説明

ＣＢ２受容体モジュレーターとしてのピリジン誘導体およびその使用

本発明は、新規ピリジン誘導体、例えば式（Ｉ）：


で示される化合物およびカンナビノイド２受容体の活性により介在される疾患、特に痛みの治療におけるかかる化合物または医薬組成物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な記載】
【０００１】
本発明は、新規なピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に引き起こされる疾患、特に痛みの治療におけるその使用に関する。
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻（Cannabis sativa）に存在する特定のクラスの精神活性化合物であり、約６０の異なる分子を包含し、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールの数種類の異性体である。大麻の治療活性についての知見は、５０００年前の中国の古代王朝に遡り、そこでは、大麻が喘息、偏頭痛およびいくつかの婦人科障害の治療に用いられていた。これらの使用は、後に、よく確立されるようになり、１８５０年頃には、大麻抽出物が米国薬局方に収載され、１９４７年までそのままであった。
カンナビノイドは、種々の系および／または器官に異なる影響を引き起こすことが知られており、最も重要なものは、中枢神経系および心血管系に対するものである。これらの影響には、記憶および認識における変化、多幸症および鎮静作用がある。カンナビノイドはまた、心拍数を増やし、全身の動脈圧を変化させる。気管支狭窄、免疫調節および炎症に関連する末梢の影響もまた観察されている。カンナビノイドの眼圧減少能ならびに呼吸および内分泌系に影響を与える能力もまた、よく報告されている。例えば、L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)を参照のこと。より近年には、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を示すことが見出された。Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)を参照のこと。
【０００３】
上記の利益にもかかわらず、その精神活性的な影響（依存および耽溺を引き起こす）および未だ完全には解明されていない多種多様な副作用のため、大麻の治療的使用は論争上にある。該分野における仕事は１９４０年代から進行中であるが、カンナビノイドによる末梢の影響は直接媒介されるのであって、ＣＮＳ影響に続発するのではないということを示す証拠は、受容体キャラクタリゼーションの不足、内在性カンナビノイドリガンドに関する情報不足、および近年まで、受容体サブタイプ選択的化合物の不足によって限られていた。
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳、神経細胞系、およびより少ない程度ではあるが、末梢レベルで位置することが見出された。その位置を考慮して、それは中枢受容体（ＣＢ１）と呼ばれた。Matsuda et al., 「Structure of a cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA」 Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)参照のこと。第２のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は、脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性影響を調節すると想定された。Munro et el., 「Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for cannabinoids」 Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)を参照のこと。
【０００４】
近年、両方のカンナビノイド受容体に対するアゴニストとして作用することのできるいくつかの化合物が調製されている。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−（１，２，３−ｄ，ｅ）−１，４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用および種々の神経病理、偏頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫モジュレーターまたは向精神剤としての１，５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。各々、米国特許第５，１１２，８２０号およびＥＰ５７６３５７を参照のこと。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方に対して活性であるので、それらは深刻な精神活性影響を引き起こす可能性がある。
上記の記載および免疫系におけるＣＢ２受容体の選択的な局在性は、異なる供給源の刺激に対する免疫および抗炎症応答の調節におけるＣＢ２の特異的な役割を確かなものとする。
【０００５】
痛みを患っている患者集団の全体の大きさは巨大であり（ほとんど３億人）、背痛、骨関節痛および術後の痛み患者が優位を占める。ニューロパシー痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または発作によって誘導される症状などのニューロン病変に関連する）は、癌痛と同様に、より低いが、今だかなりの有病率で起こっている。
痛みの症状を起こす発病メカニズムは、２つの主要なカテゴリー：
炎症性組織応答の成分であるもの（炎症性の痛み）；
いくつかの形態のニューロン病変に起因するもの（ニューロパシー痛）
に分類することができる。
【０００６】
慢性炎症性の痛みは主に、骨関節炎、慢性腰痛および慢性関節リウマチからなる。該痛みは、急性および進行性の傷害および／または炎症に起因する。自発性および誘発性の両方の痛みが存在しうる。
生理学的過興奮およびさらに該過興奮を増強する炎症性メディエーターの放出の結果として、根本的な病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症性細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）において発現され、細胞性相互作用／炎症性メディエーター放出の阻害を介して免疫抑制の媒介となる。ＣＢ２受容体は、また、知覚神経末端において発現されることもあり、したがって、痛覚過敏を直接阻害することもある。
【０００７】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心血管疾患、腎臓疾患および他の病態におけるＣＢ２の役割は、現在研究中である。カンナビノイドが異なる機能的影響を調節することのできる受容体において作用するという事実を考えて、ＣＢ２とＣＢ１との間の低いホモロジーを考慮すると、特異的受容体サブタイプに選択的な薬物のクラスを開発することの重要性は明らかである。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、両方の受容体に対して活性であるので、該機能を果たさない。
上記に基づいて、カンナビノイドの受容体を選択的に調節することのできる化合物、したがって、かかる受容体に関連する病理に対する要望がある。かくして、ＣＢ２モジュレーターは、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病理生理学的症状の薬物療法に対する独特のアプローチを提供する。
【０００８】
本発明は、種々の障害の治療に有用な式（Ｉ）の新規なピリジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物およびＣＢ２受容体モジュレーターとしてのその使用を提供する。
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物においてＣＢ２受容体によって媒介される疾患を治療する方法であって、治療の必要な動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法を含む。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】

［式中：
Ｙは、非置換であるか、あるいは１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基、非置換または置換直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、非置換または置換Ｃ５−７シクロアルケニルであり、Ｒ５またはＲ３は、非置換または置換５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化２】

であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は、
【化３】

（式中、ｐは、０、１または２であり、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
Ｒ６は、ハロ、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり、Ｒ１０は水素であるか、またはＲ１０は、ハロ、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリル基であり、Ｒ６は水素であり：
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１０】
一の具体例において、Ｙは置換フェニルである。一の具体例において、Ｙは１または２個の置換基により置換されている。
一の具体例において、Ｒ１は水素である。
一の具体例において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルまたは水素、例えばメチルまたは水素であり、別として水素である。
一の具体例において、Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルである。
一の具体例において、Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルまたはｔ−ブチルである。
一の具体例において、Ｒ１０は水素である。
一の具体例において、Ｒ７はＯＨである。
一の具体例において、ＸはＣＨ２である。
【００１１】
Ｙが置換されている場合、置換基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシまたはＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ（ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である）から選択される。
一の具体例において、Ｙは、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されている。
一の具体例において、Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル基である。
一の具体例において、Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基または非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基である。
一の特別な具体例において、Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾイル、オキサジアゾイル、トリアゾリルまたはピラジニルであり、それらはいずれも非置換であっても、または置換されていてもよく、あるいはＡ基であってもよい。
一の特別な具体例において、Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾイル、オキサジアゾイル、トリアゾリルまたはピラジニルであり、それらはいずれも非置換であっても、または置換されていてもよく、あるいはＡ基であってもよい。
一の特別な具体例において、Ｒ３は、Ａ基、ピリジニルまたはピリミジニルである。
さらなる具体例において、Ｒ３は、Ａ基またはピリジニルである。
一の具体例において、Ｒ３が非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基である場合、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリン−ｓ，ｓ−ジオキシドまたはテトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシドであってもよい。
一の具体例において、Ｒｂは、ハロ、メトキシおよびシアノから選択される。
【００１２】
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】

［式中：
Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルであり
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３であり；
ｍは、０または１である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００１３】
一の具体例において、Ｒ３は（Ｃ３−６）シクロアルキル、例えばシクロブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
一の具体例において、Ｒ３はテトラヒドロピランである。
【００１４】
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｂ）：
【化５】

［式中：
Ｒ３は、置換されていてもよい５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基であり：
Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３であり；
ｍは、０または１である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００１５】
一の具体例において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉｃ）：
【化６】

Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体である。
【００１６】
一の具体例において、Ｒ６はイソプロピルである。
一の具体例において、Ｒ１２は、水素またはメチル、適当には水素である。
一の具体例において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、アゼチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニル環を形成する。
【００１７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されている４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、または、Ｒ３が置換されている場合、置換基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノ基、ハロまたはスルホニル基、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ３およびＮＨＳＯ２ＣＨ３ｗ（式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは上記と同意義である）から選択される。
一の特別な具体例において、Ｒ３が、５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基である場合、置換基はハロ、メトキシおよびシアノである。
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されている４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、Ｒ３が置換されている場合、１、２または３個の置換基が存在してもよい。
Ｒ６が、１、２または３個の置換基により置換されている場合、置換基は、ＯＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９から選択され、ここに、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９およびｑは上記と同意義である。
【００１８】
一の特別な具体例において、化合物はＣＢ１に対するよりもＣＢ２に対して選択的である。好ましくは、該化合物は５０倍選択的であり、すなわち、式（Ｉ）で示される化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ５０値がクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値の少なくとも５０倍であるか、またはＣＢ１受容体での有効性が１０％未満である。
【００１９】
本発明は、特記しない限り、以下の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩もしくは溶媒和物、またはレシピエントに投与されると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれもの他の化合物を意味する。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物が該化合物における官能基のいずれかにおいてその医薬上許容される誘導体を提供するように修飾されてもよいこと、および式（Ｉ）で示される化合物が２つ以上の位置で誘導体化されてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００２１】
医薬的使用については、上記の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩は例えば式（Ｉ）で示される化合物およびその生理学上許容される塩の調製に有用であることは明らかであろう。医薬上許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものが挙げられる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩を含む。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、自然発生の置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性の酸から調製されうる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００２２】
医薬上許容される塩の例としては、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、ならびにマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩が挙げられる。
【００２３】
「ハロゲンまたはハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
【００２４】
「アルキル」なる用語は、基または基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基またはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、またはその組み合わせを意味する。
【００２５】
「アルコキシ」なる用語は、基または基の一部として、鎖と結合した酸素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシまたはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００２６】
「シクロアルキル」なる用語は、閉環した４〜８員非芳香族環、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルまたはシクロオクチルを意味する。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する閉環非芳香族炭素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルまたはシクロオクテニルを意味する。
【００２７】
「アルキニル」なる用語は、基として、または他の基の一部として、１つ以上の三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭素鎖または組合せ、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルまたはその組合せを意味する。
「アリール」なる用語は、５または６員の芳香環、例えばフェニル、または、少なくとも１つの環が芳香環である７〜１２員の二環式系、例えばナフチルを意味する。
【００２８】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮと一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル環を形成する場合、その環は、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい。環は、飽和または不飽和であってもよい。一の具体例において、さらなるヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員のヘテロサイクリル環の例としては、アゼチジニルが挙げられる。５員のヘテロサイクリル環としては、ピロリジニルが挙げられる。６員のヘテロサイクリル環の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニルが挙げられる。さらなる例としては、チオモルホリニルが挙げられる。７員のヘテロサイクリル環の例としては、アザピンまたはオキサピンが挙げられる。８員のヘテロサイクリル環の例としては、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニルである。
【００２９】
Ｒ３またはＲ６が、置換されていてもよい非芳香族ヘテロサイクリル基である場合、該環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有していてもよい。一の具体例において、ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。４員の基の例としては、２−または３−アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、チオキセタニル−ｓ−オキシドおよびチオキセタニル−ｓ，ｓ−ジオキシドが挙げられる。５員のヘテロサイクリル基の例としては、この場合、ジオキサラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオフェニル−ｓ，ｓ−ジオキシドが挙げられる。６員のヘテロサイクリル基の例としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル−ｓ，ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピリジニルジオキサニルおよびテトラヒドロ−チオピラン１，１ジオキシドが挙げられる。７員のヘテロサイクリル環の例としては、アザピンまたはオキサピンが挙げられる。８員の基の例としては、アザシクロオクタニル、アザオキサシクロオクタニルまたはアザチアシクロオクタニル、オキサシクロオクタニルまたはチアシクロオクタニルが挙げられる。
【００３０】
Ｒ３が芳香族ヘテロサイクリル基である場合、環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有しうる。一の特別な具体例において、ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。５員のヘテロサイクリル基の例としては、この場合、フラニル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルが挙げられる。６員のヘテロサイクリル基の例としては、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが挙げられる。
【００３１】
Ｒ１２が水素である式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームに記載のように調製することができる：
【化７】

【００３２】
Ｒ１２が水素である式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム２に記載のように調製することができる：
【化８】

【００３３】
Ｒ１２が水素以外である式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキーム３に記載のように、式（ＩＩ）で示される化合物（スキーム１に記載のように調製する）から調製することができる：
【化９】

【００３４】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の全ての異性体およびその医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何、互変および光学形態およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物に存在する場合、本発明はその範囲内に全ての可能なジアステレオマー（その混合物を包含）を包含する。常法によって異なる異性形態の一つを他から分離または分割してもよく、または通常の合成方法または立体特異的合成もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。
【００３５】
本発明はまた、１個またはそれ以上の原子が天然において通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除けば式Ｉおよびそれ以降の式で示される化合物と同一である、同位体で標識した化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
【００３６】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃのような放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体はそれらの調製し易さおよび検出能力のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈのようなより重い同位体での置換はより大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要な投与量の減少を提供することができ、したがって、ある状況では望ましいことがある。本発明の式Ｉおよびそれ以降の式で示される同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって、スキームおよび／または下記の実施例に記載される方法を行うことによって調製できる。
【００３７】
式（Ｉ）で示される化合物は結晶または非結晶形態で調製されてもよく、結晶の場合、所望により、水和化または溶媒和化されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに可変量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
【００３８】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合し、したがって、ＣＢ２受容体媒介疾患を治療するのに有用でありうる。
【００３９】
それらのＣＢ２受容体との結合能を考慮すると、本発明の化合物は下記の障害の治療に有用でありうる。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは疾患修飾および関節構造保存の特性を包含する慢性炎症性の痛み（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連した痛み）の治療；筋骨格の痛み；腰および頚の痛み；捻挫および挫傷；神経因性の痛み；交感神経性に維持される痛み；筋炎；癌および線維筋痛症に関連した痛み；片頭痛に関連した痛み；インフルエンザまたは感冒のような他のウイルス感染症に関連した痛み；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良のような機能的腸障害、非心臓性胸痛および過敏性大腸症候群に関連した痛み；心筋虚血に関連する痛み；術後の痛み；頭痛；歯痛および月経困難症の治療において有用でありうる。
【００４０】
本発明の化合物はまた、多発性硬化症、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎における疾患修飾または関節構造保存にも有用でありうる。
【００４１】
本発明の化合物は神経因性の痛みの治療に特に有用でありうる。神経因性の痛み症候群はニューロン損傷に続いて発症することがあり、結果として起こる痛みは何ヶ月もまたは何年もの間、本来の損傷が治癒した後であっても持続することがある。ニューロン損傷は末梢神経、後根、脊髄または脳における特定領域において起こりうる。神経因性の痛み症候群は伝統的にはそれらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。神経因性の痛み症候群としては、糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症症状に起因する痛みが挙げられる。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な痛みの管理が達成されることはめったにない。神経因性の痛みの徴候は信じられないほど不均一であり、しばしば、自然発生的な激痛および電撃痛、または継続している灼熱痛として描写される。さらに、「しびれの直りかけのピリピリ感（pins and needles）」のような通常の無痛性感覚に関連する痛み（知覚異常および感覚不全）、接触に対する感受性増大（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛性感覚（動的、静的または熱的異痛症）、侵害刺激に対する感受性増大（熱的、寒冷的、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚鈍麻）がある。
【００４２】
式（Ｉ）で示される化合物はまた発熱の治療においても有用でありうる。
式（Ｉ）で示される化合物はまた炎症の治療、例えば、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃食道逆流症、臓器移植；炎症要素を伴う他の症状、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療においても有用でありうる。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物はまた膀胱炎後の膀胱反射亢進の治療においても有用であり得る。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫不全症の治療または臓器移植においても有用である。式（Ｉ）で示される化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を長くするのにも有用であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療においても有用であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経炎、胸焼け、嚥下障害、骨盤過敏症、尿失禁、膀胱炎または掻痒症の治療においても有用であり得る。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、利尿作用を有する薬物の調製にも有用であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性交不能症または勃起不全の治療においても有用であり得る。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用を緩和するのにも有用であり得る。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経変性疾患および神経変性、例えば、認知症、特に変性認知症（老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を包含）；ならびに頭蓋内空間占有性病変に関連した認知症；外傷；感染および関連症状（ＨＩＶ感染を包含）；パーキンソン病における認知症；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏症；および加齢に関連した軽度認知障害、特に、年齢関連記憶障害の治療においても有用である。該化合物はまた、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および神経炎の治療にも有用であり得る。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経防護において、および脳卒中発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷または脊髄損傷などに続いて起こる神経変性の治療においても有用であり得る。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物はまた耳鳴の治療においても有用であり得る。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、精神病、例えば、統合失調症、鬱病（本明細書において、精神病性特徴、緊張病性特徴、鬱病性特徴、非定型特徴もしくは産後発症を伴うかまたは伴わない、双極性鬱病、単極性鬱病、単発性もしくは反復性大鬱病エピソード、季節性情動障害、非定型特徴を伴うかまたは伴わない早発性または遅発性の気分変調障害、神経症鬱病および社会恐怖症、例えばアルツハイマー型の認知症に付随的な鬱病、鬱病型分裂情動性障害および心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含するがそれらに限定されるものではない一般的な医学的症状に起因する抑鬱性障害を包含するものとして使用される）、不安障害（汎発性不安障害および社会的不安障害を包含）、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害および心的外傷後ストレス障害、認知症、健忘性障害および年齢関連記憶障害を包含する記憶障害、神経性食欲不振症および神経性大食症を包含する摂食行動の障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせのような薬物の乱用からの離脱の治療においても有用であり得る。
【００５０】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、依存症誘発性薬剤に対する依存の予防または軽減、または該薬剤に対する耐性または逆耐性の予防または軽減にも有用であり得る。依存症誘発性薬剤の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンが挙げられる。
【００５１】
式（Ｉ）で示される化合物はまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、肝硬変）、胃腸障害（下痢）および大腸癌の治療においても有用であり得る。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、「治療」または「治療する」なる用語は、確立した障害の治療を含み、また、その予防も含む。「予防」なる用語は、本明細書において用いられる場合、すでに罹患した対象の症状の予防または罹患した対象の症状の再発の予防を意味し、罹患の完全な予防に限定されるものではない。
【００５３】
本発明のさらなる態様により、ヒトまたは獣医学用医薬において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５４】
本発明の別の態様によると、発明者らはカンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状の治療において使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５５】
本発明のさらなる態様により、カンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状をわずらっているヒトを含む動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の治療的に有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
本発明のさらなる態様により、免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症をわずらっているヒトを含む動物対象の治療方法であって該対象に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
一の態様において、痛みは炎症性の痛み、内臓痛、癌痛、神経因性の痛み、腰痛、筋骨格の痛み、術後の痛み、急性痛および片頭痛から選択される。例えば、炎症性の痛みは関節リウマチまたは変形性関節症に関連した痛みである。
【００５８】
本発明の一の態様により、痛みの治療の医薬として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明の別の態様により、免疫障害、炎症性障害、痛み、関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症または骨粗鬆症のような症状の治療または予防のための治療剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、それは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物として処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医学用医薬において使用するのに適応した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、「モジュレーター」なる用語は、アンタゴニスト、部分または完全アゴニストおよび逆アゴニストを意味する。一の態様において、本発明のモジュレーターはアゴニストである。
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は、示された疾患の治療のための標準的な方法において、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、鼻腔内、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与によって投与されうる。
【００６２】
経口により投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、液体、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。液体は、一般に、例えばフレーバー剤、懸濁化剤もしくは着色料を含有する、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の剤形である場合、固形製剤を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の剤形である場合、いずれの慣用的なカプセル封入も適当であり、例えば、上記の担体または半固体、例えばカプリン酸のモノ、ジ−グリセライド、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）およびＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）またはハードカプセルシェル、例えばゼラチンを用いてカプセル化する。組成物がソフトカプセル、例えばゼラチンの剤形である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロースまたは油が考えられ、ソフトカプセルシェルに配合される。
【００６３】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
【００６４】
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような慣用の噴霧剤を用いるエアゾール剤の剤形で投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
【００６５】
典型的な坐剤製剤は、この方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに結合剤および／または滑沢剤、例えば、グリコール重合体、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪またはその合成アナログを含む。
【００６６】
典型的な皮膚および経皮製剤は慣用的な水性または非水性ビヒクルを含むものであり、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストであるか、または薬用硬膏剤、パッチ剤または膜剤の剤形である。
【００６７】
一の具体例において、組成物は単位投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤または定量型エアゾール剤であり、それにより患者は単一投与量を投与できる。
【００６８】
経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与のための各投与量単位は、適当には、０００．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与のための各投与量単位は、一人あたり適当には、１〜４００ｍｇ、適当には１０〜２００ｍｇを含有する。局所製剤は、適当には、式（Ｉ）で示される化合物を０．０１〜５．０％含有する。
【００６９】
経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇである。非経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための一日の投与方針は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。活性成分は所望の活性を示すのに十分な、一日に１〜６回投与されてもよい。
【００７０】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは有益でありうる。これにより化合物の経口バイオアベイラビリティーが改善されうる。本発明の目的の場合、「ナノ粒子」は粒子の５０％が１μｍ未満、例えば０．７５μｍ未満の粒度を有する固形粒子として定義される。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子の粒度はレ−ザー回析によって測定されうる。レーザー回析による粒度の測定に適当な機械はＱＵＩＸＥＬ分散ユニットを装着したＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒度分析器である。
【００７２】
ナノ粒子形態の固形粒子の合成法は数多く知られている。典型的には、これらの方法は、微粉砕法、例えば、いったん形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下における湿式微粉砕法を含む。別法では、これらの方法は、沈殿法、例えば、薬物の非水性溶媒中溶液から水性媒体中に沈殿させる方法を含みうる。
【００７３】
したがって、さらなる態様において、本発明は、微粉砕または沈殿を含む、上記で定義されたようなナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製法を提供する。
【００７４】
ナノ粒子形態の固形粒子の調製のための代表的な方法は下記の特許および公報において記載される。
Violanto & Fischerの米国特許第４，８２６，６８９号、Liversidge et alの米国特許第５，１４５，６８４、Na & Rajagopalanの米国特許第５，２９８，２６２号、Liversidge et alの米国特許第５，３０２，４０１号、Na & Rajagopalanの米国特許第５，３３６，５０７号、Illig & Sarpotdarの米国特許第５，３４０，５６４号、Na Rajagopalanの米国特許第５，３４６，７０２号、Hollister et alの米国特許第５，３５２，４５９号、Lovrecichの米国特許第５，３５４，５６０号、Courteille et alの米国特許第５，３８４，１２４号、Juneの米国特許第５，４２９，８２４号、Ruddy et alの米国特許第５，５０３，７２３号、Bosch et alの米国特許第５，５１０，１１８号、Bruno et alの米国特許第５，５１８号、Eickhoff et alの米国特許第５，５１８，７３８号、De Castroの米国特許第５，５３４，２７０号、Canal et alの米国特許第５，５３６，５０８号、Liversidge et alの米国特許第５，５５２，１６０号、Eickhoff et alの米国特許第５，５６０，９３１号、Bagchi et alの米国特許第５，５６０，９３２号、Wong et alの米国特許第５，５６５，１８８号、Eickhoff et alの米国特許第５，５７１，５３６号、Desieno & Stetskoの米国特許第５，５７３，７８３号、Ruddy et alの米国特許第５，５８０，５７９号、Ruddy et alの米国特許第５，５８５，１０８号、Wongの米国特許第５，５８７，１４３号、Franson et alの米国特許第５，５９１４５６号、Wongの米国特許第５，６２２，９３８号、Bagchi et alの米国特許第５，６６２，８８３号、Bagchi et alの米国特許第５，６６５，３３１号、Ruddy et alの米国特許第５，７１８，９１９号、Wiedmann et alの米国特許第５，７４７，００１号、ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、ＷＯ９７／１４４０７、ＷＯ９８／３５６６６、ＷＯ９９／６５４６９、ＷＯ００／１８３７４、ＷＯ００／２７３６９、ＷＯ００／３０６１５およびＷＯ０１／４１７６０。
【００７５】
かかる方法はナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は本発明のさらなる態様を形成する。
【００７６】
本発明の方法は、化合物のナノ粒子形態を製造するために、分散ミルのようなミルにて行われる湿式微粉砕工程を用いることができる。本発明は、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2,「Milling」p.45 (1986)において記載されるような慣用の湿式微粉砕技術を用いて実行してもよい。
【００７７】
さらなる精製において、ＷＯ０２／００１９６（SmithKline Beecham plc）には、ナノ粒子形態の薬物物質の固形粒子の調製において使用するための、表面の少なくとも一部が１種類またはそれ以上の内部滑沢剤を含むナイロン（ポリアミド）でできているミルを用いる湿式微粉砕法が記載されている。
【００７８】
別の態様において、本発明は、ＷＯ０２／００１９６に記載のように、少なくとも１つのチャンバーおよび攪拌手段を有するミル中において化合物の懸濁液を湿式微粉砕することを含む、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法であって、該チャンバーおよび／または攪拌手段が潤滑化されたナイロンを含むものである、ナノ粒子形態の本発明の化合物の調製法を提供する。
【００７９】
湿式微粉砕において使用するための本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、液体媒体中における粗粒化合物の懸濁液である。「懸濁液」なる語は化合物が本質的には液体媒体に溶解しないことを意味する。代表的な液体媒体としては水性媒体が挙げられる。本発明の方法を用いると、本発明の粗粒化合物の平均粒度は直径１ｍｍまでであり得る。これにより、有利には、化合物を前処理する必要が回避される。
【００８０】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、化合物（Ｉ）を約１％〜約４０％ｗ／ｗ、適当には約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、例えば約２０％ｗ／ｗ含む。
【００８１】
水性媒体は、さらに、立体安定化およびその後の微粉砕後の化合物（Ｉ）の医薬組成物への例えばスプレー乾燥による加工に適当な１種類またはそれ以上の医薬上許容される水溶性担体を含んでいてもよい。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなどのような界面活性剤；セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような安定剤；および炭水化物、例えば、マンニトールのような担体である。
【００８２】
本発明のさらなる態様において、微粉砕に付すべき水性媒体は、さらに、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでいてもよい。
【００８３】
本発明の方法は、その後に、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥する工程を含んでいてもよい。
【００８４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）で示される化合物を製造し、ついで、所望により、乾燥させて粉末を得ることを含む、本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
【００８５】
本発明のさらなる態様は、ナノ粒子形態の固形粒子において存在する式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合して含む医薬組成物である。
【００８６】
「乾燥」とは、式（Ｉ）で示される化合物を液体懸濁液または溶液に維持するための工程の間に使用されたいずれかの水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。この乾燥工程は凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を包含する当該技術分野で知られているいずれの乾燥法であってもよい。これらの方法のうちスプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術の全ては当該分野でよく知られている。微粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床造粒は、最も適当には、Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ［デンマーク国のNiro］のようなスプレー乾燥器、またはドイツ国のＧｌａｔｔによるもののような流動床乾燥器を用いて行われる。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の固形粒子を湿式微粉砕し、ついで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得ることができる、乾燥粉末形態の、上記にて定義した医薬組成物を提供する。
【００８８】
一の具体例において、上記にて定義した医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、例えば０．１〜１０％ｗ／ｗの範囲のＨＰＭＣを含む。
【００８９】
本発明において用いるためのＣＢ２受容体化合物は、他の治療薬、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブまたはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ’ｓ、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトンまたはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ’ｓ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン；ニューロン安定性抗癲癇薬；モノアミン作動性取り込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ１アゴニスト、例えば、トリプタン、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタンまたはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、またはＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【００９０】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，６３３，２７２号；米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第６，３１０，０９９号および米国特許第６，２９１，５２３号；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４において開示される。
【００９１】
本発明の化合物は、５ＨＴ３アンタゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環式抗鬱剤および／またはドーパミン作動性抗鬱剤のような他の活性物質と組み合わせて投与することができる。
【００９２】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストとしては、スマトリプタン、ロウウォルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩｓとしては、フロキセチン、シタロプラム、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン（indalpine）、セルトラリン、ジメルジン（zimeldine）が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩｓとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作動性抗鬱剤としては、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて用いることができる。本発明で有用なＰＤＥ４阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている、あるいはＰＤＥ４阻害剤として作用することが見出されているいずれもの化合物であってもよく、ただ１つまたは本質的にただ１つのＰＤＥ４阻害剤であり、ＰＤＥ４と同様にＰＤＥファミリーの他の員の治療効果を示す程度に阻害する化合物ではない。一般的には、ロリプラムと高アフィニティーで結合するＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０をロリプラムと低アフィニティーで結合する形態のＩＣ５０で除したものである、ＩＣ５０比が約０．１またはそれ以上であるＰＤＥ４アンタゴニストを使用することが好ましい。本発明の化合物またはＰＤＥ４との組合せは、炎症の治療に用いることができ、気管支拡張剤としても用いることができる。
【００９９】
阻害剤と結合したヒト単球組み換えＰＤＥ４（ｈＰＤＥ４）には２つの結合形態があることが解っている。このことは、ｈＰＤＥ４が２つの別個の形態で存在することにより説明される。一方はロリプラムおよびデンブフィリン等に高アフィニティーで結合し、そして、他方はこれらの化合物と低アフィニティーで結合する。本発明に用いるのに好ましいＰＤＥ４阻害剤は、良好な治療比を有する化合物、すなわち、酵素がロリプラムと低アフィニティーで結合する形態である場合にｃＡＭＰ触媒活性を優先的に阻害し、したがって、ロリプラムと高アフィニティーで結合する形態を阻害することに明らかに関連する副作用を減少させる化合物であるだろう。これを別の言い方で表すと、好ましい化合物は、ロリプラムに高アフィニティーで結合するＰＤＥ４触媒形態のＩＣ５０を、ロリプラムに低アフィニティーで結合する形態のＩＣ５０により除したものである、ＩＣ５０比が約０．１またはそれ以上の化合物であるだろう。
【０１００】
これらの方法をより詳しく記載している米国特許第５，９９８，４２８号を参照のこと。これは出典明示により本明細書に組み入れる。
【０１０１】
０．５より大きいＩＣ５０比を有するＰＤＥ４阻害剤および特に１．０より大きい比を有する化合物が最も適している。
【０１０２】
本発明のさらなる態様は、ＰＤＥ４阻害剤と組み合わせたＣＢ２モジュレーターおよび該組合せを含む医薬組成物である。
発明のさらなる態様は、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳の治療または気管支拡張剤で治療することができる障害の治療方法であって、ヒトを含む哺乳動物に有効量のＣＢモジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法である。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、肺障害、例えば喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト飼育者疾患、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および咳の治療用の医薬または気管支拡張剤の医薬の製造における、有効量のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体の使用である。
【０１０４】
本明細書で用いられる場合、咳は、多くの形態があり、痰を伴う、痰を伴わない、過敏性、喘息性およびＣＯＰＤに関連する形態を含む。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、有効量のＣＢ２モジュレーターまたはその医薬上許容される誘導体および有効量のＰＤＥ４阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を含む患者用包装品である。
【０１０６】
可能性あるＰＤＥ４化合物は、シロミラスト（cilomilast）またはＡｒｉｆｌｏ（登録商標）としても知られているｃｉｓ［シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンおよびｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。米国特許第５，４４９，６８６号および第５，５５２，４３８号に記載の方法により調製することができる。本発明の用いることができる特定の阻害剤である他のＰＤＥ４阻害剤は、ＡＳＴＡ ＭＥＤＩＣＡからのＡＷＤ−１２−２８１（Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）である９−ベンジルアデニン誘導体；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７；Parke-Davis/Warner-Lambert）として特定されているベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；ＷＯ９９１６７６６に開示されているＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏのベンゾジオキソール誘導体；Ｎａｐｐ（Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst P2393）からのＶ−１１２９４Ａ；ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在はAltana）からのフタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５）；またはＴ−４４０として同定されているＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）（Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162）である。
【０１０７】
さらなるＰＤＥ４阻害剤は、ＷＯ０１／１３９５３の第２〜１５頁に開示されている。特に、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizoram）、ＢＡＹ−１９−８００４、ベナフェントリン（benafentrine）、ＢＹＫ−３３０４３、ＣＣ−３０５２、ＣＤＰ−８４０、シパムフィリン（cipamfylline）、ＣＰ−２２０６２９、ＣＰ−２９３１２１、Ｄ−２２８８８、Ｄ−４３９６、デンブフィリン（denbufylline）、フラミナスト（filaminast）、ＧＷ−３６００、イブジラスト（ibudilast）、ＫＦ−１７６２５、ＫＳ−５０６−Ｇ、ラパラフィリン（laprafylline）、ＮＡ−０２２６Ａ、ＮＡ−２３０６３Ａ、ＯＲＧ−２０２４１、ＯＲＧ−３００２９、ＰＤＢ−０９３、ペントキシフィリン（pentoxifylline）、ピクラミラスト（piclamilast）、ロリプラム（rolipram）、ＲＰＲ−１１７６５８、ＲＰＲ−１２２８１８、ＲＰＲ−１３２２９４、ＲＰＲ−１３２７０３、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＳＢ２１０６６７、ＳＢ２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ２１２０６６、ＳＢ２１２１７９、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＳＤＺ−ＭＮＳ−９４９、ＳＫＦ−１０７８０６、ＳＱ−２０００６、Ｔ−２５８５、チベネラスト（tibenelast）、トラフェントリン（tolafentrine）、ＵＣＢ−２９６４６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＹＭ−５８９９７、ＹＭ−９７６およびザルダベリン（zardaverine）から選択される。
一の具体例において、ＰＤＥ４阻害剤は、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１、ＮＣＳ−６１３、Ｄ−４４１８、ＣＩ−１０１８、Ｖ−１１２９４Ａ、ロフルミラストまたはＴ−４４０から選択される。
【０１０８】
上記の組み合わせまたは組成物の化合物を同時に（同じまたは異なる医薬処方において）、別々にまたは逐次的に投与してもよいことは明らかであろう。
【０１０９】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体とさらなる治療剤とを含む組み合わせを提供する。
【０１１０】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または一緒にした医薬処方において、連続的または同時に投与してもよい。
【０１１１】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対する活性がある第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物の単独使用の場合と異なっていてもよい。当業者であれば適当な投与量は容易に明らかであろう。
【０１１２】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１１３】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ１の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ１の３’末端側に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１１４】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いてＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭの３−アミノトリアゾール、０．１Ｍのリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０μＭのフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中に細胞を０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁させた。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を得た。効力（Ｅｍａｘ）は、方程式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］×１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は、それぞれ、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓから入手可能）の濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
この方法に従って試験された実施例の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値が１，０００ｎＭを超え、および／または５０％未満の効果であった。
【０１１５】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
下記の実験方法に従って式（Ｉ）で示される化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性を測定した。
【０１１６】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（サッカロミセス・セレビシエ）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。このカセットは、酵母ＧＰＤプロモーターがＣＢ２の５’末端側に隣接し、酵母転写ターミネーター配列がＣＢ２の３’末端側に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中にて３０℃で細胞を後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【０１１７】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（ＢｉｏｍｅｋＦＸ、Beckman）を用いてＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣからの黒色透明底マイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）中に移した。１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０Ｍフルオレセインジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を加えた、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠くＳＣ培地中にて細胞を０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４、Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベートした後、アゴニスト刺激性細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエキソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒマイクロタイタープレートリーダー（Tecan；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて曲線の当て嵌めを繰り返し行って濃度効果値を求めた。効力（Ｅｍａｘ）は、方程式：
【０１１８】
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］×１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は、それぞれ、化合物Ｘの濃度効果曲線からの当て嵌められた最大値および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は、それぞれ、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Ｔｏｃｒｉｓから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等有効モル比（ＥＭＲ）値は、方程式：
【０１１９】
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
【０１２０】
この方法により試験された実施例１〜５、１３−２３、３２、４４、４６〜５２、５５〜６３の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、３００ｎＭ未満のＥＣ５０値および５０％を超える効果を有する。
この方法により試験された実施例１１、１２、２４〜３１、３３、３４、３７、５４および６５の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、３００ｎＭ〜１０００ｎＭ未満のＥＣ５０値および５０％を超える効果を有する。
この方法により試験された実施例６〜１０、３５、３６、３８ｔｏ４３、４５、５３および６４の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体で、１０００ｎＭを超えるＥＣ５０値および／または５０％未満の効果を有する。
【０１２１】
以下の実施例は本発明を説明するものであって、本発明の具体例を制限するものではない。
【０１２２】
略号：
ＡｃＯＨ（酢酸）、Ｂｎ（ベンジル）、Ｂｕ、Ｐｒ、Ｍｅ、Ｅｔ（ブチル、プロピル、メチルエチル）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）、ＭＤＡＰ（マス−ディレクテッド自動精製）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮＭＲ（核磁気共鳴（スペクトル））、ＮＭＰ（ｎ−メチルピロリドン）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ（シングレット、ダブレット、トリプレット、カルテット、マルチプレット、ブロード）
【０１２３】
マス−ディレクテッド自動精製に用いた条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓリージェントマネージャー、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ−廃液コレクター
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３．５
カラム
使用カラムは、典型的には、内径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒径は５μｍである。
【０１２４】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水 ９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水 ８０：２０＋５０ｍＭｏｌの酢酸アンモニウム
針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ ８０：１０：１０
【０１２５】
方法
目的化合物の分析保持時間によって、５つの方法が用いられる。それらは全て、流速２０ｍｌ／分および１５分実行時間を用い、１０分の勾配、ついで、５分のカラム洗浄および再平衡化工程よりなる。
方法１ ＭＤＰ１．５〜２．２＝０〜３０％Ｂ
方法２ ＭＤＰ２．０〜２．８＝５〜３０％Ｂ
方法３ ＭＤＰ２．５〜３．０＝１５〜５５％Ｂ
方法４ ＭＤＰ２．８〜４．０＝３０〜８０％Ｂ
方法５ ＭＤＰ３．８〜５．５＝５０〜９０％Ｂ
【０１２６】
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＬＣＭＳシステムで用いた条件
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００勾配ポンプ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００オートサンプラー
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＰＤＡ検出器
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００脱気装置
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量スペクトロメータ
ＰＬ−ＥＬＳ １０００
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓｌｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎｓ ３．５／４．０
カラム
用いたカラムは、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋ＰＬＵＳであり、その径は４．６ｍｍ×３３ｍｍである。固定相粒度は、３ｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝１０ｍＭｏｌの酢酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝９５％アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【０１２７】
方法
用いた一般的な方法は、５．５分の実行時間であり、これは、４．７分の勾配（０〜１００％Ｂ）、ついで、０．６分カラムフラッシュおよび０．２分の再平衡工程からなる。
流速
上記方法は、３ｍｌ／分の流速を有する。
【０１２８】
ＮＭＲで用いた条件
ハードウェア
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ
Ｂｒｕｋｅｒ Ｂ−ＡＣＳ６０ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ４００ Ｃｏｎｓｏｌｅ
ソフトウェア
ユーザーインターフェイス−ＮＭＲ Ｋｉｏｓｋ
制御ソフトウェア−ＸＷｉｎ ＮＭＲ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０
【０１２９】
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎで用いた条件
カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ＨＳ ２５＋Ｓ
フラクション容量：９ｍｌ ＵＶ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ：０．０３ＡＵ溶媒Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル
勾配：
【表１】

【０１３０】
中間体１：６−クロロ−４−シクロプロピル−ニコチン酸
【化１０】

６−クロロニコチン酸（１５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（５００ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）中のシクロプロピルマグネシウムブロマイドの０．５Ｍの溶液を、７５分にわたって滴下し、混合物を０℃で１時間、ついで、室温にて一晩撹拌した。溶液を−６０℃に冷却し、氷酢酸（２５ｍｌ）を１５分にわたって加え、ついで、酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（５３．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、−６０℃で３０分間、ついで、室温にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られたガムを、ＤＣＭ（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）中に溶解し、分離し、水層をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、水（１５０ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（７０ｍｌ）の混合物で抽出した。抽出物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、濃塩酸で酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た（５．２４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝１．９７分；観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝１９８は、分子式Ｃ９Ｈ８３５ＣｌＮＯ２と一致する。
【０１３１】
中間体２：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ニコチン酸
【化１１】

６−クロロ−４−シクロプロピル−ニコチン酸（５．２２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（２５ｍｌ）を、油浴で１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（４０ｍｌ）、２Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）の混合物に溶解した。相を分離し、水層をエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た（６．３８ｇ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４４分；観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝２８９は、分子式Ｃ１５Ｈ１３３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１３２】
中間体３：［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリジン−３−イル］−メタノール
【化１２】

クロロギ酸イソブチル（２．５ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．２ｍｌ、１９．３ｍｍｏｌ）を、連続して、１，２ジメトキシエタン（１２５ｍｌ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ニコチン酸（５．５６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃で加え、撹拌を−２０℃で３０分間続けた。沈殿物を濾過し、破棄し、水（１０ｍｌ）中のＮａＢＨ４（１．４６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で５分にわたって加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。得られたガムを、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル １：１）により精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（３．４４ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．５７分；観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝２７５は、分子式Ｃ１５Ｈ１５３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１３３】
中間体４：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化１３】

酸化マンガン（ＩＶ）および塩化ナトリウムを、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリジン−３−イル］−メタノール（３．４４ｇ）の撹拌溶液に加えた。２１℃で１８時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（３．３１ｇ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．６５分；観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝２７３は、分子式Ｃ１５Ｈ１３３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１３４】
中間体５：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメチル−４−シクロプロピル−ニコチンアミド
【化１４】

中間体１０と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−シクロプロピル−ニコチンアミド（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および３−クロロアニリン（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を反応させて、粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（５９ｍｇ）。
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．４６分；観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝３５６は、分子式Ｃ２０Ｈ２２３５ＣｌＮ３Ｏと一致する。
【０１３５】
中間体６：６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化１５】

乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−ニコチンアミド（２．００ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１３．５ｍｌ）中のイソプロピルマグネシウムクロライドの２．０Ｍ溶液を加え、溶液を室温にて１５時間撹拌した。０℃に冷却し、乾燥メタノールを滴下し、溶液を１５分間撹拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを加え、混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残った液体を５０℃に加温し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加えた。混合物を、１時間還流温度で、ついで、室温にて１時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、１：４の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ９３８５シリカゲル）を用いて精製して、標題化合物（１．３１ｇ）を得た。
［ＭＨ＋］２６７は、Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１３６】
中間体７：Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−６−ｍ−トリルアミノ−ニコチンアミド
【化１６】

６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（８０ｍｇ）および３−メチルフェニルアミンの混合物を、マイクロ波条件下１８０℃で１時間照射した。粗生成物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、溶液を、シリカゲルのＳｅｐ−Ｐａｃｋカラムに付した。これを、最初にジクロロメタン、ついで、ジクロロメタン／エーテル（５：１）で溶出して、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３９分；［ＭＨ＋］３３８は、分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏと一致する。
【０１３７】
中間体８：６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
【化１７】

トリエチルアミン（３．４ｍｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の６−クロロニコチノイルクロライド（１．９ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）およびＣ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（１．６５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、１５分にわたって滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。溶液を、水（３×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ９３８５）のＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１．４６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７９（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．８３（２Ｈ，ｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．７５（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
【０１３８】
中間体９：６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
【化１８】

中間体６と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（１．４６ｇ）およびテトラヒドロフラン（８．５ｍｌ）中の２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロライドから、標題化合物（６２４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ），１．６０（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．４分；［ＭＨ＋］２９７は、分子式Ｃ１５Ｈ２１３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１３９】
中間体１０：６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
【化１９】

１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）中の６−クロロ−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシアニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た、１４３ｍｇ）、メタンスルホン酸（４４μｌ）の混合物を、マイクロ波条件下、１８０℃で３０分間照射した。粗混合物を、実験項の最初に記載したようなＭＤＡＰにより精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０９ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６−１．２２（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｔ），９．５８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６３分；［ＭＨ＋］４７２は、分子式Ｃ２２Ｈ２５３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３と一致する。
【０１４０】
中間体１１：６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド
【化２０】

乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の６−クロロニコチノイルクロライド（１．５ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のシクロヘキサンメタンアミン（１．１１ｍｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）の溶液を１時間にわたって加えた。溶液を、０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。溶液を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド（１．９６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．６９（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．９分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２５３は、分子式Ｃ１３Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１４１】
中間体１２：６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化２１】

乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド（０．８９ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド（５．３ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）の２．０Ｍ溶液を加え、溶液を室温にて１５時間撹拌した。０℃に冷却し、乾燥メタノール（０．８６ｍｌ）を滴下し、溶液を１５分間撹拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．８８ｇ）を加え、混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させて、約６ｍｌとした。残った液体を５０℃に加温し、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。混合物を、還流温度で１時間、ついで、室温にて１時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、１：４の酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ９３８５シリカゲル）を用いて精製して、６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（８８６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５−１．０（２Ｈ，ｍ），１．１−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ），１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．７５（５Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），３．２２（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝３．２分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝２９５は、分子式Ｃ１６Ｈ２３３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１４２】
中間体１３：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−ニコチンアミド
【化２２】

中間体１１と同様の方法で、６−クロロニコチノイルクロライド（０．５０ｇ）およびシクロペンタンメチルアミン塩酸塩（３８５ｍｇ）から、標題化合物（５３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ），８．７４（１Ｈ，ｔ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．７分；［ＭＨ＋］２３９は、分子式Ｃ１２Ｈ１５３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１４３】
中間体１４：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−（１−ヒドロキシ−メチル−エチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
ａ）６−クロロ−１，１ジメチル−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
【化２３】

テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、１３．４４ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下−５５℃で、ヘキサン（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、８０ｍｌ）中の１．６Ｍのブチルリチウム溶液を加えた。３０分後、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、５ｇ）を滴下し、溶液を−７１℃で２時間撹拌した。溶液をアセトン（２３ｍｌ）で処理し、ついで、室温に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸でｐＨ３に酸性化した。沈殿した白色固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た（４．４２ｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（６Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．０分；［ＭＨ＋］１９８は、分子式Ｃ９Ｈ８３５ＣｌＮＯ２と一致する。
【０１４４】
ｂ）６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−１，１−ジメチル−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン
【化２４】

１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の６−クロロ−１，１−ジメチル−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（５００ｍｇ）、２，４−ジクロロアニリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た、８２２ｍｇ）、メタンスルホン酸（３２９μｌ）の混合物を、マイクロ波条件下、１８０℃で３０分間照射した。固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、５％の重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。イソヘキサンでトリチュレートし、ついで、エーテルでトリチュレートして精製して、標題化合物を淡褐色固体として得た（３６０ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５８（６Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．３分；［ＭＨ＋］３２３は、分子式Ｃ１５Ｈ１２３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２と一致する。
【０１４５】
ｃ）６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−（１−ヒドロキシ−メチル−エチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
【化２５】

乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アミノメチルテトラヒドロピラン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃから得た、２６７ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ヘキサン（Ａｌｄｒｉｃｈから得た、１．１６ｍｌ）中の２．０Ｍトリメチルアルミニウムを滴下し、溶液を１５分間撹拌した。かくして、６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−１，１ジメチル−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オン（１５０ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−アミノメチルテトラヒドロピラン（１０７ｍｇ）およびヘキサン中の２．０Ｍのトリメチルアルミニウム（４６６μｌ）を加え、混合物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（３×１０ｍｌ）間で分配した。水層を分離した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。実験項の最初に記載したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎシステムを用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（１１８ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４６（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．６３（２Ｈ，ｄ），１．７９（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ），３．２８（２Ｈ，ｔ），３．８５（２Ｈ，ｄ），６．０７（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），８．０６（２Ｈ，ｔ），８．６８（１Ｈ，ｔ），８．７８（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．１分；［ＭＨ＋］４３７は、分子式Ｃ２１Ｈ２２３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３と一致する。
【０１４６】
中間体１５：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化２６】

中間体１２に記載のように、テトラヒドロフラン（３．４ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−ニコチンアミド（５３２ｍｇ）および２．０Ｍイソプロピルマグネシウムクロライドから、標題化合物を得た（１６６ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（６Ｈ，ｄ），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ），３．２１（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．１分；［ＭＨ＋］２８１は、分子式Ｃ１５Ｈ２１３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１４７】
中間体１６：６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
【化２７】

乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中トリエチルアミン（３５ｍｌ）を含有する（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（１３ｇ）を含有する懸濁液を、窒素雰囲気下０℃で、１時間にわたって、乾燥ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の６−クロロニコチノイルクロライド（１５ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）の撹拌溶液に加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、ついで、室温にて１時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（１８．７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄｄ），６．３０（１Ｈ，ｂｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝１．７５分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝２５５は、分子式Ｃ１２Ｈ１５３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１４８】
中間体１７：６−クロロ−４−シクロペンチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
【化２８】

乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（７ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、シクロペンチルマグネシウムクロライド（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液、４２ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）を滴下し、溶液を室温にて１５時間撹拌した。０℃に冷却し、乾燥メタノール（２０ｍｌ）を滴下し、溶液を１５分間撹拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６．９ｇ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させて、約２０ｍｌとした。残った半固体を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で処理し、５０℃に加温した。固体を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（１０％〜５０％酢酸エチルおよびイソへキサンの勾配）で精製して、６−クロロ−４−シクロペンチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（５．２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４−１３９（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３８（５Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄｄ），５．９６−６．０４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．７４分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝３２３は、分子式Ｃ１７Ｈ２３３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１４９】
中間体１８：Ｃ−シクロブチル−メチルアミン塩酸塩
【化２９】

ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、１２０ｍｌ）の溶液を、１０分にわたって、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のシクロブタンカルボニトリル（８．１ｇ）［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ］の溶液に、窒素雰囲気下室温にて加えた。溶液を一晩還流し、ついで、２０℃に冷却した。メタノール（１５０ｍｌ）を１５分にわたって、温度を２５℃以下に保ちながら滴下した。混合物を０℃に冷却し、乾燥塩化水素を、３０分間通気した。得られた混合物を、１．５時間還流し、蒸発させ、残渣を、再びメタノールから２回蒸発させた。エーテル（１５０ｍｌ）を加え、得られた固体を濾過した。固体を、熱イソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解し、濾過し、熱アセトニトリル（３０ｍｌ）を加えた。冷却して、固体を濾過して、標題化合物（５．７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８（４Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ），８．０（３Ｈ，ｓ）
【０１５０】
中間体１９：６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−ニコチンアミド
【化３０】

乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の６−クロロニコチノイルクロライド（１．９ｇ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒから得た）およびＣ−シクロブチル−メチルアミン塩酸塩（１．５２ｇ）の撹拌混合物を、０℃に冷却し、ついで、トリエチルアミン（３．４ｍｌ）を５分間０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで、常温で９０分間撹拌した。溶液を、水（３０ｍｌ）、ついで、２Ｎの塩酸でｐＨ５に酸性化した水、ついで、水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、有機層を蒸発させて、標題化合物（２．０２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ過剰），３．３１（２Ｈ，ｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｔ），８．８１（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．５１分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝２２５は、分子式Ｃ１１Ｈ１３３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１５１】
中間体２０：６−クロロ−４−シクロプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
【化３１】

乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（３．５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、０．５Ｍのテトラヒドロフラン中のシクロプロピルマグネシウムクロライド（８２ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈから得た）の溶液を加え、溶液を室温にて１５時間撹拌した。０℃に冷却し、乾燥メタノール（１０ｍｌ）を滴下し、溶液を１５分間撹拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（３．１ｇ）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させて、約６ｍｌとした。得られた半固体を５０℃に酢酸エチル（３×１００ｍｌ）と一緒に加温した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ（１０％〜５０％の酢酸エチルおよびイソへキサン勾配）を用いて精製して、６−クロロ−４−シクロプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（１．２ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．９５（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｄｄ），１．８５−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４７（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄｄ），６．１９（１Ｈ，ｂｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ，ｔ＝２．２０分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝２９５は、分子式Ｃ１５Ｈ１９３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１５２】
中間体２１：６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−シクロプロピル−ニコチンアミド
【化３２】

中間体２０と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−ニコチンアミド（９ｇ）から、標題化合物（４．４ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（２Ｈ，ｍ），１．０８（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ過剰），３．２８（２Ｈ，ｔ），６．９９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｔ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．６１分；観察された分子イオン（ＭＨ＋）＝２６５は、分子式Ｃ１４Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１５３】
中間体２２：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−ニコチンアミド
【化３３】

中間体１９における化合物と同様の方法で、Ｃ−シクロペンチル−メチルアミン塩酸塩（J Med Chem 1997, 40, 3207のように調製した）（１０ｇ）から、標題化合物（１２．２ｇ）を調製した。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２６−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．７７（１Ｈ，ｄｄ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．６４分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝２３９は、分子式Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１５４】
中間体２３：６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−シクロプロピル−ニコチンアミド
【化３４】

６−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−ニコチンアミド（１２．１ｇ）から、中間体２０に記載のように、クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−４−シクロプロピル−ニコチンアミド（９．５５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．８６−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３６（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．８１分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝２７９は、分子式Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１５５】
中間体２４：３−アミノ−３−シクロプロピル−アクリル酸メチルエステル
【化３５】

メタノール（２００ｍｌ）中の３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（１０ｇ、ＢｕｔｔＰａｒｋから得た）の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（２６ｇ）を加え、混合物を室温にて１８時間一晩撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）で処理した。懸濁液を３０分間室温にて撹拌した。形成した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させて、透明油として標題化合物（１０ｇ）を得、これを静置して固体化させた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．６０−０．８５（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．３９（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．８５（ｂｓ部分的にＮＨに交換）
【０１５６】
中間体２５：４−（１−アミノ−１−シクロプロピル−メチレン）−２−ペンテン酸ジメチルエステル
【化３６】

トルエン（１００ｍｌ）中の３−アミノ−３−シクロプロピル−アクリル酸メチルエステル（８．８ｇ）に、プロピン酸メチルエステル（６ｍｌ）を加えた。混合物を８５℃に４７時間加熱し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（３０ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波を１１０℃で３０分間照射した。トルエンを減圧下で除去し、残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（酢酸エチル４０％／イソヘキサン６０％）を用いるクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１０．６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７０−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．９８−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ）
【０１５７】
中間体２６：２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化３７】

ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４−（１−アミノ−１−シクロプロピル−メチレン）−２−ペンテン二酸ジメチルエステル（１．５ｇ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１００ｍｇ）を加え、混合物を６．５時間還流した。混合物を、酢酸エチル（７０％）／イソヘキサン（３０％）を用いるシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．１ｇ）を灰白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．９７−１．１６（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．１４−６．２６（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８８（１Ｈ，ｍ），１１．０（１Ｈ，ｓ）
【０１５８】
中間体２７：６−クロロ−２−シクロプロピル−ニコチン酸メチルエステル
【化３８】

２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ）に、フェニルジクロロホスフェート（１０ｍｌ）を加えた。懸濁液を１８０℃に加熱し、１８０℃で１０分間撹拌した。暗色混合物を室温に冷却し、過剰の氷を加えた。１５分後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍｌ）を注意深く加えた。混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、有機抽出物を減圧下で蒸発させて、淡黄色油を得た。酢酸エチル（６０％）／イソヘキサン（４０％）で溶出するシリカゲルのＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．２３ｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０４−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．２５（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
【０１５９】
中間体２８：６−クロロ−２−シクロプロピル−ニコチン酸
【化３９】

６−クロロ−２−シクロプロピル−ニコチン酸メチルエステル（１．２３ｇ）に、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）および水（３ｍｌ）、ついで、水酸化リチウム（０．７２ｇ）を加えた。混合物を、室温にて一晩激しく撹拌し、ついで、減圧下で蒸発させた。残渣に水（５０ｍｌ）を加え、濃塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。形成した白色沈殿を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．９５−１．０９（４Ｈ，ｍ），３．０３−３．１２（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１３．５０（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．５８分；［ＭＨ＋］＝１９８は、分子式Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ２と一致する。
【０１６０】
中間体２９：６−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド
【化４０】

ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の６−クロロ−２−シクロプロピル−ニコチン酸（２．１ｇ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３０ｍｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３１ｇ）、Ｎ−エチルモルホリン（３．２ｍｌ）、ついで、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（１．９ｇ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、１０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、有機層を減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル（６０％）／イソヘキサン（４０％）を用いるシリカのＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２．８１ｇ）を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．９６−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．２８−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．００（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．３９分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］＝２９５は、分子式Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１６１】
中間体３０：６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
【化４１】

メチル−６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ニコチナート（２．０ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから得た）および２，４−ジクロロアニリン（４．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１５時間加熱して、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３６５（ＭＨ＋）
【０１６２】
中間体３１：６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
【化４２】

２０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中の水酸化カリウム（１．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体３０からの粗混合物に加え、得られた混合物を３時間還流温度で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、３回（３×１５ｍＬ）ジエチルエーテルで洗浄した。水層を３７％ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、塩酸塩として沈殿した標題化合物を濾過し、減圧下で乾燥した。固体（２．８９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に、ＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｇ、７．５ｍｍｏｌ、３．８８ｍｍｏｌ／ｇで充填、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから得た）の存在下で懸濁させ、室温にて３０分間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、標題化合物を白色固体として単離した（２．６２ｇ）。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１６（ｓｂｒ，１Ｈ）；９．４９（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３５１（ＭＨ＋）
【０１６３】
中間体３２：［６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール
【化４３】

ＤＭＥ（４ｍＬ）中の６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸（２５０ｍｇ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１４４ｍｇ）およびイソブチルクロロホルメート（９４μｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、廃棄し、ボロヒドリドナトリウム（５５ｍｇ）を濾液に−１５℃で加え、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル中に残渣の溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム、ついで、５％の重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、有機層を濃縮して乾燥して、生成物を黄色油として得た（２００ｍｇ）。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３３８（ＭＨ＋）
【０１６４】
中間体３３：６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化４４】

酸化マンガン（ＩＶ）（６１０ｍｇ）および塩化ナトリウム（１８０ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の［６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−メタノール（２００ｍｇ）の溶液に加え、懸濁液を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３３６（ＭＨ＋）
【０１６５】
中間体３４：６−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミド
【化４５】

中間体１１と同様の方法で、シクロヘキサンメタンアミンの代わりにＣ−シクロプロピル−メチルアミンを用いて、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．０２分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２１１は、分子式Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１６６】
中間体３５：６−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化４６】

中間体６と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−ニコチンアミドから、ジクロロメタンで抽出し、ついで、ｔ−ブチルメチルエーテルと加温する代わりにクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．６０分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２５３は、分子式Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１６７】
中間体３６：６−クロロ−Ｎ−イソブチル−ニコチンアミド
【化４７】

中間体１１と同様の方法で、シクロヘキサンメタンアミンの代わりにイソブチルアミン用いて、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．５１分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２１３は、分子式Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１６８】
中間体３７：６−クロロ−Ｎ−イソブチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化４８】

中間体６と同様の方法で、６−クロロ−Ｎ−イソブチル−ニコチンアミドから、酢酸エチルでの抽出、ついで、ｔ−ブチルメチルエーテルと加温する代わりにクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．７５分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］２５５は、分子式Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１６９】
中間体３８：６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸
【化４９】

方法Ａ
テトラヒドロフラン（４８ｍｌ）中の２Ｍのイソプロピルマグネシウムブロマイドを、１時間にわたって、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（６．０ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で滴下し、溶液を０℃で３時間、ついで、室温にて１５時間撹拌した。−６０℃に冷却し、酢酸（４８ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）および酢酸マンガン（ＩＩＩ）二水和物（２０．４ｇ）を連続して加えた。混合物を、−７０℃で３０分間、ついで、室温にて１時間撹拌した、懸濁液をセライトにより濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）間で分配し、水層を分離し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて、３：１のイソヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（２．３１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２１（６Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１３．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．６分；［ＭＨ＋］２００は、分子式Ｃ９Ｈ１０３５ＣｌＮ０２と一致する。
【０１７０】
方法Ｂ
無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（１２．６ｇ）に、窒素雰囲気下０℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド（６０ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液）を、１０分にわたって加えた。ついで、混合物を室温に加温した。イソプロピルマグネシウムクロライド（５０ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液）を、５ｍｌのアリコートとして、３０分間隔で加えた。混合物を０℃に冷却し、メタノール（２０ｍｌ）をゆっくりと１０分にわたって加えた。混合物を５分間撹拌し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２０ｇ）を、１０分にわたって滴下した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ジクロロメタン（７５０ｍｌ）中の残渣を、１Ｍの塩酸（１２０ｍｌ）を含有する水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を、一晩静置した。形成した沈殿物を濾過し、廃棄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を、ジクロロメタン（メタノール（１．２５％）および酢酸（０．５％）を含有する）で溶出するＦｌａｓｈ７５ｂｉｏｔａｇｅシステムを用いるシリカゲルで精製して、６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（１１．８ｇ、７４％）を得た。
測定された分子イオンｍ／ｚ＝２００［ＭＨ＋］は、式Ｃ９Ｈ１０３５ＣｌＮＯ２と一致する。
【０１７１】
中間体３９：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸
【化５０】

方法Ａ
６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（０．５０ｇ）および３−クロロアニリン（２６５ｍｇ）の混合物を、１２０℃で、１．５時間撹拌した。イソプロパノールを加え、混合物を冷却した。不溶性固体を濾過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥して、６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（０．５１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（６Ｈ，ｄ），３．９３（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ），１２．６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６３分；［ＭＨ＋］２９１は、分子式Ｃ１５Ｈ１５３５ＣｌＮ２Ｏ２と一致する。
【０１７２】
方法Ｂ
６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（２ｇ）を、３−クロロアニリン（５ｍｌ）に、窒素雰囲気下で加え、混合物を、１５０℃で２時間加熱した。水（２０ｍｌ）を、ついで、２Ｍの水酸化ナトリウム（２００ｍｌ）を加えた。混合物を、エーテル（４×１００ｍｌ）で抽出し、これを廃棄した。水相を、２Ｍの塩酸を用いてｐＨ１に酸性化した。形成した沈殿を濾過し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、標題化合物（２．７ｇ、８８％）を得た。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０４（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ）；（ＮＢ酸プロトンまたはＮＨは見られなかった）
【０１７３】
中間体４０：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５１】

ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸）（４８ｍｇ）の溶液に、連続してＮ−エチルモルホリン（６９μｌ）、シクロプロパンメチルアミン（１７μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ｍｇ）を加えた。溶液を３時間撹拌し、一晩静置した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、酢酸エチル（８ｍｌ）を加えた。溶液を、連続して、５％の重炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびブライン（２×５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．４７分；［ＭＨ＋］３４４は、分子式Ｃ１９Ｈ２２３５ＣｌＮ３０と一致する。
【０１７４】
中間体４１：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５２】

６−クロロ−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（８０ｍｇ）および３−クロロアニリン（０．５ｍｌ）の混合物を、マイクロ波条件下１８０℃で、３０分間照射した。混合物をジクロロメタン（２ｍｌ）で希釈し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した。過剰のアニリンをジクロロメタンおよびジクロロメタン／エーテル（５：１）で溶出することにより除去して、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（６Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ過剰），３．２３（２Ｈ，ｔ），３．４０（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｔ），７．４６（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｔ），９．４１（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝３．６５分；［ＭＨ＋］３５８は、分子式Ｃ２０Ｈ２４３５ＣｌＮ３Ｏと一致する。
【０１７５】
中間体表
中間体４２〜７６を、上記した適当な中間体および市販のアミンから、下記の方法により調製した。
方法Ａ：中間体４１と同様：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド
方法Ｇ：マイクロ波照射前の反応混合物に２等量のメタンスルホン酸が存在することを除き、方法Ａと同様
精製方法Ｂ：実験項の最初に記載したＭＤＡＰ
精製方法Ｆ：中間体４１（６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド）の調製に記載したシリカゲルのクロマトグラフィー
精製方法Ｈ：実験項の最初に記載したＢｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ
【０１７６】
【表２】

【０１７７】
【表３】

【０１７８】
【表４】

【０１７９】
【表５】

【０１８０】
【表６】

【０１８１】
【表７】

【０１８２】
中間体７７：（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−メタノール
【化５３】

１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍｌ）中の、６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（９．３８ｇ）の−２０℃に冷却した溶液に、窒素雰囲気下で、イソブチルクロロホルメート（６．３ｍｌ）を、ついで、Ｎ−メチルモルホリン（５．３ｍｌ）を滴下した。混合物を、−２０℃で３０分間撹拌した。混合物をすぐに濾過し、得られた固体を、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）で洗浄した。合した濾液を、５〜７℃に加温し、３０分間撹拌した。これに、水（３０ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（３．５６ｇ）を加え、温度を１０℃以下に保った。１０分後、混合物を、水（１５０ｍｌ）に注いだ。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて油を得た。ＤＣＭ／エーテル（５：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュｂｉｏｔａｇｅシステムに付して、油を得、これを静置して固体化して、標題化合物（５．９６ｇ、６８％）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝１８６［ＭＨ＋］は、式Ｃ９Ｈ１２３５ＣｌＮＯと一致する。
【０１８３】
中間体７８：６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化５４】

ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−メタノール（５．９ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、塩化ナトリウム（２８ｇ）および酸化マンガン（ＩＶ）（２８ｇ）を加え、混合物を室温にて４８時間撹拌した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのパッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンで溶出するｂｉｏｔａｇｅシステムを用いるシリカゲルにより精製して、標題化合物を淡褐色油として得た（４．８３ｇ、８２％）。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝１８４［ＭＨ＋］は、式Ｃ９Ｈ１０３５ＣｌＮＯと一致する。
【０１８４】
中間体７９：１−（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エタノール
【化５５】

テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．５ｇ）の冷却した（−６０℃〜７０℃）の溶液に、窒素雰囲気下で、メチルマグネシウムブロマイド（エーテル中３Ｍ、７．２ｍｌ）を滴下した。１時間後、冷混合物を、飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）を添加することによりゆっくりとクエンチし、室温に加温した。混合物を、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、ジクロロメタン抽出物を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのｂｉｏｔａｇｅシステムを用いることにより精製して、標題化合物（１．４２ｇ、８６％）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝２００［ＭＨ＋］は、式Ｃ１０Ｈ１４３５ＣｌＮＯと一致する。
【０１８５】
中間体８０：１−（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エタノン
【化５６】

ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エタノール（１．４２ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下で、塩化ナトリウム（４．７ｇ）および酸化マンガン（ＩＶ）（４．７ｇ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌し、ついで、３時間加熱還流した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのパッドで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．１ｇ、７８％）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝１９８［ＭＨ＋］は、式Ｃ１０Ｈ１２３５ＣｌＮＯと一致する。
【０１８６】
中間体８１：［１−（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エチル］−シクロブチルメチル−アミン
【化５７】

反応容器中の１−（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エタノン（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、テトラエチルオルトシリケート（１ｍｌ）、ついで、濃硫酸（２０μｌ）を加えた。反応は発熱反応であり、白色沈殿を形成した。混合物をシールし、１５０℃に５時間加熱した。混合物に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１５０ｍｇ）を滴下した。混合物を、さらなる発泡が観察されなくなるまで撹拌した。混合物をシールし、１００℃に１時間加熱した。ついで、減圧下で蒸発させて、残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（７０ｍｇ、５２％）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝２６７［ＭＨ＋］は、式Ｃ１５Ｈ２３３５ＣｌＮ２と一致する。
【０１８７】
中間体８２：［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル］−メタノール
【化５８】

中間体３の記載と同様の方法で、６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（２．７ｇ）を用いて、標題化合物（２．５ｇ、９７％）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝２７７［ＭＨ＋］は、式（Ｃ１５Ｈ１７３５ＣｌＮ２Ｏ）と一致する。
【０１８８】
中間体８３：６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化５９】

中間体７８の記載と同様の方法で、［６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル］−メタノール（２．５ｇ）を用いて、６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド、標題化合物（１．５４ｇ、６２％）を調製した。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝２７５［ＭＨ＋］は、式Ｃ１５Ｈ１５３５ＣｌＮ２Ｏと一致する。
【０１８９】
中間体８４：６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸
【化６０】

中間体３９と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−ニコチン酸（２ｇ）および２，４−ジクロロアニリン（過剰）を用いて、標題化合物（１．５ｇ、４６％）を調製した。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝３２５［ＭＨ＋］は、式Ｃ１５Ｈ１４３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２と一致する。
【０１９０】
中間体８５：［６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル］−メタノール
【化６１】

中間体３と同様の方法で、６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ニコチン酸（２．１８ｇ）から、標題化合物（１．５ｇ、７２％）を調製した。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝３１１［ＭＨ＋］は、式Ｃ１５Ｈ１６３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏと一致する。
【０１９１】
中間体８６：６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド
【化６２】

中間体７８と同様の方法で、［６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル］−メタノール（１．４ｇ）を用いて、標題化合物（１ｇ、７２％）を調製した。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝３０９［ＭＨ＋］は、式Ｃ１５Ｈ１４３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏと一致する。
【０１９２】
中間体８７：ｔｅｒｔ−ブチル−（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン
【化６３】

実施例６０と同様の方法で、６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（４７８ｍｇ）を用いて、標題化合物（４１０ｍｇ、３１％）を調製した。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝２４１［ＭＨ＋］は、式Ｃ１３Ｈ２１３５ＣｌＮ２と一致する。
【０１９３】
実施例１：（３−クロロフェニル）−５−（シクロブチルアミノメチル−４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−アミンアセテート
【化６４】

メタノール（２ｍｌ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド（９０ｍｇ）を、４Åモレキュラーシーブ（７０ｍｇ）に加えた。アミノシクロブタン（９４ｍｇ）を加え、チューブを１時間振盪させた。ジクロロメタン（０．５ｍｌ）中の氷酢酸（１３２μｌ）およびＭＰ−シアノボロヒドリドポリマー試薬（製造番号８００４０６、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ、３４２ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩浸透させた。ポリマーを濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテルおよび水でトリチュレートして、標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．４５分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３２８は、分子式Ｃ１９Ｈ２２３５ＣｌＮ３と一致する。
【０１９４】
表１に記載の生成物を、粗生成物を下記表に示す方法により精製することを除いて、実施例１の調製と同様の方法で、６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリジン−３−カルボアルデヒドおよび市販の出発物質から調製した。
精製方法：
Ａ エーテルおよび水での粗生成物のトリチュレーション
Ｂ ＭＤＡＰ、ついで、過剰のエタノール性ＨＣｌを加え、蒸発させる。
Ｃ ＭＤＡＰ
Ｄ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｈｏｒｉｚｏｎ、ついで、過剰のエタノール性ＨＣｌを加え、蒸発させる。
【０１９５】
【表８】

【０１９６】
【表９】

【０１９７】
実施例１２：｛５−［（シクロブチルメチル−アミノ）−メチル］−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−ｍ−トリル−アミン
【化６５】

ボラン−テトラヒドロフラン複合体の溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３ｍｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−６−ｍ−トリルアミノ−ニコチンアミド（３３ｍｇ）の溶液に、窒素雰囲気下室温にて加えた。溶液を一晩還流し、ついで、室温に冷却した。メタノール（１ｍｌ）を加え、混合物を氷で冷却し、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の１Ｍの塩化水素の溶液を加えた。混合物を２時間還流し、ついで、蒸発させて乾燥し、メタノールから２回蒸発させた。残渣をＭＤＡＰにより精製して、標題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．４４分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３２４は、分子式Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３と一致する。
【０１９８】
実施例１３：（３−クロロ−フェニル）−｛５−［（シクロブチルメチル−アミノ）−メチル］−４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル｝−アミン
【化６６】

無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメチル−４−シクロプロピル−ニコチンアミド（１００ｍｇ）の溶液に、１．５ＭのボランＴＨＦ複合体（０．９５ｍｌ、５等量）を、窒素雰囲気下室温にて滴下した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで、１８時間加熱還流した。冷却し、メタノール（３ｍｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を２Ｎの塩酸（３ｍｌ）で処理した。混合物を６０℃で１時間加熱した。冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７．４に中和し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させ、残渣をＭＤＡＰを用いて精製して、（３−クロロ−フェニル）−｛５−［（シクロブチルメチル−アミノ）−メチル］−４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル｝−アミン（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．５８分；観察された分子イオン［ＭＨ］＋３４２は、Ｃ２０Ｈ２４３５ＣｌＮ３と一致する。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．７７−０．８４（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｔ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）
【０１９９】
下記表の化合物を、本明細書に記載の前駆体または市販されている前駆体を用いて調製した。調製に用いた方法は、表のカラム４に記載する。
方法Ａは、実施例１３と同様である。
方法Ｂは、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する代わりに、２Ｎの水酸化ナトリウムで中和することを除いて、方法Ａと同様である。
【０２００】
【表１０】

【０２０１】
【表１１】

【０２０２】
【表１２】

【０２０３】
【表１３】

【０２０４】
【表１４】

【０２０５】
【表１５】

【０２０６】
【表１６】

【０２０７】
【表１７】

【０２０８】
【表１８】

【０２０９】
【表１９】

【０２１０】
実施例５２：（３−クロロ−フェニル）−｛４−シクロプロピル−５−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−アミン二塩酸塩
【化６７】

６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリジン−３−カルボアルデヒドおよび４−フルオロベンジルアミンから、最終生成物を１，４−ジオキサン中に塩化水素で処理し、室温で１時間所蔵し、ついで、蒸発させたことを除いて、実施例１で用いた方法により、標題化合物（２８ｍｇ）を調製した。
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．７６分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］３８２は、Ｃ２２Ｈ２１３５ＣｌＦＮ３と一致する。
【０２１１】
実施例５３：（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−（４−イソプロピル−５−｛［（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−アミン
【化６８】

乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニルアミノ）−４−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ニコチンアミド（６０ｍｇ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．６４ｍｌ）を加え、溶液を７０℃で４時間撹拌した。さらに、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、０．６４ｍｌ）を加え、撹拌を７０℃で２４時間続けた。溶液をメタノールでクエンチし、ついで、６Ｎの塩酸（６滴）を加えた。撹拌を７０℃で１時間続け、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、実験項の最初に記載したＭＤＡＰシステムを用いて精製して、標題化合物を灰白色泡沫体として得た（１１ｍｇ）。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２９−１．４０（８Ｈ，ｄ，ｍ），１．７２−１．７５（２Ｈ，ｄ），２．０１（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄｄ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｓ）
ＬＣ／ＭＳ ｔ＝２．６分；観察された分子イオン［ＭＨ＋］４５８は、分子式Ｃ２２Ｈ２７３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２と一致する。
【０２１２】
実施例５４：（２，４−ジクロロフェニル）−｛５−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル｝−アミン
【化６９】

６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン（４５ｍｇ）を、乾燥メタノール（５ｍｌ）中に、３Åモレキュラーシーブの存在下で溶解し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１ｍｌ）で希釈し、ついで、シアノボロヒドリドナトリウム（２７ｍｇ）および酢酸（６０μｌ）を加え、溶液を室温にて３０分間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過し、濾液を５％炭酸カリウム、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、有機層を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の残渣の溶液を５％の塩酸で処理し、形成した沈殿を回収し、メタノール／エーテルから結晶化して、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＩ＋）；ＴＳＱ７００：ｓｏｕｒｃｅ１８０°；７０Ｖ；２００ｕＡ：４４５．１，４４３．１，３１８．９，３０７．０，２８５．１
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：４４５（ＭＨ＋）
【０２１３】
実施例５５：（３−クロロ−フェニル）−（４−シクロプロピル−５−プロピルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミン二塩酸塩
【化７０】

（３−クロロ−フェニル）−（４−シクロプロピル−５−プロピルアミノメチル−ピリジン−２−イル）−アミンを、６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−シクロプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ）およびプロピルアミン（７８ｍｇ）を用いて、実施例１のように調製した。標題化合物を、エーテル（２ｍｌ）中１ＭのＨＣｌにより処理して調製し、混合物を１０分室温にて撹拌し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（５５ｍｇ、４７％）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝３１６［ＭＨ＋］は、式Ｃ１８Ｈ２２３５ＣｌＮ３と一致する。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ０．７２−０．７８（２Ｈ，ｍ），０．９１−０．９４（３Ｈ，ｍ），１．０７−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２４（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），９．２１（２Ｈ，ｂｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）
【０２１４】
実施例１４ｂ）：（３−クロロ−フェニル）−｛５−［（シクロブチルメチル−アミノ）−メチル］−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−アミン二塩酸塩
【化７１】

無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメチル−４−イソプロピル−ニコチンアミド（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、１．５ＭのボランＴＨＦ複合体（０．９５ｍｌ、５等量）を室温にて滴下した。混合物を室温にて３０分撹拌し、ついで、１８時間加熱還流した。冷却して、メタノール（３ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を、室温にて１時間撹拌し、バッチで減圧下で蒸発させた。残渣に、２Ｎの塩酸（３ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃に１時間加熱した。冷却して、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で蒸発させ、残渣を、マスディレクテッド自動精製により精製して、（３−クロロ−フェニル）−｛５−［（シクロブチルメチル−アミノ）−メチル］−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−アミンをギ酸塩として得た。これを、エーテル（２ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、混合物を１０分間室温にて撹拌し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１１３．４ｍｇ）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝３４２［ＭＨ＋］は、式Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３３５Ｃｌと一致する。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１２−１．１９（６Ｈ，ｍ），１．８１−２．０９（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄ），４．３０（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｓ）
【０２１５】
下記表の化合物は、下記表の４列目に記載の方法の一つを用いて調製した。
方法Ａ：化合物を、実施例１４ｂ）と同様の方法で調製した。
方法Ｂ：ＭＤＡＰを、１，４−ジオキサン中３ＭのＨＣｌで処理し、混合物を減圧下で蒸発させた後に生成物を得ること以外は上記方法Ａと同様に行った。エーテルを加え、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、生成物を得た。
方法Ｃ：ＭＤＡＰを、１，４−ジオキサン中３ＭのＨＣｌで処理し、混合物を減圧下で蒸発させた後に生成物を得ること以外は上記方法Ａと同様に行った。得られた固体を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、水（０．１ｍｌ）で処理し、凍結乾燥して、化合物を得た。
【０２１６】
【表２０】

【０２１７】
実施例５６：｛［１−（シクロブチルメチル−アミノ）−エチル］−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル｝−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン二塩酸塩
【化７２】

中間体１０の調製と同様の方法で、［１−（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イル）−エチル］−シクロブチルメチル−アミン（７０ｍｇ）および２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（９４ｍｇ）を用いて調製した。ＭＤＡＰによる精製により残渣を得、これを、１，４−ジオキサン中の３ＭのＨＣｌで処理し、得られた混合物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中に溶解し、水（０．１ｍｌ）で処理し、凍結乾燥して標題化合物（５７ｍｇ、５２％）を得る。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝４１０［ＭＨ＋］は、式Ｃ２２Ｈ２７Ｆ４Ｎ３と一致する。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２７（３Ｈ，ｄ），１．３８（３Ｈ，ｄ），１．７１（３Ｈ，ｄ），１．７８−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１２−．２４（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｓ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２７（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７７（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）
【０２１８】
実施例５７：（３−クロロ−フェニル）−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−アミン二塩酸塩
【化７３】

Ａｌｌｔｅｃｈチューブ中の６−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ）に、粉末４Ａモレキュラーシーブ（７０ｍｇ）、４，４−ジフルオロ−ピペリジン（１８０ｍｇ）、ついで、メタノール（１．５ｍｌ）を加えた。混合物に蓋をし、４時間振盪させた。氷酢酸（０．１５ｍｌ）を加え、ついで、粉末支持ナトリウムシアノボロヒドリド（０．３４ｇ）を加えた。ついで、混合物を一晩室温にて浸透した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をＭＤＡＰにより精製して、エーテル中の１ＭのＨＣｌで処理した。得られた固体を濾過し、水および１，４−ジオキサンで処理し、ついで、凍結乾燥して、標題化合物（７３ｍｇ、５３％）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝３８０［ＭＨ＋］は、式Ｃ２０Ｈ２４３５ＣｌＦ２Ｎ３と一致する。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２３−１．２８（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．２９−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０２１９】
【表２１】

【０２２０】
実施例６１：（２，４−ジクロロ−フェニル）−（４−イソプロピル−５−チオモルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−アミン二塩酸塩
【化７４】

上記化合物を、６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−４−イソプロピル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ）およびチオモルホリン（１３３ｍｇ）から、中間体８１の同様の方法により調製した。反応混合物をＭＤＡＰにより精製し、残渣を、エーテル（２ｍｌ）中の１ＭＨＣｌで処理した。得られた混合物を１０分間室温にて撹拌し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１１ｍｇ、８％）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝３９６［ＭＨ＋］は、式Ｃ１９Ｈ２３３５Ｃｌ２Ｎ３Ｓと一致する。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１７−１．１９（６Ｈ，ｍ），２．５４−２．５９（８Ｈ，ｍ），３．１３−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ）
【０２２１】
下記化合物を、実施例５５に記載の方法と同様の方法で調製した。
実施例６３において、用いたアミンは、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン１，１−ジオキシド塩酸塩であり、これは、ＮＳａｋａｉのＷＯ２００３／０７２５５４に記載のように調製した。
【０２２２】
【表２２】

【０２２３】
実施例６５：［５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−４−イソプロピル−ピリジン−２−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン二塩酸塩
【化７５】

１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（６−クロロ−４−イソプロピル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（１００ｍｇ）、３−クロロアニリン（１０５ｍｇ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（２０ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２４ｍｇ）の混合物を、マイクロ波条件下、１５０℃で３０分間照射した。さらなる量の炭酸セシウム（１９０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２４ｍｇ）を加え、混合物を、再び、マイクロ波条件下、１５０℃で３０分間照射した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭＤＡＰを用いて精製した。残渣を、１，４−ジオキサン中の３ＭのＨＣｌで処理し、混合物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、水（０．１ｍｌ）で処理し、凍結乾燥して、標題化合物（５８ｍｇ、４３％）を得た。
観察された分子イオンｍ／ｚ＝３３２［ＭＨ＋］は、式Ｃ１９Ｈ２６３５ＣｌＮ３と一致する。
ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．９９−３．０８（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．８８（１Ｈ，ｔ），８．１９（１Ｈ，ｓ）
【０２２４】
本発明の化合物を含む医薬用途の処方は、種々の形態で、複数の賦形剤と一緒に処方できる。かかる処方の例を下記する。
【０２２５】
実施例６６：吸入処方
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を使用毎に所望の量の薬物をデリバリーするための定量吸入器からエアロゾル化する。
【０２２６】
実施例６７：錠剤処方
【表２３】

【０２２７】
錠剤処方の手法：
材料１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中で混合する。該混合物に十分量の水を何回かに分けて加え、各添加の後に注意深く混合し、その塊を湿潤顆粒に変えることができるような粘稠度になるまで加える。該湿潤塊をＮｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動造粒機に通すことによって顆粒に変える。ついで、該湿潤顆粒を乾燥機中１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。該乾燥顆粒を材料Ｎｏ．５を用いて潤滑化し、潤滑化した顆粒を適当な錠剤成型機で圧縮する。
【０２２８】
実施例６８：非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解することによって調製する。該溶液をついで、注射用水Ｐｈ Ｅｕｒ．（〜１００ｍｌ）で希釈する。該溶液をついで、０．２２ミクロン膜フィルターでのろ過によって滅菌し、滅菌容器中に密閉する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

［式中：
Ｙは、非置換、あるいは１、２または３個の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＲ３であり、ここに、ｍは０または１であるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基、非置換または置換直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル、非置換または置換Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｒ５またはＲ３は、置換されていてもよい５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基：
【化２】

であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３またはＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ５は：
【化３】

（式中、ｐは０、１または２であり、ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である）
であり；
Ｒ６は、ハロ、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリック基であり、Ｒ１０は水素であるか、あるいはＲ１０は、ハロ、置換または非置換（Ｃ１−６）アルキル、置換または非置換（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロサイクリック基であり、Ｒ６は水素であり：
Ｒ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＮＨＣＯＲ９、ＮＨＳＯ２Ｒ９、ＳＯｑＲ９であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８ｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｑは、０、１または２であり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉａ）：
【化４】

［式中：
Ｒ３は、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル基、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキル基または直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３であり；
ｍは、０または１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉｂ）：
【化５】

［式中：
Ｒ３は、置換されていてもよい５〜６員の芳香族ヘテロサイクリル基またはＡ基であり；
Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３であり；
ｍは、０または１である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物が、式（Ｉｃ）：
【化６】

［式中：
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮと一緒になって、非置換または置換４〜８員の非芳香族ヘテロサイクリル環を形成し；
Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ｔ−ブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシから選択され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
ｄは、０、１、２または３である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
実施例１〜６５から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
さらに第２の治療剤を含む、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
第２の治療剤がＰＤＥ４阻害剤である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
カンナビノイド２受容体の活性により介在される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、該対象に、治療的に有効な量の請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法。
【請求項１０】
痛みの治療用の医薬として用いるための、請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【公表番号】特表２００７−５２３２０６（Ｐ２００７−５２３２０６Ａ）
【公表日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５００１５０（Ｐ２００７−５００１５０）
【出願日】平成１７年２月２２日（２００５．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００１９３８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８０３４２
【国際公開日】平成１７年９月１日（２００５．９．１）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ　グループ　リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ　ＧＲＯＵＰ　ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ　Ｗｅｌｌｃｏｍｅ　Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ　Ａｖｅｎｕｅ　Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ　ＵＢ６　０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ　Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】

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