本発明は、式(Ｉ)
【化１】


で示される、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の新規アンタゴニストに関する。これらの化合物は、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖障害、真性糖尿病、および／または自己免疫疾患のような、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性の病状または疾患の処置に有用である。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の新規アンタゴニストに関する。これらの化合物は、喘息、アレルギー性疾患、炎症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、胃腸管障害、細胞増殖障害、真性糖尿病および自己免疫疾患のような、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性であることが既知の疾患および障害の処置、予防または抑制に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、特異的細胞膜受容体を介して、数種の生理学的機能を制御し、それはＧ−タンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである。４種の異なるアデノシン受容体：Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３が同定され、分類されている。
【０００３】
Ａ_２Ｂアデノシン受容体サブタイプ(Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402参照)は、多数のヒトおよびマウス組織で同定されており、血管緊張、平滑筋増殖、血管形成、肝臓グルコース生成、腸運動、腸分泌および肥満細胞脱顆粒の制御に関与している。
【０００４】
アデノシン受容体活性化が介在する生理学的作用の観点から、数種のＡ_２Ｂ受容体アンタゴニストが、近年、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖性疾患および／または真性糖尿病の処置または予防に関して記載されている。例えばＷＯ０３／０６３８００、ＷＯ０３／０４２２１４、ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０２／４２２９８、ＥＰ １２８３０５６、ＷＯ０１／１６１３４、ＷＯ０１／０２４００、ＷＯ０１／６０３５０またはＷＯ００／７３３０７を参照のこと。
【発明の開示】
【０００５】
本発明により、ある種のピリジン誘導体が、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の新規で強力なアンタゴニストであり、故に、これらの疾患の処置または予防に使用できることが判明した。
【０００６】
本発明のさらなる目標は該化合物の製造法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；Ａ_２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性の病状または疾患の処置用医薬の製造における該化合物の使用；およびＡ_２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性の病状または疾患の処置法であって、処置を必要とする対象に本発明の化合物を投与することを含む、方法の提供である。
【０００７】
故に、本発明は、Ａ_２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性の病状または疾患の処置用薬剤の製造における、式(Ｉ)
式(Ｉ)
【化１】

〔式中、
Ａは所望により置換されていてよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｂは所望により置換されていてよい単環式窒素含有ヘテロ環式基であり、
そして
ａ)Ｒ^１が水素原子であり、そしてＲ^２が−ＮＨ_２および所望により置換されていてよいアルキニル基から選択される基であるか
または
ｂ)Ｒ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基が式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(IIｄ)および(IIｅ)：
【化２】

(式中、Ｒ^ａは水素原子、ハロゲン原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＯＯＲ^３、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４および−ＣＮ基から選択される基から選択され、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素原子および低級アルキルまたはシクロアルキル基から選択される。
Ｒ^ｂは水素原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリール基から選択される基から選択される)
から選択される部分を形成するかのいずれかである。〕
の新規ピリジン誘導体の使用に関する。
【０００８】
加えて、式(Ｉ)
【化３】

〔式中、Ａは所望により置換されていてよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｂは所望により置換されていてよい単環式窒素含有ヘテロ環式基であり、そして、(ａ)Ｒ^１が水素原子であり、そしてＲ^２が−ＮＨ_２および所望により置換されていてよいアルキニル基から選択される基であるか、または(ｂ)Ｒ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基が式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)および(IIｄ)の部分を形成するかのいずれかであり、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが上記で定義の通りである。〕
の化合物は新規であり、本発明はまたこれらの化合物に関する。
【０００９】
本明細書で使用する用語アルキルまたは低級アルキルは、１個から８個、好ましくは１個から６個およびより好ましくは１個から４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含する。アルキル基上の好ましい置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
【００１０】
例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシルラジカルを含む。
【００１１】
本明細書で使用する用語アルキニルは、１個または２個、好ましくは１個の三重結合を含む、２個から８個、好ましくは２個から６個およびより好ましくは２個から４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい、直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。本アルキニル基は、好ましくは非置換であるか、またはハロゲン原子で置換されている。
【００１２】
例はエチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イルおよび１−メチル−プロピン−２−イルを含む。
【００１３】
本明細書で使用する用語シクロアルキルは、飽和炭素環式ラジカルを包含し、特記されない限り、シクロアルキルラジカルは典型的に３個から７個の炭素原子を有する。
【００１４】
例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。シクロアルキルラジカルが２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。本シクロアルキル基上の好ましい置換基はハロゲン原子およびヒドロキシ基である。
【００１５】
本明細書で使用する用語アリールラジカルは、他に規定されない限り、典型的にフェニルまたはナフチル、アントラニルまたはフェナントリルのようなＣ_５−Ｃ_１４単環式または多環式アリールラジカルを包含する。所望により置換されていてよいフェニルが好ましい。アリールラジカルが２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。アリールラジカル上の好ましい置換基は、ハロゲン原子および−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｒ^３および−ＮＨＲ^３から選択される基である。ハロゲン原子が特に好ましい。
【００１６】
他に規定されない限り、本明細書で使用する用語ヘテロアリールラジカルは、典型的に少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、そして少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む、５から１４員環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは単環または少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２個以上の縮合環であり得る。
【００１７】
単環式ヘテロアリールラジカルの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニルおよびピラゾリルラジカルを含む。ピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニルおよびピリミジニルラジカルが好ましい。
【００１８】
ヘテロアリールラジカルが２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。ヘテロアリールラジカル上の好ましい置換基は、ハロゲン原子および−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｒ^３および−ＮＨＲ^３から選択される基である。
【００１９】
本明細書で使用する用語ヘテロ環式基は、典型的に炭素原子の１個以上、例えば１個、２個、３個または４個、好ましくは炭素原子の１個または２個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、５、６または７員ラジカルのようなヘテロ芳香族性または非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ_３−Ｃ_１０炭素環式環を包含する。不飽和ヘテロシクリルラジカルが好ましい。ヘテロ環式ラジカルは単環または少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２個以上の縮合環であり得る。ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。
【００２０】
単環式窒素含有ヘテロ環式ラジカルの例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルを含む。ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが好ましいラジカルである。
【００２１】
ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を担持するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。アリールラジカル上の好ましい置換基はハロゲン原子および−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｒ^３および−ＮＨＲ^３から選択される基である。ハロゲン原子が特に好ましい。
【００２２】
本明細書で使用する、本発明の一般構造中に存在する原子、ラジカル、部分、鎖または環のいくつかは、“所望により置換されていてよい”。これは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が非置換であるか、または任意の位置を１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよく、それにより、非置換原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合している水素原子が化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖または環で置換されることを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一でも異なってもよい。
【００２３】
本明細書で使用する用語ハロゲン原子は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。用語ハロは、接頭語として使用されるとき、同じ意味を有する。
【００２４】
本明細書で使用する用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸ならびに有機酸、例えばクエン酸、ギ酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)水酸化物および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
【００２５】
本発明に従う他の好ましい塩は、等価のアニオン(Ｘ−)が正荷電したＮ原子のと結合している、４級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオンまたは、例えば、アセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレート、スクシネートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００２６】
本明細書で使用するＮ−オキシドは、分子中に存在する３級塩基性アミンまたはイミンから、慣用の酸化剤を使用して形成される。
【００２７】
本発明の好ましい化合物は、Ｂが所望により置換されていてよい１個または２個の窒素原子を有する単環式６員ヘテロ環式環であるものである。より好ましくはＢが所望により置換されていてよいピリジン、所望により置換されていてよいピリミジン、所望により置換されていてよいピリダジンおよび所望により置換されていてよいピリジノンから選択される基である。さらにより好ましくはＢが非置換であるか、または−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｒ^３および−ＮＨＲ^３から選択される１個の基で置換されている。
【００２８】
本発明の他の態様において、本基は所望により置換されていてよいフェニル、フリルまたはチエニル基。好ましくは本基は非置換であるか、またはハロゲン原子および低級アルキル基から選択される１個の基で置換されている。
【００２９】
本発明のまたさらに好ましい態様において、基Ｂはピリミジニル基であり、そして基Ａはフリル基である。
【００３０】
本発明の別の態様において、Ｒ^１は水素原子であるか、またはＲ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基と、式(IIｃ)および(IIｅ)の部分から選択される部分を形成する。
【００３１】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ^２は−ＮＨ_２基または所望により置換されていてよいアルキニル基である。
【００３２】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ^ａは低級アルキル基およびシクロアルキル基から選択される。
【００３３】
本発明のさらに別の態様において、Ｒ^ｂは低級アルキル基および水素原子から成る群から選択される。
【００３４】
Ａ_２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性の病状または疾患の処置用薬剤の製造におけるそれらの使用について、特別な本発明の個々の化合物は下記を含む：
２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−エチル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−エチニル−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]アセトアミド
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−(２−チエニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピリジン−２,３−ジアミン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン
６−ピリジン−４−イル−５−(２−チエニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−エトキシ−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【００３５】
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−１−メチル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
３−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
３−エトキシ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−オン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
Ｎ−シクロプロピル−４−[６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]ピリミジン−２−アミン
４−[６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン
５−(２−エトキシピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−(２−イソプロポキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
５−[２−(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−Ｎ−イソブチル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
Ｎ−｛６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル｝アセトアミド
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロフェニル)−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−２−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(５−ブロモ−２−フリル)−３−クロロ−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
５−(５−ブロモ−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]アセトアミド。
【００３６】
一般式(Ｉ)の化合物、および特にＡ、Ｂ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^３が上記で定義の通りであり、そして：
・Ｒ^１が水素原子であり、そしてＲ^２が−ＮＨ_２基であるか、または
・Ｒ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基が(IIａ)、(IIｂ)および(IIｃ)から選択される部分である
ものは、図１に記載の合成スキームに従い製造できる。
【００３７】
【化４】

【００３８】
一般式(Ｉｆ)の化合物は、５,６−ジハロ−２−アミノピリジン(示していない)を製造するために、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中および０℃から１００℃の温度範囲で、臭素またはＮ−ハロスクシンイミドのような試薬を使用する、６−ハロピリジン誘導体(III)のハロゲン化から出発する数段階で製造する。これらの生成物を、次いで式(IV)の化合物を製造するための、−１０℃から０℃の温度範囲での硫酸および硝酸の混合物のアミノ基のニトロ化、続くニトロ基の硫酸促進転位を含む、二段階工程でニトロ化する。
【００３９】
(IV)とボロン酸またはボロン酸誘導体の、トルエンまたはジオキサンのような溶媒中の、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の水性溶液存在下で、２５℃から１１０℃の温度で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(１：１)のようなパラジウム触媒を使用した位置選択的鈴木タイプのカップリングにより、一般式(Ｖ)の化合物を提供する。
【００４０】
一般式(XXIII)の化合物を、一般式(XXII)の化合物から、上記の一般的鈴木カップリングを使用して製造する。(IV)の製造において使用したのと類似の条件を使用した臭素化は、一般式(Ｖ)の化合物を提供する。
【００４１】
上記のＰｄ触媒反応の標準法下での、(Ｖ)と対応するボロン酸またはボロン酸誘導体のさらなる鈴木タイプのカップリングは、２−アミノ−３−ニトロピリジン(VI)を提供する。水素存在下での、および触媒としてパラジウム炭素を使用した標準水素化条件を使用したニトロ基の還元は、ジアミノ誘導体(Ｉｆ)を提供する。
【００４２】
ＴＨＦのような極性有機溶媒中、簡便な有機塩基(例えばトリエチルアミン)または無機塩基の存在下での無水物、酸クロライドまたはアシルカーボネートのようなアシル化剤での式(Ｉｆ)の化合物の処理により、式(XXI)の化合物を製造し、それを式(Ｉａ)の化合物に、７０℃から２００℃の温度での酸(例えば酢酸)または塩基(例えば水酸化ナトリウム)触媒環化により変換できる。
【００４３】
別法として、ジアミノ誘導体(Ｉｆ)を、イミダゾピリジン(Ｉａ)に、非希釈(neat)トリアルキルオルトエステルまたは中、またはオルトエステル誘導体の酢酸溶液中、７０℃から２００℃の温度で加熱することにより環化できる。
【００４４】
他の合成経路に従い、５０℃から２００℃の温度でジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中、カルボニルジイダゾールのようなカルボニル化剤で、(Ｉｆ)を処理することにより、イミダゾロン化合物(Ｉｃ)を得る。
【００４５】
(Ｉｆ)を、ジオキサンのような有機溶媒中、２５℃から１１０℃の温度範囲で亜硝酸３−メチルブチルのような有機亜硝酸エステルで処理して、または水と酢酸の混合物中、０℃から１００℃での亜硝酸ナトリウムのような無機亜硝酸塩で処理して、トリアゾロ誘導体(Ｉｂ)を得る。
【００４６】
一般式(Ｉ)の化合物、および特にＡ、ＢおよびＲ^ａが上記の通りであり：
・Ｒ^１が水素原子であり、そしてＲ^２が所望により置換されていてよいアルキニル基であるか、または
・Ｒ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基が、式(IIｄ)の化合物である
ものは、図２に記載の合成スキームに従い製造できる。
【００４７】
【化５】

【００４８】
本化合物は、５,６−ジハロアミノピリジン(VII)から、トルエンまたはジオキサンのような有機溶媒中、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の水性溶液の存在下、２５℃から１１０℃でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)または[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(１：１)ｉのようなパラジウム触媒を使用し、ＡおよびＢの対応するボロン酸またはボロネートを使用した連続的鈴木タイプのカップリングにより、式(IX)のアミノピリジンを得ることにより製造する。さらに、０℃から１００℃の温度範囲でＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中、Ｂｒ_２またはＮ−ハロスクシンイミドのような試薬を使用したハロゲン化、続く薗頭タイプのカップリングにより、アルキニル誘導体(Ｉｈ)を得る。典型的に薗頭カップリングは、ＴＨＦのような反応条件下で不活性な溶媒中、Ｒ^ａのアルキニル誘導体の存在下、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンおよび触媒量の銅塩(好ましくはヨウ化銅(Ｉ))およびパラジウム誘導体(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II))を使用して、行う。本反応の温度は７０℃から１５０℃の範囲である。これらの化合物は、７０−１５０℃の範囲の温度で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中、適当な触媒、例えば銅塩(好ましくはヨウ化銅(Ｉ))またはパラジウム誘導体の使用により仲介される、環化により、式(Ｉｄ)の化合物に変換できる。
【００４９】
(Ｉｈ)から(Ｉｄ)への環かを促進する他の別法は、ジメチルホルムアミドまたは１−メチル−２−ピロリジノンのような極性非プロトン性溶媒中、６０−１００℃の温度範囲での適当な塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用を含む。
【００５０】
一般式(Ｉ)の化合物、および特にＡ、ＢおよびＲ^ａが上記の通りであり、そしてＲ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基が(IIｃ)および(IIｅ)から選択される部分であるものは、図３に記載の合成スキームに従い製造できる。
【００５１】
【化６】

【００５２】
式(XI)のアルデヒドを式(XII)のハロメチル誘導体と反応させ、シアノヒドリン中間体を介して、または(XII)の有機金属誘導体、好ましくはマグネシウムまたは亜鉛誘導体の添加、続く得られるアルコールの酸化マンガン(IV)のような酸化剤を使用した酸化を含む二段階工程のいずれかを介して、式(XIII)のケトンを得る。
【００５３】
別法として、式(XIII)のケトンを、式(XIV)のエチルエステルと式(XX)の化合物の縮合により得ることができる。この反応は、簡便にはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのような有機塩基の存在下、−１０℃から約５０℃の温度範囲で、有機非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、行う。
【００５４】
式(XIII)のケトンを非希釈のジメチルアセタールのようなＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと、室温から１５０℃のような温度で反応させて、式(XV)のジメチルアミノα,β不飽和ケトンを産生でき、それを、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中、５０℃から１５０℃の温度範囲でナトリウムメトキシドのようなアルコキシドを使用して、シアノアセトアミドの存在下で、式(XVI)の２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルに環化できる。これらの化合物を、得られるピリドン(XVI)を、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５またはＰｈＰＯＣｌ_２のような塩素化剤での処理により、またはこのような試薬の組合せの使用により、式(XVII)の２−クロロニコチノニトリルに変換できる。
【００５５】
一つの合成経路において、式(XVII)の２−クロロニコチノニトリルを、ヒドラジンと、エタノールのような反応を妨害しない簡便な有機溶媒中、２５℃から１５０℃の温度範囲で反応させ、一般式(Ｉｅ)の化合物を得る。さらに、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基存在下での酸クロライドまたは無水物を使用し、または、溶媒として非希釈のピリジンを使用し、２５℃から１７０℃の温度範囲でのアシル化により、アミド(Ｉｅ２)を得る。
【００５６】
酢酸のような酸触媒を含むジクロロエタンまたはメタノールのような適当な溶媒中、脂肪族または芳香族性アルデヒドでの、または、水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適当な試薬での(Ｉｅ)の処理に続き、(Ｉｅ３)タイプの生成物に至る。
【００５７】
(Ｉｅ)の氷酢酸と塩酸の混合物のような酸性媒体中、０−５℃の温度範囲での亜硝酸ナトリウムを使用したジアゾ化、続く次亜リン酸のような適当な還元剤での処理による脱アミノ化により、(Ｉｅ４)を得る。
【００５８】
他の合成経路において、式(XVII)の２−クロロニコチノニトリルを、有機溶媒、好ましくはエタノール中のアンモニアの飽和溶液と、２５℃から１５０℃の温度で反応させて、式(XVIII)の化合物を製造できる。化合物(XVIII)の、式(XIX)のカルボン酸への加水分解は、エチレングリコールのような水性または有機溶媒中、５０℃および２００℃の温度で、水酸化カリウムのような塩基で達成できる。あるいは、この変換を、(XVIII)を６Ｍ水性硫酸のような水性酸性媒体中で加熱することにより達成できる。化合物(XIX)は、これらの反応条件と適合性の有機溶媒(例えばジオキサン)中、ジフェニルホスホリルアジド(またはナトリウムアジドと活性酸)のような試薬を使用してアシルアジドを形成させ、次いで、標的ピリドイミダゾロン環のインサイチュ形成を伴い、反応混合物を５０℃から２００℃の温度で加熱することによるクルチウス転位に付し、式(Ｉｃ)の化合物を産生することができる。
【００５９】
カルボン酸(XIX)を、マイクロ波照射を使用したまたは使用しない、２００−２５０℃の温度範囲での、銅のような適当な触媒の存在下、キノリンのような溶媒中の脱カルボキシル化によりピリジン(IX)に変換できる。
【００６０】
別の一般的合成法を図４に記載する。
【化７】

【００６１】
ピリドン(XVI)を、４０−１６０℃の温度範囲で水、メタノールまたはエチレングリコールのような、適当な溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適当な無機塩基を使用し、水性過酸化水素有りまたは無しのニトリル官能性の加水分解により酸(XXIV)に変換できる。(XXIV)を、ジメチルホルムアミドのような溶媒を使用してまたは使用せずに、９０−１２０℃の温度範囲でオキシ塩化リンのような適当な塩素化剤で処理し続いて、蒸発させ、粗混合物をメタノールのような適当なアルコールで処理して、直接(XXVIII)のタイプのクロロエステルに至る。６０−１００℃の温度範囲で、エタノールのような適当な溶媒中、ヒドラジン一水和物または(４−メトキシベンジル)ヒドラジンのようなヒドラジンでの(XXVIII)の処理により、(XXIX)のタイプの環化誘導体を得る。(XXIX)とオキシ塩化リンのような適当な塩素化剤での、９０−１２０℃の温度範囲での反応により、(Ｉｉ)のタイプの誘導体を得る。別法として、(XXIX)が適当な保護基(例えばＰＧ＝４−メトキシベンジル)を有するとき、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中での水素化ナトリウムのような適当な塩基での(XXIX)の処理、続く臭化アルキルまたはヨウ化アルキルのようなアルキル化剤の添加、その後の例えば、チオアニソールのようなカチオンスカベンジャーの存在下でのトリフルオロ酢酸のような酸を使用した保護基の除去により、(Ｉｊ)のタイプの分子を得る。
【００６２】
０−３０℃の温度範囲で、エタノールまたはメタノールのような溶媒中の水性ナトリウムまたは水酸化カリウムのような適当な塩基を使用した(XXVIII)のエステル部分の加水分解により、(XXV)のタイプのカルボン酸を得る。これらの化合物は、トリエチルアミンのような有機塩基存在下での３級ブタノール中のジフェニルホスホリルアジド(またはナトリウムアジドと活性酸)のような試薬を使用したアシルアジドの形成、次いで５０℃から２００℃の温度での反応混合物の加熱によるクルチウス転位に付し、Ｂｏｃ保護誘導体を得て、それはトリフルオロ酢酸のような酸での処理により、(XXVI)のタイプの化合物を得る。一般式(XXVI)の化合物を、５０℃から２００℃の温度範囲での、触媒として塩化銅(Ｉ)のような銅塩を使用したアンモニアとの反応により、一般式(Ｉｆ)の化合物に変換できる。
【００６３】
シアノピリジン(XVII)を、簡便にはトリエチルアミンのよな塩基の存在下、エタノールのような適当な溶媒中、マイクロ波照射の影響下または非影響下で、６０−２００℃の温度範囲で４−メトキシベンジルアミンまたは２,４−ジメトキシベンジルアミンのような保護されたアミンと反応させ、(XXX)のタイプの置換誘導体を得る。化合物(XXX)の式(XXXI)のカルボン酸への加水分解は、５０℃から２００℃の温度範囲で、エチレングリコールのような水性または有機溶媒中、水酸化カリウムのような塩基で達成できる。これらの化合物を、これらの反応条件と適合性の有機溶媒(例えばジオキサン)中、ジフェニルホスホリルアジド(またはナトリウムアジドと活性酸)のような試薬を使用してアシルアジドを形成させ、次いで、標的ピリドイミダゾロン環のインサイチュ形成を伴い、反応混合物を５０℃から２００℃の温度で加熱することによるクルチウス転位に付し、式(XXXII)の化合物を産生することができる。(XXXII)のタイプの化合物の、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中の、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような適当な塩基での処理、続く臭化アルキルまたはヨウ化アルキルのようなアルキル化剤の添加、その後の例えば、チオアニソールのようなカチオンスカベンジャーの存在下でのトリフルオロ酢酸のような酸を使用した０−１００℃の温度でのアミン保護基の除去により、(Ｉｃ２)のタイプの分子を得る。
【００６４】
アデノシン２Ｂ受容体サブタイプ機能的細胞性ｃＡＭＰアッセイ
本アッセイは、ヒト組み換えＡ_２Ｂ受容体でトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１および市販のＥＩＡキット(Amersahm, RPN225)を使用して行った。細胞を９６ウェルプレートに１０.０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、プレートを氷上に５分置き、培地を除去し、全ウェルを２回１００μlのインキュベーション培地(Ｈｅｐｅｓ ２５mM、ＤＭＥＭ−Ｆ１２)で濯いだ。洗浄後、ロリプラム(３０μM)およびアンタゴニストを１００μlのインキュベーション培地中で添加し、プレートを１５分、３７℃でインキュベートした。ＮＥＣＡを、次いで１０μMの最終濃度に到達するように添加し、プレートをさらに１５分、３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、培地を全ウェルから除去し、２００μlの溶解緩衝液(Amersham RPN225からの反応性１Ｂ)を添加し、プレートを１０分、室温で軽く撹拌しながらインキュベートした。溶解後、１００μlの溶解物を、抗ウサギ抗体で前処理したプレートに移し、１００μlのウサギ抗ｃＡＭＰ血清をウェルに添加し、プレートを２時間、４℃でインキュベートした。ペルオキシダーゼ−結合ｃＡＭＰを次いで添加し、プレートを１時間、４℃でインキュベートした。プレートを、次いで４回１００μlの緩衝液(洗浄緩衝液、Amersham RPN225)で洗浄した。洗浄後、１５０μlのペルオキシダーゼ基質をウェルに添加し、プレートを１時間、室温でインキュベートした。最後に、１００μlの１Ｍ硫酸を添加して反応を停止させ、ＯＤを４５０−４９５nmで測定した。
【００６５】
機能的Ｋ_ｉを、下記式を使用して計算した(Cheng Y. C. And Prusoff W. H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108)：Ｋ_ｉ(ｃＡＭＰ、ｎＭ)＝[ＩＣ_５０／(１＋([Ｃ]／Ｋ_ｄ))](式中、ＩＣ_５０は、試験化合物のＩＣ_５０、[Ｃ]は総ＮＥＣＡ濃度およびＫ_ｄはＮＥＣＡに対するＥＣ_５０である)。
【００６６】
式(Ｉ)の化合物を上記アッセイに従い試験し、Ａ_２Ｂアデノシン受容体サブタイプの強力な阻害剤であることが示された。好ましい本発明のピリジン誘導体は、Ａ_２Ｂの阻害に関して２００nM未満、好ましくは５０nM未満、より好ましくは１０nM未満およびさらにより好ましくは６nM未満の機能的Ｋ_ｉ値を得る(上記で定義の通りに決定)。
【００６７】
本発明のピリジン誘導体は、Ａ_２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニストでの処置による改善に感受性であることが既知の疾患の処置または改善に有用である。このような疾患は、例えば、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、炎症、再灌流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧、網膜症、真性糖尿病、炎症、胃腸管障害、および／または自己免疫疾患である。本発明の化合物を使用しで処置または予防できる自己免疫疾患の例は、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、グッドパスチャー症候群、ブレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、溶連菌感染後糸球体腎炎、乾癬、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、自然発症不妊症(spontaneous infertility)および全身性エリテマトーデスである。
【００６８】
従って、本発明のピリジン誘導体およびその薬学的に許容される塩ならびに、このような化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、このような処置を必要とする対象に、有効量の本発明のピリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ヒトまたは動物の障害の処置法において使用できる。
【００６９】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１個の式(Ｉ)のピリジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤のような賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。本活性成分は、製剤の性質に、ならびに、投与前にさらなる希釈をなすべきかに依存して、組成物の０.００１％から９９重量％、好ましくは０.０１％から９０重量％を構成し得る。好ましくは本組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、皮下注射投与または吸入に適当な形に仕上げる。
【００７０】
本発明の組成物を形成するために活性化合物またはそのような化合物の塩と混合すべき薬学的に許容される賦形剤は、それ自体既知であり、使用する実際の賦形剤は、とりわけ、組成物の意図する投与法に依存する。
【００７１】
本発明の組成物は、好ましくは注射および経口投与に適する。この場合、経口投与用組成物は、全て本発明の化合物を含む、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル、吸入エアロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液のような液体製剤の形を取ってよい；このような製剤は、当分野で既知の方法により製造できる。
【００７２】
本組成物の製造において使用できる希釈剤は、所望により着色剤または香味剤と共に、活性成分と適合性である液体および固体希釈剤を含む。錠剤またはカプセルは、簡便には２から５００mgの活性成分またはその塩の等価の量を含む。
【００７３】
経口使用に適した液体組成物は、溶液または懸濁液の形であり得る。本溶液は、例えば、シロップを形成するためのスクロースと組み合わせた、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水性溶液であり得る。懸濁液は、水と組み合わせた本発明の不溶性化合物またはその薬学的に許容される塩を、懸濁化剤または香味剤と共に含み得る。
【００７４】
非経腸終夜用組成物は、可溶性塩から製造でき、それは凍結乾燥してもしなくてもよく、そして、それは無発熱物質水性媒体もしくは他の適当な非経腸注射液に溶解できる。
【００７５】
有効量は、通常１日あたり２−２０００mgの活性成分の範囲である。一日量を、１回以上の処置で、好ましくは１日あたり１回から４回の処置で投与できる。
【００７６】
本発明の化合物およびその中で使用する中間体の合成を、製造実施例(中間体１から２２)を含み、下記実施例(１から４９)により説明し、これは本発明の範囲をいかなる方法でも限定しない。
【００７７】
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300 spectrometerで記録した。融点は、Buechi B-540装置を使用して記録した。クロマトグラフ的分離は、Symmetry C18(２.１×１００mm、３.５mm)カラムを備えたWaters 2795系を使用して得た。検出器として、ＥＳイオン化およびWaters 996 Diode Array detectorを使用するMicromass ZMDマススペクトロメーターを使用した。移動相はギ酸(０.４６ml)、アンモニア(０.１１５ml)および水(１０００ml)(Ａ)およびギ酸(０.４ml)、アンモニア(０.１ml)、メタノール(５００ml)およびアセトニトリル(５００ml)(Ｂ)であった：２０分にわたり最初は０％から９５％のＢおよび次いで４分９５％のＢ。２回の注入の間の再平衡化時間は５分であった。流速は０.４ml／分であった。注入量は５μlであった。ダイオードアレイクロマトグラムは２１０nmで処理した。
【００７８】
製造実施例
中間体１
５,６−ジブロモピリジン−２−アミン
【化８】

撹拌している２−アミノ−６−ブロモピリジン(４.０ｇ、２３.１mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５５mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４.１２ｇ、２３.２mmol)を少しずつ３０分にわたり添加した。一晩撹拌後、混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(中間体１)(４.９８ｇ、８６％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):4.63 (s, 2H), 6.33 (d, 1H), 7.52 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):251 [(M+1)⁺, 100]。
【００７９】
中間体２
段階ａ：
５,６−ジブロモ−Ｎ−ニトロピリジン−２−アミン
【化９】

５,６−ジブロモピリジン−２−アミン(中間体１)(７.８７ｇ、３１.２mmol)を、撹拌しながら冷却した(０℃)濃硫酸(３２mL)に少しずつ添加した。濃硝酸(３.９４mL、６３mmol)を、混合物の温度を−１０℃に維持しながら滴下した。混合物を次いで２５分にわたり０℃に温め、０℃で３０分撹拌し、次いで氷に注いだ。温度を０−５℃に維持しながら、溶液を濃水性アンモニア溶液で、ｐＨ５に到達するまで処理した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(８.９ｇ、９６％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):7.80 (d, 1H), 8.30 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):296 [(M+1)⁺, 100]。
【００８０】
段階ｂ：
５,６−ジブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化１０】

５,６−ジブロモ−Ｎ−ニトロピリジン−２−アミンを、４５分にわたり、撹拌している濃硫酸(３０mL)に少しずつ添加した。添加後、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷片上に注いだ。混合物を内部温度を０℃に維持しながら濃水性アンモニア溶液でｐＨ９にした。固体を濾過し、繰り返し１％水性アンモニア溶液で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(７.３３ｇ、６４％)を得た。
δ ¹H NMR (DMSO):8.30 (s, 2H), 8.60 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):296 [(M+1)⁺, 100]。
【００８１】
段階ｃ：
５−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化１１】

トルエン(５０mL)およびメタノール(５mL)中の５,６−ジブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン(２.９３ｇ、９.８７mmol)、３−フルオロフェニルボロン酸(１.３８ｇ、９.８７mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.３４ｇ)および２Ｍ 水性炭酸ナトリウム溶液(９.８４mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下および９０℃への加熱下、撹拌した。混合物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(１５：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により、表題化合物(０.６７ｇ、２２％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):7.25-7.6 (m, 4H), 8.10 (s, 2H), 8.62 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):312 [(M+1)⁺, 100]。
【００８２】
段階ｄ：
２−(３−フルオロフェニル)−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体２)
【化１２】

５−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)−３−ニトロピリジン−２−アミン(０.３５ｇ、１.１２mmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(０.４６ｇ、２.２４mmol)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(１：１)(５５mg)および２Ｍ 水性炭酸セシウム溶液(１.５mL)のジオキサン(１４mL)溶液を、９０℃にアルゴン雰囲気下加熱した。混合物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)により、２−(３−フルオロフェニル)−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体２)(０.３４ｇ、９７％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):7.00-7.30 (m, 7H), 8.57 (d, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):311 [(M+1)⁺, 100]。
【００８３】
中間体３
段階ａ：
５−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−アミン
【化１３】

５,６−ジブロモピリジン−２−アミン(中間体１)(２.０ｇ、７.９４mmol)および３−フルオロフェニルボロン酸(１.１１ｇ、７.９４mmol)のトルエン(４０mL)およびメタノール(４mL)溶液に、２Ｍ 水性炭酸ナトリウム溶液(７.９４mL)を添加した。混合物をアルゴンでパージし、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２７５ｇ、０.２４mmol)を添加した。混合物を還流温度に加熱し、一晩撹拌させた。混合物を次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させて、粗表題化合物(２.３５ｇ)を得て、それを直接使用した。
δ ¹H NMR (CDCl₃):4.60 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 7.0 - 7.50 (m, 4H), 7.62 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):267 [(M+1)⁺, 100]。
【００８４】
段階ｂ：
２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
【化１４】

５−ブロモ−６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−アミン(１.５０ｇ、５.６２mmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(２.３０ｇ、１１.２４mmol)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(１：１)(３００mg)および２Ｍ 水性炭酸セシウム溶液(８.４mL)の混合物のジオキサン(６０mL)溶液を、９０℃でアルゴン雰囲気下加熱した。混合物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(１００：１ ジクロロメタン／メタノール)により、表題化合物(１.１４ｇ、７７％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):4.65 (s, 1H), 6.95-7.25 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 8.40 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):266 [(M+1)⁺, 100]。
【００８５】
段階ｃ：
５−ブロモ−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
【化１５】

２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン(０.２０ｇ、０.７５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.１４ｇ、０.７９mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(４：１ ヘキサン／酢酸エチルから２：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、表題化合物(０.１８ｇ、７０％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):5.17 (s, 2H), 6.90-7.30 (m, 6H), 7.78 (s, 1H), 8.45 (d, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):344 [(M+1)⁺, 100]。
【００８６】
段階ｄ：
２−(３−フルオロフェニル)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]−３,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体３)
【化１６】

５−ブロモ−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン(１００mg、０.２９mmol)のテトラヒドロフラン(０.３mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(１.７５mL)、ヨウ化銅(Ｉ)(２.２mg、０.０１２mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(８.２mg、０.０１２mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(５７mg、０.５８mmol)を添加した。混合物を密封試験管中で９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させて、２−(３−フルオロフェニル)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]−３,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体３)を褐色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):0.3 (s, 9H), 5.20 (s, 2H), 6.9-7.4 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 8.43 (d, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):362 [(M+1)⁺, 100]。
【００８７】
中間体４
段階ａ：
１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタノン
【化１７】

リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中１.０Ｍ、５０mL)を、６０分にわたり、４−メチルピリミジン(２.３３ｇ、２４.８mmol)およびエチル２−フロエート(３.８５ｇ、２７.４mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液に、窒素雰囲気下滴下した。混合物を環境温度で２時間撹拌し、次いでヘキサン(２００mL)を添加し、沈殿を濾過した。固体を飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(８.６２ｇ、９３％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO)はエノールおよびケト互変異性体の混合物を示す：ケト互変異性体:4.39 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 9.08 (d, 1H). エノール互変異性体:5.99 (s, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):189 [(M+1)⁺, 100]。
【００８８】
段階ｂ：
(２Ｚ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルプロプ−２−エン−１−オン
【化１８】

１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルエタノン(８.６２ｇ、４５.９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(４０mL)懸濁液を還流温度に加熱した。混合物を２.５時間撹拌し、次いで蒸発させて、表題化合物を定量的収率で暗色油状物として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):3.0 (s, 6H), 6.40 (dd, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.00 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):244 [(M+1)⁺, 100]。
【００８９】
段階ｃ：
６−(２−フリル)−２−オキソ−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１９】

ナトリウムメトキシド(５.８８ｇ、１０９mmol)を、混合物(２Ｚ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(２−フリル)−２−ピリミジン−４−イルプロプ−２−エン−１−オン(４５.９mmol)および２−シアノアセトアミド(４.６５ｇ、５５.３mmol)のジメチルホルムアミド(１１０mL)溶液に、アルゴン雰囲気下添加した。混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで高真空下、６５℃で濃縮した。水を残渣に添加し、ｐＨを４−５に５Ｍ 水性塩酸で調整した。沈殿を濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物(８.５２ｇ、７０％)をオレンジ色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.67 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.13 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):265 [(M+1)⁺, 100]。
【００９０】
段階ｄ：
２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(中間体４)
【化２０】

６−(２−フリル)−２−オキソ−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル(３.７４ｇ、１４.２mmol)のオキシ塩化リン(２０mL)懸濁液を還流温度に加熱し、一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、４％水性炭酸水素ナトリウム溶液で注意深く中和した。酢酸エチルを溶液に添加し、５分撹拌後、混合物を濾過して不溶性黒色固体を除去した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(中間体４)(２.５ｇ、６３％)を褐色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.65 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.27 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):283 [(M+1)⁺, 100]。
【００９１】
中間体５
段階ａ：
２−アミノ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル
【化２１】

２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(中間体４)(１.２０ｇ、４.２５mmol)およびアンモニアのエタノール飽和溶液(６０mL)を、密封試験管中で１００℃に加熱した。４時間後、混合物を冷却し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(１００：１ ジクロロメタン／メタノール)により、表題化合物(０.７８ｇ、７０％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):5.40 (s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.27 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):264 [(M+1)⁺, 100]。
【００９２】
段階ｂ：
２−アミノ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチン酸(中間体５)
【化２２】

２−アミノ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(０.５２ｇ、２.０mmol)および水酸化カリウム(０.４５ｇ、８.１mmol)のエチレングリコール(７mL)懸濁液を１５０℃に加熱した。５時間撹拌後、黄色溶液を氷水に注ぎ、５Ｍ 水性塩酸でｐＨ４.５にした。沈殿を濾過し、真空で乾燥させて、２−アミノ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチン酸(中間体５)(０.４０ｇ、７２％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.59 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.62 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.14 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):283 [(M+1)⁺, 100]。
【００９３】
中間体６
Ｎ−[６−アミノ−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５−イル]シクロプロパンカルボキサミド
【化２３】

撹拌しているシクロプロパンカルボン酸(３０.７mg、０.３５mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、トリエチルアミン(４８uL、０.３５mmol)を添加し、混合物を−１０℃に冷却した。クロロギ酸エチル(３８mg、０.３５mmol)を滴下し、混合物を２０分撹拌し、次いで溶液２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１)(０.１ｇ、０.３５mmol)のＴＨＦ(４mL)溶液を滴下した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させて、固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル、続く９５：５ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(中間体６)(５０mg、４２％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):0.8-1.2 (m, 5H), 4.87 (s, 2H), 6.95-7.30 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 8.43 (d, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):349 [(M+1)⁺, 100]。
【００９４】
中間体７
段階ａ：
５−ブロモ−３−ニトロ−６−チエン−２−イルピリジン−２−アミン
【化２４】

中間体２の段階ｂに記載の５,６−ジブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン(０.３００ｇ、１.０１０mmol)、２−チエニルボロン酸(０.１２３ｇ、０.９６０mmol)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(１：１)(０.０４９ｇ、０.００６mmol)および２Ｍ 水性炭酸セシウム溶液(１.５mL)の混合物のジオキサン(９mL)溶液を、８０℃でアルゴン雰囲気下１８時間加熱した。混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.０９２ｇ、３０％)を得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):7.12-7.20 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 8.65 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):301 [(M+1)⁺, 100]。
【００９５】
段階ｂ：
５−ニトロ−２−チエン−２−イル−３,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体７)
【化２５】

５−ブロモ−３−ニトロ−６−チエン−２−イルピリジン−２−アミン(０.０９３ｇ、０.３１０mmol)および２−(４−ピリジル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ボロラン(０.０８３ｇ、０.４０mmol)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(１：１)(０.０１５ｇ、０.０１９mmol)および２Ｍ 水性炭酸セシウム溶液(０.５mL)の混合物のジオキサン(５mL)溶液を、８０℃でアルゴン雰囲気下１８時間加熱した。混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(中間体７)(０.０９２ｇ、９９％)を得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):6.72-6.74 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.29-7.42 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.67-8.70 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):299 [(M+1)⁺, 100]。
【００９６】
中間体８
段階ａ：
６−(２−フリル)−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化２６】

ジメトキシエタン(３０mL)および水(２mL)中の６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン(１.０ｇ、４.６mmol)および２−フリルボロン酸(０.７６ｇ、６.９mmol)の溶液に、炭酸カリウム(０.５８ｇ、４.２３mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージし、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.５３ｇ、０.４６mmol)を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.４３ｇ、４６％)を得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):6.57-6.59 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.43 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):206 [(M+1)⁺, 100]。
【００９７】
段階ｂ：
５−ブロモ−６−(２−フリル)−３−ニトロピリジン−２−アミン(中間体８)
【化２７】

６−(２−フリル)−３−ニトロピリジン−２−アミン(０.１００ｇ、０.４９mmol)の２mLのＤＭＦ溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下、Ｎ−ブロモスクシンイミド(０.０８３ｇ、０.４６mmol)を少しずつ添加した。４０分、０℃の後、混合物を氷水に注ぎ、形成した沈殿を濾取した。粗混合物をＨＰＬＣ(アセトニトリル／水勾配)で精製し、表題化合物(中間体８)(０.０５ｇ、２２％)を得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):6.60-6.62 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 8.67 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):285 [(M+1)⁺, 100]。
【００９８】
中間体９
２−(２−フリル)−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン
【化２８】

ジオキサン(８mL)および水(２mL)中の５−ブロモ−６−(２−フリル)−３−ニトロピリジン−２−アミン(中間体８)(０.２２０ｇ、０.７７０mmol)、２−(４−ピリジル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ボロラン(０.２０５ｇ、１mmol)、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(１：１)(０.０２８ｇ、０.０４６mmol)および炭酸セシウム(０.０７５６ｇ、２.３１mmol)の混合物を、８０℃でアルゴン雰囲気下１８時間加熱した。混合物を次いで酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(３：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(中間体９)(０.２５０ｇ、５２％)を得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.40-6.43 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.66-8.69 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):283 [(M+1)⁺, 100]。
【００９９】
中間体１０
２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチン酸
【化２９】

メチル２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチネート(中間体１４)(９.２１ｇ、２９.１７mmol)の６０mLのエタノール溶液に、２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(３０mL)を添加した。２時間、室温の後、溶媒を蒸発させ、粗混合物を水で希釈した。ｐＨを６−７にし、形成した沈殿を濾取して、表題化合物(中間体１０)(８.６４ｇ、９８％)を得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.60-6.63 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.26-9.28 (m, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):302 [(M+1)⁺, 100]。
【０１００】
中間体１１
２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−３−アミン
【化３０】

２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチン酸(８.６４ｇ、２８.６mmol)およびトリエチルアミン(４.４mL、３１.４６mmol)の８０mLのｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(８.６６ｇ、３１.４６mmol)を添加した。混合物を還流温度で３時間加熱し、室温に冷却後、酢酸エチルを添加した。有機層を２Ｍ 水性水酸化ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−３−イルカルバメート(９.１ｇ、８６％)を得た。
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−３−イルカルバメート(９.１ｇ、２４.４３mmol)の９０mLのジクロロメタン溶液に、２８.５mL(３６６.４mmol)のトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗混合物を酢酸エチルおよび４％水性炭酸水素ナトリウムに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(１：３ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(中間体１１)(４.６４ｇ、７０％)を得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.03 (s, 2H), 6.45-6.47 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.23 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):[(M+1)⁺, 100]。
【０１０２】
中間体１２
段階ａ：
１−(２−フリル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタノン
【化３１】

リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中１.０Ｍ、１００mL、１００mmol)を、６０分にわたり、４−メチル−２−(メチルチオ)ピリミジン(７.０２ｇ、５０.０mmol)およびエチル２−フロエート(７.７０ｇ、５５.０mmol)のテトラヒドロフラン(２２mL)溶液に、窒素雰囲気下滴下した。混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いでヘキサン(２００mL)を添加し、沈殿を濾過した。固体を飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(８：２ 酢酸エチル／ヘキサンから５：１ 酢酸エチル／ヘキサン)による精製により、表題化合物(１０.３２ｇ、８８％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO)はエノールおよびケト互変異性体の混合物を示した：ケト互変異性体：2.42 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.60 (d, 1H)。エノール互変異性体：2.42 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.45 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):235 [(M+1)⁺, 100]。
【０１０３】
段階ｂ：
(２Ｚ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(２−フリル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]プロプ−２−エン−１−オン
【化３２】

１−(２−フリル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]エタノン(１０.３２ｇ、４４.０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(５０mL)懸濁液を還流温度に加熱した。混合物を３時間撹拌し、次いで真空で蒸発させて、表題化合物を定量的収率で暗色油状物として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):8.13 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):290 [(M+1)⁺, 100]。
【０１０４】
段階ｃ：
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化３３】

ナトリウムメトキシド(５.３８ｇ、９９.５mmol)を、(２Ｚ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(２−フリル)−２−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]プロプ−２−エン−１−オン(４１.５mmol)および２−シアノアセトアミド(４.１８ｇ、４９.８mmol)混合物のジメチルホルムアミド(６５mL)溶液に、アルゴン雰囲気下添加した。混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで高真空下、６５℃で濃縮した。水を残渣に添加し、５Ｍ 水性塩酸でｐＨを４−５に調整した。沈殿を濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物(１０.１４ｇ、７９％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):13.70 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):311[(M+1)⁺, 100]。
【０１０５】
段階ｄ：
２−クロロ−６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ニコチノニトリル(中間体１２)
【化３４】

６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル(４.００ｇ、１２.９mmol)のオキシ塩化リン(２０mL)懸濁液を密封容器中１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、４％水性炭酸水素ナトリウム溶液で注意深く中和した。酢酸エチルを溶液に添加し、５分撹拌後、混合物を濾過して不溶性黒色固体を除去した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、表題化合物(中間体１２)(３.７１ｇ、８８％)を褐色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):8.76 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H),7.13 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):329 [(M+1)⁺, 100]。
【０１０６】
中間体１３
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化３５】

ジクロロメタン(３３mL)およびメタノール(１mL)中の６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(実施例３２)(１.００ｇ、３.２mmol)の溶液を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸(７７％、１.４８ｇ、６.６mmol)を少しずつ添加した。混合物を０℃で１０時間撹拌し、次いでゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび４％水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。水性溶液をさらにクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(中間体１３)(０.４８ｇ、４４％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):9.07 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 3.28 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):342 [(M+1)⁺, 100]。
【０１０７】
中間体１４
段階ａ：
６−(２−フリル)−２−オキソ−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化３６】

エタノール(８mL)、水(８.７５mL)および６Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液(６.２５mL、３７.５mmol)中の６−(２−フリル)−２−オキソ−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル(１.０ｇ、３.８mmol)の混合物の溶液に、３０％水性過酸化水素溶液(２.４２mL、２１.４mmol)を添加した。混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、５Ｍ 水性塩酸を使用してｐＨ４−５に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(０.８６ｇ、８０％)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した。
ESI/MS (m/e, %):283 [(M+1)⁺, 100]。
【０１０８】
段階ｂ：
６−(２−フリル)−２−オキソ−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化３７】

６−(２−フリル)−２−オキソ−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(０.８６ｇ、３.０４mmol)の１０％水性水酸化カリウム溶液(１５.２mL、２７.４mmol)懸濁液を１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、濃水性塩酸を使用してｐＨ４−５に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(０.８６ｇ、１００％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.62 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.18 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):284 [(M+1)⁺, 100]。
【０１０９】
段階ｃ：
メチル２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチネート(中間体１４)
【化３８】

６−(２−フリル)−２−オキソ−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(１０.３ｇ、３６.４mmol)のオキシ塩化リン(５７mL)懸濁液を、密封試験管中で１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、次いで蒸発乾固した。得られた油状物を氷浴中で冷却し、メタノール(１２０mL)をゆっくり添加した。混合物を次いで室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよび水を添加した。混合物を次いで固体炭酸水素ナトリウムで中和した。暗色不溶性固体を濾取し、廃棄した。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。残渣を冷ジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物(中間体１４)(７.５５ｇ、６６％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):6.50 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.35 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):316 [(M+1)⁺, 100]。
【０１１０】
中間体１５
段階ａ：
１−(３−フルオロフェニル)−２−ピリミジン−４−イルエタノン
【化３９】

リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ヘキサン中１.０Ｍ、３１８.７mL)を、３時間にわたり、４−メチルピリミジン(１５ｇ、１５９.３mmol)およびエチル３−フルオロベンゾエート(２５.９mL、１７５.３mmol)のテトラヒドロフラン(７０mL)溶液に窒素雰囲気下滴下した。混合物を環境温度で２時間および沈殿を濾過した。固体を飽和水性塩化アンモニウム溶液で処理し、濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(３２.４ｇ、９９％)を黄色固体として得た。
【０１１１】
段階ｂ：
(２Ｅ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ピリミジン−４−イルプロプ−２−エン−１−オン
【化４０】

１−(３−フルオロフェニル)−２−ピリミジン−４−イルエタノン(３２.４ｇ、１５８.７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(８５mL)懸濁液を還流温度に加熱した。混合物を５時間撹拌し、次いで蒸発させて、表題化合物を暗色油状物(３９.２ｇ、９１％)として得た。
【０１１２】
段階ｃ：
６−(３−フルオロフェニル)−２−オキソ−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４１】

ナトリウムメトキシド(１８.７６ｇ、３４７.３mmol)を、(２Ｅ)−３−(ジメチルアミノ)−１−(３−フルオロフェニル)−２−ピリミジン−４−イルプロプ−２−エン−１−オン(３９.２ｇ、１４４.７mmol)および２−シアノアセトアミド(１４.５９ｇ、１７３.５mmol)の混合物のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３００mL)溶液にアルゴン雰囲気下添加した。混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌し、次いで高真空下、６５℃で濃縮した。水を残渣に添加し、５Ｍ 水性塩酸でｐＨを４−５に調整した。沈殿を濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物(３６.５ｇ、８６％)を赤色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.97 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.49-7.28 (m, 3H), 8.54 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.08 (d, 1H)。
【０１１３】
段階ｄ：
２−クロロ−６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(中間体１５)
【化４２】

６−(３−フルオロフェニル)−２−オキソ−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル(２７.８４ｇ、９５.２mmol)のオキシ塩化リン(４０mL)懸濁液を還流温度に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、氷水を添加し、混合物を水性アンモニアで中和した。固体を濾過し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄し、濾液の有機相を乾燥させ、蒸発させた。固体残渣をシリカゲルを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、表題化合物(中間体１５)(１８.３５ｇ、６２％)をオレンジ色結晶として得た。
【０１１４】
中間体１６
段階ａ：
２−[(２,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル
【化４３】

２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(０.９９ｇ、３.５０mmol)、３,４−ジメトキシベンジルアミン(１.１９ｇ、７.１２mmol)およびトリエチルアミン(０.３８５ｇ、３.８０mmol)の混合物のエタノール(１３mL)溶液を、１７５℃で５０分、Biotage Initiator Microwave Synthesizer中で加熱した。混合物を次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。得られた油状物をジクロロメタン(４５mL)に取り込み、ポリマー支持ベンズアルデヒド樹脂(４.８２ｇ、６.０３mmolの活性アルデヒド残基)を添加し、混合物を一晩振盪した。混合物を濾過し、樹脂をテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、表題化合物(１.５０ｇ、１００％)を油状物として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):9.25 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.50 (m, 3H), 6.00 (t, 1H), 4.75 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):414 [(M+1)⁺, 100]。
【０１１５】
段階ｂ：
２−[(２,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチン酸
【化４４】

２−[(２,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(３.５mmol)および水酸化カリウム(０.８５ｇ、１５.２mmol)のエチレングリコール(１８mL)懸濁液を１５０℃に加熱した。４時間撹拌後、黄色溶液を冷却し、氷水に注ぎ、５Ｍ 水性塩酸でｐＨ５にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(１.４０ｇ、９３％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):9.25 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.40-6.70 (m, 3H), 4.70 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):433 [(M+1)⁺, 100]。
【０１１６】
段階ｃ：
３−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−５−フラン−２−イル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化４５】

ジフェニルホスホリルアジド(０.７６ｇ、２.７７mmol)を、２−[(２,４−ジメトキシベンジル)アミノ]−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチン酸(１.００ｇ、２.３１mmol)およびトリエチルアミン(０.４７ｇ、４.６３mmol)の混合物の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液に添加した。混合物を還流温度に加熱し、６時間撹拌し、次いで冷却した。溶媒を蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を４％水性炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物(０.８６０ｇ、８７％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):11.50 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.35-6.60 (m, 4H), 4.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):430 [(M+1)⁺, 100]。
【０１１７】
段階ｄ：
３−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−５−フラン−２−イル−１−メチル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(中間体１６)
【化４６】

３−(２,４−ジメトキシ−ベンジル)−５−フラン−２−イル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(０.３０ｇ、０.７０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３mL)溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム(０.０５６ｇ、１.４mmol)を少しずつ添加した。水素発生が止んだ後、ヨウ化メチル(０.１１９ｇ、０.８４mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水で洗浄し、塩水、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させて、表題化合物(中間体１６)(０.２６３ｇ、８５％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):9.25 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.40-6.50 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):444 [(M+1)⁺, 100]。
【０１１８】
中間体１７
段階ａ：
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン
【化４７】

２−アミノ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチン酸(０.５０ｇ、１.８mmol)、キノリン(５mL)および銅粉末(０.０９ｇ)の混合物を、２３０℃で６０分、Biotage Initiator Microwave Synthesiserで加熱した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル、続いて酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.３０ｇ、７０％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):4.80 (s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 9.20 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):239 [(M+1)⁺, 100]。
【０１１９】
段階ｂ：
３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(中間体１７)
【化４８】

ジメチルスルホキシド(２７mL)および水(２７mL)中の６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(５.０ｇ、２１.０mmol)の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３.７４ｇ、２１.０mmol)を２０分にわたり少しずつ添加した。２０分後、さらにＮ−ブロモスクシンイミド(０.５０ｇ、２.８mmol)を添加し、混合物をさらに２０分撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、塩水、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(中間体１７)(２.３０ｇ、３５％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):9.26 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.38 (s, 2H)
ESI/MS (m/e, %):317/319 [(M+1)⁺, 100]。
【０１２０】
中間体１８
３−エチニル−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン
【化４９】

３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(中間体１７)(１.３０ｇ、４.１０mmol)のテトラヒドロフラン(４mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(６mL)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０３９ｇ、０.２０５mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.１４４ｇ、０.２０５mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(０.８０５ｇ、８.２mmol)を添加した。混合物を密封試験管中で９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、６−フラン−２−イル−５−ピリミジン−４−イル−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン(０.６４５ｇ、４７％)を白色固体として得た。この物質をメタノール(２０mL)に溶解し、炭酸カリウム(０.２６３ｇ、１.９mmol)を添加した。２時間撹拌後、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させて、表題化合物(中間体１８)(０.５００ｇ、１００％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):9.25 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.47 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):263 [(M+1)⁺, 100]。
【０１２１】
中間体１９
６−(２−フリル)−３−(フェニルエチニル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン
【化５０】

３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(中間体１７)(０.２０ｇ、０.６３mmol)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(３mL)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.００５ｇ、０.０２５mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.０１８ｇ、０.０２５mmol)およびエチニルベンゼン(０.１３ｇ、１.２６mmol)を添加した。混合物を密封試験管中で９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(中間体１９)(０.０５４ｇ、２５％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):9.25 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35-7.05 (m, 7H), 6.72 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.40 (s, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):339 [(M+1)⁺, 100]。
【０１２２】
中間体２０
３−[(３−フルオロフェニル)エチニル]−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン
【化５１】

３−ブロモ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(中間体１７)(０.４２０ｇ、１.３mmol)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン(５mL)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０１０ｇ、０.０５mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(０.０３６ｇ、０.０５mmol)および１−エチニル−３−フルオロベンゼン(０.３１２ｇ、２.６mmol)を添加した。混合物を密封試験管中で９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(中間体２０)(０.１８５ｇ、４０％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):9.26 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.34-7.08 (m, 6H), 6.72 (dd, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.39 (s, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):357 [(M+1)⁺, 100]。
【０１２３】
中間体２１
段階ａ：
６−(２−フリル)−１−(４−メトキシベンジル)−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−オン
【化５２】

メチル２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチネート(中間体１４)(０.３０ｇ、０.９５mmol)のエタノール(５mL)溶液に、(４−メトキシベンジル)ヒドラジン(０.６９ｇ、５.７mmol)を添加し、混合物を密封試験管中で６５℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を乾固するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９：１ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(０.２４ｇ、６３％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):9.26 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39-7.20 (m, 4H), 7.04 (dd, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.55(m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):400 [(M+1)⁺, 100]。
【０１２４】
段階ｂ：
３−エトキシ−６−フラン−２−イル−１−(４−メトキシベンジル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体２１)
【化５３】

６−(２−フリル)−１−(４−メトキシベンジル)−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−オン(０.１００ｇ、０.２５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１.５mL)溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム(０.０１２mg、０.３mmol)を少しずつ添加した。水素発生が止んだ後、臭化エチル(０.０３３ｇ、０.３mmol)を添加し、混合物をさらに３０分撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)により、表題化合物(中間体２１)(０.０５４ｇ、５０％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):9.25 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.82(d, 2H), 6.55(m, 1H), 5.5(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.80(s, 3H), 1.45(m, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):428 [(M+1)⁺, 100]。
【０１２５】
中間体２２
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
【化５４】

２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(１.１４ｇ、４.０mmol)のエチルアルコール(２０mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(０.６１ｇ、１２.１mmol)を添加し、混合物を還流温度に加熱し、一晩撹拌した。混合物を４％水性炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、沈殿を濾過し、水、酢酸エチルおよびエタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(中間体２２)(０.８０ｇ、７１％)をオレンジ色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):5.83 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.20 (d, 1H), 12.25 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):279 [(M+1)⁺, 100]。
【実施例】
【０１２６】
実施例１
２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
【化５５】

２−(３−フルオロフェニル)−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体２)(０.１５ｇ、０.５mmol)および１０％パラジウム炭素(３０mg)のエタノール(１０mL)懸濁液を水素雰囲気下撹拌した。１時間後、混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、表題化合物(０.１４ｇ、１００％)を淡褐色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):3.50 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.9-7.20 (m, 7H), 8.45 (d, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):281 [(M+1)⁺, 100]。
【０１２７】
実施例２
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化５６】

２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１)(６５mg、０.２３mmol)およびトリエチルオルトフォルメート(６８mg、０.４６mmol)の氷酢酸(０.１５mL)溶液を、密封試験管中で１４０℃に加熱した。一晩撹拌後、混合物を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７にし、次いで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させて、固体を得て、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、表題化合物(３６mg、５４％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):7.00-7.40 (m, 6H), 8.10 (m, 1H), 8.47 (d, 2H), 8.57 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):291 [(M+1)⁺, 100]。
【０１２８】
実施例３
５−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化５７】

２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１)(４２mg、０.１５mmol)およびトリエチルオルトアセテート(４９mg、０.３mmol)の混合物の氷酢酸(０.１５mL)溶液を、密封試験管中で１４０℃に加熱した。一晩撹拌後、混合物を冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７にし、次いで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させて、固体を得て、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、表題化合物(２９mg、６３％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.96-7.38 (m, 6H), 7.93 (s, 1H), 8.40 (d, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):305 [(M+1)⁺, 100]。
【０１２９】
実施例４
２−シクロプロピル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化５８】

Ｎ−[６−アミノ−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５−イル]シクロプロパンカルボキサミド(中間体６)(３５mg、０.１mmol)の氷酢酸(２mL)溶液を、密封試験管中で１４０℃に加熱した。２日間撹拌後、混合物を冷却し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ジクロロメタン／メタノール)により、表題化合物(１６mg、４８％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):0.85 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 7.0-7.20 (m, 6H), 7.94 (s, 1H), 8.52 (d, 2H), 11.42 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):331 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３０】
実施例５
２−エチル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化５９】

２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１)(７０mg、０.２５mmol)およびトリエチルオルトプロピオネート(８８mg、０.５０mmol)の混合物の氷酢酸(３mL)溶液を、密封試験管中で１４０℃に加熱した。４時間撹拌後、混合物を冷却し、蒸発させた。混合物を少量の水に取り込み、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７にし、次いで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させて、固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(２２mg、３０％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):1.20 (t, 3H), 2.39 (q, 2H), 7.0-7.35 (m, 6H), 8.03 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 12.70 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):319 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３１】
実施例６
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
【化６０】

亜硝酸ナトリウム(２０mg、０.２９mmol)の水(３mL)溶液に、冷却した(氷浴)２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１)(６９mg、０.２５mmol)の氷酢酸(２mL)溶液および水(１.０mL)を滴下した。混合物を３０分撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。固体炭酸水素ナトリウムを少しずつ添加した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(４２mg、５９％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):7.00-7.40 (m, 6H), 8.55 (d, 2H), 8.60 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):292 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３２】
実施例７
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化６１】

温めた(４０℃)２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１)(６４.６mg、０.２３mmol)のジメチルホルムアミド(０.４mL)溶液に、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイダゾール(４０.４mg、０.２５mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで８０℃に温めた。５時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、形成した沈殿を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物(４１mg、５９％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.95-7.3 (m, 7H), 8.45 (d, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):307 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３３】
実施例８および９
５−エチニル−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
【化６２】

２−(３−フルオロフェニル)−５−[(トリメチルシリル)エチニル]−３,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体３)(０.２９mmol)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３.５mL)溶液に、アルゴン雰囲気下ヨウ化銅(Ｉ)(２.２mg、０.０１２mmol)を添加し、混合物を還流温度まで加熱した。一晩撹拌後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２００：１ ジクロロメタン／メタノールから５０：１ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、５−エチニル−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン(１３.６mg、１６％)を白色固体として得て：δ ¹H NMR (CDCl₃):3.50 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.8-7.23 (m, 6H), 7.63 (s, 1H), 8.45 (m, 2H). ESI/MS (m/e, %):290 [(M+1)⁺, 100]そして、６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(６.５mg、８％)を白色固体として得た：δ ¹H NMR (CDCl₃):6.55 (m, 1H), 7.0-7.4 (m, 6H), 7.53 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 11.0 (s, 1H). ESI/MS (m/e, %):290 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３４】
実施例１０
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
【化６３】

２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(中間体４)(１.１４ｇ、４.０mmol)のエチルアルコール(２０mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(０.６１ｇ、１２.１mmol)を添加し、混合物を還流温度に加熱し、一晩撹拌した。混合物を４％水性炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、沈殿を濾過し、水、酢酸エチルおよびエタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(０.８０ｇ、７１％)をオレンジ色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):5.83 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.20 (d, 1H), 12.25 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):279 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３５】
実施例１１
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]アセトアミド
【化６４】

６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン(実施例１０)(０.１０１ｇ、０.３６mmol)のピリジン(０.５mL)懸濁液に、無水酢酸(０.０３８mL、０.４mmol)を添加し、混合物を還流温度まで加熱した。２０時間後、混合物を冷却し、水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物(０.０８４ｇ、７２％)をオレンジ色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):2.10 (s, 3H), 6.59 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 10.86 (s, 1H), 13.46 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):321 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３６】
実施例１２
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化６５】

トリエチルアミン(０.１０mL、０.７２mmol)を、２−アミノ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチン酸(中間体５)(０.１０ｇ、０.３５mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(０.１２７ｇ、０.４６mmol)の混合物の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に添加した。混合物を還流温度に加熱し、一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣に氷酢酸(０.１３mL)および水を添加し、スクラッチした後、沈殿を濾過し、水、メタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(０.０５５ｇ、５６％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.51 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.19 (d, 1H), 11.16 (s, 1H), 11.69 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):280 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３７】
実施例１３
２−(２−チエニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
【化６６】

５−ニトロ−２−(２−チエニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体７)(９１.５mg、０.３１mmol)および１０％パラジウム炭素(９.１５mg)のエタノール(５mL)懸濁液を、水素雰囲気下撹拌した。１日後、混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、表題化合物(４７.６mg、５７％)を得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):6.52 (d, 1H), 679 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 8.57 (d, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):269 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３８】
実施例１４
２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
【化６７】

２−(２−フリル)−５−ニトロ−３,４'−ビピリジン−６−アミン(中間体９)(１１４.１mg、０.４mmol)および１０％パラジウム炭素(１１.４mg)のエタノール(５mL)懸濁液を水素雰囲気下撹拌した。１日後、混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物を固体(６９.６mg、６８％)として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):6.10(d, 1H), 6.29(q, 1H), 6.83(s, 1H), 7.17(dd, 2H), 7.31,(m, 1H), 8.57(dd, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):253 [(M+1)⁺, 100]。
【０１３９】
実施例１５
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピリジン−２,３−ジアミン
【化６８】

６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−３−ニトロピリジン−２−アミン(中間体８)(７５mg、０.２３mmol)、鉄粉末(５６mg、１mmol)および触媒量の塩酸のエタノール(３mL)溶液を還流温度に加熱した。３時間後、混合物を蒸発させ、水性炭酸水素ナトリウム溶液(４％)を添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(７：３ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物を固体(４７mg、６８％)として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):6.40(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.62(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.33(m, 1H), 8.32(s, 1H), 8.34(s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):300 [(M+1)⁺, 100]。
【０１４０】
実施例１６
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン
【化６９】

２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−３−アミン(中間体１１)(７２mg、０.３６４mmol)および塩化銅(Ｉ)(１１mg、０.１１３mmol)の混合物の水性アンモニア(１mL)溶液を密封試験管中で１２０℃に加熱した。１日後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物を固体(１４mg、２１％)として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):5.11(m, 1H), 6.00(m, 1H), 6.38-6.46(m, 2H), 6.86(d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.42(m, 1H), 9.08(m, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):254[(M+1)⁺, 100]。
【０１４１】
実施例１７
６−ピリジン−４−イル−５−(２−チエニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化７０】

２−(２−チエニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１３)(０.０４８ｇ、０.１７７mmol)およびカルボニルジイダゾール(０.０３２ｇ、０.１９５mmol)の混合物のジオキサン(２mL)溶液を、１００℃で４８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(０.０５１ｇ、７０％)を得た。
δ ¹H NMR (DMSO):6.36-6.68 (m, 2H), 6.80-6.85 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.32.7.35 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):295 [(M+1)⁺, 100]。
【０１４２】
実施例１８
２−エトキシ−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化７１】

６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン(実施例１６)(３０mg、０.１１８mmol)およびテトラエチルオルトカーボネート(４６mg、０.２３９mmol)の混合物の氷酢酸(１.５mL)溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、１.５mLのジオキサンおよび触媒量の氷酢酸を添加した。混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌し、次いでそれを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(２０mg、５５％)を得た。
δ ¹H NMR (CDCl3):1.46 (t, 3H), 4.13 (q, 2H), 6.47 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):308 [(M+1)⁺, 100]。
【０１４３】
実施例１９
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化７２】

６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン(実施例１６)(４５mg、０.１７８mmol)およびトリエチルオルトフォルメート(５３mg、０.３５５mmol)の混合物の氷酢酸(２mL)溶液を、密封試験管中で１４０℃に加熱した。１時間撹拌後、混合物を冷却し、少量の水に取り込み、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(２０mg、４３％)を得た。
ESI/MS (m/e, %):264 [(M+1)⁺, 100]。
【０１４４】
実施例２０
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化７３】

６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン(実施例１６)(４５mg、０.１７８mmol)およびトリエチルオルトアセテート(５８mg、０.３５５mmol)の混合物の氷酢酸(２mL)溶液を、密封試験管中で１４０℃に加熱した。１時間撹拌後、混合物を冷却し、少量の水に取り込み、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(４０mg、８１％)を固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):2.45 (s, 3H), 6.49 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.33 (d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):278 [(M+1)⁺, 100]。
【０１４５】
実施例２１
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化７４】

２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１４)(０.１００ｇ、０.３９６mmol)および１,１,１−トリエトキシエタン(０.１４４mL、０.８００mmol)の混合物の４mLの酢酸溶液を、密封試験管中で１４０℃で２時間加熱した。水を添加し、ｐＨを５％水性炭酸水素ナトリウムで６−７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(０.０５５ｇ、４７％)を得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):2.56 (s, 3H), 6.10-6.18 (dd, 1H), 6.37-6.39 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.42.7.43 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.66-8.68 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):277 [(M+1)⁺, 100]。
【０１４６】
実施例２２
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化７５】

撹拌している６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン(実施例１６)(５０mg、０.１９７mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、トリエチルアミン(３０μＬ、０.２１７mmol)を添加し、混合物を−１０℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロライド(２１mg、０.１９７mmol)を滴下し、混合物を３０分撹拌した。混合物を蒸発させ、氷酢酸(１mL)を添加し、密封試験管中で１４０℃に加熱した。１日撹拌後、混合物を冷却し、少量の水に取り込み、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物を固体(１１mg、１８％)として得た。
ESI/MS (m/e, %):304 [(M+1)⁺, 100]。
【０１４７】
実施例２３
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化７６】

２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１４)(０.０７８ｇ、０.３１mmol)およびトリエチルアミン(０.０４５mL、０.３４mmol)の４mLのテトラヒドロフラン溶液に、−１０℃でシクロプロパンカルボニルクロライド(０.０２８mL、０.３１mmol)を添加した。混合物をこの温度で３０分撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗混合物をジクロロメタンおよび５％水性炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、Ｎ−[６−アミノ−２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５−イル]シクロプロパンカルボキサミド(０.０６４ｇ)を得て、それを次段階にさらに精製することなく使用した。
【０１４８】
Ｎ−[６−アミノ−２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５−イル]シクロプロパンカルボキサミド(０.０５２ｇ、０.１６３mmol)の３mLの酢酸溶液を、１４０℃で１４時間、密封試験管中で加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(０.００５ｇ、１９％)を得た。
ESI/MS (m/e, %):303 [(M+1)⁺, 100]。
【０１４９】
実施例２４
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化７７】

中間体２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン(実施例１４)(０.０５０ｇ、０.２００mmol)およびジエトキシメトキシエタン(０.０６６mL、０.４００mmol)の混合物の酢酸(２mL)溶液を１４０℃で１時間、密封試験管中で加熱した。水を添加し、ｐＨを５％水性炭酸水素ナトリウムで６−７に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(１００：８ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(０.０３２ｇ、６１％)を得た。
δ ¹H NMR (DMSO):5.75 (s, 1H), 6.43-6.51 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.56-8.59 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):263 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５０】
実施例２５
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
【化７８】

６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピリジン−２,３−ジアミン(実施例１５)(４０mg、０.１３mmol)およびトリエチルオルトフォルメート(５４２mg、３.６６mmol)の混合物を、密封試験管中で１４０℃に加熱した。１時間撹拌後、混合物を冷却し、少量の水に取り込み、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物を固体(１０mg、２５％)として得た。
ESI/MS (m/e, %):310 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５１】
実施例２６
５−(２−フリル)−１−メチル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化７９】

３−(２,４−ジメトキシベンジル)−５−フラン−２−イル−１−メチル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(中間体１６)(０.１００ｇ、０.２３mmol)、トリフルオロ酢酸(５mL)およびチオアニソール(１.３mL)の混合物を６５℃に加熱し、一晩放置した。混合物を濃縮し、４％水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタンから２５：１ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(０.０２１ｇ、３２％)を淡黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃ + CD₃OD):9.28 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.40 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):294 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５２】
実施例２７
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化８０】

氷酢酸(１０mL)、水(４.３mL)および濃水性塩酸(１.２mL)の混合物中の６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン(２.０ｇ、７.２mmol)(実施例４８)の溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(０.５９５ｇ、８.６mmol)の水(２mL)溶液を滴下した。混合物を３０分撹拌し、次いで次亜リン酸(１１.３mL)の５０％水性溶液を滴下し、混合物をさらに６時間、０℃で撹拌した。混合物を６Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、形成した固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(２：１ ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.７８ｇ、４１％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):13.81 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):264 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５３】
実施例２８
３−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化８１】

６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−オン(実施例３１)(０.９ｇ、３.２２mmol)のオキシ塩化リン(５mL)懸濁液を密封試験管中で１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を次いで冷却し、蒸発乾固した。水を添加し、ｐＨを飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で７に調整した。形成した固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.１６ｇ、１７％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):11.89 (s, 1H), 9.36 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.50 (m, 1H)
ESI/MS (m/e, %):298 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５４】
実施例２９
３−エトキシ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化８２】

３−エトキシ−６−フラン−２−イル−１−(４−メトキシベンジル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体２１)(０.０５３ｇ、０.１２mmol)、トリフルオロ酢酸(２.５mL)およびチオアニソール(０.７mL)の混合物を８０℃に加熱し、一晩放置した。混合物を濃縮し、４％水性炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンから１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.０１０ｇ、２７％)を明褐色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):10.74 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.48 (m, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):308 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５５】
実施例３０
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
【化８３】

２−クロロ−６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ニコチノニトリル(中間体１２)(１.００ｇ、３.０mmol)のエチルアルコール(２０mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(０.３１ｇ、９.０mmol)を添加し、混合物を還流温度に加熱し、一晩撹拌した。混合物を水で処理し、形成した沈殿を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(０.９０ｇ、９１％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):12.28 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):325 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５６】
実施例３１
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−オン
【化８４】

撹拌しているメチル２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチネート(中間体１４)(３.０ｇ、９.５２mmol)のエタノール(１００mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(４.７７ｇ、９５.２mmol)を添加し、混合物を密封試験管中で９５℃に加熱した。一晩撹拌後、混合物を熱濾過し、少量の不溶性暗色固体を除去して、冷却し、濾液を蒸発させた。残渣をエタノールでトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物(２.４４ｇ、９２％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):9.17 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.57 (m, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):280 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５７】
実施例３２
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化８５】

氷酢酸(３mL)、水(１.３mL)および濃水性塩酸(０.３４mL)の混合物中の６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン(実施例３０)(０.６０ｇ、１.８５mmol)の溶液を、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(０.１５３ｇ、２.２２mmol)の水(０.５mL)溶液を滴下した。混合物を３０分撹拌し、次いで次亜リン酸の５０％水性溶液(３.４mL)を滴下し、混合物をさらに６時間、０℃で撹拌した。混合物を６Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、形成した固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(３：１ ヘキサン／酢酸エチルから２：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.２４ｇ、４２％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):8.61 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):310 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５８】
実施例３３
６−(２−フリル)−５−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化８６】

６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体１３)(０.０７０ｇ、０.２１mmol)のメタノール(２mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、鉱油中の懸濁液としての６０％水素化ナトリウム(０.０２５ｇ、０.６２mmol)を少しずつ添加した。反応バイアルを蓋し、７０℃に温めた。３時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ｐＨを２Ｍ 水性塩酸を使用して５−６に調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ヘキサンおよび乾燥させて、表題化合物(０.０２８ｇ、４６％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):8.61 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):294 [(M+1)⁺, 100]。
【０１５９】
実施例３４
Ｎ−シクロプロピル−４−[６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]ピリミジン−２−アミン
【化８７】

アセトニトリル(１mL)およびトリエチルアミン(０.０５１ｇ、０.５０mmol)中の６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体１３)(０.０５０ｇ、０.１５mmol)の懸濁液に、シクロプロピルアミン(０.０５９ｇ、１.１８mmol)を添加した。反応バイアルを蓋し、１００℃に温めた。一晩撹拌後、反応物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣フラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.０１２ｇ、２６％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):8.32 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 1,27 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。
ESI/MS (m/e, %):319 [(M+1)⁺, 100]。
【０１６０】
実施例３５
４−[６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン
【化８８】

アセトニトリル(１mL)およびトリエチルアミン(０.０１６ｇ、０.１６mmol)中の６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体１３)(０.０５０ｇ、０.１５mmol)の懸濁液にイソプロピルアミン(０.１７４ｇ、２.９４mmol)を添加した。反応バイアルを蓋し、１００℃に温めた。一晩撹拌後、反応物を冷却し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９５：５ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(０.００７ｇ、１５％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CD₃OD):8.38 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.53 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):321[(M+1)⁺, 100]。
【０１６１】
実施例３６
５−(２−エトキシピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化８９】

６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体１３)(０.０７０ｇ、０.２１mmol)のエタノール(２mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、鉱油中の懸濁液としての６０％水素化ナトリウム(０.０２５ｇ、０.６２mmol)を少しずつ添加した。反応バイアルを蓋し、７０℃に温めた。３時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ｐＨを２Ｍ 水性塩酸を使用して５−６に調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ヘキサンおよび乾燥させて、表題化合物(０.０２８ｇ、４４％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CD₃OD):8.54 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.36 (q, 2H), 1.32 (t, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):308 [(M+1)⁺, 100]。
【０１６２】
実施例３７
６−(２−フリル)−５−(２−イソプロポキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化９０】

６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体１３)(０.０８７ｇ、０.２６mmol)のイソプロパノール(２mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、鉱油中の懸濁液としての６０％水素化ナトリウム(０.０３１ｇ、０.７７mmol)を少しずつ添加した。反応バイアルを蓋し、７０℃に温めた。３時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ｐＨを２Ｍ 水性塩酸を使用して５−６に調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、ヘキサンおよび乾燥させて、表題化合物(０.０４０ｇ、４９％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CD₃OD):8.52 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.22 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):322 [(M+1)⁺, 100]。
【０１６３】
実施例３８
５−[２−(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化９１】

６−(２−フリル)−５−[２−(メチルスルホニル)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(中間体１３)(０.０８０ｇ、０.２３mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)懸濁液に、アルゴン雰囲気下シクロヘキサノール(０.０７１ｇ、０.７０mmol)を添加し、続いて、鉱油中の懸濁液としての６０％水素化ナトリウム(０.０２８ｇ、０.７０mmol)を少しずつ添加した。反応バイアルを蓋し、７０℃に温めた。４時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ｐＨを２Ｍ 水性塩酸を使用して５−６に調整した。沈殿を濾過し、水、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(０.０４４ｇ、５２％)を白色固体として得た。
δ ¹H NMR (CD₃OD):8.53 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 2.01-1.32 (m, 11H)。
ESI/MS (m/e, %):362 [(M+1)⁺, 100]。
【０１６４】
実施例３９
６−(２−フリル)−Ｎ−イソブチル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
【化９２】

ジクロロエタン(２.５mL)および氷酢酸(０.０７４mL)中の６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン(実施例４８)(０.０６０ｇ、０.２２mmol)の懸濁液に、２−メチル−プロピオンアルデヒド(０.２２mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１２８ｇ、０.６０mmol)を添加した。４日間、室温で撹拌後、混合物を酢酸エチルおよび４％水性炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ 酢酸エチル／ヘキサンから２：１ 酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、表題化合物(０.０３０ｇ、４２％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):12.23 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.10 (t, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.02 (d, 6H)。
ESI/MS (m/e, %):335 [(M+1)⁺, 100]。
【０１６５】
実施例４０
Ｎ−｛６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル｝アセトアミド
【化９３】

６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン(実施例３０)(０.１０ｇ、０.３１mmol)のピリジン(０.５mL)懸濁液に、無水酢酸(０.０３２mL、０.３４mmol)を添加し、混合物を還流温度まで加熱した。２０時間後、混合物を冷却し、水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物(０.０８１ｇ、７２％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):13.51 (s, 1H), 10.82 (NH), 8.63 (d, 1H), 8.61(s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。
ESI/MS (m/e, %):367 [(M+1)⁺, 100]。
【０１６６】
実施例４１
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
【化９４】

２−クロロ−６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(中間体１５)(１６.８６ｇ、５３.９mmol)およびヒドラジン一水和物(９.１５mL、１９０mmol)のエタノール(２００mL)溶液を８０℃に加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、沈殿を濾過し、水で洗浄した。濾液を蒸発させ、水を添加し、沈殿を濾過した。固体を乾燥させて、表題化合物(１３.７５ｇ、９７％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):5.89 (s, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.34 (dd, 1H), 8.60 (d, 2H), 9.17 (s, 1H), 12.33 (s, 1H)。
【０１６７】
実施例４２
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化９５】

氷酢酸(０.７５mL)、水(０.３３mL)および濃水性塩酸(０.０８５mL)の混合物中の６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン(実施例４１)(０.１４６ｇ、０.４７mmol)の溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(０.０３９ｇ、０.５７mmol)の水(０.２mL)溶液を滴下した。混合物を３０分撹拌し、次いで次亜リン酸の５０％水性溶液(０.８６mL)を滴下し、混合物をさらに６０分、０℃で撹拌した。混合物を６Ｍ 水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、形成した固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(９５：５ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(０.０７０ｇ、５１％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):9.16 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.38-7.18 (m, 4H), 7.06 (m, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):292 [(M+1)⁺, 100]。
【０１６８】
実施例４３
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
【化９６】

３−エチニル−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(中間体１８)(０.５０ｇ、１.９mmol)の１−メチル−２−ピロリジノン(１２mL)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.４５ｇ、４.０mmol)を添加し、混合物を密封試験管中で７０℃に加熱した。４８時間後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。残渣をＳＣＸカラムを使用したイオン交換クロマトグラフィー(メタノール、次いでエタノール中７Ｍ アンモニアで溶出)により精製して、表題化合物(０.３９ｇ、７８％)をベージュ色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):11.28 (s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.50 (d, 2H)
ESI/MS (m/e, %):263 [(M+1)⁺, 100]。
【０１６９】
実施例４４
２−(３−フルオロフェニル)−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
【化９７】

３−[(３−フルオロフェニル)エチニル]−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(中間体２０)(０.１４５ｇ、０.４１mmol)の１−メチル−２−ピロリジノン(７mL)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.０９６ｇ、０.８５mmol)を添加し、混合物を密封試験管中で７０℃に加熱した。７２時間後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物(０.０９５ｇ、６６％)を黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):10.06 (s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.33 (m, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):357 [(M+1)⁺, 100]。
【０１７０】
実施例４５
６−(２−フリル)−２−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
【化９８】

６−(２−フリル)−３−(フェニルエチニル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２−アミン(中間体１９)(０.０４ｇ、０.１２mmol)の１−メチル−２−ピロリジノン(２mL)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.０３０ｇ、０.２５mmol)を添加し、混合物を密封試験管中で７０℃に加熱した。７２時間後、混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１：１ ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(０.０３０ｇ、７５％)を淡黄色固体として得た。
δ ¹H NMR (CDCl₃):9.45 (s, 1H), 9.33 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.51-7.21(m, 5H), 6.86 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H)
ESI/MS (m/e, %):339 [(M+1)⁺, 100]。
【０１７１】
実施例４６
６−(５−ブロモ−２−フリル)−３−クロロ−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
【化９９】

クロロホルム(１mL)およびアセトニトリル(０.４mL)中の３−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン(実施例２８)(０.１２ｇ、０.４０mmol)の溶液に、臭素(０.４４mmol)を添加した。混合物を４８時間撹拌し、次いで混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を４％水性炭酸水素ナトリウム溶液および５％水性チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ_４)させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(９８：２ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、表題化合物(１３.４mg、９％)をオフホワイト色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):9.23 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71(d, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):378 [(M+1)⁺, 100]。
【０１７２】
実施例４７
５−(５−ブロモ−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
【化１００】

５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(実施例１２)(０.３６ｇ、１.３２mmol)の７mLの酢酸溶液に、臭素(０.０７５mL、１.４５mmol)を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を部分的に濃縮し、形成した沈殿を濾取して、表題化合物(０.４４０ｇ、９２％)を得た。
ESI/MS (m/e, %):359 [(M+1)⁺, 100]。
【０１７３】
実施例４８
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
【化１０１】

２−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルニコチノニトリル(中間体２２)(１.１４ｇ、４.０mmol)のエチルアルコール(２０mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(０.６１ｇ、１２.１mmol)を添加し、混合物を還流温度に加熱し、一晩撹拌した。混合物を４％水性炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、沈殿を濾過し、水、酢酸エチルおよびエタノールで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(０.８０ｇ、７１％)をオレンジ色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):5.83 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.20 (d, 1H), 12.25 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):279 [(M+1)⁺, 100]。
【０１７４】
実施例４９
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]アセトアミド
【化１０２】

６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン(実施例４８)(０.１０１ｇ、０.３６mmol)のピリジン(０.５mL)懸濁液に、無水酢酸(０.０３８mL、０.４mmol)を添加し、混合物を還流温度まで加熱した。２０時間後、混合物を冷却し、水に注いだ。沈殿を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥させて、表題化合物(０.０８４ｇ、７２％)をオレンジ色固体として得た。
δ ¹H NMR (DMSO):2.10 (s, 3H), 6.59 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 10.86 (s, 1H), 13.46 (s, 1H)。
ESI/MS (m/e, %):321 [(M+1)⁺, 100]。
【０１７５】
実施例
【表１】

【表２】

【表３】

【０１７６】
【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【０１７７】
組成物実施例１
各々１００mgの６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４ｂ]ピリジン−３−アミン(活性成分)を含む５０,０００個のカプセルを、下記処方に従い製剤した：
【表８】

方法
上記成分を６０メッシュ篩を通して篩い、適当なミキサーに入れ、そして５０,０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【０１７８】
組成物実施例２
各々５０mgの６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４ｂ]ピリジン−３−アミン(活性成分)を含む５０,０００個の錠剤を、下記処方に従い、製剤した：
【表９】

方法
全粉末を０.６mm孔の篩を通し、次いで適当なミキサー中で２０分混合し、９mmディスクおよび平らに面取りしたパンチを使用して、３００mg錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ_２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性の病状または疾患の処置用薬剤の製造における、式(Ｉ)
【化１】

〔式中、
Ａは所望により置換されていてよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｂは所望により置換されていてよい単環式窒素含有ヘテロ環式基であり、
そして
ａ)Ｒ^１が水素原子であり、そしてＲ^２が−ＮＨ_２および所望により置換されていてよいアルキニル基から選択される基であるか
または
ｂ)Ｒ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基が式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)、(IIｄ)および(IIｅ)：
【化２】

(式中、Ｒ^ａは水素原子、ハロゲン原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＯＯＲ^３、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４および−ＣＮ基から選択される基から選択され、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素原子および低級アルキルまたはシクロアルキル基から選択される。
Ｒ^ｂは水素原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリール基から選択される基から選択される)
から選択される部分を形成するかのいずれかである。〕
の化合物の使用。
【請求項２】
Ｂが所望により置換されていてよい１個または２個の窒素原子を有する単環式６員ヘテロ環式環である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
Ｂが所望により置換されていてよいピリジン、所望により置換されていてよいピリミジン、所望により置換されていてよいピリダジンおよび所望により置換されていてよいピリジノンから選択される基である、請求項２記載の使用。
【請求項４】
基Ｂが非置換であるか、または−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｒ^３および−ＮＨＲ^３から選択される１個の基で置換されている、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
Ａが所望により置換されていてよいフェニル、フリルまたはチエニル基である、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
基Ａが非置換であるか、またはハロゲン原子および低級アルキル基から選択される１個の基で置換されている、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
Ｂがピリミジニル基であり、そしてＡがフリル基である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
Ｒ^１が水素原子であり、そしてＲ^２が上記の通りであるか、またはＲ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基が式(IIｃ)および(IIｅ)から選択される部分を形成する、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
Ｒ^２が−ＮＨ_２基または所望により置換されていてよいアルキニル基である、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ^ａが低級アルキル基およびシクロアルキル基から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ^ｂが低級アルキル基および水素原子からなる群から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
化合物が：
２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−エチル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−エチニル−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]アセトアミド
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−(２−チエニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピリジン−２,３−ジアミン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン
６−ピリジン−４−イル−５−(２−チエニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−エトキシ−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−１−メチル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
３−クロロ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
３−エトキシ−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−オン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−(２−メトキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
Ｎ−シクロプロピル−４−[６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]ピリミジン−２−アミン
４−[６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル]−Ｎ−イソプロピルピリミジン−２−アミン
５−(２−エトキシピリミジン−４−イル)−６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−(２−イソプロポキシピリミジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
５−[２−(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン−４−イル]−６−(２−フリル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−Ｎ−イソブチル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
Ｎ−｛６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル｝アセトアミド
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロフェニル)−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(２−フリル)−２−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(５−ブロモ−２−フリル)−３−クロロ−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
５−(５−ブロモ−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン
Ｎ−[６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル]アセトアミド
の一つである、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
式(Ｉ)
【化３】

〔式中、
Ａは所望により置換されていてよい単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｂは所望により置換されていてよい単環式窒素含有ヘテロ環式基であり、
そして
ａ)Ｒ^１が水素原子であり、そしてＲ^２が−ＮＨ_２および所望により置換されていてよいアルキニル基から選択される基であるか
または
ｂ)Ｒ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基が式(IIａ)、(IIｂ)、(IIｃ)および(IIｄ)：
【化４】

(式中、Ｒ^ａは水素原子、ハロゲン原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＣＯＯＲ^３、−ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３Ｒ^４、−ＮＲ^３ＣＯＲ^４および−ＣＮ基から選択される基から選択され、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は独立して水素原子および低級アルキルまたはシクロアルキル基から選択される。
Ｒ^ｂは水素原子および所望により置換されていてよいアルキル、所望により置換されていてよいシクロアルキル、所望により置換されていてよいアリールおよび所望により置換されていてよいヘテロアリール基から選択される基から選択される)
から選択される部分を形成するかのいずれかである。〕
の化合物。
【請求項１４】
Ｂが所望により置換されていてよい１個または２個の窒素原子を有する単環式６員ヘテロ環式環である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが所望により置換されていてよいピリジン、所望により置換されていてよいピリミジン、所望により置換されていてよいピリダジンおよび所望により置換されていてよいピリジノンから選択される、請求項１３から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが非置換であるか、または−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−Ｒ^３および−ＮＨＲ^３から選択される１個の基で置換されている、請求項１３から１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが所望により置換されていてよいフェニル、フリルまたはチエニル基である、請求項１３から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが非置換であるか、またはから選択される１個の基で置換されているハロゲン原子および低級アルキル基である、請求項１３から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂがピリミジニル基であり、そしてＡがフリル基である、請求項１３から１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ^１が水素原子であり、そしてＲ^２が上記で定義の通りであるか、またはＲ^２、Ｒ^１およびＲ^１が結合している−ＮＨ−基が式(IIｃ)の部分を形成する、請求項１３から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ^２が−ＮＨ_２基または所望により置換されていてよいアルキニル基である、請求項１３から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ^ａが低級アルキル基およびシクロアルキル基から選択される、請求項１３から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ^ｂが低級アルキル基および水素原子からなる群から選択される、請求項１３から２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−エチル−５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(３−フルオロフェニル)−６−ピリジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
５−エチニル−２−(３−フルオロフェニル)−３,４'−ビピリジン−６−アミン
６−(３−フルオロフェニル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−(２−チエニル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
２−(２−フリル)−３,４'−ビピリジン−５,６−ジアミン
６−(２−フリル)−５−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]ピリジン−２,３−ジアミン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イルピリジン−２,３−ジアミン
６−ピリジン−４−イル−５−(２−チエニル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−エトキシ−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−２−メチル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
２−シクロプロピル−５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−６−[２−(メチルチオ)ピリミジン−４−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン
５−(２−フリル)−１−メチル−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
２−(３−フルオロフェニル)−６−(２−フリル)−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
６−(２−Ｆフリル)−２−フェニル−５−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−(５−ブロモ−２−フリル)−６−ピリミジン−４−イル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
の一つである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１３から２４のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２６】
病状または疾患が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖障害、真性糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
【請求項２７】
Ａ_２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用による改善に感受性の病状または疾患を有する対象を処置する方法であって、有効量の請求項１３から２４のいずれかに記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
病状または疾患が喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再灌流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖障害、真性糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項２７記載の方法。

【公表番号】特表２００７−５３２６０３（Ｐ２００７−５３２６０３Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０７７３２（Ｐ２００７−５０７７３２）
【出願日】平成１７年４月１２日（２００５．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３８１８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１００３５３
【国際公開日】平成１７年１０月２７日（２００５．１０．２７）
【出願人】（５９８０３２１３９）ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ (69)
【氏名又は名称原語表記】Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ　Ａｌｍｉｒａｌｌ，Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】