ＭＡＯＢ阻害剤としての純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法
【課題】鏡像的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法の提供
【解決手段】ピロリジン−３−カルボン酸型のラセミ体を分割剤で分割した後、対応する第一級アミドへの変換し、ついで（ジアセトキシヨード）ベンゼン等と反応させて下記４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体を得る方法。
（式中Ｒ1は、ハロゲン等、Ｒ２１からＲ２４は独立して、水素及びハロゲンでかつｎは、０、１、２又は３である）
【解決手段】ピロリジン−３−カルボン酸型のラセミ体を分割剤で分割した後、対応する第一級アミドへの変換し、ついで（ジアセトキシヨード）ベンゼン等と反応させて下記４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体を得る方法。
（式中Ｒ1は、ハロゲン等、Ｒ２１からＲ２４は独立して、水素及びハロゲンでかつｎは、０、１、２又は３である）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法に関するものである。本発明はまた、本発明の方法に有用な中間体及びその塩にも関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、
式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される、鏡像的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法に関するものであり：
【０００５】
上記方法は：
ａ）式（II）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
で示されるラセミ体を、分割剤で分割して
式（Ｓ）−（II）：
【０００８】
【化３】
【０００９】
で示される、その（Ｓ）−鏡像体を得る工程、
ｂ）式（Ｓ）−（II）で示される鏡像体を、
式（III）：
【００１０】
【化４】
【００１１】
で示される、対応する第一級アミドに変換する工程、
ｃ）式（III）で示される化合物を、少なくとも酢酸及び／又は無水酢酸の存在下、
式（IV）：
【００１２】
【化５】
【００１３】
で示される化合物と直接反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
ｄ）あるいは、式（III）で示される化合物を、式（IV）で示される化合物と反応させて、
式（Ｖ）：
【００１４】
【化６】
【００１５】
で示される化合物を得て、
次に、式（Ｖ）で示される化合物をアセチル化剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程
を含み；
上記の式中、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はＣ1-6−アルキルからなる群より選択される一つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり；かつ
Ｒは、一つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されたＣ1-6−アルキルであり；
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ
ｎは、０、１、２又は３である。
【００１６】
式（Ｉ）のＭＡＯ−Ｂ阻害剤の製造は、本出願人が権利者であるＷＯ／２００４／０２６８２５に既に開示されている。にも関わらず、この書類には、本発明独自の方法が開示されていない。更に、驚くべきことに、本発明独自の方法は、式（Ｉ）の化合物を高い収率及び純度で得られることが見出されている。
【００１７】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、選択的モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤である。
【００１８】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ１．４．３．４）は、例えばドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリン等の内因性モノアミン神経伝達物質、及び微量アミン、例えばフェニルエチルアミン、並びに多数の生体異物アミンの酸化的脱アミノ化に関与するフラビン含有酵素である。この酵素は、異なる遺伝子によりコードされるＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの二つの形態で存在し［Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)］、組織分布、構造及び基質特異性において異なっている。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン及びノルアドレナリンに対してより高い親和性を有し；一方、ＭＡＯ−Ｂの天然基質は、フェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のイソ型により酸化されると考えられている。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む数個の器官内に幅広く分布している［Cesura and Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)］。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は、年齢に伴い増大するようである。この増大は、加齢に関連した神経膠症に起因する［Fowler et al, J. Neural. Transm. 49:1- 20 (1980)］。加えて、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病を有する患者の脳内で有意に高く［Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)］、また、老人斑の周囲の星状膠細胞に高度に発現していることが見出されている［Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)］。この文脈において、ＭＡＯによる第一級モノアミンの酸化的脱アミノ化は、確立した又は潜在的な毒性を有する作用物質であるＮＨ3、アルデヒド及びＨ2Ｏ2を生成するため、認知症及びパーキンソン病の治療における選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の使用についての理論的根拠が存在することが示唆される。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、ドーパミンの酵素的不活性化を低下させ、それによりドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質のアベイラビリティを延長する。年齢並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病に関連した変性過程は、ＭＡＯ活性の増大、及びその結果のＭＡＯ−ＢによるＨ２Ｏ２形成の増加を原因とする酸化ストレスにも起因し得る。したがって、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、酸素ラジカル形成の低下と、脳内モノアミンレベルの上昇の両方により作用し得る。
【００１９】
上記した神経疾患にＭＡＯ−Ｂが関与すると仮定して、この酵素活性を制御できる強力かつ選択的な阻害剤を得るための相当の興味が存在する。数種の公知のＭＡＯ−Ｂ阻害剤の薬理は、例えばBentue-Ferrer et al. ［CNS Drugs 6:217-236 (1996)］により説明されている。不可逆的かつ非選択的なＭＡＯ阻害剤の活性の主な限界が、食事由来のチラミン消化の際の高血圧性クリーゼの危険による、食事上の予防の順守の必要性、及び他の薬剤との相互作用の可能性［Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)］である一方、これらの有害な事象に対する心配は、可逆的かつ選択的なＭＡＯ阻害剤、特にＭＡＯ−Ｂでは比較的少ない。したがって、高い選択性を有し、また酵素に対する選択性が低い不可逆的ＭＡＯ阻害剤に一般的な有害な副作用を起こさない、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が必要とされる。
【００２０】
本明細書において使用する一般的用語の以下の定義は、問題とする用語が、単独又は組み合わせのいずれで出現しても適用される。明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別に明白に指示しない限り、複数形も含むことに留意するべきである。
【００２１】
本明細書に示す構造式において、くさび形の結合
【化７】
は、置換基が、本紙面の上方にあることを表す。
【００２２】
本明細書に示す構造式において、点線の結合
【化８】
は、置換基が、本紙面の下方にあることを表す。
【００２３】
本明細書において使用する用語「低級アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等を無差別に表す。したがって、用語「（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基を意味する。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００２５】
「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ」は、各々、任意の位置において、本明細書に定義した一つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換された、本明細書に定義した低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基を意味する。ハロゲンアルキル残基の例は、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロプロピル等を含むが、これらに限定されるものではない。「ハロゲンアルコキシ」は、トリフルオロメチルオキシを含む。
【００２６】
「（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ」は、残基−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、本明細書に定義したＣ1〜Ｃ6アルキル残基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、一般に安全な、無毒の、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、また親化合物の所望の薬理活性を所有する、薬学的に許容される塩を意味する。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。可能であれば、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩に変換され得る。薬学的に許容される塩は、本発明に含まれることを理解するべきである。
【００２８】
「鏡像的に純粋な」という表現は、所望の鏡像体の鏡像体比率が、所望でない鏡像体に対して少なくとも９５：５、好ましくは少なくとも９８：２、尚より好ましくは少なくとも９９．９：０．１であることを表す。鏡像体比率は、キラルカラム上のＨＰＬＣにより測定し得る。
【００２９】
工程ａ）において、酵素以外の任意の適切な分割剤を使用し得ることを理解するべきである。本発明の所定の実施態様において、工程ａ）で使用する分割剤は、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール＝（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｌ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−チオミカミン（thiomicamine）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｌ−フェニレフリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、Ｌ−プロリノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール及び（Ｒ）−（＋）−１−（−ナフチル）−エチルアミンからなる群より選択される。好ましい分割剤は、（Ｒ）−フェニルグリシノールである。
【００３０】
詳細には、式（Ｓ）−（II）の化合物は、ラセミ体（II）と共に（Ｓ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を用いて、（Ｓ）−（II）化合物の塩を直接調製することにより得られる。
【００３１】
代替的に、式（Ｓ）−（II）の化合物は、ラセミ体（II）と共に（Ｒ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を用いて（Ｒ）−（II）化合物の塩を調製し、次にラセミ体から（Ｒ）−（II）化合物を除去して、（Ｓ）−（II）化合物を反応混合物中に保持することにより、間接的に得ることができる。
【００３２】
ラセミ体（II）と共に（Ｓ）−（II）化合物の塩を形成可能な好ましい分割剤は、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（1Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−1−アミノ−２−インダノール及びＬ−フェニレフリンであり、最も好ましい分割剤は、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールである。
【００３３】
ラセミ体（II）と共に（Ｒ）−（II）化合物の塩を形成可能な好ましい分割剤は、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−チオミカミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、Ｌ−プロリノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール及び（Ｒ）−（＋）−１−（−ナフチル）−エチルアミンである。好ましい分割剤は、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールである。
【００３４】
本発明の所定の実施態様において、工程ａ）において溶媒を使用し得る。この溶媒は、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、イソプロパノール、ＥｔＯＨ及びそれらの水との混合物からなる群より選択され得る。好ましい溶媒は、アセトニトリルと水との混合物である。
【００３５】
式（II）のラセミ体を分割して、式（Ｓ）−（II）で示されるその鏡像体を直接得る、本発明による方法の工程ａ）は、適切には：
ａ１）ラセミ体、及び該ラセミ体（II）と共に（Ｓ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物（Ｓ）−（II）の塩を得る工程；
ａ２）化合物（Ｓ）−（II）の塩を反応混合物から単離し、上記化合物（Ｓ）−（II）をその塩から遊離する工程；
ａ３）工程ａ１）の反応混合物中に残存する化合物（Ｒ）−（II）を単離する工程；
ａ４）単離された化合物（Ｒ）−（II）をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程；
ａ５）ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程ａ１）〜ａ４）を必要な回数だけ反復する工程
を含み得る。
【００３６】
式（II）のラセミ体を分割して、式（Ｓ）−（II）で示されるその鏡像体を、（Ｒ）−（II）鏡像体を除去することにより間接的に得る、本発明による方法の工程ａ）は、適切には：
ａ１’）ラセミ体（II）、及び該ラセミ体（II）と共に（Ｒ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物（Ｒ）−（II）の塩を得る工程；
ａ２’）化合物（Ｒ）−（II）の塩を反応混合物から単離し、上記化合物（Ｒ）−（II）をその塩から遊離する工程；
ａ３’）工程ａ１’）の反応混合物中に残存する化合物（Ｓ）−（II）を単離する工程；
ａ４’）単離された化合物（Ｒ）−（II）をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程；
ａ５’）ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程ａ１’）〜ａ４’）を必要な回数だけ反復する工程
を含み得る。
【００３７】
工程ａ２）〜ａ４）及びａ２’）〜ａ４’）は、例えば抽出、結晶化、濾過等の従来の方法及び装置を使用して実施し得る。
【００３８】
本発明の所定の実施態様において、工程ｂ）による、式（Ｓ）−（II）の鏡像体の、対応する式（III）の第一級アミドへの変換は、１，１’−カルボニルジイミダゾール及びアンモニア源、例えばアンモニア水溶液又酢酸アンモニウムを用いて実施し得る。
【００３９】
本発明の一実施態様において、工程ｂ）による、式（Ｓ）−（II）の鏡像体の、対応する式（III）の第一級アミドへの変換は、Ｎ−メチルモルホリン、クロロギ酸エチル及びアンモニア源、例えば気体アンモニアを用いて実施し得る。
【００４０】
工程ｂ）において、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒を使用し得る。次に、得られた式（III）の化合物を、例えば真空濃縮、希釈、抽出、沈殿、濾過等の従来の方法及び装置を用いて単離及び精製し得る。
【００４１】
工程ｃ）において、好ましい
式（IV）：
【００４２】
【化９】
【００４３】
で示される化合物は、Ａｒが、非置換のフェニルであり、Ｒが、Ｍｅ、ＣＦ3若しくはＣｌ3又はＣＣｌ3である化合物、例えば（ジアセトキシヨード）ベンゼンである。
【００４４】
本発明の方法による工程ｃ）及び工程ｄ）は、式（III）の化合物から出発して式（Ｉ）の化合物を得る両方の選択肢を表す。
【００４５】
工程ｃ）は、式（III）の化合物を、少なくとも酢酸及び／又は無水酢酸の存在下、式（IV）の化合物と反応させることを含む一工程の選択肢であり、該反応は、直接式（Ｉ）の化合物に繋がる。
【００４６】
工程ｃ）の一実施態様において、式（III）の化合物の式（IV）の化合物との反応は、少なくとも酢酸の存在下で実施される。工程ｃ）の別の実施態様において、式（III）の化合物の式（IV）の化合物との反応は、少なくとも無水酢酸の存在下で実施される。工程ｃ）の尚別の実施態様において、式（III）の化合物の式（IV）の化合物との反応は、少なくとも酢酸及び無水酢酸の存在下で実施される。
【００４７】
次に、例えば従来の抽出、濾過、蒸留、結晶化等の従来の方法及び装置を用いて、式（Ｉ）の化合物を単離し及び精製し得る。
【００４８】
工程ｄ）は、式（III）の化合物を、
式（IV）：
【００４９】
【化１０】
【００５０】
（式中、Ａｒ及びＲは、上記に定義したとおりである）
で示される化合物と反応させて、
式（Ｖ）：
【００５１】
【化１１】
【００５２】
で示される化合物を得て、次に、式（Ｖ）で示される化合物をアセチル化剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む、二工程の選択肢である。
【００５３】
本発明による工程ｄ）の所定の実施態様において、式（IV）の化合物は、（ジアセトキシヨード）ベンゼン：（ＰｈＩ（ＯＡｃ）2）である。
【００５４】
本発明による工程ｄ）の所定の実施態様において、アセチル化剤は、無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）又は塩化アセチルであり得る。
【００５５】
本発明の所定の実施態様において、工程ｄ）は、適切な溶媒、例えば約１：１の比の例えば水を伴うテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で実施し得る。
【００５６】
次に、従来の方法及び装置を使用して、式（Ｉ）の化合物を単離及び精製し得る。
【００５７】
式（II）のラセミ体は、その内容が参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２００４／０２６８２５に記載されているように調製し得る。
【００５８】
したがって、本発明は、本発明の方法に関与する以下の新規な中間体を包含する：
【００５９】
式（Ｓ）−（II）の化合物の、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール及びＬ−フェニレフリンからなる群より選択される分割剤、最も好ましくは（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールである分割剤との塩。
【００６０】
及び
式（III）：
【００６１】
【化１２】
【００６２】
（式中、Ｒ1、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びｎは、本明細書において上記に定義したとおりである）で示される中間体。
【００６３】
好ましい式（Ｓ）−（II）の化合物、及び上記に列挙した分割剤とのその塩は：
Ｒ1が３−フルオロであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が水素であり；かつ
ｎが１である化合物である。
【００６４】
好ましい式（III）の中間体は：
Ｒ1が３−フルオロであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が水素であり；かつ
ｎが１である化合物である。
【００６５】
本発明による方法の所定の実施態様において、ラセミ体（II）は、（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸であり、（Ｓ）−（II）は、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３カルボン酸であり、式（III）の化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用する（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドであり、式（Ｖ）の化合物は、（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンであり、かつ式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、既に本明細書において上記に言及したように、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であり、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が有益であり得る疾病の治療又は予防のために使用し得る。これらの疾病は、急性及び慢性神経疾患、認知疾患及び記憶障害を含む。治療可能な神経疾患は、例えばアルツハイマー病、他のタイプの認知症、軽度認知機能障害又はパーキンソン病等の、神経系の外傷性又は慢性変性過程である。他の適応症は、例えば鬱病、不安症、パニック発作、社会恐怖症、統合失調症等の精神疾患、例えば肥満症等の摂食及び代謝疾患、並びにアルコール、ニコチン及び他の依存性薬物の乱用により誘発される離脱症候群の予防及び治療を含む。他の治療可能な適応症は、癌化学療法を原因とする末梢性ニューロパシー（ＷＯ９７／３３，５７２）、報酬欠乏症候群（reward deficiency syndrome）（ＷＯ０１／３４，１７２）又は多発性硬化症の治療（ＷＯ９６／４０，０９５）、及び他の神経炎症性疾患であり得る。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病及び老年認知症の治療及び予防に特に有用である。
【００６８】
化合物の薬理活性は、以下の方法を用いて試験した：
Schlaeger and Christensen ［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］に記載されている手順により、ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、ＥＢＮＡ細胞内に一過渡的にトランスフェクトした。トランスフェクション後、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて、０．５mM ＥＧＴＡ及び０．５mMフェニルメタンスルホニルフロリドを含有する２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０中で、細胞をホモジナイズした。４５，０００ｘｇで遠心分離して細胞膜を得て、０．５mM ＥＧＴＡを含有する２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０による２回の濯ぎステップの後、膜を最終的に上記の緩衝液中に再懸濁し、使用時迄、アリコートを−８０℃で保管した。
【００６９】
Zhou and Panchuk- Voloshina ［Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)］に記載されている方法から適合させた分光光度アッセイにより、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性を、９６−ウェルプレート内でアッセイした。即ち、膜アリコートを、異なる濃度の化合物を含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中にて、３７℃で３０分間インキュベートした。この期間の後、ＭＡＯ基質チラミンを、１Ｕ／ml西洋わさびペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）及び８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probs）と共に加えることにより、酵素反応を開始させた。サンプルを更に、最終容積２００μlにて３７℃で３０分間インキュベートした後、SpectraMaxプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて、波長５７０nmにて吸収を測定した。ＭＡＯ−Ａに関しては１０μMクロルジリン、ＭＡＯ−Ｂに関しては１０μM Ｌ−デプレニルの存在下、バックグラウンド（非特異的）吸収を測定した。９つの阻害剤濃度を２回用いて得た阻害曲線から、コンピュータープログラムを使用して、データを４パラメータのロジスティック方程式に当て嵌めることにより、ＩＣ50値を決定した。
【００７０】
本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。上述したアッセイで測定した、好ましい式（Ｉ）の化合物のＩＣ50値は、１μM又はそれ未満、一般に０．１μM又はそれ未満、理想的には０．０２μM又はそれ未満の範囲内にある。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として使用し得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は縣濁剤の剤形で、経口投与し得る。しかしながら、例えば坐薬の剤形で直腸経由で投与しても、又は例えば注射剤の剤形で非経口投与してもよい。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤の製造のために、薬剤的に不活性な無機又は有機担体と共に加工され得る。例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤等のための担体として、ラクトース、トウモロコシ澱粉若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用し得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である；しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質に応じて、通常、担体の使用は必要ではない。液剤及びシロップ剤製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射剤のために、例えばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤を使用し得るが、通常は必要としない。坐薬のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【００７３】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤（flavorant）、浸透圧を変更するための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有し得る。医薬製剤は、治療的に価値のある他の物質も含有し得る。
【００７４】
前述のように、式（Ｉ）の化合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、また、一種又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び所望であれば一種又はそれ以上の治療的に価値のある他の物質を、一種又はそれ以上の治療的に不活性な担体と共にガレヌス製剤投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も本発明の目的である。
【００７５】
用量は、幅広い範囲内で変動し得、また勿論、各特定の場合における個人の要求に適合される。一般に、経口又は非経口投与のための有効な用量は、記載する全ての適応症に関して、０．０１〜２０mg／kg／日であり、用量０．１〜１０mg／kg／日が好ましい。したがって、体重７０kgのヒト成人のための一日用量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／日にある。
【００７６】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供する。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単に代表するものとして考慮するべきである。略語「ＲＴ」は、「室温」を意味する。
【００７７】
実施例１
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸の調製（式（II）の化合物）
【００７８】
４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン（３１．２ｇ、１４４mmol）を、トルエン（２０８mL）及び酢酸（５２mL）に溶解した。イタコン酸（１８．９６ｇ、１４４mmol）を撹拌した混合物に加えた。混合物を加熱還流し（１０１℃）、この温度で３時間保持した。冷却すると、生成物が結晶化し始めた。１０℃で、ヘプタン（１２５mL）を懸濁液に加え、それを０℃で１時間撹拌し、濾過した。結晶をトルエン／ヘプタン １：１及びヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、粗生成物（４３．２ｇ）を得た。粗生成物を高温の酢酸イソプロピルでの処理により精製して、rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（４０．５ｇ、８６％；ＨＰＬＣ：９９．２％面積）、融点１４８〜１４９℃（未補正）で得た。
【００７９】
実施例２
所望でない豊富化（Ｒ）−（II）の回収を含む、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸［（Ｓ）−（II）］の調製及びそのラセミ化
（本発明による工程ａ））
【００８０】
ａ）式（Ｓ）−（II）の化合物の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの塩の調製
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１５．０ｇ、４５．６mmol）を、アセトニトリル／水 ９５：５（１５０mL）に７５℃で溶解した。この温度で、アセトニトリル／水 ９５：５（１０mL）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（６．２５ｇ、４５．６mmol）の溶液を加えた。加熱浴の電流を切り、種結晶を幾らか加えて結晶化を開始した。懸濁液をゆっくりと室温に冷却しながら撹拌を３時間続けた。結晶を濾過により回収し、温（４０℃）アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記塩（９．９ｇ、４７％）を＞９９．９：０．１ ｄｒ（ＨＰＬＣにより測定）で、［ａ］Ｄ−４．７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）で得た。
【００８１】
ｂ）式（Ｓ）−（II）の化合物のその塩からの遊離
分離漏斗中で、上記塩の大部分（８．９５ｇ、１９．２mmol）を酢酸エチル（１４０mL）に加えた。時々撹拌しながら、氷水（〜１００mL）及び２N硫酸（〜２５mL）をｐＨ２に達するまで数回に分けて加えた。水相を分離し、酢酸エチル（１４０mL）で抽出した。有機層を希ブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、〜４０mLの容量に濃縮した。ヘプタン（３０mL）を懸濁液に加え、それを０℃で２時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。生成物を高温の酢酸イソプロピルでの処理により精製して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６．３７ｇ、ラセミ酸に基づき４７％）を白色の結晶として、融点１５７℃で得た。ＨＰＬＣ測定によると、純度は１００％（面積）であり、鏡像体の比率は＞９９．９：０．１であった。
【００８２】
ｃ）豊富化（Ｒ）−（II）化合物の単離
セクションａ）に記載のように（Ｓ）−（II）化合物のフェニルグリシノール塩の単離から得た母液を濃縮して、豊富化（Ｒ）−（II）化合物を含む粗フェニルグリシノール塩（１１．４ｇ）を得た。酢酸エチル（１４０mL）と共にこの物質を、セクションｂ）に記載の（Ｓ）−（II）化合物の遊離から残った酸性水相に加えた。塩を溶解した後に得られた水相は依然として酸性であった。混合した後、水相を分離し、酢酸エチルの他の部分（１４０mL）で抽出した。有機相を半濃縮塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム（７５ｇ）で乾燥し、濃縮して〜４０mLの容量にした。ヘプタン（３０mL）を懸濁液に加え、それを０℃で２時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、豊富化（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（７．４ｇ、ラセミ酸に基づき４９％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣによる物質の純度は９８．８％（面積）であり、鏡像体の比率（Ｒ）：（Ｓ）を、９１．５：８．５で測定した。
【００８３】
ｄ）豊富化（Ｒ）−（II）化合物の１容器中でのラセミ化
セクションｃ）に記載のようにして得た豊富化（Ｒ）−（II）化合物（７．４ｇ）を、メタノール（５０mL）に懸濁した。懸濁液に濃硫酸（０．１１ｇ）及び２，２−ジメトキシプロパンを加えた。混合物を、ＨＰＬＣでモニターして豊富化（Ｒ）−（II）化合物をメチルエステルに完全に変換するまで８０℃で２時間撹拌した。５℃まで冷却した後、メタノール中の５．４Mナトリウムメトキシド（２．９１mL）の溶液を、メタノール（４mL）で希釈し、１０分以内に滴下した。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に１０℃に冷却した。この温度で、２N ＮａＯＨ（４０mL）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にメタノールを除去するまで減圧下で濃縮した。１０℃で氷（２５ｇ）を残渣に加え、続いて２N硫酸をｐＨ２に達するまで滴下した。得られた懸濁液をさらに１時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、中和するまで水で洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥して、rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（７．１ｇ）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ測定によると、純度は９７．３％（面積）であり、鏡像体の比率は５１．５：４８．５であった。
【００８４】
実施例３
０．７当量（Ｒ）−フェニルグリシノールを用いる分割
（本発明による工程ａ））
【００８５】
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩を、実施例２ａ）に記載と同様に、アセトニトリル／水 ９５：５（５０mL）中のrac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（５ｇ、１５．２mmol）から、アセトニトリル／水 ９５：５（３．３mL）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１０．６mmol、０．７当量）１．４６ｇのみの溶液を使用して調製した。塩（３．２ｇ、ラセミ酸に基づき４５％）から鏡像体比率９９．７：０．３で得た（Ｓ）−（II）化合物を、実施例２ｂ）に記載と同様の方法で遊離し、精製して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２．２１ｇ、ラセミ酸に基づき４４％）を高い純度（ＨＰＬＣ：９９．４％面積）で、＞９９．９：０．１％ ｅｒで得た。
【００８６】
実施例４
０．６当量（Ｒ）−フェニルグリシノールを用いる分割
（本発明による工程ａ））
【００８７】
ａ）（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩の調製
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩を、実施例２ａ）に記載と同様の方法で、アセトニトリル（５６０mL）及び水（３４mL）の混合物中のrac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６０．００ｇ、０．１８２mol）から、アセトニトリル（７２mL）及び水（６mL）の混合物中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（０．１０９mol、０．６当量）１５．００ｇのみの溶液を使用して調製し、塩３４．４９ｇ（ラセミ酸に基づき４０％）（ｄｒ ９９．７：０．３）を得た。
【００８８】
ｂ）（Ｓ）−（II）化合物のその塩からの遊離
水（４９５mL）中の上記塩（３３．００ｇ、７０．７４mmol）の懸濁液を、硫酸（１０％）５５．２ｇで２０〜２５℃で処理し、得られた懸濁液（ｐＨ１．４〜１．７）を２０〜２５℃で２〜３時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、水（２×１２５mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２２．９４ｇ、ラセミ酸に基づき４０％）を白色の結晶として得た。ＨＰＬＣ測定によると、純度は９９．９％（m/m）であり、鏡像体の比率は９９．７：０．３であった。
【００８９】
実施例５
０．５当量（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールを用いる塩形成
（本発明による工程ａ））
【００９０】
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩を、実施例２ａ）に記載と同様の方法で、アセトニトリル／水 ９５：５（１００mL）中のrac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、３０．４mmol）から、アセトニトリル／水 ９５：５（６．７mL）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１５．２mmol、０．５当量）２．０８３ｇのみの溶液を使用して調製した。塩（５．６ｇ、ラセミ酸に基づき３９．５％）を鏡像体比率９９．８：０．２で得た。
【００９１】
実施例６
イソプロパノール／水中での分割
（本発明による工程ａ））
【００９２】
ａ）（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩の調製
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、１５．２mmol）を、イソプロパノール（４７．５mL）及び水（２．５mL）の混合物に７５℃で溶解した。この温度で、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（２．０８ｇ、１５．２mmol）を加えた。加熱浴の電源を切り、種結晶をいくらか加えて結晶化を開始した。３０分後、加熱浴を除去し、懸濁液をゆっくりと室温に冷却しながら撹拌を続けた。４時間後、結晶を濾過により回収し、９５％イソプロパノール水溶液で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗塩（３．４８ｇ）を９６．５：３．５ ｄｒ（ＨＰＬＣにより測定）で得た。粗塩を高温の９５％イソプロパノール水溶液中で処理して、単離した後、標記塩（３．２４ｇ、４６％）を９７．９：２．１ ｄｒで得た。
【００９３】
ｂ）（Ｓ）−（II）化合物のその塩からの遊離
上記塩（３．２４ｇ、６．９４mmol）を、酢酸エチル（５０mL）、氷（１０ｇ）及び２N硫酸（４mL）で処理した。水相を分離し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機層を希ブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥し、濃縮した。残渣（２．２１ｇ）を、酢酸イソプロピル（８mL）を還流しながら２０時間処理した。冷却した後、結晶を濾過により回収し、酢酸イソプロピル（２×３mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２．０２ｇ、ラセミ酸に基づき４０％）を＞９９．９：０．１ ｅｒで得た。
【００９４】
実施例７〜２３
別の分割剤を用いる分割実験（比較例）
（本発明による工程ａ））
【００９５】
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１００mg）を、撹拌しながら９５％ ＥｔＯＨ水溶液（１mL）に５０℃で溶解した。分割剤（１当量）を加え、得られた混合物をゆっくりと室温に冷却した。撹拌を一晩続けた。形成した結晶を濾過により単離した。結晶が現れない場合、ジイソプロピルエーテル（０．２mL）を加え、結晶を単離する前に撹拌をしばらくの間続けた。遊離酸を、結晶質塩から希硫酸を用いる酸性化の後に酢酸エチルでの抽出により単離した。鏡像体比率（Ｓ）：（Ｒ）をＨＰＬＣによりキラルカラムで測定し、結果を表１に示す。
【００９６】
【表１】
【００９７】
実施例２４〜３３
種々の溶媒（比較例を含む）における分割実験
（本発明による工程ａ）
【００９８】
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を、撹拌しながら高温の溶媒に溶解した。分割剤（１当量）を加え、得られた混合物をゆっくりと室温に冷却した。撹拌を一晩続けた。形成した結晶を濾過により単離した。遊離酸を、結晶質塩のサンプルから希硫酸を用いる酸性化の後に酢酸エチルでの抽出により単離した。鏡像体比率（Ｓ）：（Ｒ）をＨＰＬＣによりキラルカラムで測定した。結果を表２に示す。
【００９９】
【表２】
【０１００】
実施例３４
１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いる（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドの調製（式（III）の化合物）
（本発明による工程ｂ））
１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．２７ｇ、５１．０mmol）を懸濁し、テトラヒドロフラン（１１０mL）に１８℃で部分的に溶解した。（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１４．０ｇ、４２．５mmol；鏡像体純度（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．５：０．５）を、すすぎにテトラヒドロフラン（３０mL）を一緒に使用して、固体で加えた。混濁溶液は１５分後に白色の懸濁液になり、１６〜２０℃で１時間撹拌し、次に撹拌したテトラヒドロフラン（８０mL）中の２５％アンモニア水溶液（７．９５mL）の中に移した。白色の懸濁液の最後の部分を、すすぐためにテトラヒドロフラン（１０mL）の助けを借りて移した。０．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して〜７０mLの容量にし、水（３００mL）で希釈した。幾らかの氷を加え、温度を２０〜２５℃に保持した。白色の沈殿物を濾過により回収し、水／テトラヒドロフラン ８０：２０及びヘプタンで洗浄した。減圧下で２０〜４５℃で乾燥して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（１３．５ｇ、９６％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣによる物質の純度は９６．９％（面積）であり、鏡像体の比率（Ｓ）：（Ｒ）を９９．７：０．３で測定した。
【０１０１】
実施例３５
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（式（III）の化合物）を調製するための別法
（本発明による工程ｂ））
テトラヒドロフラン（４０mL）中の（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、６．０７mmol；鏡像体純度（Ｓ）：（Ｒ）＞９９．９：０．１）に、Ｎ−メチルモルホリン（６７６mg、６．６８mmol）を０℃で加えた。２０分間撹拌した後、クロロギ酸エチル（７２５mg、６．６８mmol）の溶液を１０分間かけて滴下し、撹拌を０℃でさらに２０分間続けた。次にアンモニア（過剰量）を得られた懸濁液に通して１５分間泡立てた。反応混合物を室温まで温め、１５分間撹拌した。水（５０mL）を加え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発した。沈殿した生成物を濾過により回収し、水及びtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で４５℃で乾燥して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（１．７５ｇ、８８％）を得た。ＨＰＬＣによる生成物の純度は９８．９％（面積）であり、鏡像体の比率（Ｓ）：（Ｒ）を９９．８：０．２で測定した。
【０１０２】
実施例３６
（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（式（Ｖ）の化合物）の調製
（本発明による工程ｄ））
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（１０．０ｇ、３０．５mmol；鏡像体純度（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．６：０．４、実施例３４に記載の方法を用いて調製）を、テトラヒドロフラン（８０mL）及び水（８０mL）の混合物に懸濁した。（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１２．７５ｇ、３９．６mmol）を２０℃で撹拌しながら一度に加えた。撹拌を続け、水浴を使用して温度２０℃に保持した。全反応時間３．５時間の後、ＨＰＬＣによると０．５％未満の出発物質が残った。酢酸エチル（１００mL）及び１Nメタンスルホン酸水溶液（５０mL）の反応混合物を加えた。テトラヒドロフラン及び酢酸エチルを減圧下での蒸発により除去し、酢酸エチルの他の部分（１００mL）を残留混合物に加えた。ウレア状副生成物を濾過により除去し、幾らかの酢酸エチル及び水で洗浄した。濾液を分液漏斗に移した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。各有機相を０．１Nメタンスルホン酸水溶液（２×４０mL）で洗浄した。水相を合わせ、溶解した酢酸エチルを減圧下で除去した。冷４０％ＮａＯＨ水溶液及び氷を加えて０℃でｐＨを１１に調整した。沈殿物を濾過により回収し、濾液が中和するまで水で洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、７６％）を、化学純度（面積）：９８．８％（ＨＰＬＣにより測定）で得た。生成物を続く工程で更に精製しないで使用した。
【０１０３】
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（式（Ｉ）の化合物）の調製
（本発明による工程ｄ））
前記実施例に記載のように調製した（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、２３．３mmol）を、ジクロロメタン（７０mL）と一緒に反応フラスコ中に充填した。ジクロロメタン（１０mL）中の無水酢酸（２．９７ｇ、２９．１mmol）の溶液を、撹拌しながら４０℃で３０分間かけて滴下した。反応時間１．５時間の後、ＨＰＬＣによると出発物質が残らなかった。アセトン（２５０mL）を加え、混合物を減圧下で濃縮して〜５０mLの容量にした。残渣をアセトン（２５０mL）に６０℃で溶解した。温溶液を炭で処理し、得られた懸濁液を濾過し、炭を温アセトンで洗浄した。濾液を６０℃で濃縮して〜５０mLの容量にすると、生成物が結晶化し始めた。tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）を室温で加え、懸濁液をこの温度で一晩保持した。結晶を濾過により回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（７．０ｇ、８８％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣによる物質の純度は９９．４％（面積）であり、鏡像体の比率（Ｓ）：（Ｒ）を＞９９．９：０．１で測定した。元素分析の結果（Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ，Ｏ）は、予測値に相当した。
【０１０４】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（式（Ｉ）の化合物）の調製
（本発明による工程ｃ））
酢酸（１９０mL）中の（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（２０．００ｇ、６０．９１mmol）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２５．６０ｇ、７９．４８mmol）及び酢酸ナトリウム（１０．００ｇ、１２．１９mmol）の溶液に、無水酢酸（２０mL）を加え、清澄な溶液を６０℃まで加熱し、この温度で１６〜２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（３０mL）を滴下した。次に水（２００mL）を加え、得られた懸濁液を５０〜６０℃で１５０〜１００mbarで濃縮した。水の他の部分（２００mL）を加え、懸濁液を濃縮した。これを水１００mLで３回繰り返した。次に懸濁液に水（３００mL）及びジクロロメタン（４００mL）を加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００mL）で洗浄した。次にジクロロメタンを留去し、続けてエタノール（５００mL）で置き換えて、最終容量を約３００mLにした。次にこの混合物を加熱還流し、清澄な溶液を炭素（１．４ｇ）で処理した。黒色の混合物を濾過し、濾液からエタノールを留去し、２−ブタノン（２６０mL）で置き換えた。混合物を７５〜７９℃まで加熱し、この温度で１時間撹拌した。冷却し播種すると、生成物が６０℃で結晶化し始めた。混合物を０〜５℃に２〜３時間以内に冷却し、この温度で１〜２時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、２−ブタノン（８０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物１５．７９ｇ（７５％）を白色の結晶として得た。ＨＰＬＣ測定によると、純度は９９．０％（m/m）であり、鏡像体の比率は９９．９：０．１であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法に関するものである。本発明はまた、本発明の方法に有用な中間体及びその塩にも関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、
式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示される、鏡像的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法に関するものであり：
【０００５】
上記方法は：
ａ）式（II）：
【０００６】
【化２】
【０００７】
で示されるラセミ体を、分割剤で分割して
式（Ｓ）−（II）：
【０００８】
【化３】
【０００９】
で示される、その（Ｓ）−鏡像体を得る工程、
ｂ）式（Ｓ）−（II）で示される鏡像体を、
式（III）：
【００１０】
【化４】
【００１１】
で示される、対応する第一級アミドに変換する工程、
ｃ）式（III）で示される化合物を、少なくとも酢酸及び／又は無水酢酸の存在下、
式（IV）：
【００１２】
【化５】
【００１３】
で示される化合物と直接反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
ｄ）あるいは、式（III）で示される化合物を、式（IV）で示される化合物と反応させて、
式（Ｖ）：
【００１４】
【化６】
【００１５】
で示される化合物を得て、
次に、式（Ｖ）で示される化合物をアセチル化剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程
を含み；
上記の式中、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はＣ1-6−アルキルからなる群より選択される一つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり；かつ
Ｒは、一つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されたＣ1-6−アルキルであり；
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ
ｎは、０、１、２又は３である。
【００１６】
式（Ｉ）のＭＡＯ−Ｂ阻害剤の製造は、本出願人が権利者であるＷＯ／２００４／０２６８２５に既に開示されている。にも関わらず、この書類には、本発明独自の方法が開示されていない。更に、驚くべきことに、本発明独自の方法は、式（Ｉ）の化合物を高い収率及び純度で得られることが見出されている。
【００１７】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、選択的モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤である。
【００１８】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ１．４．３．４）は、例えばドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリン等の内因性モノアミン神経伝達物質、及び微量アミン、例えばフェニルエチルアミン、並びに多数の生体異物アミンの酸化的脱アミノ化に関与するフラビン含有酵素である。この酵素は、異なる遺伝子によりコードされるＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの二つの形態で存在し［Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)］、組織分布、構造及び基質特異性において異なっている。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン及びノルアドレナリンに対してより高い親和性を有し；一方、ＭＡＯ−Ｂの天然基質は、フェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のイソ型により酸化されると考えられている。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む数個の器官内に幅広く分布している［Cesura and Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)］。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は、年齢に伴い増大するようである。この増大は、加齢に関連した神経膠症に起因する［Fowler et al, J. Neural. Transm. 49:1- 20 (1980)］。加えて、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病を有する患者の脳内で有意に高く［Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)］、また、老人斑の周囲の星状膠細胞に高度に発現していることが見出されている［Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)］。この文脈において、ＭＡＯによる第一級モノアミンの酸化的脱アミノ化は、確立した又は潜在的な毒性を有する作用物質であるＮＨ3、アルデヒド及びＨ2Ｏ2を生成するため、認知症及びパーキンソン病の治療における選択的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤の使用についての理論的根拠が存在することが示唆される。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、ドーパミンの酵素的不活性化を低下させ、それによりドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質のアベイラビリティを延長する。年齢並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病に関連した変性過程は、ＭＡＯ活性の増大、及びその結果のＭＡＯ−ＢによるＨ２Ｏ２形成の増加を原因とする酸化ストレスにも起因し得る。したがって、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、酸素ラジカル形成の低下と、脳内モノアミンレベルの上昇の両方により作用し得る。
【００１９】
上記した神経疾患にＭＡＯ−Ｂが関与すると仮定して、この酵素活性を制御できる強力かつ選択的な阻害剤を得るための相当の興味が存在する。数種の公知のＭＡＯ−Ｂ阻害剤の薬理は、例えばBentue-Ferrer et al. ［CNS Drugs 6:217-236 (1996)］により説明されている。不可逆的かつ非選択的なＭＡＯ阻害剤の活性の主な限界が、食事由来のチラミン消化の際の高血圧性クリーゼの危険による、食事上の予防の順守の必要性、及び他の薬剤との相互作用の可能性［Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)］である一方、これらの有害な事象に対する心配は、可逆的かつ選択的なＭＡＯ阻害剤、特にＭＡＯ−Ｂでは比較的少ない。したがって、高い選択性を有し、また酵素に対する選択性が低い不可逆的ＭＡＯ阻害剤に一般的な有害な副作用を起こさない、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が必要とされる。
【００２０】
本明細書において使用する一般的用語の以下の定義は、問題とする用語が、単独又は組み合わせのいずれで出現しても適用される。明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別に明白に指示しない限り、複数形も含むことに留意するべきである。
【００２１】
本明細書に示す構造式において、くさび形の結合
【化７】
は、置換基が、本紙面の上方にあることを表す。
【００２２】
本明細書に示す構造式において、点線の結合
【化８】
は、置換基が、本紙面の下方にあることを表す。
【００２３】
本明細書において使用する用語「低級アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等を無差別に表す。したがって、用語「（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素残基を意味する。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
【００２５】
「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ」は、各々、任意の位置において、本明細書に定義した一つ又はそれ以上のハロゲン原子で置換された、本明細書に定義した低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基を意味する。ハロゲンアルキル残基の例は、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロプロピル等を含むが、これらに限定されるものではない。「ハロゲンアルコキシ」は、トリフルオロメチルオキシを含む。
【００２６】
「（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ」は、残基−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、本明細書に定義したＣ1〜Ｃ6アルキル残基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、一般に安全な、無毒の、かつ生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、また親化合物の所望の薬理活性を所有する、薬学的に許容される塩を意味する。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。可能であれば、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩に変換され得る。薬学的に許容される塩は、本発明に含まれることを理解するべきである。
【００２８】
「鏡像的に純粋な」という表現は、所望の鏡像体の鏡像体比率が、所望でない鏡像体に対して少なくとも９５：５、好ましくは少なくとも９８：２、尚より好ましくは少なくとも９９．９：０．１であることを表す。鏡像体比率は、キラルカラム上のＨＰＬＣにより測定し得る。
【００２９】
工程ａ）において、酵素以外の任意の適切な分割剤を使用し得ることを理解するべきである。本発明の所定の実施態様において、工程ａ）で使用する分割剤は、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール＝（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノール、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、Ｌ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−チオミカミン（thiomicamine）、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｌ−フェニレフリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、Ｌ−プロリノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール及び（Ｒ）−（＋）−１−（−ナフチル）−エチルアミンからなる群より選択される。好ましい分割剤は、（Ｒ）−フェニルグリシノールである。
【００３０】
詳細には、式（Ｓ）−（II）の化合物は、ラセミ体（II）と共に（Ｓ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を用いて、（Ｓ）−（II）化合物の塩を直接調製することにより得られる。
【００３１】
代替的に、式（Ｓ）−（II）の化合物は、ラセミ体（II）と共に（Ｒ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を用いて（Ｒ）−（II）化合物の塩を調製し、次にラセミ体から（Ｒ）−（II）化合物を除去して、（Ｓ）−（II）化合物を反応混合物中に保持することにより、間接的に得ることができる。
【００３２】
ラセミ体（II）と共に（Ｓ）−（II）化合物の塩を形成可能な好ましい分割剤は、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（1Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−1−アミノ−２−インダノール及びＬ−フェニレフリンであり、最も好ましい分割剤は、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールである。
【００３３】
ラセミ体（II）と共に（Ｒ）−（II）化合物の塩を形成可能な好ましい分割剤は、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−チオミカミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、Ｌ−プロリノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール及び（Ｒ）−（＋）−１−（−ナフチル）−エチルアミンである。好ましい分割剤は、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノールである。
【００３４】
本発明の所定の実施態様において、工程ａ）において溶媒を使用し得る。この溶媒は、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、イソプロパノール、ＥｔＯＨ及びそれらの水との混合物からなる群より選択され得る。好ましい溶媒は、アセトニトリルと水との混合物である。
【００３５】
式（II）のラセミ体を分割して、式（Ｓ）−（II）で示されるその鏡像体を直接得る、本発明による方法の工程ａ）は、適切には：
ａ１）ラセミ体、及び該ラセミ体（II）と共に（Ｓ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物（Ｓ）−（II）の塩を得る工程；
ａ２）化合物（Ｓ）−（II）の塩を反応混合物から単離し、上記化合物（Ｓ）−（II）をその塩から遊離する工程；
ａ３）工程ａ１）の反応混合物中に残存する化合物（Ｒ）−（II）を単離する工程；
ａ４）単離された化合物（Ｒ）−（II）をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程；
ａ５）ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程ａ１）〜ａ４）を必要な回数だけ反復する工程
を含み得る。
【００３６】
式（II）のラセミ体を分割して、式（Ｓ）−（II）で示されるその鏡像体を、（Ｒ）−（II）鏡像体を除去することにより間接的に得る、本発明による方法の工程ａ）は、適切には：
ａ１’）ラセミ体（II）、及び該ラセミ体（II）と共に（Ｒ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物（Ｒ）−（II）の塩を得る工程；
ａ２’）化合物（Ｒ）−（II）の塩を反応混合物から単離し、上記化合物（Ｒ）−（II）をその塩から遊離する工程；
ａ３’）工程ａ１’）の反応混合物中に残存する化合物（Ｓ）−（II）を単離する工程；
ａ４’）単離された化合物（Ｒ）−（II）をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程；
ａ５’）ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程ａ１’）〜ａ４’）を必要な回数だけ反復する工程
を含み得る。
【００３７】
工程ａ２）〜ａ４）及びａ２’）〜ａ４’）は、例えば抽出、結晶化、濾過等の従来の方法及び装置を使用して実施し得る。
【００３８】
本発明の所定の実施態様において、工程ｂ）による、式（Ｓ）−（II）の鏡像体の、対応する式（III）の第一級アミドへの変換は、１，１’−カルボニルジイミダゾール及びアンモニア源、例えばアンモニア水溶液又酢酸アンモニウムを用いて実施し得る。
【００３９】
本発明の一実施態様において、工程ｂ）による、式（Ｓ）−（II）の鏡像体の、対応する式（III）の第一級アミドへの変換は、Ｎ−メチルモルホリン、クロロギ酸エチル及びアンモニア源、例えば気体アンモニアを用いて実施し得る。
【００４０】
工程ｂ）において、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒を使用し得る。次に、得られた式（III）の化合物を、例えば真空濃縮、希釈、抽出、沈殿、濾過等の従来の方法及び装置を用いて単離及び精製し得る。
【００４１】
工程ｃ）において、好ましい
式（IV）：
【００４２】
【化９】
【００４３】
で示される化合物は、Ａｒが、非置換のフェニルであり、Ｒが、Ｍｅ、ＣＦ3若しくはＣｌ3又はＣＣｌ3である化合物、例えば（ジアセトキシヨード）ベンゼンである。
【００４４】
本発明の方法による工程ｃ）及び工程ｄ）は、式（III）の化合物から出発して式（Ｉ）の化合物を得る両方の選択肢を表す。
【００４５】
工程ｃ）は、式（III）の化合物を、少なくとも酢酸及び／又は無水酢酸の存在下、式（IV）の化合物と反応させることを含む一工程の選択肢であり、該反応は、直接式（Ｉ）の化合物に繋がる。
【００４６】
工程ｃ）の一実施態様において、式（III）の化合物の式（IV）の化合物との反応は、少なくとも酢酸の存在下で実施される。工程ｃ）の別の実施態様において、式（III）の化合物の式（IV）の化合物との反応は、少なくとも無水酢酸の存在下で実施される。工程ｃ）の尚別の実施態様において、式（III）の化合物の式（IV）の化合物との反応は、少なくとも酢酸及び無水酢酸の存在下で実施される。
【００４７】
次に、例えば従来の抽出、濾過、蒸留、結晶化等の従来の方法及び装置を用いて、式（Ｉ）の化合物を単離し及び精製し得る。
【００４８】
工程ｄ）は、式（III）の化合物を、
式（IV）：
【００４９】
【化１０】
【００５０】
（式中、Ａｒ及びＲは、上記に定義したとおりである）
で示される化合物と反応させて、
式（Ｖ）：
【００５１】
【化１１】
【００５２】
で示される化合物を得て、次に、式（Ｖ）で示される化合物をアセチル化剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む、二工程の選択肢である。
【００５３】
本発明による工程ｄ）の所定の実施態様において、式（IV）の化合物は、（ジアセトキシヨード）ベンゼン：（ＰｈＩ（ＯＡｃ）2）である。
【００５４】
本発明による工程ｄ）の所定の実施態様において、アセチル化剤は、無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）又は塩化アセチルであり得る。
【００５５】
本発明の所定の実施態様において、工程ｄ）は、適切な溶媒、例えば約１：１の比の例えば水を伴うテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で実施し得る。
【００５６】
次に、従来の方法及び装置を使用して、式（Ｉ）の化合物を単離及び精製し得る。
【００５７】
式（II）のラセミ体は、その内容が参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２００４／０２６８２５に記載されているように調製し得る。
【００５８】
したがって、本発明は、本発明の方法に関与する以下の新規な中間体を包含する：
【００５９】
式（Ｓ）−（II）の化合物の、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール及びＬ−フェニレフリンからなる群より選択される分割剤、最も好ましくは（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールである分割剤との塩。
【００６０】
及び
式（III）：
【００６１】
【化１２】
【００６２】
（式中、Ｒ1、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24及びｎは、本明細書において上記に定義したとおりである）で示される中間体。
【００６３】
好ましい式（Ｓ）−（II）の化合物、及び上記に列挙した分割剤とのその塩は：
Ｒ1が３−フルオロであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が水素であり；かつ
ｎが１である化合物である。
【００６４】
好ましい式（III）の中間体は：
Ｒ1が３−フルオロであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が水素であり；かつ
ｎが１である化合物である。
【００６５】
本発明による方法の所定の実施態様において、ラセミ体（II）は、（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸であり、（Ｓ）−（II）は、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３カルボン酸であり、式（III）の化合物は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用する（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドであり、式（Ｖ）の化合物は、（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンであり、かつ式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、既に本明細書において上記に言及したように、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤であり、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤が有益であり得る疾病の治療又は予防のために使用し得る。これらの疾病は、急性及び慢性神経疾患、認知疾患及び記憶障害を含む。治療可能な神経疾患は、例えばアルツハイマー病、他のタイプの認知症、軽度認知機能障害又はパーキンソン病等の、神経系の外傷性又は慢性変性過程である。他の適応症は、例えば鬱病、不安症、パニック発作、社会恐怖症、統合失調症等の精神疾患、例えば肥満症等の摂食及び代謝疾患、並びにアルコール、ニコチン及び他の依存性薬物の乱用により誘発される離脱症候群の予防及び治療を含む。他の治療可能な適応症は、癌化学療法を原因とする末梢性ニューロパシー（ＷＯ９７／３３，５７２）、報酬欠乏症候群（reward deficiency syndrome）（ＷＯ０１／３４，１７２）又は多発性硬化症の治療（ＷＯ９６／４０，０９５）、及び他の神経炎症性疾患であり得る。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病及び老年認知症の治療及び予防に特に有用である。
【００６８】
化合物の薬理活性は、以下の方法を用いて試験した：
Schlaeger and Christensen ［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］に記載されている手順により、ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、ＥＢＮＡ細胞内に一過渡的にトランスフェクトした。トランスフェクション後、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて、０．５mM ＥＧＴＡ及び０．５mMフェニルメタンスルホニルフロリドを含有する２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０中で、細胞をホモジナイズした。４５，０００ｘｇで遠心分離して細胞膜を得て、０．５mM ＥＧＴＡを含有する２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ８．０による２回の濯ぎステップの後、膜を最終的に上記の緩衝液中に再懸濁し、使用時迄、アリコートを−８０℃で保管した。
【００６９】
Zhou and Panchuk- Voloshina ［Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)］に記載されている方法から適合させた分光光度アッセイにより、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性を、９６−ウェルプレート内でアッセイした。即ち、膜アリコートを、異なる濃度の化合物を含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４中にて、３７℃で３０分間インキュベートした。この期間の後、ＭＡＯ基質チラミンを、１Ｕ／ml西洋わさびペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）及び８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probs）と共に加えることにより、酵素反応を開始させた。サンプルを更に、最終容積２００μlにて３７℃で３０分間インキュベートした後、SpectraMaxプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて、波長５７０nmにて吸収を測定した。ＭＡＯ−Ａに関しては１０μMクロルジリン、ＭＡＯ−Ｂに関しては１０μM Ｌ−デプレニルの存在下、バックグラウンド（非特異的）吸収を測定した。９つの阻害剤濃度を２回用いて得た阻害曲線から、コンピュータープログラムを使用して、データを４パラメータのロジスティック方程式に当て嵌めることにより、ＩＣ50値を決定した。
【００７０】
本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂ阻害剤である。上述したアッセイで測定した、好ましい式（Ｉ）の化合物のＩＣ50値は、１μM又はそれ未満、一般に０．１μM又はそれ未満、理想的には０．０２μM又はそれ未満の範囲内にある。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物は、例えば医薬製剤の形態で、医薬として使用し得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は縣濁剤の剤形で、経口投与し得る。しかしながら、例えば坐薬の剤形で直腸経由で投与しても、又は例えば注射剤の剤形で非経口投与してもよい。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤の製造のために、薬剤的に不活性な無機又は有機担体と共に加工され得る。例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤等のための担体として、ラクトース、トウモロコシ澱粉若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用し得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である；しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質に応じて、通常、担体の使用は必要ではない。液剤及びシロップ剤製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース等である。式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射剤のために、例えばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤を使用し得るが、通常は必要としない。坐薬のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【００７３】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤（flavorant）、浸透圧を変更するための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有し得る。医薬製剤は、治療的に価値のある他の物質も含有し得る。
【００７４】
前述のように、式（Ｉ）の化合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、また、一種又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び所望であれば一種又はそれ以上の治療的に価値のある他の物質を、一種又はそれ以上の治療的に不活性な担体と共にガレヌス製剤投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も本発明の目的である。
【００７５】
用量は、幅広い範囲内で変動し得、また勿論、各特定の場合における個人の要求に適合される。一般に、経口又は非経口投与のための有効な用量は、記載する全ての適応症に関して、０．０１〜２０mg／kg／日であり、用量０．１〜１０mg／kg／日が好ましい。したがって、体重７０kgのヒト成人のための一日用量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／日にある。
【００７６】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供する。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単に代表するものとして考慮するべきである。略語「ＲＴ」は、「室温」を意味する。
【００７７】
実施例１
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸の調製（式（II）の化合物）
【００７８】
４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミン（３１．２ｇ、１４４mmol）を、トルエン（２０８mL）及び酢酸（５２mL）に溶解した。イタコン酸（１８．９６ｇ、１４４mmol）を撹拌した混合物に加えた。混合物を加熱還流し（１０１℃）、この温度で３時間保持した。冷却すると、生成物が結晶化し始めた。１０℃で、ヘプタン（１２５mL）を懸濁液に加え、それを０℃で１時間撹拌し、濾過した。結晶をトルエン／ヘプタン １：１及びヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、粗生成物（４３．２ｇ）を得た。粗生成物を高温の酢酸イソプロピルでの処理により精製して、rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（４０．５ｇ、８６％；ＨＰＬＣ：９９．２％面積）、融点１４８〜１４９℃（未補正）で得た。
【００７９】
実施例２
所望でない豊富化（Ｒ）−（II）の回収を含む、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸［（Ｓ）−（II）］の調製及びそのラセミ化
（本発明による工程ａ））
【００８０】
ａ）式（Ｓ）−（II）の化合物の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの塩の調製
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１５．０ｇ、４５．６mmol）を、アセトニトリル／水 ９５：５（１５０mL）に７５℃で溶解した。この温度で、アセトニトリル／水 ９５：５（１０mL）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（６．２５ｇ、４５．６mmol）の溶液を加えた。加熱浴の電流を切り、種結晶を幾らか加えて結晶化を開始した。懸濁液をゆっくりと室温に冷却しながら撹拌を３時間続けた。結晶を濾過により回収し、温（４０℃）アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記塩（９．９ｇ、４７％）を＞９９．９：０．１ ｄｒ（ＨＰＬＣにより測定）で、［ａ］Ｄ−４．７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）で得た。
【００８１】
ｂ）式（Ｓ）−（II）の化合物のその塩からの遊離
分離漏斗中で、上記塩の大部分（８．９５ｇ、１９．２mmol）を酢酸エチル（１４０mL）に加えた。時々撹拌しながら、氷水（〜１００mL）及び２N硫酸（〜２５mL）をｐＨ２に達するまで数回に分けて加えた。水相を分離し、酢酸エチル（１４０mL）で抽出した。有機層を希ブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、〜４０mLの容量に濃縮した。ヘプタン（３０mL）を懸濁液に加え、それを０℃で２時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。生成物を高温の酢酸イソプロピルでの処理により精製して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６．３７ｇ、ラセミ酸に基づき４７％）を白色の結晶として、融点１５７℃で得た。ＨＰＬＣ測定によると、純度は１００％（面積）であり、鏡像体の比率は＞９９．９：０．１であった。
【００８２】
ｃ）豊富化（Ｒ）−（II）化合物の単離
セクションａ）に記載のように（Ｓ）−（II）化合物のフェニルグリシノール塩の単離から得た母液を濃縮して、豊富化（Ｒ）−（II）化合物を含む粗フェニルグリシノール塩（１１．４ｇ）を得た。酢酸エチル（１４０mL）と共にこの物質を、セクションｂ）に記載の（Ｓ）−（II）化合物の遊離から残った酸性水相に加えた。塩を溶解した後に得られた水相は依然として酸性であった。混合した後、水相を分離し、酢酸エチルの他の部分（１４０mL）で抽出した。有機相を半濃縮塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム（７５ｇ）で乾燥し、濃縮して〜４０mLの容量にした。ヘプタン（３０mL）を懸濁液に加え、それを０℃で２時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、豊富化（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（７．４ｇ、ラセミ酸に基づき４９％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣによる物質の純度は９８．８％（面積）であり、鏡像体の比率（Ｒ）：（Ｓ）を、９１．５：８．５で測定した。
【００８３】
ｄ）豊富化（Ｒ）−（II）化合物の１容器中でのラセミ化
セクションｃ）に記載のようにして得た豊富化（Ｒ）−（II）化合物（７．４ｇ）を、メタノール（５０mL）に懸濁した。懸濁液に濃硫酸（０．１１ｇ）及び２，２−ジメトキシプロパンを加えた。混合物を、ＨＰＬＣでモニターして豊富化（Ｒ）−（II）化合物をメチルエステルに完全に変換するまで８０℃で２時間撹拌した。５℃まで冷却した後、メタノール中の５．４Mナトリウムメトキシド（２．９１mL）の溶液を、メタノール（４mL）で希釈し、１０分以内に滴下した。得られた反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に１０℃に冷却した。この温度で、２N ＮａＯＨ（４０mL）を２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にメタノールを除去するまで減圧下で濃縮した。１０℃で氷（２５ｇ）を残渣に加え、続いて２N硫酸をｐＨ２に達するまで滴下した。得られた懸濁液をさらに１時間撹拌した。生成物を濾過により回収し、中和するまで水で洗浄し、減圧下で４０℃で乾燥して、rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（７．１ｇ）を白色の粉末として得た。ＨＰＬＣ測定によると、純度は９７．３％（面積）であり、鏡像体の比率は５１．５：４８．５であった。
【００８４】
実施例３
０．７当量（Ｒ）−フェニルグリシノールを用いる分割
（本発明による工程ａ））
【００８５】
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩を、実施例２ａ）に記載と同様に、アセトニトリル／水 ９５：５（５０mL）中のrac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（５ｇ、１５．２mmol）から、アセトニトリル／水 ９５：５（３．３mL）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１０．６mmol、０．７当量）１．４６ｇのみの溶液を使用して調製した。塩（３．２ｇ、ラセミ酸に基づき４５％）から鏡像体比率９９．７：０．３で得た（Ｓ）−（II）化合物を、実施例２ｂ）に記載と同様の方法で遊離し、精製して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２．２１ｇ、ラセミ酸に基づき４４％）を高い純度（ＨＰＬＣ：９９．４％面積）で、＞９９．９：０．１％ ｅｒで得た。
【００８６】
実施例４
０．６当量（Ｒ）−フェニルグリシノールを用いる分割
（本発明による工程ａ））
【００８７】
ａ）（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩の調製
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩を、実施例２ａ）に記載と同様の方法で、アセトニトリル（５６０mL）及び水（３４mL）の混合物中のrac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（６０．００ｇ、０．１８２mol）から、アセトニトリル（７２mL）及び水（６mL）の混合物中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（０．１０９mol、０．６当量）１５．００ｇのみの溶液を使用して調製し、塩３４．４９ｇ（ラセミ酸に基づき４０％）（ｄｒ ９９．７：０．３）を得た。
【００８８】
ｂ）（Ｓ）−（II）化合物のその塩からの遊離
水（４９５mL）中の上記塩（３３．００ｇ、７０．７４mmol）の懸濁液を、硫酸（１０％）５５．２ｇで２０〜２５℃で処理し、得られた懸濁液（ｐＨ１．４〜１．７）を２０〜２５℃で２〜３時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、水（２×１２５mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２２．９４ｇ、ラセミ酸に基づき４０％）を白色の結晶として得た。ＨＰＬＣ測定によると、純度は９９．９％（m/m）であり、鏡像体の比率は９９．７：０．３であった。
【００８９】
実施例５
０．５当量（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールを用いる塩形成
（本発明による工程ａ））
【００９０】
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩を、実施例２ａ）に記載と同様の方法で、アセトニトリル／水 ９５：５（１００mL）中のrac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１０ｇ、３０．４mmol）から、アセトニトリル／水 ９５：５（６．７mL）中の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（１５．２mmol、０．５当量）２．０８３ｇのみの溶液を使用して調製した。塩（５．６ｇ、ラセミ酸に基づき３９．５％）を鏡像体比率９９．８：０．２で得た。
【００９１】
実施例６
イソプロパノール／水中での分割
（本発明による工程ａ））
【００９２】
ａ）（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの（Ｓ）−（II）化合物の塩の調製
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、１５．２mmol）を、イソプロパノール（４７．５mL）及び水（２．５mL）の混合物に７５℃で溶解した。この温度で、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール（２．０８ｇ、１５．２mmol）を加えた。加熱浴の電源を切り、種結晶をいくらか加えて結晶化を開始した。３０分後、加熱浴を除去し、懸濁液をゆっくりと室温に冷却しながら撹拌を続けた。４時間後、結晶を濾過により回収し、９５％イソプロパノール水溶液で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗塩（３．４８ｇ）を９６．５：３．５ ｄｒ（ＨＰＬＣにより測定）で得た。粗塩を高温の９５％イソプロパノール水溶液中で処理して、単離した後、標記塩（３．２４ｇ、４６％）を９７．９：２．１ ｄｒで得た。
【００９３】
ｂ）（Ｓ）−（II）化合物のその塩からの遊離
上記塩（３．２４ｇ、６．９４mmol）を、酢酸エチル（５０mL）、氷（１０ｇ）及び２N硫酸（４mL）で処理した。水相を分離し、酢酸エチル（２０mL）で抽出した。有機層を希ブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥し、濃縮した。残渣（２．２１ｇ）を、酢酸イソプロピル（８mL）を還流しながら２０時間処理した。冷却した後、結晶を濾過により回収し、酢酸イソプロピル（２×３mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２．０２ｇ、ラセミ酸に基づき４０％）を＞９９．９：０．１ ｅｒで得た。
【００９４】
実施例７〜２３
別の分割剤を用いる分割実験（比較例）
（本発明による工程ａ））
【００９５】
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１００mg）を、撹拌しながら９５％ ＥｔＯＨ水溶液（１mL）に５０℃で溶解した。分割剤（１当量）を加え、得られた混合物をゆっくりと室温に冷却した。撹拌を一晩続けた。形成した結晶を濾過により単離した。結晶が現れない場合、ジイソプロピルエーテル（０．２mL）を加え、結晶を単離する前に撹拌をしばらくの間続けた。遊離酸を、結晶質塩から希硫酸を用いる酸性化の後に酢酸エチルでの抽出により単離した。鏡像体比率（Ｓ）：（Ｒ）をＨＰＬＣによりキラルカラムで測定し、結果を表１に示す。
【００９６】
【表１】
【００９７】
実施例２４〜３３
種々の溶媒（比較例を含む）における分割実験
（本発明による工程ａ）
【００９８】
rac−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸を、撹拌しながら高温の溶媒に溶解した。分割剤（１当量）を加え、得られた混合物をゆっくりと室温に冷却した。撹拌を一晩続けた。形成した結晶を濾過により単離した。遊離酸を、結晶質塩のサンプルから希硫酸を用いる酸性化の後に酢酸エチルでの抽出により単離した。鏡像体比率（Ｓ）：（Ｒ）をＨＰＬＣによりキラルカラムで測定した。結果を表２に示す。
【００９９】
【表２】
【０１００】
実施例３４
１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いる（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドの調製（式（III）の化合物）
（本発明による工程ｂ））
１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．２７ｇ、５１．０mmol）を懸濁し、テトラヒドロフラン（１１０mL）に１８℃で部分的に溶解した。（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１４．０ｇ、４２．５mmol；鏡像体純度（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．５：０．５）を、すすぎにテトラヒドロフラン（３０mL）を一緒に使用して、固体で加えた。混濁溶液は１５分後に白色の懸濁液になり、１６〜２０℃で１時間撹拌し、次に撹拌したテトラヒドロフラン（８０mL）中の２５％アンモニア水溶液（７．９５mL）の中に移した。白色の懸濁液の最後の部分を、すすぐためにテトラヒドロフラン（１０mL）の助けを借りて移した。０．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して〜７０mLの容量にし、水（３００mL）で希釈した。幾らかの氷を加え、温度を２０〜２５℃に保持した。白色の沈殿物を濾過により回収し、水／テトラヒドロフラン ８０：２０及びヘプタンで洗浄した。減圧下で２０〜４５℃で乾燥して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（１３．５ｇ、９６％）を白色の固体として得た。ＨＰＬＣによる物質の純度は９６．９％（面積）であり、鏡像体の比率（Ｓ）：（Ｒ）を９９．７：０．３で測定した。
【０１０１】
実施例３５
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（式（III）の化合物）を調製するための別法
（本発明による工程ｂ））
テトラヒドロフラン（４０mL）中の（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、６．０７mmol；鏡像体純度（Ｓ）：（Ｒ）＞９９．９：０．１）に、Ｎ−メチルモルホリン（６７６mg、６．６８mmol）を０℃で加えた。２０分間撹拌した後、クロロギ酸エチル（７２５mg、６．６８mmol）の溶液を１０分間かけて滴下し、撹拌を０℃でさらに２０分間続けた。次にアンモニア（過剰量）を得られた懸濁液に通して１５分間泡立てた。反応混合物を室温まで温め、１５分間撹拌した。水（５０mL）を加え、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発した。沈殿した生成物を濾過により回収し、水及びtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で４５℃で乾燥して、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（１．７５ｇ、８８％）を得た。ＨＰＬＣによる生成物の純度は９８．９％（面積）であり、鏡像体の比率（Ｓ）：（Ｒ）を９９．８：０．２で測定した。
【０１０２】
実施例３６
（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（式（Ｖ）の化合物）の調製
（本発明による工程ｄ））
（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（１０．０ｇ、３０．５mmol；鏡像体純度（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．６：０．４、実施例３４に記載の方法を用いて調製）を、テトラヒドロフラン（８０mL）及び水（８０mL）の混合物に懸濁した。（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１２．７５ｇ、３９．６mmol）を２０℃で撹拌しながら一度に加えた。撹拌を続け、水浴を使用して温度２０℃に保持した。全反応時間３．５時間の後、ＨＰＬＣによると０．５％未満の出発物質が残った。酢酸エチル（１００mL）及び１Nメタンスルホン酸水溶液（５０mL）の反応混合物を加えた。テトラヒドロフラン及び酢酸エチルを減圧下での蒸発により除去し、酢酸エチルの他の部分（１００mL）を残留混合物に加えた。ウレア状副生成物を濾過により除去し、幾らかの酢酸エチル及び水で洗浄した。濾液を分液漏斗に移した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。各有機相を０．１Nメタンスルホン酸水溶液（２×４０mL）で洗浄した。水相を合わせ、溶解した酢酸エチルを減圧下で除去した。冷４０％ＮａＯＨ水溶液及び氷を加えて０℃でｐＨを１１に調整した。沈殿物を濾過により回収し、濾液が中和するまで水で洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、７６％）を、化学純度（面積）：９８．８％（ＨＰＬＣにより測定）で得た。生成物を続く工程で更に精製しないで使用した。
【０１０３】
実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（式（Ｉ）の化合物）の調製
（本発明による工程ｄ））
前記実施例に記載のように調製した（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（７．０ｇ、２３．３mmol）を、ジクロロメタン（７０mL）と一緒に反応フラスコ中に充填した。ジクロロメタン（１０mL）中の無水酢酸（２．９７ｇ、２９．１mmol）の溶液を、撹拌しながら４０℃で３０分間かけて滴下した。反応時間１．５時間の後、ＨＰＬＣによると出発物質が残らなかった。アセトン（２５０mL）を加え、混合物を減圧下で濃縮して〜５０mLの容量にした。残渣をアセトン（２５０mL）に６０℃で溶解した。温溶液を炭で処理し、得られた懸濁液を濾過し、炭を温アセトンで洗浄した。濾液を６０℃で濃縮して〜５０mLの容量にすると、生成物が結晶化し始めた。tert−ブチルメチルエーテル（１００mL）を室温で加え、懸濁液をこの温度で一晩保持した。結晶を濾過により回収し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（７．０ｇ、８８％）をオフホワイトの粉末として得た。ＨＰＬＣによる物質の純度は９９．４％（面積）であり、鏡像体の比率（Ｓ）：（Ｒ）を＞９９．９：０．１で測定した。元素分析の結果（Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｆ，Ｏ）は、予測値に相当した。
【０１０４】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（式（Ｉ）の化合物）の調製
（本発明による工程ｃ））
酢酸（１９０mL）中の（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（２０．００ｇ、６０．９１mmol）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２５．６０ｇ、７９．４８mmol）及び酢酸ナトリウム（１０．００ｇ、１２．１９mmol）の溶液に、無水酢酸（２０mL）を加え、清澄な溶液を６０℃まで加熱し、この温度で１６〜２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（３０mL）を滴下した。次に水（２００mL）を加え、得られた懸濁液を５０〜６０℃で１５０〜１００mbarで濃縮した。水の他の部分（２００mL）を加え、懸濁液を濃縮した。これを水１００mLで３回繰り返した。次に懸濁液に水（３００mL）及びジクロロメタン（４００mL）を加え、層を分離した。水相をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００mL）で洗浄した。次にジクロロメタンを留去し、続けてエタノール（５００mL）で置き換えて、最終容量を約３００mLにした。次にこの混合物を加熱還流し、清澄な溶液を炭素（１．４ｇ）で処理した。黒色の混合物を濾過し、濾液からエタノールを留去し、２−ブタノン（２６０mL）で置き換えた。混合物を７５〜７９℃まで加熱し、この温度で１時間撹拌した。冷却し播種すると、生成物が６０℃で結晶化し始めた。混合物を０〜５℃に２〜３時間以内に冷却し、この温度で１〜２時間撹拌した。結晶を濾過により回収し、２−ブタノン（８０mL）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物１５．７９ｇ（７５％）を白色の結晶として得た。ＨＰＬＣ測定によると、純度は９９．０％（m/m）であり、鏡像体の比率は９９．９：０．１であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３】
で示される、鏡像的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化１４】
で示されるラセミ体を分割剤で分割して、
式（Ｓ）−（II）：
【化１５】
で示される（Ｓ）−鏡像体を得る工程、
ｂ）式（Ｓ）−（II）で示される鏡像体を、
式（III）：
【化１６】
で示される、対応する第一級アミドに変換する工程、
ｃ）式（III）で示される化合物を、少なくとも酢酸及び／又は無水酢酸の存在下、
式（IV）：
【化１７】
で示される化合物と直接反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
ｄ）あるいは、式（III）で示される化合物を、式（IV）で示される化合物と反応させて、
式（Ｖ）：
【化１８】
で示される化合物を得て、
次に、式（Ｖ）で示される化合物をアセチル化剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程
を含み；
上記の式中、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はＣ1-6−アルキルからなる群より選択される一つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり；かつ
Ｒは、一つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されたＣ1-6−アルキルであり；
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ
ｎは、０、１、２又は３である、方法。
【請求項２】
分割剤が、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−チオミカミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｌ−フェニレフリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、Ｌ−プロリノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール及び（Ｒ）−（＋）−１−（−ナフチル）−エチルアミンからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
分割剤が、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）において、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、イソプロパノール及びＥｔＯＨからなる群より選択される溶媒が使用される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
溶媒が、アセトニトリルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）において、式（Ｓ）−（II）で示される鏡像体の、対応する式（III）で示される第一級アミドへの変換が、１，１’−カルボニルジイミダゾール及びアンモニア源を用いて行われる、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
アンモニア源が、アンモニア水溶液又は酢酸アンモニウムから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）において、式（Ｓ）−（II）で示される鏡像体の、対応する式（III）で示される第一級アミドへの変換が、Ｎ−メチルモルホリン、クロロギ酸エチル及びアンモニア源を用いて行われる、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
アンモニア源が、気体アンモニアである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）において、更に溶媒としてテトラヒドロフランが使用される、請求項６〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
工程ｃ）において、式（IV）で示される化合物が、（ジアセトキシヨード）ベンゼンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
工程ｄ）において、式（IV）で示される化合物が、（ジアセトキシヨード）ベンゼンである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
工程ｄ）において、アセチル化剤が、無水酢酸又は塩化アセチルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）において、溶媒としてテトラヒドロフランと水が、１：１の比で使用される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
ラセミ体（II）が、（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸であり、（Ｓ）−（II）が、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸であり、式（III）で示される化合物が、１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用する（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドであり、式（Ｖ）で示される化合物が、（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンであり、かつ式（Ｉ）で示される化合物が、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
工程ａ）が：
ａ１）ラセミ体（II）、及びラセミ体（II）と共に（Ｓ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物（Ｓ）−（II）の塩を得る工程；
ａ２）化合物（Ｓ）−（II）の塩を反応混合物から単離し、上記化合物（Ｓ）−（II）をその塩から遊離する工程；
ａ３）工程ａ１）の反応混合物中に残存する化合物（Ｒ）−（II）を単離する工程；
ａ４）単離された化合物（Ｒ）−（II）をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程；
ａ５）ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程ａ１）〜ａ４）を必要な回数だけ反復する工程
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
工程ａ）が：
ａ１’）ラセミ体（II）、及びラセミ体（II）と共に（Ｒ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物（Ｒ）−（II）の塩を得る工程；
ａ２’）化合物（Ｒ）−（II）の塩を反応混合物から単離し、上記化合物（Ｒ）−（II）をその塩から遊離する工程；
ａ３’）工程ａ１’）の反応混合物中に残存する化合物（Ｓ）−（II）を単離する工程；
ａ４’）単離された化合物（Ｒ）−（II）をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程；
ａ５’）ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程ａ１’）〜ａ４’）を必要な回数だけ反復する工程
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
式（III）：
【化１９】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ、
ｎは、０、１、２又は３である）で示される中間体化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が３−フルオロであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が、水素であり；かつ
ｎが１である、請求項１８記載の式（III）で示される中間体化合物。
【請求項２０】
式（Ｓ）−（II）：
【化２０】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ
ｎは、０、１、２又は３である）で示される中間体化合物の、
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール及びＬ−フェニレフリンからなる群より選択される塩との塩。
【請求項２１】
Ｒ1が３−フルオロであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が、水素であり；かつ
ｎが１である、請求項２０記載の式（Ｓ）−（II）で示される中間体化合物の塩。
【請求項２２】
請求項２０又は２１記載の式（Ｓ）−（II）で示される中間体化合物の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの塩。
【請求項２３】
上述したような発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３】
で示される、鏡像的に純粋な４−ピロリジノフェニルベンジルエーテル誘導体の製造方法であって、
ａ）式（II）：
【化１４】
で示されるラセミ体を分割剤で分割して、
式（Ｓ）−（II）：
【化１５】
で示される（Ｓ）−鏡像体を得る工程、
ｂ）式（Ｓ）−（II）で示される鏡像体を、
式（III）：
【化１６】
で示される、対応する第一級アミドに変換する工程、
ｃ）式（III）で示される化合物を、少なくとも酢酸及び／又は無水酢酸の存在下、
式（IV）：
【化１７】
で示される化合物と直接反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
ｄ）あるいは、式（III）で示される化合物を、式（IV）で示される化合物と反応させて、
式（Ｖ）：
【化１８】
で示される化合物を得て、
次に、式（Ｖ）で示される化合物をアセチル化剤と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る工程
を含み；
上記の式中、
Ａｒは、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はＣ1-6−アルキルからなる群より選択される一つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されたアリールであり；かつ
Ｒは、一つ又はそれ以上のハロゲンで場合により置換されたＣ1-6−アルキルであり；
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ
ｎは、０、１、２又は３である、方法。
【請求項２】
分割剤が、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−チオミカミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール、Ｌ−フェニレフリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン、Ｌ−プロリノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール及び（Ｒ）−（＋）−１−（−ナフチル）−エチルアミンからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
分割剤が、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）において、アセトン、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−ブタノン、イソプロパノール及びＥｔＯＨからなる群より選択される溶媒が使用される、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
溶媒が、アセトニトリルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）において、式（Ｓ）−（II）で示される鏡像体の、対応する式（III）で示される第一級アミドへの変換が、１，１’−カルボニルジイミダゾール及びアンモニア源を用いて行われる、請求項１〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
アンモニア源が、アンモニア水溶液又は酢酸アンモニウムから選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
工程ｂ）において、式（Ｓ）−（II）で示される鏡像体の、対応する式（III）で示される第一級アミドへの変換が、Ｎ−メチルモルホリン、クロロギ酸エチル及びアンモニア源を用いて行われる、請求項１〜６のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
アンモニア源が、気体アンモニアである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）において、更に溶媒としてテトラヒドロフランが使用される、請求項６〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
工程ｃ）において、式（IV）で示される化合物が、（ジアセトキシヨード）ベンゼンである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
工程ｄ）において、式（IV）で示される化合物が、（ジアセトキシヨード）ベンゼンである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
工程ｄ）において、アセチル化剤が、無水酢酸又は塩化アセチルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄ）において、溶媒としてテトラヒドロフランと水が、１：１の比で使用される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
ラセミ体（II）が、（ＲＳ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸であり、（Ｓ）−（II）が、（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸であり、式（III）で示される化合物が、１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用する（Ｓ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミドであり、式（Ｖ）で示される化合物が、（Ｓ）−４−アミノ−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンであり、かつ式（Ｉ）で示される化合物が、（Ｓ）−Ｎ−｛１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミドである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
工程ａ）が：
ａ１）ラセミ体（II）、及びラセミ体（II）と共に（Ｓ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物（Ｓ）−（II）の塩を得る工程；
ａ２）化合物（Ｓ）−（II）の塩を反応混合物から単離し、上記化合物（Ｓ）−（II）をその塩から遊離する工程；
ａ３）工程ａ１）の反応混合物中に残存する化合物（Ｒ）−（II）を単離する工程；
ａ４）単離された化合物（Ｒ）−（II）をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程；
ａ５）ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程ａ１）〜ａ４）を必要な回数だけ反復する工程
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
工程ａ）が：
ａ１’）ラセミ体（II）、及びラセミ体（II）と共に（Ｒ）−（II）化合物の塩を形成可能な分割剤を含有する溶媒中で反応混合物を調製して、化合物（Ｒ）−（II）の塩を得る工程；
ａ２’）化合物（Ｒ）−（II）の塩を反応混合物から単離し、上記化合物（Ｒ）−（II）をその塩から遊離する工程；
ａ３’）工程ａ１’）の反応混合物中に残存する化合物（Ｓ）−（II）を単離する工程；
ａ４’）単離された化合物（Ｒ）−（II）をラセミ化して、再利用ラセミ体を得る工程；
ａ５’）ラセミ体を再利用ラセミ体で置き換えて、工程ａ１’）〜ａ４’）を必要な回数だけ反復する工程
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
式（III）：
【化１９】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ、
ｎは、０、１、２又は３である）で示される中間体化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が３−フルオロであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が、水素であり；かつ
ｎが１である、請求項１８記載の式（III）で示される中間体化合物。
【請求項２０】
式（Ｓ）−（II）：
【化２０】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、互いに独立して、水素及びハロゲンからなる群より選択され；かつ
ｎは、０、１、２又は３である）で示される中間体化合物の、
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、シンコニジン、Ｄ−フェニルアラニノール、（＋）−フェニルエチルアミン、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−シス−１−アミノ−２−インダノール及びＬ−フェニレフリンからなる群より選択される塩との塩。
【請求項２１】
Ｒ1が３−フルオロであり；
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24が、水素であり；かつ
ｎが１である、請求項２０記載の式（Ｓ）−（II）で示される中間体化合物の塩。
【請求項２２】
請求項２０又は２１記載の式（Ｓ）−（II）で示される中間体化合物の（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノールとの塩。
【請求項２３】
上述したような発明。
【公開番号】特開２０１２−６７１２２（Ｐ２０１２−６７１２２Ａ）
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−２５２４１３（Ｐ２０１１−２５２４１３）
【出願日】平成２３年１１月１８日（２０１１．１１．１８）
【分割の表示】特願２００８−５０１２１７（Ｐ２００８−５０１２１７）の分割
【原出願日】平成１８年３月１４日（２００６．３．１４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２５２４１３（Ｐ２０１１−２５２４１３）
【出願日】平成２３年１１月１８日（２０１１．１１．１８）
【分割の表示】特願２００８−５０１２１７（Ｐ２００８−５０１２１７）の分割
【原出願日】平成１８年３月１４日（２００６．３．１４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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