ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬としての複素環化合物
本出願は、本出願に定義する式Ｉの化合物（又はその薬学的に許容される塩）、その医薬組成物及びそのＣＲＴＨ２受容体拮抗薬としての使用、並びその調製方法、その中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸のシクロオキシゲナ−ゼ代謝産物である。当該プロスタグランジンＤ２は、免疫学的攻撃に応答して肥満細胞やＴＨ２細胞から放出され、且つ、睡眠やアレルギ−反応など種々の生理学的事象において役割を演じている。
【０００２】
ＰＧＤ２の受容体は、「ＤＰ」受容体、ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子（「ＣＲＴＨ２」）、及び「ＦＰ」受容体を含む。これらの受容体は、ＰＧＤ２により活性化されるＧ蛋白質共役型合受容体である。ＣＲＴＨ２受容体及びそのヘルパ−Ｔ細胞、好塩基球及び好酸球を含む種々の細胞における発現は、既にＡｂｅら、「Ｇｅｎｅ ２２７：７１−７７， １９９９」、Ｎａｇａｔａら、「ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５９：１９５−１９９， １９９９」及びＮａｇａｔａら「Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２：１２７８−１２８６， １９９９」に記載されており、これらの文献はＣＲＴＨ２受容体について開示した。Ｈｉｒａｉら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ． １９３：２５５−２６１，２００１」は、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ２の受容体であることを確認した。
【０００３】
Ｔｈ２分極はアレルギ−性疾患で見られ、アレルギ−性疾患としては、例えば、ぜんそく、アレルギ−性鼻炎、アトピ−性皮膚炎、及びアレルギ−性結膜炎が挙げられる（Ｒｏｍａｇｎａｎｉ Ｓ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， １８， ２６３−２６６， １９９７； Ｈａｍｍａｄ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９８， １１３５−１１４１， ２００１）。Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４やＩＬ−５やＩＬ−１３などのＴｈ２サイトカインを産出することで、アレルギ−性疾患を調節する（Ｏｒｉｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １６２， １９９９−２００７， １９９９； Ｖｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９１， ２２２３−２２３０， １９９８； Ｗｅｂｂ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １６５， １０８−１１３， ２０００； Ｄｕｍｏｎｔ Ｆ．Ｊ．， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ．， １２， ３４１−３６７， ２００２）。これらのＴｈ２サイトカインは、アレルギ−性疾患の中で、好酸球や好塩基球などのエフェクタ−細胞の移動、活性化、プライミング、生存期間の延長を直接又は間接的に誘発する（Ｓａｎｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １６０， ５６３７−５６４５， １９９８； Ｐｏｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １０８， ５９４−６０１， ２００１； Ｔｅｒａｎ Ｌ． Ｍ．， Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ａｌｌｅｒｇｙ， ２９， ２８７−２９０， １９９９）。
【０００４】
従って、ＣＲＴＨ２とＰＧＤ２の結合を阻害する拮抗薬は、ぜんそく、アレルギ−性鼻炎、アトピ−性皮膚炎、アレルギ−性結膜炎などのアレルギ−性疾患の治療に用いることができると、考えられる。
【０００５】
ＵｌｖｅｎとＫｏｓｔｅｎｉｓ， 「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００５， ４８（４）： ８９７−９００」には、選択的強力ＣＲＴＨ２拮抗薬であるラマトロバン類似体の合成が開示されている。また、ＣＲＴＨ２拮抗薬は下記の特許文献において報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００３／０９７５９８号パンフレット
【特許文献２】米国特許第７２２０７６０号明細書
【特許文献３】米国特許第７２１１６７２号明細書
【特許文献４】米国特許第７１６６６０７号明細書
【特許文献５】米国特許出願第２００７／０２３２６８１号明細書
【特許文献６】米国特許出願第２００７／０２０８００４号明細書
【特許文献７】米国特許出願第２００７／０１９１４１６号明細書
【特許文献８】米国特許出願第２００７／０２０３２０９号明細書
【特許文献９】米国特許出願第２００７／０１９７５８７号明細書
【特許文献１０】米国特許出願第２００７／０１６１６９８号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第２００７／０１２９３５５号明細書
【特許文献１２】米国特許出願第２００６／０２４１１０９号明細書
【特許文献１３】米国特許出願第２００６／０１３５５９１号明細書
【特許文献１４】米国特許出願第２００６／０１１１４２６号明細書
【特許文献１５】米国特許出願第２００６／０１０６０８１号明細書
【特許文献１６】米国特許出願第２００６／０１００４２５号明細書
【特許文献１７】米国特許出願第２００６／０１０６０６１号明細書
【特許文献１８】米国特許出願第２００５／０２５６１５８号明細書
【特許文献１９】米国特許出願第２００６／０００４０３０号明細書
【特許文献２０】米国特許出願第２００５／０１６５０３３号明細書
【特許文献２１】米国特許出願第２００５／０１１９２６８号明細書
【特許文献２２】欧州特許第１４７１０５７号明細書
【特許文献２３】欧州特許第１５５６３５６号明細書
【特許文献２４】欧州特許第１７８４１８２号明細書
【特許文献２５】欧州特許第１８３３７９１号明細書
【特許文献２６】欧州特許第１８１４８６５号明細書
【特許文献２７】欧州特許第１８２８１７２号明細書
【特許文献２８】欧州特許第１７６１５２９号明細書
【特許文献２９】欧州特許第１７５８８７４号明細書
【特許文献３０】欧州特許第１７５６０３２号明細書
【特許文献３１】欧州特許第１７１８６４９号明細書
【特許文献３２】欧州特許第１６７５８２６号明細書
【特許文献３３】欧州特許第１６３３７２６号明細書
【特許文献３４】欧州特許第１５５６３５６号明細書
【特許文献３５】国際公開第ＷＯ２００６０３４４１９号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第ＷＯ２００７０６２６７８号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第ＷＯ２００７０６２６７７号パンフレット
【特許文献３８】国際公開第ＷＯ２００６１１１５６０号パンフレット
【特許文献３９】国際公開第ＷＯ２００７０１９６７５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬である新規化合物を提供するものである。本発明の化合物は、種々のプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療に有用であり、従って、本発明は、本明細書に記載されている新規化合物を使用するプロスタグランジン介在疾患の治療のための方法、及び、それらを含む医薬組成物を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩に関するものである。
【０００９】
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの一つはＮであり、且つ、残りの基は、互いに独立して、Ｎ、ＣＨ、及びＣ（Ｒ１）から選択され；
ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは１又は２であり；
ｎは０、１、２、３又は４であり、好ましくは１又は２であり；
Ｒ１は、本明細書に定義される置換基であり、又はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ルから選択され、ｔは０、１又は２であり、複数のＲ１は前記群から選ばれる異なる基であってもよく、即ち、一つのＲ１基はハロゲンで、もう一つのＲ１基はＣ１−４アルキルであってもよく；
Ｒ２、Ｒ３は、本明細書に定義される置換基であり、又は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲン化アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フッ化アルコキシ及びアセチルから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒは、本明細書に定義される置換基、又はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ルから選択される基により置換されてもよいアリ−ル又はヘテロアリ−ルであり、ｔは０、１又は２であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−及び−ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−ＮＨＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）又は−ＮＲ２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、ハロゲン、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、Ｃ１−６アルキル又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；又は
Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに同時に結合する炭素原子とＣ３−６シクロアルキル環を形成し；又は
Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに結合する隣接する複数の炭素原子とＣ３−６シクロアルキル環を形成する。）
また、式Ｉの１つのサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）において、前記化合物は、ｎが１または２のものである。
【００１０】
また、式Ｉのサブセットにおいて、前記化合物は、ｍが１又は２のものである。
【００１１】
また、式Ｉのサブセットにおいて、前記化合物は、Ａｒが１〜３の置換基により置換されてもよいフェニル基である。その中、前記置換基は、独立して本明細書に定義される置換基から選択され、又はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ルから選択され、ｔは０、１又は２である。その一つの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択された１つ又は２つの基により置換されたフェニル基である。
【００１２】
また、式Ｉのサブセットにおいて、前記化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−のものである。本発明の１つの実施形態において、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、ハロゲン、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、Ｃ１−６アルキル及びハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選択される基であってもよい。また、本発明の１つの実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに同時に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する。また、本発明のもう１つの実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ該Ｒａ及びＲｂに結合する隣接する複数の炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する。また、本発明の１つの実施形態において、Ｘはメチレン（−ＣＨ２−）である。また、本発明のもう１つのサブセットにおいて、Ｘは−ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−である。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、式Ｉの化合物は、式ＩＡで表される化合物を含む。
【００１４】
【化２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの一つはＮであり、且つ、残りの基は、独立してＣＨ及びＣ（Ｒ１）から選択され；ＲはＨ又はＣ１−３アルキルであり；ＸはＣＨ２又はＳＣＨ２であり；ＡｒはＰｈ又はハロゲン化Ｐｈであり；ｎは１又は２であり；且つ、ｍは１であり；その中、前記Ｒ１はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３シクロアルキル、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル及びＳＣ１−３アルキルから選択される。）
式ＩＡで表される化合物の１つのサブセットにおいて、前記化合物は、例えばＲ１がＭｅ、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＣＦ３及びＳＣＨ３から選択されたものである。式ＩＡで表される化合物のもう１つのサブセットにおいて、前記化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがそれぞれＮ又はＣＨであるものである。本発明の二つの異なる態様は、１）合計でＡ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち一つがＮである、２）合計でＡ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち二つがＮである（例えば、後述する表１を参照）。
【００１５】
式Ｉで表される化合物の好ましいサブセットは、式ＩＩＡで表すことができる。
【００１６】
【化３】
（例えば、式中、ｎは２であり；ｍは１であり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３はＨであり；Ｒ４はＭｅであり；Ａｒはフェニル又は置換されたフェニルであり；ＡはＮであり；Ｂ、Ｃ及びＤは−ＣＨ−又はＣ（Ｒ１）−であり；。Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロゲン化アルキルである。）
また、式Ｉで表される化合物のもう１つの好ましいサブセットは、式ＩＩＢで表すことができる。
【００１７】
【化４】
（例えば、式中、ｎは２であり；ｍは１であり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３はＨであり；Ｒ４はＭｅであり；Ａｒはフェニル又は置換されたフェニルであり；ＢはＮであり；Ａ、Ｃ及びＤは−ＣＨ−又はＣ（Ｒ１）−であり；且つ、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロゲン化アルキルである。）
また、式Ｉで表される化合物のもう１つの好ましいサブセットは、式ＩＩＣで表すことができる。
【００１８】
【化５】
（例えば、式中、ｎは２であり；ｍは１であり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３はＨであり；Ｒ４はＭｅであり；Ａｒはフェニル又は置換されたフェニルであり；ＣはＮであり；Ａ、Ｂ及びＤは−ＣＨ−又はＣ（Ｒ１）−であり；且つ、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロゲン化アルキルである。）
また、式Ｉで表される化合物のもう１つの好ましいサブセットは、式ＩＩＤで表することができる。
【００１９】
【化６】
（例えば、式中、ｎは２であり；ｍは１であり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３はＨであり；Ｒ４はＭｅであり；Ａｒはフェニル又は置換されたフェニルであり；ＤはＮであり；Ａ、Ｂ及びＣは−ＣＨ−又はＣ（Ｒ１）−であり；且つ、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロゲン化アルキルである。）
本発明の好ましい態様において、式Ｉの化合物は、｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸のラセミ混合物、又はその何れの光学異性体の純粋な形を含むことができる。
【００２０】
本発明のもう一つの好ましい態様において、式Ｉの化合物は、｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］ インドリジン−５−イル｝−酢酸のラセミ混合物、又はその何れの光学異性体の純粋な形を含むことができる。
【００２１】
また、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び式Ｉの化合物を用いたプロスタグランジン介在疾患の治療又は予防のための方法を提供する。
定義
本発明は、特別な記載がない限り以下の定義により説明される。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００２２】
用語「アルキル」は、所定炭素数の直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキル鎖を指す。アルキル基として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロゲン化アルキル」は、上述したアルキル基のうち、一つ又は複数の水素原子が既にハロゲン原子により置換されたアルキル基、乃至全ての水素原子がハロゲン基により完全に置換されたアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルは、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などを含む。
【００２４】
「アルコキシ」は、所定炭素数の直鎖状、分岐鎖状又は環状構造を含むアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００２５】
「ハロゲン化アルコキシ」は、上述したアルコキシのうち、一つ又は複数の水素原子が既にハロゲン原子により置換されたアルコキシ基、乃至全ての水素原子がハロゲン基により完全に置換されたアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシは、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３などを含む。
【００２６】
「アリ−ル」は、１〜３個のベンゼン環を含む、６〜１４員の炭素環式芳香族環系を意味する。２つ以上の芳香族環が存在する場合、当該複数の環が融合して、隣接する環が共通の結合を共用することになる。アリ−ルの例としては、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２７】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリ−ル」（Ｈｅｔ）は、１つの環又は２つの融合した環を含み、且つＯ、ＳとＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の芳香族環系を表す。ヘテロアリ−ル（Ｈｅｔ）の例としては、フラニル、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジン及びチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されるものでもない。
【００２８】
本明細書において使用される「置換基」は、以下の基から選択された基を示す：
（Ａ） −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル基、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの置換基により置換される：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は以下の置換基から選択される少なくとも一つの置換基により置換される：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの置換基により置換される：オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル及び非置換のヘテロアリ−ル。
【００２９】
「治療的有効量」とは、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医師が探求している、組織、系、動物又はヒトの生物的又は医学的反応を引き出すための薬物又は医薬品の量を意味する。
【００３０】
用語「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害に関連する徴候と症状を軽減すること、改善すること、緩和すること又は低減することを含む。
【００３１】
用語「予防」は、疾患又は障害の、又はそのような疾患又は障害に関連する徴候及び症状の発症又は進行を予防すること又は遅らせることを意味する。
【００３２】
用語「組成物」は、例えば、医薬組成物において、活性成分と担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む生成物、並びに、成分のいずれか２つ以上のものの結合、錯体化又は凝集から直接的又は間接的に生成される生成物、又は成分の１つ以上のものの解離から直接的又は間接的に生成される生成物、或いは成分の１つ以上のものの他の種類の反応又は相互作用により直接的又は間接的に生成される生成物のいずれかを意図している。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合することにより製造される何れかの組成物をその範囲に含む。
【００３３】
本明細書では便宜上、以下の略語は、所定の意味を有している。Ａｃ ＝アセチル、ＡｃＯ ＝アセテ−ト、ＢＯＣ ＝ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＣＢＺ ＝カルボベンゾキシ；ＣＤＩ ＝カルボニルジイミダゾ−ル；ＤＣＣ ＝ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＥ ＝ １，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬ ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ ＝ ４−（ジメチルアミノ） ピリジン、ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド、ＥＤＣ ＝ ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、ＥＤＴＡ ＝エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム水和物、ＦＡＢ ＝高速原子衝撃、ＦＭＯＣ ＝ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＨＭＰＡ ＝ヘキサメチルリン酸アミド、ＨＡＴＵ ＝ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム、ＨＯＢｔ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、ＨＲＭＳ ＝高分解能質量分析、ＩＣＢＦ ＝イソブチルクロロホルメ−ト、ＫＨＭＤＳ ＝ヘキサメチルジシラザンカリウム 、ＬＤＡ ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＣＰＢＡ ＝メタクロロ過安息香酸、ＭＭＰＰ ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物、Ｍｓ ＝メタンスルホニル ＝メシル、ＭｓＯ ＝メタンスルホン酸塩＝メシラ−ト、ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ＮＭＭ ＝ ４−メチルモルホリン、ＰＣＣ ＝クロロクロム酸ピリジニウム、ＰＤＣ ＝重クロム酸ピリジニウム、Ｐｈ ＝ フェニル、ＰＰＴＳ ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホナ−ト、ｐＴＳＡ ＝ ｐ−トルエンスルホン酸、ＰｙＨ・Ｂｒ３ ＝ピリジンヒドロブロミドパ−ブロミド、ｒ．ｔ． ＝ 室温、ｒａｃ． ＝ラセミ、ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸、ＴｆＯ ＝トリフルオロメタンスルホン酸＝トリフラ−ト、ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィ−。アルキル基の略語としては、Ｍｅ ＝ メチル、Ｅｔ ＝エチル、ｎ−Ｐｒ ＝ ｎ−プロピル、ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル、ｃ−Ｐｒ ＝シクロプロピル、ｎ−Ｂｕ ＝ ｎ−ブチル、ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル、ｃ−Ｂｕ ＝シクロブチル、ｓ−Ｂｕ ＝ ｓｅｃ−ブチル、ｔ−Ｂｕ ＝ ｔｅｒｔ−ブチル、を含む。
光学異性体、ジアステレオマ−、幾何異性体、互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、これによりラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマ−混合物、及び単一のジアステレオマ−として存在し得る。本発明は、式Ｉ及び式ＩＡの化合物の、上記異性体のすべての形態を包含することを意味する。
【００３４】
本明細書中に記載の化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含み、特別な説明がない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００３５】
本明細書中に記載の化合物のいくつかには、異なる水素結合点が存在し得、互変異性体と称される。これらの具体的な例としては、ケトン及びそのエノ−ル型が挙げられ、ケト−エノ−ル互変異性体と称される。式Ｉの化合物は、単一の互変異性体及びその混合物を含む。
【００３６】
式Ｉ及び式ＩＡの化合物は、例えば、適切な溶媒（メタノ−ル、酢酸エチル又はそれらの混合物）からの分別結晶化により、鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分離され得る。このようにして得られた光学異性体対は、通常の方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いることにより、個々の立体異性体に分離され得る。
【００３７】
或は、式Ｉ及び式ＩＡの化合物の何れかの鏡像異性体は、配置が公知の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる、立体特異的合成により得られる。
塩
用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などが含まれる。特に、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される無毒性有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、具体的には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ−ル、２−ジメチルアミノエタノ−ル、エタノ−ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハイドロバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物が塩基性である場合、当該塩は、無機酸と有機酸を含む薬学的に許容される無毒性酸から調製され得る。これらの酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファ−スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００３９】
特別な説明がない限り、本明細書において、式Ｉ及び式ＩＡの化合物と言う場合、薬学的に許容される塩も含まれると理解すべきである。
用途と治療的使用
式Ｉの化合物は、プロスタグランジン受容体との相互作用能により、哺乳類の動物、特にヒト対象において、プロスタグランジンが原因となって引き起こされる望ましくない症状を予防する又は改善するために有用となる。プロスタグランジンに対するこの類似の作用又は拮抗作用は、本発明の化合物及びその医薬組成物が、哺乳類の動物、特にヒトの呼吸器症状、アレルギ−症状、疼痛、炎症、、粘液分泌疾患、骨疾患、睡眠障害、、受胎障害、血液凝固障害、視力障害、免疫病及び自己免疫疾患の治療、予防又は改善に有用であることを示す。加えて、当該化合物は、細胞の腫瘍性形質転換及び転移性腫瘍増殖を抑制することができるため、各種腫瘍の治療に使用され得る。式Ｉの化合物は、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管新生において起こり得る増殖疾患などの、プロスタグランジン介在の増殖疾患の治療及び／又は予防においても有用であり得る。式Ｉの化合物は、収縮性プロスタノイドに拮抗することにより又は弛緩プロスタノイドと類似の作用をすることにより、プロスタノイドによる平滑筋収縮を抑制することができ、それゆえ、月経困難症、早産及び好酸球に関連する疾患の治療において使用され得る。より具体的には、式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体、ＣＲＴＨ２の拮抗剤である。
【００４０】
本発明のもう１つの態様は、ＣＲＴＨ２受容体を含むＰＧＤ２受容体に拮抗する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳類の患者に、式Ｉの化合物を有効量で投与することを含む。
【００４１】
本発明のもう１つの態様は、プロスタグランジン介在疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳類の患者に、前記プロスタグランジン介在疾患を治療又は予防するために有効な量で式Ｉの化合物を投与することを含む。本発明の化合物及び組成物は、プロスタグランジン介在疾患の治療のために用いることができる。前記プロスタグランジン介在疾患としては、アレルギ−性鼻炎、鼻詰まり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギ−を含む喘息、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態；睡眠障害及び睡眠・覚醒周期障害；プロスタノイドによる平滑筋収縮と関連する月経困難症と早産；好酸球関連障害；血栓症；緑内障及び視力障害；血管閉塞性疾患；鬱血性心不全；受傷後又は手術後治療などの抗凝血治療を要する疾患又は病症；炎症；壊疽；レイノ−病；細胞保護作用を含む粘液分泌障害；疼痛及び片頭痛；例えば骨粗しょう症などの、骨形成及び再吸収の制御を要する疾患；ショック；熱病などの熱調節；及び免疫調整が望ましい免疫障害又は病症が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、治療すべき疾患は、鼻詰まり、肺の鬱血、アレルギ−ぜんそくを含む喘息などの、プロスタグランジンＤ２介在の疾患である。
【００４２】
本発明の１つの実施形態はプロスタグランジン介在疾患を治療又は予防する方法であり、当該方法は、このような治療を必要とする哺乳類の患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジン介在疾患を治療又は予防するために有効な量で投与することを含む。ここで前記プロスタグランジン介在疾患は、鼻詰まり、アレルギ−性鼻炎及び通年性鼻炎を含む鼻炎、並びにアレルギ−ぜんそくを含む喘息である。
【００４３】
本発明のもう１つの実施態様はプロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防する方法であり、当該方法は、このような治療を必要とする哺乳類の患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防するために有効な量で投与することを含む。、ここで前記プロスタグランジンＤ２介在疾患は、鼻詰まり又は喘息である。
【００４４】
本発明のもう１つの実施態様は、鼻詰まりの治療のための方法であり、当該方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量で式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００４５】
本発明のもう１つの実施態様は、喘息、特にアレルギ−喘息の治療のための方法であり、当該方法は、そのような治療を必要とする患者、治療的有効量で式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００４６】
当業者にとって、本出願に開示された化合物の投与は、当該分野で周知の薬学的に許容された賦形剤と混合し得ることは容易に理解できる。具体的には、全身的に投与される薬物として、経口投与又は非経口投与或は吸入投与のための散剤、、丸剤、錠剤など、または液剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾ−ル、シロップ剤またはエリキシル剤の形で、調製し得る。
【００４７】
非経口投与は、一般的に、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射を指しを特徴する。注射剤は、注射剤は、従来型の形で調製され、前記従来型としては、溶液、懸濁剤、用時溶解して液状や懸濁状にして用いる固体、又は乳剤が挙げられる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロ−ル、エタノ−ルなどがある。さらに、投与される注射用医薬組成物は、必要に応じて、例えば湿潤剤や乳化剤やｐＨ緩衝剤などの無毒補助物質を少量含有することもできる。
【００４８】
式Ｉの化合物は、経口又は非経口により投与され、例えば、静脈内注射（ｉｖ）、筋肉注射（ｉｍ）又は皮下注射（ｓｃ）を通して投与される。
投与量の範囲
式Ｉの化合物の予防的又は治療的投与量は、当然のことながら、治療すべき疾患の性質及び重症度により、並びに式Ｉの特定の化合物及びその投与経路により変わる。また、式Ｉの化合物の投与量は、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排泄の頻度、薬物の組み合わせ及び反応を含む因子の多様性によって変わる。一般的に、１日用量は、哺乳類動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ以上且つ約１００ｍｇ以下であり、１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ以上且つ約１０ｍｇ以下が好ましい。一方、これらの範囲以外の用量を用いることが必要である、又は好ましい場合もある。
【００４９】
担体材料と組み合わせて単回用量を製造し得る活性成分の量は、治療されるホスト及び投与の特定の方法により変わる。例えば、ヒトの経口投与のために意図される製剤は、約０．０５ｍｇ以上且つ約５ｇ以下の活性成分と適当量の担体材料を含むことができ、その中、前記担体材料の用量は、組成物全体の約５％〜９９．９５％の範囲で変動し得る。投与単位形態は、一般的に、式Ｉの化合物を活性成分として約０．１ ｍｇ以上約０．４ ｇ以下を含み、通常は０．５ ｍｇ、１ ｍｇ、２ ｍｇ、５ ｍｇ、１０ ｍｇ、２５ ｍｇ、５０ ｍｇ、１００ ｍｇ、２００ ｍｇ又は４００ ｍｇを含む。
医薬組成物
本発明のもう１つの態様によれば、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。上述したプロスタノイド介在疾患の何れかを治療するために、式Ｉの化合物は、従来の薬学的に許容される無毒担体、補助剤、賦形剤を含む投与単位製剤で、吸入噴霧による経口的に、局所的に、非経口的に、或は、経直腸的に投与され得る。本明細書において使用される用語「非経口投与」としては、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は注入法が挙げられる。本発明の化合物は、マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫などの温血動物の治療に加えて、ヒトの治療において有効である。
【００５０】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トロ−チ、薬用キャンディ−、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末や顆粒、乳剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、エリキシル剤などの、経口用途に適した剤型であり得る。経口用途のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で公知の何れかの方法により調製され得、且つ、当該組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含むことができ、これにより医薬的に有効で美味な製剤を提供することができる。本発明により調製される錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された式Ｉの活性成分を含む。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コ−ンスタ−チ、アルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；澱粉、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑剤などであり得る。錠剤は素錠でもよく、又は、公知の方法に従って被覆されて消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、これにより、より長期間にわたる持続的作用を提供することができる。例えば、時間を遅らせる材料としては、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルを採用することができる。また、錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載の方法により被覆されることで、前記活性成分の放出を制御するための浸透圧治療錠剤を形成し得る。
【００５１】
経口投与のための式Ｉの化合物の製剤は、活性成分を例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなどの不活性固体希釈剤と混ぜた硬ゼラチンカプセル剤として、或は、活性成分を例えば、プロピレングリコ−ル、ＰＥＧｓ及びエタノ−ルなどの水混和性溶媒、又は、ピ−ナッツ油、流動パラフィン、オリ−ブ油などの油性媒体と混ぜた軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００５２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混ぜた式Ｉの活性物質を含む。このような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアラビアゴムなどの懸濁化剤である。分散剤または又は湿潤剤は、例えば、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコ−ルとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノ−ル）、又は、エチレンオキシドと、長鎖脂肪族アルコ−ル及びヘキシト−ルから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビト−ルモノオレエ−ト）、又は、チレンオキシドと、長鎖脂肪族アルコ−ル及びヘキシト−ル無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレア−ト）であり得る。また、水性懸濁液は、例えば１つ以上のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤及び、例えば１つ以上の蔗糖、サッカリン又はアスパルテ−ムなどの甘味剤を含み得る。
【００５３】
油性懸濁液は、活性成分を、例えば落花生油、オリ−ブ油、ごま油又はココナツオイルなどの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより製剤され得る。油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコ−ルなどの増粘剤を含み得る。上述した甘味剤及び香味剤を添加して、美味な経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存され得る。
【００５４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の防腐剤と混合された状態の活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤としては、既に上記したものにより例示されている。また、ほかの賦形剤を含むこともできる。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤などの追加の賦形剤も、含まれ得る。
【００５５】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態にすることもできる。その油相としては、例えば、オリ−ブ油又は落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、或はそれらの混合物であることができる。適切な乳化剤としては、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆、レシチン）、脂肪酸及びヘキシト−ル無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレア−ト）、及び、前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレア−ト）が挙げられる。乳化剤としては、甘味剤及び香味剤を含むことができる。
【００５６】
本発明の化合物を含むシロップ剤及びエリキシル剤は、例えば、グリセロ−ル、ポリエチレングリセロ−ル、ソルビト−ル又は蔗糖などの甘味剤を含めて製剤され得る。また、このような剤型は、粘滑剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を含むことができる。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上述した適切な分散剤や湿潤剤及び懸濁剤を用いる公知の方法に従って製剤され得る。また、本発明による医薬品製剤は、無毒の非経口に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオ−ル溶液であることができる。許容される賦形剤及び溶媒のうちで使用可能なものは、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また、使用可能な共溶媒としては、例えば、エタノ−ル、プロピレングリコ−ル、又はポリエチレングリコ−ルが挙げられる。また、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として従来通り利用され得る。合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む、無菌性の不揮発性油が採用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用いられ得る。
【００５７】
また、式Ｉの化合物は、前記活性成分又は薬剤の直腸投与のための坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、前記薬剤を適切な無刺激性の賦形剤と混ぜることにより調製し得る。前記無刺激性の賦形剤は、室温では固体であるが、直腸の温度下では液体になり、これにより直腸内で溶解して前記薬剤を放出する。このような賦形剤としては、ココアバタ−、ポリエチレングリコ−ルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
局所的用途のために、前記式Ｉの化合物を含むクリ−ム、軟膏や懸濁剤が利用される（本出願の目的に応じて、局所投与は洗口剤及びうがい薬を含む）。局所用製剤は、一般的に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、皮膚軟化剤を含むことができる。本出願の目的に応じて、用語「局所使用」は洗口液やうがい薬などの利用を含み得る。
【００５９】
このような剤型を調製するための実際方法は既に知られており、或は、当業者にとって自明なものである。例えば、文献「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １６ｔｈ Ｅｄ．， １９８０」を参照することができる。
他の薬剤との組み合わせ
プロスタグランジン介在疾患の治療及び予防のために、式Ｉの化合物を、他の治療薬とともに併用投与することができる。従って、本発明のもう１つの態様において、式Ｉの化合物の治療的有効量及び１つ以上のその他の治療薬を含む、プロスタグランジン介在疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との併用療法に適切な治療薬としては、（１）ＤＰ受容体拮抗薬、例えばＳ−５７５１又はラロピプラントなど；（２）コルチコステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニドなど；（３）β−作動薬、例えばサルメテロ−ル、フォルモテロ−ル、テルブタリン、メタプロテレノ−ル、アルブテロ−ルなど；（４）ロイコトリエン修飾薬、例えばロイコトリエン受容体拮抗薬又はリポキシナ−ゼ阻害薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト又はジロ−トンなど）を含む；（５）抗ヒスタミン剤、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾ−ル、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（６）うっ血除去薬、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノ−ルアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又は左旋性のデソキシエフェドリンを含む；（７）鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンを含む；（８）プロスタグランジンＦ作動薬を含むもう１つのプロスタグランジンリガンド、例えば、ラタノプロスト、ミソプロスト−ル、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロスト−ルやロサプロストルなど；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナック、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック）、フェナミック酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル、フルフェニサ−ル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）など；（１１）シクロオキシゲナ−ゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコクシブ、ロフェコキシブなど；（１２）ホスホジエステラ−ゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、例えば、アリフロ、ロフルミラストなど；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−Ｉ、ＣＣＲ−２及びＣＣＲ−３の拮抗薬；（１４）コレステロ−ル降下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポ−ル）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラ−ト、フェノフィブラ−ト、ベンザフィブレ−ト）、及び、プロブコ−ルなど；（１５）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダ−ゼ阻害剤（アカルボ−ス）、及びグリタゾン類（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリダゾン、ロシグリタゾンなど）など；（１６）インタ−フェロンβ（インタ−フェロンβ−１ａ、インタ−フェロンβ−１ｂ）の製剤；（１７）抗コリン剤、例えば、ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウム）及び選択的ムスカリンＭ３拮抗薬など；（１８）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメサゾン、及びヒドロコルチゾンなど；（１９）通常片頭痛の治療に使用されるトリプタン類、例えば、スミトリプタン及びリザトリプタン；（２０）アレンドロネ−ト及び他の骨粗鬆症の治療薬；（２１）他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン及び６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質、細胞傷害性癌化学療法剤、ＦＫ−３６５７などのブラジキニン（ＢＫ２）拮抗薬、セラトロダストなどのＴＰ受容体拮抗薬、、ニュ−ロキニン拮抗薬（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＵＳ ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３とＷＯ９６／３１２０６に記載のものなど）を含む。
【００６０】
さらに、本発明はプロスタグランジンＤ２介在疾患を治療する方法を含み、該方法は、このような治療を必要とする患者に対し、式Ｉの化合物の無毒な治療的有効量を、上記に例示したような成分のいずれか１つ以上と併用して投与することを含む。
化合物の調製
本発明の化合物は、公知の化学法により調製される。本発明の式Ｉの化合物は、例えば、下記の図式に示す一般的合成経路に従って調製され得る。式Ｉの化合物を調製するために必要な出発原料を市場から入手できない場合、式Ｉの化合物の調製に必要な出発原料は、有機化学の標準的技術（芳香族及び複素環式芳香族の置換及び転換を含む）、既知の構造的に類似した化合物の合成と近似している合成技術、上述した方法又は実施例に記載の方法と近似している方法から選択される方法により調製され得る。種々の順序が出発原料の調製に用いられることは、当業者にとって明らかなことである。
【００６１】
【化７】
【００６２】
【化８】
【００６３】
【化９】
【００６４】
【化１０】
【００６５】
【化１１】
【００６６】
【化１２】
【００６７】
【化１３】
代表的化合物
本発明の代表的な（これに限定されない）化合物を式（ＩＡ）を参照しつつ表１に示す。
【００６８】
【化１４】
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
生物学的評価
実施例Ｂ１：放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを、室温で、ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ （１０ｍＭ、ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２を含むＥＤＴＡ １ｍＭ 、及び［３Ｈ］ＰＧＤ２ （ＮＥＮ， １７２ Ｃｉ ｍｍｏｌ−１） ０．４ ｎＭ、最終容量０．２ ｍｌにおいて実施した。競合リガンドを、最終インキュベ−ション容量が１％ （ｖ／ｖ）に一定に維持されたジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）に希釈した。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞株から調製した膜蛋白質２３μｇを添加することにより、反応を開始した。全体の及び非特異的結合を、１０μＭ ＰＧＤ２の非存在下及び存在下で、それぞれ測定した。このような条件下で、放射性リガンドの受容体への非特異的結合（非特異的結合を全体の結合から引く）は、５０分内に平衡に達し、１８０分まで安定であった。反応を、室温で６０分間恒常的に行い、Ｔｏｍｔｅｃ ＭａｃｈＩＩＩ半自動ハ−べスタ−（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２用）を用いて、予湿したｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ製）を通して、急速ろ過することにより停止させた。次に、同じバッファ−４ ｍｌでフィルタ−を洗浄し、フィルタ−と結合した残留放射性リガンドを、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（商標）（ＧＦ／Ｃ）５ ｍｌ又はＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｆ（商標）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ製）５０ μＬ中にて平衡にさせた後、液体シンチレ−ション計数により定量した。
【００７１】
実施例Ｂ２：［ｃＡＭＰ］測定
ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を、アッセイ当日に飽和密度に達するように増殖させた。細胞をＰＢＳにより洗浄し、細胞解離バッファ−中で３分間インキュベ−トし、室温で６分間の３００ｇで遠心分離により細胞を収集し、ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ）２５ｍＭを含むＨａｎｋｓ’平衡塩類溶液に１０６細胞数／ｍＬで再懸濁した。アッセイは、１０００００細胞数、５μＭフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ製）、１００ μＭ ＲＯ ２０−１７２４（Ｂｉｏｍｏｌ製）、及び種々の濃度の試験化合物を含むＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ ０．２ｍＬで行った。細胞と試験化合物を３７℃で１０分間前インキュベ−ションを行った後、ＰＧＤ２を３ μＭの濃度で添加して反応を開始させた。３７℃で１０分間インキュベ−ションを行った後、沸騰水浴における３分間のインキュベ−ションにより反応を停止させた。サンプルを５００ｇで１０分間遠心分離し、上澄みにおけるｃＡＭＰ含有量を、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰシンチレ−ション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）を用いて定量した。ＣＲＴＨ２の活性化によるホルスコリン刺激ｃＡＭＰ生成の最大阻害を、１μＭ ＰＧＤ２の存在下で定量した。全ての化合物を、最終インキュベ−ション容量が１％ （ｖ／ｖ） に一定に維持されたＭｅ２ＳＯ中で調製した。
実施例Ｂ３：ＣＲＴＨ２結合アッセイ
式Ｉの化合物のＣＲＴＨ２への結合親和性を、以下の試薬と条件で、ＭＤＳＰｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅを用いて測定した。
【００７２】
ＭＤＳプロスタノイドＣＲＴＨ２結合アッセイ（目録号２６８０３０）：
ソ−ス：ヒト組み換えＣＨＯ−Ｋｌ細胞
リガンド：１ ｎＭ ［３Ｈ］ プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）
賦形剤：１％ ＤＭＳＯ
インキュベ−ション時間／温度：２時間／２５℃
インキュベ−ションバッファ−：５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ７．４、４０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ、０．１％ ＮａＮ３
非特異的リガンド：１ ｍＭ プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）
ＫＤ：４．１ ｎＭ ＊
ＢＭＡＸ：１３ ｐｍｏｌｅ／ｍｇ 蛋白質＊
特異的結合：８８％ ＊
定量法：放射性リガンド結合
（＊歴史的値）
例えば、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｈ， Ｓｈｉｃｈｉｊｏ Ｍ， Ｉｉｎｏ Ｔ， Ｍａｎａｂｅ Ｙ， Ｗａｔａｎａｂｅ Ａ， Ｓｈｉｍａｚａｋｉ Ｍ， Ｇａｎｔｎｅｒ Ｆ及びＢａｃｏｎ ＫＢ．（２００３）， 「Ａｎ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ＣＲＴＨ２， ｒａｍａｔｒｏｂａｎ （ＢＡＹ ｕ３４０５）， ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ２−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ３０５（１）： ３４７−３５２の文献を参照する。
【００７３】
【表３】
以下の合成実施例は、説明のために提供されるものであり、本発明の請求の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００７４】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］ インドリジン−５−イル｝−酢酸
【００７５】
【化１５】
ステップ１： アジド−酢酸メチルエステル
【００７６】
【化１６】
ブロモ酢酸メチル１１５ ｇを含むメタノ−ル１ Ｌ溶液に、アジ化ナトリウム７１ ｇを含む水溶液２００ ｍＬを、室温で１時間をかけて加入した。該反応は僅かな発熱反応で、反応混合物を３時間撹拌し、メタノ−ルを減圧下で除去した。残りの水性混合物を３ ｘ １ Ｌのエ−テルにより抽出し、得られた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過及び濃縮により標題化合物の粗製物を得た。得られた化合物を、さらに精製することなく、次のステップのために用いる。
ステップ２： ６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【００７７】
【化１７】
ＮａＯＭｅ（３５ ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．３７ Ｍ）及びＭｅＯＨ（７０ ｍＬ）の冷却（−２０℃）溶液に、（６−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１０．９ ｇ，７７ ｍｍｏｌ）及びアジド−酢酸メチルエステル（２２ ｇ，１９２．５ ｍｍｏｌ）を含む４０ ｍＬのＭｅＯＨ溶液を、機械式のオ−バ−ヘッド式撹拌器で撹拌しながら１０分間ゆっくり滴下した。得られた溶液を０℃で５時間撹拌しながら、淡黄色固体を含む混濁混合物を５００ ｇの氷に投入し、該固体を濾集し、真空乾燥により１３ ｇの中間体を得た。該中間体を２００ ｍＬのキシレンに溶解し、１００ ｍＬの沸騰させたキシレンに２０分間かけてゆっくり滴下した。該混合物をさらに４時間還流して濃縮した。５０ ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）から、残留物を移出することにより所望の産物２．６ｇを得た。ＮＭＲにより、〜３０％位置異性体インド−ル（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル）の存在が確認された。
【００７８】
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ・ １２．８０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ）， ７．２１ （１Ｈ， ｓ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）。
【００７９】
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ・ １２．５３ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｓ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）。
ステップ３： １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【００８０】
【化１８】
ＤＭＦ１５ ｍＬ中にステップ２の生成物０．６３ｇ（〜３０％の位置異性体を含む）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．８ ｇ及びＣｓ２ＣＯ２１．５ ｇを含む混合物を、６０℃の下で２時間撹拌した。該混合物を３０ ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．５５ ｇの所望の産物（高速溶離、白い固体）を０．２ ｇの異性体（低速溶離、白い固体）：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルとともに得た。
【００８１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．２２ （１Ｈ， ｄ）， ７．３８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄ）， ５．３０ （２Ｈ， ｓ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， １．４６ （９Ｈ， ｓ）。
【００８２】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２ −ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．８２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）。
ステップ４： （６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８３】
【化１９】
−５０℃で冷却した、０．５ ｇの６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含むＴＨＦ溶液１０ ｍＬ中に、１．５ Ｍジイソブチルアルミニウム水素化物溶液を含む３．３ ｍＬのトルエンをゆっくり滴下した。−５０℃から０℃の間で、該反応混合物を２時間撹拌した後、１０ ｍＬの２５％ 酒石酸Ｋ Ｎａ水性溶液と２５ ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することにより反応を停止した。室温で１時間撹拌した後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．３ ｇの所望の産物をシロップとして得た。
【００８４】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ７．９５ （１Ｈ， ｄ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ）， ６．４８ （１Ｈ， ｓ）， ５．０８ （２Ｈ， ｓ）， ４．７７ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．４２ （１Ｈ， ｂｓ）， １．４６ （９Ｈ， ｓ）。
ステップ５： ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
【００８５】
【化２０】
６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７５ ｇ を含むＣＨ２Ｃｌ２ 溶液５０ｍＬ中に、１ ｇ のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌し、３０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濃縮後、該粗アルデヒド中間体を４０ ｍＬのＴＨＦに溶解し、１．２ ｇのＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔで処理した。該反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、３０ ｍＬのへキサンで希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．９ｇの標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．０６ （１Ｈ， ｄ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ）， ７．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ）， ５．２３ （２Ｈ， ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ）， １．４９ （９Ｈ， ｓ）， １．３１ （３Ｈ， ｔ）。
ステップ６： ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【００８７】
【化２１】
ＥｔＯＡｃ６０ｍＬ中に３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル０．８ｇ及びＰｔＯ２８０ ｍｇを含む混合物を、Ｈ２のバル−ン圧下で、１時間撹拌した。該混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）にてろ過し濃縮して、粗産物（０．８ ｇ，白い固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ７．９０ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ５．０３ （２Ｈ， ｓ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ）， ３．０８ （２Ｈ， ｔ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ）， １．５０ （９Ｈ， ｓ）， １．２２ （３Ｈ， ｔ）。
【００８８】
ステップ７： ２−クロロ−６，７−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−８−オン
【００８９】
【化２２】
１Ｍ ＫＯｔＢｕ ＴＨＦ溶液２．５ ｍＬをＴＨＦ２０ ｍＬに添加したものを−１０℃で冷却した。３−（ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．７３ ｇ）を含むＴＨＦ溶液 ４ ｍＬを、２分間かけて添加した。−１０℃で１５分間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、次に、塩水１０ ｍＬを添加した。該混合物を４０ ｍＬの ＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を３０ ｍＬのトルエンに溶解し、１ ｇのシリカゲルを添加し、得られた混合物を３時間加熱還流させた。冷却後、反応混合物をろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製し、０．３ｇの標題化合物をベ−ジュ色の固体として得た。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・ ７．９２ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ６．４８ （１Ｈ， ｓ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ３．３４ （２Ｈ， ｑ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ）。
ステップ８： （±）−Ｎ−（２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【００９１】
【化２３】
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−８−オン（０．３ ｇ）を含むジクロロエタン溶液８ｍＬ中に、２ Ｍのメチルアミンを含むＴＨＦ溶液１．５ ｍＬ、ＡｃＯＨ ０．１８ ｍＬ及びＮａＢ（ＡｃＯ）３Ｈ ０．７５ｇを添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した後、弱塩基性になるまで０〜７ ｍＬの１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液で処理した。得られた混合物を３×２０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を１０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．５ ｍＬのＥｔ３Ｎ、５ ｍｇのＤＭＡＰ及び０．３ ｇの４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドで処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０．２ ｍＬの水で処理した。１０分間撹拌した後、該混合物をシリカゲルのパッドにてろ過し濃縮した。残留物、をシリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．４ｇの標題化合物を白い固体として得た。
【００９２】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．０６ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｔ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ）， ６．２２ （１Ｈ， ｓ）， ４．５５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９２ （１Ｈ， ｔ）， ３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ）， １．７３ （１Ｈ， ｍ）。
【００９３】
ステップ９： （±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル
【００９４】
【化２４】
０℃で冷却した、（±）−Ｎ−（２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．３１ ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液１５ｍＬ中に、塩化オキサリル０．１５ ｍＬを添加した。０℃で３０分間撹拌した後、６ ｍＬの無水ＭｅＯＨを添加し、引き続き２０分間撹拌した。得られた固体を濾集して、０．２８ｇの標題化合物を白い固体（微量ＭｅＯＨ含有）として得た。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ・ ８．１８ （２Ｈ， ｄ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．５０ （２Ｈ， ｔ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ）， ４．５５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．０８ （１Ｈ， ｔ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ２．８３ （３Ｈ， ｓ）， ２．００ （１Ｈ， ｍ）， １．６２ （１Ｈ， ｍ）。
ステップ１０： （±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル
【００９６】
【化２５】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル（０．２６ ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液４ｍＬ中に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸と４ｍＬのＥｔ３ＳｉＨを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で全ての揮発性成分を除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製し、１８０ｍｇの標題化合物を白い固体として得た。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．０８ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｔ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ４．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９２ （１Ｈ， ｔ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄ， Ａ ｏｆ ＡＢ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｂ ｏｆ ＡＢ）， ３．６１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ）， １．７９ （１Ｈ， ｍ）。
ステップ１１： （±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸
【００９８】
【化２６】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル２０ ｍｇ を含むＴＨＦ１．２ｍＬ溶液中に、１．５ ｍＬの水を添加し、次に、０．２ ｍＬの１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、０．１ ｍＬのＡｃＯＨを添加した後、３ ｍＬの塩水を添加した。該混合物を２×１０ ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、１８ ｍｇの所望の産物を白い固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・ ８．０８ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｔ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９２ （１Ｈ， ｔ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， Ａ ｏｆ ＡＢ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｂ ｏｆ ＡＢ）， ３．２０ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｍ）。
【実施例２】
【００９９】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸のＨＰＬＣキラル分割
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸（実施例１）を、０．０５％ ＴＦＡを含むメタノ−ルで溶離させたＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨコラム（４．６×１５０ ｍｍ， Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｔ． Ｎｏ． １７７２４， Ｌｏｔ Ｎｏ． ＯＪＲＨＣＤ−ＬＬ０２８）で分割した。保持時間をそれぞれ２．３９７分と２．９５５分として、二つの鏡像異性体を分離した。
実施例２Ａ：高速溶離した２−クロロ−８−［（４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸鏡像異性体
実施例２Ｂ：高速溶離した２−クロロ−８−［（４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸鏡像異性体
【実施例３】
【０１００】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸
【０１０１】
【化２７】
ステップ１： （±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル
【０１０２】
【化２８】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルの産物（５０ ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０％）４０ ｍｇを含むＭｅＯＨ溶液 ５０ｍＬを、Ｈ２のバル−ン圧下で、１６時間撹拌した。セライトにて懸濁液をろ過し、該濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、３０ｍｇの所望の産物を白い固体として得た。
【０１０３】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・ ８．１７ （１Ｈ， ｄ）， ８．１０ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ）， ７．４６ （２Ｈ， ｔ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．８９ （１Ｈ， ｔ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， ＡＢ的Ａ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄ， ＡＢのＢ）， ３．６２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｍ）。
ステップ２： （±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸
【０１０４】
【化２９】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（２８ｍｇ）を含むＴＨＦ／水（１ ：１）溶液４ ｍＬ 中に、０．２ ｍＬの１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（０．２ ｍＬ）及び４ ｍＬの塩水を添加し、混合物を２×１０ ｍＬのＥＡにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し濃縮した後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−５％ ＡｃＯＨを含む５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、２０ｍｇの所望の産物を白い固体として得た。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・ ８．１７ （１Ｈ， ｄ）， ８．１０ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｔ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．８８ （１Ｈ， ｔ）， ３．６７ （１Ｈ， ｄ， ＡＢのＡ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄ， ＡＢのＢ）， ３．１８ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ）， １．７７ （１Ｈ， ｍ）。
【実施例４】
【０１０６】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸のＨＰＬＣキラル分割：
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸（実施例３）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨコラム（４．６×１５０ ｍｍ， Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｔ． Ｎｏ． １７７２４， Ｌｏｔ Ｎｏ． ＯＪＲＨＣＤ−ＬＬ０２８）０．０５％ ＴＦＡを含むメタノ−ルで溶離で分割した。保持時間をそれぞれ２．０４１分と２．６６９分として、二つの鏡像異性体を分離した。
【０１０７】
実施例４Ａ：高速溶離した８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸鏡像異性体
実施例４Ｂ：低速溶離した８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸鏡像異性体
【実施例５】
【０１０８】
（±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸
【０１０９】
【化３０】
ステップ１： （６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリド［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１０】
【化３１】
−５０℃で冷却した、０．５１ｇのｌ− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１のステップ２の低速溶離産物）を含むＴＨＦ溶液１５ ｍＬ中に、１．５ Ｍ のＤＩＢＡＬ−Ｈ を含むトルエン溶液３．２ ｍＬを滴下した。反応混合物を−５０℃〜０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣにより〜８０％転換（６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈ，Ｒｆ ０〜０．３）が示され、３０ ｍＬの２５％ 酒石酸Ｋ Ｎａ水溶液と６５ ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することにより反応を停止させた。１時間撹拌した後、有機層を分離し、水相を６０ ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈで溶離で精製して、０．２７ｇの所望の産物をシロップとして得た。
【０１１１】
ステップ２： ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
【０１１２】
【化３２】
（６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ ｇ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１５ｇのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、１０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濃縮後、残留物を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０．３ｇ のＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔで処理した。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、１０ ｍＬのへキサンで希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製し、０．０９ｇの標題産物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３６５．２ （Ｍ＋１）。
ステップ３： ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０１１３】
【化３３】
ＥｔＯＡｃ１２ｍＬ中の、３−（ｌ− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル０．０８ｇ及びＰｔＯ２ ０．０１５ ｇの混合物を、Ｈ２のバル−ン圧下で、１６時間撹拌した。該混合物をセライトにてろ過し濃縮して、粗産物（０．０８ ｇ，白い固体）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３６７．２ （Ｍ＋ｌ）。
ステップ４： ３−クロロ−７，８−ジヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−６−オン
【０１１４】
【化３４】
０．２５ｍｌの１Ｍ ＫＯｔＢｕ ＴＨＦ溶液と２ｍＬのＴＨＦの溶液を−１０℃で冷却した。３−（ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．０７ ｇ）を含むＴＨＦ溶液０．５ｍＬを、１分間かけて添加した。−１０℃で１５分攪拌した後、０．３ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ及び３ ｍＬの塩水を添加した。混合物を１０ ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を１０ ｍＬのトルエンに溶解し、０．３ ｇのシリカゲルを添加し、該混合物を３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をろ過し濃縮した。更なる精製無しに、残留物をそのまま次のステップに用いた。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２２１．１ （Ｍ＋ｌ）。
ステップ５： （±）−Ｎ−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０１１５】
【化３５】
３−クロロ−７，８−ジヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−６−オン（０〜０．０５５ｇ）を含むジクロロエタン溶液４ｍＬ中に、２ Ｍメチルアミンを含む０．２ ｍＬのＴＨＦ溶液、０．０２ ｍＬのＡｃＯＨと０．１１ ｇのＮａＢ（ＡｃＯ）３Ｈを添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を弱塩基性になるまで０〜１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理し、３×７ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を２ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１ ｍＬのＥｔ３Ｎ、１ｍｇのＤＭＡＰ及び０．１ ｇの４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドで処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に０．１ｍＬの水を添加し３０分間撹拌した後、該混合物をシリカゲルのパッドにてろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．００８ｇの標題化合物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９４．１（Ｍ＋ｌ）。
ステップ６： （±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル
【０１１６】
【化３６】
（±）−Ｎ−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．００８ ｇ）を０．４ ｍＬ のＣｌＣＯＣＯ２Ｍｅに溶解し、該溶液を４５℃で３日撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮して、０．００９ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．１（Ｍ＋ｌ）。
ステップ７： （±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸メチルエステル
【０１１７】
【化３７】
（±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル（０．００６ ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液０．２ｍＬに、０．２ ｍＬ のＴＦＡと０．２ ｍＬ のＥｔ３ＳｉＨを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．００５ｇの所望の産物を白い固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６６．１（Ｍ＋ｌ）。
ステップ８： （±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸
【０１１８】
【化３８】
４ ｍｇの（±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸メチルエステルを含むＴＨＦ溶液０．２ ｍＬに、０．１ ｍＬの水を添加し、次に、０．０２ ｍＬの１ Ｎ ＬｉＯＨ水溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、０．０５ ｍＬのＡｃＯＨを添加した。反応混合物を窒素噴流で乾燥した。残留物を０．３ ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁させ、シリカゲルにてろ過した。濾液を濃縮して、２ ｍｇの標題化合物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．１（Ｍ＋ｌ）。
【実施例６】
【０１１９】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸
【０１２０】
【化３９】
（±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸（２ ｍｇ）及び２ ｍｇのＰｄ／Ｃ（２０％）を含むＭｅＯＨ溶液０．５ ｍＬを、Ｈ２のバル−ン圧下で、８時間撹拌した。懸濁液をセライトにてろ過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：４１８．０（Ｍ＋１）。
本出願に引用された全ての特許、特許出願及び公開物は、本発明の全ての目的を達成するために、参照として引用され、その引用の程度はそれぞれの特許、特許出願又は公開物を単独に引用する場合と同じである。
【０１２１】
本発明の実施形態は、本文に記載された実施形態の例示以外に、他の形態が存在することができる。本文に開示された全ての実施例は、本発明を限定するものではない。請求範囲に定義された本発明の主旨と範囲を逸脱しない限り、変更と改良を行うことができる。
【背景技術】
【０００１】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸のシクロオキシゲナ−ゼ代謝産物である。当該プロスタグランジンＤ２は、免疫学的攻撃に応答して肥満細胞やＴＨ２細胞から放出され、且つ、睡眠やアレルギ−反応など種々の生理学的事象において役割を演じている。
【０００２】
ＰＧＤ２の受容体は、「ＤＰ」受容体、ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子（「ＣＲＴＨ２」）、及び「ＦＰ」受容体を含む。これらの受容体は、ＰＧＤ２により活性化されるＧ蛋白質共役型合受容体である。ＣＲＴＨ２受容体及びそのヘルパ−Ｔ細胞、好塩基球及び好酸球を含む種々の細胞における発現は、既にＡｂｅら、「Ｇｅｎｅ ２２７：７１−７７， １９９９」、Ｎａｇａｔａら、「ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５９：１９５−１９９， １９９９」及びＮａｇａｔａら「Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２：１２７８−１２８６， １９９９」に記載されており、これらの文献はＣＲＴＨ２受容体について開示した。Ｈｉｒａｉら、「Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ． １９３：２５５−２６１，２００１」は、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ２の受容体であることを確認した。
【０００３】
Ｔｈ２分極はアレルギ−性疾患で見られ、アレルギ−性疾患としては、例えば、ぜんそく、アレルギ−性鼻炎、アトピ−性皮膚炎、及びアレルギ−性結膜炎が挙げられる（Ｒｏｍａｇｎａｎｉ Ｓ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， １８， ２６３−２６６， １９９７； Ｈａｍｍａｄ Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９８， １１３５−１１４１， ２００１）。Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４やＩＬ−５やＩＬ−１３などのＴｈ２サイトカインを産出することで、アレルギ−性疾患を調節する（Ｏｒｉｓｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １６２， １９９９−２００７， １９９９； Ｖｉｏｌａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， ９１， ２２２３−２２３０， １９９８； Ｗｅｂｂ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １６５， １０８−１１３， ２０００； Ｄｕｍｏｎｔ Ｆ．Ｊ．， Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔ．， １２， ３４１−３６７， ２００２）。これらのＴｈ２サイトカインは、アレルギ−性疾患の中で、好酸球や好塩基球などのエフェクタ−細胞の移動、活性化、プライミング、生存期間の延長を直接又は間接的に誘発する（Ｓａｎｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １６０， ５６３７−５６４５， １９９８； Ｐｏｐｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １０８， ５９４−６０１， ２００１； Ｔｅｒａｎ Ｌ． Ｍ．， Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ａｌｌｅｒｇｙ， ２９， ２８７−２９０， １９９９）。
【０００４】
従って、ＣＲＴＨ２とＰＧＤ２の結合を阻害する拮抗薬は、ぜんそく、アレルギ−性鼻炎、アトピ−性皮膚炎、アレルギ−性結膜炎などのアレルギ−性疾患の治療に用いることができると、考えられる。
【０００５】
ＵｌｖｅｎとＫｏｓｔｅｎｉｓ， 「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００５， ４８（４）： ８９７−９００」には、選択的強力ＣＲＴＨ２拮抗薬であるラマトロバン類似体の合成が開示されている。また、ＣＲＴＨ２拮抗薬は下記の特許文献において報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００３／０９７５９８号パンフレット
【特許文献２】米国特許第７２２０７６０号明細書
【特許文献３】米国特許第７２１１６７２号明細書
【特許文献４】米国特許第７１６６６０７号明細書
【特許文献５】米国特許出願第２００７／０２３２６８１号明細書
【特許文献６】米国特許出願第２００７／０２０８００４号明細書
【特許文献７】米国特許出願第２００７／０１９１４１６号明細書
【特許文献８】米国特許出願第２００７／０２０３２０９号明細書
【特許文献９】米国特許出願第２００７／０１９７５８７号明細書
【特許文献１０】米国特許出願第２００７／０１６１６９８号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第２００７／０１２９３５５号明細書
【特許文献１２】米国特許出願第２００６／０２４１１０９号明細書
【特許文献１３】米国特許出願第２００６／０１３５５９１号明細書
【特許文献１４】米国特許出願第２００６／０１１１４２６号明細書
【特許文献１５】米国特許出願第２００６／０１０６０８１号明細書
【特許文献１６】米国特許出願第２００６／０１００４２５号明細書
【特許文献１７】米国特許出願第２００６／０１０６０６１号明細書
【特許文献１８】米国特許出願第２００５／０２５６１５８号明細書
【特許文献１９】米国特許出願第２００６／０００４０３０号明細書
【特許文献２０】米国特許出願第２００５／０１６５０３３号明細書
【特許文献２１】米国特許出願第２００５／０１１９２６８号明細書
【特許文献２２】欧州特許第１４７１０５７号明細書
【特許文献２３】欧州特許第１５５６３５６号明細書
【特許文献２４】欧州特許第１７８４１８２号明細書
【特許文献２５】欧州特許第１８３３７９１号明細書
【特許文献２６】欧州特許第１８１４８６５号明細書
【特許文献２７】欧州特許第１８２８１７２号明細書
【特許文献２８】欧州特許第１７６１５２９号明細書
【特許文献２９】欧州特許第１７５８８７４号明細書
【特許文献３０】欧州特許第１７５６０３２号明細書
【特許文献３１】欧州特許第１７１８６４９号明細書
【特許文献３２】欧州特許第１６７５８２６号明細書
【特許文献３３】欧州特許第１６３３７２６号明細書
【特許文献３４】欧州特許第１５５６３５６号明細書
【特許文献３５】国際公開第ＷＯ２００６０３４４１９号パンフレット
【特許文献３６】国際公開第ＷＯ２００７０６２６７８号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第ＷＯ２００７０６２６７７号パンフレット
【特許文献３８】国際公開第ＷＯ２００６１１１５６０号パンフレット
【特許文献３９】国際公開第ＷＯ２００７０１９６７５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬である新規化合物を提供するものである。本発明の化合物は、種々のプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療に有用であり、従って、本発明は、本明細書に記載されている新規化合物を使用するプロスタグランジン介在疾患の治療のための方法、及び、それらを含む医薬組成物を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩に関するものである。
【０００９】
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの一つはＮであり、且つ、残りの基は、互いに独立して、Ｎ、ＣＨ、及びＣ（Ｒ１）から選択され；
ｍは１、２、３又は４であり、好ましくは１又は２であり；
ｎは０、１、２、３又は４であり、好ましくは１又は２であり；
Ｒ１は、本明細書に定義される置換基であり、又はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ルから選択され、ｔは０、１又は２であり、複数のＲ１は前記群から選ばれる異なる基であってもよく、即ち、一つのＲ１基はハロゲンで、もう一つのＲ１基はＣ１−４アルキルであってもよく；
Ｒ２、Ｒ３は、本明細書に定義される置換基であり、又は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲン化アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フッ化アルコキシ及びアセチルから選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒは、本明細書に定義される置換基、又はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ルから選択される基により置換されてもよいアリ−ル又はヘテロアリ−ルであり、ｔは０、１又は２であり；
Ｘは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−及び−ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−ＮＨＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）又は−ＮＲ２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）から選択され；
Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、ハロゲン、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、Ｃ１−６アルキル又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；又は
Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに同時に結合する炭素原子とＣ３−６シクロアルキル環を形成し；又は
Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに結合する隣接する複数の炭素原子とＣ３−６シクロアルキル環を形成する。）
また、式Ｉの１つのサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）において、前記化合物は、ｎが１または２のものである。
【００１０】
また、式Ｉのサブセットにおいて、前記化合物は、ｍが１又は２のものである。
【００１１】
また、式Ｉのサブセットにおいて、前記化合物は、Ａｒが１〜３の置換基により置換されてもよいフェニル基である。その中、前記置換基は、独立して本明細書に定義される置換基から選択され、又はＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ルから選択され、ｔは０、１又は２である。その一つの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシ基から独立して選択された１つ又は２つの基により置換されたフェニル基である。
【００１２】
また、式Ｉのサブセットにおいて、前記化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−のものである。本発明の１つの実施形態において、Ｒａ及びＲｂは独立してＨ、ハロゲン、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、Ｃ１−６アルキル及びハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選択される基であってもよい。また、本発明の１つの実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに同時に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する。また、本発明のもう１つの実施形態において、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ該Ｒａ及びＲｂに結合する隣接する複数の炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成する。また、本発明の１つの実施形態において、Ｘはメチレン（−ＣＨ２−）である。また、本発明のもう１つのサブセットにおいて、Ｘは−ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−である。
【００１３】
本発明の他の態様によれば、式Ｉの化合物は、式ＩＡで表される化合物を含む。
【００１４】
【化２】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの一つはＮであり、且つ、残りの基は、独立してＣＨ及びＣ（Ｒ１）から選択され；ＲはＨ又はＣ１−３アルキルであり；ＸはＣＨ２又はＳＣＨ２であり；ＡｒはＰｈ又はハロゲン化Ｐｈであり；ｎは１又は２であり；且つ、ｍは１であり；その中、前記Ｒ１はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３シクロアルキル、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル及びＳＣ１−３アルキルから選択される。）
式ＩＡで表される化合物の１つのサブセットにおいて、前記化合物は、例えばＲ１がＭｅ、ｉ−Ｐｒ、ｃ−Ｐｒ、ＣＦ３及びＳＣＨ３から選択されたものである。式ＩＡで表される化合物のもう１つのサブセットにおいて、前記化合物は、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがそれぞれＮ又はＣＨであるものである。本発明の二つの異なる態様は、１）合計でＡ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち一つがＮである、２）合計でＡ、Ｂ、Ｃ及びＤのうち二つがＮである（例えば、後述する表１を参照）。
【００１５】
式Ｉで表される化合物の好ましいサブセットは、式ＩＩＡで表すことができる。
【００１６】
【化３】
（例えば、式中、ｎは２であり；ｍは１であり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３はＨであり；Ｒ４はＭｅであり；Ａｒはフェニル又は置換されたフェニルであり；ＡはＮであり；Ｂ、Ｃ及びＤは−ＣＨ−又はＣ（Ｒ１）−であり；。Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロゲン化アルキルである。）
また、式Ｉで表される化合物のもう１つの好ましいサブセットは、式ＩＩＢで表すことができる。
【００１７】
【化４】
（例えば、式中、ｎは２であり；ｍは１であり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３はＨであり；Ｒ４はＭｅであり；Ａｒはフェニル又は置換されたフェニルであり；ＢはＮであり；Ａ、Ｃ及びＤは−ＣＨ−又はＣ（Ｒ１）−であり；且つ、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロゲン化アルキルである。）
また、式Ｉで表される化合物のもう１つの好ましいサブセットは、式ＩＩＣで表すことができる。
【００１８】
【化５】
（例えば、式中、ｎは２であり；ｍは１であり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３はＨであり；Ｒ４はＭｅであり；Ａｒはフェニル又は置換されたフェニルであり；ＣはＮであり；Ａ、Ｂ及びＤは−ＣＨ−又はＣ（Ｒ１）−であり；且つ、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロゲン化アルキルである。）
また、式Ｉで表される化合物のもう１つの好ましいサブセットは、式ＩＩＤで表することができる。
【００１９】
【化６】
（例えば、式中、ｎは２であり；ｍは１であり；ＸはＣＨ２であり；Ｒ２及びＲ３はＨであり；Ｒ４はＭｅであり；Ａｒはフェニル又は置換されたフェニルであり；ＤはＮであり；Ａ、Ｂ及びＣは−ＣＨ−又はＣ（Ｒ１）−であり；且つ、Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロゲン化アルキルである。）
本発明の好ましい態様において、式Ｉの化合物は、｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸のラセミ混合物、又はその何れの光学異性体の純粋な形を含むことができる。
【００２０】
本発明のもう一つの好ましい態様において、式Ｉの化合物は、｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］ インドリジン−５−イル｝−酢酸のラセミ混合物、又はその何れの光学異性体の純粋な形を含むことができる。
【００２１】
また、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び式Ｉの化合物を用いたプロスタグランジン介在疾患の治療又は予防のための方法を提供する。
定義
本発明は、特別な記載がない限り以下の定義により説明される。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００２２】
用語「アルキル」は、所定炭素数の直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキル鎖を指す。アルキル基として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロゲン化アルキル」は、上述したアルキル基のうち、一つ又は複数の水素原子が既にハロゲン原子により置換されたアルキル基、乃至全ての水素原子がハロゲン基により完全に置換されたアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６ハロゲン化アルキルは、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３などを含む。
【００２４】
「アルコキシ」は、所定炭素数の直鎖状、分岐鎖状又は環状構造を含むアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００２５】
「ハロゲン化アルコキシ」は、上述したアルコキシのうち、一つ又は複数の水素原子が既にハロゲン原子により置換されたアルコキシ基、乃至全ての水素原子がハロゲン基により完全に置換されたアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシは、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３などを含む。
【００２６】
「アリ−ル」は、１〜３個のベンゼン環を含む、６〜１４員の炭素環式芳香族環系を意味する。２つ以上の芳香族環が存在する場合、当該複数の環が融合して、隣接する環が共通の結合を共用することになる。アリ−ルの例としては、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２７】
本明細書において使用される用語「ヘテロアリ−ル」（Ｈｅｔ）は、１つの環又は２つの融合した環を含み、且つＯ、ＳとＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の芳香族環系を表す。ヘテロアリ−ル（Ｈｅｔ）の例としては、フラニル、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジン及びチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されるものでもない。
【００２８】
本明細書において使用される「置換基」は、以下の基から選択された基を示す：
（Ａ） −ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル基、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（Ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの置換基により置換される：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は以下の置換基から選択される少なくとも一つの置換基により置換される：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの置換基により置換される：オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル及び非置換のヘテロアリ−ル。
【００２９】
「治療的有効量」とは、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医師が探求している、組織、系、動物又はヒトの生物的又は医学的反応を引き出すための薬物又は医薬品の量を意味する。
【００３０】
用語「治療」又は「治療すること」は、疾患又は障害に関連する徴候と症状を軽減すること、改善すること、緩和すること又は低減することを含む。
【００３１】
用語「予防」は、疾患又は障害の、又はそのような疾患又は障害に関連する徴候及び症状の発症又は進行を予防すること又は遅らせることを意味する。
【００３２】
用語「組成物」は、例えば、医薬組成物において、活性成分と担体を構成する不活性成分（薬学的に許容される賦形剤）を含む生成物、並びに、成分のいずれか２つ以上のものの結合、錯体化又は凝集から直接的又は間接的に生成される生成物、又は成分の１つ以上のものの解離から直接的又は間接的に生成される生成物、或いは成分の１つ以上のものの他の種類の反応又は相互作用により直接的又は間接的に生成される生成物のいずれかを意図している。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を混合することにより製造される何れかの組成物をその範囲に含む。
【００３３】
本明細書では便宜上、以下の略語は、所定の意味を有している。Ａｃ ＝アセチル、ＡｃＯ ＝アセテ−ト、ＢＯＣ ＝ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＣＢＺ ＝カルボベンゾキシ；ＣＤＩ ＝カルボニルジイミダゾ−ル；ＤＣＣ ＝ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＥ ＝ １，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬ ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＥＡ ＝ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ ＝ ４−（ジメチルアミノ） ピリジン、ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド、ＥＤＣ ＝ ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、ＥＤＴＡ ＝エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム水和物、ＦＡＢ ＝高速原子衝撃、ＦＭＯＣ ＝ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ＨＭＰＡ ＝ヘキサメチルリン酸アミド、ＨＡＴＵ ＝ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム、ＨＯＢｔ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、ＨＲＭＳ ＝高分解能質量分析、ＩＣＢＦ ＝イソブチルクロロホルメ−ト、ＫＨＭＤＳ ＝ヘキサメチルジシラザンカリウム 、ＬＤＡ ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＣＰＢＡ ＝メタクロロ過安息香酸、ＭＭＰＰ ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物、Ｍｓ ＝メタンスルホニル ＝メシル、ＭｓＯ ＝メタンスルホン酸塩＝メシラ−ト、ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ＮＭＭ ＝ ４−メチルモルホリン、ＰＣＣ ＝クロロクロム酸ピリジニウム、ＰＤＣ ＝重クロム酸ピリジニウム、Ｐｈ ＝ フェニル、ＰＰＴＳ ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホナ−ト、ｐＴＳＡ ＝ ｐ−トルエンスルホン酸、ＰｙＨ・Ｂｒ３ ＝ピリジンヒドロブロミドパ−ブロミド、ｒ．ｔ． ＝ 室温、ｒａｃ． ＝ラセミ、ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸、ＴｆＯ ＝トリフルオロメタンスルホン酸＝トリフラ−ト、ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィ−。アルキル基の略語としては、Ｍｅ ＝ メチル、Ｅｔ ＝エチル、ｎ−Ｐｒ ＝ ｎ−プロピル、ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル、ｃ−Ｐｒ ＝シクロプロピル、ｎ−Ｂｕ ＝ ｎ−ブチル、ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル、ｃ−Ｂｕ ＝シクロブチル、ｓ−Ｂｕ ＝ ｓｅｃ−ブチル、ｔ−Ｂｕ ＝ ｔｅｒｔ−ブチル、を含む。
光学異性体、ジアステレオマ−、幾何異性体、互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、これによりラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマ−混合物、及び単一のジアステレオマ−として存在し得る。本発明は、式Ｉ及び式ＩＡの化合物の、上記異性体のすべての形態を包含することを意味する。
【００３４】
本明細書中に記載の化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含み、特別な説明がない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００３５】
本明細書中に記載の化合物のいくつかには、異なる水素結合点が存在し得、互変異性体と称される。これらの具体的な例としては、ケトン及びそのエノ−ル型が挙げられ、ケト−エノ−ル互変異性体と称される。式Ｉの化合物は、単一の互変異性体及びその混合物を含む。
【００３６】
式Ｉ及び式ＩＡの化合物は、例えば、適切な溶媒（メタノ−ル、酢酸エチル又はそれらの混合物）からの分別結晶化により、鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分離され得る。このようにして得られた光学異性体対は、通常の方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いることにより、個々の立体異性体に分離され得る。
【００３７】
或は、式Ｉ及び式ＩＡの化合物の何れかの鏡像異性体は、配置が公知の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる、立体特異的合成により得られる。
塩
用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などが含まれる。特に、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される無毒性有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、具体的には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ−ル、２−ジメチルアミノエタノ−ル、エタノ−ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ハイドロバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物が塩基性である場合、当該塩は、無機酸と有機酸を含む薬学的に許容される無毒性酸から調製され得る。これらの酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファ−スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が好ましい。
【００３９】
特別な説明がない限り、本明細書において、式Ｉ及び式ＩＡの化合物と言う場合、薬学的に許容される塩も含まれると理解すべきである。
用途と治療的使用
式Ｉの化合物は、プロスタグランジン受容体との相互作用能により、哺乳類の動物、特にヒト対象において、プロスタグランジンが原因となって引き起こされる望ましくない症状を予防する又は改善するために有用となる。プロスタグランジンに対するこの類似の作用又は拮抗作用は、本発明の化合物及びその医薬組成物が、哺乳類の動物、特にヒトの呼吸器症状、アレルギ−症状、疼痛、炎症、、粘液分泌疾患、骨疾患、睡眠障害、、受胎障害、血液凝固障害、視力障害、免疫病及び自己免疫疾患の治療、予防又は改善に有用であることを示す。加えて、当該化合物は、細胞の腫瘍性形質転換及び転移性腫瘍増殖を抑制することができるため、各種腫瘍の治療に使用され得る。式Ｉの化合物は、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管新生において起こり得る増殖疾患などの、プロスタグランジン介在の増殖疾患の治療及び／又は予防においても有用であり得る。式Ｉの化合物は、収縮性プロスタノイドに拮抗することにより又は弛緩プロスタノイドと類似の作用をすることにより、プロスタノイドによる平滑筋収縮を抑制することができ、それゆえ、月経困難症、早産及び好酸球に関連する疾患の治療において使用され得る。より具体的には、式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体、ＣＲＴＨ２の拮抗剤である。
【００４０】
本発明のもう１つの態様は、ＣＲＴＨ２受容体を含むＰＧＤ２受容体に拮抗する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳類の患者に、式Ｉの化合物を有効量で投与することを含む。
【００４１】
本発明のもう１つの態様は、プロスタグランジン介在疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳類の患者に、前記プロスタグランジン介在疾患を治療又は予防するために有効な量で式Ｉの化合物を投与することを含む。本発明の化合物及び組成物は、プロスタグランジン介在疾患の治療のために用いることができる。前記プロスタグランジン介在疾患としては、アレルギ−性鼻炎、鼻詰まり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギ−を含む喘息、慢性閉塞性肺疾患及び肺炎のその他の形態；睡眠障害及び睡眠・覚醒周期障害；プロスタノイドによる平滑筋収縮と関連する月経困難症と早産；好酸球関連障害；血栓症；緑内障及び視力障害；血管閉塞性疾患；鬱血性心不全；受傷後又は手術後治療などの抗凝血治療を要する疾患又は病症；炎症；壊疽；レイノ−病；細胞保護作用を含む粘液分泌障害；疼痛及び片頭痛；例えば骨粗しょう症などの、骨形成及び再吸収の制御を要する疾患；ショック；熱病などの熱調節；及び免疫調整が望ましい免疫障害又は病症が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、治療すべき疾患は、鼻詰まり、肺の鬱血、アレルギ−ぜんそくを含む喘息などの、プロスタグランジンＤ２介在の疾患である。
【００４２】
本発明の１つの実施形態はプロスタグランジン介在疾患を治療又は予防する方法であり、当該方法は、このような治療を必要とする哺乳類の患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジン介在疾患を治療又は予防するために有効な量で投与することを含む。ここで前記プロスタグランジン介在疾患は、鼻詰まり、アレルギ−性鼻炎及び通年性鼻炎を含む鼻炎、並びにアレルギ−ぜんそくを含む喘息である。
【００４３】
本発明のもう１つの実施態様はプロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防する方法であり、当該方法は、このような治療を必要とする哺乳類の患者に、式Ｉの化合物を、プロスタグランジンＤ２介在疾患を治療又は予防するために有効な量で投与することを含む。、ここで前記プロスタグランジンＤ２介在疾患は、鼻詰まり又は喘息である。
【００４４】
本発明のもう１つの実施態様は、鼻詰まりの治療のための方法であり、当該方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量で式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００４５】
本発明のもう１つの実施態様は、喘息、特にアレルギ−喘息の治療のための方法であり、当該方法は、そのような治療を必要とする患者、治療的有効量で式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００４６】
当業者にとって、本出願に開示された化合物の投与は、当該分野で周知の薬学的に許容された賦形剤と混合し得ることは容易に理解できる。具体的には、全身的に投与される薬物として、経口投与又は非経口投与或は吸入投与のための散剤、、丸剤、錠剤など、または液剤、乳剤、懸濁剤、エアロゾ−ル、シロップ剤またはエリキシル剤の形で、調製し得る。
【００４７】
非経口投与は、一般的に、皮下注射、筋肉注射又は静脈注射を指しを特徴する。注射剤は、注射剤は、従来型の形で調製され、前記従来型としては、溶液、懸濁剤、用時溶解して液状や懸濁状にして用いる固体、又は乳剤が挙げられる。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロ−ル、エタノ−ルなどがある。さらに、投与される注射用医薬組成物は、必要に応じて、例えば湿潤剤や乳化剤やｐＨ緩衝剤などの無毒補助物質を少量含有することもできる。
【００４８】
式Ｉの化合物は、経口又は非経口により投与され、例えば、静脈内注射（ｉｖ）、筋肉注射（ｉｍ）又は皮下注射（ｓｃ）を通して投与される。
投与量の範囲
式Ｉの化合物の予防的又は治療的投与量は、当然のことながら、治療すべき疾患の性質及び重症度により、並びに式Ｉの特定の化合物及びその投与経路により変わる。また、式Ｉの化合物の投与量は、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排泄の頻度、薬物の組み合わせ及び反応を含む因子の多様性によって変わる。一般的に、１日用量は、哺乳類動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ以上且つ約１００ｍｇ以下であり、１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ以上且つ約１０ｍｇ以下が好ましい。一方、これらの範囲以外の用量を用いることが必要である、又は好ましい場合もある。
【００４９】
担体材料と組み合わせて単回用量を製造し得る活性成分の量は、治療されるホスト及び投与の特定の方法により変わる。例えば、ヒトの経口投与のために意図される製剤は、約０．０５ｍｇ以上且つ約５ｇ以下の活性成分と適当量の担体材料を含むことができ、その中、前記担体材料の用量は、組成物全体の約５％〜９９．９５％の範囲で変動し得る。投与単位形態は、一般的に、式Ｉの化合物を活性成分として約０．１ ｍｇ以上約０．４ ｇ以下を含み、通常は０．５ ｍｇ、１ ｍｇ、２ ｍｇ、５ ｍｇ、１０ ｍｇ、２５ ｍｇ、５０ ｍｇ、１００ ｍｇ、２００ ｍｇ又は４００ ｍｇを含む。
医薬組成物
本発明のもう１つの態様によれば、式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。上述したプロスタノイド介在疾患の何れかを治療するために、式Ｉの化合物は、従来の薬学的に許容される無毒担体、補助剤、賦形剤を含む投与単位製剤で、吸入噴霧による経口的に、局所的に、非経口的に、或は、経直腸的に投与され得る。本明細書において使用される用語「非経口投与」としては、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射又は注入法が挙げられる。本発明の化合物は、マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫などの温血動物の治療に加えて、ヒトの治療において有効である。
【００５０】
活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トロ−チ、薬用キャンディ−、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末や顆粒、乳剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、エリキシル剤などの、経口用途に適した剤型であり得る。経口用途のために意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で公知の何れかの方法により調製され得、且つ、当該組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含むことができ、これにより医薬的に有効で美味な製剤を提供することができる。本発明により調製される錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された式Ｉの活性成分を含む。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コ−ンスタ−チ、アルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；澱粉、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑剤などであり得る。錠剤は素錠でもよく、又は、公知の方法に従って被覆されて消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、これにより、より長期間にわたる持続的作用を提供することができる。例えば、時間を遅らせる材料としては、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルを採用することができる。また、錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載の方法により被覆されることで、前記活性成分の放出を制御するための浸透圧治療錠剤を形成し得る。
【００５１】
経口投与のための式Ｉの化合物の製剤は、活性成分を例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンなどの不活性固体希釈剤と混ぜた硬ゼラチンカプセル剤として、或は、活性成分を例えば、プロピレングリコ−ル、ＰＥＧｓ及びエタノ−ルなどの水混和性溶媒、又は、ピ−ナッツ油、流動パラフィン、オリ−ブ油などの油性媒体と混ぜた軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【００５２】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混ぜた式Ｉの活性物質を含む。このような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアラビアゴムなどの懸濁化剤である。分散剤または又は湿潤剤は、例えば、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコ−ルとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノ−ル）、又は、エチレンオキシドと、長鎖脂肪族アルコ−ル及びヘキシト−ルから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビト−ルモノオレエ−ト）、又は、チレンオキシドと、長鎖脂肪族アルコ−ル及びヘキシト−ル無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレア−ト）であり得る。また、水性懸濁液は、例えば１つ以上のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤及び、例えば１つ以上の蔗糖、サッカリン又はアスパルテ−ムなどの甘味剤を含み得る。
【００５３】
油性懸濁液は、活性成分を、例えば落花生油、オリ−ブ油、ごま油又はココナツオイルなどの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより製剤され得る。油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコ−ルなどの増粘剤を含み得る。上述した甘味剤及び香味剤を添加して、美味な経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することにより保存され得る。
【００５４】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の防腐剤と混合された状態の活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤としては、既に上記したものにより例示されている。また、ほかの賦形剤を含むこともできる。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤などの追加の賦形剤も、含まれ得る。
【００５５】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態にすることもできる。その油相としては、例えば、オリ−ブ油又は落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、或はそれらの混合物であることができる。適切な乳化剤としては、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆、レシチン）、脂肪酸及びヘキシト−ル無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレア−ト）、及び、前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレア−ト）が挙げられる。乳化剤としては、甘味剤及び香味剤を含むことができる。
【００５６】
本発明の化合物を含むシロップ剤及びエリキシル剤は、例えば、グリセロ−ル、ポリエチレングリセロ−ル、ソルビト−ル又は蔗糖などの甘味剤を含めて製剤され得る。また、このような剤型は、粘滑剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を含むことができる。医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上述した適切な分散剤や湿潤剤及び懸濁剤を用いる公知の方法に従って製剤され得る。また、本発明による医薬品製剤は、無毒の非経口に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオ−ル溶液であることができる。許容される賦形剤及び溶媒のうちで使用可能なものは、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。また、使用可能な共溶媒としては、例えば、エタノ−ル、プロピレングリコ−ル、又はポリエチレングリコ−ルが挙げられる。また、無菌の不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として従来通り利用され得る。合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む、無菌性の不揮発性油が採用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用いられ得る。
【００５７】
また、式Ｉの化合物は、前記活性成分又は薬剤の直腸投与のための坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、前記薬剤を適切な無刺激性の賦形剤と混ぜることにより調製し得る。前記無刺激性の賦形剤は、室温では固体であるが、直腸の温度下では液体になり、これにより直腸内で溶解して前記薬剤を放出する。このような賦形剤としては、ココアバタ−、ポリエチレングリコ−ルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
局所的用途のために、前記式Ｉの化合物を含むクリ−ム、軟膏や懸濁剤が利用される（本出願の目的に応じて、局所投与は洗口剤及びうがい薬を含む）。局所用製剤は、一般的に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、皮膚軟化剤を含むことができる。本出願の目的に応じて、用語「局所使用」は洗口液やうがい薬などの利用を含み得る。
【００５９】
このような剤型を調製するための実際方法は既に知られており、或は、当業者にとって自明なものである。例えば、文献「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １６ｔｈ Ｅｄ．， １９８０」を参照することができる。
他の薬剤との組み合わせ
プロスタグランジン介在疾患の治療及び予防のために、式Ｉの化合物を、他の治療薬とともに併用投与することができる。従って、本発明のもう１つの態様において、式Ｉの化合物の治療的有効量及び１つ以上のその他の治療薬を含む、プロスタグランジン介在疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との併用療法に適切な治療薬としては、（１）ＤＰ受容体拮抗薬、例えばＳ−５７５１又はラロピプラントなど；（２）コルチコステロイド、例えばトリアムシノロンアセトニドなど；（３）β−作動薬、例えばサルメテロ−ル、フォルモテロ−ル、テルブタリン、メタプロテレノ−ル、アルブテロ−ルなど；（４）ロイコトリエン修飾薬、例えばロイコトリエン受容体拮抗薬又はリポキシナ−ゼ阻害薬（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト又はジロ−トンなど）を含む；（５）抗ヒスタミン剤、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾ−ル、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（６）うっ血除去薬、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノ−ルアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又は左旋性のデソキシエフェドリンを含む；（７）鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファンを含む；（８）プロスタグランジンＦ作動薬を含むもう１つのプロスタグランジンリガンド、例えば、ラタノプロスト、ミソプロスト−ル、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロスト−ルやロサプロストルなど；（９）利尿薬；（１０）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナック、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラック）、フェナミック酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサル、フルフェニサ−ル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）など；（１１）シクロオキシゲナ−ゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコクシブ、ロフェコキシブなど；（１２）ホスホジエステラ−ゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、例えば、アリフロ、ロフルミラストなど；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−Ｉ、ＣＣＲ−２及びＣＣＲ−３の拮抗薬；（１４）コレステロ−ル降下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポ−ル）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラ−ト、フェノフィブラ−ト、ベンザフィブレ−ト）、及び、プロブコ−ルなど；（１５）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダ−ゼ阻害剤（アカルボ−ス）、及びグリタゾン類（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリダゾン、ロシグリタゾンなど）など；（１６）インタ−フェロンβ（インタ−フェロンβ−１ａ、インタ−フェロンβ−１ｂ）の製剤；（１７）抗コリン剤、例えば、ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウム）及び選択的ムスカリンＭ３拮抗薬など；（１８）ステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメサゾン、及びヒドロコルチゾンなど；（１９）通常片頭痛の治療に使用されるトリプタン類、例えば、スミトリプタン及びリザトリプタン；（２０）アレンドロネ−ト及び他の骨粗鬆症の治療薬；（２１）他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、アザチオプリン及び６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質、細胞傷害性癌化学療法剤、ＦＫ−３６５７などのブラジキニン（ＢＫ２）拮抗薬、セラトロダストなどのＴＰ受容体拮抗薬、、ニュ−ロキニン拮抗薬（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＵＳ ５，５１０，３３２、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３とＷＯ９６／３１２０６に記載のものなど）を含む。
【００６０】
さらに、本発明はプロスタグランジンＤ２介在疾患を治療する方法を含み、該方法は、このような治療を必要とする患者に対し、式Ｉの化合物の無毒な治療的有効量を、上記に例示したような成分のいずれか１つ以上と併用して投与することを含む。
化合物の調製
本発明の化合物は、公知の化学法により調製される。本発明の式Ｉの化合物は、例えば、下記の図式に示す一般的合成経路に従って調製され得る。式Ｉの化合物を調製するために必要な出発原料を市場から入手できない場合、式Ｉの化合物の調製に必要な出発原料は、有機化学の標準的技術（芳香族及び複素環式芳香族の置換及び転換を含む）、既知の構造的に類似した化合物の合成と近似している合成技術、上述した方法又は実施例に記載の方法と近似している方法から選択される方法により調製され得る。種々の順序が出発原料の調製に用いられることは、当業者にとって明らかなことである。
【００６１】
【化７】
【００６２】
【化８】
【００６３】
【化９】
【００６４】
【化１０】
【００６５】
【化１１】
【００６６】
【化１２】
【００６７】
【化１３】
代表的化合物
本発明の代表的な（これに限定されない）化合物を式（ＩＡ）を参照しつつ表１に示す。
【００６８】
【化１４】
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
生物学的評価
実施例Ｂ１：放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイを、室温で、ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ （１０ｍＭ、ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２を含むＥＤＴＡ １ｍＭ 、及び［３Ｈ］ＰＧＤ２ （ＮＥＮ， １７２ Ｃｉ ｍｍｏｌ−１） ０．４ ｎＭ、最終容量０．２ ｍｌにおいて実施した。競合リガンドを、最終インキュベ−ション容量が１％ （ｖ／ｖ）に一定に維持されたジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）に希釈した。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞株から調製した膜蛋白質２３μｇを添加することにより、反応を開始した。全体の及び非特異的結合を、１０μＭ ＰＧＤ２の非存在下及び存在下で、それぞれ測定した。このような条件下で、放射性リガンドの受容体への非特異的結合（非特異的結合を全体の結合から引く）は、５０分内に平衡に達し、１８０分まで安定であった。反応を、室温で６０分間恒常的に行い、Ｔｏｍｔｅｃ ＭａｃｈＩＩＩ半自動ハ−べスタ−（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２用）を用いて、予湿したｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃ（Ｐａｃｋａｒｄ製）を通して、急速ろ過することにより停止させた。次に、同じバッファ−４ ｍｌでフィルタ−を洗浄し、フィルタ−と結合した残留放射性リガンドを、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ（商標）（ＧＦ／Ｃ）５ ｍｌ又はＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｆ（商標）（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）（Ｐａｃｋａｒｄ製）５０ μＬ中にて平衡にさせた後、液体シンチレ−ション計数により定量した。
【００７１】
実施例Ｂ２：［ｃＡＭＰ］測定
ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を、アッセイ当日に飽和密度に達するように増殖させた。細胞をＰＢＳにより洗浄し、細胞解離バッファ−中で３分間インキュベ−トし、室温で６分間の３００ｇで遠心分離により細胞を収集し、ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ）２５ｍＭを含むＨａｎｋｓ’平衡塩類溶液に１０６細胞数／ｍＬで再懸濁した。アッセイは、１０００００細胞数、５μＭフォルスコリン（Ｓｉｇｍａ製）、１００ μＭ ＲＯ ２０−１７２４（Ｂｉｏｍｏｌ製）、及び種々の濃度の試験化合物を含むＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ ０．２ｍＬで行った。細胞と試験化合物を３７℃で１０分間前インキュベ−ションを行った後、ＰＧＤ２を３ μＭの濃度で添加して反応を開始させた。３７℃で１０分間インキュベ−ションを行った後、沸騰水浴における３分間のインキュベ−ションにより反応を停止させた。サンプルを５００ｇで１０分間遠心分離し、上澄みにおけるｃＡＭＰ含有量を、［１２５Ｉ］−ｃＡＭＰシンチレ−ション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製）を用いて定量した。ＣＲＴＨ２の活性化によるホルスコリン刺激ｃＡＭＰ生成の最大阻害を、１μＭ ＰＧＤ２の存在下で定量した。全ての化合物を、最終インキュベ−ション容量が１％ （ｖ／ｖ） に一定に維持されたＭｅ２ＳＯ中で調製した。
実施例Ｂ３：ＣＲＴＨ２結合アッセイ
式Ｉの化合物のＣＲＴＨ２への結合親和性を、以下の試薬と条件で、ＭＤＳＰｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅを用いて測定した。
【００７２】
ＭＤＳプロスタノイドＣＲＴＨ２結合アッセイ（目録号２６８０３０）：
ソ−ス：ヒト組み換えＣＨＯ−Ｋｌ細胞
リガンド：１ ｎＭ ［３Ｈ］ プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）
賦形剤：１％ ＤＭＳＯ
インキュベ−ション時間／温度：２時間／２５℃
インキュベ−ションバッファ−：５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ ７．４、４０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ、０．１％ ＮａＮ３
非特異的リガンド：１ ｍＭ プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）
ＫＤ：４．１ ｎＭ ＊
ＢＭＡＸ：１３ ｐｍｏｌｅ／ｍｇ 蛋白質＊
特異的結合：８８％ ＊
定量法：放射性リガンド結合
（＊歴史的値）
例えば、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｈ， Ｓｈｉｃｈｉｊｏ Ｍ， Ｉｉｎｏ Ｔ， Ｍａｎａｂｅ Ｙ， Ｗａｔａｎａｂｅ Ａ， Ｓｈｉｍａｚａｋｉ Ｍ， Ｇａｎｔｎｅｒ Ｆ及びＢａｃｏｎ ＫＢ．（２００３）， 「Ａｎ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ＣＲＴＨ２， ｒａｍａｔｒｏｂａｎ （ＢＡＹ ｕ３４０５）， ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｄ２−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ３０５（１）： ３４７−３５２の文献を参照する。
【００７３】
【表３】
以下の合成実施例は、説明のために提供されるものであり、本発明の請求の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００７４】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］ インドリジン−５−イル｝−酢酸
【００７５】
【化１５】
ステップ１： アジド−酢酸メチルエステル
【００７６】
【化１６】
ブロモ酢酸メチル１１５ ｇを含むメタノ−ル１ Ｌ溶液に、アジ化ナトリウム７１ ｇを含む水溶液２００ ｍＬを、室温で１時間をかけて加入した。該反応は僅かな発熱反応で、反応混合物を３時間撹拌し、メタノ−ルを減圧下で除去した。残りの水性混合物を３ ｘ １ Ｌのエ−テルにより抽出し、得られた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過及び濃縮により標題化合物の粗製物を得た。得られた化合物を、さらに精製することなく、次のステップのために用いる。
ステップ２： ６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【００７７】
【化１７】
ＮａＯＭｅ（３５ ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．３７ Ｍ）及びＭｅＯＨ（７０ ｍＬ）の冷却（−２０℃）溶液に、（６−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１０．９ ｇ，７７ ｍｍｏｌ）及びアジド−酢酸メチルエステル（２２ ｇ，１９２．５ ｍｍｏｌ）を含む４０ ｍＬのＭｅＯＨ溶液を、機械式のオ−バ−ヘッド式撹拌器で撹拌しながら１０分間ゆっくり滴下した。得られた溶液を０℃で５時間撹拌しながら、淡黄色固体を含む混濁混合物を５００ ｇの氷に投入し、該固体を濾集し、真空乾燥により１３ ｇの中間体を得た。該中間体を２００ ｍＬのキシレンに溶解し、１００ ｍＬの沸騰させたキシレンに２０分間かけてゆっくり滴下した。該混合物をさらに４時間還流して濃縮した。５０ ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）から、残留物を移出することにより所望の産物２．６ｇを得た。ＮＭＲにより、〜３０％位置異性体インド−ル（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル）の存在が確認された。
【００７８】
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ・ １２．８０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ）， ７．２１ （１Ｈ， ｓ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）。
【００７９】
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ・ １２．５３ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．４２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｓ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）。
ステップ３： １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【００８０】
【化１８】
ＤＭＦ１５ ｍＬ中にステップ２の生成物０．６３ｇ（〜３０％の位置異性体を含む）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル０．８ ｇ及びＣｓ２ＣＯ２１．５ ｇを含む混合物を、６０℃の下で２時間撹拌した。該混合物を３０ ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．５５ ｇの所望の産物（高速溶離、白い固体）を０．２ ｇの異性体（低速溶離、白い固体）：１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルとともに得た。
【００８１】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．２２ （１Ｈ， ｄ）， ７．３８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄ）， ５．３０ （２Ｈ， ｓ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， １．４６ （９Ｈ， ｓ）。
【００８２】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２ −ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．８２ （１Ｈ， ｓ）， ７．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）。
ステップ４： （６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８３】
【化１９】
−５０℃で冷却した、０．５ ｇの６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含むＴＨＦ溶液１０ ｍＬ中に、１．５ Ｍジイソブチルアルミニウム水素化物溶液を含む３．３ ｍＬのトルエンをゆっくり滴下した。−５０℃から０℃の間で、該反応混合物を２時間撹拌した後、１０ ｍＬの２５％ 酒石酸Ｋ Ｎａ水性溶液と２５ ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することにより反応を停止した。室温で１時間撹拌した後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．３ ｇの所望の産物をシロップとして得た。
【００８４】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ７．９５ （１Ｈ， ｄ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ）， ６．４８ （１Ｈ， ｓ）， ５．０８ （２Ｈ， ｓ）， ４．７７ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．４２ （１Ｈ， ｂｓ）， １．４６ （９Ｈ， ｓ）。
ステップ５： ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
【００８５】
【化２０】
６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．７５ ｇ を含むＣＨ２Ｃｌ２ 溶液５０ｍＬ中に、１ ｇ のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌し、３０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濃縮後、該粗アルデヒド中間体を４０ ｍＬのＴＨＦに溶解し、１．２ ｇのＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔで処理した。該反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、３０ ｍＬのへキサンで希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．９ｇの標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．０６ （１Ｈ， ｄ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ）， ７．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ）， ５．２３ （２Ｈ， ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ）， １．４９ （９Ｈ， ｓ）， １．３１ （３Ｈ， ｔ）。
ステップ６： ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【００８７】
【化２１】
ＥｔＯＡｃ６０ｍＬ中に３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル０．８ｇ及びＰｔＯ２８０ ｍｇを含む混合物を、Ｈ２のバル−ン圧下で、１時間撹拌した。該混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）にてろ過し濃縮して、粗産物（０．８ ｇ，白い固体）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ７．９０ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ５．０３ （２Ｈ， ｓ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ）， ３．０８ （２Ｈ， ｔ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ）， １．５０ （９Ｈ， ｓ）， １．２２ （３Ｈ， ｔ）。
【００８８】
ステップ７： ２−クロロ−６，７−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−８−オン
【００８９】
【化２２】
１Ｍ ＫＯｔＢｕ ＴＨＦ溶液２．５ ｍＬをＴＨＦ２０ ｍＬに添加したものを−１０℃で冷却した。３−（ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．７３ ｇ）を含むＴＨＦ溶液 ４ ｍＬを、２分間かけて添加した。−１０℃で１５分間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、次に、塩水１０ ｍＬを添加した。該混合物を４０ ｍＬの ＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を３０ ｍＬのトルエンに溶解し、１ ｇのシリカゲルを添加し、得られた混合物を３時間加熱還流させた。冷却後、反応混合物をろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製し、０．３ｇの標題化合物をベ−ジュ色の固体として得た。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・ ７．９２ （１Ｈ， ｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ６．４８ （１Ｈ， ｓ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ３．３４ （２Ｈ， ｑ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ）。
ステップ８： （±）−Ｎ−（２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【００９１】
【化２３】
２−クロロ−６，７−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−８−オン（０．３ ｇ）を含むジクロロエタン溶液８ｍＬ中に、２ Ｍのメチルアミンを含むＴＨＦ溶液１．５ ｍＬ、ＡｃＯＨ ０．１８ ｍＬ及びＮａＢ（ＡｃＯ）３Ｈ ０．７５ｇを添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した後、弱塩基性になるまで０〜７ ｍＬの１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液で処理した。得られた混合物を３×２０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を１０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．５ ｍＬのＥｔ３Ｎ、５ ｍｇのＤＭＡＰ及び０．３ ｇの４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドで処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０．２ ｍＬの水で処理した。１０分間撹拌した後、該混合物をシリカゲルのパッドにてろ過し濃縮した。残留物、をシリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．４ｇの標題化合物を白い固体として得た。
【００９２】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．０６ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｔ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ）， ６．２２ （１Ｈ， ｓ）， ４．５５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９２ （１Ｈ， ｔ）， ３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ２．０３ （１Ｈ， ｍ）， １．７３ （１Ｈ， ｍ）。
【００９３】
ステップ９： （±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル
【００９４】
【化２４】
０℃で冷却した、（±）−Ｎ−（２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−８−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．３１ ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液１５ｍＬ中に、塩化オキサリル０．１５ ｍＬを添加した。０℃で３０分間撹拌した後、６ ｍＬの無水ＭｅＯＨを添加し、引き続き２０分間撹拌した。得られた固体を濾集して、０．２８ｇの標題化合物を白い固体（微量ＭｅＯＨ含有）として得た。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ・ ８．１８ （２Ｈ， ｄ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．５０ （２Ｈ， ｔ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ）， ４．５５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．０８ （１Ｈ， ｔ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．１８ （１Ｈ， ｍ）， ２．８３ （３Ｈ， ｓ）， ２．００ （１Ｈ， ｍ）， １．６２ （１Ｈ， ｍ）。
ステップ１０： （±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル
【００９６】
【化２５】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル（０．２６ ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液４ｍＬ中に、４ｍＬのトリフルオロ酢酸と４ｍＬのＥｔ３ＳｉＨを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で全ての揮発性成分を除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製し、１８０ｍｇの標題化合物を白い固体として得た。
【００９７】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・・ ８．０８ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｔ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ４．５２ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９２ （１Ｈ， ｔ）， ３．７２ （１Ｈ， ｄ， Ａ ｏｆ ＡＢ）， ３．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｂ ｏｆ ＡＢ）， ３．６１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ）， １．７９ （１Ｈ， ｍ）。
ステップ１１： （±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸
【００９８】
【化２６】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル２０ ｍｇ を含むＴＨＦ１．２ｍＬ溶液中に、１．５ ｍＬの水を添加し、次に、０．２ ｍＬの１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、０．１ ｍＬのＡｃＯＨを添加した後、３ ｍＬの塩水を添加した。該混合物を２×１０ ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して、１８ ｍｇの所望の産物を白い固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・ ８．０８ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｔ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．９２ （１Ｈ， ｔ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， Ａ ｏｆ ＡＢ）， ３．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｂ ｏｆ ＡＢ）， ３．２０ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｍ）。
【実施例２】
【００９９】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸のＨＰＬＣキラル分割
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸（実施例１）を、０．０５％ ＴＦＡを含むメタノ−ルで溶離させたＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨコラム（４．６×１５０ ｍｍ， Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｔ． Ｎｏ． １７７２４， Ｌｏｔ Ｎｏ． ＯＪＲＨＣＤ−ＬＬ０２８）で分割した。保持時間をそれぞれ２．３９７分と２．９５５分として、二つの鏡像異性体を分離した。
実施例２Ａ：高速溶離した２−クロロ−８−［（４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸鏡像異性体
実施例２Ｂ：高速溶離した２−クロロ−８−［（４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸鏡像異性体
【実施例３】
【０１００】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸
【０１０１】
【化２７】
ステップ１： （±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル
【０１０２】
【化２８】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステルの産物（５０ ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（２０％）４０ ｍｇを含むＭｅＯＨ溶液 ５０ｍＬを、Ｈ２のバル−ン圧下で、１６時間撹拌した。セライトにて懸濁液をろ過し、該濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、３０ｍｇの所望の産物を白い固体として得た。
【０１０３】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・ ８．１７ （１Ｈ， ｄ）， ８．１０ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ）， ７．４６ （２Ｈ， ｔ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ４．３８ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．８９ （１Ｈ， ｔ）， ３．７０ （１Ｈ， ｄ， ＡＢ的Ａ）， ３．６４ （１Ｈ， ｄ， ＡＢのＢ）， ３．６２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０２ （１Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｍ）。
ステップ２： （±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸
【０１０４】
【化２９】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸メチルエステル（２８ｍｇ）を含むＴＨＦ／水（１ ：１）溶液４ ｍＬ 中に、０．２ ｍＬの１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（０．２ ｍＬ）及び４ ｍＬの塩水を添加し、混合物を２×１０ ｍＬのＥＡにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過し濃縮した後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−５％ ＡｃＯＨを含む５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、２０ｍｇの所望の産物を白い固体として得た。
【０１０５】
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）： ・ ８．１７ （１Ｈ， ｄ）， ８．１０ （２Ｈ， ｄｄ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ）， ７．４５ （２Ｈ， ｔ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄｄ）， ４．５３ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０ （１Ｈ， ｄｄ）， ３．８８ （１Ｈ， ｔ）， ３．６７ （１Ｈ， ｄ， ＡＢのＡ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄ， ＡＢのＢ）， ３．１８ （１Ｈ， ｄｄ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．０１ （１Ｈ， ｍ）， １．７７ （１Ｈ， ｍ）。
【実施例４】
【０１０６】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸のＨＰＬＣキラル分割：
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸（実施例３）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨコラム（４．６×１５０ ｍｍ， Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｔ． Ｎｏ． １７７２４， Ｌｏｔ Ｎｏ． ＯＪＲＨＣＤ−ＬＬ０２８）０．０５％ ＴＦＡを含むメタノ−ルで溶離で分割した。保持時間をそれぞれ２．０４１分と２．６６９分として、二つの鏡像異性体を分離した。
【０１０７】
実施例４Ａ：高速溶離した８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸鏡像異性体
実施例４Ｂ：低速溶離した８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸鏡像異性体
【実施例５】
【０１０８】
（±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸
【０１０９】
【化３０】
ステップ１： （６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピリド［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１１０】
【化３１】
−５０℃で冷却した、０．５１ｇのｌ− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１のステップ２の低速溶離産物）を含むＴＨＦ溶液１５ ｍＬ中に、１．５ Ｍ のＤＩＢＡＬ−Ｈ を含むトルエン溶液３．２ ｍＬを滴下した。反応混合物を−５０℃〜０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣにより〜８０％転換（６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈ，Ｒｆ ０〜０．３）が示され、３０ ｍＬの２５％ 酒石酸Ｋ Ｎａ水溶液と６５ ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することにより反応を停止させた。１時間撹拌した後、有機層を分離し、水相を６０ ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−７０％のＥｔＯＡｃ／Ｈで溶離で精製して、０．２７ｇの所望の産物をシロップとして得た。
【０１１１】
ステップ２： ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−アクリル酸エチルエステル
【０１１２】
【化３２】
（６−クロロ−２−ヒドロキシメチル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７５ ｇ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１５ｇのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、１０ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濃縮後、残留物を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、０．３ｇ のＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｅｔで処理した。反応混合物を５５℃で２時間撹拌し、１０ ｍＬのへキサンで希釈し、シリカゲルのパッドにてろ過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製し、０．０９ｇの標題産物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３６５．２ （Ｍ＋１）。
ステップ３： ３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【０１１３】
【化３３】
ＥｔＯＡｃ１２ｍＬ中の、３−（ｌ− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル０．０８ｇ及びＰｔＯ２ ０．０１５ ｇの混合物を、Ｈ２のバル−ン圧下で、１６時間撹拌した。該混合物をセライトにてろ過し濃縮して、粗産物（０．０８ ｇ，白い固体）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３６７．２ （Ｍ＋ｌ）。
ステップ４： ３−クロロ−７，８−ジヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−６−オン
【０１１４】
【化３４】
０．２５ｍｌの１Ｍ ＫＯｔＢｕ ＴＨＦ溶液と２ｍＬのＴＨＦの溶液を−１０℃で冷却した。３−（ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル（０．０７ ｇ）を含むＴＨＦ溶液０．５ｍＬを、１分間かけて添加した。−１０℃で１５分攪拌した後、０．３ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ及び３ ｍＬの塩水を添加した。混合物を１０ ｍＬのＥｔＯＡｃにより抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を１０ ｍＬのトルエンに溶解し、０．３ ｇのシリカゲルを添加し、該混合物を３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をろ過し濃縮した。更なる精製無しに、残留物をそのまま次のステップに用いた。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２２１．１ （Ｍ＋ｌ）。
ステップ５： （±）−Ｎ−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０１１５】
【化３５】
３−クロロ−７，８−ジヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−６−オン（０〜０．０５５ｇ）を含むジクロロエタン溶液４ｍＬ中に、２ Ｍメチルアミンを含む０．２ ｍＬのＴＨＦ溶液、０．０２ ｍＬのＡｃＯＨと０．１１ ｇのＮａＢ（ＡｃＯ）３Ｈを添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を弱塩基性になるまで０〜１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理し、３×７ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し濃縮した。残留物を２ ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０．１ ｍＬのＥｔ３Ｎ、１ｍｇのＤＭＡＰ及び０．１ ｇの４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドで処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物に０．１ｍＬの水を添加し３０分間撹拌した後、該混合物をシリカゲルのパッドにてろ過し濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．００８ｇの標題化合物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９４．１（Ｍ＋ｌ）。
ステップ６： （±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル
【０１１６】
【化３６】
（±）−Ｎ−（３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−６−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．００８ ｇ）を０．４ ｍＬ のＣｌＣＯＣＯ２Ｍｅに溶解し、該溶液を４５℃で３日撹拌した。その後、反応混合物を真空下で濃縮して、０．００９ｇの標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．１（Ｍ＋ｌ）。
ステップ７： （±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸メチルエステル
【０１１７】
【化３７】
（±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−オキソ−酢酸メチルエステル（０．００６ ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液０．２ｍＬに、０．２ ｍＬ のＴＦＡと０．２ ｍＬ のＥｔ３ＳｉＨを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離で精製して、０．００５ｇの所望の産物を白い固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６６．１（Ｍ＋ｌ）。
ステップ８： （±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸
【０１１８】
【化３８】
４ ｍｇの（±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸メチルエステルを含むＴＨＦ溶液０．２ ｍＬに、０．１ ｍＬの水を添加し、次に、０．０２ ｍＬの１ Ｎ ＬｉＯＨ水溶液を添加した。室温で１時間撹拌した後、０．０５ ｍＬのＡｃＯＨを添加した。反応混合物を窒素噴流で乾燥した。残留物を０．３ ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁させ、シリカゲルにてろ過した。濾液を濃縮して、２ ｍｇの標題化合物を白い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．１（Ｍ＋ｌ）。
【実施例６】
【０１１９】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸
【０１２０】
【化３９】
（±）−｛３−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，４ｂ−ジアザ−フルオレン−９−イル｝−酢酸（２ ｍｇ）及び２ ｍｇのＰｄ／Ｃ（２０％）を含むＭｅＯＨ溶液０．５ ｍＬを、Ｈ２のバル−ン圧下で、８時間撹拌した。懸濁液をセライトにてろ過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：４１８．０（Ｍ＋１）。
本出願に引用された全ての特許、特許出願及び公開物は、本発明の全ての目的を達成するために、参照として引用され、その引用の程度はそれぞれの特許、特許出願又は公開物を単独に引用する場合と同じである。
【０１２１】
本発明の実施形態は、本文に記載された実施形態の例示以外に、他の形態が存在することができる。本文に開示された全ての実施例は、本発明を限定するものではない。請求範囲に定義された本発明の主旨と範囲を逸脱しない限り、変更と改良を行うことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４０】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣとＤの一つはＮであり、且つ、残りの基は独立してＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１）から選択され；
ｍは１〜４の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ１は、以下の基から選択される：
（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基が以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ａａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル及び非置換のヘテロアリ−ル；及び
（ｃ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル；
ｔは０〜２の整数であり；
Ｒ２及びＲ３は、以下の基から選択される基であり：
（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、水素、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル基、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基が以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基が以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ａａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ル、但し、前記基が以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル及び非置換のヘテロアリ−ル；及び
（ｃ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲン化アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フッ化アルコキシ及びアセチル；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒは、それぞれ以下の基から選択される１つ以上の基ににより置換されてもよいアリ−ル又はヘテロアリ−ルであり：
（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ａａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル及び非置換のヘテロアリ−ル；及び
（ｃ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル；
Ｘは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−及び−ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−ＮＨＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）又は−ＮＲ２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群より選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに同時に結合する炭素原子とＣ３−６シクロアルキル環を形成し；又は
Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに結合する隣接する複数の炭素原子とＣ３−６シクロアルキル環を形成する。）
【請求項２】
ｎ及びｍが１である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ｎが２であり、且つ、ｍが１である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
ｎが２であり、ｍが１であり、且つ、Ｒ２及びＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、且つ、Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ｎが２であり、ｍが１であり、且つ、Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、Ｒ４がメチルであり、Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルであり、且つ、ＡがＮである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、Ｒ４がＭｅであり、Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルであり、且つ、ＢがＮである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、Ｒ４がメチルであり、Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルであり、且つ、ＣがＮである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、Ｒ４がメチルであり、Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルであり、且つ、ＤがＮである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｂ、Ｃ及びＤが−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロゲン化アルキルであり、且つ、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ、Ｃ及びＤが−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロゲン化アルキルであり、且つ、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ、Ｂ及びＤが−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロゲン化アルキルであり、且つ、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ、Ｂ及びＣが−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロゲン化アルキルであり、且つ、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨコラムで高速溶離した、請求項１６に記載の化合物の高活性鏡像体。
【請求項１８】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨコラムで高速溶離した、請求項１８に記載の化合物の高活性鏡像体。
【請求項２０】
請求項１に記載の式１の化合物（又はその薬学的に許容される塩）を、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項２１】
プロドラッグが請求項１に記載の化合物のエステル又はアミド誘導体である、請求項１に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２２】
ＣＲＴＨ２介在疾患を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
呼吸器疾患及び炎症性疾患の治療のために、コルチコステロイドとβ−アゴニストから選択される１つ以上の別の治療薬と併用する、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物と、５−リポキシゲナ−ゼ及び／又は５−リポキシゲナ−ゼ活性化蛋白質の阻害剤とを含む、組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物と、ロイコトリエン受容体拮抗薬とを含む、組成物。
【請求項２６】
前記ロイコトリエン受容体拮抗薬がモンテルカストである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物と、ＤＰ拮抗薬とを含む、組成物。
【請求項２８】
前記ＤＰ拮抗薬がラロピプラントである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量で、請求項１に記載の式Ｉの化合物（又は塩）を投与することを含む、哺乳動物におけるＣＲＴＨ２受容体に拮抗する方法
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物と、臭化チオトロピウム、イプラトロピウム臭化物及び臭化グリコピロニウムからなる群より選択されるがこれらに限定されないムスカリン受容体拮抗薬とを含む、組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物と、ヒスタミンＨ１受容体とを含む、組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と、Ｓｙｋチロシンキナ−ゼ阻害剤とを含む、組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物と、ＣＸＣＲ２拮抗薬とを含む、組成物。
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４０】
（式中、Ａ、Ｂ、ＣとＤの一つはＮであり、且つ、残りの基は独立してＮ、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１）から選択され；
ｍは１〜４の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ１は、以下の基から選択される：
（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基が以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ａａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル及び非置換のヘテロアリ−ル；及び
（ｃ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル；
ｔは０〜２の整数であり；
Ｒ２及びＲ３は、以下の基から選択される基であり：
（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、水素、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル基、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基が以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基が以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ａａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ル、但し、前記基が以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル及び非置換のヘテロアリ−ル；及び
（ｃ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロゲン化アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フッ化アルコキシ及びアセチル；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ａｒは、それぞれ以下の基から選択される１つ以上の基ににより置換されてもよいアリ−ル又はヘテロアリ−ルであり：
（ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｉｉ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：
（ａａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル、非置換のヘテロアリ−ル、及び
（ｂｂ）アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリ−ル又はヘテロアリ−ル、但し、前記基は、以下の置換基から選択される少なくとも一つの基により置換される：オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換のアルキル、非置換のヘテロアルキル、非置換のシクロアルキル、非置換のヘテロシクロアルキル、非置換のアリ−ル及び非置換のヘテロアリ−ル；及び
（ｃ）Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ＯＣ１−６ハロゲン化アルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｔＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アルキル、−ＮＲａＳ（Ｏ）２アリ−ル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリ−ル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリ−ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）アルキル、ＮＲａＣ（Ｏ）アリ−ル、アリ−ル及びヘテロアリ−ル；
Ｘは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒａ）−、−ＯＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−及び−ＳＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−ＮＨＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）又は−ＮＲ２Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）からなる群より選択され；
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに同時に結合する炭素原子とＣ３−６シクロアルキル環を形成し；又は
Ｒａ及びＲｂは、該Ｒａ及びＲｂに結合する隣接する複数の炭素原子とＣ３−６シクロアルキル環を形成する。）
【請求項２】
ｎ及びｍが１である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ｎが２であり、且つ、ｍが１である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
ｎが２であり、ｍが１であり、且つ、Ｒ２及びＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、且つ、Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ｎが２であり、ｍが１であり、且つ、Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、Ｒ４がメチルであり、Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルであり、且つ、ＡがＮである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、Ｒ４がＭｅであり、Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルであり、且つ、ＢがＮである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、Ｒ４がメチルであり、Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルであり、且つ、ＣがＮである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
ｎが２であり、ｍが１であり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２及びＲ３がＨであり、Ｒ４がメチルであり、Ａｒがフェニル又は置換されたフェニルであり、且つ、ＤがＮである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｂ、Ｃ及びＤが−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロゲン化アルキルであり、且つ、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ、Ｃ及びＤが−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロゲン化アルキルであり、且つ、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ、Ｂ及びＤが−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロゲン化アルキルであり、且つ、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ、Ｂ及びＣが−ＣＨ−又は−Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６ハロゲン化アルキルであり、且つ、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
（±）−｛２−クロロ−８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨコラムで高速溶離した、請求項１６に記載の化合物の高活性鏡像体。
【請求項１８】
（±）−｛８−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝−酢酸を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−ＲＨコラムで高速溶離した、請求項１８に記載の化合物の高活性鏡像体。
【請求項２０】
請求項１に記載の式１の化合物（又はその薬学的に許容される塩）を、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項２１】
プロドラッグが請求項１に記載の化合物のエステル又はアミド誘導体である、請求項１に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２２】
ＣＲＴＨ２介在疾患を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
呼吸器疾患及び炎症性疾患の治療のために、コルチコステロイドとβ−アゴニストから選択される１つ以上の別の治療薬と併用する、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物と、５−リポキシゲナ−ゼ及び／又は５−リポキシゲナ−ゼ活性化蛋白質の阻害剤とを含む、組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物と、ロイコトリエン受容体拮抗薬とを含む、組成物。
【請求項２６】
前記ロイコトリエン受容体拮抗薬がモンテルカストである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物と、ＤＰ拮抗薬とを含む、組成物。
【請求項２８】
前記ＤＰ拮抗薬がラロピプラントである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量で、請求項１に記載の式Ｉの化合物（又は塩）を投与することを含む、哺乳動物におけるＣＲＴＨ２受容体に拮抗する方法
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物と、臭化チオトロピウム、イプラトロピウム臭化物及び臭化グリコピロニウムからなる群より選択されるがこれらに限定されないムスカリン受容体拮抗薬とを含む、組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物と、ヒスタミンＨ１受容体とを含む、組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と、Ｓｙｋチロシンキナ−ゼ阻害剤とを含む、組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物と、ＣＸＣＲ２拮抗薬とを含む、組成物。
【公表番号】特表２０１１−５００５８４（Ｐ２０１１−５００５８４Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２９０２２（Ｐ２０１０−５２９０２２）
【出願日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７９３０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４９０２１
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５１０１００４６１）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７９３０３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４９０２１
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５１０１００４６１）
【Ｆターム（参考）】
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