ＢＡＣＥ阻害剤として有用な環状スルホン
本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
〔式中、全ての可変部は本明細書において定義のとおりである〕
の新規ヘテロ環式化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
【化１】
〔式中、全ての可変部は本明細書において定義のとおりである〕
の新規ヘテロ環式化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−８）アルキル（当該アリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基（当該基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；アミノカルボニル（当該アミノ基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルおよびベンジルから成る群から選択される置換基によって１または２置換されており、当該フェニル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）；または（Ｃ１−８）アルキル（これは、非置換であるかもしくはオキソ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基で１、２もしくは３置換されているピロリジニルまたはオキサゾリジニル基によって１置換されている）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルキルアミノ；またはアリールアミノもしくはヘテロアリールアミノ基｛当該アリール基または当該ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリールまたはアリール基（当該ヘテロアリールまたはアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）から成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている｝であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；またはベンジル（当該フェニル基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）であり；
Ｒ４は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
Ｒ７とＲ８は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
Ｒ９はヒドロキシであり；そして
Ｒ１０は水素；またはヒドロキシであるか；
またはＲ９とＲ１０は、一体となってオキソであり；
Ｒ１１は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであるか；
またはＲ１１とＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）シクロアルキル（ここで、１個の−ＣＨ２−基が−Ｏ−で置換されていてもよい）であり；
ＸはＯ；またはＣＨ２であり；そして
Ｒは式
【化２】
〈式中、
Ｒ１３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｒ１４は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ；またはＮであり；そして
Ｚは、ＣＨ；またはＮである〉
の基であるか；
またはＲは式
【化３】
〈式中、
Ｒ１５は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｒ１６は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そして
Ｔは、Ｏ；またはＳである〉
の基である〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１に定義の遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、下記工程を含む方法：
ａ）Ｒ１１が水素である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物を、式
（Ｏ＝）Ｃ（Ｒ１２）Ｒ （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ１２およびＲは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物と反応させ、次に反応混合物をＮａＢＨ３ＣＮのような水素化剤に供する工程、または
ｂ）Ｒ９がヒドロキシでありそしてＲ１０が水素である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲおよびＸは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物を水酸化バリウムと反応させる工程、または
ｃ）Ｒ２が置換アミノ基である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２が非置換アミノ基である式Ｉの化合物をＲ２が置換アミノ基である式Ｉの化合物に、例えば対応するハライドとの反応によって変換する工程、
各々の場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化または官能基化、および／または所望により存在する保護基の切断、およびかくして得られる式Ｉの化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する工程。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物。
【請求項４】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉに定義の化合物。
【請求項５】
有効成分として遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物と、医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物の使用。
【請求項７】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置方法であって、当該対象に治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項９】
治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物と第２の薬剤物質を含む、同時または逐次投与のための組合せ剤。
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−８）アルキル（当該アリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基（当該基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；アミノカルボニル（当該アミノ基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルおよびベンジルから成る群から選択される置換基によって１または２置換されており、当該フェニル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）；または（Ｃ１−８）アルキル（これは、非置換であるかもしくはオキソ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基で１、２もしくは３置換されているピロリジニルまたはオキサゾリジニル基によって１置換されている）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルキルアミノ；またはアリールアミノもしくはヘテロアリールアミノ基｛当該アリール基または当該ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリールまたはアリール基（当該ヘテロアリールまたはアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）から成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている｝であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；またはベンジル（当該フェニル基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）であり；
Ｒ４は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
Ｒ７とＲ８は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
Ｒ９はヒドロキシであり；そして
Ｒ１０は水素；またはヒドロキシであるか；
またはＲ９とＲ１０は、一体となってオキソであり；
Ｒ１１は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであるか；
またはＲ１１とＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）シクロアルキル（ここで、１個の−ＣＨ２−基が−Ｏ−で置換されていてもよい）であり；
ＸはＯ；またはＣＨ２であり；そして
Ｒは式
【化２】
〈式中、
Ｒ１３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｒ１４は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ；またはＮであり；そして
Ｚは、ＣＨ；またはＮである〉
の基であるか；
またはＲは式
【化３】
〈式中、
Ｒ１５は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｒ１６は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そして
Ｔは、Ｏ；またはＳである〉
の基である〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１に定義の遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、下記工程を含む方法：
ａ）Ｒ１１が水素である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化４】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物を、式
（Ｏ＝）Ｃ（Ｒ１２）Ｒ （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ１２およびＲは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物と反応させ、次に反応混合物をＮａＢＨ３ＣＮのような水素化剤に供する工程、または
ｂ）Ｒ９がヒドロキシでありそしてＲ１０が水素である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲおよびＸは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物を水酸化バリウムと反応させる工程、または
ｃ）Ｒ２が置換アミノ基である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２が非置換アミノ基である式Ｉの化合物をＲ２が置換アミノ基である式Ｉの化合物に、例えば対応するハライドとの反応によって変換する工程、
各々の場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化または官能基化、および／または所望により存在する保護基の切断、およびかくして得られる式Ｉの化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する工程。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物。
【請求項４】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉに定義の化合物。
【請求項５】
有効成分として遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物と、医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物の使用。
【請求項７】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置方法であって、当該対象に治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項９】
治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物と第２の薬剤物質を含む、同時または逐次投与のための組合せ剤。
【公表番号】特表２００９−５２６８２０（Ｐ２００９−５２６８２０Ａ）
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５４７７４（Ｐ２００８−５５４７７４）
【出願日】平成１９年２月１４日（２００７．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５１４５４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９３６２１
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１４日（２００７．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５１４５４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９３６２１
【国際公開日】平成１９年８月２３日（２００７．８．２３）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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