５−置換インドール−２−カルボキサミド誘導体
本発明は、Ｒ1〜Ｒ4及びＧが、明細書及び請求の範囲と同義である、式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。本化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な５−置換インドール−２−カルボキサミド誘導体、その製造法、これらを含む薬剤組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症及び他の障害を処置するのに有用である。
【０００２】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１０】
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成し；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素又はハロゲンであり；
Ｇは、下記式（G1）、（G2）、（G3）及び（G4）：
【０００５】
【化１１】
【０００６】
（式中、
Ｒ5は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである）で示される基から選択される基である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであることが見い出された。
【０００８】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、身体中、例えば、消化管に広く分布する、アミン作動性神経伝達物質の１つである（Burks 1994, Johnson L.R.編, Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら, Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応及びアレルギー反応（Raithelら, Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化の病態生理学的事象を調節する。哺乳動物の脳において、ヒスタミンは、視床下部後部の結節乳頭核において主として見い出されるヒスタミン作動性細胞体で合成される。ここから、細胞体は、種々の脳の領域に伸び出す（Panulaら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576；Inagakiら, J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００９】
現在の知識によると、ヒスタミンは、４種の別個のヒスタミン受容体：ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体によって、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢の両方における全てのその作用を媒介している。
【００１０】
Ｈ３受容体は、大部分ＣＮＳに局在する。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を構成的に阻害する（Arrangら, Nature 1983, 302, 832-837；Arrangら, Neuroscience 1987, 23, 149-157）。ヘテロ受容体として、Ｈ３受容体はまた、中枢神経系及び末梢臓器（肺、心臓血管系及び消化管など）の両方において、とりわけアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンのような他の神経伝達物質の放出を調節する（ClaphamとKilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923；Blandinaら, "The Histamine H3 Receptor", Leurs RLとTimmermann H 編, 1998, pp 27-40, Elsevier, アムステルダム, オランダ）。Ｈ３受容体は、構成的に活性であるが、このことは、外来ヒスタミンがなくても、この受容体は緊張性に活性化されることを意味する。Ｈ３受容体のような阻害性受容体の場合には、この固有の活性が、神経伝達物質放出の持続性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外来ヒスタミン作用をブロックし、かつ受容体をその構成的に活性（阻害性）形から中性状態に切り替えるという両方の逆アゴニスト活性を有することが重要であろう。
【００１１】
哺乳動物ＣＮＳにおけるＨ３受容体の広い分布は、この受容体の生理学的役割を示している。したがって、種々の適応症における新規な薬物開発標的としての治療可能性が提案されている。
【００１２】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響を及ぼしうるため、幾つかの障害の治療において有用であろう。このような障害は、肥満症（Masakiら, Encocrinol. 2003, 144, 2741-2748；Hancockら, European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）；急性心筋梗塞のような心臓血管障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病のような認知症及び認識障害；統合失調症、鬱病、てんかん、パーキンソン病及び発作又は痙攣のような神経障害；睡眠障害；ナルコレプシー；疼痛；胃腸障害；メニエール病（Morbus Meniere）のような前庭機能障害；薬物濫用並びに乗り物酔いを含む（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１３】
よって、選択的な直接作用するＨ３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストを提供するニーズが存在する。このようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、詳細には、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、治療活性物質として有用である。
【００１４】
本明細書において「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００１５】
「低級アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ8−アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜８個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐Ｃ1−Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１６】
「低級アルケニル」又は「Ｃ2-8−アルケニル」という用語は、単独で又は組合せで、オレフィン結合と８個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子とを含む直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１７】
「低級アルキニル」又は「Ｃ2-8−アルキニル」という用語は、単独で又は組合せで、三重結合と８個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子とを含む直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、又は２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１８】
「シクロアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなど）を意味する。特に好ましいのは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１９】
「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、シクロアルキルにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはメトキシである。
【００２１】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルコキシ基、好ましくはメトキシ又はエトキシにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００２２】
「アルキルスルファニル」又は「Ｃ1-8−アルキルスルファニル」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。アルキルスルファニル基の例は、例えば、メチルスルファニル又はエチルスルファニルである。
【００２３】
「低級アルキルスルファニルアルキル」又は「Ｃ1-8−アルキルスルファニル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基の一例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２４】
「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ’−Ｓ（Ｏ）2−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２６】
「低級ハロゲノアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２７】
「低級ハロゲノアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ1-8−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２８】
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００３０】
「低級ジアルキルアミノアルキル」又は「Ｃ1-8−ジアルキルアミノ−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ジアルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００３１】
「低級アルカノイル」という用語は、−ＣＯ−Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。好ましいのは、Ｒ’がメチルである、−ＣＯ−Ｒ’基（アセチル基を意味する）である。
【００３２】
「カルバモイル」という用語は、−ＣＯ−ＮＨ2基のことをいう。
【００３３】
「ジアルキルカルバモイル」又は「Ｃ1-8−ジアルキルカルバモイル」という用語は、−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。好ましいジアルキルカルバモイル基は、ジメチルカルバモイルである。
【００３４】
「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」又は「Ｃ1-8−ジアルキルカルバモイル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、本明細書に前記と同義のジアルキルカルバモイル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級ジアルキルカルバモイルアルキル基は、ジメチルカルバモイルメチルである。
【００３５】
「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、フェニル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環のことをいう。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルである。特に好ましいのは、フリル及びピリジルである。
【００３７】
「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のヘテロアリール基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。
【００３８】
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、飽和又は部分不飽和の５員又は６員環のことをいう。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルを含む。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニルである。
【００３９】
「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のヘテロシクリル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。
【００４０】
「場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される、更にもう１個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員又は７員飽和複素環を形成する」という用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアゼパニルのような、場合により、更にもう１個の窒素、酸素又は硫黄原子を含むことができる、飽和Ｎ複素環のことをいう。「４員、５員、６員又は７員部分不飽和複素環」は、二重結合を含む、上記と同義の複素環、例えば、２，５−ジヒドロピロリル又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルを意味する。「スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員飽和又は部分不飽和複素環」は、−Ｓ（Ｏ）−基又は−ＳＯ2−基を含む、Ｎ複素環、例えば、１−オキソチオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。この複素環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソから独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されていてもよい。この複素環はまた、フェニル環と縮合してもよく、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている。このような縮合複素環の一例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンである。
【００４１】
「オキソ」という用語は、複素環のＣ原子が、＝Ｏにより置換されていてもよいことを意味し、よってこの複素環が、１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含んでいてもよいことを意味する。
【００４２】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）、及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）により形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含む。有機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、第１級、第２級及び第３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂など）。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成することができるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物をも含む。
【００４４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、これらの原子の結合の性質若しくは配列が、又はこれらの原子の空間配置が異なる化合物である。これらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又はときに光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００４５】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００４６】
【化１２】
【００４７】
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成し；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素又はハロゲンであり；
Ｇは、下記式（G1）、（G2）、（G3）及び（G4）：
【００４８】
【化１３】
【００４９】
（式中、
Ｒ5は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである）で示される基から選択される基である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【００５０】
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成している、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５１】
更に好ましいのは、Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成している、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
そして更に好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン及びピロリジンよりなる群から選択される複素環を形成している。特に好ましいのは、モルホリン及び４，４−ジフルオロピペリジンである。
【００５３】
更に別の好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ1が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；そして
Ｒ2が、水素又は低級アルキルである化合物である。
【００５４】
更に好ましいのは、
Ｒ1が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；そして
Ｒ2が、水素又は低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
特に好ましいのは、Ｒ1が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）であり；そしてＲ2が、水素又は低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
また好ましいのは、Ｒ1及びＲ2が、低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
更には、Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、及びフェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５８】
更に好ましいのは、Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級シアノアルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3が、低級ハロゲノアルキルである、これらの化合物は、特に好ましい。Ｒ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００５９】
Ｒ4は、水素又はハロゲンである。Ｒ4が、水素、クロロ及びブロモよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物は好ましい。
【００６０】
特に好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ4が、水素である、化合物である。
【００６１】
更に別の好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｇが、式（G1）：
【００６２】
【化１４】
【００６３】
［式中、Ｒ5は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；そしてＡは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択される］で示される基を意味する化合物である。
【００６４】
この群の中で、Ａが、Ｏである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。また好ましいのは、Ａが、ＣＨ2である化合物である。Ｒ5は、好ましくは低級アルキルである。
【００６５】
また好ましいのは、Ｇが、（G2）、（G3）及び（G4）から選択される基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
特に好ましいのは、Ｇが、（G2）：
【００６７】
【化１５】
【００６８】
［式中、ｍは、０、１又は２である］で示される基を意味する、式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、ｍは、１である。
【００６９】
更には、Ｇが、式（G3）：
【００７０】
【化１６】
【００７１】
［式中、ｎは、０、１又は２である］で示される基を意味する、式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましくは、ｎは、１である。
【００７２】
また好ましいのは、Ｇが、式（G4）：
【００７３】
【化１７】
【００７４】
［式中、Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである］で示される基を意味する、式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
この群の中で、Ｒ6が、低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に好ましくは、Ｒ6は、イソプロピルを意味する。
【００７６】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
［５−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛５−［３−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
３−エンド−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
３−エンド−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
【００７７】
更には、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、従来の薬剤学的に許容しうる酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩を形成することができる。好ましいのは、塩酸塩である。また、式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物及び水和物も、本発明の一部を形成する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００８０】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生することができる、生理学に許容しうる代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、この方法は、
ａ） 式（II）：
【００８２】
【化１８】
【００８３】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【００８４】
【化１９】
【００８５】
［式中、Ｇは、本明細書に前記と同義である］で示されるアルコールと、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン、及びアゾ化合物の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【００８６】
【化２０】
【００８７】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＧは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
【００８８】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により、製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは、後述の方法と類似の方法により、本文若しくは実施例に引用される文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００８９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路において行うことができる。本発明の合成は、以下のスキームに示される。生じる生成物の反応及び精製を行うのに必要な技能は、当業者には知られている。以下の製造法の説明において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り上記の意味を有する。
【００９０】
【化２１】
【００９１】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のとおりスキーム１により調製することができる：
ａ） 化合物（IV）は、場合により、インドールＮＨが、アルキル化剤（Ｖ）との反応を介して、低級アルキル置換基、ベンジル置換基、アルキル及びアリールスルホニル置換基によって置換される反応に付すことができる。このようなタイプの変換に普通に利用される条件は、文献に広く報告されており、当業者には知られている。Ｘ基は、任意のハロゲン（塩素、臭素又はヨウ素）又は擬ハロゲン（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）であってよい。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で、好ましくは塩基の存在下で行われてよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ブタノンなどのような溶媒が、便利には使用される。使用される溶媒の性質には特段の制限はないが、ただし、この溶媒は、関与する反応又は試薬に及ぼす有害な作用を持たず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるものである。通常、この反応は、塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどを含む。この反応は、広範囲の温度にわたり起こりうるため、正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながらこの反応を行うのが便利であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変動しうる。しかし、標題化合物（VI）を生成させるには、０．５時間〜数日間の期間で通常充分であろう。
【００９２】
あるいは、化合物（IV）は、式（Ｖ）のボロン酸又はボロン酸エステル（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）によりアルキル化又はアリール化することができる。このようなタイプの変換に普通に利用される条件は、文献に報告されており、当業者には知られている（例えば、Mederski, W.W.K.R.; Lefort, M.; Germann, M.; Kux, D., Tetrahedron 1999 55 12757）。Ｒ1は、任意のアリール、シクロアルキル又はヘテロアリール化合物であってよい。Ｘ基は、ボロン酸：Ｂ（ＯＨ）2又はボロン酸エステル：Ｂ（ＯＲ）2であってよく、そしてＲ3は、任意のアリール、シクロアルキル又はヘテロアリール化合物であってよい。
【００９３】
あるいは、化合物（IV）は、化合物（Ｖ）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）によりアリール化することができる。この変換は、当業者には既知であり、かつ広く報告されている反応条件を利用することにより達成できる（例えば、Watanabe, M.; Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y., Tetrahedron Letters 2000, 41, 481；Old, D.W.; Harris, M.C.; Buchwald, S.L., 2000 2 10 1403；Klapars, A.; Antilla, J.C.; Huang, X.; Buchwald, S.L., J. Am. Chem. Soc. 2001 123 7727）。Ｘ基は、任意のハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）又は擬ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）であってよく、そしてＲ3は、任意のアリール又はヘテロアリール化合物であってよい。
【００９４】
ｂ） ベンジル保護基の脱離は、このようなタイプの変換に普通に利用される条件を用いて実行されるが、これは、文献に広く報告されており、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Protective groups in organic synthesis, 第3版, Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Wiley Interscience 1999を参照のこと）。我々は、単独又は混合物の適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノールなど）中で、活性炭上に吸着したパラジウムを触媒として使用するのが便利であることを見い出した。水素ガスは、１atm〜１００atmの分圧下で存在することにより、式（VII）の化合物が得られる。
【００９５】
ｃ） 式（VII）の化合物は、塩基性条件下で、例えば、塩基として水酸化リチウム一水和物を用いることにより、遊離酸に変換する。
【００９６】
カルボン酸とアミンとのカップリングは、文献に広く報告されており、この手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1999を参照のこと）。カルボン酸は、カップリング試薬の使用を採用することにより、アミン（VIII）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）とのカップリングを介して、便利には各アミドに変換することができる。このような変換を達成するために、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩などのようなカップリング試薬を等しく利用することができる。我々は、この反応をジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基の存在下で行うのが便利であることを見い出した。使用される溶媒の性質には特段の制限はないが、ただし、この溶媒は、関与する反応又は試薬に及ぼす有害な作用を持たず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるものである。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを含む。この段階で使用される塩基の性質には特段の制限はなく、そしてこのタイプの反応に普通に使用される任意の塩基を、ここで等しく利用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを含む。この反応は、広範囲の温度にわたり起こりうるため、正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながらこの反応を行うのが便利であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変動しうる。しかし、アミド誘導体（II）を生成させるには、０．５時間〜数日間の期間で通常充分であろう。
【００９７】
ｄ） エーテルの合成は、文献に広く報告されており、この手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1999を参照のこと）。この変換は、当業者には知られており、広く報告されている、いわゆる「光延反応」において普通に利用される反応条件を使用することにより達成することができる（Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656）。我々は、アミド（II）を、低級アルキル基Ｒ5を有するアルコール（IX）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）と、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンなどのような、このような変換において普通に使用される溶媒中で、トリブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどのようなホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（場合によりポリマー結合）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのようなジアゾ化合物とを利用する条件下でカップリングさせるのが便利であることを見い出した。使用される溶媒の性質には特段の制限はないが、ただし、この溶媒は、関与する反応又は試薬に及ぼす有害な作用を持たず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるものである。この反応は、広範囲の温度にわたり起こりうるため、正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながらこの反応を行うのが便利であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変動しうる。しかし、標題化合物（Ia）を生成させるには、０．５時間〜数日間の期間で通常充分であろう。
【００９８】
ｅ） 式（XI）のエーテルは、ポイントｄ）下に記述される条件下で、保護基を有するアルコール（Ｘ）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）により調製される。
【００９９】
ｆ） 遊離アミン又は任意のその適切な塩（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）として、式（XII）の化合物が生成する、式（XI）の化合物からの保護基の脱離は、このようなタイプの変換に普通に使用される条件を用いて実行されるが、これは、文献に広く報告されており、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 第3版, Wiley Interscience 1999を参照のこと）。
【０１００】
ｇ） 式（Ia）の化合物を生成する、低級アルキル置換基の導入は、遊離アミン又は任意のその適切な塩（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）としてのアミン（XII）による、種々のケトン又はアルデヒド（XIII）の還元的アミノ化を用いて行うことができる。この還元的アミノ化は、文献に広く報告されており、その手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Trost, B.M.; Fleming, I., Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press編 1991又はZaragoza, F., Stephensen, H., Knudsen, S.M., Pridal, L., Wulff, B.S., Rimvall, K. Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 2833又はA.F. Abdel-Magid, K.G. Carson, B.D. Harris, C.A. Maryanoff及びR.K. Shah, Journal of Organic Chemistry, 1996, 61, 3849を参照のこと）。
【０１０１】
あるいは、遊離アミン又は任意のその適切な塩（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）としてのアミン（XII）は、塩基性条件下で適切なアルキル化試薬（XIV）で便利にはアルキル化することによって、インドール誘導体（Ia）が得られる。
【０１０２】
Ｇが（G2）を意味する、式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム２に示される。
【０１０３】
【化２２】
【０１０４】
ｈ） 式（XVIII）のエーテルは、５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（XV）及び適切なハロゲノ−又は擬ハロゲノアルコール（XVI）から、ポイントｄ）下に記述される条件下で調製される。
【０１０５】
あるいは、これらは、ポイントａ）下に記述される条件下で、ビス−ハロゲノ（塩素、臭素、ヨウ素）又は擬ハロゲノアルカン（XVII）（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）を用いて、５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（XV）のアルキル化により調製することができる。
【０１０６】
ｉ） 式（XIX）のアミドは、ポイントｃ）下に記述される条件下で調製される。
【０１０７】
ｊ） 式（Ib）の化合物は、式（XIX）の化合物と２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（XX）とから、ポイントａ）下に記述される条件下で調製される。２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びその塩（XX）（ＣＡＳ登録番号８４１３０２−３７−２及び２７２０２−７１−７）の調製法は、文献において知られている（例えば、Hamann, Lawrence G.; Khanna, Ashish; Kirby, Mark S.; Magnin, David R.; Simpkins, Ligaya M.; Sutton, James C.; Robl, Jeffrey, Preparation of adamantyglycinamide inhibitors of dipeptidyl peptidase IV, WO 2005012249A2, 2005）。
【０１０８】
ｌ） インドール（Ib）は、所望の生成物であるかもしれないが、場合により、次にポイントａ）下に上述されるアルキル化反応に付すことによって、所望の化合物（Ic）を得てもよい。
【０１０９】
Ｇが（G3）を意味する、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に記述される方法により調製することができる。
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】
ｌ） カルボン酸とアミンとのカップリングは、文献に広く報告されており、その手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1999を参照のこと）。カルボン酸（XXI）は、カップリング試薬の使用を採用することにより、アミン（VIII）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）とのカップリングを介して、便利には各アミドに変換することができる。このような変換を達成するために、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩などのようなカップリング試薬を等しく利用することができる。我々は、この反応をジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基の存在下で行うのが便利であることを見い出した。使用される溶媒の性質には特段の制限はないが、ただし、この溶媒は、関与する反応又は試薬に及ぼす有害な作用を持たず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるものである。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを含む。この段階で使用される塩基の性質には特段の制限はなく、そしてこのタイプの反応に普通に使用される任意の塩基を、ここで等しく利用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを含む。この反応は、広範囲の温度にわたり起こりうるため、正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながらこの反応を行うのが便利であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変動しうる。しかし、アミド誘導体（XXII）を生成させるには、０．５時間〜数日間の期間で通常充分であろう。
【０１１２】
ｍ） 式（XXV）の化合物は、市販のシクロプロパン−２，３−ジカルボン酸無水物（XXIII）と適切なアミノアルコール（XXIV）とから、アミド導入とこれに続く還元によって調製することができる。これらの方法は、文献に報告されており、当業者には知られている（文献に報告される反応条件については、例えば、Kollmeyer, Willy D., 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione, US 4183857, 1980）。
【０１１３】
ｎ） 式（Id）のエーテル誘導体は、ポイントｄ）下に記述される条件下で調製される。
【０１１４】
ｏ） インドール（Id）は、所望の生成物であるかもしれないが、場合により、次にポイントａ）下に上述されるアルキル化反応に付すことによって、所望の化合物（Ie）を得てもよい。
【０１１５】
Ｇが（G4）を意味する、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に記述される方法によって調製することができる。
【０１１６】
【化２４】
【０１１７】
ｐ） 式（XXVI）の化合物は、式（II）の化合物を適切に保護された式（XXVII）のアルコールと、ポイントｄ）下に記述されるようにカップリングすることによって、調製することができる。
【０１１８】
ｑ） 式（XXVIII）の化合物は、式（XXVI）の化合物から、例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニルであるとき、酢酸エチル中の塩酸（トリフルオロ酢酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような他の酸も使用することができる）の溶液を用いる、ポイントｆ）下に記述されるような、適切な脱保護条件下での保護基ＰＧの脱離によって得られる；当該分野において既知の他の保護基は、適切な方法によって脱離することができる（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Protective groups in organic synthesis, 第3版, Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Wiley Interscience 1999を参照のこと）。式（XXVIII）の化合物は、中性化合物として、又は有機若しくは無機酸の塩として単離することができる。
【０１１９】
ｒ） 式（XXVIII）の化合物は、ポイントｇ）下に記述される方法を用いて、式（If）の化合物に変換することができる。
【０１２０】
ｓ） 適切に保護された式（XXVII）のアルコールは、市販のノルトロピン（nortropine）（XXIX）から、例えば、二炭酸tert−ブチルとの、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中での０℃と８０℃の間の（好ましくは室温での）反応によって、又は当該分野において既知の他の方法によって、適切な保護基を導入することにより調製することができる（式（XXX）の化合物が得られる）。他の保護基が適している（このような保護基に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 第3版, Wiley Interscience 1999を参照のこと）。式（XXX）の化合物は、適切なカルボン酸（４−ニトロ安息香酸など）との、ホスフィン及びジアゾ化合物の存在下での反応によって、式（XXXI）のエステルに変換される。この変換は、ポイントｄ）に略述されるように、当業者には知られており、広く報告されている、いわゆる「光延反応」において普通に利用される反応条件を使用することにより達成することができる（Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656）。式（XXVII）の化合物は、式（XXXI）の化合物から、例えば、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、メタノール又は水とテトラヒドロフランなど）中で水酸化リチウム一水和物を用いるか、又は当該分野において既知の他の方法を用いる、当該分野において既知の条件下でのこのエステルの加水分解によって得られる。
【０１２１】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬として使用することができる。
【０１２２】
このような状況において、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防できる疾患を意味する。このような疾患は、特に限定されないが、肥満症、メタボリック症候群（Ｘ症候群）、神経疾患（アルツハイマー病、認知症、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、認識障害、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、眩暈、統合失調症、鬱病、嗜癖、乗り物酔い及びナルコレプシーを含む睡眠障害を含む）、及び他の疾患（喘息、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む）を包含する。
【０１２３】
好ましい態様において、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、肥満症、メタボリック症候群（Ｘ症候群）及び他の摂食障害に関し、肥満症が特に好ましい。
【０１２４】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物に関する。
【０１２５】
更には、本発明は、治療活性物質として、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。
【０１２６】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法に関し、この方法は、治療活性量の式（Ｉ）の化合物を、ヒト又は動物に投与することを特徴とする。肥満症の治療及び／又は予防の方法が好ましい。
【０１２７】
本発明は更に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２８】
更に、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防用医薬の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
【０１２９】
更には、本発明は、リパーゼ阻害剤（そして特にこのリパーゼ阻害剤がオルリスタット（orlistat）である場合）での治療も受けている患者の肥満症の治療及び予防用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３０】
肥満症及び肥満症関連疾患の治療又は予防の方法であって、一緒に効果的な救済が得られるように、肥満症又は摂食障害の治療用の治療有効量の他の薬物と組合せるか又は併用して、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法を提供することが、更に別の好ましい本発明の目的である。適切な他の薬物は、特に限定されないが、食欲低下薬、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤を含む。上記薬剤の組合せ又は併用は、別々の、逐次の又は同時の投与を包含しうる。
【０１３１】
「リパーゼ阻害剤」という用語は、リパーゼ、例えば、胃及び膵リパーゼの作用を阻害することができる化合物のことをいう。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されているオルリスタット及びリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物由来の天然物であり、そしてオルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。他のリパーゼ阻害剤は、普通パンクリシン（panclicins）と呼ばれる化合物の種類を含む。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutohら, 1994）。「リパーゼ阻害剤」という用語はまた、例えば、国際特許出願WO 99/34786（ゲルテックス製薬（Geltex Pharmaceuticals Inc.））に記載される、ポリマー結合リパーゼ阻害剤のことをいう。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。「リパーゼ阻害剤」という用語はまた、これらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩を含む。「リパーゼ阻害剤」という用語は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンのことをいう。治療有効量のテトラヒドロリプスタチンと組合せるか又は併用しての、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与は、特に好ましい。
【０１３２】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症の制御又は予防に有用な既知化合物である。オルリスタットの製造方法も開示している、１９８６年７月１日に発行された米国特許第4,598,089号、及び適切な薬剤組成物を開示している、米国特許第6,004,996号を参照のこと。更に別の適切な薬剤組成物は、例えば、国際特許出願WO 00/09122及びWO 00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、ヨーロッパ特許出願公開番号0,185,359、0,189,577、0,443,449及び0,524,495に開示されている。
【０１３３】
本発明の化合物と組合せて使用するのに適切な食欲低下薬は、特に限定されないが、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アキソキン（axokine）、ベンズフェタミン、ブプロピオン（bupropion）、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス（clobenzorex）、クロフォレクス（cloforex）、クロミノレクス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、ＣＰ９４５５９８、シクルエキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（diphemethoxidine）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート（fenbtrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス（fenproporex）、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール（mazindol）、メフェノレクス（mefenorex）、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、メトレレプチン（metreleptin）、ノルシュードエフェドリン（norpseudoephedrine）、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）、リモナバント（rimonabant）、シブトラミン（sibutramine）、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント（Surinabant））、ステロイド系植物エキス（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８並びに薬剤学的に許容しうるこれらの塩を含む。
【０１３４】
最も好ましい食欲低下薬は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【０１３５】
本発明の化合物と組合せて使用するのに適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン並びに薬剤学的に許容しうるこれらの塩を含む。
【０１３６】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤は、特に限定されないが、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）を含む。
【０１３７】
リパーゼ阻害剤、食欲低下薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される化合物での処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１３８】
リパーゼ阻害剤での、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１３９】
ヒトのII型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量のリパーゼ阻害剤（特にこのリパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである場合）と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする方法を提供することは、更に別の好ましい目的である。また、本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物とリパーゼ阻害剤（特にテトラヒドロリプスタチン）との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１４０】
ヒトのII型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする方法を提供することは、更に別の好ましい目的である。
【０１４１】
「抗糖尿病剤」という用語は、１）ピオグリタゾン（pioglitazone）（アクトス（actos））又はロシグリタゾン（rosiglitazone）（アバンディア（avandia））などのようなＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ（glucophage））などのようなビグアニド類；３）グリベンクラミド、グリメピリド（glimepiride）（アマリール（amaryl））、グリピジド（glipizide）（グルコトロール（glucotrol））、グリブリド（ダイアベータ（DiaBeta））などのようなスルホニル尿素；４）ナテグリニド（nateglinide）（スターリクス（starlix））、レパグリニド（repaglinide）（プランディン（prandin））などのような非スルホニル尿素；５）ＧＷ−２３３１などのようなＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン（vildagliptin））、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン（saxagliptin））又はＧＳＫ２３ＡなどのようなＤＰＰ−IV阻害剤；７）例えば、WO 00/58293 A1に開示される化合物などのようなグルコキナーゼ活性化剤；８）アカルボース（acarbose）（プレコース（precose））又はミグリトール（miglitol）（グリセット（glyset））などのようなα−グルコシダーゼ阻害剤よりなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１４２】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療有効量の抗糖尿病剤との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１４３】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１４４】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の脂質低下剤と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする、ヒトの脂質異常症の治療又は予防の方法を提供することは、更に別の好ましい目的である。
【０１４５】
「脂質低下剤」という用語は、１）コレスチラミン（クエストラン（questran））、コレスチポール（colestipol）（コレスチド（colestid））などのような胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール（lipitor））、セリバスタチン（cerivastatin）（バイコール（baycol））、フルバスタチン（レスコール（lescol））、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール（zocor））などのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブ（ezetimibe）などのようなコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ（torcetrapib）、ＪＴＴ７０５などのようなＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブレート（beclofibrate）、ゲンフィブロジル（gemfibrozil）（ロピド（lopid））、フェノフィブラート（リピジル（lipidil））、ベザフィブラート（ベザリプ（bezalip））などのようなＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのようなリポタンパク質合成阻害剤；及び７）ニコチン酸などのようなナイアシン受容体アゴニストよりなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１４６】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療有効量の脂質低下剤との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１４７】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１４８】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の抗高血圧剤と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする、ヒトの高血圧の治療又は予防の方法を提供することは、更に別の好ましい目的である。
【０１４９】
「抗高血圧剤」又は「血圧低下剤」という用語は、１）ベナゼプリル（ロテンシン（lotensin））、カプトプリル（カポテン（capoten））、エナラプリル（バソテク（vasotec））、フォシノプリル（fosinopril）（モノプリル（monopril））、リシノプリル（プリニビル（prinivil）、ゼストリル（zestril））、モエキシプリル（moexipril）（ユニバスク（univasc））、ペリンドプリル（コバスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル（accupril））、ラミプリル（アルテース（altace））、トランドラプリル（マビック（mavik））などを含むアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；２）カンデサルタン（アタカンド（atacand））、エプロサルタン（テベテン（teveten））、イルベサルタン（アバプロ（avapro））、ロサルタン（コザール（cozaar））、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ディオバン（diovan））などを含むアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；３）アセブトロール（セクトロール（sectrol））、アテノロール（テノルミン（tenormin））、ベタキソロール（ケルロン（kerlone））、ビソプロロール（ゼベタ（zebeta））、カルテオロール（カルトロール（cartrol））、メトプロロール（ロプレッサー（lopressor）；トプロール−ＸＬ（toprol-XL））、ナドロール（コルガード（corgard））、ペンブトロール（レバトール（levatol））、ピンドロール（ビスケン（visken））、プロプラノロール（インデラール（inderal））、チモロール（ブロッカドレン（blockadren））などを含むベータ−アドレナリン遮断薬；カルベジロール（carvedilol）（コレグ（coreg））、ラベタロール（ノルモダイン（normodyne））などを含むアルファ／ベータ−アドレナリン遮断薬；プラゾシン（ミニプレス（minipress））、ドキサゾシン（doxazosin）（カルデュラ（cardura））、テラゾシン（ハイトリン（hytrin））、フェノキシベンザミン（ジベンジリン（dibenzyline））などを含むアルファ−１−アドレナリン遮断薬；グアナドレル（ハイロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などを含む末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；α−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス（catapres））、グアナベンズ（ワイテンシン（wytensin））、グアンファシン（テネックス（tenex））などを含むアルファ−２−アドレナリン遮断薬のようなアドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）などを含む血管拡張剤（Blood Vessel Dilators）（Vasodilators）；５）アムロジピン（amlodipine）（ノルバスク（norvasc））、フェロジピン（felodipine）（プレンジル（plendil））、イスラジピン（isradipine）（ダイナシルク（dynacirc））、ニカルジピン（カルジンｓｒ（cardine sr））、ニフェジピン（プロカルディア（procardia）、アダラート（adalat））、ニソルジピン（nisoldipine）（スラー（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム（cardizem））、ベラパミル（イソプチル（isoptil））などを含むカルシウムチャネル遮断薬；６）ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル（hydrodiuril）、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル（diuril））、クロルタリドン（ハイグロトン（hygroton））、インダパミド（ロゾール（lozol））、メトラゾン（マイクロックス（mykrox））などを含むチアジド及びチアジド様薬剤；ブメタニド（ブメックス（bumex））及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン（edecrin））、トルセミド（torsemide）（デマデックス（demadex））などのようなループ利尿薬；アミロリド（ミダモル（midamor））、トリアムテレン（ダイレニウム（dyrenium））、スピロノラクトン（アルダクトン（aldactone））及びチアメニジン（tiamenidine）（シムコル（symcor））などを含むカリウム保持性利尿薬のような利尿薬；７）メチロシン（デムセル（demser））などを含むチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラト（omapatrilat））、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル（candoxatril））、エカドトリル（ecadotril）（シノルファン（sinorphan））、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル（fasidotril））、ＵＫ−７９３００（サンパトリラト（sampatrilat））などを含む中性エンドペプチダーゼ阻害剤；及び９）テゾセンタン（tezosentan）（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などを含むエンドセリンアンタゴニストよりなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１５０】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療有効量の抗高血圧剤との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１５１】
抗高血圧剤での処置も受けている患者の高血圧の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１５２】
上述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであることが見い出された。
【０１５３】
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行った。
【０１５４】
3Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に報告されているように調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実行した。
【０１５５】
適量の膜（６０〜８０μgタンパク質/ウェル）を増加濃度の3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて測定した。インキュベーションは、室温で行った（深ウェルプレート中で３時間振盪しながら）。各ウェルの最終容量は２５０μlとした。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（２００rpmで２時間振盪しながらトリス５０mM中の０．５％ ＰＥＩ １００μlで予浸した）で急速濾過を行った。濾過は、細胞収穫機を用いて行い、次にフィルタープレートは、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。収穫後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次にシンチレーション液（マイクロシント（Microscint）４０、各ウェルに４０μl）を加え、２００rpmで室温で２時間プレートを振盪後に、パッカード・トップカウンター（Packard top-counter）でフィルター上の放射活性の量を測定した。
【０１５６】
結合緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ（ｐＨ７．４）。洗浄緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ及び０．５Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）。
【０１５７】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接測定：選択化合物の１２点の増加濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞株の膜を用いる競合結合実験において常に試験した。適量のタンパク質、例えば、Ｋｄでおよそ５００cpm結合のＲＡＭＨを、９６ウェルプレート中で最終容量２５０μlで、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（最終濃度１nM＝Ｋｄ）の存在下で室温で１時間インキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて測定した。
【０１５８】
全ての化合物は、単一濃度あたり二重反復で試験を行った。５０％を超える［3Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、連続希釈実験においてＩＣ50を決定するために再度試験した。Ｋｉは、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）式に基づいてＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１５９】
本発明の化合物は、約０．１nM〜約１０００nM、好ましくは約０．１nM〜約１００nM、そして更に好ましくは約０．１nM〜約３０nMの範囲内のＫi値を示す。下記の表は、本発明の幾つかの選択化合物の測定値を示す。
【０１６０】
【表１】
【０１６１】
本発明の化合物の更なる生物学的活性の証明は、当該分野において周知のインビトロ、エクスビボ及びインビボアッセイにより達成することができよう。例えば、糖尿病、Ｘ症候群、又はアテローム動脈硬化症のような肥満関連障害、並びに高グリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連障害の治療に対する薬剤の効力を証明するために、以下のアッセイを利用することができよう。
【０１６２】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（ジャクソン・ラボラトリーズ（Jackson Laboratories）、バー・ハーバー（Bar Harbor）、メイン州から入手）を出血させ（眼又は尾静脈のいずれかにより）、同等な平均血糖値の群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬剤学的に許容しうるビヒクルに加えて胃管栄養法により）。この時点で、眼又は尾静脈によりマウスを再度出血させて、血糖値を測定する。
【０１６３】
トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（ジャクソン・ラボラトリーズ、バー・ハーバー、メイン州から入手）を出血させ（眼又は尾静脈のいずれかにより）、同等な平均血清トリグリセリドレベルの群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬剤学的に許容しうるビヒクルに加えて胃管栄養法により）。次に眼又は尾静脈によりマウスを再度出血させて、血清トリグリセリドレベルを測定する。
【０１６４】
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを測定するため、ｈＡｐｏＡ１マウスを出血させて、同等な平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの群に分ける。マウスにビヒクル又は試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与し、そして次の日に出血させる。ＨＤＬ−コレステロールについて血漿を分析する。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【０１６６】
本製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうるものを、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。
【０１６７】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１６８】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回分の用量単位として投与するのが便利である。
【０１７０】
本製剤は、便利には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１７１】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例証するものである。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【０１７２】
実施例
中間体
中間体１
［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：５−ベンジルオキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（１５mL）中の５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチルエステル（Biosynthにて購入、ref B2000、２．２６ｇ、１．０当量）の溶液を、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（油中６０％分散体、３６７mg、１．２当量）の懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃で５０分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３．０ｇ、１．７当量）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を水及びブラインで洗浄し、蒸発乾固し、９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、所望の生成物１．９ｇ（６６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７３】
ｂ）工程２：５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル（７００mL）中の５−ベンジルオキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１、工程ａ、１３．６ｇ、１．０当量）及びパラジウム担持活性炭（１０重量％、１．１５ｇ、０．０３当量）の混合物を、水素雰囲気下（１Atm）、室温で４日間激しく撹拌した。固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、１：４のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、所望の生成物８．６ｇ（８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７４】
ｃ）工程３：５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１、工程ｂ、８．５ｇ、１．０当量）、水酸化リチウム一水和物（１．４３ｇ、１．１５当量）、水（４５mL）、メタノール（３０mL）及びテトラヒドロフラン（９０mL）の混合物を２４時間加熱還流した。揮発物を真空下で除去し、得られた溶液を塩酸（１Ｎ）で酸性化した（ｐＨ約２）。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物７．６５ｇ（９９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８．５（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１７５】
ｄ）工程４：［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ジメチルホルムアミド（８５mL）中の５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１、工程ｃ、７．６２ｇ、１．０当量）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１２．８ｇ、１．３当量）、モルホリン（３．３６mL、１．３当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２５．７mL、５当量）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）、水及びブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物７．１５ｇ（７４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７６】
実施例１
［５−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１０mL）中の［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１、５００mg、１．０当量）、２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（Pharmacoreにて購入、ref 610009、３９７mg、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（４９４mg、１．２当量）の冷混合物（０℃）に、テトラヒドロフラン（５mL）中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（４２９mg、１．２当量）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、真空下で蒸発乾固し、９９：１のジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカで精製して、所望の生成物１７０mg（２１％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７７】
ｂ）工程２：トリフルオロ酢酸塩としてのモルホリン−４−イル−［５−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ジクロロメタン（２mL）中の２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１、工程１、１３０mg、１．０当量）の冷混合物（０℃）に、トリフルオロ酢酸（０．１９mL、１０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で蒸発した。残留物を水（６mL）中の炭酸カリウム（２ｇ）の溶液で混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物１３４mg（１００％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７８】
ｃ）工程３：［５−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中のトリフルオロ酢酸塩としてのモルホリン−４−イル−［５−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１、工程２、１２０mg、１．０当量）の溶液に、水（０．００４mL、１．１当量）、アセトン（０．０１９mL、１．５当量）、酢酸（０．０４０mL、３．０当量）及びテトラヒドロフラン中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液（１Ｍ、０．３３mL、１．５当量）を順次加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。水（５mL）及び塩酸（１Ｎ、１．５mL）を残留物に加え、溶液を酢酸エチルで洗浄し、次に炭酸カリウムの水溶液を加えて塩基性化した。水性画分を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機残留物を、９８：２のジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカで精製して、所望の生成物を４５mg（４３％）白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７９】
実施例２
［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：（Ｒ）−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１、工程１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１）及び３Ｒ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。標記生成物を収率７１％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８０】
３Ｒ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS number 140695-85-8）の調製は既述されている。（例えば、Bettoni et al, Gaz. Chim. Ital. 1972 102 189）。
【０１８１】
ｂ）工程２：トリフルオロ酢酸塩としてのモルホリン−４−イル−［５−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１、工程２の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２、工程１）から合成した。所望の生成物を収率９７％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８２】
ｃ）工程３：［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ酢酸塩としてのモルホリン−４−イル−［５−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２、工程２）から合成した。標記生成物を収率６９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８３】
実施例３
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：（Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１、工程１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１）及び３Ｓ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。標記化合物を収率６９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８４】
３Ｓ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS number 140695-84-7）の調製は既述されている。（例えば、Bettoni et al, Gaz. Chim. Ital. 1972, 102 189）。
【０１８５】
ｂ）工程２：モルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノントリフルオロ酢酸塩
実施例１、工程２の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３、工程１）から合成した。所望の化合物を収率９９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８６】
ｃ）工程３：［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、モルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノントリフルオロアセタート塩（実施例３、工程２）から合成した。標記化合物を収率１９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８７】
実施例４
｛５−［３−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ブタノン（２００mL）中のエチル−５−ヒドロキシンドール−２−カルボキシラート（Biosynthにて購入、Ref H-6350、１５ｇ、１．０当量）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（８．８mL、１．２当量）及び炭酸カリウム（１２．１２ｇ、１．２当量）の混合物を、還流下で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、真空下で蒸発し、シクロヘキサン／酢酸エチル １９：１〜２：１の勾配で溶離するシリカで精製して、所望の生成物１５．３ｇ（７４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８８】
ｂ）工程２：５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
中間体１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４、工程１）から合成した。標記化合物を収率９８％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１８９】
ｃ）工程３：［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例４、工程２）及びモルホリンから合成した。所望の生成物を収率８４％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．０（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９０】
ｄ）工程４：２−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（３００mL）中の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（Flukaにて購入、Ref 97090、６ｇ、１．０当量）の混合物に、ジアセトキシヨードソベンゼン（１５．８ｇ、２当量）及びヨウ素（３．０当量、０．５当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。メタノール（１２mL）を加え、反応混合物を室温で更に１．５時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、真空下で蒸発し、９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、所望の生成物５．０ｇ（８８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９１】
ｅ）工程５：２，３−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の２−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４、工程４、５００mg、１．０当量）の冷溶液（０℃）に、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL、１．３６当量）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．５１mL、１．３当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で蒸発し、１９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、所望の生成物３２５mg（７５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９２】
ｆ）工程６：２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンジルエステル
ジエチルエーテル中の２，３−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４、工程５、３００mg、１．０当量）の冷溶液（０℃）にヘキサン中のジエチル亜鉛の溶液（１Ｍ、７mL、４．７５当量）、続いてクロロヨードメタン（１．１mL、１０当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、室温まで温め、更に３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルに分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発し、シクロヘキサン／ジクロロメタン １：１〜１：３の勾配で溶離するシリカで精製して、所望の生成物１６０mg（５０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９３】
ｇ）工程７：２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
酢酸エチル中の塩酸の溶液（２．２３Ｍ、１mL）及びエタノール（１０mL）中の２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４、工程６、１３０mg、１．０当量）及びパラジウム担持活性炭（１０質量％、６４mg、０．１当量）の混合物を、水素雰囲気下（１Atm）、室温で２４時間激しく撹拌した。反応混合物をディカライト（dicalite）パッドで濾過し、パッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空下で蒸発し、ジクロロメタン／tert−ブチル−メチルエーテルを用いた沈殿により精製して、所望の生成物６９mg（９６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：８２（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１９４】
ｈ）工程８：｛５−［３−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
アセトニトリル中の２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（実施例４、工程７、４９mg、１．２当量）及び炭酸カリウム（１１８mg、２．５当量）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例４、工程３、１１０mg、１．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール ９８：２〜９：１の勾配で溶離するシリカで精製して、所望の生成物１２mg（８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９５】
実施例５
｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
シクロプロパン−２，３−ジカルボン酸無水物（Acrosにて購入、Ref 37012-0010、５００mg、１．０当量）及び３−アミノ−１−プロパノール（３４０mL、１．０当量）の混合物を１８０℃で６時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン／メタノールの９８：２〜１９：１ 勾配で溶離するシリカで精製して、所望の生成物３６０mg（４９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）
【０１９６】
ｂ）工程２：３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロパン−１−オール
トルエン（７０質量％、２．４３mL、４．５当量）中のナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミナートの冷溶液（０℃）に、ジエチルエーテル（５mL）中の３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（実施例５、工程１、３２０mg、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で４０分間、及び還流下で４時間撹拌した。水を注意深く加え、白色の混合物をディカライト（dicalite）パッドで濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発して、所望の生成物２２０mg（７８％）を紫色の液体として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４３．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９７】
ｃ）工程３：（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Flukaにて購入、Ref 55355）及びモルホリンから合成した。所望の生成物を収率８６％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．１（２Ｍ＋、１００％）。
【０１９８】
ｄ）工程４：｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１、工程１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例５、工程３）及び３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−プロパン−１−オール（実施例５、工程２）から合成した。標記生成物を収率４９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９９】
実施例６
［５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
中間体１、工程１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例５、工程４）及び２，２，２−トリフルオロエチル−トリフルオロメタンスルホナートから合成した。標記化合物を収率４５％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０２００】
実施例７
３−エンド−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：３−エンド−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２５mL）中のノルトロピン（１．２７２ｇ、１当量）の撹拌懸濁液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２．２９２ｇ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル １：０〜４：１の勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．２０７ｇ（９７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）２２７．２（Ｍ＋）
【０２０１】
ｂ）工程２：３−エキソ−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４mL）中の３−エンド−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２７mg、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（３９３mg、１．５当量）及び４−ニトロ安息香酸（２５０mg、１．５当量）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．２３mL、１．５当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０mL）に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発して、油状物を得て、それを、４：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物３４０mg（９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）３７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ｃ）工程３：３−エキソ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中の３−エキソ−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（５７５mg、１．０当量）の溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム水和物（７７mg、１．２当量）の溶液を加えた。不均質な混合物を室温で一晩撹拌し、リン酸二水素カリウム水溶液（１Ｍ）に注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。固体残留物を、４：１の酢酸エチル／ヘプタンの溶離剤で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物３４５mg（９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）２２７．２（Ｍ＋）
【０２０３】
ｄ）工程４：３−エンド−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５mL）中の［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１、工程４、２００mg、１．０当量）、３−エキソ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６６mg、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（２００mg、１．２５当量）の冷却混合物（氷浴）に、テトラヒドロフラン（１mL）中のジエチルアゾジカルボキシラートの溶液を滴下した。黄色の混合物を室温で１週間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発し、残留物を、１９：１のクロロホルム／tert−ブチルメチルエーテルで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物２１２mg（６４％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）５３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ｅ）工程５：３−エンド−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
酢酸エチル（４mL）及びイソプロパノール（４mL）中の３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、工程４）の冷却溶液（氷浴）に、酢酸エチル中の塩酸の溶液（２．２３Ｍ、１mL）を滴下した。混合物を室温で４８時間保持した。混合物を減圧下で蒸発乾固して、脱保護したアミンの塩酸塩を白色の固体として得た。固体を１，２−ジクロロエタンに懸濁し、トリエチルアミンを滴下した。固体を溶解し、アセトン、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール／アンモニアの勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
実施例８
３−エンド−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１、工程３）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から合成した。標記生成物を８０％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０２０６】
ｂ）工程２：３−エンド−３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例７、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例８、工程１）及び３−エキソ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。標記生成物を収率７５％で淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）５７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ｃ）工程３：３−エンド−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例７、工程５の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−エンド−３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８、工程２）から合成した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０２０９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２１０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０２１１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２１２】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ ７とする
注射剤用水 全量を１．０mLにする量
【０２１３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion ８３ ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄(黄色) １．１mg
【０２１４】
活性成分を、他の成分の温溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。
【０２１５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH １０２） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０２１６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な５−置換インドール−２−カルボキサミド誘導体、その製造法、これらを含む薬剤組成物及び医薬としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症及び他の障害を処置するのに有用である。
【０００２】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１０】
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成し；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素又はハロゲンであり；
Ｇは、下記式（G1）、（G2）、（G3）及び（G4）：
【０００５】
【化１１】
【０００６】
（式中、
Ｒ5は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである）で示される基から選択される基である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであることが見い出された。
【０００８】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、身体中、例えば、消化管に広く分布する、アミン作動性神経伝達物質の１つである（Burks 1994, Johnson L.R.編, Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら, Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185）、血管運動反応、腸炎症反応及びアレルギー反応（Raithelら, Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化の病態生理学的事象を調節する。哺乳動物の脳において、ヒスタミンは、視床下部後部の結節乳頭核において主として見い出されるヒスタミン作動性細胞体で合成される。ここから、細胞体は、種々の脳の領域に伸び出す（Panulaら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576；Inagakiら, J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００９】
現在の知識によると、ヒスタミンは、４種の別個のヒスタミン受容体：ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４受容体によって、中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢の両方における全てのその作用を媒介している。
【００１０】
Ｈ３受容体は、大部分ＣＮＳに局在する。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を構成的に阻害する（Arrangら, Nature 1983, 302, 832-837；Arrangら, Neuroscience 1987, 23, 149-157）。ヘテロ受容体として、Ｈ３受容体はまた、中枢神経系及び末梢臓器（肺、心臓血管系及び消化管など）の両方において、とりわけアセチルコリン、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリンのような他の神経伝達物質の放出を調節する（ClaphamとKilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923；Blandinaら, "The Histamine H3 Receptor", Leurs RLとTimmermann H 編, 1998, pp 27-40, Elsevier, アムステルダム, オランダ）。Ｈ３受容体は、構成的に活性であるが、このことは、外来ヒスタミンがなくても、この受容体は緊張性に活性化されることを意味する。Ｈ３受容体のような阻害性受容体の場合には、この固有の活性が、神経伝達物質放出の持続性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外来ヒスタミン作用をブロックし、かつ受容体をその構成的に活性（阻害性）形から中性状態に切り替えるという両方の逆アゴニスト活性を有することが重要であろう。
【００１１】
哺乳動物ＣＮＳにおけるＨ３受容体の広い分布は、この受容体の生理学的役割を示している。したがって、種々の適応症における新規な薬物開発標的としての治療可能性が提案されている。
【００１２】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミンレベル又は神経伝達物質の分泌に影響を及ぼしうるため、幾つかの障害の治療において有用であろう。このような障害は、肥満症（Masakiら, Encocrinol. 2003, 144, 2741-2748；Hancockら, European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）；急性心筋梗塞のような心臓血管障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病のような認知症及び認識障害；統合失調症、鬱病、てんかん、パーキンソン病及び発作又は痙攣のような神経障害；睡眠障害；ナルコレプシー；疼痛；胃腸障害；メニエール病（Morbus Meniere）のような前庭機能障害；薬物濫用並びに乗り物酔いを含む（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１３】
よって、選択的な直接作用するＨ３受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストを提供するニーズが存在する。このようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、詳細には、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、治療活性物質として有用である。
【００１４】
本明細書において「アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
【００１５】
「低級アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ8−アルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１〜８個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐Ｃ1−Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体及びオクチル異性体であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１６】
「低級アルケニル」又は「Ｃ2-8−アルケニル」という用語は、単独で又は組合せで、オレフィン結合と８個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子とを含む直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１７】
「低級アルキニル」又は「Ｃ2-8−アルキニル」という用語は、単独で又は組合せで、三重結合と８個以下、好ましくは６個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子とを含む直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、又は２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１８】
「シクロアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなど）を意味する。特に好ましいのは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１９】
「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、シクロアルキルにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、そして最も好ましくはメトキシである。
【００２１】
「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ1-8−アルコキシ−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルコキシ基、好ましくはメトキシ又はエトキシにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００２２】
「アルキルスルファニル」又は「Ｃ1-8−アルキルスルファニル」という用語は、Ｒ’−Ｓ−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。アルキルスルファニル基の例は、例えば、メチルスルファニル又はエチルスルファニルである。
【００２３】
「低級アルキルスルファニルアルキル」又は「Ｃ1-8−アルキルスルファニル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基の一例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２４】
「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」という用語は、Ｒ’−Ｓ（Ｏ）2−基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００２６】
「低級ハロゲノアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２７】
「低級ハロゲノアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ1-8−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている、上記と同義の低級アルコキシ基のことをいう。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２８】
「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００３０】
「低級ジアルキルアミノアルキル」又は「Ｃ1-8−ジアルキルアミノ−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ジアルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノにより置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００３１】
「低級アルカノイル」という用語は、−ＣＯ−Ｒ’基（ここで、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。好ましいのは、Ｒ’がメチルである、−ＣＯ−Ｒ’基（アセチル基を意味する）である。
【００３２】
「カルバモイル」という用語は、−ＣＯ−ＮＨ2基のことをいう。
【００３３】
「ジアルキルカルバモイル」又は「Ｃ1-8−ジアルキルカルバモイル」という用語は、−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、低級アルキルであり、そして「低級アルキル」という用語は、前記と同義である）のことをいう。好ましいジアルキルカルバモイル基は、ジメチルカルバモイルである。
【００３４】
「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」又は「Ｃ1-8−ジアルキルカルバモイル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、本明細書に前記と同義のジアルキルカルバモイル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級ジアルキルカルバモイルアルキル基は、ジメチルカルバモイルメチルである。
【００３５】
「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、フェニル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員又は６員環のことをいう。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルである。特に好ましいのは、フリル及びピリジルである。
【００３７】
「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のヘテロアリール基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。
【００３８】
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される、１個、２個又は３個の原子を含むことができる、飽和又は部分不飽和の５員又は６員環のことをいう。ヘテロシクリル環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルを含む。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニルである。
【００３９】
「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ1-8−アルキル」という用語は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、上記と同義のヘテロシクリル基により置換されている、上記と同義の低級アルキル基のことをいう。
【００４０】
「場合により、窒素、酸素又は硫黄から選択される、更にもう１個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員又は７員飽和複素環を形成する」という用語は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアゼパニルのような、場合により、更にもう１個の窒素、酸素又は硫黄原子を含むことができる、飽和Ｎ複素環のことをいう。「４員、５員、６員又は７員部分不飽和複素環」は、二重結合を含む、上記と同義の複素環、例えば、２，５−ジヒドロピロリル又は３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルを意味する。「スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員飽和又は部分不飽和複素環」は、−Ｓ（Ｏ）−基又は−ＳＯ2−基を含む、Ｎ複素環、例えば、１−オキソチオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。この複素環は、非置換であっても、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソから独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されていてもよい。この複素環はまた、フェニル環と縮合してもよく、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、１個、２個若しくは３個の基により置換されている。このような縮合複素環の一例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンである。
【００４１】
「オキソ」という用語は、複素環のＣ原子が、＝Ｏにより置換されていてもよいことを意味し、よってこの複素環が、１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含んでいてもよいことを意味する。
【００４２】
「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持しており、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩のことをいう。この塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）、及び有機酸（酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）により形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含む。有機塩基に由来する塩は、特に限定されないが、第１級、第２級及び第３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂など）。式（Ｉ）の化合物はまた、両性イオンの形で存在することができる。特に好ましい式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成することができるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。「薬剤学的に許容しうる塩」という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物をも含む。
【００４４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、これらの原子の結合の性質若しくは配列が、又はこれらの原子の空間配置が異なる化合物である。これらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、そして重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」、又はときに光学異性体と呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００４５】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００４６】
【化１２】
【００４７】
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成し；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素又はハロゲンであり；
Ｇは、下記式（G1）、（G2）、（G3）及び（G4）：
【００４８】
【化１３】
【００４９】
（式中、
Ｒ5は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである）で示される基から選択される基である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【００５０】
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成している、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５１】
更に好ましいのは、Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成している、本発明の式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
そして更に好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン及びピロリジンよりなる群から選択される複素環を形成している。特に好ましいのは、モルホリン及び４，４−ジフルオロピペリジンである。
【００５３】
更に別の好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ1が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；そして
Ｒ2が、水素又は低級アルキルである化合物である。
【００５４】
更に好ましいのは、
Ｒ1が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；そして
Ｒ2が、水素又は低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
特に好ましいのは、Ｒ1が、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）であり；そしてＲ2が、水素又は低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
また好ましいのは、Ｒ1及びＲ2が、低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
更には、Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、及びフェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択される、本発明の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００５８】
更に好ましいのは、Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級シアノアルキルよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3が、低級ハロゲノアルキルである、これらの化合物は、特に好ましい。Ｒ3が、水素である、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００５９】
Ｒ4は、水素又はハロゲンである。Ｒ4が、水素、クロロ及びブロモよりなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物は好ましい。
【００６０】
特に好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ4が、水素である、化合物である。
【００６１】
更に別の好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｇが、式（G1）：
【００６２】
【化１４】
【００６３】
［式中、Ｒ5は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；そしてＡは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択される］で示される基を意味する化合物である。
【００６４】
この群の中で、Ａが、Ｏである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。また好ましいのは、Ａが、ＣＨ2である化合物である。Ｒ5は、好ましくは低級アルキルである。
【００６５】
また好ましいのは、Ｇが、（G2）、（G3）及び（G4）から選択される基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
特に好ましいのは、Ｇが、（G2）：
【００６７】
【化１５】
【００６８】
［式中、ｍは、０、１又は２である］で示される基を意味する、式（Ｉ）の化合物である。好ましくは、ｍは、１である。
【００６９】
更には、Ｇが、式（G3）：
【００７０】
【化１６】
【００７１】
［式中、ｎは、０、１又は２である］で示される基を意味する、式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましくは、ｎは、１である。
【００７２】
また好ましいのは、Ｇが、式（G4）：
【００７３】
【化１７】
【００７４】
［式中、Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである］で示される基を意味する、式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
この群の中で、Ｒ6が、低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。更に好ましくは、Ｒ6は、イソプロピルを意味する。
【００７６】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
［５−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛５−［３−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
３−エンド−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
３−エンド−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
【００７７】
更には、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる塩及び式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうるエステルは、本発明の好ましい実施態様を個々に構成する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、従来の薬剤学的に許容しうる酸のような酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩を形成することができる。好ましいのは、塩酸塩である。また、式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物及び水和物も、本発明の一部を形成する。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら全ての形を包含する。
【００８０】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生することができる、生理学に許容しうる代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００８１】
本発明の更に別の態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、この方法は、
ａ） 式（II）：
【００８２】
【化１８】
【００８３】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【００８４】
【化１９】
【００８５】
［式中、Ｇは、本明細書に前記と同義である］で示されるアルコールと、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン、及びアゾ化合物の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【００８６】
【化２０】
【００８７】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＧは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする。
【００８８】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられた方法により、又は類似の方法により、製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。出発物質は、市販されているか、あるいは、後述の方法と類似の方法により、本文若しくは実施例に引用される文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【００８９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路において行うことができる。本発明の合成は、以下のスキームに示される。生じる生成物の反応及び精製を行うのに必要な技能は、当業者には知られている。以下の製造法の説明において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り上記の意味を有する。
【００９０】
【化２１】
【００９１】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下のとおりスキーム１により調製することができる：
ａ） 化合物（IV）は、場合により、インドールＮＨが、アルキル化剤（Ｖ）との反応を介して、低級アルキル置換基、ベンジル置換基、アルキル及びアリールスルホニル置換基によって置換される反応に付すことができる。このようなタイプの変換に普通に利用される条件は、文献に広く報告されており、当業者には知られている。Ｘ基は、任意のハロゲン（塩素、臭素又はヨウ素）又は擬ハロゲン（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）であってよい。この反応は、溶媒の存在下又は非存在下で、好ましくは塩基の存在下で行われてよい。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリル、ブタノンなどのような溶媒が、便利には使用される。使用される溶媒の性質には特段の制限はないが、ただし、この溶媒は、関与する反応又は試薬に及ぼす有害な作用を持たず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるものである。通常、この反応は、塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどを含む。この反応は、広範囲の温度にわたり起こりうるため、正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながらこの反応を行うのが便利であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変動しうる。しかし、標題化合物（VI）を生成させるには、０．５時間〜数日間の期間で通常充分であろう。
【００９２】
あるいは、化合物（IV）は、式（Ｖ）のボロン酸又はボロン酸エステル（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）によりアルキル化又はアリール化することができる。このようなタイプの変換に普通に利用される条件は、文献に報告されており、当業者には知られている（例えば、Mederski, W.W.K.R.; Lefort, M.; Germann, M.; Kux, D., Tetrahedron 1999 55 12757）。Ｒ1は、任意のアリール、シクロアルキル又はヘテロアリール化合物であってよい。Ｘ基は、ボロン酸：Ｂ（ＯＨ）2又はボロン酸エステル：Ｂ（ＯＲ）2であってよく、そしてＲ3は、任意のアリール、シクロアルキル又はヘテロアリール化合物であってよい。
【００９３】
あるいは、化合物（IV）は、化合物（Ｖ）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）によりアリール化することができる。この変換は、当業者には既知であり、かつ広く報告されている反応条件を利用することにより達成できる（例えば、Watanabe, M.; Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y., Tetrahedron Letters 2000, 41, 481；Old, D.W.; Harris, M.C.; Buchwald, S.L., 2000 2 10 1403；Klapars, A.; Antilla, J.C.; Huang, X.; Buchwald, S.L., J. Am. Chem. Soc. 2001 123 7727）。Ｘ基は、任意のハロゲン基（塩素、臭素、ヨウ素）又は擬ハロゲン基（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）であってよく、そしてＲ3は、任意のアリール又はヘテロアリール化合物であってよい。
【００９４】
ｂ） ベンジル保護基の脱離は、このようなタイプの変換に普通に利用される条件を用いて実行されるが、これは、文献に広く報告されており、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Protective groups in organic synthesis, 第3版, Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Wiley Interscience 1999を参照のこと）。我々は、単独又は混合物の適切な溶媒（例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノールなど）中で、活性炭上に吸着したパラジウムを触媒として使用するのが便利であることを見い出した。水素ガスは、１atm〜１００atmの分圧下で存在することにより、式（VII）の化合物が得られる。
【００９５】
ｃ） 式（VII）の化合物は、塩基性条件下で、例えば、塩基として水酸化リチウム一水和物を用いることにより、遊離酸に変換する。
【００９６】
カルボン酸とアミンとのカップリングは、文献に広く報告されており、この手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1999を参照のこと）。カルボン酸は、カップリング試薬の使用を採用することにより、アミン（VIII）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）とのカップリングを介して、便利には各アミドに変換することができる。このような変換を達成するために、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩などのようなカップリング試薬を等しく利用することができる。我々は、この反応をジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基の存在下で行うのが便利であることを見い出した。使用される溶媒の性質には特段の制限はないが、ただし、この溶媒は、関与する反応又は試薬に及ぼす有害な作用を持たず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるものである。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを含む。この段階で使用される塩基の性質には特段の制限はなく、そしてこのタイプの反応に普通に使用される任意の塩基を、ここで等しく利用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを含む。この反応は、広範囲の温度にわたり起こりうるため、正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながらこの反応を行うのが便利であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変動しうる。しかし、アミド誘導体（II）を生成させるには、０．５時間〜数日間の期間で通常充分であろう。
【００９７】
ｄ） エーテルの合成は、文献に広く報告されており、この手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1999を参照のこと）。この変換は、当業者には知られており、広く報告されている、いわゆる「光延反応」において普通に利用される反応条件を使用することにより達成することができる（Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656）。我々は、アミド（II）を、低級アルキル基Ｒ5を有するアルコール（IX）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）と、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタンなどのような、このような変換において普通に使用される溶媒中で、トリブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどのようなホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（場合によりポリマー結合）、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、テトラメチルアゾジカルボキサミドなどのようなジアゾ化合物とを利用する条件下でカップリングさせるのが便利であることを見い出した。使用される溶媒の性質には特段の制限はないが、ただし、この溶媒は、関与する反応又は試薬に及ぼす有害な作用を持たず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるものである。この反応は、広範囲の温度にわたり起こりうるため、正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながらこの反応を行うのが便利であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変動しうる。しかし、標題化合物（Ia）を生成させるには、０．５時間〜数日間の期間で通常充分であろう。
【００９８】
ｅ） 式（XI）のエーテルは、ポイントｄ）下に記述される条件下で、保護基を有するアルコール（Ｘ）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）により調製される。
【００９９】
ｆ） 遊離アミン又は任意のその適切な塩（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）として、式（XII）の化合物が生成する、式（XI）の化合物からの保護基の脱離は、このようなタイプの変換に普通に使用される条件を用いて実行されるが、これは、文献に広く報告されており、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 第3版, Wiley Interscience 1999を参照のこと）。
【０１００】
ｇ） 式（Ia）の化合物を生成する、低級アルキル置換基の導入は、遊離アミン又は任意のその適切な塩（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）としてのアミン（XII）による、種々のケトン又はアルデヒド（XIII）の還元的アミノ化を用いて行うことができる。この還元的アミノ化は、文献に広く報告されており、その手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Trost, B.M.; Fleming, I., Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press編 1991又はZaragoza, F., Stephensen, H., Knudsen, S.M., Pridal, L., Wulff, B.S., Rimvall, K. Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 2833又はA.F. Abdel-Magid, K.G. Carson, B.D. Harris, C.A. Maryanoff及びR.K. Shah, Journal of Organic Chemistry, 1996, 61, 3849を参照のこと）。
【０１０１】
あるいは、遊離アミン又は任意のその適切な塩（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）としてのアミン（XII）は、塩基性条件下で適切なアルキル化試薬（XIV）で便利にはアルキル化することによって、インドール誘導体（Ia）が得られる。
【０１０２】
Ｇが（G2）を意味する、式（Ｉ）の化合物の合成は、スキーム２に示される。
【０１０３】
【化２２】
【０１０４】
ｈ） 式（XVIII）のエーテルは、５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（XV）及び適切なハロゲノ−又は擬ハロゲノアルコール（XVI）から、ポイントｄ）下に記述される条件下で調製される。
【０１０５】
あるいは、これらは、ポイントａ）下に記述される条件下で、ビス−ハロゲノ（塩素、臭素、ヨウ素）又は擬ハロゲノアルカン（XVII）（例えば、トリフルオロメチルメタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、メタンスルホニルなど）を用いて、５−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（XV）のアルキル化により調製することができる。
【０１０６】
ｉ） 式（XIX）のアミドは、ポイントｃ）下に記述される条件下で調製される。
【０１０７】
ｊ） 式（Ib）の化合物は、式（XIX）の化合物と２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（XX）とから、ポイントａ）下に記述される条件下で調製される。２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びその塩（XX）（ＣＡＳ登録番号８４１３０２−３７−２及び２７２０２−７１−７）の調製法は、文献において知られている（例えば、Hamann, Lawrence G.; Khanna, Ashish; Kirby, Mark S.; Magnin, David R.; Simpkins, Ligaya M.; Sutton, James C.; Robl, Jeffrey, Preparation of adamantyglycinamide inhibitors of dipeptidyl peptidase IV, WO 2005012249A2, 2005）。
【０１０８】
ｌ） インドール（Ib）は、所望の生成物であるかもしれないが、場合により、次にポイントａ）下に上述されるアルキル化反応に付すことによって、所望の化合物（Ic）を得てもよい。
【０１０９】
Ｇが（G3）を意味する、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に記述される方法により調製することができる。
【０１１０】
【化２３】
【０１１１】
ｌ） カルボン酸とアミンとのカップリングは、文献に広く報告されており、その手順は、当業者には知られている（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第2版, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1999を参照のこと）。カルボン酸（XXI）は、カップリング試薬の使用を採用することにより、アミン（VIII）（市販されているか、又は適宜、参考文献に記述される方法により、若しくは当該分野において既知の方法により入手できる）とのカップリングを介して、便利には各アミドに変換することができる。このような変換を達成するために、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド・ヘキサフルオロリン酸塩、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩などのようなカップリング試薬を等しく利用することができる。我々は、この反応をジメチルホルムアミドのような溶媒中で塩基の存在下で行うのが便利であることを見い出した。使用される溶媒の性質には特段の制限はないが、ただし、この溶媒は、関与する反応又は試薬に及ぼす有害な作用を持たず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるものである。適切な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを含む。この段階で使用される塩基の性質には特段の制限はなく、そしてこのタイプの反応に普通に使用される任意の塩基を、ここで等しく利用することができる。このような塩基の例は、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどを含む。この反応は、広範囲の温度にわたり起こりうるため、正確な反応温度は、本発明にとって決定的に重要ではない。我々は、周囲温度から還流温度まで加熱しながらこの反応を行うのが便利であることを見い出した。反応に要する時間もまた、多数の要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変動しうる。しかし、アミド誘導体（XXII）を生成させるには、０．５時間〜数日間の期間で通常充分であろう。
【０１１２】
ｍ） 式（XXV）の化合物は、市販のシクロプロパン−２，３−ジカルボン酸無水物（XXIII）と適切なアミノアルコール（XXIV）とから、アミド導入とこれに続く還元によって調製することができる。これらの方法は、文献に報告されており、当業者には知られている（文献に報告される反応条件については、例えば、Kollmeyer, Willy D., 3-Benzyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexane-2,4-dione, US 4183857, 1980）。
【０１１３】
ｎ） 式（Id）のエーテル誘導体は、ポイントｄ）下に記述される条件下で調製される。
【０１１４】
ｏ） インドール（Id）は、所望の生成物であるかもしれないが、場合により、次にポイントａ）下に上述されるアルキル化反応に付すことによって、所望の化合物（Ie）を得てもよい。
【０１１５】
Ｇが（G4）を意味する、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に記述される方法によって調製することができる。
【０１１６】
【化２４】
【０１１７】
ｐ） 式（XXVI）の化合物は、式（II）の化合物を適切に保護された式（XXVII）のアルコールと、ポイントｄ）下に記述されるようにカップリングすることによって、調製することができる。
【０１１８】
ｑ） 式（XXVIII）の化合物は、式（XXVI）の化合物から、例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニルであるとき、酢酸エチル中の塩酸（トリフルオロ酢酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような他の酸も使用することができる）の溶液を用いる、ポイントｆ）下に記述されるような、適切な脱保護条件下での保護基ＰＧの脱離によって得られる；当該分野において既知の他の保護基は、適切な方法によって脱離することができる（このような反応に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Protective groups in organic synthesis, 第3版, Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Wiley Interscience 1999を参照のこと）。式（XXVIII）の化合物は、中性化合物として、又は有機若しくは無機酸の塩として単離することができる。
【０１１９】
ｒ） 式（XXVIII）の化合物は、ポイントｇ）下に記述される方法を用いて、式（If）の化合物に変換することができる。
【０１２０】
ｓ） 適切に保護された式（XXVII）のアルコールは、市販のノルトロピン（nortropine）（XXIX）から、例えば、二炭酸tert−ブチルとの、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中での０℃と８０℃の間の（好ましくは室温での）反応によって、又は当該分野において既知の他の方法によって、適切な保護基を導入することにより調製することができる（式（XXX）の化合物が得られる）。他の保護基が適している（このような保護基に影響する、文献に報告される反応条件については、例えば、Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 第3版, Wiley Interscience 1999を参照のこと）。式（XXX）の化合物は、適切なカルボン酸（４−ニトロ安息香酸など）との、ホスフィン及びジアゾ化合物の存在下での反応によって、式（XXXI）のエステルに変換される。この変換は、ポイントｄ）に略述されるように、当業者には知られており、広く報告されている、いわゆる「光延反応」において普通に利用される反応条件を使用することにより達成することができる（Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656）。式（XXVII）の化合物は、式（XXXI）の化合物から、例えば、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば、メタノール又は水とテトラヒドロフランなど）中で水酸化リチウム一水和物を用いるか、又は当該分野において既知の他の方法を用いる、当該分野において既知の条件下でのこのエステルの加水分解によって得られる。
【０１２１】
上述のように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬として使用することができる。
【０１２２】
このような状況において、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防できる疾患を意味する。このような疾患は、特に限定されないが、肥満症、メタボリック症候群（Ｘ症候群）、神経疾患（アルツハイマー病、認知症、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、認識障害、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中、眩暈、統合失調症、鬱病、嗜癖、乗り物酔い及びナルコレプシーを含む睡眠障害を含む）、及び他の疾患（喘息、アレルギー、アレルギー誘発気道応答、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害を含む）を包含する。
【０１２３】
好ましい態様において、「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」という表現は、肥満症、メタボリック症候群（Ｘ症候群）及び他の摂食障害に関し、肥満症が特に好ましい。
【０１２４】
よって本発明はまた、上記と同義の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、薬剤組成物に関する。
【０１２５】
更には、本発明は、治療活性物質として、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための上記と同義の化合物に関する。
【０１２６】
別の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法に関し、この方法は、治療活性量の式（Ｉ）の化合物を、ヒト又は動物に投与することを特徴とする。肥満症の治療及び／又は予防の方法が好ましい。
【０１２７】
本発明は更に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２８】
更に、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防用医薬の製造のための上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
【０１２９】
更には、本発明は、リパーゼ阻害剤（そして特にこのリパーゼ阻害剤がオルリスタット（orlistat）である場合）での治療も受けている患者の肥満症の治療及び予防用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１３０】
肥満症及び肥満症関連疾患の治療又は予防の方法であって、一緒に効果的な救済が得られるように、肥満症又は摂食障害の治療用の治療有効量の他の薬物と組合せるか又は併用して、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法を提供することが、更に別の好ましい本発明の目的である。適切な他の薬物は、特に限定されないが、食欲低下薬、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤を含む。上記薬剤の組合せ又は併用は、別々の、逐次の又は同時の投与を包含しうる。
【０１３１】
「リパーゼ阻害剤」という用語は、リパーゼ、例えば、胃及び膵リパーゼの作用を阻害することができる化合物のことをいう。例えば、米国特許第4,598,089号に記載されているオルリスタット及びリプスタチン（lipstatin）は、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物由来の天然物であり、そしてオルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果である。他のリパーゼ阻害剤は、普通パンクリシン（panclicins）と呼ばれる化合物の種類を含む。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Mutohら, 1994）。「リパーゼ阻害剤」という用語はまた、例えば、国際特許出願WO 99/34786（ゲルテックス製薬（Geltex Pharmaceuticals Inc.））に記載される、ポリマー結合リパーゼ阻害剤のことをいう。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基で置換されていることを特徴とする。「リパーゼ阻害剤」という用語はまた、これらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩を含む。「リパーゼ阻害剤」という用語は、好ましくはテトラヒドロリプスタチンのことをいう。治療有効量のテトラヒドロリプスタチンと組合せるか又は併用しての、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の投与は、特に好ましい。
【０１３２】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症の制御又は予防に有用な既知化合物である。オルリスタットの製造方法も開示している、１９８６年７月１日に発行された米国特許第4,598,089号、及び適切な薬剤組成物を開示している、米国特許第6,004,996号を参照のこと。更に別の適切な薬剤組成物は、例えば、国際特許出願WO 00/09122及びWO 00/09123に記載されている。オルリスタットの更なる製造方法は、ヨーロッパ特許出願公開番号0,185,359、0,189,577、0,443,449及び0,524,495に開示されている。
【０１３３】
本発明の化合物と組合せて使用するのに適切な食欲低下薬は、特に限定されないが、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アキソキン（axokine）、ベンズフェタミン、ブプロピオン（bupropion）、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス（clobenzorex）、クロフォレクス（cloforex）、クロミノレクス（clominorex）、クロルテルミン（clortermine）、ＣＰ９４５５９８、シクルエキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン（diphemethoxidine）、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート（fenbtrazate）、フェンフルラミン、フェニソレクス（fenisorex）、フェンプロポレクス（fenproporex）、フルドレクス（fludorex）、フルミノレクス（fluminorex）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン（levamfetamine）、レボファセトペラン、マジンドール（mazindol）、メフェノレクス（mefenorex）、メタンフェプラモン（metamfepramone）、メタンフェタミン、メトレレプチン（metreleptin）、ノルシュードエフェドリン（norpseudoephedrine）、ペントレクス（pentorex）、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス（picilorex）、リモナバント（rimonabant）、シブトラミン（sibutramine）、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント（Surinabant））、ステロイド系植物エキス（例えば、Ｐ５７）及びＴＭ３０３３８並びに薬剤学的に許容しうるこれらの塩を含む。
【０１３４】
最も好ましい食欲低下薬は、シブトラミン、リモナバント及びフェンテルミンである。
【０１３５】
本発明の化合物と組合せて使用するのに適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン並びに薬剤学的に許容しうるこれらの塩を含む。
【０１３６】
体脂肪の代謝を刺激する適切な薬剤は、特に限定されないが、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）を含む。
【０１３７】
リパーゼ阻害剤、食欲低下薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される化合物での処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１３８】
リパーゼ阻害剤での、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置も受けている患者の肥満症の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１３９】
ヒトのII型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量のリパーゼ阻害剤（特にこのリパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである場合）と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする方法を提供することは、更に別の好ましい目的である。また、本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物とリパーゼ阻害剤（特にテトラヒドロリプスタチン）との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１４０】
ヒトのII型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防の方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする方法を提供することは、更に別の好ましい目的である。
【０１４１】
「抗糖尿病剤」という用語は、１）ピオグリタゾン（pioglitazone）（アクトス（actos））又はロシグリタゾン（rosiglitazone）（アバンディア（avandia））などのようなＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（グルコファージ（glucophage））などのようなビグアニド類；３）グリベンクラミド、グリメピリド（glimepiride）（アマリール（amaryl））、グリピジド（glipizide）（グルコトロール（glucotrol））、グリブリド（ダイアベータ（DiaBeta））などのようなスルホニル尿素；４）ナテグリニド（nateglinide）（スターリクス（starlix））、レパグリニド（repaglinide）（プランディン（prandin））などのような非スルホニル尿素；５）ＧＷ−２３３１などのようなＰＰＡＲα／γアゴニスト；６）ＬＡＦ−２３７（ビルダグリプチン（vildagliptin））、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン（saxagliptin））又はＧＳＫ２３ＡなどのようなＤＰＰ−IV阻害剤；７）例えば、WO 00/58293 A1に開示される化合物などのようなグルコキナーゼ活性化剤；８）アカルボース（acarbose）（プレコース（precose））又はミグリトール（miglitol）（グリセット（glyset））などのようなα−グルコシダーゼ阻害剤よりなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１４２】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療有効量の抗糖尿病剤との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１４３】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１４４】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の脂質低下剤と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする、ヒトの脂質異常症の治療又は予防の方法を提供することは、更に別の好ましい目的である。
【０１４５】
「脂質低下剤」という用語は、１）コレスチラミン（クエストラン（questran））、コレスチポール（colestipol）（コレスチド（colestid））などのような胆汁酸捕捉剤；２）アトルバスタチン（リピトール（lipitor））、セリバスタチン（cerivastatin）（バイコール（baycol））、フルバスタチン（レスコール（lescol））、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール（zocor））などのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；３）エゼチミブ（ezetimibe）などのようなコレステロール吸収阻害剤；４）トルセトラピブ（torcetrapib）、ＪＴＴ７０５などのようなＣＥＴＰ阻害剤；５）ベクロフィブレート（beclofibrate）、ゲンフィブロジル（gemfibrozil）（ロピド（lopid））、フェノフィブラート（リピジル（lipidil））、ベザフィブラート（ベザリプ（bezalip））などのようなＰＰＡＲαアゴニスト；６）ナイアシンなどのようなリポタンパク質合成阻害剤；及び７）ニコチン酸などのようなナイアシン受容体アゴニストよりなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１４６】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療有効量の脂質低下剤との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１４７】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１４８】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の抗高血圧剤と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする、ヒトの高血圧の治療又は予防の方法を提供することは、更に別の好ましい目的である。
【０１４９】
「抗高血圧剤」又は「血圧低下剤」という用語は、１）ベナゼプリル（ロテンシン（lotensin））、カプトプリル（カポテン（capoten））、エナラプリル（バソテク（vasotec））、フォシノプリル（fosinopril）（モノプリル（monopril））、リシノプリル（プリニビル（prinivil）、ゼストリル（zestril））、モエキシプリル（moexipril）（ユニバスク（univasc））、ペリンドプリル（コバスム（coversum））、キナプリル（アキュプリル（accupril））、ラミプリル（アルテース（altace））、トランドラプリル（マビック（mavik））などを含むアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；２）カンデサルタン（アタカンド（atacand））、エプロサルタン（テベテン（teveten））、イルベサルタン（アバプロ（avapro））、ロサルタン（コザール（cozaar））、テルミサルタン（ミカディスク（micadisc））、バルサルタン（ディオバン（diovan））などを含むアンギオテンシンII受容体アンタゴニスト；３）アセブトロール（セクトロール（sectrol））、アテノロール（テノルミン（tenormin））、ベタキソロール（ケルロン（kerlone））、ビソプロロール（ゼベタ（zebeta））、カルテオロール（カルトロール（cartrol））、メトプロロール（ロプレッサー（lopressor）；トプロール−ＸＬ（toprol-XL））、ナドロール（コルガード（corgard））、ペンブトロール（レバトール（levatol））、ピンドロール（ビスケン（visken））、プロプラノロール（インデラール（inderal））、チモロール（ブロッカドレン（blockadren））などを含むベータ−アドレナリン遮断薬；カルベジロール（carvedilol）（コレグ（coreg））、ラベタロール（ノルモダイン（normodyne））などを含むアルファ／ベータ−アドレナリン遮断薬；プラゾシン（ミニプレス（minipress））、ドキサゾシン（doxazosin）（カルデュラ（cardura））、テラゾシン（ハイトリン（hytrin））、フェノキシベンザミン（ジベンジリン（dibenzyline））などを含むアルファ−１−アドレナリン遮断薬；グアナドレル（ハイロレル（hylorel））、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）などを含む末梢アドレナリン作動性ニューロン遮断薬；α−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス（catapres））、グアナベンズ（ワイテンシン（wytensin））、グアンファシン（テネックス（tenex））などを含むアルファ−２−アドレナリン遮断薬のようなアドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）；４）ヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン（lonitren））、クロニジン（カタプレス）などを含む血管拡張剤（Blood Vessel Dilators）（Vasodilators）；５）アムロジピン（amlodipine）（ノルバスク（norvasc））、フェロジピン（felodipine）（プレンジル（plendil））、イスラジピン（isradipine）（ダイナシルク（dynacirc））、ニカルジピン（カルジンｓｒ（cardine sr））、ニフェジピン（プロカルディア（procardia）、アダラート（adalat））、ニソルジピン（nisoldipine）（スラー（sular））、ジルチアゼム（カルジゼム（cardizem））、ベラパミル（イソプチル（isoptil））などを含むカルシウムチャネル遮断薬；６）ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル（hydrodiuril）、ミクロジド（microzide））、クロロチアジド（ジウリル（diuril））、クロルタリドン（ハイグロトン（hygroton））、インダパミド（ロゾール（lozol））、メトラゾン（マイクロックス（mykrox））などを含むチアジド及びチアジド様薬剤；ブメタニド（ブメックス（bumex））及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン（edecrin））、トルセミド（torsemide）（デマデックス（demadex））などのようなループ利尿薬；アミロリド（ミダモル（midamor））、トリアムテレン（ダイレニウム（dyrenium））、スピロノラクトン（アルダクトン（aldactone））及びチアメニジン（tiamenidine）（シムコル（symcor））などを含むカリウム保持性利尿薬のような利尿薬；７）メチロシン（デムセル（demser））などを含むチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤；８）ＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラト（omapatrilat））、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル（candoxatril））、エカドトリル（ecadotril）（シノルファン（sinorphan））、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル（fasidotril））、ＵＫ−７９３００（サンパトリラト（sampatrilat））などを含む中性エンドペプチダーゼ阻害剤；及び９）テゾセンタン（tezosentan）（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などを含むエンドセリンアンタゴニストよりなる群から選択される化合物のことをいう。
【０１５０】
また本発明の１つの目的は、式（Ｉ）の化合物と治療有効量の抗高血圧剤との同時の、別々の又は逐次の投与のための上述の方法である。
【０１５１】
抗高血圧剤での処置も受けている患者の高血圧の治療及び予防用医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の１つの目的である。
【０１５２】
上述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであることが見い出された。
【０１５３】
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行った。
【０１５４】
3Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に報告されているように調製したＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて、飽和結合実験を実行した。
【０１５５】
適量の膜（６０〜８０μgタンパク質/ウェル）を増加濃度の3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（最終濃度５００nM）を用いて測定した。インキュベーションは、室温で行った（深ウェルプレート中で３時間振盪しながら）。各ウェルの最終容量は２５０μlとした。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（２００rpmで２時間振盪しながらトリス５０mM中の０．５％ ＰＥＩ １００μlで予浸した）で急速濾過を行った。濾過は、細胞収穫機を用いて行い、次にフィルタープレートは、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む氷冷洗浄緩衝液で５回洗浄した。収穫後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次にシンチレーション液（マイクロシント（Microscint）４０、各ウェルに４０μl）を加え、２００rpmで室温で２時間プレートを振盪後に、パッカード・トップカウンター（Packard top-counter）でフィルター上の放射活性の量を測定した。
【０１５６】
結合緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ（ｐＨ７．４）。洗浄緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ及び０．５Ｍ ＮａＣｌ（ｐＨ７．４）。
【０１５７】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接測定：選択化合物の１２点の増加濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞株の膜を用いる競合結合実験において常に試験した。適量のタンパク質、例えば、Ｋｄでおよそ５００cpm結合のＲＡＭＨを、９６ウェルプレート中で最終容量２５０μlで、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（最終濃度１nM＝Ｋｄ）の存在下で室温で１時間インキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて測定した。
【０１５８】
全ての化合物は、単一濃度あたり二重反復で試験を行った。５０％を超える［3Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、連続希釈実験においてＩＣ50を決定するために再度試験した。Ｋｉは、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）式に基づいてＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１５９】
本発明の化合物は、約０．１nM〜約１０００nM、好ましくは約０．１nM〜約１００nM、そして更に好ましくは約０．１nM〜約３０nMの範囲内のＫi値を示す。下記の表は、本発明の幾つかの選択化合物の測定値を示す。
【０１６０】
【表１】
【０１６１】
本発明の化合物の更なる生物学的活性の証明は、当該分野において周知のインビトロ、エクスビボ及びインビボアッセイにより達成することができよう。例えば、糖尿病、Ｘ症候群、又はアテローム動脈硬化症のような肥満関連障害、並びに高グリセリド血症及び高コレステロール血症のような関連障害の治療に対する薬剤の効力を証明するために、以下のアッセイを利用することができよう。
【０１６２】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（ジャクソン・ラボラトリーズ（Jackson Laboratories）、バー・ハーバー（Bar Harbor）、メイン州から入手）を出血させ（眼又は尾静脈のいずれかにより）、同等な平均血糖値の群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬剤学的に許容しうるビヒクルに加えて胃管栄養法により）。この時点で、眼又は尾静脈によりマウスを再度出血させて、血糖値を測定する。
【０１６３】
トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡ１マウス（ジャクソン・ラボラトリーズ、バー・ハーバー、メイン州から入手）を出血させ（眼又は尾静脈のいずれかにより）、同等な平均血清トリグリセリドレベルの群に分ける。マウスに試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与する（薬剤学的に許容しうるビヒクルに加えて胃管栄養法により）。次に眼又は尾静脈によりマウスを再度出血させて、血清トリグリセリドレベルを測定する。
【０１６４】
ＨＤＬ−コレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルを測定するため、ｈＡｐｏＡ１マウスを出血させて、同等な平均血漿ＨＤＬ−コレステロールレベルの群に分ける。マウスにビヒクル又は試験化合物を１日１回７〜１４日間、経口投与し、そして次の日に出血させる。ＨＤＬ−コレステロールについて血漿を分析する。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で、医薬として使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液又は点滴液の剤形で非経口的に、あるいは例えば、軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で局所的に投与することができる。
【０１６６】
本製剤の製造は、当業者が精通しているであろうやり方で、前述の式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうるものを、適切な非毒性の不活性な治療適合性の固体又は液体担体物質、及び必要に応じて通常の製剤補助剤と一緒に、ガレヌス製剤の投与剤形にすることによって達成することができる。
【０１６７】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１６８】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢と個々の症状及び投与の様式に応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各具体例の個々の要求に適合させられる。成人患者には、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日用量が考慮される。用量に応じて、１日用量を数回分の用量単位として投与するのが便利である。
【０１７０】
本製剤は、便利には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１７１】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例証するものである。しかしこれらは、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【０１７２】
実施例
中間体
中間体１
［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：５−ベンジルオキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（１５mL）中の５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチルエステル（Biosynthにて購入、ref B2000、２．２６ｇ、１．０当量）の溶液を、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（油中６０％分散体、３６７mg、１．２当量）の懸濁液に加えた。反応混合物を７０℃で５０分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３．０ｇ、１．７当量）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分を水及びブラインで洗浄し、蒸発乾固し、９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、所望の生成物１．９ｇ（６６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７３】
ｂ）工程２：５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
酢酸エチル（７００mL）中の５−ベンジルオキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１、工程ａ、１３．６ｇ、１．０当量）及びパラジウム担持活性炭（１０重量％、１．１５ｇ、０．０３当量）の混合物を、水素雰囲気下（１Atm）、室温で４日間激しく撹拌した。固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、１：４のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、所望の生成物８．６ｇ（８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７４】
ｃ）工程３：５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（中間体１、工程ｂ、８．５ｇ、１．０当量）、水酸化リチウム一水和物（１．４３ｇ、１．１５当量）、水（４５mL）、メタノール（３０mL）及びテトラヒドロフラン（９０mL）の混合物を２４時間加熱還流した。揮発物を真空下で除去し、得られた溶液を塩酸（１Ｎ）で酸性化した（ｐＨ約２）。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物７．６５ｇ（９９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８．５（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１７５】
ｄ）工程４：［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ジメチルホルムアミド（８５mL）中の５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１、工程ｃ、７．６２ｇ、１．０当量）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１２．８ｇ、１．３当量）、モルホリン（３．３６mL、１．３当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（２５．７mL、５当量）の混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１Ｎ）、水及びブライン洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物７．１５ｇ（７４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７６】
実施例１
［５−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１０mL）中の［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１、５００mg、１．０当量）、２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（Pharmacoreにて購入、ref 610009、３９７mg、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（４９４mg、１．２当量）の冷混合物（０℃）に、テトラヒドロフラン（５mL）中のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート（４２９mg、１．２当量）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、真空下で蒸発乾固し、９９：１のジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカで精製して、所望の生成物１７０mg（２１％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７７】
ｂ）工程２：トリフルオロ酢酸塩としてのモルホリン−４−イル−［５−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ジクロロメタン（２mL）中の２−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−モルホリン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１、工程１、１３０mg、１．０当量）の冷混合物（０℃）に、トリフルオロ酢酸（０．１９mL、１０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で蒸発した。残留物を水（６mL）中の炭酸カリウム（２ｇ）の溶液で混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物１３４mg（１００％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７８】
ｃ）工程３：［５−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
テトラヒドロフラン（２mL）中のトリフルオロ酢酸塩としてのモルホリン−４−イル−［５−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１、工程２、１２０mg、１．０当量）の溶液に、水（０．００４mL、１．１当量）、アセトン（０．０１９mL、１．５当量）、酢酸（０．０４０mL、３．０当量）及びテトラヒドロフラン中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの溶液（１Ｍ、０．３３mL、１．５当量）を順次加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。水（５mL）及び塩酸（１Ｎ、１．５mL）を残留物に加え、溶液を酢酸エチルで洗浄し、次に炭酸カリウムの水溶液を加えて塩基性化した。水性画分を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機残留物を、９８：２のジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカで精製して、所望の生成物を４５mg（４３％）白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１７９】
実施例２
［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：（Ｒ）−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１、工程１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１）及び３Ｒ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。標記生成物を収率７１％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８０】
３Ｒ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS number 140695-85-8）の調製は既述されている。（例えば、Bettoni et al, Gaz. Chim. Ital. 1972 102 189）。
【０１８１】
ｂ）工程２：トリフルオロ酢酸塩としてのモルホリン−４−イル−［５−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例１、工程２の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２、工程１）から合成した。所望の生成物を収率９７％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８２】
ｃ）工程３：［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ酢酸塩としてのモルホリン−４−イル−［５−（（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例２、工程２）から合成した。標記生成物を収率６９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８３】
実施例３
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：（Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１、工程１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１）及び３Ｓ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。標記化合物を収率６９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８４】
３Ｓ−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（CAS number 140695-84-7）の調製は既述されている。（例えば、Bettoni et al, Gaz. Chim. Ital. 1972, 102 189）。
【０１８５】
ｂ）工程２：モルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノントリフルオロ酢酸塩
実施例１、工程２の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例３、工程１）から合成した。所望の化合物を収率９９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８６】
ｃ）工程３：［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、モルホリン−４−イル−［５−（（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノントリフルオロアセタート塩（実施例３、工程２）から合成した。標記化合物を収率１９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６８．２（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８７】
実施例４
｛５−［３−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ブタノン（２００mL）中のエチル−５−ヒドロキシンドール−２−カルボキシラート（Biosynthにて購入、Ref H-6350、１５ｇ、１．０当量）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（８．８mL、１．２当量）及び炭酸カリウム（１２．１２ｇ、１．２当量）の混合物を、還流下で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、真空下で蒸発し、シクロヘキサン／酢酸エチル １９：１〜２：１の勾配で溶離するシリカで精製して、所望の生成物１５．３ｇ（７４％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１８８】
ｂ）工程２：５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
中間体１、工程３の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（実施例４、工程１）から合成した。標記化合物を収率９８％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．９（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１８９】
ｃ）工程３：［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例４、工程２）及びモルホリンから合成した。所望の生成物を収率８４％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２４．０（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９０】
ｄ）工程４：２−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン（３００mL）中の（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（Flukaにて購入、Ref 97090、６ｇ、１．０当量）の混合物に、ジアセトキシヨードソベンゼン（１５．８ｇ、２当量）及びヨウ素（３．０当量、０．５当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。メタノール（１２mL）を加え、反応混合物を室温で更に１．５時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンに分配した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、真空下で蒸発し、９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、所望の生成物５．０ｇ（８８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３５．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９１】
ｅ）工程５：２，３−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン中の２−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４、工程４、５００mg、１．０当量）の冷溶液（０℃）に、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５mL、１．３６当量）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．５１mL、１．３当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で蒸発し、１９：１のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカで精製して、所望の生成物３２５mg（７５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２０４．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９２】
ｆ）工程６：２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンジルエステル
ジエチルエーテル中の２，３−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４、工程５、３００mg、１．０当量）の冷溶液（０℃）にヘキサン中のジエチル亜鉛の溶液（１Ｍ、７mL、４．７５当量）、続いてクロロヨードメタン（１．１mL、１０当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、室温まで温め、更に３時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルに分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発し、シクロヘキサン／ジクロロメタン １：１〜１：３の勾配で溶離するシリカで精製して、所望の生成物１６０mg（５０％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９３】
ｇ）工程７：２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩
酢酸エチル中の塩酸の溶液（２．２３Ｍ、１mL）及びエタノール（１０mL）中の２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ベンジルエステル（実施例４、工程６、１３０mg、１．０当量）及びパラジウム担持活性炭（１０質量％、６４mg、０．１当量）の混合物を、水素雰囲気下（１Atm）、室温で２４時間激しく撹拌した。反応混合物をディカライト（dicalite）パッドで濾過し、パッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空下で蒸発し、ジクロロメタン／tert−ブチル−メチルエーテルを用いた沈殿により精製して、所望の生成物６９mg（９６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：８２（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０１９４】
ｈ）工程８：｛５−［３−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
アセトニトリル中の２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（実施例４、工程７、４９mg、１．２当量）及び炭酸カリウム（１１８mg、２．５当量）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例４、工程３、１１０mg、１．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール ９８：２〜９：１の勾配で溶離するシリカで精製して、所望の生成物１２mg（８％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．４（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９５】
実施例５
｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
シクロプロパン−２，３−ジカルボン酸無水物（Acrosにて購入、Ref 37012-0010、５００mg、１．０当量）及び３−アミノ−１−プロパノール（３４０mL、１．０当量）の混合物を１８０℃で６時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン／メタノールの９８：２〜１９：１ 勾配で溶離するシリカで精製して、所望の生成物３６０mg（４９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６８．１（Ｍ−Ｈ−、１００％）
【０１９６】
ｂ）工程２：３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロパン−１−オール
トルエン（７０質量％、２．４３mL、４．５当量）中のナトリウムジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミナートの冷溶液（０℃）に、ジエチルエーテル（５mL）中の３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（実施例５、工程１、３２０mg、１．０当量）を加えた。混合物を０℃で４０分間、及び還流下で４時間撹拌した。水を注意深く加え、白色の混合物をディカライト（dicalite）パッドで濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発して、所望の生成物２２０mg（７８％）を紫色の液体として得て、それを更に精製しないで使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１４３．１（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９７】
ｃ）工程３：（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Flukaにて購入、Ref 55355）及びモルホリンから合成した。所望の生成物を収率８６％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９３．１（２Ｍ＋、１００％）。
【０１９８】
ｄ）工程４：｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１、工程１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例５、工程３）及び３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−プロパン−１−オール（実施例５、工程２）から合成した。標記生成物を収率４９％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０１９９】
実施例６
［５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
中間体１、工程１の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例５、工程４）及び２，２，２−トリフルオロエチル−トリフルオロメタンスルホナートから合成した。標記化合物を収率４５％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２．５（ＭＨ＋、１００％）。
【０２００】
実施例７
３−エンド−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）工程１：３−エンド−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２５mL）中のノルトロピン（１．２７２ｇ、１当量）の撹拌懸濁液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２．２９２ｇ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル １：０〜４：１の勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．２０７ｇ（９７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）２２７．２（Ｍ＋）
【０２０１】
ｂ）工程２：３−エキソ−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（４mL）中の３−エンド−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２７mg、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（３９３mg、１．５当量）及び４−ニトロ安息香酸（２５０mg、１．５当量）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．２３mL、１．５当量）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２０mL）に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発して、油状物を得て、それを、４：１のヘプタン／酢酸エチルで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物３４０mg（９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）３７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ｃ）工程３：３−エキソ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン中の３−エキソ−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（５７５mg、１．０当量）の溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム水和物（７７mg、１．２当量）の溶液を加えた。不均質な混合物を室温で一晩撹拌し、リン酸二水素カリウム水溶液（１Ｍ）に注いだ。有機物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。固体残留物を、４：１の酢酸エチル／ヘプタンの溶離剤で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物３４５mg（９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）２２７．２（Ｍ＋）
【０２０３】
ｄ）工程４：３−エンド−３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５mL）中の［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（中間体１、工程４、２００mg、１．０当量）、３−エキソ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６６mg、１．２当量）及びトリフェニルホスフィン（２００mg、１．２５当量）の冷却混合物（氷浴）に、テトラヒドロフラン（１mL）中のジエチルアゾジカルボキシラートの溶液を滴下した。黄色の混合物を室温で１週間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発し、残留物を、１９：１のクロロホルム／tert−ブチルメチルエーテルで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物２１２mg（６４％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）５３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
ｅ）工程５：３−エンド−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
酢酸エチル（４mL）及びイソプロパノール（４mL）中の３−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例７、工程４）の冷却溶液（氷浴）に、酢酸エチル中の塩酸の溶液（２．２３Ｍ、１mL）を滴下した。混合物を室温で４８時間保持した。混合物を減圧下で蒸発乾固して、脱保護したアミンの塩酸塩を白色の固体として得た。固体を１，２−ジクロロエタンに懸濁し、トリエチルアミンを滴下した。固体を溶解し、アセトン、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物を、クロロホルム／メタノール／アンモニアの勾配で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
実施例８
３−エンド−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ａ）工程１：（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
中間体１、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体１、工程３）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から合成した。標記生成物を８０％で白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１（Ｍ−Ｈ−、１００％）。
【０２０６】
ｂ）工程２：３−エンド−３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
実施例７、工程４の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例８、工程１）及び３−エキソ−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。標記生成物を収率７５％で淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）５７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ｃ）工程３：３−エンド−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
実施例７、工程５の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−エンド−３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例８、工程２）から合成した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０２０９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２１０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０２１１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２１２】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ ７とする
注射剤用水 全量を１．０mLにする量
【０２１３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion ８３ ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄(黄色) １．１mg
【０２１４】
活性成分を、他の成分の温溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。
【０２１５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH １０２） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０２１６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成し；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素又はハロゲンであり；
Ｇは、下記式（G1）、（G2）、（G3）及び（G4）：
【化２】
（式中、
Ｒ5は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである）で示される基から選択される基である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成している、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成している、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン及びピロリジンよりなる群から選択される複素環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；そして
Ｒ2が、水素又は低級アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、及びフェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲノアルキルよりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、低級ハロゲノアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｇが、式（G1）：
【化３】
［式中、Ｒ5は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；そしてＡは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択される］で示される基を意味する、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ａが、Ｏである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ＣＨ2である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｇが、式（G2）：
【化４】
［式中、ｍは、０、１又は２である］で示される基を意味する、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、式（G3）：
【化５】
［式中、ｎは、０、１又は２である］で示される基を意味する、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、式（G4）：
【化６】
［式中、Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである］で示される基を意味する、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が、低級アルキルである、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
［５−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛５−［３−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
３−エンド−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
３−エンド−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（II）：
【化７】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【化８】
［式中、Ｇは、本明細書に前記と同義である］で示されるアルコールと、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン、及びアゾ化合物の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【化９】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＧは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法により製造される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２１】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、請求項２０記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、治療活性量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を、これを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
肥満症の治療及び／又は予防のための、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
ヒト又は動物における肥満症の治療又は予防の方法であって、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、リパーゼ阻害剤、食欲低下薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される、治療有効量の化合物と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする方法。
【請求項２８】
ヒト又は動物におけるII型糖尿病の治療又は予防の方法であって、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする方法。
【請求項２９】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満症の治療又は予防用医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３０】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病の治療又は予防用医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療又は予防用医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
実質的に本明細書に前述の、新規な化合物、製造法及び方法並びにこのような化合物の使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成し；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及びヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル若しくはハロゲンから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素又はハロゲンであり；
Ｇは、下記式（G1）、（G2）、（G3）及び（G4）：
【化２】
（式中、
Ｒ5は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである）で示される基から選択される基である］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、窒素、酸素若しくは硫黄から選択される更にもう１個のヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４員、５員、６員又は７員の飽和又は部分不飽和複素環（該飽和又は部分不飽和複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成している、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択される複素環（該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されているか、あるいはフェニル環（該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されている）と縮合している）を形成している、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン及びピロリジンよりなる群から選択される複素環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルファニルアルキル、低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、低級ハロゲノアルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）、低級フェニルアルキル（ここで、フェニル環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、低級ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリール環は、非置換であっても、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよい）、及び低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、ヘテロシクリル環は、非置換であっても、又は１個若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい）よりなる群から選択され；そして
Ｒ2が、水素又は低級アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、及びフェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１個若しくは２個の基で置換されている）よりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲノアルキルよりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、低級ハロゲノアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、水素である、請求項１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｇが、式（G1）：
【化３】
［式中、Ｒ5は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキルから選択され；そしてＡは、ＣＨ2、Ｏ及びＳから選択される］で示される基を意味する、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ａが、Ｏである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ＣＨ2である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｇが、式（G2）：
【化４】
［式中、ｍは、０、１又は２である］で示される基を意味する、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、式（G3）：
【化５】
［式中、ｎは、０、１又は２である］で示される基を意味する、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、式（G4）：
【化６】
［式中、Ｒ6は、低級アルキル又はシクロアルキルである］で示される基を意味する、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が、低級アルキルである、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
［５−（４−イソプロピル−モルホリン−２−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（（Ｓ）−１−イソプロピル−１−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛５−［３−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
｛５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−［３−（３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
３−エンド−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
３−エンド−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（８−イソプロピル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
よりなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（II）：
【化７】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4は、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を、式（III）：
【化８】
［式中、Ｇは、本明細書に前記と同義である］で示されるアルコールと、トリアルキルホスフィン又はトリフェニルホスフィン、及びアゾ化合物の存在下で反応させることにより、式（Ｉ）：
【化９】
［式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＧは、本明細書に前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、得られた化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法により製造される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項２１】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、請求項２０記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防の方法であって、治療活性量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物を、これを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
肥満症の治療及び／又は予防のための、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
ヒト又は動物における肥満症の治療又は予防の方法であって、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、リパーゼ阻害剤、食欲低下薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される、治療有効量の化合物と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする方法。
【請求項２８】
ヒト又は動物におけるII型糖尿病の治療又は予防の方法であって、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の抗糖尿病剤と組合せるか又は併用して投与することを特徴とする方法。
【請求項２９】
リパーゼ阻害剤での処置も受けている患者の肥満症の治療又は予防用医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３０】
抗糖尿病剤での処置も受けている患者のII型糖尿病の治療又は予防用医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３１】
脂質低下剤での処置も受けている患者の脂質異常症の治療又は予防用医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
実質的に本明細書に前述の、新規な化合物、製造法及び方法並びにこのような化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５１７４３４（Ｐ２００９−５１７４３４Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４２７１７（Ｐ２００８−５４２７１７）
【出願日】平成１８年１１月２０日（２００６．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６８６５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３０００
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２０日（２００６．１１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６８６５８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６３０００
【国際公開日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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