CNS標的モジュレーターを使用する処置またはCNS診断
本発明は、中枢神経系(CNS)障害を処置するのに有用な組成物および方法に関する。さらに、本発明は、睡眠障害を処置する組成物および方法を提供する。さらに具体的には、本発明は、睡眠障害を処置するための誘導体化された抗ヒスタミンアンタゴニストの組成物および使用に関する。それゆえ、本発明の一局面では、本発明は、睡眠障害を処置する方法である。この方法は、有効量の抗ヒスタミン化合物を投与して睡眠障害を処置する工程を包含し、ここで、該抗ヒスタミン化合物は、好ましい生体特性(FBP)を有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
次式を有する、改変型抗ヒスタミン化合物であって:
[AH]−A
ここで、AHは、抗ヒスタミン部分であり、そしてAは、SPおよびZを含むリンカー分子であり、ここで、SPは、スペーサ分子であり、そしてZは、薬剤調節部分である;
ここで、該SPは、
【化1】
である;
ここで、
m、n、o、p、qは、個々に、0〜6の整数である;
該CH2基は、必要に応じて、分枝であり、そして該CH2基の任意のメンバーは、1個またはそれ以上の置換基で置換されている;
GおよびLは、個々に、存在しないか、あるいはO、S、C(O)、SOまたはSO2からなる群から選択される;
R9〜R12は、H、C1〜C5直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該直鎖または分枝アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、3員〜7員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基は、連結されて、3員〜7員の大きさの環を形成する;
ここで、Zは、CO2H、CONHS(O)2−アリール、CONHS(O)2−アルキル、CONHS(O)2−ヘテロアリール、SO3H、SO2H、S(O)2NHCO−アルキル、S(O)2NHCO−アリール、S(O)NHCO−アルキル、S(O)NHCO−アリール、P(O)(OH)2、P(O)OH、
【化2】
からなる群から選択される;
ここで、さらに、該化合物は、以下の特徴の1つまたはそれ以上を有する:
(i)H1レセプターに関する阻害定数(Ki)は、500nM未満である;
(ii)M1、M2、M3、D1、D2、D3、α1およびα2からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するKiは、該H1レセプターに関する該Kiよりも10倍以上大きい;
(iii)ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、3時間まで、1時間あたり55%より大きいノンレム睡眠である;
(iv)ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、20分間未満である;
(v)最長睡眠期間は、13分間より長い持続時間である;
(vi)処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも24時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、3分間以上である;
(vii)平均睡眠期間は、絶対ピークで、5分間より長い;
(viii)該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない;
(ix)該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない;そして
(x)該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない、
化合物。
【請求項2】
前記化合物が、以下の特徴の1つまたはそれ以上を有する、請求項1に記載の抗ヒスタミン化合物:
(i)H1レセプターに関する阻害定数(Ki)は、150nM未満である;
(ii)M1、M2およびM3からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するKiは、10μMより大きい;
(iii)ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、3時間まで、1時間あたり55%より大きいノンレム睡眠である;
(iv)ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、20分間未満である;
(v)最長睡眠期間は、17分間より長い持続時間である;
(vi)処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも24時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、5分間以上である;
(vii)平均睡眠期間は、絶対ピークで、6分間より長い;
(viii)該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない;
(ix)該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない;そして
(x)該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない、
化合物。
【請求項3】
SPが、以下である、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物:
【化3】
ここで、m、nおよびoは、個々に、0〜6の整数であり、そして該リンカー内の該CH2基は、必要に応じて、分枝している;Gは、存在しないか、あるいはO、S、C(O)、SOまたはSO2からなる群から選択される;R9〜R10は、H、C1〜C5直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該直鎖または分枝アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、そして同一または隣接原子上の2個の置換基は、必要に応じて、連結されて、3員〜7員の大きさの環を形成する;
ここで、さらに、Zは、CO2H、CONHS(O)2−アリール、CONHS(O)2−アルキル、および
【化4】
からなる群から選択される、
化合物。
【請求項4】
SPが、以下である、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって:
【化5】
ここで、mおよびnは、個々に、0〜4の整数であり、そして該リンカー内の該CH2基は、必要に応じて、分枝している;Gは、存在しないか、あるいはO、S、C(O)またはSO2である;R9〜R10は、HまたはC1〜C3アルキルであり、ここで、該アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子で置換されており、そして必要に応じて、分枝しており、ここで、R9およびR10内のさらに別の原子は、必要に応じて、連結されて、3員〜5員のサイズの環を形成する;
ここで、さらに、Zは、CO2H、CONHS(O)2−アリール、CONHS(O)2−アルキル、および
【化6】
からなる群から選択される、
化合物。
【請求項5】
SPが、以下である、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって:
【化7】
ここで、tは、0〜6の整数である;
R9〜R10は、H、CH3およびCH2CH3からなる群から選択され、そして必要に応じて、連結されて、3員〜6員のサイズのスピロ環を形成する;そして、
ここで、さらに、Zは、CO2Hおよび
【化8】
からなる群から選択されるが、但し、ZがCO2Hであるとき、tは、0ではない、
化合物。
【請求項6】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって:
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
ここで、X1〜X5は、別個に、CRまたはNから選択され、ここで、Rは、H、低級アルキル、フルオロアルキル(例えば、CF3)、F、Cl、Br、低級アルコキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシルおよびアルキルカルボキシルエステルからなる群から選択され、そして、ここで、1個のアリール環のXnは、他のアリール環の対応するXnと同一または異なる;
X6〜X8は、N、S、Se、OおよびCRからなる群から選択され、ここで、Rは、H、低級アルキル、フルオロアルキル、F、Cl、Br、低級アルキルオキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルエステルである;
R1は、H、OH、低級アルキル、低級アルキルオキシからなる群から選択される;
R2は、Hおよび低級アルキルからなる群から選択される;
R3は、H、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアリールからなる群から選択される;ここで、各R1、R2、R3は、1つの構造に複数が結合されるとき、同一または異なる;
Bは、二重結合が存在しないとき、NR、S、O、CH2からなる群から選択され、または二重結合が存在するとき、CRからなる群から選択される;
nは、0〜4の整数であり、そして1つの構造において1回より多く存在するとき、同一または異なり得る;
Dは、CHまたはNである;
Eは、CH2またはN−Aであるが、但し、各式内の1個のEは、N−Aである;そして
Aは、SPおよびZを含むリンカー分子であり、ここで、SPは、スペーサ分子を含み、そしてZは、薬剤調節部分を含む、
化合物。
【請求項7】
前記化合物が、以下から選択される、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物:
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
。
【請求項8】
前記化合物が、以下から選択される、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって:
【化20】
ここで、Aは、スペーサ(SP)および薬剤活性調節部分(Z)を含むリンカー分子である、
化合物。
【請求項9】
前記化合物が、以下から選択される、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物:
【化21】
。
【請求項10】
被験体における睡眠を調節するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項11】
前記睡眠調節が、睡眠開始までの時間を短くすること、前記平均睡眠期間を長くすること、および前記最長睡眠期間を長くすることからなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
【請求項12】
前記睡眠調節が、睡眠障害を処置する、請求項11に記載の使用。
【請求項13】
前記睡眠障害が、概日周期異常、不眠症、睡眠時異常行動、睡眠時無呼吸症候群、睡眠発作、および過眠症からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
【請求項14】
前記睡眠障害が、概日周期異常である、請求項13に記載の使用。
【請求項15】
前記睡眠障害が、不眠症である、請求項13に記載の使用。
【請求項16】
前記睡眠障害が、睡眠時無呼吸症候群である、請求項13に記載の使用。
【請求項17】
前記睡眠障害が、睡眠発作である、請求項13に記載の使用。
【請求項18】
前記睡眠障害が、過眠症である、請求項13に記載の使用。
【請求項19】
前記被験体が、ヒト、コンパニオンアニマル、家畜、実験動物および野生動物からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
【請求項20】
前記被験体が、ヒトである、請求項19に記載の使用。
【請求項1】
次式を有する、改変型抗ヒスタミン化合物であって:
[AH]−A
ここで、AHは、抗ヒスタミン部分であり、そしてAは、SPおよびZを含むリンカー分子であり、ここで、SPは、スペーサ分子であり、そしてZは、薬剤調節部分である;
ここで、該SPは、
【化1】
である;
ここで、
m、n、o、p、qは、個々に、0〜6の整数である;
該CH2基は、必要に応じて、分枝であり、そして該CH2基の任意のメンバーは、1個またはそれ以上の置換基で置換されている;
GおよびLは、個々に、存在しないか、あるいはO、S、C(O)、SOまたはSO2からなる群から選択される;
R9〜R12は、H、C1〜C5直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該直鎖または分枝アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する;そして隣接原子上の置換基は、必要に応じて、連結されて、3員〜7員の大きさの環を形成するか、または同一原子上の置換基は、連結されて、3員〜7員の大きさの環を形成する;
ここで、Zは、CO2H、CONHS(O)2−アリール、CONHS(O)2−アルキル、CONHS(O)2−ヘテロアリール、SO3H、SO2H、S(O)2NHCO−アルキル、S(O)2NHCO−アリール、S(O)NHCO−アルキル、S(O)NHCO−アリール、P(O)(OH)2、P(O)OH、
【化2】
からなる群から選択される;
ここで、さらに、該化合物は、以下の特徴の1つまたはそれ以上を有する:
(i)H1レセプターに関する阻害定数(Ki)は、500nM未満である;
(ii)M1、M2、M3、D1、D2、D3、α1およびα2からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するKiは、該H1レセプターに関する該Kiよりも10倍以上大きい;
(iii)ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、3時間まで、1時間あたり55%より大きいノンレム睡眠である;
(iv)ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、20分間未満である;
(v)最長睡眠期間は、13分間より長い持続時間である;
(vi)処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも24時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、3分間以上である;
(vii)平均睡眠期間は、絶対ピークで、5分間より長い;
(viii)該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない;
(ix)該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない;そして
(x)該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動を不釣り合いに阻害しない、
化合物。
【請求項2】
前記化合物が、以下の特徴の1つまたはそれ以上を有する、請求項1に記載の抗ヒスタミン化合物:
(i)H1レセプターに関する阻害定数(Ki)は、150nM未満である;
(ii)M1、M2およびM3からなる群から選択されるオフターゲットへのオフターゲット結合に関するKiは、10μMより大きい;
(iii)ノンレムピーク時間値は、該化合物を被験体に投与した後、3時間まで、1時間あたり55%より大きいノンレム睡眠である;
(iv)ノンレム睡眠の累積全増加は、最大睡眠合併を生じる化合物用量に対して、20分間未満である;
(v)最長睡眠期間は、17分間より長い持続時間である;
(vi)処置後の正味最長睡眠期間は、該化合物を被験体に投与する少なくとも24時間前に得られたベースライン値を使用して調節したとき、5分間以上である;
(vii)平均睡眠期間は、絶対ピークで、6分間より長い;
(viii)該化合物を被験体に投与しても、感知できる程度の反跳不眠症を生じない;
(ix)該化合物を被験体に投与しても、レム睡眠を著しく阻害しない;そして
(x)該化合物を被験体に投与しても、睡眠の正常な効果に比べて、運動活動または運動トーンを不釣り合いに阻害しない、
化合物。
【請求項3】
SPが、以下である、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物:
【化3】
ここで、m、nおよびoは、個々に、0〜6の整数であり、そして該リンカー内の該CH2基は、必要に応じて、分枝している;Gは、存在しないか、あるいはO、S、C(O)、SOまたはSO2からなる群から選択される;R9〜R10は、H、C1〜C5直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該直鎖または分枝アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、そして同一または隣接原子上の2個の置換基は、必要に応じて、連結されて、3員〜7員の大きさの環を形成する;
ここで、さらに、Zは、CO2H、CONHS(O)2−アリール、CONHS(O)2−アルキル、および
【化4】
からなる群から選択される、
化合物。
【請求項4】
SPが、以下である、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって:
【化5】
ここで、mおよびnは、個々に、0〜4の整数であり、そして該リンカー内の該CH2基は、必要に応じて、分枝している;Gは、存在しないか、あるいはO、S、C(O)またはSO2である;R9〜R10は、HまたはC1〜C3アルキルであり、ここで、該アルキルは、必要に応じて、1個またはそれ以上のヘテロ原子で置換されており、そして必要に応じて、分枝しており、ここで、R9およびR10内のさらに別の原子は、必要に応じて、連結されて、3員〜5員のサイズの環を形成する;
ここで、さらに、Zは、CO2H、CONHS(O)2−アリール、CONHS(O)2−アルキル、および
【化6】
からなる群から選択される、
化合物。
【請求項5】
SPが、以下である、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって:
【化7】
ここで、tは、0〜6の整数である;
R9〜R10は、H、CH3およびCH2CH3からなる群から選択され、そして必要に応じて、連結されて、3員〜6員のサイズのスピロ環を形成する;そして、
ここで、さらに、Zは、CO2Hおよび
【化8】
からなる群から選択されるが、但し、ZがCO2Hであるとき、tは、0ではない、
化合物。
【請求項6】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって:
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
ここで、X1〜X5は、別個に、CRまたはNから選択され、ここで、Rは、H、低級アルキル、フルオロアルキル(例えば、CF3)、F、Cl、Br、低級アルコキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシルおよびアルキルカルボキシルエステルからなる群から選択され、そして、ここで、1個のアリール環のXnは、他のアリール環の対応するXnと同一または異なる;
X6〜X8は、N、S、Se、OおよびCRからなる群から選択され、ここで、Rは、H、低級アルキル、フルオロアルキル、F、Cl、Br、低級アルキルオキシ、チオアルキル、低級アルコキシアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルカルボキシル、アルキルカルボキシルエステルである;
R1は、H、OH、低級アルキル、低級アルキルオキシからなる群から選択される;
R2は、Hおよび低級アルキルからなる群から選択される;
R3は、H、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアリールからなる群から選択される;ここで、各R1、R2、R3は、1つの構造に複数が結合されるとき、同一または異なる;
Bは、二重結合が存在しないとき、NR、S、O、CH2からなる群から選択され、または二重結合が存在するとき、CRからなる群から選択される;
nは、0〜4の整数であり、そして1つの構造において1回より多く存在するとき、同一または異なり得る;
Dは、CHまたはNである;
Eは、CH2またはN−Aであるが、但し、各式内の1個のEは、N−Aである;そして
Aは、SPおよびZを含むリンカー分子であり、ここで、SPは、スペーサ分子を含み、そしてZは、薬剤調節部分を含む、
化合物。
【請求項7】
前記化合物が、以下から選択される、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物:
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
。
【請求項8】
前記化合物が、以下から選択される、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物であって:
【化20】
ここで、Aは、スペーサ(SP)および薬剤活性調節部分(Z)を含むリンカー分子である、
化合物。
【請求項9】
前記化合物が、以下から選択される、請求項1に記載の改変型抗ヒスタミン化合物:
【化21】
。
【請求項10】
被験体における睡眠を調節するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項11】
前記睡眠調節が、睡眠開始までの時間を短くすること、前記平均睡眠期間を長くすること、および前記最長睡眠期間を長くすることからなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
【請求項12】
前記睡眠調節が、睡眠障害を処置する、請求項11に記載の使用。
【請求項13】
前記睡眠障害が、概日周期異常、不眠症、睡眠時異常行動、睡眠時無呼吸症候群、睡眠発作、および過眠症からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
【請求項14】
前記睡眠障害が、概日周期異常である、請求項13に記載の使用。
【請求項15】
前記睡眠障害が、不眠症である、請求項13に記載の使用。
【請求項16】
前記睡眠障害が、睡眠時無呼吸症候群である、請求項13に記載の使用。
【請求項17】
前記睡眠障害が、睡眠発作である、請求項13に記載の使用。
【請求項18】
前記睡眠障害が、過眠症である、請求項13に記載の使用。
【請求項19】
前記被験体が、ヒト、コンパニオンアニマル、家畜、実験動物および野生動物からなる群から選択される、請求項10に記載の使用。
【請求項20】
前記被験体が、ヒトである、請求項19に記載の使用。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図2G】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図2G】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【公表番号】特表2007−534696(P2007−534696A)
【公表日】平成19年11月29日(2007.11.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−509729(P2007−509729)
【出願日】平成17年4月25日(2005.4.25)
【国際出願番号】PCT/US2005/014186
【国際公開番号】WO2005/103041
【国際公開日】平成17年11月3日(2005.11.3)
【出願人】(506354342)ヒプニオン, インコーポレイテッド (2)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成19年11月29日(2007.11.29)
【国際特許分類】
【出願日】平成17年4月25日(2005.4.25)
【国際出願番号】PCT/US2005/014186
【国際公開番号】WO2005/103041
【国際公開日】平成17年11月3日(2005.11.3)
【出願人】(506354342)ヒプニオン, インコーポレイテッド (2)
【Fターム(参考)】
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