Ｃ型肝炎治療
【課題】ＨＣＶウイルスポリメラーゼを阻害する化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、特定の縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物、特に、Ｂ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、ポリオウイルスポリメラーゼ、コクサッキーＡウイルスポリメラーゼ、コクサッキーＢウイルスポリメラーゼ、ライノウイルスポリメラーゼ、エコーウイルスポリメラーゼ、天然痘ウイルスポリメラーゼ、エボラウイルスポリメラーゼおよび西ナイルウイルスポリメラーゼのインヒビターとして有用な、縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物に関する。
【解決手段】本発明は、特定の縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物、特に、Ｂ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、ポリオウイルスポリメラーゼ、コクサッキーＡウイルスポリメラーゼ、コクサッキーＢウイルスポリメラーゼ、ライノウイルスポリメラーゼ、エコーウイルスポリメラーゼ、天然痘ウイルスポリメラーゼ、エボラウイルスポリメラーゼおよび西ナイルウイルスポリメラーゼのインヒビターとして有用な、縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許文書は、２００５年３月２９日出願の米国仮出願第６０／６６５，８３２号；２００５年６月２２日出願の米国仮出願第６０／６９２，５７２号；および２００５年１０月２９日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３９０７２号の優先権を主張しており、これらの出願は、本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ウイルス性疾患は、世界の死亡および経済損失の主要な原因である。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーは以下の三属からなる：フラビウイルス属（デングウイルス、西ナイルウイルスおよび黄熱病ウイルスを含む）、ヘパシウイルス属（ＨＣＶ）およびペスチウイルス族（ウシウイルス性下痢性ウイルス、ＢＶＤＶを含む）。このファミリーのメンバーによって引き起こされる疾患状態および状態としては、黄熱病、デング熱、日本脳炎、セントルイス脳炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、西ナイル病、およびＡＩＤＳが挙げられる。現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が、世界の最多数のウイルス関連死の原因である。ＨＩＶを処置するのに有用な薬物はいくつかあるが、ＨＢＶを処置するのに有用な薬物は僅かであり、ＨＣＶを処置するのに広く有用な薬物はない。
【０００３】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、合成の非インターフェロン誘導性広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシドである。リバビリンは、構造的にグアノシンと類似しており、数種のＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅを含む）に対してインビトロ活性を有する（非特許文献１）。リバビリンは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを、患者の４０％において正常レベルに低下させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない（非特許文献１）。したがって、リバビリンのみでは、ウイルスＲＮＡレベルを低下させるのに有効ではない。更に、リバビリンは重大な毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。
【０００４】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、１０年間近く、慢性肝炎の処置用に市販されてきた化合物である。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞により生成される糖タンパク質である。ＩＦＮは、多くのウイルス（ＨＣＶを含む）のウイルス複製を阻害する。Ｃ型肝炎感染の単独処置として使用される場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不可能なレベルに抑制する。更に、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。あいにく、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続的な応答は、ＨＣＶに慢性的に感染した患者のたった８％〜９％において生ずる（非特許文献１）。
【０００５】
ＨＣＶは、十分に特徴づけられたＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）および十分に特徴づけられた疾患進行を有するプラス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶには世界の約１憶７，０００万人が感染し、その疾患により主要な健康危機をもたらしている。実際のところ、次の数年間で、ＨＣＶ関連肝疾患および肝細胞癌による死者数は、ＡＩＤＳによる死者数を上回り得る。エジプトは、世界でも最も深刻な打撃を受けている国であり、２３％の国民が、上記ウイルスを有していると推定され；一方、米国では慢性感染症の罹患率が、近年、約１．８７％（２７０万人）であると算定された。ＨＣＶ感染は、約５０％の患者で慢性となる。このうち約２０％が、肝不全（肝細胞癌を含む）をもたらし得る肝硬変を発病している。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルスゲノム複製の原因であると考えられている６５ＫＤａＲｄＲｐをコードする。ＲｄＲｐは、全てのプラス鎖ウイルスの複製に必要とされるウイルスレプリカーゼの触媒サブユニットとして機能する。ＮＳ５Ｂタンパク質は、ＲｄＲｐの保存されたＧＤＤモチーフを有することが示され十分に特徴づけられており、インビトロアッセイ系が報告された。細胞局在（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）研究により、ＮＳ５Ｂが、ＮＳ５Ａと同様に小胞体で膜会合していることが明らかにされ、これにより、これら２つのタンパク質が、タンパク分解処理後も互いに会合したままであり得ることが示唆される。更なる証拠により、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ５Ｂが互いに作用し合い、ＨＣＶの複製機構の一部として機能する複合体を形成することが示唆される。
【０００７】
ＮＳ５Ｂアポ酵素のＸ線結晶構造が決定され、ごく最近の三つの刊行物が、珍しい形状の分子を記載している。平たい球体に似たポリメラーゼのこの独特の形状は、活性部位が完全に取り囲まれ、幅１５Åおよび深さ２０Åの空洞を形成するような、指（ｆｉｎｇｅｒｓ）サブドメインおよび親指（ｔｈｕｍｂ）サブドメイン間の広範な相互作用によるものと考えられている。モデリング研究により、ＮＳ５Ｂアポ酵素が、サブドメインの大きな移動なしにテンプレート−プライマーを調節し得ることが示され、これにより、重合反応の間、構造が保存されることを示唆される。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーおよび他のウイルスファミリーの種々のメンバー由来のＲｄＲｂポリペプチドが保存されることが示された（非特許文献２）。
【０００８】
ウイルス性疾患は、世界の死亡および経済損失の主要な原因の１つである。種々のウイルス性疾患のうちでも、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染およびＨＣＶ感染がより重要であり、多数の死亡の原因となっている。ＨＩＶに対する薬物はいくつかあり、ＨＢＶに対する薬物も僅かにあるが、ＨＣＶに対する有効な薬物はない。Ｃ型肝炎は、ウイルス性肝疾患であり、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）への感染により引き起こされる。世界では、約１憶７，０００万人が慢性ＨＣＶ感染症に罹っており、米国にはそのうちの約２７０万人がいる。ＨＣＶは、肝硬変の主要な原因であり、肝細胞癌の一般的な原因であり、そして米国における肝移植の主要な原因である。現今、α−インターフェロンによる単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）およびα−インターフェロン−リバビリンによる併用療法のみが、ＨＣＶに対する承認された処置である。
【０００９】
特許文献１は、白血病細胞の増殖を阻害すると報告される特定の化合物に関する。上記特許の背景の項において、β−グリコシル Ｃ−ヌクレオシド化合物の中にはいくらかの抗ウイルス活性を有するものがあると思われることが述べられている。上記特許には、いずれの化合物についても報告される抗ウイルスデータはなく、β−グリコシル Ｃ−ヌクレオシド化合物がどのウイルスに対する活性を有し得るのかに関する開示もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，５８４，３６９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０００年、１１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４
【非特許文献２】Ｊ．Ａ．Ｂｒｕｅｎｎ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９１年、Ｖｏｌ．１９、Ｎｏ．２、ｐ．２１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
特定の化合物が、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリー由来のウイルスポリメラーゼ、すなわち、ＨＣＶウイルスポリメラーゼを阻害することが見出された。したがって、本発明は、特定の縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物、特に、Ｂ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、ポリオウイルスポリメラーゼ、コクサッキーＡウイルスポリメラーゼ、コクサッキーＢウイルスポリメラーゼ、ライノウイルスポリメラーゼ、エコーウイルスポリメラーゼ、天然痘ウイルスポリメラーゼ、エボラウイルスポリメラーゼおよび西ナイルウイルスポリメラーゼのインヒビターとして有用な、縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物に関する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１４】
の化合物であって、ここで：
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
【００１５】
【化１５】
であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ２は、リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アリール、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたはアルコキシであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシおよびＮＯからなる群より独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；ここで、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５によって形成されるいずれの環も、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルで必要に応じて置換され；そして
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成する
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの
Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ポリオウイルス感染、コクサッキーＡウイルス感染、コクサッキーＢウイルス感染、ライノウイルス感染、エコーウイルス感染、天然痘ウイルス感染、エボラウイルス感染または西ナイルウイルス感染の処置のための薬剤の製造における使用を提供する。
【００１６】
式Ｉの特定の化合物は新規である。したがって、本発明はまた、本明細書中に記載されるような新規の式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ポリオ、コクサッキーＡおよびＢ、ライノ、エコー、天然痘、エボラおよび西ナイルより選択される、動物におけるウイルス感染を処置するための方法を提供し、この方法は、上記動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼまたはＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、上記ポリメラーゼをインビトロまたはインビボで有効阻害量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む薬学的組成物を提供する。この組成物は、１種以上の更なる抗ウイルス剤、免疫調節因子またはインターフェロン誘発因子を必要に応じて含み得る（Ｋｕｒｉｍｏｔｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００３，１１，５５０１−５５０８；ａｎｄ Ｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，５４１９−５４２２参照）。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、動物におけるＣ型肝炎を処置するための方法を提供し、この方法は、動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。上記方法は、更に１種以上の更なる抗ウイルス剤、免疫調節因子またはインターフェロン誘発因子を投与する工程を、必要に応じて含み得る。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼまたはＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、上記ポリメラーゼを（インビトロまたはインビボで）有効阻害量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含する。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
の化合物であって、ここで：
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
【化２】
であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ２は、リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アリール、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたはアルコキシであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；ここで、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５によって形成される環はいずれも、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルで必要に応じて置換され；そして
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成する
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの
Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ポリオウイルス感染、コクサッキーＡウイルス感染、コクサッキーＢウイルス感染、ライノウイルス感染、エコーウイルス感染、天然痘ウイルス感染、エボラウイルス感染または西ナイルウイルス感染の処置のための薬剤の製造における、使用。
（項目２）
項目１に記載の使用であって、前記式Ｉの化合物が、以下の式：
【化３】
の化合物であって、ここで：
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
【化４】
であり、
ｎは、０〜５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ２は、リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成している
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、使用。
（項目３）
項目１に記載の使用であって、前記化合物が、式：
【化５】
を有し、ここで、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒ＝ＯＲ５、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＮＨＲ４、ＮＲ４ＮＨＲ５、ＳＲ５、アルキル、アリール、Ｃｌ、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４ＮＯまたはＮＨＣＯＮＨＲ４であり；
Ｒ１＝Ｈ、ＮＨＲ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＮ、アルキル、アリールまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２＝リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；
Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ４＝Ｈ、ＯＨ、アルキル、アリール、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたはアルコキシであり；
Ｒ５＝アルキル、アリール、ＯＨまたはアルコキシである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、使用。
（項目４）
項目３に記載の使用であり、Ｙ＝ＮＨまたはＳであり、Ｒ＝ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、アルキルアミノ、アルキルオキシまたはアルキルチオである場合は、Ｒ２は、リボースでも２−デオキシリボースでもない、使用。
（項目５）
項目１に記載の使用であって、前記化合物が、式：
【化６】
を有し、ここで：
Ｒは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化７】
であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２がＨであって、Ｒ３がＯＨであるか；または、Ｒ２がＯＨであって、Ｒ３がＨであり；
Ｒ４は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒ５は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルまたはＮＯであり；そして、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯであるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；該環は、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、使用。
（項目６）
項目１に記載の使用であって、前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎である、使用。
（項目７）
項目５に記載の使用であって、Ｒが、ＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、アリールまたはＮＲａＮＲｂＲｃである、使用。
（項目８）
項目５に記載の使用であって、Ｒが、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリルプロピルアミノ、ピロリノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヒドロキシエチルアミノ、ビス−ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシエチルピロリジノまたは１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノである、使用。
（項目９）
項目５〜８のいずれか１項に記載の使用であって、ＲがＮＲｅＲｆである、使用。
（項目１０）
項目５に記載の使用であって、前記化合物が、４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−３−ピロリノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−Ｎ−イミダゾリル−ｎ−プロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−モルホリノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−ピペラジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；または、４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンである化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、使用。
（項目１１）
項目５〜１０のいずれか１項に記載の使用であって、前記化合物がプロドラッグである、使用。
（項目１２）
項目５〜１１のいずれか１項に記載の使用であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の一リン酸基、二リン酸基または三リン酸基を含む、使用。
（項目１３）
項目５〜１０のいずれか１項に記載の使用であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の一リン酸基を含む、使用。
（項目１４）
項目１２または１３に記載の使用であって、前記化合物がプロドラッグである、使用。
（項目１５）
項目１２に記載の使用であって、前記１つ以上のペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上のアルコキシ基またはアリールオキシ基と結合している、使用。
（項目１６）
項目１２に記載の使用であって、前記ペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上の基Ｒｙ−Ｏ−と結合しており；ここで、各Ｒｙは、独立して、１個〜２０個の炭素の分枝または非分枝の飽和鎖または不飽和鎖であり；ここで、１つ以上の炭素原子が、−Ｏ−または−Ｓ−で必要に応じて置換されており、かつ１つ以上の炭素原子が、オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で必要に応じて置換されている、使用。
（項目１７）
項目１２に記載の使用であって、前記１つ以上のペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上の基Ｒｚ−Ｎ−と結合しており；ここで、各Ｒｚは、アミノ酸の残基である、使用。
（項目１８）
項目１７に記載の使用であって、前記アミノ酸が、天然アミノ酸である、使用。
（項目１９）
項目１２に記載の使用であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の式：
【化８】
の基を含み、ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式またはアミノ酸であり；
Ｒ１６が、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１７が、Ｈ、ハロゲン、
【化９】
であるか；または、Ｒ１６およびＲ１７は、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成しており、該環式基は、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、リンと結合するＯに対してβ位およびγ位にてアリール基と縮合し；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、下記のように連結され；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；または、Ｒ１８およびＲ１９は、２個から５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、該環式基は、必要に応じて０〜２個のヘテロ原子を含み；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは、２〜３の整数であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている
化合物の、使用。
（項目２０）
項目６に記載の使用であって、前記プロドラッグは、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つ以上は、アシルオキシ、アシルアミノまたはＲ−Ｏであり；Ｒは、カルボキシと連結するアミノ酸である、使用。
（項目２１）
式：
【化１０】
の化合物であって、ここで：
Ｒは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化１１】
であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２がＨであって、Ｒ３がＯＨであるか；または、Ｒ２がＯＨであって、Ｒ３がＨであり；
Ｒ４は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒ５は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルまたはＮＯであり；そして、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯであり；あるいは、ＲｅおよびＲｆは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；該環は、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２２）
項目２１に記載の化合物であって、Ｒが、ＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、アリールまたはＮＲａＮＲｂＲｃである、化合物。
（項目２３）
項目２１に記載の化合物であって、Ｒが、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリルプロピルアミノ、ピロリノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヒドロキシエチルアミノ、ビス−ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシエチルピロリジノまたは１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノである、化合物。
（項目２４）
項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物であって、ＲがＮＲｅＲｆである、化合物。
（項目２５）
項目２１に記載の化合物であって、４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−３−ピロリノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−Ｎ−イミダゾリル−ｎ−プロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−モルホリノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−ピペラジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；または、４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２６）
項目２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物であって、プロドラッグである、化合物。
（項目２７）
項目２１〜２６のいずれか１項に記載の化合物であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の一リン酸基、二リン酸基または三リン酸基を含む、化合物。
（項目２８）
項目２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の一リン酸基を含む、化合物。
（項目２９）
項目２７または２８に記載の化合物であって、該化合物がプロドラッグである、化合物。
（項目３０）
項目２７に記載の化合物であって、前記１つ以上のペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上のアルコキシ基またはアリールオキシ基と結合している、化合物。
（項目３１）
項目２７に記載の化合物であって、前記ペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上の基Ｒｙ−Ｏ−と結合しており；ここで、各Ｒｙは、独立して、１個〜２０個の炭素の分枝または非分枝の飽和鎖もしくは不飽和鎖であり、ここで、１つ以上の炭素原子が、−Ｏ−または−Ｓ−で必要に応じて置換されており、かつ１つ以上の炭素原子が、オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で必要に応じて置換されている、化合物。
（項目３２）
項目２７に記載の化合物であって、前記１つ以上のペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上の基Ｒｚ−Ｎ−と結合しており；ここで、各Ｒｚは、アミノ酸の残基である、化合物。
（項目３３）
項目３２に記載の化合物であって、前記アミノ酸が、天然アミノ酸である、化合物。
（項目３４）
項目２７に記載の化合物であって、前記式Ｉの化合物が、式：
【化１２】
のうちの１つ以上の基を含み、ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式またはアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、
【化１３】
であるか；または、Ｒ１６およびＲ１７は、３個〜５個の更なる原子を介し連結されて環式基を形成し、該環式基は、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、リンと結合するＯに対してβ位およびγ位にてアリール基と縮合し；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、下記のように連結され；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；または、Ｒ１８およびＲ１９は、２個から５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、該環式基は、必要に応じて０〜２個のヘテロ原子を含み；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは、２〜３の整数であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物。
（項目３５）
項目２１に記載の化合物であって、前記プロドラッグが、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つ以上が、アシルオキシ、アシルアミノまたはＲ−Ｏであり；ここで、Ｒが、カルボキシと連結したアミノ酸である式Ｉの化合物である、化合物。
（項目３６）
Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ポリオ、コクサッキーＡ、コクサッキーＢ、ライノ、エコー、天然痘、エボラおよび西ナイルより選択される、動物におけるウイルス感染を処置するための方法であって、該動物に、有効量の項目１〜３５のいずれか１項に記載されるような式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目３７）
項目３６に記載の方法であって、更に、前記動物に１種以上の更なるウイルスポリメラーゼインヒビターを投与する工程を包含する、方法。
（項目３８）
項目３６〜３７のいずれか１項に記載される方法であって、更に、前記動物に１種以上のプロテアーゼインヒビターを投与する工程を包含する、方法。
（項目３９）
項目３６〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、更に、前記動物にリバビリンを投与する工程を包含する、方法。
（項目４０）
項目３６〜３９のいずれか１項に記載の方法であって、更に、前記動物にインターフェロン−αまたはポリエチレングリコール化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）を投与する工程を包含する、方法。
（項目４１）
項目３６〜４０のいずれか１項に記載の方法であって、前記ウイルスがＣ型肝炎である、方法。
（項目４２）
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼまたはＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、該ポリメラーゼをインビトロまたはインビボで有効阻害量の項目１〜３５のいずれか１項に記載されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法。
（項目４３）
項目１〜３５のいずれか１項に記載されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む、薬学的組成物。
（項目４４）
項目４３に記載の組成物であって、更に、１種以上の更なる抗ウイルス剤、免疫調節因子またはインターフェロン誘発因子を含む、組成物。
（項目４５）
項目４４に記載の組成物であって、１種以上の抗ウイルス剤が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、セリンプロテアーゼのインヒビター、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼのインヒビター、インターフェロン−α、およびポリエチレングリコール化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）より選択される、組成物。
（項目４６）
項目４３〜４５のいずれか１項に記載の組成物であって、更に、１種以上の更なるＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む、組成物。
（項目４７）
項目４３〜４６のいずれか１項に記載の組成物であって、更に、１種以上のプロテアーゼインヒビターを含む、組成物。
（項目４８）
項目４３〜４７のいずれか１項に記載の組成物であって、更に、リバビリンを含む、組成物。
（項目４９）
項目４３〜４８のいずれか１項に記載の組成物であって、更に、インターフェロン−αまたはポリエチレングリコール化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）を含む、組成物。
（項目５０）
項目１〜２０のいずれか１項に記載されるような化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目５１）
本明細書中の実施例において示される、新規の化合物もしくは中間体；またはその塩もしくはプロドラッグ。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中で使用される場合、薬学的に受容可能な塩基、無機酸または有機酸から誘導される本開示の化合物をいう。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ（例えば、ナトリウム）およびアンモニアが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、本明細書中で使用される場合、疾患状態／状態の臨床症状の発症前に、任意の症状を予防するために化合物を投与すること、並びに疾患状態／状態の臨床症状の発症後に、疾患状態／状態の任意の症状、局面または特性を低減または除去するために化合物を投与することを含む。処置することが有用であるために、絶対的に上記である必要はない。
【００２４】
用語「動物」は、本明細書中で使用される場合、あらゆる動物（哺乳動物（例えば、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマおよび霊長類が挙げられるが、これらに限定されない）を含む）をいう。本発明の特定の一実施形態において、動物はヒトである。
【００２５】
用語「治療有効量」は、疾患状態／状態を処置することに関連して、単一用量または複数用量として投与される場合に、単独の化合物または薬学的組成物に含まれる化合物の、疾患状態／状態の任意の症状、局面または特性に対し、任意の検出可能な正の効果を有し得る量をいう。効果が有益であるために、絶対的に上記である必要はない。
【００２６】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等の基により例示される。特定の実施形態において、これらのアルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有し、低級アルキルとして言及される。
【００２７】
用語「アルケニル」または「アルケン」は、本明細書中で使用される場合、２個〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基をいう。そのような基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブト−３−エン−１−イル等により例示される。
【００２８】
用語「アルキニル」または「アルキン」は、本明細書中で使用される場合、２個〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基をいう。そのような基は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロプ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル等により例示されるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−をいう。
【００３０】
用語「アシル」は、本明細書中で使用される場合、基アルキル−Ｃ（Ｏ）−、基アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、基アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、基シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、基アリール−Ｃ（Ｏ）−、基ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および基複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００３１】
用語「アシルアミノ」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２をいい、ここで、Ｚ１およびＺ２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択される。
【００３２】
用語「アシルオキシ」は、本明細書中で使用される場合、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および基複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいう。
【００３３】
用語「オキシアシル」は、本明細書中で使用される場合、基アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、基アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−、基アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−、基アリール−ＯＣ（Ｏ）−、基シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、基ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、および基複素環式−ＣＯ（Ｏ）−をいう。
【００３４】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用される場合、基−ＮＨ２をいう。
【００３５】
用語「置換アミノ」は、本明細書中で使用される場合、基−ＮＺ１Ｚ２をいい、ここで、Ｚ１およびＺ２は、上記アシルアミノの定義において記載される通りであるが、但し、Ｚ１およびＺ２は、ともに水素ではない。
【００３６】
用語「アミノアシル」は、本明細書中で使用される場合、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキル、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルケニル、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキニル、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アリール、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、および基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）複素環式をいい、Ｚ３は、水素またはアルキルである。
【００３７】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアンスリル）を有する６個〜１４個の一価芳香族環基をいい、上記縮合環の縮合される環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよい。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、基アリール−Ｏ−をいい、例として、フェノキシ、ナフトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「カルボキシル」は、本明細書中で使用される場合、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００４０】
用語「カルボキシルエステル」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールをいう。
【００４１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、例えば、１個〜３個の環を含み、１つの環に３個〜７個の炭素を含む、飽和または不飽和の環状の炭化水素環系をいう。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。
【００４３】
用語「ホルミル」は、本明細書中で使用される場合、ＨＣ（Ｏ）−をいう。
【００４４】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、環中に５個〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、硫黄からなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。硫黄および窒素のヘテロ原子は、酸化された形態ででも存在し得る。そのようなヘテロアリール基としては、単一環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得、上記縮合環の縮合される環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでいても含んでいなくてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、チエニル、インドリル、チオフェニルおよびフリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｏ−ヘテロアリールをいう。
【００４７】
用語「複素環」または「複素環式」は、単一環または複数の縮合環を有し、この環中に３個〜１０個の炭素原子、および窒素、酸素、硫黄からなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する飽和基または不飽和基（ヘテロアリールではない）をいい、縮合環系においては、１つ以上の環が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得、但し、結合部は、複素環を通じる。硫黄および窒素原子はまた、酸化された形態ででも存在し得る。
【００４８】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいう）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「リン酸」は、本明細書中で使用される場合、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（一リン酸またはホスホ）、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（二リン酸またはジホスホ）および基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（三リン酸またはトリホスホ）、またはそれらの塩（それらの部分塩を含む）をいう。一リン酸、二リン酸および三リン酸の最初の酸素は、糖の酸素原子を含み得ることが理解される。
【００５０】
用語「リン酸エステル」は、本明細書中で使用される場合、一つ以上のヒドロキシル基がアルコキシ基により置換されている、上記の一リン酸基、二リン酸基および三リン酸基をいう。
【００５１】
用語「置換アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個〜３個の置換基を有するアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル（ｔｈｉｏｃｙｃｌｏａｌｌｃｙｌ）、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される。
【００５２】
用語「置換アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、１個〜３個の置換基を有するアルケニル基をいい、これらの置換基は、置換アルキルについて上に記載された置換基より選択される。
【００５３】
用語「置換アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、１個〜３個の置換基を有するアルキニル基をいい、これらの置換基は、置換アルキルについて上に記載された置換基より選択される。
【００５４】
用語「置換アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、基置換アルキル−Ｏ−をいう。
【００５５】
用語「置換アシル」は、本明細書中で使用される場合、基置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、基置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、基置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、基置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、基置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、基置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、および基置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００５６】
用語「置換アリール」は、本明細書中で使用される場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、ならびに上記置換アルキルの定義において記載される置換基より選択される、１個〜３個の置換基で置換されたアリール基をいう。
【００５７】
用語「置換アリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、置換アリール−Ｏ−基をいう。
【００５８】
用語「置換シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、および上記置換アルキルの定義において記載される置換基からなる群より選択される、１個〜５個の置換基を有するシクロアルキルをいう。
【００５９】
用語「置換シクロアルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−置換シクロアルキル基をいう。
【００６０】
用語「置換ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、置換アリールについて規定される同じ置換基群より選択される、１個〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基をいう。
【００６１】
用語「置換ヘテロアリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｏ−置換ヘテロアリールをいう。
【００６２】
用語「置換複素環」もしくは「置換複素環式」、または「ヘテロシクロアルキル」は、置換アリールについて規定される同じ置換基のうちの１個〜３個で置換された複素環基をいう。
【００６３】
用語「チオール」は、本明細書中で使用される場合、基−ＳＨをいう。
【００６４】
用語「チオアルキル」もしくは「アルキルチオエーテル」、または「チオアルコキシ」は、基−Ｓ−アルキルをいう。
【００６５】
用語「チオシクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｓ−シクロアルキルをいう。
【００６６】
用語「チオアリール」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｓ−アリールをいう。
【００６７】
用語「チオヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【００６８】
用語「チオ複素環式」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｓ−複素環式をいう。
【００６９】
用語「アミノ酸側鎖」は、式Ｚ６ＮＨＣＨ（Ｚ７）ＣＯＯＨのα−アミノ酸のＺ７置換基をいい、ここで、Ｚ７は、水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択され、Ｚ６は、水素であるか、またはＺ７ならびにそれぞれと結合する窒素原子および炭素原子と一緒に複素環を形成する。一実施形態において、α−アミノ酸側鎖は、２０種の天然Ｌアミノ酸のうちの１種の側鎖である。
【００７０】
本明細書中に記載される糖は、Ｄ配置またはＬ配置のいずれかであり得る。
【００７１】
以下に列挙される、ラジカル、置換基の具体的な内容および範囲は、例示することだけが目的であり；これらは、ラジカルおよび置換基についての他の規定される内容または規定される範囲内の他の内容を除外しない。
【００７２】
Ｒについての具体的な内容は、ＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、アリールまたはＮＲａＮＲｂＲｃであり；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択されるか；あるいは、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環またはチオモルホリノ環を形成し；Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルまたはＮＯであり；Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯであり；あるいは、ＲｅおよびＲｆは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環またはチオモルホリノ環を形成し；この環は、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで必要に応じて置換されている。
【００７３】
Ｒについての具体的な内容は、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリルプロピルアミノ、ピロリノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヒドロキシエチルアミノ、ビス−ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシエチルピロリジノまたは１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノである。
【００７４】
Ｒ１についての具体的な内容は、ＮＲｅＲｆである。
【００７５】
具体的な化合物は、４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−３−ピロリノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−Ｎ−イミダゾリル−ｎ−プロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−モルホリノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−ピペラジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；もしくは、４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；または、その受容可能な塩もしくはプロドラッグである。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、Ｒが、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＳＣＨ３であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が非リン酸化リボースである場合に；ＹがＳである式Ｉの化合物；ならびに、Ｒが−ＮＨ２であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が非リン酸化リボースである場合に；ＹがＯである式Ｉの化合物を除外する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、ＹがＳであり；Ｒが、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＳＣＨ３であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がリボースである式Ｉの化合物；ならびに、ＹがＯであり；Ｒが−ＮＨ２であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がリボースである式Ｉの化合物を除外する。別の実施形態において、本発明は、Ｒが、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキルまたはＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３およびＲ４が、各々Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２は、以下の式：
【００７８】
【化１６】
を有し、ここで：Ｒ３００およびＲ３０４の一方はＨであり、他方は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ３０２は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；Ｒ３０３はＨであり；Ｚ３００は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−である、式Ｉの化合物を除外する。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、以下の式：
【００８０】
【化１７】
を有し、ここで：Ｒ３００およびＲ３０４の一方はＨであり、他方は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ３０２は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；Ｒ３０３はＨであり；Ｚ３００は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−である、式Ｉの化合物を除外する。
【００８１】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は：
【００８２】
【化１８】
である。
【００８３】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は：
【００８４】
【化１９】
である。
【００８５】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は：
【００８６】
【化２０】
である。
【００８７】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【００８８】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、以下の式：
【００８９】
【化２１】
を有し、ここで：
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
【００９０】
【化２２】
であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ２は、リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成する。
【００９１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【００９２】
【化２３】
を有し、ここで：
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒ＝ＯＲ５、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＮＨＲ４、ＮＲ４ＮＨＲ５、ＳＲ５、アルキル、アリール、Ｃｌ、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４ＮＯまたはＮＨＣＯＮＨＲ４であり；
Ｒ１＝Ｈ、ＮＨＲ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＮ、アルキル、アリールまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２＝リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；
Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ４＝Ｈ、ＯＨ、アルキル、アリール、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたはアルコキシであり；
Ｒ５＝アルキル、アリール、ＯＨまたはアルコキシである。
【００９３】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【００９４】
【化２４】
を有し、ここで：
Ｒは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【００９５】
【化２５】
であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２がＨであって、Ｒ３がＯＨであるか；または、Ｒ２がＯＨであって、Ｒ３がＨであり；
Ｒ４は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒ５は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルまたはＮＯであり；そして、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯであるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；この環は、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。代表的なこの式の化合物が、ＨＣＶを処置するのに特に有用であることが見出された。
【００９６】
（プロドラッグ）
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、式Ｉの化合物を提供するために、インビボで代謝され得る化合物をいう。したがって、プロドラッグは、インビボで代謝されて式Ｉの化合物を提供し得る対応する化合物を提供するために式Ｉの化合物中の１つ以上の官能基を改変することにより調製され得る化合物を含む。そのような改変は、当該技術分野において公知である。例えば、式Ｉの化合物中の１種以上のヒドロキシ基またはアミン基がアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基またはアミノ酸由来の残基でアシル化されて、プロドラッグを提供し得る。あるいは、式Ｉの化合物中の一リン酸官能基、二リン酸官能基または三リン酸官能基からの１つ以上のペンダントヒドロキシル基が、アルコキシ基またはアリールオキシ基に転化され得る。
【００９７】
一実施形態において、用語プロドラッグは、ヌクレオシド糖基上に１つ以上のヒドロキシ基（例えば、２’ヒドロキシ基、３’ヒドロキシ基または５’ヒドロキシ基）が、インビボで代謝されて式Ｉの化合物を提供し得る基に転化された化合物を含む。例えば、本発明は、ヌクレオシド糖基上の１つ以上のヒドロキシ基（例えば、２’ヒドロキシ基、３’ヒドロキシ基または５’ヒドロキシ基）が、アシルオキシ基、アシルアミノ基またはＲ−Ｏ基に転化された化合物であって、Ｒがカルボキシ連結アミノ酸である化合物を提供する。
【００９８】
一実施形態において、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物中の一リン酸官能基、二リン酸官能基または三リン酸官能基からの１つ以上のペンダントヒドロキシル基が、基Ｒｙ−Ｏ−に転化されている化合物を含み；ここで、各Ｒｙは、独立して、１個〜２０個の炭素の分枝または非分枝の飽和鎖もしくは不飽和鎖であり、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の炭素原子が、−Ｏ−または−Ｓ−で必要に応じて置換されており、１つ以上の炭素原子が、オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で必要に応じて置換されている（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３９４１−５０参照）。
【００９９】
別の実施形態において、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物中の一リン酸官能基、二リン酸官能基または三リン酸官能基からの１つ以上のペンダントヒドロキシル基が、基Ｒｚ−Ｏ−に転化される化合物を含み；ここで、各Ｒｚは、アミノ酸の残基である。したがって、本発明の処置の方法において、用語「投与する」は、式Ｉの化合物の投与、並びに式Ｉの化合物またはその塩にインビボで転化されるプロドラッグの投与を含む。プロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣例的な手順が、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；および国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／０８４１９２に記載されている。種々のプロドラッグもまた、国際公開番号ＷＯ２００４／０９６２８６として公開された国際特許出願公開番号ＰＣＴ ＵＳ２００４／０１３０６３に記載されている。
【０１００】
別の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の式：
【０１０１】
【化２６】
の基を含み、ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式およびアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、
【０１０２】
【化２７】
であるか；または、Ｒ１６およびＲ１７は、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成しており、この環式基は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、リンと結合するＯに対してβ位およびγ位にてアリールと縮合し；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、下記のように連結され；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであるか；または、Ｒ１８およびＲ１９は、２個から５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、該環式基は、必要に応じて０〜２個のヘテロ原子を含み；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８が、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは、２〜３の整数であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１０３】
種々の窒素官能基を有する化合物（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミド等）のプロドラッグ形態は、各Ｒｐ基が独立して、上記に規定されるような水素、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、複素環基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり得る以下の種類の誘導体を含み得る。
（ａ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｐとして表される、カルボキサミド
（ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｐとして表される、カルバメート
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒｐとして表される、（アシルオキシ）アルキルカルバメート
（ｄ）−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒｐ）または−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲｐＲｐ）として表される、エナミン
（ｅ）−Ｎ＝ＣＲｐＲｐとして表される、シッフ塩基
（ｆ）ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲｐＲｐとして表される、マンニッヒ塩基（カルボキシイミド化合物由来）
このようなプロドラッグ誘導体の調製は、種々の文献源で検討されている（例えば：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ００４１５３１，ｐ．３０）。
【０１０４】
カルボキシルを有する化合物のプロドラッグ形態は、エステル（−ＣＯ２Ｒｍ）を含み、ここで、Ｒｍ基は、酵素によるプロセスまたは加水分解プロセスによる体内での放出が薬学的に受容可能なレベルでである任意のアルコールに相当する。カルボン酸形態の開示物から誘導される別のプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９により記載される四級塩型の構造であり得る。
【０１０５】
【化２８】
（合成プロセス）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを調製するためのプロセス、ならびに式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを調製するために使用され得る中間化合物を調製するためのプロセスが、本発明の更なる実施形態として提供される。例えば、一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を調製するための方法を提供し、この方法は、対応する式Ｉの化合物を塩に転化する工程を包含する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを調製するための方法を提供し、この方法は、対応する式Ｉの化合物をプロドラッグに転化する工程を包含する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、１種以上の保護基を含む対応する式Ｉの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を提供する工程を包含する。
【０１０８】
（異性体および物理的形態）
キラル中心を有する本発明の化合物は光学活性型またはラセミ体で存在し得、単離され得ることが、当業者により理解される。一部の化合物は、多形性を示し得る。本発明が、本明細書中に記載される有用な特性を有する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の任意のラセミ体、光学活性形態、多形形態、互変異性形態もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物を包含することが理解され、これらは、光学活性形態をどのように調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分解により、光学活性な出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離により）、および本明細書中に記載される標準試験を用いてまたは当該技術分野において周知の他の類似した試験を用いて抗ウイルス活性をどのように決定するかは、当該技術分野において周知である。本発明は、本明細書中に記載される化合物の全ての異性形態を含むが、本発明の一実施形態は、以下の実施形態に描写される絶対立体化学を有する化合物を提供する。
【０１０９】
糖類は、α形態およびβ形態で存在し得ることが理解される。本発明は、αおよびβの両形態の糖を含む式Ｉの化合物を含む。一実施形態において、この糖類は、Ｃ−１ β形態である。
【０１１０】
例えば、ＲがＯＨである以下の式：
【０１１１】
【化２９】
の化合物は、以下の式：
【０１１２】
【化３０】
の互変異性体を形成することが、当該化学技術分野において公知である。したがって、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態を含む。
【０１１３】
（薬学的組成物、投与形態および処置方法）
本開示は、ＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼおよび／またはＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼのインヒビターである、上記で詳述されるような一般式（Ｉ）の化合物を提供する。種々の形態のＤＮＡウイルスポリメラーゼおよびＲＮＡウイルスポリメラーゼ（例えば、ＨＣＶ ＲｄＲpが挙げられるが、これに限定されない）が、開示される化合物により阻害される。したがって、本開示の化合物は、ホストにおけるＨＣＶ感染の処置および／または予防における有用性、ならびにＨＣＶ感染により引き起こされるまたはＨＣＶ感染に関連する、種々の疾患状態および／または状態の処置および／または予防における有用性を有する。一実施形態において、これらの化合物は、上述のＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼおよびＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害することによる処置および／または予防に有用である。
【０１１４】
本明細書中に記載される薬学的に受容可能なキャリヤー（ビヒクル、アジュバント、賦形剤または希釈剤を含むが、これらに限定されない）は、当業者に周知である。典型的に、薬学的に受容可能なキャリヤーは、活性化合物に対し化学的に不活性であり、有害な副作用または使用条件下における毒性を有さない。薬学的に受容可能なキャリヤーは、ポリマーおよびポリマーマトリックスを含み得る。
【０１１５】
本開示において記載される化合物は、単独の治療剤としてまたは更なる治療剤と組み合わせて、製剤と併用するのに利用可能な任意の従来方法により投与され得る。
【０１１６】
記載される化合物は、薬学的有効量で投与される。薬学的有効量の化合物、および投与される薬学的組成物の投薬量は、当然、公知の要因（例えば、特定の薬剤の薬力学的特性ならびに投与の形態および経路；レシピエントの年齢、健康状態および体重；疾患状態または状態の重度および段階；同時処置の種類；処置の頻度；および所望される効果）により変化する。
【０１１７】
活性成分の１日投薬量は、１日当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１ミリグラム〜１０００ミリグラム（ｍｇ）であると推定され得る。一実施形態において、総量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり；代替実施形態においては、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり；さらに別の代替実施形態においては、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。上記の量は、望ましい場合は、一定期間中、一連のより小さな用量として投与され得る。薬学的有効量は、送達されるべき親化合物の重量に基づき計算され得る。塩またはプロドラッグそれ自体が活性を示すのであれば、薬学的有効量は、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように、または当業者に公知の他の手段により推定され得る。活性成分の投薬量は、望ましい場合は、１日投薬量以外で与えられ得る。
【０１１８】
投与される化合物の総量はまた、投与の経路、時期および頻度、ならびに化合物の投与に伴い得るあらゆる有害な副作用および所望の生理的効果の存在、性質および程度により決定される。種々の状態または疾患状態、特に慢性の状態または疾患状態は、複数回の投与を伴う長期的な処置を必要とし得ることが、当業者により理解され得る。
【０１１９】
本明細書中に記載される薬学的組成物の投薬形態（投与に適した薬学的組成物の形態）は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの活性成分（すなわち開示される化合物）を含む。これらの薬学的組成物には、活性成分が、通常、組成物の総重量に基づき約０．５重量％〜９５重量％の量で存在する。複数の投薬量形態が、単一処置の一環として投与され得る。活性成分は、約０．２μＭ〜７０μＭ、または１．０μＭ〜１０μＭの活性成分のピーク血漿濃度を達成するように投与され得る。
【０１２０】
活性成分は、固形の投薬形体（例えば、カプセル剤、錠剤および粉剤）、または液体の投薬形態（例えば、エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤）で経口により投与され得る。活性成分はまた、無菌の液体投薬形態で、非経口によっても投与され得る。活性成分はまた、鼻腔内により（点鼻薬）、または吸入により（例えば、噴霧式定量吸入器（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ ｂａｓｅｄ ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒｓ）または乾燥粉末吸入デバイスにより）肺系を通じて投与され得る。他の投薬形体（例えば、パッチ方法または軟膏による経皮投与）が、潜在的に可能である。
【０１２１】
経口投与に適した処方としては、（ａ）溶液（例えば、希釈剤（例えば、水、生理食塩水またはオレンジジュース）に溶解させた薬学的有効量の化合物）；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤（それぞれ、所定の薬学的有効量の活性成分を固形物または顆粒として含む）；（ｃ）粉剤；（ｄ）適切な液体中の懸濁剤；および（ｅ）適切な乳濁剤が挙げられ得る。液体処方物は、希釈剤（例えば、水およびアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリエチレンアルコール））を、薬学的に受容可能な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加するかまたは添加せずに含み得る。カプセル剤形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性な充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチ）を含む通常の硬殻または軟殻ゼラチンタイプであり得る。錠剤形態は、以下のうちの１種以上を含み得る：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微晶質セルロース、アカシア、ゼラチン、ガーゴム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、加湿剤、保存剤、矯味矯臭剤および薬理学的に適合可能なキャリヤーを含み得る。ロゼンジ剤形態は、矯味矯臭剤（通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中の活性成分、ならびに不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含む香錠、活性成分に加えて当該技術分野において公知であるようなキャリヤーを含む乳剤およびゲルを含み得る。
【０１２２】
非経口投与に適した処方物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を患者の血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性の等張無菌注射溶液、および懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤が挙げられる。化合物は、薬学的に受容可能なキャリヤー（例えば、無菌液または液体（水、塩水、デキストロース水溶液および同類の糖水溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール）、グリコール（例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール（例えば、ポリ（エチレングリコール）４００））、グリセロールケタール（例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール）、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、または薬学的に受容可能な界面活性剤（例えば、石鹸または洗剤）、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）または乳化剤を含むもしくは含まないアセチル化脂肪酸グリセリドを含む）の混合物）および他の薬学的アジュバント中の生理的に受容可能な希釈剤中で投与され得る。
【０１２３】
非経口用処方物で使用され得る油としては、石油、動物性油、植物性油または合成油が挙げられる。油の具体例としては、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油が挙げられる。非経口用処方物中の使用に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびイソプロピルミリステートは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口用処方物中の使用に適した石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニアおよびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、（ａ）陽イオン性洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物およびアルキルピリジニウムハロゲン化物等）、（ｂ）陰イオン性洗浄剤（例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、ならびにスルホスクシネート等）、（ｃ）非イオン性洗浄剤（例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等）、（ｄ）両性洗浄剤（例えば、アルキル．β．−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四アンモニウム塩、ならびに（ｅ）それらの混合物。
【０１２４】
非経口用処方物は、典型的に、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含む。適切な保存剤および緩衝剤が、そのような処方物中に使用され得る。注射の部位にて刺激を最小限にするまたは排除するために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水性親油性比（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含み得る。そのような処方物中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート、および酸化プロピレンとプロピレングリコールとの縮合により形成される、高分子量のエチレン酸化物と疎水性基剤との付加化合物が挙げられる。
【０１２５】
薬学的に受容可能な賦形剤もまた、当業者に周知である。賦形剤の選択は、特定の化合物、ならびに組成物を投与するために用いられる特定の方法により、ある程度決定される。したがって、本発明の薬学的組成物の適切な処方物は多種多様である。以下の方法および賦形剤は、典型的な例に過ぎず、決して限定しているわけではない。薬学的に受容可能な賦形剤は、好ましくは、活性成分の作用を妨げず、有害な副作用を引き起こさない。適切なキャリヤーおよび賦形剤としては、溶媒（例えば、水、アルコールおよびプロピレングリコール）、固形の吸収剤および希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤結合剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｂｉｎｄｅｒ）、潤滑剤、矯味矯臭剤および着色剤が挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物は、単独でまたは他の適切な成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアゾール処方物にされ得る。これらのエアゾール処方物は、加圧された受容可能な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパンおよび窒素）に含まれ得る。そのようなエアゾール処方物は、定量吸入器により投与され得る。そのようなエアゾール処方物はまた、（例えば、ネブライザーまたはアトマイザー中の）非加圧調製物のための製剤としても処方され得る。
【０１２７】
これらの処方物は、単位用量または複数用量の密封容器（例えば、アンプルおよびバイアル）中に存在し得、凍結乾燥の状態で保管され得、注射用には、使用直前に無菌液体賦形剤（例えば、水）を添加するだけでよい。即席の注射用の溶液および懸濁剤が、無菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。注射可能な組成物に有効な薬学的に受容可能なキャリヤーのための必要条件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。
【０１２８】
局所投与に適した処方物としては、無菌基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含む香錠、ならびに活性成分に加え、当該技術分野において公知であるようなキャリヤーを含む、クリーム、乳剤およびゲルが挙げられる。更に、経皮パッチは、当該技術分野において公知の方法を用いて調製され得る。
【０１２９】
更に、直腸投与に適した処方物は、種々の基剤（例えば、乳化基剤または水溶性基剤）と混合することにより坐剤として存在し得る。膣内投与に適した処方物は、活性成分に加え、当該技術分野において適切であると知られているようなキャリヤーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、泥膏、泡沫剤、または噴霧処方物（ｓｐｒａｙ ｆｏｒｍｕｌａ）として存在し得る。
【０１３０】
当業者は、本発明の化合物を患者に投与する適切な方法が利用可能であり、２つ以上の経路が特定の化合物を投与するために使用され得るが、特定の経路は別の経路よりも即時で有効な反応を提供し得ることを理解する。
【０１３１】
本発明に従う化合物の投与に有用な薬学的投薬形態の実施形態が、以下に例示され得る。
【０１３２】
多くの硬殻カプセル剤が、標準的な２部分の硬ゼラチンカプセルに、各々１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
【０１３３】
消化可能な油（例えば、ダイズ油、綿実油またはオリーブ油）中の活性成分の混合物を調製し、溶解したゼラチンへ容積式ポンプにより注入して、１００ｍｇの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。このカプセルは洗浄され、乾燥される。ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に活性成分を溶解して、水混和性薬剤混合物を調製し得る。
【０１３４】
多くの錠剤が、投薬単位が、活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよびラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来手順により調製される。適切な水性および非水性コーティング剤が、嗜好性を高めるため、気品および安定性を改善するため、または吸収を遅らせるために適用され得る。
【０１３５】
即放性の錠剤／カプセル剤は、従来プロセスおよび新規プロセスにより作製される固形の経口投薬形態である。これらの単位は、薬剤の即時の分解および送達のための水を用いずに経口により摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤等の成分を含む液体中に混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術（ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により、固形の錠剤またはカプセル剤へと凝固される。これらの薬物化合物は、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマー、または発泡性の成分と共に圧縮されて、水を必要としない、即放を目的とした多孔質マトリックスを生成し得る。
【０１３６】
さらに、本発明の化合物は、点鼻薬、または定量吸入器、鼻吸入器および口内吸入器の形態で投与され得る。薬物は、細かい霧として点鼻液から、またはエアゾールとして粉剤から送達され得る。
【０１３７】
一実施形態において、本開示の教示は、ＨＣＶ感染を処置する方法、またはそのような感染により引き起こされるもしくはそのような感染に関連する疾患状態および／もしくは状態を処置する方法におけるそのような薬学的組成物および薬剤の使用に提供される。処置が有用であるために、完全にそのようである必要はない。
【０１３８】
ＨＣＶ感染またはＨＣＶ感染により引き起こされるもしくはＨＣＶ感染に関連する疾患状態および／もしくは状態を処置する方法は、更に、治療有効量の本発明の化合物を特にＨＣＶに対して活性であり得る治療有効量の別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与する工程を包含し得る。ＨＣＶに対して活性な薬剤としては、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、チモシンα−１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼのインヒビター、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼのインヒビター、インターフェロン−α、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組み合わせ、ＰＥＧインターフェロン−αとリバビリンとの組み合わせ、インターフェロン−αとレボビリンとの組み合わせ、およびＰＥＧインターフェロン−αとレボビリンとの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。インターフェロン−αとしては、組み換えインターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、コンセンサスインターフェロンおよび精製されたインターフェロン−α生成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
化合物が有するＨＣＶポリメラーゼを阻害する能力は、公知のアッセイを使用して評価され得る。化合物が有するＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する能力は、以下のアッセイを用いて評価され得る。
【０１４０】
（ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイ）
テスト化合物の抗ウイルス活性は、安定してＨＣＶ ＲＮＡを複製する細胞系で評価され得（Ｏｋｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）、そのような細胞系であるＡＶＡ５は、ヒト胚芽腫細胞系であるＨｕｈ７のトランスフェクションにより得られる（Ｂｌｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．２０００，２９０，１９７２）。化合物は、３日間の間、一日に一度、分裂している培養物に添加される。培地は、化合物の各添加の際に交換される。一般的に、培養物が３０％〜５０％のコンフルエンスにてアッセイを開始し処置の最終日中にコンフルエンスに達する。細胞内ＨＣＶ ＲＮＡレベルおよび細胞毒性は、化合物の最終用量の２４時間後に評価される。
【０１４１】
ＨＣＶ ＲＮＡレベル（４８ウェルプレートおよび９６ウェルプレートにおけるレベル）および細胞毒性（９６ウェルプレートにおけるレベル）に関し、３連培養物が使用される。合計６つの未処理コントロール培養物ならびにα−インターフェロンおよびリバビリンで処理した３連培養物が、抗ウイルスおよび毒性のポジティブコントロールとなり得る。
【０１４２】
細胞内のＨＣＶ ＲＮＡレベルは、ＨＣＶ ＲＮＡレベルが各々個々の培養物におけるＢ−アクチンＲＮＡのレベルに標準化される従来のブロットハイブリダイゼーション法を用いて測定され得る（Ｏｋｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）。細胞毒性は、ニュートラルレッドダイアップテイクアッセイを用いて測定される（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，１９，５５）。処理された培養物中のＨＣＶ ＲＮＡレベルは、未処理の培養物で検出されたＲＮＡの平均レベルの百分率として表される。上記のアッセイで試験された本発明の代表的な化合物は、典型的に、約１００μｍ未満のＩＣ５０を示した。
【０１４３】
（化合物の合成）
式Ｉの化合物は、公知の合成中間体および合成手順を用いて調製され得る、または、式Ｉの化合物は、本明細書中のスキームおよび実施例中で特定される合成中間体および合成手順を用いて処理され得る。以下の略語が、本明細書中で使用される。
Ｔｒ：トリチル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＭＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミン
ＴＥＡＢ： 炭酸水素トリエチルアンモニウム
ｍＭＴｒＣｌ： 塩化モノメトキシトリチル
ＤＭＡＰ： ジメチルアミノピリジン
ＤＥＡＥ： ジエチルアミノエチル−セファロース
ＣＭＡ−８０： クロロホルム ８０：ＭｅＯＨ １８：ＮＨ４ＯＨ ２
ＣＭＡ−５０： クロロホルム ５０：ＭｅＯＨ ４０：ＮＨ４ＯＨ １０
Ｂｚ： ベンゾイル
ＢｎＢｒ： 臭化ベンジル
ＬｉＨＭＤＳ： リチウムヘキサメチルジサラザン
ＴＢＤＰＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＲＭｇＢｒ： 臭化アルキルマグネシウム
ＤＩＢＡＬ： 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＢＮ： １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＭｅＭｇＢｒ： 臭化メチルマグネシウム。
【０１４４】
代表的な化合物は、以下のスキーム１〜９に例示される合成手順を用いて調製され得る。
【０１４５】
【化３１】
【０１４６】
【化３２】
【０１４７】
【化３３】
Ｃｌは、スキーム８に記載される基に転化される。
【０１４８】
適切に保護された出発物質２または３（スキーム１）は、いずれも市販されており、公知の文献の手順により調製され得る。
【０１４９】
合成スキーム１〜９の説明は次の通りである。
【０１５０】
（スキーム１ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮＨ、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物３（文献の手順またはＮＣＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２と水素化ナトリウムとの反応により２から調製される）を、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬［ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン］と反応させることにより４が得られ、酢酸またはトリフルオロ酢酸との酸加水分解により、化合物５が生成される。化合物５を、更に、アミノアセトニトリルと反応させることにより６が得られ、ＮＨをメトキシカルボニルで保護し、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で環化し、次いで、メタノール中の炭酸ナトリウムでＮＨを脱保護して所望の環化生成物７を得る。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の７を酢酸ホルムアミジンを用いた更なる環化およびＲ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標８を生成する。
【０１５１】
（スキーム２ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮＨ、Ｒ＝ＯＨ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物５を、ＮＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５と反応させることにより９が得られ、次いで、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で環化することにより化合物１０を得る。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の１０を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化し、続いて、Ｒ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標１１を生成する。
【０１５２】
（スキーム３ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｓ、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物５を、塩基の存在下で塩化メタンスルホニルで処理し、次いで、アセチルチオアセトニトリルおよび炭酸ナトリウムと反応させることにより化合物１２が得られ、加熱することにより１３へと環化する。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の１３を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化し、続いて、Ｒ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標１４を生成する。
【０１５３】
（スキーム４ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物５を、フッ化カリウムの存在下でクロロアセトニトリルおよび１８−クラウン−６で処理して１５を生じさせ、ＬＤＡを用いた処理により所望の１６へと環化する。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の１６を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化し、続いて、Ｒ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標１７を生成する。
【０１５４】
（スキーム５ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃｌ、ＳＨまたはＳ−アルキル、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物１６をＨ２Ｓガスで処理してチオアミド１８を生成し、酢酸ホルムアミジンを用いた環化により化合物１９を得る。ＰＯＣｌ３を用いた１９の更なる処理により、種々のＲ−置換化合物に対する共通の中間体である保護された２０を生じる。化合物１９および２０は、脱保護されれば、Ｒ＝ＳＨおよびＣｌである目標２０を生成する。化合物１９は、アルキルハロゲン化物で処理されることにより、Ｓ−アルキル化合物も生成し得る。
【０１５５】
（スキーム６ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃｌ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物２０は、このスキームにより代替的に生成される。化合物５のナトリウム塩のブロモジエチルマロネートまたはクロロジエチルマロネートとの反応により２１を生じ、塩基処理により環化して２２を得る。環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の２２を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化して２３が得られ、ＰＯＣｌ３を用いた処理により、種々のＲ−置換化合物に対する共通の中間体である保護された２０を生じる。化合物２３は、脱保護されれば、Ｒ＝ＯＨである目標を生成する。化合物２３は、アルキルハロゲン化物で処理されることにより、Ｏ−アルキル化合物も生成し得る。
【０１５６】
（スキーム７ Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ；Ｒ＝ＯＨ；Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物２４を、塩化水銀（ＩＩ）の存在下でＮ，Ｎ’−ビス−メトキシカルボニル−Ｓ−メチルチオ尿素で処理して２５を生じさせ、環化用の塩基を用いた処理に続き、Ｒ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標２６を生成する。
【０１５７】
（スキーム８ Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ；Ｒ＝ＮＨＲ４／ＮＲ４Ｒ５、Ａｒ、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４ＮＨＲ５、ＮＨＮＨＲ４、ＳＲ５またはＯＲ５；Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
Ｙ＝Ｏである化合物２０を、スキーム５および６に記載される通りに調製する。Ｙ＝ＳまたはＮＨである場合、これらは、スキーム５および６で使用された同じ方法により対応する１３、７および１８から調製される。化合物２０は、ｉ）アミン、Ｒ４ＮＨ２またはＲ４Ｒ５ＮＨを用いた処理により２８を生成し；ｉｉ）スズキカップリング条件下でアリールボロン酸を用いた処理により２７を生じさせ；ｉｉｉ）アルコキシアミン、ＨＮＲ４ＯＲ５を用いた処理により３３を生じさせ；ｉｖ）二置換ヒドラジン、ＨＮＲ４ＮＨＲ５を用いた処理により３２を生成し；ｖ）一置換ヒドラジン、ＮＨ２ＮＨＲ４を用いた処理により３１が得られ；ｖｉ）チオアルコキシド、Ｒ５ＳＮａを用いた処理により３０を生じさせ；ｖｉｉ）アルコキシド、Ｒ５ＯＮａを用いた処理により２９を生成する。これらの化合物のＲ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の適切な条件下での脱保護により、適切な目標を得る。
【０１５８】
（スキーム９ Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｏ、ＮＨまたはＳ、Ｒ＝Ｃｌまたはスキーム８に記載される通りの置換基、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物３４は、Ｙ＝Ｏである場合、スキーム５の１８と同じ化合物である。化合物３４は、Ｙ＝ＮＨおよびＳである場合、Ｈ２Ｓガスを用いた処理により７および１３から調製される。化合物３４は、（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２ＯＮＯおよびジヨードメタンで処理することにより３５へと転化され、３５のヨード基は、アセチレン基で置換されて、トリメチルシリルアセチレンおよび（ＰｈＣＮ）２ＰｄＣｌ２触媒の反応、それに続く酸性処理により３６を生じさせる。３６の３７への環化は、エタノール中、続いて酢酸水中のジメチルアミン処理により達成される。３７中のチオ官能基をＰＯＣｌ３でクロロに転化して共通の中間体である３８を得る。スキーム８に記載される試薬を用いた３８の更なる処理、それに続くＲ２中のアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護により、Ｃｌが異なる基により置換された所望の目標３８を生成する。
【０１５９】
化合物はまた、以下のスキームＡ−１〜Ｄ−２で例示されるようにも調製され得る。
【０１６０】
（Ｒ２−ＣＨ２ＣＮ化合物の調製）
【０１６１】
【化３４】
（Ｒ２ＣＨ２ＣＮ中間体からの本発明の化合物の調製）
以下のスキームでは、Ｒ２は、１つ以上の保護基を有する糖基である。
【０１６２】
【化３５】
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】
【化３７】
【０１６５】
【化３８】
（ヌクレオシド一リン酸およびヌクレオシド三リン酸の調製（実施例Ｃ−１により示される））
以下のスキームは、１つ以上のリン酸基を有する式Ｉの化合物の調製を例示している。これらのスキームにおいて、Ｂは、式Ｉのフロピリミジン（ｆｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）塩基を表し、Ｂ（Ｐ）は、１つ以上の保護基を有する式Ｉのフロピリミジン塩基を表す。
【０１６６】
【化３９】
【０１６７】
【化４０】
（プロドラッグの調製）
以下のスキームは、本発明のプロドラッグの調製を例示している。
【０１６８】
【化４１】
【０１６９】
【化４２】
次に、本発明を、以下の非限定的な実施例により例示する。
【０１７０】
【化４３】
（２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル（スキームＡ−１））
工程１：メタノール（１Ｌ）中のＤ−リボース（６１ｇ、４０６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（６．１ｍＬ）を加え、４℃にて１６時間、攪拌した。この反応混合物を、トリエチルアミン（４０ｍＬ）を用いて中和し、濃縮乾固し、２００ｍＬのトルエンで２度、共蒸留して、微量の水分を除去した。これにより７２ｇの粗Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースが与えられ、次の工程にそのまま使用した。
【０１７１】
工程２：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６５ｇ、６０％、１．６２６ｍｏｌ）のスラリーに、温度を５℃未満に維持し、０．５時間かけてＤＭＦ（８００ｍＬ）中の工程１（７２ｇ、４０６．６６ｍｍｏｌ）からの粗化合物を加えた。生成されたアニオンを、室温にて３０分間、攪拌した。臭化ベンジル（２１９．１ｇ、１２８０．９ｍｍｏｌ）を、０〜５℃の温度を維持して１時間かけて滴下した。この反応物を、室温にて１２時間攪拌し（３０％酢酸エチル／ヘキサン中のＴＬＣ分析が、出発物質の完全な消滅を示した）、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ）により精製し、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、油状体として１１２ｇ（６３．３％）の所望の生成物を得た。
【０１７２】
【化４４】
工程３：ジオキサン（２５０ｍＬ）中の工程２からの生成物（１１４ｇ、２６２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加え、還流にて４時間、加熱した。この反応混合物を、室温に到達させ、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水（２５０ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１．５ｋｇ、０〜３０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）により精製して、出発物質（９．９ｇ）および油状体として８５．３ｇ（４５％）の所望の生成物（異性体の混合物）を得た。
【０１７３】
【化４５】
工程４：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の工程３からの生成物（１５ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジエチル（シアノメチル）ホスフェート（６．９５ｇ、３９．２３ｍｍｏｌ）を室温にて加え、続いて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３９．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を−７８℃にて加えた。この反応混合物を、−７８℃にて約２０分間、そして０℃にて１．５時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、０〜３０％ヘキサン中の酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状体の異性体の混合物として１０．７９ｇ（６８．２％）の所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．３３（Ｍ＋１）。
【０１７４】
【化４６】
（７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキームＢ−１））
工程１：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の実施例Ａ−１の工程４からの化合物、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトニトリル（１０．７ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２１．０２ｇ、１２０．６２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。この反応混合物をトルエン（７００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮することにより所望の生成物（１３．８ｇ）が得られ、この生成物を、次の工程にそのまま使用した。
【０１７５】
工程２：工程１からの化合物（１３．８ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４．５９ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）および水（１３７ｍＬ）中に、室温にて溶解させ、１８時間攪拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮して、１２．５９ｇの所望の生成物を得た。少量を取り出し、酢酸エチルよびヘキサンを用い、シリカゲルカラムを用いて精製した。
【０１７６】
【化４７】
工程３：ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の工程２からの生成物（１８６．５ｇ、３９５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にて１．５時間にわたり、４回に分けて水素化ナトリウム（１９．７ｇ、６０％、４９４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、０℃にて３０分間にわたり、２−ブロモジエチルマロネート（１１８．１ｇ、４９４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。水（１０００ｍＬ）で希釈後、反応混合物を酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×１０００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮することにより未精製の所望の生成物２９６ｇが得られ、この生成物を更なる精製なしに次の反応に使用した。
【０１７７】
工程４：ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の工程３からの化合物（２９６ｇ、未精製）に、室温にて１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（５８．９ｇ、４７４．４８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０００ｍＬ）、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮し、粗残留物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用い、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡茶褐色の油状体として２９ｇ（１３．１％）の所望の生成物を得た。
【０１７８】
工程５：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の工程４からの化合物（２９．０ｇ、５２．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にて酢酸ホルムアミジン（１３５ｇ、１３０１ｍｍｏｌ）を加え、還流にて４日間加熱し、固形物質を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。粗残留物を、クロロホルム中のＣＭＡ−８０（０〜２０％）を用い、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶質固体として１２ｇ（４２．８％）の所望の生成物を得た：融点８８℃〜１００℃。
【０１７９】
【化４８】
【０１８０】
【化４９】
（４−クロロ−７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−２））
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の実施例Ｂ−１の工程５からの化合物（６．２６ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）と、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５．２９ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．１２ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、８０℃にてオキシ塩化リン（１０．６９ｇ、６９．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３０分間、更に攪拌した。次いで、この反応物を濃縮乾固し、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をヘキサン中の酢酸エチル（０〜２５％）を用い、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶質固体として５．６２ｇ（８６．８％）の所望の生成物を得た。
【０１８１】
【化５０】
（実施例Ｂ−３〜Ｂ１９の化合物の一般調製法）
工程１：エタノール中の実施例Ｂ−２からのクロロ化合物（１当量）と、適切なアミン（６当量）と、トリエチルアミン（２０当量）との溶液を、３５℃〜４５℃にて５時間〜１５時間加熱した。濃縮後、残留物を、クロロホルムまたは酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、残留物を、結晶化によりまたは適切な溶媒系を用い、シリカゲルカラムを用いて精製した。
【０１８２】
工程２：ジクロロメタン中の工程１からの生成物（１当量）の溶液を、０〜−７８℃にてジクロロメタン中のＢＣｌ３の１Ｍ溶液（２〜１０当量）で処理し、１〜３時間攪拌した。この反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮乾固した。残留物を、ＨＣｌとエタノールとの混合物を用いて２回、共エバポレート（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ）し、エタノールで２回洗浄した。残留物を、再結晶化または適切な溶媒系を用いたシリカゲルカラムにより精製した。
【０１８３】
【化５１】
（４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１８４】
【化５２】
【０１８５】
【化５３】
（４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１８６】
【化５４】
【０１８７】
【化５５】
（４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１８８】
【化５６】
【０１８９】
【化５７】
（４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９０】
【化５８】
【０１９１】
【化５９】
（４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９２】
【化６０】
【０１９３】
【化６１】
（４−シクロプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９４】
【化６２】
【０１９５】
【化６３】
（４−アゼチジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９６】
【化６４】
【０１９７】
【化６５】
（４−ピロリジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９８】
【化６６】
【０１９９】
【化６７】
（４−（Ｎ−３−ピロリノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２００】
【化６８】
【０２０１】
【化６９】
（４−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２０２】
【化７０】
【０２０３】
【化７１】
（４−（３−Ｎ−イミダゾリル−ｎ−プロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２０４】
【化７２】
【０２０５】
【化７３】
（４−Ｎ−モルホリノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２０６】
【化７４】
【０２０７】
【化７５】
（４−Ｎ−ピペラジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２０８】
【化７６】
【０２０９】
【化７７】
（４−（ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２１０】
【化７８】
【０２１１】
【化７９】
（４−（Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２１２】
【化８０】
【０２１３】
【化８１】
（４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２１４】
【化８２】
【０２１５】
【化８３】
（４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２１６】
【化８４】
【０２１７】
【化８５】
（４−フェニル−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
工程１：メタノール（５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の懸濁液に、実施例Ｂ−１からの生成物（３．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を７０ｐｓｉにて１６時間、水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮することにより、７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−３Ｈ−フロ［３．２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．６６ｇ）が得られ、これを次の工程にそのまま使用した。
【０２１８】
【化８６】
工程２：ピリジン（２０ｍＬ）中の工程１からの生成物（１．６６ｇ）の攪拌溶液に、０℃にて塩化ボンゾイル（５．２２ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＲＴにし、１６時間攪拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の固体としてベンゾイル化生成物（２．７７ｇ、７７．０％）を得た。
【０２１９】
【化８７】
工程３：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の工程２からの生成物（２．７０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．０７ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、８０℃にてオキシ塩化リン（４．２８ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃にて３０分間、更に攪拌した。濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２５％）を用い、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶質固体としてクロロ化合物２．５８ｇ（９２．５％）を得た。
【０２２０】
【化８８】
工程４：エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の工程３からのクロロ化合物（０．５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（０．３０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と、炭酸水素ナトリウム（０．３２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）との攪拌混合物に、１５分間、窒素を吹き込んだ。ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ）を加え、この混合物を、８０℃にて１６時間加熱した。この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜３０％）を用い、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶質固体として４４９ｍｇ（８３．９％）の所望の化合物を得た。
【０２２１】
【化８９】
工程５：メタノール（１０ｍＬ）中の工程４からの生成物（０．４３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタノール（１５ｍＬ）中で飽和したアンモニアを加え、スチールボンベ中にこの反応混合物を密閉した。ＲＴにて１５時間攪拌後、この反応混合物を濃縮乾固して、残留物を、クロロホルム中のＣＭＡ−８０（０〜１００％）を用い、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の結晶質固体として１１０ｍｇ（４９．４％）の所望の生成物を得た。
【０２２２】
【化９０】
【０２２３】
【化９１】
（４−メチルチオ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ベンゾイルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ安息香酸と、実施例Ｂ−２０の工程３からの生成物（０．３５ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）との攪拌混合物を、ＲＴにてナトリウムチメトキシド。（４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴにて１６時間攪拌後、この反応混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルのカラムを用いて精製して、無色の結晶質固体として０．１２ｇ（６８．７％）の所望の生成物を得た。
【０２２４】
【化９２】
【０２２５】
【化９３】
（２−アミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキームＢ−４））
工程１：ピリジン（１０ｍＬ）中の実施例Ｂ−１の工程４からの生成物（０．４９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（０．４８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、１，３ジカルボメトキシ−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．３７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、５０℃にて一晩、攪拌した。反応が完全ではなかったので、同量の試薬を再度加え、５０℃にて４８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で粉砕し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して不溶性の不純物を除去した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜７５％のヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色の油状体として所望の生成物を得た。この生成物を、次の工程にそのまま使用した。
【０２２６】
工程２：メタノール（３ｍＬ）中の工程１からの生成物（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の５．４Ｍ溶液、０．０５２ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応を氷酢酸（０．０４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）でクエンチし、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、０〜２５％のクロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出する）により精製して、黄色の油状体として６３ｍｇ（３７％）の所望の生成物、２−メトキシカルボニルアミノ−７−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。
【０２２７】
工程３：メタノール（１．０ｍＬ）中の工程２−からの生成物（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて一晩加熱した。再度、１Ｎ ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）を加え、５０℃にて４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷酢酸を用いてｐＨを６に調節した。この反応混合物を、真空下で濃縮してメタノールを除去し、残留物をシリカゲルのカラムを用いて精製して４１ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２２８】
工程４：工程３からの生成物（４０ｍｇ）と、メタノール（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）と、１Ｎ ＨＣｌ（０．７ｍＬ）との混合物を、５０ｐｓｉにて６時間、水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅに通して濾過により除去し、残留物を乾燥させて、２５ｍｇの生成物を得た。
【０２２９】
【化９４】
【０２３０】
【化９５】
（４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンの三リン酸）
工程１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例Ｂ−３からの化合物（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、ＭＭＴｒＣｌ（８７ｍｇ、９８％、０．２８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、ピリジン（２．２５ｍＬ）との混合物を、室温にて２２時間攪拌した。更なるＭＭＴｒＣｌを３回に分けて加え（８７ｍｇ、１８０ｍｇ、１８０ｍｇ）、この反応混合物を、ＭＭＴｒＣｌの各添加後、それぞれ１５時間、２３時間、４５時間攪拌した。次いで、この反応混合物をトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および塩化４−ニトロベンゾイル（０．８７ｇ、９８％、４．５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて６７時間攪拌し、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）を溶離剤として用い、シリカゲルカラムを用いて精製することにより粗生成物（２６９ｍｇ）が得られ、この生成物を次の工程にそのまま使用した。
【０２３１】
工程２：アセトニトリル（８ｍＬ）中の工程１からの上記生成物（２６０ｍｇ）の溶液を、０．２Ｎ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）で処理し、室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を、０．５Ｎ ＮａＯＨ水を用いてｐＨを５にし、続いて水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮して、ほとんどのアセトニトリルを除去した。この水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）およびクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０：０〜１：１：０．１）を溶離剤として用い、シリカゲルカラムを用いて２回精製することにより生成物（４７ｍｇ、純度約９０％）が得られ、この生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ−）：７２７．６５（Ｍ−１）。
【０２３２】
工程３：ピリジン（７０μＬ）と１，４−ジオキサン（２１０μＬ）との混合物中の工程２からの上記生成物（４５ｍｇ）の懸濁液を、新たに調製されたクロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（１，４−ジオキサン中１Ｍ、７５μＬ）の溶液で処理した。この反応混合物を、室温にて２０分間攪拌し、続いて、ＤＭＦ（２０５μＬ）中のピロリン酸トリブチルアンモニウム１．６Ｂｕ３Ｎ・１．０Ｈ４Ｐ２Ｏ７（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液とトリ−ｎ−ブチルアミン（６５μＬ）とで、同時に処理した。生成された澄明な溶液を、室温にて３０分間攪拌し、続いて、２．６ｍＬの１％のＰｙ／Ｈ２Ｏ中のＩ２（９８／２）で処理した。過剰なヨウ素を、５％チオ硫酸ナトリウム水（２１５μＬ）により還元し、得られた溶液を濃縮乾固した。残留物を濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、続いて、濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水相を真空下で短時間濃縮して、少量のＣＨ２Ｃｌ２を除去し、ＤＥＡＥイオン交換カラムクロマトグラフィーにより、ＴＥＡＢ緩衝液の線形勾配を用いて精製した（１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０／Ｈ２Ｏ、２５０ｍＬ／２５０ｍＬ、０：１〜１：０）。所望のヌクレオチドを含む分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨ２Ｏに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０、０〜２０分、０〜３５％ ＣＨ３ＣＮ；２０分〜２８分、３５％〜１００％ＣＨ３ＣＮ、２６０ｎｍにてモニタリング）により更に精製して、所望の三リン酸を得た（ｔＲ＝１５．３分）。
【０２３３】
【化９６】
（実施例Ｄ−１）
以下は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ（‘化合物Ｘ’）を含む、ヒトにおける治療または予防のための代表的な薬学的投薬形態を例示している。
【０２３４】
【化９７】
【０２３５】
【化９８】
上記処方物は、薬学分野で周知の慣例的な手順により得られ得る。
【０２３６】
全ての刊行物、特許および特許文献が、個別に援用されるかの如く、本明細書中に参考として援用される。本発明は、種々の特定の実施形態および技術ならびに好ましい実施形態および技術を参照して記載された。しかしながら、多くの変更および修正が、本発明の精神および範囲の内でなされ得る。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許文書は、２００５年３月２９日出願の米国仮出願第６０／６６５，８３２号；２００５年６月２２日出願の米国仮出願第６０／６９２，５７２号；および２００５年１０月２９日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３９０７２号の優先権を主張しており、これらの出願は、本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ウイルス性疾患は、世界の死亡および経済損失の主要な原因である。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーは以下の三属からなる：フラビウイルス属（デングウイルス、西ナイルウイルスおよび黄熱病ウイルスを含む）、ヘパシウイルス属（ＨＣＶ）およびペスチウイルス族（ウシウイルス性下痢性ウイルス、ＢＶＤＶを含む）。このファミリーのメンバーによって引き起こされる疾患状態および状態としては、黄熱病、デング熱、日本脳炎、セントルイス脳炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、西ナイル病、およびＡＩＤＳが挙げられる。現在、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が、世界の最多数のウイルス関連死の原因である。ＨＩＶを処置するのに有用な薬物はいくつかあるが、ＨＢＶを処置するのに有用な薬物は僅かであり、ＨＣＶを処置するのに広く有用な薬物はない。
【０００３】
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、合成の非インターフェロン誘導性広域スペクトル抗ウイルスヌクレオシドである。リバビリンは、構造的にグアノシンと類似しており、数種のＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅを含む）に対してインビトロ活性を有する（非特許文献１）。リバビリンは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを、患者の４０％において正常レベルに低下させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清レベルを低下させない（非特許文献１）。したがって、リバビリンのみでは、ウイルスＲＮＡレベルを低下させるのに有効ではない。更に、リバビリンは重大な毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。
【０００４】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、１０年間近く、慢性肝炎の処置用に市販されてきた化合物である。ＩＦＮは、ウイルス感染に応答して免疫細胞により生成される糖タンパク質である。ＩＦＮは、多くのウイルス（ＨＣＶを含む）のウイルス複製を阻害する。Ｃ型肝炎感染の単独処置として使用される場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不可能なレベルに抑制する。更に、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼレベルを正常化する。あいにく、ＩＦＮの効果は一時的であり、持続的な応答は、ＨＣＶに慢性的に感染した患者のたった８％〜９％において生ずる（非特許文献１）。
【０００５】
ＨＣＶは、十分に特徴づけられたＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）および十分に特徴づけられた疾患進行を有するプラス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶには世界の約１憶７，０００万人が感染し、その疾患により主要な健康危機をもたらしている。実際のところ、次の数年間で、ＨＣＶ関連肝疾患および肝細胞癌による死者数は、ＡＩＤＳによる死者数を上回り得る。エジプトは、世界でも最も深刻な打撃を受けている国であり、２３％の国民が、上記ウイルスを有していると推定され；一方、米国では慢性感染症の罹患率が、近年、約１．８７％（２７０万人）であると算定された。ＨＣＶ感染は、約５０％の患者で慢性となる。このうち約２０％が、肝不全（肝細胞癌を含む）をもたらし得る肝硬変を発病している。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂ領域は、ウイルスゲノム複製の原因であると考えられている６５ＫＤａＲｄＲｐをコードする。ＲｄＲｐは、全てのプラス鎖ウイルスの複製に必要とされるウイルスレプリカーゼの触媒サブユニットとして機能する。ＮＳ５Ｂタンパク質は、ＲｄＲｐの保存されたＧＤＤモチーフを有することが示され十分に特徴づけられており、インビトロアッセイ系が報告された。細胞局在（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）研究により、ＮＳ５Ｂが、ＮＳ５Ａと同様に小胞体で膜会合していることが明らかにされ、これにより、これら２つのタンパク質が、タンパク分解処理後も互いに会合したままであり得ることが示唆される。更なる証拠により、ＮＳ３、ＮＳ４ＡおよびＮＳ５Ｂが互いに作用し合い、ＨＣＶの複製機構の一部として機能する複合体を形成することが示唆される。
【０００７】
ＮＳ５Ｂアポ酵素のＸ線結晶構造が決定され、ごく最近の三つの刊行物が、珍しい形状の分子を記載している。平たい球体に似たポリメラーゼのこの独特の形状は、活性部位が完全に取り囲まれ、幅１５Åおよび深さ２０Åの空洞を形成するような、指（ｆｉｎｇｅｒｓ）サブドメインおよび親指（ｔｈｕｍｂ）サブドメイン間の広範な相互作用によるものと考えられている。モデリング研究により、ＮＳ５Ｂアポ酵素が、サブドメインの大きな移動なしにテンプレート−プライマーを調節し得ることが示され、これにより、重合反応の間、構造が保存されることを示唆される。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーおよび他のウイルスファミリーの種々のメンバー由来のＲｄＲｂポリペプチドが保存されることが示された（非特許文献２）。
【０００８】
ウイルス性疾患は、世界の死亡および経済損失の主要な原因の１つである。種々のウイルス性疾患のうちでも、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染およびＨＣＶ感染がより重要であり、多数の死亡の原因となっている。ＨＩＶに対する薬物はいくつかあり、ＨＢＶに対する薬物も僅かにあるが、ＨＣＶに対する有効な薬物はない。Ｃ型肝炎は、ウイルス性肝疾患であり、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）への感染により引き起こされる。世界では、約１憶７，０００万人が慢性ＨＣＶ感染症に罹っており、米国にはそのうちの約２７０万人がいる。ＨＣＶは、肝硬変の主要な原因であり、肝細胞癌の一般的な原因であり、そして米国における肝移植の主要な原因である。現今、α−インターフェロンによる単剤療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）およびα−インターフェロン−リバビリンによる併用療法のみが、ＨＣＶに対する承認された処置である。
【０００９】
特許文献１は、白血病細胞の増殖を阻害すると報告される特定の化合物に関する。上記特許の背景の項において、β−グリコシル Ｃ−ヌクレオシド化合物の中にはいくらかの抗ウイルス活性を有するものがあると思われることが述べられている。上記特許には、いずれの化合物についても報告される抗ウイルスデータはなく、β−グリコシル Ｃ−ヌクレオシド化合物がどのウイルスに対する活性を有し得るのかに関する開示もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４，５８４，３６９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｄａｖｉｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０００年、１１８：Ｓ１０４−Ｓ１１４
【非特許文献２】Ｊ．Ａ．Ｂｒｕｅｎｎ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９１年、Ｖｏｌ．１９、Ｎｏ．２、ｐ．２１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
特定の化合物が、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリー由来のウイルスポリメラーゼ、すなわち、ＨＣＶウイルスポリメラーゼを阻害することが見出された。したがって、本発明は、特定の縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物、特に、Ｂ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ、ポリオウイルスポリメラーゼ、コクサッキーＡウイルスポリメラーゼ、コクサッキーＢウイルスポリメラーゼ、ライノウイルスポリメラーゼ、エコーウイルスポリメラーゼ、天然痘ウイルスポリメラーゼ、エボラウイルスポリメラーゼおよび西ナイルウイルスポリメラーゼのインヒビターとして有用な、縮合フラン化合物、縮合チオフェン化合物および縮合ピロール化合物に関する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１４】
の化合物であって、ここで：
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
【００１５】
【化１５】
であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ２は、リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アリール、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたはアルコキシであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシおよびＮＯからなる群より独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；ここで、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５によって形成されるいずれの環も、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルで必要に応じて置換され；そして
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成する
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの
Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ポリオウイルス感染、コクサッキーＡウイルス感染、コクサッキーＢウイルス感染、ライノウイルス感染、エコーウイルス感染、天然痘ウイルス感染、エボラウイルス感染または西ナイルウイルス感染の処置のための薬剤の製造における使用を提供する。
【００１６】
式Ｉの特定の化合物は新規である。したがって、本発明はまた、本明細書中に記載されるような新規の式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ポリオ、コクサッキーＡおよびＢ、ライノ、エコー、天然痘、エボラおよび西ナイルより選択される、動物におけるウイルス感染を処置するための方法を提供し、この方法は、上記動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼまたはＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、上記ポリメラーゼをインビトロまたはインビボで有効阻害量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ；および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む薬学的組成物を提供する。この組成物は、１種以上の更なる抗ウイルス剤、免疫調節因子またはインターフェロン誘発因子を必要に応じて含み得る（Ｋｕｒｉｍｏｔｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００３，１１，５５０１−５５０８；ａｎｄ Ｈｉｒｏｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，５４１９−５４２２参照）。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、動物におけるＣ型肝炎を処置するための方法を提供し、この方法は、動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する。上記方法は、更に１種以上の更なる抗ウイルス剤、免疫調節因子またはインターフェロン誘発因子を投与する工程を、必要に応じて含み得る。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼまたはＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、上記ポリメラーゼを（インビトロまたはインビボで）有効阻害量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含する。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
【化１】
の化合物であって、ここで：
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
【化２】
であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ２は、リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２であり；そして
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アリール、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたはアルコキシであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルＯＨ、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールアルコキシおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；ここで、Ｒ３およびＲ４またはＲ４およびＲ５によって形成される環はいずれも、１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルで必要に応じて置換され；そして
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成する
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの
Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ポリオウイルス感染、コクサッキーＡウイルス感染、コクサッキーＢウイルス感染、ライノウイルス感染、エコーウイルス感染、天然痘ウイルス感染、エボラウイルス感染または西ナイルウイルス感染の処置のための薬剤の製造における、使用。
（項目２）
項目１に記載の使用であって、前記式Ｉの化合物が、以下の式：
【化３】
の化合物であって、ここで：
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
【化４】
であり、
ｎは、０〜５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ２は、リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成している
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、使用。
（項目３）
項目１に記載の使用であって、前記化合物が、式：
【化５】
を有し、ここで、
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒ＝ＯＲ５、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＮＨＲ４、ＮＲ４ＮＨＲ５、ＳＲ５、アルキル、アリール、Ｃｌ、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４ＮＯまたはＮＨＣＯＮＨＲ４であり；
Ｒ１＝Ｈ、ＮＨＲ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＮ、アルキル、アリールまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２＝リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；
Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ４＝Ｈ、ＯＨ、アルキル、アリール、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたはアルコキシであり；
Ｒ５＝アルキル、アリール、ＯＨまたはアルコキシである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、使用。
（項目４）
項目３に記載の使用であり、Ｙ＝ＮＨまたはＳであり、Ｒ＝ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、アルキルアミノ、アルキルオキシまたはアルキルチオである場合は、Ｒ２は、リボースでも２−デオキシリボースでもない、使用。
（項目５）
項目１に記載の使用であって、前記化合物が、式：
【化６】
を有し、ここで：
Ｒは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化７】
であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２がＨであって、Ｒ３がＯＨであるか；または、Ｒ２がＯＨであって、Ｒ３がＨであり；
Ｒ４は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒ５は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルまたはＮＯであり；そして、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯであるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；該環は、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、使用。
（項目６）
項目１に記載の使用であって、前記ウイルス感染が、Ｃ型肝炎である、使用。
（項目７）
項目５に記載の使用であって、Ｒが、ＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、アリールまたはＮＲａＮＲｂＲｃである、使用。
（項目８）
項目５に記載の使用であって、Ｒが、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリルプロピルアミノ、ピロリノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヒドロキシエチルアミノ、ビス−ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシエチルピロリジノまたは１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノである、使用。
（項目９）
項目５〜８のいずれか１項に記載の使用であって、ＲがＮＲｅＲｆである、使用。
（項目１０）
項目５に記載の使用であって、前記化合物が、４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−３−ピロリノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−Ｎ−イミダゾリル−ｎ−プロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−モルホリノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−ピペラジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；または、４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンである化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグの、使用。
（項目１１）
項目５〜１０のいずれか１項に記載の使用であって、前記化合物がプロドラッグである、使用。
（項目１２）
項目５〜１１のいずれか１項に記載の使用であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の一リン酸基、二リン酸基または三リン酸基を含む、使用。
（項目１３）
項目５〜１０のいずれか１項に記載の使用であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の一リン酸基を含む、使用。
（項目１４）
項目１２または１３に記載の使用であって、前記化合物がプロドラッグである、使用。
（項目１５）
項目１２に記載の使用であって、前記１つ以上のペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上のアルコキシ基またはアリールオキシ基と結合している、使用。
（項目１６）
項目１２に記載の使用であって、前記ペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上の基Ｒｙ−Ｏ−と結合しており；ここで、各Ｒｙは、独立して、１個〜２０個の炭素の分枝または非分枝の飽和鎖または不飽和鎖であり；ここで、１つ以上の炭素原子が、−Ｏ−または−Ｓ−で必要に応じて置換されており、かつ１つ以上の炭素原子が、オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で必要に応じて置換されている、使用。
（項目１７）
項目１２に記載の使用であって、前記１つ以上のペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上の基Ｒｚ−Ｎ−と結合しており；ここで、各Ｒｚは、アミノ酸の残基である、使用。
（項目１８）
項目１７に記載の使用であって、前記アミノ酸が、天然アミノ酸である、使用。
（項目１９）
項目１２に記載の使用であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の式：
【化８】
の基を含み、ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式またはアミノ酸であり；
Ｒ１６が、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１７が、Ｈ、ハロゲン、
【化９】
であるか；または、Ｒ１６およびＲ１７は、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成しており、該環式基は、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、リンと結合するＯに対してβ位およびγ位にてアリール基と縮合し；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、下記のように連結され；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；または、Ｒ１８およびＲ１９は、２個から５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、該環式基は、必要に応じて０〜２個のヘテロ原子を含み；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは、２〜３の整数であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている
化合物の、使用。
（項目２０）
項目６に記載の使用であって、前記プロドラッグは、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つ以上は、アシルオキシ、アシルアミノまたはＲ−Ｏであり；Ｒは、カルボキシと連結するアミノ酸である、使用。
（項目２１）
式：
【化１０】
の化合物であって、ここで：
Ｒは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化１１】
であり、
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２がＨであって、Ｒ３がＯＨであるか；または、Ｒ２がＯＨであって、Ｒ３がＨであり；
Ｒ４は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒ５は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルまたはＮＯであり；そして、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯであり；あるいは、ＲｅおよびＲｆは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；該環は、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２２）
項目２１に記載の化合物であって、Ｒが、ＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、アリールまたはＮＲａＮＲｂＲｃである、化合物。
（項目２３）
項目２１に記載の化合物であって、Ｒが、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリルプロピルアミノ、ピロリノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヒドロキシエチルアミノ、ビス−ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシエチルピロリジノまたは１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノである、化合物。
（項目２４）
項目２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物であって、ＲがＮＲｅＲｆである、化合物。
（項目２５）
項目２１に記載の化合物であって、４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−３−ピロリノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−Ｎ−イミダゾリル−ｎ−プロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−モルホリノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−ピペラジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；または、４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンである、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目２６）
項目２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物であって、プロドラッグである、化合物。
（項目２７）
項目２１〜２６のいずれか１項に記載の化合物であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の一リン酸基、二リン酸基または三リン酸基を含む、化合物。
（項目２８）
項目２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物であって、前記式Ｉの化合物が、１つ以上の一リン酸基を含む、化合物。
（項目２９）
項目２７または２８に記載の化合物であって、該化合物がプロドラッグである、化合物。
（項目３０）
項目２７に記載の化合物であって、前記１つ以上のペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上のアルコキシ基またはアリールオキシ基と結合している、化合物。
（項目３１）
項目２７に記載の化合物であって、前記ペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上の基Ｒｙ−Ｏ−と結合しており；ここで、各Ｒｙは、独立して、１個〜２０個の炭素の分枝または非分枝の飽和鎖もしくは不飽和鎖であり、ここで、１つ以上の炭素原子が、−Ｏ−または−Ｓ−で必要に応じて置換されており、かつ１つ以上の炭素原子が、オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で必要に応じて置換されている、化合物。
（項目３２）
項目２７に記載の化合物であって、前記１つ以上のペンダント一リン酸基、ペンダント二リン酸基またはペンダント三リン酸基の１つ以上のリン原子が、１つ以上の基Ｒｚ−Ｎ−と結合しており；ここで、各Ｒｚは、アミノ酸の残基である、化合物。
（項目３３）
項目３２に記載の化合物であって、前記アミノ酸が、天然アミノ酸である、化合物。
（項目３４）
項目２７に記載の化合物であって、前記式Ｉの化合物が、式：
【化１２】
のうちの１つ以上の基を含み、ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式またはアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、
【化１３】
であるか；または、Ｒ１６およびＲ１７は、３個〜５個の更なる原子を介し連結されて環式基を形成し、該環式基は、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、リンと結合するＯに対してβ位およびγ位にてアリール基と縮合し；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、下記のように連結され；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであるか；または、Ｒ１８およびＲ１９は、２個から５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、該環式基は、必要に応じて０〜２個のヘテロ原子を含み；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは、２〜３の整数であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物。
（項目３５）
項目２１に記載の化合物であって、前記プロドラッグが、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの１つ以上が、アシルオキシ、アシルアミノまたはＲ−Ｏであり；ここで、Ｒが、カルボキシと連結したアミノ酸である式Ｉの化合物である、化合物。
（項目３６）
Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ポリオ、コクサッキーＡ、コクサッキーＢ、ライノ、エコー、天然痘、エボラおよび西ナイルより選択される、動物におけるウイルス感染を処置するための方法であって、該動物に、有効量の項目１〜３５のいずれか１項に記載されるような式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目３７）
項目３６に記載の方法であって、更に、前記動物に１種以上の更なるウイルスポリメラーゼインヒビターを投与する工程を包含する、方法。
（項目３８）
項目３６〜３７のいずれか１項に記載される方法であって、更に、前記動物に１種以上のプロテアーゼインヒビターを投与する工程を包含する、方法。
（項目３９）
項目３６〜３８のいずれか１項に記載の方法であって、更に、前記動物にリバビリンを投与する工程を包含する、方法。
（項目４０）
項目３６〜３９のいずれか１項に記載の方法であって、更に、前記動物にインターフェロン−αまたはポリエチレングリコール化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）を投与する工程を包含する、方法。
（項目４１）
項目３６〜４０のいずれか１項に記載の方法であって、前記ウイルスがＣ型肝炎である、方法。
（項目４２）
ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼまたはＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法であって、該ポリメラーゼをインビトロまたはインビボで有効阻害量の項目１〜３５のいずれか１項に記載されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法。
（項目４３）
項目１〜３５のいずれか１項に記載されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリヤーを含む、薬学的組成物。
（項目４４）
項目４３に記載の組成物であって、更に、１種以上の更なる抗ウイルス剤、免疫調節因子またはインターフェロン誘発因子を含む、組成物。
（項目４５）
項目４４に記載の組成物であって、１種以上の抗ウイルス剤が、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、セリンプロテアーゼのインヒビター、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼのインヒビター、インターフェロン−α、およびポリエチレングリコール化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）より選択される、組成物。
（項目４６）
項目４３〜４５のいずれか１項に記載の組成物であって、更に、１種以上の更なるＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む、組成物。
（項目４７）
項目４３〜４６のいずれか１項に記載の組成物であって、更に、１種以上のプロテアーゼインヒビターを含む、組成物。
（項目４８）
項目４３〜４７のいずれか１項に記載の組成物であって、更に、リバビリンを含む、組成物。
（項目４９）
項目４３〜４８のいずれか１項に記載の組成物であって、更に、インターフェロン−αまたはポリエチレングリコール化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）を含む、組成物。
（項目５０）
項目１〜２０のいずれか１項に記載されるような化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
（項目５１）
本明細書中の実施例において示される、新規の化合物もしくは中間体；またはその塩もしくはプロドラッグ。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中で使用される場合、薬学的に受容可能な塩基、無機酸または有機酸から誘導される本開示の化合物をいう。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、トリフルオロ酢酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ（例えば、ナトリウム）およびアンモニアが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、本明細書中で使用される場合、疾患状態／状態の臨床症状の発症前に、任意の症状を予防するために化合物を投与すること、並びに疾患状態／状態の臨床症状の発症後に、疾患状態／状態の任意の症状、局面または特性を低減または除去するために化合物を投与することを含む。処置することが有用であるために、絶対的に上記である必要はない。
【００２４】
用語「動物」は、本明細書中で使用される場合、あらゆる動物（哺乳動物（例えば、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマおよび霊長類が挙げられるが、これらに限定されない）を含む）をいう。本発明の特定の一実施形態において、動物はヒトである。
【００２５】
用語「治療有効量」は、疾患状態／状態を処置することに関連して、単一用量または複数用量として投与される場合に、単独の化合物または薬学的組成物に含まれる化合物の、疾患状態／状態の任意の症状、局面または特性に対し、任意の検出可能な正の効果を有し得る量をいう。効果が有益であるために、絶対的に上記である必要はない。
【００２６】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等の基により例示される。特定の実施形態において、これらのアルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有し、低級アルキルとして言及される。
【００２７】
用語「アルケニル」または「アルケン」は、本明細書中で使用される場合、２個〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基をいう。そのような基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、ブト−３−エン−１−イル等により例示される。
【００２８】
用語「アルキニル」または「アルキン」は、本明細書中で使用される場合、２個〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つのアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基をいう。そのような基は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロプ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル等により例示されるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「アルコキシ」は、基アルキル−Ｏ−をいう。
【００３０】
用語「アシル」は、本明細書中で使用される場合、基アルキル−Ｃ（Ｏ）−、基アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、基アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、基シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、基アリール−Ｃ（Ｏ）−、基ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、および基複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００３１】
用語「アシルアミノ」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２をいい、ここで、Ｚ１およびＺ２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群より選択される。
【００３２】
用語「アシルオキシ」は、本明細書中で使用される場合、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、基ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および基複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−をいう。
【００３３】
用語「オキシアシル」は、本明細書中で使用される場合、基アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、基アルケニル−ＯＣ（Ｏ）−、基アルキニル−ＯＣ（Ｏ）−、基アリール−ＯＣ（Ｏ）−、基シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、基ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、および基複素環式−ＣＯ（Ｏ）−をいう。
【００３４】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用される場合、基−ＮＨ２をいう。
【００３５】
用語「置換アミノ」は、本明細書中で使用される場合、基−ＮＺ１Ｚ２をいい、ここで、Ｚ１およびＺ２は、上記アシルアミノの定義において記載される通りであるが、但し、Ｚ１およびＺ２は、ともに水素ではない。
【００３６】
用語「アミノアシル」は、本明細書中で使用される場合、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキル、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルケニル、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アルキニル、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）アリール、基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、および基−ＮＺ３Ｃ（Ｏ）複素環式をいい、Ｚ３は、水素またはアルキルである。
【００３７】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、単一環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアンスリル）を有する６個〜１４個の一価芳香族環基をいい、上記縮合環の縮合される環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよい。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、基アリール−Ｏ−をいい、例として、フェノキシ、ナフトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「カルボキシル」は、本明細書中で使用される場合、−ＣＯＯＨまたはその塩をいう。
【００４０】
用語「カルボキシルエステル」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールをいう。
【００４１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、例えば、１個〜３個の環を含み、１つの環に３個〜７個の炭素を含む、飽和または不飽和の環状の炭化水素環系をいう。そのような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「シクロアルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−シクロアルキル基をいう。
【００４３】
用語「ホルミル」は、本明細書中で使用される場合、ＨＣ（Ｏ）−をいう。
【００４４】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、環中に５個〜１０個の炭素原子および酸素、窒素、硫黄からなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基をいう。硫黄および窒素のヘテロ原子は、酸化された形態ででも存在し得る。そのようなヘテロアリール基としては、単一環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得、上記縮合環の縮合される環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく、かつ／またはヘテロ原子を含んでいても含んでいなくてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピロリル、チエニル、インドリル、チオフェニルおよびフリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｏ−ヘテロアリールをいう。
【００４７】
用語「複素環」または「複素環式」は、単一環または複数の縮合環を有し、この環中に３個〜１０個の炭素原子、および窒素、酸素、硫黄からなる群より選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する飽和基または不飽和基（ヘテロアリールではない）をいい、縮合環系においては、１つ以上の環が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得、但し、結合部は、複素環を通じる。硫黄および窒素原子はまた、酸化された形態ででも存在し得る。
【００４８】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいう）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
用語「リン酸」は、本明細書中で使用される場合、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（一リン酸またはホスホ）、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（二リン酸またはジホスホ）および基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２（三リン酸またはトリホスホ）、またはそれらの塩（それらの部分塩を含む）をいう。一リン酸、二リン酸および三リン酸の最初の酸素は、糖の酸素原子を含み得ることが理解される。
【００５０】
用語「リン酸エステル」は、本明細書中で使用される場合、一つ以上のヒドロキシル基がアルコキシ基により置換されている、上記の一リン酸基、二リン酸基および三リン酸基をいう。
【００５１】
用語「置換アルキル」は、本明細書中で使用される場合、１個〜３個の置換基を有するアルキル基をいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、置換アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル（ｔｈｉｏｃｙｃｌｏａｌｌｃｙｌ）、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される。
【００５２】
用語「置換アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、１個〜３個の置換基を有するアルケニル基をいい、これらの置換基は、置換アルキルについて上に記載された置換基より選択される。
【００５３】
用語「置換アルキニル」は、本明細書中で使用される場合、１個〜３個の置換基を有するアルキニル基をいい、これらの置換基は、置換アルキルについて上に記載された置換基より選択される。
【００５４】
用語「置換アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、基置換アルキル−Ｏ−をいう。
【００５５】
用語「置換アシル」は、本明細書中で使用される場合、基置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、基置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、基置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、基置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、基置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、基置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）、および基置換複素環式−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００５６】
用語「置換アリール」は、本明細書中で使用される場合、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、ならびに上記置換アルキルの定義において記載される置換基より選択される、１個〜３個の置換基で置換されたアリール基をいう。
【００５７】
用語「置換アリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、置換アリール−Ｏ−基をいう。
【００５８】
用語「置換シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルキル、置換アルキル、および上記置換アルキルの定義において記載される置換基からなる群より選択される、１個〜５個の置換基を有するシクロアルキルをいう。
【００５９】
用語「置換シクロアルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−置換シクロアルキル基をいう。
【００６０】
用語「置換ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、置換アリールについて規定される同じ置換基群より選択される、１個〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基をいう。
【００６１】
用語「置換ヘテロアリールオキシ」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｏ−置換ヘテロアリールをいう。
【００６２】
用語「置換複素環」もしくは「置換複素環式」、または「ヘテロシクロアルキル」は、置換アリールについて規定される同じ置換基のうちの１個〜３個で置換された複素環基をいう。
【００６３】
用語「チオール」は、本明細書中で使用される場合、基−ＳＨをいう。
【００６４】
用語「チオアルキル」もしくは「アルキルチオエーテル」、または「チオアルコキシ」は、基−Ｓ−アルキルをいう。
【００６５】
用語「チオシクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｓ−シクロアルキルをいう。
【００６６】
用語「チオアリール」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｓ−アリールをいう。
【００６７】
用語「チオヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｓ−ヘテロアリールをいう。
【００６８】
用語「チオ複素環式」は、本明細書中で使用される場合、基−Ｓ−複素環式をいう。
【００６９】
用語「アミノ酸側鎖」は、式Ｚ６ＮＨＣＨ（Ｚ７）ＣＯＯＨのα−アミノ酸のＺ７置換基をいい、ここで、Ｚ７は、水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択され、Ｚ６は、水素であるか、またはＺ７ならびにそれぞれと結合する窒素原子および炭素原子と一緒に複素環を形成する。一実施形態において、α−アミノ酸側鎖は、２０種の天然Ｌアミノ酸のうちの１種の側鎖である。
【００７０】
本明細書中に記載される糖は、Ｄ配置またはＬ配置のいずれかであり得る。
【００７１】
以下に列挙される、ラジカル、置換基の具体的な内容および範囲は、例示することだけが目的であり；これらは、ラジカルおよび置換基についての他の規定される内容または規定される範囲内の他の内容を除外しない。
【００７２】
Ｒについての具体的な内容は、ＯＲａ、Ｃｌ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、アリールまたはＮＲａＮＲｂＲｃであり；ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択されるか；あるいは、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環またはチオモルホリノ環を形成し；Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルまたはＮＯであり；Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯであり；あるいは、ＲｅおよびＲｆは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環またはチオモルホリノ環を形成し；この環は、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで必要に応じて置換されている。
【００７３】
Ｒについての具体的な内容は、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、メルカプト、メチルチオ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−アミノエチルアミノ、１−（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジノ、ヒドラジノ、１−メチルヒドラジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリルプロピルアミノ、ピロリノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヒドロキシエチルアミノ、ビス−ヒドロキシエチルアミノ、ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシエチルピロリジノまたは１−メチル−２−ヒドロキシエチルアミノである。
【００７４】
Ｒ１についての具体的な内容は、ＮＲｅＲｆである。
【００７５】
具体的な化合物は、４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−３−ピロリノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−Ｎ−イミダゾリル−ｎ−プロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−モルホリノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−Ｎ−ピペラジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；もしくは、４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン；または、その受容可能な塩もしくはプロドラッグである。
【００７６】
一実施形態において、本発明は、Ｒが、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＳＣＨ３であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が非リン酸化リボースである場合に；ＹがＳである式Ｉの化合物；ならびに、Ｒが−ＮＨ２であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が非リン酸化リボースである場合に；ＹがＯである式Ｉの化合物を除外する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、ＹがＳであり；Ｒが、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＳＣＨ３であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がリボースである式Ｉの化合物；ならびに、ＹがＯであり；Ｒが−ＮＨ２であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２がリボースである式Ｉの化合物を除外する。別の実施形態において、本発明は、Ｒが、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｏ−アルキルまたはＮＲ３Ｒ４であり；Ｒ３およびＲ４が、各々Ｈまたはアルキルであり；Ｒ２は、以下の式：
【００７８】
【化１６】
を有し、ここで：Ｒ３００およびＲ３０４の一方はＨであり、他方は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ３０２は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；Ｒ３０３はＨであり；Ｚ３００は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−である、式Ｉの化合物を除外する。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、以下の式：
【００８０】
【化１７】
を有し、ここで：Ｒ３００およびＲ３０４の一方はＨであり、他方は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ３０２は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；Ｒ３０３はＨであり；Ｚ３００は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−である、式Ｉの化合物を除外する。
【００８１】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は：
【００８２】
【化１８】
である。
【００８３】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は：
【００８４】
【化１９】
である。
【００８５】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は：
【００８６】
【化２０】
である。
【００８７】
本発明の一実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【００８８】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグは、以下の式：
【００８９】
【化２１】
を有し、ここで：
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒは、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ４Ｒ５、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、
【００９０】
【化２２】
であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＳＯ２Ｒ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり；
Ｒ２は、リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、置換アリール、アシル、置換アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、Ｒ４およびＲ５が、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成する。
【００９１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【００９２】
【化２３】
を有し、ここで：
Ｘ＝ＮまたはＣＨであり；
Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ４であり；
Ｒ＝ＯＲ５、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＮＨＲ４、ＮＲ４ＮＨＲ５、ＳＲ５、アルキル、アリール、Ｃｌ、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４ＮＯまたはＮＨＣＯＮＨＲ４であり；
Ｒ１＝Ｈ、ＮＨＲ４、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＮＨＲ４、ＣＮ、アルキル、アリールまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２＝リボース、２−デオキシリボース；２−デオキシ−２−フルオロリボース；アラビノース；２−デオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシリボース；２，３−ジデオキシ−２−フルオロアラビノース；２，３−ジデオキシ−３−フルオロリボース；２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロリボース；２，３−ジデオキシ−３−アジドリボース；２，３−ジデオキシ−３−チアリボース；または２，３−ジデオキシ−３−オキサリボースであり；
Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリール、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ４＝Ｈ、ＯＨ、アルキル、アリール、−ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリールまたはアルコキシであり；
Ｒ５＝アルキル、アリール、ＯＨまたはアルコキシである。
【００９３】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
【００９４】
【化２４】
を有し、ここで：
Ｒは、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＮＲｂＲｃ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【００９５】
【化２５】
であり；
ｎは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲｂ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＮＨＣＯＲａ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨＲａ、ＣＮ、アルキル、アリール、ＯＮＲａＲｂ、またはＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ２がＨであって、Ｒ３がＯＨであるか；または、Ｒ２がＯＨであって、Ｒ３がＨであり；
Ｒ４は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒ５は、ＯＨ、アルキル−Ｏ−、アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ、アルキル−Ｓ−、またはアルキルＣ（＝Ｏ）−Ｓ−であり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯからなる群より独立して選択され；あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成するか；または、ＲｂおよびＲｃが、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；
Ｒｅは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルまたはＮＯであり；そして、Ｒｆは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式、アリール、アシル、ＳＯ２−アルキルおよびＮＯであるか；または、ＲｅおよびＲｆは、それらと結合する窒素と一緒に、ピロリジノ環、ピペリジノ環、ピペラジノ環、アゼチジノ環、モルホリノ環、ピロリノ環もしくはチオモルホリノ環を形成し；この環は、１つ以上のハロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニルまたはアルキニルで必要に応じて置換され；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。代表的なこの式の化合物が、ＨＣＶを処置するのに特に有用であることが見出された。
【００９６】
（プロドラッグ）
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、式Ｉの化合物を提供するために、インビボで代謝され得る化合物をいう。したがって、プロドラッグは、インビボで代謝されて式Ｉの化合物を提供し得る対応する化合物を提供するために式Ｉの化合物中の１つ以上の官能基を改変することにより調製され得る化合物を含む。そのような改変は、当該技術分野において公知である。例えば、式Ｉの化合物中の１種以上のヒドロキシ基またはアミン基がアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基またはアミノ酸由来の残基でアシル化されて、プロドラッグを提供し得る。あるいは、式Ｉの化合物中の一リン酸官能基、二リン酸官能基または三リン酸官能基からの１つ以上のペンダントヒドロキシル基が、アルコキシ基またはアリールオキシ基に転化され得る。
【００９７】
一実施形態において、用語プロドラッグは、ヌクレオシド糖基上に１つ以上のヒドロキシ基（例えば、２’ヒドロキシ基、３’ヒドロキシ基または５’ヒドロキシ基）が、インビボで代謝されて式Ｉの化合物を提供し得る基に転化された化合物を含む。例えば、本発明は、ヌクレオシド糖基上の１つ以上のヒドロキシ基（例えば、２’ヒドロキシ基、３’ヒドロキシ基または５’ヒドロキシ基）が、アシルオキシ基、アシルアミノ基またはＲ−Ｏ基に転化された化合物であって、Ｒがカルボキシ連結アミノ酸である化合物を提供する。
【００９８】
一実施形態において、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物中の一リン酸官能基、二リン酸官能基または三リン酸官能基からの１つ以上のペンダントヒドロキシル基が、基Ｒｙ−Ｏ−に転化されている化合物を含み；ここで、各Ｒｙは、独立して、１個〜２０個の炭素の分枝または非分枝の飽和鎖もしくは不飽和鎖であり、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の炭素原子が、−Ｏ−または−Ｓ−で必要に応じて置換されており、１つ以上の炭素原子が、オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）で必要に応じて置換されている（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３９４１−５０参照）。
【００９９】
別の実施形態において、プロドラッグという用語は、式Ｉの化合物中の一リン酸官能基、二リン酸官能基または三リン酸官能基からの１つ以上のペンダントヒドロキシル基が、基Ｒｚ−Ｏ−に転化される化合物を含み；ここで、各Ｒｚは、アミノ酸の残基である。したがって、本発明の処置の方法において、用語「投与する」は、式Ｉの化合物の投与、並びに式Ｉの化合物またはその塩にインビボで転化されるプロドラッグの投与を含む。プロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣例的な手順が、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；および国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／０８４１９２に記載されている。種々のプロドラッグもまた、国際公開番号ＷＯ２００４／０９６２８６として公開された国際特許出願公開番号ＰＣＴ ＵＳ２００４／０１３０６３に記載されている。
【０１００】
別の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の式：
【０１０１】
【化２６】
の基を含み、ここで：
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式およびアミノ酸であり；
Ｒ１６は、Ｈ、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、
【０１０２】
【化２７】
であるか；または、Ｒ１６およびＲ１７は、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成しており、この環式基は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を含み、リンと結合するＯに対してβ位およびγ位にてアリールと縮合し；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８は、下記のように連結され；
Ｒ１８およびＲ１９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであるか；または、Ｒ１８およびＲ１９は、２個から５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、該環式基は、必要に応じて０〜２個のヘテロ原子を含み；あるいは、Ｒ１７およびＲ１８が、３個〜５個の更なる原子を介し連結して環式基を形成し、必要に応じて１つのヘテロ原子を含み、Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈまたは低級アシルであり；
ｐは、２〜３の整数であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアシルはいずれも、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環はいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、オキシアシル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、Ｎ３、カルボキシル、カルボキシルエステル、チオール、チオアルキル、チオアリール、チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、チオ複素環式、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群より選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１０３】
種々の窒素官能基を有する化合物（アミノ、ヒドロキシアミノ、アミド等）のプロドラッグ形態は、各Ｒｐ基が独立して、上記に規定されるような水素、アルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、複素環基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり得る以下の種類の誘導体を含み得る。
（ａ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｐとして表される、カルボキサミド
（ｂ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｐとして表される、カルバメート
（ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒｐとして表される、（アシルオキシ）アルキルカルバメート
（ｄ）−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯ２Ｒｐ）または−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＯＮＲｐＲｐ）として表される、エナミン
（ｅ）−Ｎ＝ＣＲｐＲｐとして表される、シッフ塩基
（ｆ）ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲｐＲｐとして表される、マンニッヒ塩基（カルボキシイミド化合物由来）
このようなプロドラッグ誘導体の調製は、種々の文献源で検討されている（例えば：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ００４１５３１，ｐ．３０）。
【０１０４】
カルボキシルを有する化合物のプロドラッグ形態は、エステル（−ＣＯ２Ｒｍ）を含み、ここで、Ｒｍ基は、酵素によるプロセスまたは加水分解プロセスによる体内での放出が薬学的に受容可能なレベルでである任意のアルコールに相当する。カルボン酸形態の開示物から誘導される別のプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９により記載される四級塩型の構造であり得る。
【０１０５】
【化２８】
（合成プロセス）
式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを調製するためのプロセス、ならびに式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを調製するために使用され得る中間化合物を調製するためのプロセスが、本発明の更なる実施形態として提供される。例えば、一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を調製するための方法を提供し、この方法は、対応する式Ｉの化合物を塩に転化する工程を包含する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを調製するための方法を提供し、この方法は、対応する式Ｉの化合物をプロドラッグに転化する工程を包含する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、１種以上の保護基を含む対応する式Ｉの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を提供する工程を包含する。
【０１０８】
（異性体および物理的形態）
キラル中心を有する本発明の化合物は光学活性型またはラセミ体で存在し得、単離され得ることが、当業者により理解される。一部の化合物は、多形性を示し得る。本発明が、本明細書中に記載される有用な特性を有する本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）の任意のラセミ体、光学活性形態、多形形態、互変異性形態もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物を包含することが理解され、これらは、光学活性形態をどのように調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分解により、光学活性な出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離により）、および本明細書中に記載される標準試験を用いてまたは当該技術分野において周知の他の類似した試験を用いて抗ウイルス活性をどのように決定するかは、当該技術分野において周知である。本発明は、本明細書中に記載される化合物の全ての異性形態を含むが、本発明の一実施形態は、以下の実施形態に描写される絶対立体化学を有する化合物を提供する。
【０１０９】
糖類は、α形態およびβ形態で存在し得ることが理解される。本発明は、αおよびβの両形態の糖を含む式Ｉの化合物を含む。一実施形態において、この糖類は、Ｃ−１ β形態である。
【０１１０】
例えば、ＲがＯＨである以下の式：
【０１１１】
【化２９】
の化合物は、以下の式：
【０１１２】
【化３０】
の互変異性体を形成することが、当該化学技術分野において公知である。したがって、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性形態を含む。
【０１１３】
（薬学的組成物、投与形態および処置方法）
本開示は、ＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼおよび／またはＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼのインヒビターである、上記で詳述されるような一般式（Ｉ）の化合物を提供する。種々の形態のＤＮＡウイルスポリメラーゼおよびＲＮＡウイルスポリメラーゼ（例えば、ＨＣＶ ＲｄＲpが挙げられるが、これに限定されない）が、開示される化合物により阻害される。したがって、本開示の化合物は、ホストにおけるＨＣＶ感染の処置および／または予防における有用性、ならびにＨＣＶ感染により引き起こされるまたはＨＣＶ感染に関連する、種々の疾患状態および／または状態の処置および／または予防における有用性を有する。一実施形態において、これらの化合物は、上述のＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼおよびＨＣＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害することによる処置および／または予防に有用である。
【０１１４】
本明細書中に記載される薬学的に受容可能なキャリヤー（ビヒクル、アジュバント、賦形剤または希釈剤を含むが、これらに限定されない）は、当業者に周知である。典型的に、薬学的に受容可能なキャリヤーは、活性化合物に対し化学的に不活性であり、有害な副作用または使用条件下における毒性を有さない。薬学的に受容可能なキャリヤーは、ポリマーおよびポリマーマトリックスを含み得る。
【０１１５】
本開示において記載される化合物は、単独の治療剤としてまたは更なる治療剤と組み合わせて、製剤と併用するのに利用可能な任意の従来方法により投与され得る。
【０１１６】
記載される化合物は、薬学的有効量で投与される。薬学的有効量の化合物、および投与される薬学的組成物の投薬量は、当然、公知の要因（例えば、特定の薬剤の薬力学的特性ならびに投与の形態および経路；レシピエントの年齢、健康状態および体重；疾患状態または状態の重度および段階；同時処置の種類；処置の頻度；および所望される効果）により変化する。
【０１１７】
活性成分の１日投薬量は、１日当たり体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１ミリグラム〜１０００ミリグラム（ｍｇ）であると推定され得る。一実施形態において、総量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであり；代替実施形態においては、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり；さらに別の代替実施形態においては、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。上記の量は、望ましい場合は、一定期間中、一連のより小さな用量として投与され得る。薬学的有効量は、送達されるべき親化合物の重量に基づき計算され得る。塩またはプロドラッグそれ自体が活性を示すのであれば、薬学的有効量は、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように、または当業者に公知の他の手段により推定され得る。活性成分の投薬量は、望ましい場合は、１日投薬量以外で与えられ得る。
【０１１８】
投与される化合物の総量はまた、投与の経路、時期および頻度、ならびに化合物の投与に伴い得るあらゆる有害な副作用および所望の生理的効果の存在、性質および程度により決定される。種々の状態または疾患状態、特に慢性の状態または疾患状態は、複数回の投与を伴う長期的な処置を必要とし得ることが、当業者により理解され得る。
【０１１９】
本明細書中に記載される薬学的組成物の投薬形態（投与に適した薬学的組成物の形態）は、単位当たり約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの活性成分（すなわち開示される化合物）を含む。これらの薬学的組成物には、活性成分が、通常、組成物の総重量に基づき約０．５重量％〜９５重量％の量で存在する。複数の投薬量形態が、単一処置の一環として投与され得る。活性成分は、約０．２μＭ〜７０μＭ、または１．０μＭ〜１０μＭの活性成分のピーク血漿濃度を達成するように投与され得る。
【０１２０】
活性成分は、固形の投薬形体（例えば、カプセル剤、錠剤および粉剤）、または液体の投薬形態（例えば、エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤）で経口により投与され得る。活性成分はまた、無菌の液体投薬形態で、非経口によっても投与され得る。活性成分はまた、鼻腔内により（点鼻薬）、または吸入により（例えば、噴霧式定量吸入器（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ ｂａｓｅｄ ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎｈａｌｅｒｓ）または乾燥粉末吸入デバイスにより）肺系を通じて投与され得る。他の投薬形体（例えば、パッチ方法または軟膏による経皮投与）が、潜在的に可能である。
【０１２１】
経口投与に適した処方としては、（ａ）溶液（例えば、希釈剤（例えば、水、生理食塩水またはオレンジジュース）に溶解させた薬学的有効量の化合物）；（ｂ）カプセル剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤（それぞれ、所定の薬学的有効量の活性成分を固形物または顆粒として含む）；（ｃ）粉剤；（ｄ）適切な液体中の懸濁剤；および（ｅ）適切な乳濁剤が挙げられ得る。液体処方物は、希釈剤（例えば、水およびアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリエチレンアルコール））を、薬学的に受容可能な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加するかまたは添加せずに含み得る。カプセル剤形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性な充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチ）を含む通常の硬殻または軟殻ゼラチンタイプであり得る。錠剤形態は、以下のうちの１種以上を含み得る：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微晶質セルロース、アカシア、ゼラチン、ガーゴム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、加湿剤、保存剤、矯味矯臭剤および薬理学的に適合可能なキャリヤーを含み得る。ロゼンジ剤形態は、矯味矯臭剤（通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中の活性成分、ならびに不活性な基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含む香錠、活性成分に加えて当該技術分野において公知であるようなキャリヤーを含む乳剤およびゲルを含み得る。
【０１２２】
非経口投与に適した処方物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および処方物を患者の血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性の等張無菌注射溶液、および懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および保存剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤が挙げられる。化合物は、薬学的に受容可能なキャリヤー（例えば、無菌液または液体（水、塩水、デキストロース水溶液および同類の糖水溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール）、グリコール（例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール（例えば、ポリ（エチレングリコール）４００））、グリセロールケタール（例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール）、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、または薬学的に受容可能な界面活性剤（例えば、石鹸または洗剤）、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）または乳化剤を含むもしくは含まないアセチル化脂肪酸グリセリドを含む）の混合物）および他の薬学的アジュバント中の生理的に受容可能な希釈剤中で投与され得る。
【０１２３】
非経口用処方物で使用され得る油としては、石油、動物性油、植物性油または合成油が挙げられる。油の具体例としては、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油が挙げられる。非経口用処方物中の使用に適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびイソプロピルミリステートは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口用処方物中の使用に適した石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニアおよびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤としては、（ａ）陽イオン性洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物およびアルキルピリジニウムハロゲン化物等）、（ｂ）陰イオン性洗浄剤（例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、ならびにスルホスクシネート等）、（ｃ）非イオン性洗浄剤（例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等）、（ｄ）両性洗浄剤（例えば、アルキル．β．−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四アンモニウム塩、ならびに（ｅ）それらの混合物。
【０１２４】
非経口用処方物は、典型的に、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を含む。適切な保存剤および緩衝剤が、そのような処方物中に使用され得る。注射の部位にて刺激を最小限にするまたは排除するために、そのような組成物は、約１２〜約１７の親水性親油性比（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含み得る。そのような処方物中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート、および酸化プロピレンとプロピレングリコールとの縮合により形成される、高分子量のエチレン酸化物と疎水性基剤との付加化合物が挙げられる。
【０１２５】
薬学的に受容可能な賦形剤もまた、当業者に周知である。賦形剤の選択は、特定の化合物、ならびに組成物を投与するために用いられる特定の方法により、ある程度決定される。したがって、本発明の薬学的組成物の適切な処方物は多種多様である。以下の方法および賦形剤は、典型的な例に過ぎず、決して限定しているわけではない。薬学的に受容可能な賦形剤は、好ましくは、活性成分の作用を妨げず、有害な副作用を引き起こさない。適切なキャリヤーおよび賦形剤としては、溶媒（例えば、水、アルコールおよびプロピレングリコール）、固形の吸収剤および希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤結合剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｂｉｎｄｅｒ）、潤滑剤、矯味矯臭剤および着色剤が挙げられる。
【０１２６】
本発明の化合物は、単独でまたは他の適切な成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアゾール処方物にされ得る。これらのエアゾール処方物は、加圧された受容可能な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパンおよび窒素）に含まれ得る。そのようなエアゾール処方物は、定量吸入器により投与され得る。そのようなエアゾール処方物はまた、（例えば、ネブライザーまたはアトマイザー中の）非加圧調製物のための製剤としても処方され得る。
【０１２７】
これらの処方物は、単位用量または複数用量の密封容器（例えば、アンプルおよびバイアル）中に存在し得、凍結乾燥の状態で保管され得、注射用には、使用直前に無菌液体賦形剤（例えば、水）を添加するだけでよい。即席の注射用の溶液および懸濁剤が、無菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製され得る。注射可能な組成物に有効な薬学的に受容可能なキャリヤーのための必要条件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。
【０１２８】
局所投与に適した処方物としては、無菌基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含む香錠、ならびに活性成分に加え、当該技術分野において公知であるようなキャリヤーを含む、クリーム、乳剤およびゲルが挙げられる。更に、経皮パッチは、当該技術分野において公知の方法を用いて調製され得る。
【０１２９】
更に、直腸投与に適した処方物は、種々の基剤（例えば、乳化基剤または水溶性基剤）と混合することにより坐剤として存在し得る。膣内投与に適した処方物は、活性成分に加え、当該技術分野において適切であると知られているようなキャリヤーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、泥膏、泡沫剤、または噴霧処方物（ｓｐｒａｙ ｆｏｒｍｕｌａ）として存在し得る。
【０１３０】
当業者は、本発明の化合物を患者に投与する適切な方法が利用可能であり、２つ以上の経路が特定の化合物を投与するために使用され得るが、特定の経路は別の経路よりも即時で有効な反応を提供し得ることを理解する。
【０１３１】
本発明に従う化合物の投与に有用な薬学的投薬形態の実施形態が、以下に例示され得る。
【０１３２】
多くの硬殻カプセル剤が、標準的な２部分の硬ゼラチンカプセルに、各々１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
【０１３３】
消化可能な油（例えば、ダイズ油、綿実油またはオリーブ油）中の活性成分の混合物を調製し、溶解したゼラチンへ容積式ポンプにより注入して、１００ｍｇの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。このカプセルは洗浄され、乾燥される。ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に活性成分を溶解して、水混和性薬剤混合物を調製し得る。
【０１３４】
多くの錠剤が、投薬単位が、活性成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよびラクトース９８．８ｍｇとなるように、従来手順により調製される。適切な水性および非水性コーティング剤が、嗜好性を高めるため、気品および安定性を改善するため、または吸収を遅らせるために適用され得る。
【０１３５】
即放性の錠剤／カプセル剤は、従来プロセスおよび新規プロセスにより作製される固形の経口投薬形態である。これらの単位は、薬剤の即時の分解および送達のための水を用いずに経口により摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤等の成分を含む液体中に混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体抽出技術（ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）により、固形の錠剤またはカプセル剤へと凝固される。これらの薬物化合物は、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマー、または発泡性の成分と共に圧縮されて、水を必要としない、即放を目的とした多孔質マトリックスを生成し得る。
【０１３６】
さらに、本発明の化合物は、点鼻薬、または定量吸入器、鼻吸入器および口内吸入器の形態で投与され得る。薬物は、細かい霧として点鼻液から、またはエアゾールとして粉剤から送達され得る。
【０１３７】
一実施形態において、本開示の教示は、ＨＣＶ感染を処置する方法、またはそのような感染により引き起こされるもしくはそのような感染に関連する疾患状態および／もしくは状態を処置する方法におけるそのような薬学的組成物および薬剤の使用に提供される。処置が有用であるために、完全にそのようである必要はない。
【０１３８】
ＨＣＶ感染またはＨＣＶ感染により引き起こされるもしくはＨＣＶ感染に関連する疾患状態および／もしくは状態を処置する方法は、更に、治療有効量の本発明の化合物を特にＨＣＶに対して活性であり得る治療有効量の別の抗ウイルス剤と組み合わせて投与する工程を包含し得る。ＨＣＶに対して活性な薬剤としては、リバビリン、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、チモシンα−１、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼのインヒビター、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼのインヒビター、インターフェロン−α、ポリエチレングリコール化インターフェロン−α（ＰＥＧインターフェロン−α）、インターフェロン−αとリバビリンとの組み合わせ、ＰＥＧインターフェロン−αとリバビリンとの組み合わせ、インターフェロン−αとレボビリンとの組み合わせ、およびＰＥＧインターフェロン−αとレボビリンとの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。インターフェロン−αとしては、組み換えインターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、コンセンサスインターフェロンおよび精製されたインターフェロン−α生成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
化合物が有するＨＣＶポリメラーゼを阻害する能力は、公知のアッセイを使用して評価され得る。化合物が有するＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害する能力は、以下のアッセイを用いて評価され得る。
【０１４０】
（ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイ）
テスト化合物の抗ウイルス活性は、安定してＨＣＶ ＲＮＡを複製する細胞系で評価され得（Ｏｋｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）、そのような細胞系であるＡＶＡ５は、ヒト胚芽腫細胞系であるＨｕｈ７のトランスフェクションにより得られる（Ｂｌｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．２０００，２９０，１９７２）。化合物は、３日間の間、一日に一度、分裂している培養物に添加される。培地は、化合物の各添加の際に交換される。一般的に、培養物が３０％〜５０％のコンフルエンスにてアッセイを開始し処置の最終日中にコンフルエンスに達する。細胞内ＨＣＶ ＲＮＡレベルおよび細胞毒性は、化合物の最終用量の２４時間後に評価される。
【０１４１】
ＨＣＶ ＲＮＡレベル（４８ウェルプレートおよび９６ウェルプレートにおけるレベル）および細胞毒性（９６ウェルプレートにおけるレベル）に関し、３連培養物が使用される。合計６つの未処理コントロール培養物ならびにα−インターフェロンおよびリバビリンで処理した３連培養物が、抗ウイルスおよび毒性のポジティブコントロールとなり得る。
【０１４２】
細胞内のＨＣＶ ＲＮＡレベルは、ＨＣＶ ＲＮＡレベルが各々個々の培養物におけるＢ−アクチンＲＮＡのレベルに標準化される従来のブロットハイブリダイゼーション法を用いて測定され得る（Ｏｋｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．２００５，６５，２３−３４）。細胞毒性は、ニュートラルレッドダイアップテイクアッセイを用いて測定される（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，１９，５５）。処理された培養物中のＨＣＶ ＲＮＡレベルは、未処理の培養物で検出されたＲＮＡの平均レベルの百分率として表される。上記のアッセイで試験された本発明の代表的な化合物は、典型的に、約１００μｍ未満のＩＣ５０を示した。
【０１４３】
（化合物の合成）
式Ｉの化合物は、公知の合成中間体および合成手順を用いて調製され得る、または、式Ｉの化合物は、本明細書中のスキームおよび実施例中で特定される合成中間体および合成手順を用いて処理され得る。以下の略語が、本明細書中で使用される。
Ｔｒ：トリチル
Ｂｎ：ベンジル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＭＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミン
ＴＥＡＢ： 炭酸水素トリエチルアンモニウム
ｍＭＴｒＣｌ： 塩化モノメトキシトリチル
ＤＭＡＰ： ジメチルアミノピリジン
ＤＥＡＥ： ジエチルアミノエチル−セファロース
ＣＭＡ−８０： クロロホルム ８０：ＭｅＯＨ １８：ＮＨ４ＯＨ ２
ＣＭＡ−５０： クロロホルム ５０：ＭｅＯＨ ４０：ＮＨ４ＯＨ １０
Ｂｚ： ベンゾイル
ＢｎＢｒ： 臭化ベンジル
ＬｉＨＭＤＳ： リチウムヘキサメチルジサラザン
ＴＢＤＰＳＣｌ：塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＲＭｇＢｒ： 臭化アルキルマグネシウム
ＤＩＢＡＬ： 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＢＮ： １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＭｅＭｇＢｒ： 臭化メチルマグネシウム。
【０１４４】
代表的な化合物は、以下のスキーム１〜９に例示される合成手順を用いて調製され得る。
【０１４５】
【化３１】
【０１４６】
【化３２】
【０１４７】
【化３３】
Ｃｌは、スキーム８に記載される基に転化される。
【０１４８】
適切に保護された出発物質２または３（スキーム１）は、いずれも市販されており、公知の文献の手順により調製され得る。
【０１４９】
合成スキーム１〜９の説明は次の通りである。
【０１５０】
（スキーム１ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮＨ、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物３（文献の手順またはＮＣＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２と水素化ナトリウムとの反応により２から調製される）を、Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ試薬［ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン］と反応させることにより４が得られ、酢酸またはトリフルオロ酢酸との酸加水分解により、化合物５が生成される。化合物５を、更に、アミノアセトニトリルと反応させることにより６が得られ、ＮＨをメトキシカルボニルで保護し、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で環化し、次いで、メタノール中の炭酸ナトリウムでＮＨを脱保護して所望の環化生成物７を得る。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の７を酢酸ホルムアミジンを用いた更なる環化およびＲ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標８を生成する。
【０１５１】
（スキーム２ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮＨ、Ｒ＝ＯＨ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物５を、ＮＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５と反応させることにより９が得られ、次いで、塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で環化することにより化合物１０を得る。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の１０を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化し、続いて、Ｒ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標１１を生成する。
【０１５２】
（スキーム３ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｓ、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物５を、塩基の存在下で塩化メタンスルホニルで処理し、次いで、アセチルチオアセトニトリルおよび炭酸ナトリウムと反応させることにより化合物１２が得られ、加熱することにより１３へと環化する。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の１３を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化し、続いて、Ｒ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標１４を生成する。
【０１５３】
（スキーム４ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ、Ｒ＝ＮＨ２、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物５を、フッ化カリウムの存在下でクロロアセトニトリルおよび１８−クラウン−６で処理して１５を生じさせ、ＬＤＡを用いた処理により所望の１６へと環化する。この環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の１６を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化し、続いて、Ｒ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標１７を生成する。
【０１５４】
（スキーム５ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃｌ、ＳＨまたはＳ−アルキル、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物１６をＨ２Ｓガスで処理してチオアミド１８を生成し、酢酸ホルムアミジンを用いた環化により化合物１９を得る。ＰＯＣｌ３を用いた１９の更なる処理により、種々のＲ−置換化合物に対する共通の中間体である保護された２０を生じる。化合物１９および２０は、脱保護されれば、Ｒ＝ＳＨおよびＣｌである目標２０を生成する。化合物１９は、アルキルハロゲン化物で処理されることにより、Ｓ−アルキル化合物も生成し得る。
【０１５５】
（スキーム６ Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｏ、Ｒ＝Ｃｌ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物２０は、このスキームにより代替的に生成される。化合物５のナトリウム塩のブロモジエチルマロネートまたはクロロジエチルマロネートとの反応により２１を生じ、塩基処理により環化して２２を得る。環化生成物の異性体を、クロマトグラフィーまたは結晶化により単離する。所望の２２を酢酸ホルムアミジンを用いて更に環化して２３が得られ、ＰＯＣｌ３を用いた処理により、種々のＲ−置換化合物に対する共通の中間体である保護された２０を生じる。化合物２３は、脱保護されれば、Ｒ＝ＯＨである目標を生成する。化合物２３は、アルキルハロゲン化物で処理されることにより、Ｏ−アルキル化合物も生成し得る。
【０１５６】
（スキーム７ Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ；Ｒ＝ＯＨ；Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物２４を、塩化水銀（ＩＩ）の存在下でＮ，Ｎ’−ビス−メトキシカルボニル−Ｓ−メチルチオ尿素で処理して２５を生じさせ、環化用の塩基を用いた処理に続き、Ｒ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の脱保護により、所望の目標２６を生成する。
【０１５７】
（スキーム８ Ｘ＝Ｎ；Ｙ＝Ｏ、ＳまたはＮＨ；Ｒ＝ＮＨＲ４／ＮＲ４Ｒ５、Ａｒ、ＮＲ４ＯＲ５、ＮＲ４ＮＨＲ５、ＮＨＮＨＲ４、ＳＲ５またはＯＲ５；Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
Ｙ＝Ｏである化合物２０を、スキーム５および６に記載される通りに調製する。Ｙ＝ＳまたはＮＨである場合、これらは、スキーム５および６で使用された同じ方法により対応する１３、７および１８から調製される。化合物２０は、ｉ）アミン、Ｒ４ＮＨ２またはＲ４Ｒ５ＮＨを用いた処理により２８を生成し；ｉｉ）スズキカップリング条件下でアリールボロン酸を用いた処理により２７を生じさせ；ｉｉｉ）アルコキシアミン、ＨＮＲ４ＯＲ５を用いた処理により３３を生じさせ；ｉｖ）二置換ヒドラジン、ＨＮＲ４ＮＨＲ５を用いた処理により３２を生成し；ｖ）一置換ヒドラジン、ＮＨ２ＮＨＲ４を用いた処理により３１が得られ；ｖｉ）チオアルコキシド、Ｒ５ＳＮａを用いた処理により３０を生じさせ；ｖｉｉ）アルコキシド、Ｒ５ＯＮａを用いた処理により２９を生成する。これらの化合物のＲ２中のヒドロキシル官能基またはアミノ官能基の適切な条件下での脱保護により、適切な目標を得る。
【０１５８】
（スキーム９ Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｏ、ＮＨまたはＳ、Ｒ＝Ｃｌまたはスキーム８に記載される通りの置換基、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝任意の記載される基、Ｒ３＝Ｈである、式Ｉの化合物の調製）
化合物３４は、Ｙ＝Ｏである場合、スキーム５の１８と同じ化合物である。化合物３４は、Ｙ＝ＮＨおよびＳである場合、Ｈ２Ｓガスを用いた処理により７および１３から調製される。化合物３４は、（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ２）２ＯＮＯおよびジヨードメタンで処理することにより３５へと転化され、３５のヨード基は、アセチレン基で置換されて、トリメチルシリルアセチレンおよび（ＰｈＣＮ）２ＰｄＣｌ２触媒の反応、それに続く酸性処理により３６を生じさせる。３６の３７への環化は、エタノール中、続いて酢酸水中のジメチルアミン処理により達成される。３７中のチオ官能基をＰＯＣｌ３でクロロに転化して共通の中間体である３８を得る。スキーム８に記載される試薬を用いた３８の更なる処理、それに続くＲ２中のアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護により、Ｃｌが異なる基により置換された所望の目標３８を生成する。
【０１５９】
化合物はまた、以下のスキームＡ−１〜Ｄ−２で例示されるようにも調製され得る。
【０１６０】
（Ｒ２−ＣＨ２ＣＮ化合物の調製）
【０１６１】
【化３４】
（Ｒ２ＣＨ２ＣＮ中間体からの本発明の化合物の調製）
以下のスキームでは、Ｒ２は、１つ以上の保護基を有する糖基である。
【０１６２】
【化３５】
【０１６３】
【化３６】
【０１６４】
【化３７】
【０１６５】
【化３８】
（ヌクレオシド一リン酸およびヌクレオシド三リン酸の調製（実施例Ｃ−１により示される））
以下のスキームは、１つ以上のリン酸基を有する式Ｉの化合物の調製を例示している。これらのスキームにおいて、Ｂは、式Ｉのフロピリミジン（ｆｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）塩基を表し、Ｂ（Ｐ）は、１つ以上の保護基を有する式Ｉのフロピリミジン塩基を表す。
【０１６６】
【化３９】
【０１６７】
【化４０】
（プロドラッグの調製）
以下のスキームは、本発明のプロドラッグの調製を例示している。
【０１６８】
【化４１】
【０１６９】
【化４２】
次に、本発明を、以下の非限定的な実施例により例示する。
【０１７０】
【化４３】
（２−（３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル（スキームＡ−１））
工程１：メタノール（１Ｌ）中のＤ−リボース（６１ｇ、４０６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（６．１ｍＬ）を加え、４℃にて１６時間、攪拌した。この反応混合物を、トリエチルアミン（４０ｍＬ）を用いて中和し、濃縮乾固し、２００ｍＬのトルエンで２度、共蒸留して、微量の水分を除去した。これにより７２ｇの粗Ｏ−メチル−Ｄ−リボフラノースが与えられ、次の工程にそのまま使用した。
【０１７１】
工程２：ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６５ｇ、６０％、１．６２６ｍｏｌ）のスラリーに、温度を５℃未満に維持し、０．５時間かけてＤＭＦ（８００ｍＬ）中の工程１（７２ｇ、４０６．６６ｍｍｏｌ）からの粗化合物を加えた。生成されたアニオンを、室温にて３０分間、攪拌した。臭化ベンジル（２１９．１ｇ、１２８０．９ｍｍｏｌ）を、０〜５℃の温度を維持して１時間かけて滴下した。この反応物を、室温にて１２時間攪拌し（３０％酢酸エチル／ヘキサン中のＴＬＣ分析が、出発物質の完全な消滅を示した）、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗残留物を得た。この粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１ｋｇ）により精製し、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出して、油状体として１１２ｇ（６３．３％）の所望の生成物を得た。
【０１７２】
【化４４】
工程３：ジオキサン（２５０ｍＬ）中の工程２からの生成物（１１４ｇ、２６２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加え、還流にて４時間、加熱した。この反応混合物を、室温に到達させ、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水（２５０ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１．５ｋｇ、０〜３０％ヘキサン中の酢酸エチルで溶出）により精製して、出発物質（９．９ｇ）および油状体として８５．３ｇ（４５％）の所望の生成物（異性体の混合物）を得た。
【０１７３】
【化４５】
工程４：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の工程３からの生成物（１５ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジエチル（シアノメチル）ホスフェート（６．９５ｇ、３９．２３ｍｍｏｌ）を室温にて加え、続いて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３９．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を−７８℃にて加えた。この反応混合物を、−７８℃にて約２０分間、そして０℃にて１．５時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、０〜３０％ヘキサン中の酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油状体の異性体の混合物として１０．７９ｇ（６８．２％）の所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）４４４．３３（Ｍ＋１）。
【０１７４】
【化４６】
（７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキームＢ−１））
工程１：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の実施例Ａ−１の工程４からの化合物、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトニトリル（１０．７ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２１．０２ｇ、１２０．６２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。この反応混合物をトルエン（７００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮することにより所望の生成物（１３．８ｇ）が得られ、この生成物を、次の工程にそのまま使用した。
【０１７５】
工程２：工程１からの化合物（１３．８ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４．５９ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）および水（１３７ｍＬ）中に、室温にて溶解させ、１８時間攪拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮して、１２．５９ｇの所望の生成物を得た。少量を取り出し、酢酸エチルよびヘキサンを用い、シリカゲルカラムを用いて精製した。
【０１７６】
【化４７】
工程３：ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の工程２からの生成物（１８６．５ｇ、３９５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃にて１．５時間にわたり、４回に分けて水素化ナトリウム（１９．７ｇ、６０％、４９４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、０℃にて３０分間にわたり、２−ブロモジエチルマロネート（１１８．１ｇ、４９４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。水（１０００ｍＬ）で希釈後、反応混合物を酢酸エチル（３×２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×１０００ｍＬ）、ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮することにより未精製の所望の生成物２９６ｇが得られ、この生成物を更なる精製なしに次の反応に使用した。
【０１７７】
工程４：ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中の工程３からの化合物（２９６ｇ、未精製）に、室温にて１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（５８．９ｇ、４７４．４８ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（４０００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１０００ｍＬ）、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮し、粗残留物を、酢酸エチルおよびヘキサンを用い、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡茶褐色の油状体として２９ｇ（１３．１％）の所望の生成物を得た。
【０１７８】
工程５：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の工程４からの化合物（２９．０ｇ、５２．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にて酢酸ホルムアミジン（１３５ｇ、１３０１ｍｍｏｌ）を加え、還流にて４日間加熱し、固形物質を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をクロロホルム（４００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。粗残留物を、クロロホルム中のＣＭＡ−８０（０〜２０％）を用い、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶質固体として１２ｇ（４２．８％）の所望の生成物を得た：融点８８℃〜１００℃。
【０１７９】
【化４８】
【０１８０】
【化４９】
（４−クロロ−７−β−（２’，３’，５’−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−２））
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の実施例Ｂ−１の工程５からの化合物（６．２６ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）と、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（５．２９ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．１２ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、８０℃にてオキシ塩化リン（１０．６９ｇ、６９．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３０分間、更に攪拌した。次いで、この反応物を濃縮乾固し、クロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮し、残留物をヘキサン中の酢酸エチル（０〜２５％）を用い、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶質固体として５．６２ｇ（８６．８％）の所望の生成物を得た。
【０１８１】
【化５０】
（実施例Ｂ−３〜Ｂ１９の化合物の一般調製法）
工程１：エタノール中の実施例Ｂ−２からのクロロ化合物（１当量）と、適切なアミン（６当量）と、トリエチルアミン（２０当量）との溶液を、３５℃〜４５℃にて５時間〜１５時間加熱した。濃縮後、残留物を、クロロホルムまたは酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、残留物を、結晶化によりまたは適切な溶媒系を用い、シリカゲルカラムを用いて精製した。
【０１８２】
工程２：ジクロロメタン中の工程１からの生成物（１当量）の溶液を、０〜−７８℃にてジクロロメタン中のＢＣｌ３の１Ｍ溶液（２〜１０当量）で処理し、１〜３時間攪拌した。この反応混合物をメタノールでクエンチし、濃縮乾固した。残留物を、ＨＣｌとエタノールとの混合物を用いて２回、共エバポレート（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｅ）し、エタノールで２回洗浄した。残留物を、再結晶化または適切な溶媒系を用いたシリカゲルカラムにより精製した。
【０１８３】
【化５１】
（４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１８４】
【化５２】
【０１８５】
【化５３】
（４−エチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１８６】
【化５４】
【０１８７】
【化５５】
（４−イソプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１８８】
【化５６】
【０１８９】
【化５７】
（４−ジメチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９０】
【化５８】
【０１９１】
【化５９】
（４−ｎ−プロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９２】
【化６０】
【０１９３】
【化６１】
（４−シクロプロピルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９４】
【化６２】
【０１９５】
【化６３】
（４−アゼチジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９６】
【化６４】
【０１９７】
【化６５】
（４−ピロリジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０１９８】
【化６６】
【０１９９】
【化６７】
（４−（Ｎ−３−ピロリノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２００】
【化６８】
【０２０１】
【化６９】
（４−（２−ヒドロキシメチルピロリジノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２０２】
【化７０】
【０２０３】
【化７１】
（４−（３−Ｎ−イミダゾリル−ｎ−プロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２０４】
【化７２】
【０２０５】
【化７３】
（４−Ｎ−モルホリノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２０６】
【化７４】
【０２０７】
【化７５】
（４−Ｎ−ピペラジノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２０８】
【化７６】
【０２０９】
【化７７】
（４−（ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２１０】
【化７８】
【０２１１】
【化７９】
（４−（Ｎ−ビス−ヒドロキシエチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２１２】
【化８０】
【０２１３】
【化８１】
（４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２１４】
【化８２】
【０２１５】
【化８３】
（４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
【０２１６】
【化８４】
【０２１７】
【化８５】
（４−フェニル−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
工程１：メタノール（５０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の懸濁液に、実施例Ｂ−１からの生成物（３．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を７０ｐｓｉにて１６時間、水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮することにより、７−（３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−３Ｈ−フロ［３．２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．６６ｇ）が得られ、これを次の工程にそのまま使用した。
【０２１８】
【化８６】
工程２：ピリジン（２０ｍＬ）中の工程１からの生成物（１．６６ｇ）の攪拌溶液に、０℃にて塩化ボンゾイル（５．２２ｇ、３７．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をＲＴにし、１６時間攪拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の固体としてベンゾイル化生成物（２．７７ｇ、７７．０％）を得た。
【０２１９】
【化８７】
工程３：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の工程２からの生成物（２．７０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２．０７ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）との攪拌溶液に、８０℃にてオキシ塩化リン（４．２８ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃にて３０分間、更に攪拌した。濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をクロロホルム（２×３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を水（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２５％）を用い、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶質固体としてクロロ化合物２．５８ｇ（９２．５％）を得た。
【０２２０】
【化８８】
工程４：エチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の工程３からのクロロ化合物（０．５０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と、フェニルボロン酸（０．３０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）と、炭酸水素ナトリウム（０．３２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）との攪拌混合物に、１５分間、窒素を吹き込んだ。ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ）を加え、この混合物を、８０℃にて１６時間加熱した。この反応物を水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜３０％）を用い、シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の結晶質固体として４４９ｍｇ（８３．９％）の所望の化合物を得た。
【０２２１】
【化８９】
工程５：メタノール（１０ｍＬ）中の工程４からの生成物（０．４３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタノール（１５ｍＬ）中で飽和したアンモニアを加え、スチールボンベ中にこの反応混合物を密閉した。ＲＴにて１５時間攪拌後、この反応混合物を濃縮乾固して、残留物を、クロロホルム中のＣＭＡ−８０（０〜１００％）を用い、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の結晶質固体として１１０ｍｇ（４９．４％）の所望の生成物を得た。
【０２２２】
【化９０】
【０２２３】
【化９１】
（４−メチルチオ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン（スキームＢ−３））
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−ベンゾイルオキシメチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジ安息香酸と、実施例Ｂ−２０の工程３からの生成物（０．３５ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）との攪拌混合物を、ＲＴにてナトリウムチメトキシド。（４１ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴにて１６時間攪拌後、この反応混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルのカラムを用いて精製して、無色の結晶質固体として０．１２ｇ（６８．７％）の所望の生成物を得た。
【０２２４】
【化９２】
【０２２５】
【化９３】
（２−アミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（スキームＢ−４））
工程１：ピリジン（１０ｍＬ）中の実施例Ｂ−１の工程４からの生成物（０．４９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、塩化水銀（ＩＩ）（０．４８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、１，３ジカルボメトキシ−２−メチル−２−チオプソイド尿素（０．３７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、５０℃にて一晩、攪拌した。反応が完全ではなかったので、同量の試薬を再度加え、５０℃にて４８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で粉砕し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過して不溶性の不純物を除去した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、０〜７５％のヘキサン中酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色の油状体として所望の生成物を得た。この生成物を、次の工程にそのまま使用した。
【０２２６】
工程２：メタノール（３ｍＬ）中の工程１からの生成物（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の５．４Ｍ溶液、０．０５２ｍＬ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応を氷酢酸（０．０４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）でクエンチし、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、０〜２５％のクロロホルム中のＣＭＡ−８０で溶出する）により精製して、黄色の油状体として６３ｍｇ（３７％）の所望の生成物、２−メトキシカルボニルアミノ−７−（３，４−ビス−ベンジルオキシ−５−ベンジルオキシメチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。
【０２２７】
工程３：メタノール（１．０ｍＬ）中の工程２−からの生成物（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて一晩加熱した。再度、１Ｎ ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）を加え、５０℃にて４時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、氷酢酸を用いてｐＨを６に調節した。この反応混合物を、真空下で濃縮してメタノールを除去し、残留物をシリカゲルのカラムを用いて精製して４１ｍｇの所望の生成物を得た。
【０２２８】
工程４：工程３からの生成物（４０ｍｇ）と、メタノール（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）と、１Ｎ ＨＣｌ（０．７ｍＬ）との混合物を、５０ｐｓｉにて６時間、水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅに通して濾過により除去し、残留物を乾燥させて、２５ｍｇの生成物を得た。
【０２２９】
【化９４】
【０２３０】
【化９５】
（４−メチルアミノ−７−β−（Ｄ−リボフラノシル）−フロ［３，２−ｄ］ピリミジンの三リン酸）
工程１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例Ｂ−３からの化合物（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、ＭＭＴｒＣｌ（８７ｍｇ、９８％、０．２８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、ピリジン（２．２５ｍＬ）との混合物を、室温にて２２時間攪拌した。更なるＭＭＴｒＣｌを３回に分けて加え（８７ｍｇ、１８０ｍｇ、１８０ｍｇ）、この反応混合物を、ＭＭＴｒＣｌの各添加後、それぞれ１５時間、２３時間、４５時間攪拌した。次いで、この反応混合物をトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および塩化４−ニトロベンゾイル（０．８７ｇ、９８％、４．５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて６７時間攪拌し、続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）を溶離剤として用い、シリカゲルカラムを用いて精製することにより粗生成物（２６９ｍｇ）が得られ、この生成物を次の工程にそのまま使用した。
【０２３１】
工程２：アセトニトリル（８ｍＬ）中の工程１からの上記生成物（２６０ｍｇ）の溶液を、０．２Ｎ ＨＣｌ（０．４ｍＬ）で処理し、室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を、０．５Ｎ ＮａＯＨ水を用いてｐＨを５にし、続いて水（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮して、ほとんどのアセトニトリルを除去した。この水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）およびクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮後、残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０：０〜１：１：０．１）を溶離剤として用い、シリカゲルカラムを用いて２回精製することにより生成物（４７ｍｇ、純度約９０％）が得られ、この生成物を、次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ−）：７２７．６５（Ｍ−１）。
【０２３２】
工程３：ピリジン（７０μＬ）と１，４−ジオキサン（２１０μＬ）との混合物中の工程２からの上記生成物（４５ｍｇ）の懸濁液を、新たに調製されたクロロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホリン−４−オン（１，４−ジオキサン中１Ｍ、７５μＬ）の溶液で処理した。この反応混合物を、室温にて２０分間攪拌し、続いて、ＤＭＦ（２０５μＬ）中のピロリン酸トリブチルアンモニウム１．６Ｂｕ３Ｎ・１．０Ｈ４Ｐ２Ｏ７（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液とトリ−ｎ−ブチルアミン（６５μＬ）とで、同時に処理した。生成された澄明な溶液を、室温にて３０分間攪拌し、続いて、２．６ｍＬの１％のＰｙ／Ｈ２Ｏ中のＩ２（９８／２）で処理した。過剰なヨウ素を、５％チオ硫酸ナトリウム水（２１５μＬ）により還元し、得られた溶液を濃縮乾固した。残留物を濃ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、続いて、濃縮乾固した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水相を真空下で短時間濃縮して、少量のＣＨ２Ｃｌ２を除去し、ＤＥＡＥイオン交換カラムクロマトグラフィーにより、ＴＥＡＢ緩衝液の線形勾配を用いて精製した（１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０／Ｈ２Ｏ、２５０ｍＬ／２５０ｍＬ、０：１〜１：０）。所望のヌクレオチドを含む分画を合わせ、濃縮した。残留物をＨ２Ｏに溶解させ、ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＴＥＡＢ緩衝液、ｐＨ＝８．０、０〜２０分、０〜３５％ ＣＨ３ＣＮ；２０分〜２８分、３５％〜１００％ＣＨ３ＣＮ、２６０ｎｍにてモニタリング）により更に精製して、所望の三リン酸を得た（ｔＲ＝１５．３分）。
【０２３３】
【化９６】
（実施例Ｄ−１）
以下は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ（‘化合物Ｘ’）を含む、ヒトにおける治療または予防のための代表的な薬学的投薬形態を例示している。
【０２３４】
【化９７】
【０２３５】
【化９８】
上記処方物は、薬学分野で周知の慣例的な手順により得られ得る。
【０２３６】
全ての刊行物、特許および特許文献が、個別に援用されるかの如く、本明細書中に参考として援用される。本発明は、種々の特定の実施形態および技術ならびに好ましい実施形態および技術を参照して記載された。しかしながら、多くの変更および修正が、本発明の精神および範囲の内でなされ得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【公開番号】特開２０１２−２２９２１６（Ｐ２０１２−２２９２１６Ａ）
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１２８８６９（Ｐ２０１２−１２８８６９）
【出願日】平成２４年６月６日（２０１２．６．６）
【分割の表示】特願２００８−５０４２０３（Ｐ２００８−５０４２０３）の分割
【原出願日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０７１４１２７３）バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１２８８６９（Ｐ２０１２−１２８８６９）
【出願日】平成２４年６月６日（２０１２．６．６）
【分割の表示】特願２００８−５０４２０３（Ｐ２００８−５０４２０３）の分割
【原出願日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０７１４１２７３）バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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