混合物をシリカゲル上に吸着させ、クロマトグラフィーを行う。
【０１７３】
クロマトグラフィーの残渣を、メタノールを用いて結晶化させ、吸引ろ過し、乾燥する。
収量：５８ｍｇ＝０．２ｍｍｏｌ＝５０％；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．２５分。
３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンを、既に記載した合成と同様にして調製することができる。
【０１７４】
シーケンス３：
【化９】
ａ）２−｛３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−オールの合成
４．０３ｇの３−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジンを、１８ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、８０℃に加熱し、２．８６ｇのビス（ピナコラト）二ホウ素、２．６５ｇの酢酸カリウムおよび１２６ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを添加し、８０℃にて４時間還流する［ＲＭ１］。
【０１７５】
熱ＲＭを吸引ろ過し、ＴＨＦで洗い流し、約３０ｍｌまで濃縮する。３０ｍｌの水および１．５２ｇの過ホウ素酸ナトリウムを、次いで添加し、ＲＴにて一晩撹拌する。混合物を、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化させ、ＴＨＦを留去し、生成した沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄し、吸引乾燥し（sucked dry）、乾燥する。
【０１７６】
ｂ）２−（２−｛３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］フェニル｝ピリミジン−５−イルオキシ）エタノール（「Ａ１」）の合成
２６９ｍｇの２−｛３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イルメチル］−フェニル｝ピリミジン−５−オールを、ＣａＣｌ２により保護され、Ｎ２−置換された装置内の４ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、１９０μｌの２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタノールおよび３６７ｍｇのトリフェニルホスフィンを添加し、次いで、ＲＴにて３０分間撹拌し、２７５μｌのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、氷／Ｈ２Ｏ冷却および撹拌しながら滴加し、ＲＴにてさらに２時間撹拌する。
【０１７７】
精製操作のために、反応混合物を、２０ｍｌのＤＣＭで希釈し、１０ｍｌのＨ２Ｏで振とうし、乾燥し、蒸発乾固し、クロマトグラフィーを行う。生成物を含有する合わせた画分を、蒸発乾固し、５ｍｌのジオキサン／ＨＣｌ中にＲＴにて２０時間放置する。
収量：１６１ｍｇ＝０．３７７ｍｍｏｌ＝５４％。
【０１７８】
以下の化合物を、同様にして得る。
【表１１】
【０１７９】
【表１２】
【０１８０】
【表１３】
【０１８１】
【表１４】
【０１８２】
【表１５】
【０１８３】
薬理データ
Ｍｅｔキナーゼ阻害
【表１６】
【０１８４】
以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉで表される活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１８５】
例Ｂ：座剤
２０ｇの式Ｉで表される活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１８６】
例Ｃ：溶液
１ｇの式Ｉで表される活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１８７】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉで表される活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１８８】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１８９】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１９０】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１９１】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉで表される活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＡ、ＯＨｅｔ、ＯＡｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、ＣＯＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨＡまたはＳＯ２ＮＡ２を示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ＝ＣＲ５Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｓ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、−ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＺ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、
【化２】
Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＲ５（ＮＲ５）２ＣＯＯＲ５,Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−Ａ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＨ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＡ２またはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｚは、ＣＲ５（ＮＲ５）２ＣＲ５（ＯＲ５）Ａを示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨ、ＦまたはＡを示し、
また一緒になって２〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、
Ｒ４は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、ここで該環は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、ここで該環はＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ａ、ＯＲ５、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示す、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ａｒが、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す、
請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏによって置き換えられていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈを示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを示し、
ここでこれらの基はまた、Ａによって単置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ１は、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、ＯＲ５、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨまたはＦを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１、２、３または４を示す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
以下の群
【表１】
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体の調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化４】
式中、Ｒ２は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する、
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、これらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
処置するべき疾患が固形腫瘍である、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
処置するべき疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２２】
（ａ）請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａ、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＡ、ＯＨｅｔ、ＯＡｒ、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＡｒ、ＣＯＨｅｔ、ＳＯ２ＮＨＡまたはＳＯ２ＮＡ２を示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ＝ＣＲ５Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈｅｔ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、Ｓ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｓ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、−ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、−ＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＣＯＮＲ５［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＺ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＯＲ５、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣｙｃ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、
【化２】
Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＲ５（ＮＲ５）２ＣＯＯＲ５,Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮＲ５ＣＯＯＡ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−Ａ、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＨ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯＮＡ２またはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＣＯ−ＮＲ５−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２を示し、
Ｚは、ＣＲ５（ＮＲ５）２ＣＲ５（ＯＲ５）Ａを示し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキレンを示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨ、ＦまたはＡを示し、
また一緒になって２〜５個のＣ原子を有するアルキレンを示し、
Ｒ４は、Ｈ、ＡまたはＨａｌを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜７個のＨ原子が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基によって置き換えられていてもよく、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、ここで該環は非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＳＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ１、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＮ（Ｒ５）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔ１、ＣＯ−Ｈｅｔ１、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和複素環を示し、ここで該環はＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換または二置換されていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ２が、Ａ、ＯＲ５、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示す、
請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ａｒが、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示す、
請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ａが、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏによって置き換えられていてもよい、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈを示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ｈｅｔが、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるか、またはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｈｅｔが、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはイミダゾリジニルを示し、
ここでこれらの基はまた、Ａによって単置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ１は、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＯＨｅｔまたはＯＡｒを示し、
Ｒ２は、Ａ、ＯＲ５、Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔまたはＯ［Ｃ（Ｒ５）２］ｎＨｅｔを示し、
Ｒ３、Ｒ３’は、各々、互いに独立してＨまたはＦを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｒ５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、１〜５個のＨ原子が、Ｆによって置き換えられていてもよく、
かつ／またはここで、１つまたは２つのＣＨ２基が、Ｏによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、Ｈａｌおよび／またはＣＮによって単置換、二置換または三置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡによって単置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎは、１、２、３または４を示す、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１０】
以下の群
【表１】
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体の調製のための方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４は、請求項１において示した意味を有し、
Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを示す、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
【化４】
式中、Ｒ２は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する、
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／または、これらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および／または調整が役割を果たす疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
処置するべき疾患が固形腫瘍である、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１６】
固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌の群に由来する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群に由来する、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
処置するべき疾患が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項２０】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉで表される少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２２】
（ａ）請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【公表番号】特表２０１２−５１２２００（Ｐ２０１２−５１２２００Ａ）
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１１３２（Ｐ２０１１−５４１１３２）
【出願日】平成２１年１１月１８日（２００９．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８１９５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６９４４１
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年５月３１日（２０１２．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１８日（２００９．１１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００８１９５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０６９４４１
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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