ＰＩ３Ｋ阻害剤としてのアミノトリアゾール
本発明は式(I)の化合物に関する。前記化合物は免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害またはアレルギー性障害の処置または予防のために、タンパク質キナーゼ阻害剤、特にPI3Kの阻害剤として有用である。本発明は同様に、前記化合物を含む薬学的組成物、そのような化合物の調製、ならびに医薬の生成および医薬としての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグナル伝達、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走およびサイトカイン分泌などの細胞活性を調節するためにタンパク質キナーゼ活性を調節するのに有用な、新規なクラスのキナーゼ阻害剤、それらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび代謝産物などに関する。より具体的には、本発明は、キナーゼ活性、特にPI3K活性、および上述した細胞活性に関連するシグナル伝達経路を阻害、制御および/または調節する化合物を提供する。さらに、本発明は、例えば免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害およびアレルギー性障害などの疾患の処置のための、前記化合物を含む薬学的組成物、ならびに前記化合物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質および脂質キナーゼは、細胞外メディエータまたは刺激、例えば増殖因子、サイトカインまたはケモカインに応答して、細胞の活性化、増殖、分化および生存を制御するシグナル伝達事象に関与している。一般に、タンパク質キナーゼは二つの群、つまりそのタンパク質基質中のチロシン残基を選択的にリン酸化するものならびにセリンおよび/またはトレオニン残基を選択的にリン酸化するものに分類される。これとは対照的に、脂質キナーゼは種々の脂質基質をリン酸化する。
【０００３】
不適切に高いタンパク質または脂質キナーゼ活性は、がん、代謝性疾患、免疫疾患および炎症性障害を含む多くの疾患に関与している。これは、酵素の突然変異、過剰発現または不適切な活性化による制御機構の不全によって、直接的にまたは間接的に引き起こされうる。これらの場合の全てにおいて、キナーゼの選択的阻害は有益な治療効果を有するものと期待される。
【０００４】
ホスホイノシチド3-キナーゼ(ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、PI3Kとも呼ばれる)は、多くの細胞内シグナル伝達事象において、例えば、T細胞受容体シグナル伝達において極めて重要な役割を果たす脂質キナーゼの一群に当たる。PI3Kファミリーの成員の中には、タンパク質キナーゼ活性を示すものもある(Cantley, 2002, Science 296(5573):1655-7; Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem. 70:535-602; Bondeva et al., 1998, Science 282(5387):293-6)。
【０００５】
PI3Kはホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸(PtdIns(4,5)P2)またはホスファチジルイノシトール(PtdIns)の3'-OH基でのリン酸化を触媒し、結果的に、二次情報伝達物質ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PtdIns(3,4,5)P3)またはホスファチジルイノシトール-3-リン酸(PtdIns(3)P)を生ずるシグナル伝達脂質キナーゼのスーパーファミリーに属する。PtdIns(3,4,5)P3は、SH2含有イノシトールホスファターゼ(SHIP)によってPtdIns(3,4)P2に変換されることができ、またはホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)ホスファターゼにより脱リン酸化されて、PtdIns(4,5)P2を再生することができる。3'-リン酸化ホスホイノシチドであるPtdIns(3,4,5)P3、PtdIns(3,4)P2 PtdIns(4,5)P2、PtdIns(5)PおよびPtdIns(3)Pは脂質-タンパク質の直接的相互作用によってさまざまなシグナル伝達タンパク質(PtdIns結合タンパク質; PtdIns-BP)を動員し、活性化する(Fruman et al., 1998, Annu. Rev. Biochem. 67:481-507; Hawkins et al., 2006, Biochem. Soc. Trans. 34:647-62)。
【０００６】
ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PtdIns(3,4,5)P3)は、さまざまな細胞タンパク質のプレクストリン相同(PH)ドメインなどの、脂質結合ドメインのためのドッキングプラットフォームとして作用することにより、二次情報伝達物質として重要な役割を有している。これらには、下流のキナーゼカスケードの引き金を引くキナーゼ(3-ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ1 (PDK1)およびタンパク質キナーゼB (PKB)/Aktなどの)、ならびに低分子GTPaseの活性を制御するグアニンヌクレオチド交換因子(VavおよびP-Rexなどの)が含まれる(Wymann et al., 2005, Curr Opin Cell Biol. 17(2): 141-9; Wymann et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci. 24(7):366-76)。
【０００７】
PI3キナーゼ活性化は、細胞増殖、細胞分化、細胞増殖、細胞生存、アポトーシス、接着、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、収縮、食作用 小胞輸送、受容体内在化、分泌、タンパク質合成および代謝経路に不可欠なものを含めて、種々のシグナル伝達経路に関与するものと考えられている。PI3Kガンマ(γ)およびデルタ(δ)アイソフォームは白血球活性化のいくつかの局面に関与するものと思われる(Rommel et al., 2007, Nat. Rev. Immunol. 7(3):191-201; Ruckle et al., 2006, Nat. Rev. Drug Discov. 5(11):903-18)。
【０００８】
さまざまな種類のPI3Kが同定されており、その一次および二次構造、制御様式ならびに基質特異性にしたがって三つのクラスに分類されている。クラスI PI3Kは、これまで最もよく研究されており、触媒サブユニットおよび制御アダプターサブユニットからなるヘテロ二量体タンパク質を含み、その性質によってクラスIAおよびIB PI3Kへのさらなる下位分類が決まる。クラスII PI3Kはインビボの基質としてPtdInsを使い、ホスファチジルイノシトール-3-リン酸(PtdIns(3)P)を生ずる。クラスII酵素は、クラスI酵素と同様に、受容体チロシンキナーゼ(RTK)、サイトカイン受容体およびインテグリンを介した外部刺激によって活性化されうるといういくつかの証拠が提示されており、がん、創傷治癒およびインスリンシグナル伝達における役割が示唆されている。これとは対照的に、ヒトでは単一の種(hVps34)によって表される、クラスIII PI3Kは、休止細胞においてさえも比較的高い活性を有する。クラスIIIは最も古くからのPI3K型に当たり、基質としてPtdInsを排他的に用いて、PtdIns(3)Pを生ずる。PI3Kのこのクラスはエンドサイトーシス膜輸送、ファゴソーム成熟および自食作用に関与している(Falasca et al., 2007, Biochem. Soc. Trans. 35:211-4; Lindmo et al., 2006, J. Cell Sci. 119:605-14)。
【０００９】
クラスIA、つまりPI3Kα、βおよびδ(PIK3CA、PIK3CBおよびPIK3CD)は、3つの触媒サブユニットp110α、p110βまたはp110δのうちの1つと複合体を形成するSH2ドメイン含有制御サブユニット(p85; 5つの異なるアイソフォームが同定されている)からなる(Bader et al., 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12):921-9)。
【００１０】
PI3K経路内の遺伝的多型はまた、2型糖尿病のリスクの増大と関連付けられている。インスリン様増殖因子1 (IGF1)受容体の下流では、クラスI PI3Kを通じたシグナル伝達が増殖および発生を制御している。タンパク質の酵素活性を増大する、PI3Kαをコードする遺伝子の増幅および点突然変異が、ヒトがんに頻繁に見られている(Bader et al., 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12):921-9)。PI3K活性化およびPIP3産生は、インスリンがもたらす大部分の生物学的応答の基礎である。活性化されたインスリン受容体(IR)は、インスリン受容体基質(IRS)ファミリーのアダプタータンパク質を結合かつリン酸化することによりPI3K活性を誘発する。リン酸化により、IRSは、p110酵素(主にαおよびβアイソフォーム)を結果的に動員するp85制御サブユニットのドッキング部位として働く。PIP3産生はグルコース取り込み、トリグリセリド形成、グリコーゲン合成、脂肪分解および肝臓でのグルコース新生阻害などの、さまざまな代謝過程を制御する下流のエフェクタを活性化する(Knight et al., 2006, Cell 125(4): 733-747; Foukas et al., 2006, Nature, 441(7091):366-70)。
【００１１】
PI3Kβは、血小板の活性化および凝集に必要な、インテグリンα(IIb)β(3)の形成および安定性の制御に関係付けられている。インビボで閉塞性血栓形成を取り除くが、出血時間を引き延ばさないアイソフォーム選択的なPI3K p110β阻害剤が開発されている。これらの研究ではPI3K p110βを血栓症治療のために重要な新しい標的と定義している(Jackson et al., 2005, Nat. Med. 11 (5):507-14)。
【００１２】
PI3Kδは主として造血系において発現しており、PI3Kδ欠損マウスは、生存可能で、生殖可能で、見かけ上は健常であり、正常な寿命を有する(Vanhaesebroeck et al., 2005. Trends in Biochemical Sciences 30, 194-204)。PI3Kδは、T細胞およびB細胞シグナル伝達、肥満細胞媒介性アレルギー応答、好中球の酸化的破壊ならびに、おそらくは、血管外遊走において重要な役割を有する。PI3Kδに選択的なPI3K阻害剤は好中球活性化の動物モデルにおいて好中球活性化を遮断することが報告されており、したがってPI3kδは抗炎症薬開発の標的として指摘されている(Sadhu et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Communications 308, 764-769)。
【００１３】
PI3Kγは、クラスIB (PIK3CG)の唯一の成員であり、その活性化および細胞内局在を制御する2つの制御サブユニットp101およびp84のどちらかと会合している。PI3Kγの活性化は、百日咳毒素感受性Gαi共役Gタンパク質共役受容体(GPCR)の活性化後のGタンパク質のβγサブユニットとのPI3Kγの触媒ドメインの直接的な会合によって推進される。さらに、PI3KγはRasにより触媒サブユニットとの直接的な相互作用によって活性化されうる。PI3Kγは、その脂質キナーゼ活性のほかに、タンパク質キナーゼ活性を有する。PI3Kγは制御サブユニットおよび基質としてそれ自体を用い、どちらの事象もともに脂質キナーゼ活性の増大をもたらす(Leopoldt et al., 1998, J. Biol. Chem. 273(12):7024-9)。
【００１４】
その他のタンパク質、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)はPI3Kγに結合することができ、その酵素活性に加えてタンパク質の足場機能も示唆している。PI3Kγは内皮細胞においてJNKキナーゼ経路の剪断感受性の誘発を媒介することも、MEKキナーゼを活性化することも示されている(Patrucco et al., 2004, Cell 118(3):375-87; Voigt et al., 2006, J. Biol. Chem. 281(15):9977-86)。
【００１５】
マウスPI3Kγタンパク質はPik3cg遺伝子座によりコードされている。機能的PI3Kγを欠くマウス(PI3Kg-/-マウス)は生存可能で、生殖可能であり、慣用のマウス施設で正常な寿命を示した。さらなる研究により、これらのマウスの好中球はGPCRアゴニスト、例えばホルミル化細菌ペプチド(N-ホルミル-Met-Leu-Phe、fMLP)、補体C5aまたはインターロイキン8 (IL-8)での刺激時に、PtdIns (3,4,5) P3を産生できないことが明らかになった。この知見は、PI3Kγが好中球においてこれらのGPCRと共役する唯一のPI3Kアイソフォームであることを実証している(Vanhaesebroeck et al., 2005. Trends in Biochemical Sciences 30, 194-204)。さらに、これらの好中球においてはタンパク質キナーゼB (PKB)のPtdIns (3, 4, 5) P3依存的な活性化も存在しないが、PKBはなお、GM-CSFまたはIgG/C3bで被覆したザイモサンにより活性化されることができた。Pi3kcg-/-マウスは、胸腺細胞の発生の障害を示し、好中球、単球および好酸球の集団が増加している。さらに、Pi3kcg-/-マウスから単離された好中球およびマクロファージは、GPCRアゴニストおよび走化性薬剤に応答して遊走および呼吸バースト(respiratory burst)の重篤な障害を示した。また、ノックアウトマウスを用いた研究により、PI3Kγは(PI3Kδとともに)リンパ節への樹状細胞のホーミングにとって、ならびにTリンパ球の発達および活性化において必要であることが立証された。PI3KδのIgE依存的な活性化に合わせて、PI3Kγはまた、アデノシンによる肥満細胞分泌の活性化に寄与する。その他の細胞種において、プリンによる自己分泌および傍分泌制御ループの刺激におけるその関与も認められている。PI3Kγはまた、PI3Kβに合わせてADPによる血小板凝集の活性化にも寄与する(Ferguson et al., 2007, Nat. Cell Biol. 9(1):86-91)。
【００１６】
まとめると、クラスIBホスホイノシチド3-キナーゼPI3Kγは、白血球輸送の制御に極めて重要であるものと思われ、したがってPI3Kγのアイソタイプ選択的な阻害剤の開発は魅力的な抗炎症治療の戦略となるはずである(Rommel et al., 2007, Nat. Rev. Immunol. 7(3):191-201; Ruckle et al., 2006, Nat. Rev. Drug Discov. 5(11):903-18)。
【００１７】
PI3Kγは血管細胞および白血球の両方において重要な役割を果たしている。これは呼吸バースト、細胞動員、肥満細胞の反応性、血小板凝集、内皮活性化のような多様な免疫調節機能および血管機能、ならびに平滑筋の収縮性を制御する。これらの事象の相対的特異性から、PI3Kγ機能の遮断は、炎症、アレルギー、自己免疫、血栓症、ならびに高血圧症およびアテローム性動脈硬化症などの主要な心血管障害のような疾患に有益であると分かるかもしれないことが示唆される(Hirsch et al., 2006, Thromb. Haemost. 95(1):29-35)。さらに、PI3Kγは膵炎のマウスモデルに影響を与えることが実証された。コリン欠乏/エチオニン補充飼料で誘導された膵炎の致死性は、PI3Kγを欠くマウスで顕著に低減された(Lupia et al., 2004. Am. J. Pathol. 165(6):2003-2011)。
【００１８】
最近になって、強力かつ選択的なPI3Kγ阻害剤の開発が報告された(Pomel et al., 2006, J. Med. Chem. 49(13):3857-71; Palanki et al., 2007. J. Med. Chem. 50(18):4279-4294)。
【発明の概要】
【００１９】
すなわち、本発明の目的はキナーゼ阻害剤として、特にPI3K阻害剤として、免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害、アレルギー性障害またはPI3Kに関連する他の疾患もしくは障害の処置または予防において有効でありうる、新しいクラスの化合物を提供することである。さらに、本発明の別の目的は、PI3Kに関連するがんまたは心血管障害の処置または予防において有効でありうる、前記化合物を提供することである。
【００２０】
したがって、本発明は、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物を提供し：
式中、
XはOH; SH; NH2; NHC(O)NH2; またはNHC(S)NH2であり;
R1、R2、R3は、H; ハロゲン; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
R4、R4a、R4bは、H; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T1は4〜7員ヘテロシクリル; 9〜11員ヘテロビシクリル; フェニル; ナフチル; インデニル; またはインダニルであり; ここでT1は一つもしくは複数のR5および/または一つもしくは複数のR6で置換されてもよく;
R5はハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; 環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); OC(O)R7; N(R7)C(O)R7;
N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7a R7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); または一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R6はT2; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); または一つもしくは複数のT2で置換されているかつ一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R9、R9a、R9bは、R9c; およびR9dからなる群より独立して選択され、ただしR9、R9a、R9bの少なくとも一つがR9cであり;
R9cはT2; または一つもしくは複数のT2で置換されているかつ一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R7、R7a、R7b、R9dは、H; および一つまたは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
R8はハロゲン; CN; C(O)OR10; OR10; C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); または同じかもしくは異なる一つもしくは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R10、R10a、R10bはH; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T2はC3〜7シクロアルキル; 4〜7員ヘテロシクリル; 9〜11員ヘテロビシクリル; フェニル; ナフチル; インデニル; またはインダニルであり; ここでT2は一つまたは複数のR11で置換されてもよく;
R11はハロゲン; CN; C(O)OR12; OR12; 環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a); または同じかもしくは異なる一つもしくは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R12、R12a、R12bは、H; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
変数または置換基を種々の変数の群から選択することができ、かつそのような変数または置換基が二回以上現れる場合、それぞれの変数は同じものでもまたは異なるものでもよい。
【００２２】
本発明の意味の範囲内で、用語は以下のように用いられる。
【００２３】
「アルキル」とは、二重結合または三重結合を含んでもよい直鎖または分枝炭素鎖を意味する。一般に、アルキルは二重または三重結合を含まないことが好ましい。すなわち、「アルキル」という用語は、本発明の意味の範囲内で、アルキル基ならびにアルケニルおよびアルキニル基を含む。アルキル炭素の各水素は置換基で置き換えられてもよい。
【００２４】
「C1〜4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子の末端に存在するなら、メチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチル tert-ブチル、または分子の2つの成分がアルキル基により連結される場合には、例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-を意味する。好ましくは、C1〜4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含む。C1〜4アルキル炭素の各水素は置換基により置き換えられてもよい。
【００２５】
「C1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子の末端に存在するなら、C1〜4アルキル、メチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチル; tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、または分子の2つの成分がアルキル基により連結される場合には、例えば-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-を意味する。好ましくは、C1〜6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、n-ペンチル、ならびにn-ヘキシルを含む。C1〜6アルキル炭素の各水素は置換基により置き換えられてもよい。
【００２６】
「C3〜7シクロアルキル」または「C3〜7シクロアルキル環」とは、3〜7個の炭素原子を有する環状のアルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は置換基により置き換えられてもよい。
【００２７】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一般に、ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
【００２８】
「4〜7員ヘテロシクリル」または「4〜7員ヘテロ環」とは、最大数までの二重結合を含んでもよい4、5、6または7個の環原子を有する環(完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香環または非芳香環)を意味し、ここで最大4個までの環原子の少なくとも1個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、かつ、ここで環が炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に連結される。4〜7員ヘテロ環の例はアゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンである。
【００２９】
「9〜11員ヘテロビシクリル」または「9〜11員ヘテロ二環」とは、少なくとも1個の環原子が両方の環により共有され、しかも最大数までの二重結合を含んでもよい、9〜11個の環原子を有する二環(完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香環または非芳香環)のヘテロ環系を意味し、ここで最大6個までの環原子の少なくとも1個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、かつ、ここで環が炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に連結される。9〜11員ヘテロ二環の例はインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリンまたはプテリジンである。9〜11員ヘテロ二環という用語は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような二環のスピロ構造または8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋ヘテロ環も含む。
【００３０】
式(I)の好ましい化合物はその中に含まれる残基の一つまたは複数が下記の意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせが本発明の主題である。式(I)の全ての好ましい化合物に関して、本発明は全ての互変異性体かつ立体異性体、および全ての比率でのこれらの混合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩も含む。同じことが式(Ia)の好ましい化合物に当てはまる。
【００３１】
本発明の好ましい態様においては、下記の置換基は、独立して、以下の意味を有する。ゆえに、これらの置換基の一つまたは複数は、下記の好ましいまたはより好ましい意味を有することができる。
【００３２】
好ましくは、XはNH2、NC(O)NH2またはNC(S)NH2であり、より好ましいXはNH2またはNC(O)NH2であり; さらにより好ましいXはNH2である。
【００３３】
好ましくは、R1およびR2は、独立して、HまたはCH3である。さらにより好ましいR1およびR2はHである。
【００３４】
好ましくは、R3はH、ハロゲンまたはCH3である。さらにより好ましいR3はHまたはFである。
【００３５】
好ましくは、T1は非置換フェニル; 置換フェニル; 非置換4〜7員ヘテロシクリル; 置換4〜7員ヘテロシクリル; 非置換9〜11員ヘテロビシクリル; または置換9〜11員ヘテロビシクリルである。
【００３６】
好ましくは、T1は非置換であるか、一つのR5、二つのR5、一つのR6、二つのR6、または一つのR5および一つのR6で置換される。
【００３７】
好ましくは、T1はフェニル; ピロリル; フリル; チエニル; ピラゾリル; オキサゾリル; チアゾリル; ピリジルおよびそのN-オキシド; ピリミジニル; インドリル; インドリニル; インダゾリル; キノリニル; イソキノリニル; ベンゾジオキソリル; ジヒドロベンゾフリル; ジヒドロベンゾオキサジニル;ジヒドロベンゾジオキシニル; ベンゾジオキサニル; またはベンゾチアゾールジオキシドである。より好ましいT1はフェニルまたはピリジルである。
【００３８】
好ましくは、R5は、環が少なくとも部分的に置換されている、オキソ(=O); F; Cl; CN; N(R7R7a); OR7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); N(R7)S(O)2R7a; S(O)2N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)C(O)R7a; または一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルである。
【００３９】
好ましくは、R7、R7aは、H; CH3; CH2CH3; n-ブチル; tert-ブチル; イソ-プロピル; n-ペンチル; イソペンチル; ネオペンチル; 2-エチルブチル; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH; CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CF3; CH2CH2CF3; CH2CH2CH2CF3; C(CH3)2CF3; CH2CH2NHCH3; CH2CH2N(CH3)2; CH2CH2CH2N(CH3)2; CH2C(O)OH; およびCH2C(O)N(CH3)2からなる群より独立して選択される。
【００４０】
好ましくは、R8はF; Cl; Br; OH; CH3; またはCH2CH3である。
【００４１】
好ましくは、R5は、環が少なくとも部分的に置換されている、オキソ(=O);
である。
【００４２】
好ましくは、R6はS(O)2N(R9R9a); N(R9)S(O)2R9a; S(O)2R9; OR9; またはSR9である。
【００４３】
好ましくは、R6はS(O)2N(R9cR9d); N(R9d)S(O)2R9c; S(O)2R9c; またはOR9cである。
【００４４】
好ましくは、R9cはT2; CH2-T2; またはC1〜4アルキル-T2である。
【００４５】
好ましくは、R9dはHまたはメチルである。
【００４６】
好ましくは、T2はフェニル; ナフチル; C3〜4シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、ここでT2は最大3個までのR11で置換されてもよい。
【００４７】
好ましくは、T2はアゼチジニル; イミダゾリジニル; ピロリジニル; ピペリジニル(piperidinyl); ピペリジニル(piperizinyl); イソインドリニル; オキサゾリル; ジヒドロイソキノリニル; モルホリニル; ピラニル; アゼパニル; アゼチジニル; チアモルホリンジオキシド; シクロプロピル; シクロブチル; シクロペンチル; シクロヘキシル; シクロヘプチル; フェニル; またはナフチルである。
【００４８】
好ましくは、R11は、環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); F; Cl; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; OH; OCH3; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2である。
【００４９】
好ましい化合物は式(Ia)のものであり：
式中、
Xは上記に示した通りの意味を有し;
AはCH; またはNであり;
R14はH; またはR5であり;
R13はH; R5; またはR6である。
【００５０】
好ましくは、R13はR5またはR6である。
【００５１】
好ましくは、R14はH; OH; またはOCH3である。
【００５２】
上述の基の一部または全部が好ましい意味を有する式(I)の化合物も本発明の目的である。同じことが式(Ia)の好ましい化合物に当てはまる。
【００５３】
本発明のさらに好ましい化合物は、以下からなる群より選択されるものである:
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド;
6-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ブチルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシ-フェノール;
1-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ウレア;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸tert-ブチルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ベンジルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(2-エチル-ブチル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
6-(3-メタンスルホニル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシフェノール;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルベンゼンスルホンアミド;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]アミド;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
ナフタレン-2-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
ナフタレン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-クロロベンゼンスルホンアミドHCl塩;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(2-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-フェニルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(4-メチルピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
2-(5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N,N-ジメチルアセトアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-イソインドリン-2-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-ピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)ピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-N-(2-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジエチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(モルホリノスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ネオペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド;
2-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)酢酸;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(5-クロロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロヘキシルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(アゼパン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロブチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ベンジルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(tert-ブチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-イソブトキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-フェノキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ネオペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ネオペンチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロペンチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロヘプチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルニコチンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
8-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ペンタン酸;
4-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ブタン酸;
6-(5-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
8-フルオロ-6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-m-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル;
6-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(2-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(3-(エチルアミノ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド;
6-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール;
6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル)アセトアミド;
6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)安息香酸;
6-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(1H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン; および
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン。
【００５４】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。
【００５５】
「プロドラッグ」とは、生体中の生理学的条件の下で、酵素、胃酸などでの反応により、例えば酸化、還元、加水分解などの、そのどれもが酵素的に行われる反応により、本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成した化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化されている、もしくはホウ酸塩に変換されている化合物、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されている化合物である。これらの化合物は、周知の方法にしたがって本発明の化合物から生成することができる。
【００５６】
式(I)の化合物の代謝産物も本発明の範囲内である。
【００５７】
「代謝産物」という用語は、細胞または生物、好ましくは哺乳動物において本発明による化合物のいずれかから誘導される全ての分子をいう。
【００５８】
好ましくは、この用語は、生理学的条件の下でそのような細胞または生物のいずれかに存在する任意の分子とは異なる分子に関する。
【００５９】
本発明による化合物の代謝産物の構造は、種々の適切な方法を用いて、当業者には明らかであろう。
【００６０】
一般式(I)の化合物の、例えばケト-エノール互変異性のような、互変異性が生じうる場合、例えばケト型およびエノール型のような個々の型は、別々におよび混合物として任意の比率で一緒に含まれる。同じことが、例えば鏡像異性体、シス/トランス異性体、配座異性体などのような、立体異性体にも当てはまる。
【００６１】
必要に応じて、異性体を当技術分野において周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を用いることにより、鏡像異性体にも当てはまる。さらに、鏡像異性体は、これらをジアステレオ異性体に変換することにより、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、引き続いて、得られたジアステレオ異性体を分離し、補助残基を切断することによって単離することができる。あるいは、式(I)の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発材料を用いて立体選択的合成から得ることもできる。
【００６２】
式(I)による化合物が一つまたは複数の酸性基または塩基性基を含む場合には、本発明はそれらの対応する薬学的または毒性学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。すなわち、酸性基を含む式(I)の化合物は、本発明によって、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として用いることができる。そのような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。一つまたは複数の塩基性基、すなわちプロトン化できる基を含む式(I)の化合物は、無機酸もしくは有機酸とのその付加塩の形で存在することができ、本発明によって使用することができる。適当な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式(I)の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含むなら、本発明は、上述の塩の形に加えて、内塩またはベタイン(両性イオン)も含む。式(I)によるそれぞれの塩は、例えば、これらを溶媒もしくは分散体中で有機もしくは無機の塩もしくは塩基と接触させることによる、または他の塩との陰イオン交換もしくは陽イオン交換によるような、当業者に公知の慣用の方法により得ることができる。本発明は、生理学的適合性が低いために、医用薬剤で直接用いるのには適していないが、例えば、化学反応の中間体としてまたは薬学的に許容される塩の調製に使用できる式(I)の化合物の全ての塩も含む。
【００６３】
「薬学的に許容される」という用語は規制当局、例えばEMEA (欧州)および/またはFDA (US)および/またはその他任意の国家規制当局により、動物で、好ましくはヒトで用いるために承認されていることを意味する。
【００６４】
本発明はさらに、本発明による化合物の全ての溶媒和物を含む。
【００６５】
本発明はキナーゼ阻害剤として、特にPI3K阻害剤として式(I)の化合物を提供する。理論により制限されるものではないが、式(I)の化合物は、任意で上述の他のキナーゼに加えて、これらのキナーゼの一方または両方を阻害することができる。
【００６６】
したがって、本発明の化合物は、免疫障害(例えば、免疫疾患または自己免疫疾患)、炎症性障害またはアレルギー性障害の予防または処置に有用である。
【００６７】
すなわち、本発明の別の目的は、医薬として用いるための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００６８】
本発明の別の目的は、PI3Kに関連する疾患および障害を処置または予防する方法で用いるための本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００６９】
本発明のさらに別の目的は、PI3K、好ましくはPI3Kγに関連する疾患および障害の処置または予防用の医薬の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００７０】
本発明によれば「PI3K」または「PI3キナーゼ」とは、クラスIA (例えばPI3Kα、βおよびδ)、クラスIB (例えばPI3Kγ)、クラスII (例えばPI3KC2α、βおよびγ)ならびにクラスIII (例えばVps34酵母ホモログ)を含めPI3Kファミリーの全ての成員を含む。
【００７１】
「PI3Kγ」とは、PI3KクラスIB (p110-γともいわれる)の唯一の成員であるPI3Kγタンパク質を意味する。1050アミノ酸残基長のポリペプチドのPI3Kγタンパク質をコードするヒトcDNAが報告されている(Stoyanow et al., 1995, Science 269:690-693)。ヒトPI3Kγタンパク質は、10個のエクソンを含み、染色体7q22に位置するPI3KCG遺伝子によってコードされる(Kratz et al., 2002, Blood 99:372-374)。
【００７２】
「PI3Kδ」とは、PI3KクラスIA (p110-δともいわれる)の一員であるPI3Kδタンパク質を意味する。1044アミノ酸のPI3Kδタンパク質をコードするヒトcDNAが報告されている(Vanhaesebroeck et al., 1997, Proc. Natl. Acad Sci. 94:4330-4335)。ヒトPI3Kδタンパク質は、染色体1p3.2にマッピングされたPI3KCD遺伝子によってコードされる(Seki et al., 1997, DNA Research 4:355-358)。
【００７３】
本発明のさらに別の目的は、免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害またはアレルギー性障害の処置または予防用の医薬の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００７４】
より詳細には、好ましい障害は、自己免疫疾患; 臓器および骨髄移植拒絶; 移植片対宿主病; 急性もしくは慢性炎症; 膵炎; 接触性皮膚炎; 乾癬; 関節リウマチ; 多発性硬化症; 1型糖尿病; 炎症性腸疾患; クローン病; 潰瘍性大腸炎; 全身性エリテマトーデス; 喘息; 慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性呼吸促迫症候群(ARDS); 気管支炎; 結膜炎; 皮膚炎; アレルギー性鼻炎; 急性痛風性炎症; 嚢胞性線維症; 家族性地中海熱; 細菌感染後の組織損傷; スイート症候群; またはアナフィラキシーである。
【００７５】
さらにより好ましいものは、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、多発性硬化症(MS)、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
【００７６】
関節リウマチ(RA)は世界の人口の約1%が罹患している、慢性進行性の、消耗性炎症性疾患である。RAは、手足の小関節に主として影響を与える全身性の多関節関節炎である。滑膜における炎症に加えて、パンヌスと呼ばれる攻撃的な組織最前部である関節内層が局所関節構造に浸潤し、破壊する(Firestein 2003, Nature 423:356-361)。
【００７７】
炎症性腸疾患(IBD)は、慢性再発性腸炎によって特徴付けられる。IBDはクローン病および潰瘍性大腸炎の表現型に細分される。クローン病は、最も多くは、回腸末端部および結腸に関わるもので、貫壁性かつ不連続性である。これとは対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続性であり、直腸のおよび結腸の粘膜層に限定される。直腸および結腸に限定される症例の約10%では、クローン病または潰瘍性大腸炎の確定分類をすることができず、「不確定大腸炎」に指定されている。どちらの疾患も皮膚、眼または関節の腸管外炎症を伴う。好中球による損傷は好中球遊走阻害剤の使用によって阻止することができる(Asakura et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9)。
【００７８】
全身性エリテマトーデス(SLE)は、T細胞を介したB細胞の活性化によって生ずる慢性炎症性疾患であり、その結果、糸球体腎炎および腎不全を引き起こす。ヒトSLEは、初期段階に、長期にわたる自己反応性CD4+記憶細胞の増殖によって特徴付けられる(D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596)。
【００７９】
乾癬は、人口の約2%が罹患している慢性炎症性皮膚疾患である。これは、頭皮、肘、および膝に通常見られる赤い落屑性の皮膚斑により特徴付けられ、重篤な関節炎を伴うことがある。この病変は、異常な角化細胞増殖および炎症性細胞の真皮および表皮への浸潤により引き起こされる(Schon et al., 2005, New Engl. J. Med. 352:1899-1912)。
【００８０】
多発性硬化症(MS)は、炎症性および脱髄性の神経疾患である。これはCD4+ 1型Tヘルパー細胞によって媒介される自己免疫障害と考えられてきたが、最近の研究では他の免疫細胞の役割が示されている(Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301)。
【００８１】
喘息は、成人でも小児でもともに多くの臨床的表現型を有する複合症候群である。その主な特徴としてはさまざまな程度の気流閉塞、気管支過敏性、および気道炎症が挙げられる(Busse and Lemanske, 2001, N. Engl. J. Med. 344:350-362)。
【００８２】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、炎症、完全には可逆的ではない気流制限、および肺機能の漸次的喪失によって特徴付けられる。COPDでは、刺激物の慢性的な吸入が異常な炎症性応答、気道の組織修復、および肺における気流の制限を引き起こす。吸入される刺激物は、通常、たばこの煙であるものの、職業的粉塵および環境汚染が様々に関係するとされている(Shapiro 2005, N. Engl. J. Med. 352, 2016-2019)。
【００８３】
膵炎は膵臓の炎症である。急性膵炎は、膵臓が膨潤にいたり、時には、膵臓の一部の壊死にいたる炎症によって損傷される場合に発現する状態である(Carroll et al., 2007. American Family Physiscian 75(1): 1513-1520)。慢性膵炎では、多年にわたる膵臓への広範な損傷が膵臓の高度な瘢痕化および破壊を引き起こしうる。PI3Kγは膵炎のマウスモデルに影響を与えることが実証された。コリン欠乏/エチオニン補充飼料で誘導された膵炎の致死性は、PI3Kγを欠くマウスで顕著に低減された(Lupia et al., 2004. Am. J. Pathol. 165(6):2003-2011)。
【００８４】
急性痛風性炎症は、関節内の尿酸一ナトリウム結晶の沈着の結果である。好中球は急性痛風の主要なエフェクタであるように思われており、関節液中に蓄積し、その中でそれらは、活発に尿酸結晶を取り込み、凝集し、脱顆粒する。急性痛風性炎症、ならびに慢性腎不全を有する患者における関節軟骨石灰化症、珪肺症、軟組織カルシウム沈着のような結晶沈着に関連する他の疾患は、好中球走化性の阻害によって防ぐことができる(Ryckman et al., 2003, Arthritis & Rheumatism 48 (8): 2310-20)。
【００８５】
嚢胞性線維症(CF)は嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の突然変異によって引き起こされる遺伝性障害であり、その因子の産物は塩素チャネルとして機能するものと思われる膜タンパク質である。致死的な臨床症状は、厚い感染粘膜および慢性の好中球主導の気道炎症に明らかに関係している。好中球に対して直接的な作用を有する抗炎症剤は、CFの臨床管理のための優れた薬物候補となりうる(McIntosh et al., 1992, FASEB J 6:2775-82)。
【００８６】
家族性地中海熱(FMF)は、発熱および漿膜炎の再発性および可逆性発作によって特徴付けられる常染色体劣性障害である。炎症症状の発現は漿膜および滑膜への好中球の大量流入によって特徴付けられる。長期にわたる炎症の結果である、続発性アミロイドーシスは、この疾患の最も重篤な合併症である。好中球活性化の阻害剤は、疾患の改善に有益な結果となりうる(Molad Y et al., 2004, J. Investig. Med. 52(1):58-61)。
【００８７】
急性の細菌感染後の組織損傷は、一つには、感染組織における過度の好中球浸潤および活性化から生じうる。腎盂腎炎の間には、腎実質中の細菌が好中球血管外遊走の群発を誘発する。動物モデルでの実験から、急性細菌性腎盂腎炎後の腎瘢痕化は好中球による実質損傷から生じることが明らかにされている。腎盂腎炎、骨髄炎、心内膜炎(endocaditis)、内毒素性ショックおよび急性呼吸促迫症候群における感染後の組織損傷は、好中球活性化の阻害によって防ぐことができる(Bille et al., 1982, J. Infect. Dis. 146:220-6)。
【００８８】
スイート症候群(急性熱性好中球性皮膚症と名付けられている)は、発熱、好中球数の上昇、有痛性紅斑皮膚病変、および真皮上層に通例位置する成熟好中球から主になるびまん性浸潤を含む一連の臨床症状によって特徴付けられる。好中球活性化の阻害は、スイート症候群に苦しむ患者のための治療法となりうる(Cohen et al., 2007, Orphanet J. Rare Dis. 2:34)。
【００８９】
アナフィラキシーは急性全身性かつ重症性のI型過敏アレルギー反応である。アナフィラキシーショックは最も重症なタイプのアナフィラキシーである。アナフィラキシーショックは、重症低血圧を伴う突然の、致命的なアレルギー反応である。血小板活性化因子(PAF)は、アナフィラキシーを含め、さまざまなショック症候群に起こる心血管機能障害に関与している。血管拡張因子NOの過剰産生が炎症性の低血圧およびショックを引き起こす。研究から、アナフィラキシーのメディエータとしての、一酸化窒素合成酵素の内皮アイソフォームeNOSの中心的役割が明らかにされ、PI3Kが、アナフィラキシーを処置するための新たな潜在的標的だと考えられている(Cauwels et al., 2006, J. Clin. Invest. 116(8):2244-51)。
【００９０】
PI3Kにとりわけ関連する疾患および障害は、がん、心血管障害、代謝性疾患、神経変性障害または感染性疾患である。
【００９１】
本発明のさらに別の局面は、がん、代謝性疾患、神経変性障害、感染性疾患または心血管障害、より具体的には心筋梗塞、脳卒中、虚血またはアテローム性動脈硬化症の処置または予防用の医薬の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００９２】
がんは、異常細胞の非制御増殖および広がりによって特徴付けられる疾患群を含む。全ての種類のがんは、一般に、細胞増殖、分裂および生存の制御にいくばくかの異常性を伴い、結果的に細胞の悪性増殖を引き起こす。細胞の悪性増殖に寄与する鍵となる因子は、増殖シグナルからの非依存性、抗増殖シグナルに対する非感受性、アポトーシスの回避、無限の複製能、持続的血管新生、組織浸潤および転移、ならびにゲノム不安定性である(Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70)。
【００９３】
典型的には、がんは血液がん(例えば、白血病およびリンパ腫)ならびに肉腫およびがん腫などの固形がん(例えば、脳、乳房、肺、結腸、胃、肝臓、膵臓、前立腺、卵巣のがん)に分類される。
【００９４】
肥満および2型糖尿病は世界中で着実に増えている健康上のリスクである。脂肪組織によって分泌され、かつ視床下部の受容体を通じて部分的に作用するレプチンは、末梢器官のエネルギー状態と、食物摂取を抑制しかつエネルギー消費を刺激する中枢神経系の作用とを統合する。膵臓由来ペプチドホルモンであるインスリンは、受容体を介した輸送により血液脳関門を通じて中枢神経系(CNS)に進入し、食物摂取、交感神経活動および末梢のインスリン作用を肝臓でのグルコース新生および生殖内分泌の阻害を通じて制御する。分子レベルでは、インスリンの効果の中にはホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)の活性化の時点でレプチンシグナル伝達機構の効果と収束し、ATP依存性カリウムチャネルの制御を引き起こすものもある。この考えによれば、PI3K阻害剤の脳室内(icv)注射は、食物摂取を抑制するインスリンおよびレプチンの両方の能力を部分的に消失する(Xu et al., 2005, J. Clin. Inv., 115 (4): 951-8; Niswender et al., 2003, Diabetes 52:227-231)。さらに、インスリンはインビトロでタンパク質キナーゼBの活性化を介して神経細胞アポトーシスを阻害し、インスリンはインビボでタウのリン酸化、アミロイド前駆体タンパク質の代謝および脳からのβ-アミロイドの排除を制御する。これらの知見は、神経細胞のIRシグナル伝達がエネルギー恒常性と再生と神経変性疾患の発現との関連で直接的な役割を果たすことを示している(Plum et al., 2005, Trends Endocrinol. Metab. 16(2):59-65)。レプチンは、PI3Kを伴うシグナル伝達カスケードを通じて成熟好中球のアポトーシスの遅延を引き起こす(Bruno et al., 2005, J. Immunol. 174: 8090-96)。PI3K阻害剤は、上記の過程が関わっている疾患の処置において有益であることが分かるかもしれない。
【００９５】
最近の研究から、PI3K (ホスホイノシチド3-キナーゼ)シグナル伝達経路は効率的なインフルエンザAウイルス複製に重要であることが実証されている。ウイルス感染細胞におけるPI3Kの活性化は、PI3Kのp85β制御サブユニットに直接的に結合し、かつAkt (タンパク質キナーゼB)のPI3K依存性リン酸化を引き起こすウイルスNS1タンパク質によって媒介される。PI3Kシグナル伝達を活性化できない組み換えインフルエンザAウイルスが組織培養において弱毒化されることを考えると、PI3K経路は将来の抗インフルエンザ薬の開発のための新規の標的となりうる(Erhardt et al., 2007, J. Virol. 81 (7): 3058-67; Hale et al., 2006, PNAS 103, 14194-14199)。
【００９６】
本発明の別の目的は、PI3Kに関連する疾患および障害からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であり、この方法は、前記患者に治療上有効量の本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００９７】
さらに別の目的は、免疫障害; 炎症性障害; およびアレルギー性障害からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であり、この方法は、前記患者に治療上有効量の本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００９８】
より具体的には、一つまたは複数の状態は、自己免疫疾患; 臓器および骨髄移植拒絶; 移植片対宿主病; 急性もしくは慢性炎症; 膵炎; 接触性皮膚炎; 乾癬; 関節リウマチ; 多発性硬化症; I型糖尿病; 炎症性腸疾患; クローン病; 潰瘍性大腸炎; 全身性エリテマトーデス; 喘息; 慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性呼吸促迫症候群(ARDS); 気管支炎; 結膜炎; 皮膚炎; ならびにアレルギー性鼻炎; 急性痛風性炎症; 嚢胞性線維症; 家族性地中海熱; 細菌感染後の組織損傷; スイート症候群; またはアナフィラキシーからなる群より選択される。
【００９９】
より好ましいものは、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、多発性硬化症(MS)、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
【０１００】
本発明のさらに別の目的は、がん; 代謝性疾患; 神経変性障害; 感染性疾患および心血管障害、より具体的には心筋梗塞、脳卒中、虚血またはアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であり、この方法は、前記患者に治療上有効量の本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１０１】
本明細書において用いられる場合、「処置する」または「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、静止、または停止が認められうる全ての過程をいうように意図されるが、必ずしも全ての症状の完全な除去を示すものではない。
【０１０２】
理論により限定されることを意図するものではないが、本発明の化合物は、さらにまたあるいはPI3Kの阻害によって免疫細胞活性化を調節することもできる。特に、T細胞、B細胞、好中球、マクロファージおよび肥満細胞のシグナル伝達および他の機能におけるPI3KδおよびPI3Kγの重要な役割から、これらのキナーゼがいくつかの炎症媒介性疾患に対する有効な治療標的であることが示唆される。これらの疾患には関節リウマチ(T細胞、B細胞および好中球が関与する)、全身性エリテマトーデス(好中球が関与する)、乾癬(T細胞、好中球およびマクロファージが関与する)、多発性硬化症(T細胞、B細胞および肥満細胞が関与する)、喘息(T細胞および肥満細胞が重要である)、ならびに慢性閉塞性肺疾患(好中球、マクロファージおよびT細胞と関わる)が含まれる(Rommel et al., 2007, Nat. Rev. Immunology 7:191-201)。
【０１０３】
ある場合には、特定の疾患に対する潜在的な薬物標的としてのPI3KδとPI3Kγとの間の連関が動物疾患モデルにおいて各PI3Kヌルマウスを試験することにより実験的に確定されている。炎症性疾患を実験的に誘導した野生型マウスにおいて小分子PI3K阻害剤を用いることによって、さらに薬理学的な確認が得られた。
【０１０４】
Campsおよび共同研究者らは、構造に基づく薬物設計を用いて、AS-605240といわれるPIK3γの強力な小分子阻害剤を開発した(Camps et al., 2005. Nat. Med. 11(9):936-43)。好中球の活性化を伴うリンパ球非依存性の関節リウマチ(RA)マウスモデルである、コラーゲンII特異的抗体により誘導された関節炎に対して、Pik3cg-ヌルマウスが防御されることが認められた。この効果は、好中球走化性の障害と関連していた。経口AS-605420での野生型マウスの処置によって、Pik3cg-ヌルマウスにおいて見られたものと同様に、コラーゲンII-抗体-誘発性関節炎の臨床的および組織学的兆候の低減が起こった。経口AS-605240も、コラーゲンIIの直接注射により誘発されたリンパ球依存性の関節リウマチの別のマウスモデルにおいて関節の炎症および損傷の低減を引き起こした。著者らは、PIK3CGの阻害がケモカインシグナル伝達経路の好中球の支流(arms)にもリンパ球の支流にもともに作用し、かくして、さまざまな慢性炎症性疾患において治療上価値のありうるものと結論付けている。
【０１０５】
全身性エリテマトーデス(SLE)のMRL-lprマウスモデルでは、薬理学的PI3Kγ阻害剤AS-605240の腹腔内投与は、CD4+ T細胞集団を減らし、糸球体腎炎を減らし、寿命を引き延ばすことが見いだされた(Barber et al., 2005, Nat. Med. 11(9):933-935)。
【０１０６】
喘息などのアレルギー性炎症性疾患におけるPI3キナーゼの関与が、ワートマニンおよびLY294002などの非選択的PI3K阻害剤による薬理学的阻害によって実証されている。しかし、これらの化合物は、個別のPI3Kアイソフォームを区別するのに十分なほど選択的ではなかった(Walker et al., 2006, Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, 3(1):63-69)。
【０１０７】
選択的PI3Kδ阻害剤を用いて、PI3Kδが好中球の炎症性応答に関与していることが実証された。PI3Kδの阻害は、fMLP-およびTNF1α-誘導性の好中球スーパーオキシド生成およびエラスターゼ開口分泌の両方を遮断した(Sadhu et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003 Sep 5;308(4):764-769)。
【０１０８】
肥満細胞におけるPI3Kδの遺伝的および薬理学的不活性化により、アレルギー応答におけるPI3Kδの重要な役割が実証された。この阻害は、欠損SCFを介したインビトロでの増殖、接着および遊走をもたらし、アレルゲン-IgE-誘発性脱顆粒およびサイトカイン放出の障害をもたらす。さらに、PI3Kδの不活性化は、アナフィラキシー性アレルギー応答からマウスを防御する。まとめると、これらの研究から、PI3Kδはアレルギーおよび肥満細胞に関連した疾患における治療的介入の標的として示唆される(Ali et al., 2004, Nature 431:1007-1011)。
【０１０９】
最近、マウスにおけるPi3kcd遺伝子の遺伝的不活性化が全身的サイトカインおよびケモカイン応答ならびにアレルギー性気道炎症に及ぼす影響が報告された。PI3Kδ変異体において2型サイトカイン応答(IL-4、IL-5およびIL-13)は、有意に低下していたが、1型サイトカイン応答(IFN-γ CXCL10)は強かった。例えば、喘息の顕著な特徴である吸入メタコリンに対する呼吸過剰応答の誘発は、PI3Kδヌルマウスにおいて弱められた。要約すれば、これらのデータは、PI3KδがTH2媒介性気道疾患の新たな標的であるものと示唆している(Nashed et al., 2007, Eur. J. Immunol. 37:416-424)。
【０１１０】
したがって、PI3Kδおよび/またはPI3Kγに関連する疾患および障害が好ましい。特に好ましいのは、炎症性および免疫調節性障害、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、喘息ならびに慢性閉塞性肺疾患である。
【０１１１】
上述の通り、PI3Kはがんおよび心血管障害に関しても影響を与えている。
【０１１２】
PI3Kγは、ヒトアテローム性動脈硬化症の第一次および第二次予防における薬理学的介入の潜在標的として提唱されている。アテローム性動脈硬化症、ならびに心筋梗塞および脳卒中を含め、その続発症は先進国世界における死亡率および罹患率の主因である。PI3Kγは、アテローム発生に関与していることの多い酸化LDL、アゴニスト、ケモカインおよび炎症性メディエータによりマクロファージにおいて活性化されることが報告されている。高コレステロール血症マウス(アポE-/-)におけるPI3Kgの遺伝子除去は、アテローム性動脈硬化症病変の低減をもたらす。プラーク進行の遅延に加えて、PI3Kの阻害がプラーク安定性に影響を与えうる可能性は臨床的に関連している(Chang et al., 2007, PNAS 104 (19):8077-82)。
【０１１３】
このことは、PI3Kγを通じたシグナル伝達が白血球、血小板および心血管のストレス感知に重要な役割を果たすという事実に基づくことができる。白血球および血管の協調的活性化の影響は、生理学的および病理学的応答であり、これは通常、血管および白血球の両方の重要なシグナルである細胞内二次情報伝達分子、例えば、PI3Kγにより産生されるホスファチジルイノシトール(3,4,5)-三リン酸(PIP3)の産生につながりうる。PI3Kγを欠失したマウスの研究によって、PIP3シグナル伝達経路が免疫細胞および血管の機能、例えば呼吸バースト、細胞動員、肥満細胞の反応性、血小板凝集、内皮活性化および平滑筋細胞の収縮性を制御することが明らかになった。これらの事象の特異性から、PI3Kγの阻害が高血圧症などの主要な心血管障害に有益でありうることが示唆される(Hirsch et al., 2006, Thromb. Haemost. 95(1):29-35)。
【０１１４】
心筋梗塞(MI)は、心臓への二相性の虚血/再潅流(I/R)から生じ、心筋細胞アポトーシスから始まり(Crow et al., 2004, Circ. Res. 95(10):957-970)、その後、炎症に基づく組織障害の第二波へと進行する(Frangogiannis et al., 2002, Cardiovasc. Res. 53(1):31-47)。最近、PI3Kγおよびδの小分子阻害剤が心筋梗塞の動物モデルにおいて心臓保護作用を示すことが報告された。この化合物TG100-115は、心筋梗塞に関与することが公知の複数のメディエータに応答した浮腫および炎症を強力に阻害する。重要なことには、これは心筋再潅流後(3時間後まで)に投薬したときに、つまり患者に治療的介入が最も行いやすい期間に達成された(Doukas et al., 2006, PNAS 103(52):19866-19871; Doukas et al., 2007, Biochem. Soc. Trans. 35(Pt2):204-206; Palanki et al., 2007, J. Med. Chem. 50(18)4279-4294)。
【０１１５】
結腸直腸がん、脳がん、胃がん、乳がんおよび肺がんでのp110α触媒サブユニットをコードするPIK3CA遺伝子の点突然変異を記述した最初の研究は2004年に報告されている(Samuels et al., 2004, Science 304:554)。その後、他のがん種においてさらにいくつかの点突然変異が特定された(Bader et al., 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12): 921-929に概説されている)。PIK3CAの突然変異はヒトがん細胞の細胞増殖および浸潤を促進すること、ならびに非選択的PI3K阻害剤LY294002での処置がPIK3Aシグナル伝達を抑止し、PI3KCA変異細胞の増殖を選択的に阻害したことが示され(Samuels et al., 2005, Cancer Cell 7(6):561-573)、かくしてPI3Kタンパク質ががん治療の有望な薬物標的であるものと示唆している(Hennessy et al., 2005, Nat. Rev. Drug Discovery 4(12):988-1004)。
【０１１６】
最近、培養細胞において野生型PI3KアイソフォームであるPI3Kβ(p110β)、PI3Kγ(p110γ)またはPI3Kδ(p110δ)の過剰発現が発がん性表現型を誘導するのに十分であることが報告された(Kang et al., 2006, PNAS 103(5): 1289-1294)。この発がん能にはキナーゼ活性が必要であり、この活性の阻害剤が形質転換能を遮断できることを示唆している。ヒトがんにおける非αクラスI PI3Kアイソフォームの役割は、十分には探究されていないが、さまざまなヒトがんにおいてPI3KβおよびPI3Kδの発現が上昇しているとの報告がある(Benistant et al., 2000, Oncogene 19(44):5083-5090; Knobbe and Reifenberger, 2003, Brain Pathol. 13(4):507-518)。別の研究においては、PI3Kδ(p110δ)の選択的阻害剤が急性骨髄性白血病(AML)細胞の増殖および生存を阻害し、トポイソメラーゼII阻害剤の細胞毒性効果を増大したことが示されており、PI3KδがAMLにおける潜在的な治療標的であるものと示唆している(Billottet et al., 2006. Oncogene 25(50):6648-6659)。
【０１１７】
本発明は、任意で一つまたは複数の他の薬学的組成物と組み合わせた、薬学的に許容される担体とともに活性成分として式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物を提供する。
【０１１８】
「薬学的組成物」とは、一つまたは複数の活性成分、および担体を構成する一つまたは複数の不活性成分、ならびに成分のいずれか二つもしくはそれ以上の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集から、または成分の一つもしくは複数の解離から、または成分の一つもしくは複数の他種の反応もしくは相互作用から、直接的にまたは関節的に、生ずる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作出された任意の組成物を包含する。
【０１１９】
「担体」という用語は、治療用物質が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または媒体をいう。そのような薬学的担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、ごま油などを含むがこれらに限定されない、石油、動物、植物または合成由来のものを含め、水および油などの、無菌の液体でありうる。薬学的組成物が経口的に投与される場合には、水が好ましい担体である。薬学的組成物が静脈内に投与される場合には、生理食塩水および水性デキストロースが好ましい担体である。生理食塩液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、好ましくは注射用溶液のための液体担体として利用される。適当な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、粉乳、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。この組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含むこともできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形態をとることができる。組成物は、伝統的な結合剤および担体、例えばトリグリセリドとともに、坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、薬学的等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような、標準的な担体を含むことができる。適当な薬学的担体の例は、E.W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記述されている。そのような組成物は、治療上有効量の治療用物質を、好ましくは精製された形態で、患者への適切な投与用の形態を与えるような適当な量の担体とともに含む。製剤は投与様式に適合しなければならない。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は、組成物中の第1の化合物ではない式(I)の一つもしくは複数の化合物またはPI3K阻害剤のような活性成分として一つまたは複数のさらなる化合物を含むことができる。
【０１２１】
免疫障害、炎症性障害、アレルギー性障害の処置のために他の治療法と組み合わせて用いるための他の活性成分は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン、サイクロスポリンまたはラパマイシンを含む。
【０１２２】
本発明の薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、眼球(眼)投与、肺(経鼻もしくは口腔吸入)投与、または経鼻投与に適した組成物を含むが、任意の所定の症例における最も適した経路は、処置されている状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依るであろう。それらは、好都合には、単位用量形態で提示され、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかにより調製されうる。
【０１２３】
実用的用途では、式(I)の化合物を活性成分として、慣用の薬学的配合技術にしたがい薬学的担体との密な混合物の中で組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口(静脈内を含む)投与に望ましい調製物の形態に応じて広範な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製では、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などのような、通常の薬学的媒質のいずれか; または粉末、硬質および軟質カプセルならびに錠剤などの経口固体調製物の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を利用することができるが、固体経口調製物のほうが液体調製物よりも好ましい。
【０１２４】
投与の容易さのため、錠剤およびカプセルは最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固体の薬学的担体が明らかに利用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングされてもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物における活性化合物の割合は、もちろん、多様であってよく、好都合には、単位重量の約2パーセントから約60パーセントであってよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば、液滴またはスプレイとして鼻腔内に投与されてもよい。
【０１２５】
錠剤、丸薬、カプセルなどはトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどのような結合剤; リン酸二カルシウムのような賦形剤; トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤; およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、これは上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでもよい。
【０１２６】
コーティングとして、または投与単位の物理的形状を改変するために、さまざまな他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料および香味料、例えばチェリーまたはオレンジ香味料を含んでもよい。
【０１２７】
式(I)の化合物は、非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、水中で、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合して調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中で調製することもできる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
【０１２８】
注射用に適した薬学的形態は、無菌水性溶液または分散液、および無菌注射用溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末を含む。いかなる場合でも、この形態は無菌でなければならず、シリンジ注入が容易に行える程度に流動的でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、これらの適当な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【０１２９】
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を与えるために、任意の適当な投与経路を利用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などの経路を利用することができる。剤形は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。好ましくは、式(I)の化合物は経口的に投与される。
【０１３０】
利用される活性成分の有効な投与量は、利用される特定の化合物、投与の様式、処置されている状態および処置されている状態の重篤度によって異なりうる。当業者はそのような投与量を容易に確認することができる。
【０１３１】
式(I)の化合物の合成のための一般的経路は、この種のヘテロ環の調製のための従来の方法によって容易に得られる式(II)のトリアゾールから始めることができる。そのような方法は当業者に周知である。
【０１３２】
本発明による化合物の一般的な調製過程は、
式(II)のトリアゾール：
式中、X2はBrまたはB(OR)2であり; R1、R2、R3は前述の通りの意味を有しかつX1は前述の通りのXまたは保護された形態X-Proであり、ここでProが保護基である
を、
ボロン酸またはエステルT1-B(OR)2またはT1-Br
式中、RはH; もしくは適当なエステル残基である
と、スズキ反応で反応させて、保護基の任意の切断後に式(I)の化合物を得る段階を含む。
【０１３３】
例えば、そのような保護基はアセチルである。
【０１３４】
より具体的には、一般的および例示的な調製経路を以下に示す。
【０１３５】
一般的な合成方法
本発明の化合物の合成のための方法は、例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart、またはOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記述されている。
【０１３６】
個々の場合の状況に応じて、式(I)の化合物の合成中の副反応を回避するために、保護基を導入することにより官能基を一時的に遮断し、合成の後の工程でこれを脱保護するか、または官能基を前駆体基の形で導入し、後の工程でこれを所望の官能基に変換することが必要または有利でありうる。個々の場合に適したそのような合成戦略ならびに保護基および前駆体基は当業者に公知である。
【０１３７】
必要に応じて、式(I)の化合物は、慣例の精製手順により、例えば蒸留、再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。式(I)の化合物の調製のための出発化合物は、市販されており、または文献記載の手順にしたがってまたはこれと同様にして調製することができる。
【０１３８】
式(I)の化合物の合成のための一般的経路は、この種のヘテロ環の調製のための従来の方法によって容易に得られる式(II)のトリアゾールから始めることができる。そのような方法は当業者に周知である。
【０１３９】
スキーム1によれば、式(II)のトリアゾール（式中、X1は、例えば、前述の通りのまたは保護された形態のXであり、X2はブロモであり、かつR1、R2、R3は前述の通りの意味を有する）は、スズキカップリング(Suzuki et al., Chem Commun. (1979) 866)条件の下でボロン酸T1-B(OH)2またはボロン酸エステルT1-B(OR)2と反応された場合に、式(I)の化合物をもたらすことができる。
【０１４０】
本発明の好ましい化合物の合成に適した出発材料としてのT1-B(OH)2およびT1-B(OR)2は、CombiBlocks、Sigma Aldrich、AlfaAesarなどの商業的に利用可能な供給元から購入することができ、または当業者により合成することができる。
【０１４１】
本発明の好ましい態様においては、XがNH2である、式(II)のトリアゾールの調製を、スキーム2で概略されているように、式(III)のピリジンから始めることができ、これをエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させて、ヒドロキシルアミンの存在下での環化の後、式(II)のトリアゾールを得る。
【０１４２】
本発明の好ましい化合物の調製のための一般的な手順では、20℃、DCM中でのエトキシカルボニルイソチオシアネートとの市販の2-アミノ-5-ブロモピリジン[1]の反応により中間生成物としてチオウレア誘導体[2]を得、これをプロトン性溶媒中のヒドロキシルアミンを利用した、環化手順に供して(NH2OH・HCl, iPr2NEt, EtOH/MeOH, Δ)、重要な中間体2-アミノ-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン[3]を得る。一般的には、引き続き20℃、CH3CN中Et3Nの存在下で塩化アセチルを用いてピリジンをアシル化することによりビス-アシル化生成物を得るが、これは20℃でメタノール性アンモニア溶液を用いてモノ-アシル化生成物[4]に加水分解する必要がある。触媒としてPd(PPh3)2Cl2の存在下、炭酸ナトリウムなどの塩基とともにDMF中で4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (ピナコール-ジボロン)とN-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド[4]を反応させて、N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド[5]を得る。スキーム3。
【０１４３】
本発明の好ましい化合物は、100〜150℃にてDME/H2O/EtOH中でPd(PPh3)2Cl2を触媒としておよび炭酸ナトリウムを塩基として用いたスズキ反応条件下での中間体トリアゾール[3]、[4]または[5]と各アリールボロン酸/エステルまたはブロミドとのカップリングによって、所望の生成物[7]を得ることにより、合成することができる。スキーム4。
【０１４４】
アセチル保護基はジオキサンなどの適当な溶媒中での酸を用いた中間体[6]の処理によって除去される。アリールボロン酸/エステルまたはブロミドは、市販のものから選択されたか、または下記の方法を用いた市販の中間体の生成によって合成されたかのいずれかであった。
【０１４５】
分析法
NMRスペクトルはBrucker dpx400にて得た。LCMSは、Agilent 1100にてZORBAX(登録商標) SB-C18, 4.6×150 mm, 5マイクロメートル、ZORBAX(登録商標) SB-C18, 4.6×75 mm, 3.5マイクロメートルまたはGemini(商標) C18, 3×30 mm, 3マイクロメートルのカラムを用い行った。カラム流速は1.0または1.2 mL/分とし、用いる溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%ギ酸)とし、注入容量を3または10 μlとした。波長は254および210 nmとした。
【０１４６】
方法A
カラム: ZORBAX(登録商標) SB-C18, 4.6×150 mm, 5マイクロメートル
【０１４７】
方法B
カラム: ZORBAX(登録商標) SB-C18, 4.6×75 mm, 3.5マイクロメートル
【０１４８】
方法C
カラム: Gemini C18, 3×30 mm, 3マイクロメートル 流速: 1.2 mL/分
【０１４９】
方法D
カラム流速は1 mL/分とし、用いる溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%アンモニア)とした。
カラム: Gemini C18, 3×30 mm, 3マイクロメートル。流速: 1.2 mL/分
【０１５０】
（表１） 略語
【０１５１】
式(I)の化合物の調製のために以下の方法を用いた。
【０１５２】
方法1
1.1 3-ブロモ-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
3-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(0.25 mL, 1.73 mmol)のジオキサン(2.0 mL)溶液に1分かけてジエタノールアミン(0.547 g, 5.20 mmol)のジオキサン(1.0 mL)溶液を滴下した。反応混合物を16時間室温(20℃)で撹拌した。この時間の後、混合物を塩水(30 mL)の上に注ぎ、酢酸エチル(25 mL)で抽出した。有機溶液を真空で濃縮して表題の化合物(0.495 g, 88 %)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１５３】
その他のスルホンアミドは、3-ブロモベンゼンスルホニルクロリドまたは3-ブロモピリジンスルホニルクロリドおよび種々のアミンを用いて同様に調製した。
【０１５４】
1.2 N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
3-アミノ-5-ブロモピリジン(0.500 g, 2.89 mmol)のピリジン(2 mL)溶液にベンゼンスルホニルクロリド(0.404 mL, 3.18 mmol)を滴下した。反応混合物を16時間室温(20℃)で撹拌した。この時間の後、水(5 mL)を反応混合物に添加した。得られた結晶性固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して表題の化合物(0.898 g, 2.89 mmol, 定量的)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１５５】
その他のスルホンアミドは、室温または60℃のどちらかで種々のスルホニルクロリドにより同様の方法を用いて調製した。
【０１５６】
1.3 4-ブロモ-2-イソプロポキシ-1-メトキシベンゼン
5-ブロモ-2-メトキシフェノール(0.200 g, 1 mmol)のDMF (4 mL)溶液に炭酸カリウム(0.209 g, 1.5 mmol)およびヨウ化イソプロピル(120 μL, 1.2 mmol)を添加し、反応混合物を3時間室温(20℃)で撹拌した。この時間の後、粗反応混合物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、水(2×100 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色の油状物(200 mg, 0.81 mmol, 82%)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１５７】
1.4 1-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ウレア
0℃で6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(0.500 g, 2.34 mmol)のTHF:ピリジン(1:1, 15 mL)溶液に5分かけてトリホスゲン(0.348 g, 1.17 mmol)を添加した。温度を5℃まで上昇させて、10%アンモニア(20 mL)を添加した。次いで反応混合物を室温(25℃)まで加温させて、16時間撹拌した。この時間の後、溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ヘキサン→酢酸エチル/メタノール)により精製して、表題の化合物(0.089 g, 0.351 mmol, 15 %)を得た。
【０１５８】
方法2
2.1 1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオウレア(2)
5℃まで冷却した2-アミノ-5-ブロモピリジン(1) (200.0 g, 1.156 mol)のDCM (2.0 L)溶液に15分かけてエトキシカルボニルイソチオシアネート(134.9 mL, 1.156 mol)を滴下した。次いで反応混合物を室温(20℃)まで加温させて、16時間撹拌した。真空での蒸発により黄色の固形物を得、これをろ過によって回収し、ガソリン(3×500 mL)で十分に洗浄し、風乾して表題の化合物(351.5 g, 定量的)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１５９】
2.2 6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(3)
ヒドロキシルアミン塩酸塩(409.2 g, 5.888 mol)のEtOH/MeOH (1:1, 2.5 L)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(606.1 mL, 3.480 mol)を添加し、混合物を1時間室温(20℃)で撹拌した。次いで1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオウレア(2) (352.8 g, 1.160 mol)を添加し、混合物をゆっくり加熱還流した(注記: 発生したH2Sの除去のためにブリーチスクラバー(bleach scrubber)を要した)。還流で2時間の後、混合物を冷却させ、ろ過して、沈殿した固形物を回収した。回収された固形物を水(1.0 L)、EtOH/MeOH (1:1, 1.0 L)およびジエチルエーテル(500 mL)で連続的に洗浄し、その後、風乾して、表題の化合物を白色の固形物(169.2 g, 69 %)として得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１６０】
2.3 N-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(4)
5℃で6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(3) (7.10 g, 33.3 mmol)の乾燥アセトニトリル(150 mL)溶液にトリエチルアミン(11.6 mL, 83.3 mmol)、引き続き塩化アセチル(2.35 mL 83.3 mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温(20℃)まで加温させ、全ての出発材料が消費されるまで撹拌した(必要なら、さらにトリエチルアミン(4.64 mL, 33.3 mmol)および塩化アセチル(33.3 mmol)を添加して、完全な反応を確実にした)。この時間の後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物に7 N (メタノールアンモニア溶液(50 mL))を添加した。反応混合物を室温(20℃)で撹拌して、いずれのビス-アシル化材料も加水分解した。16時間後、真空での蒸発およびジエチルエーテル(50 mL)からの粉砕により表題の化合物を得、これをろ過によって回収し、水(2×50 mL)、アセトン(50 mL)およびジエチルエーテル(50 mL)で洗浄し、その後、真空で乾燥した。
【０１６１】
2.4 N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(5)
N-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(4) (20.0 g, 78.4 mmol)のトルエン(400 mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(20.35 g, 86.2 mmol)および酢酸カリウム(15.39 g, 156.8 mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、DCMとの[1,1'ビスジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドの1:1錯体(3.2 g, 3.92 mmol)を一度に添加した。混合物をさらに脱気し、16時間100℃で加熱した。この時間の後、反応混合物を室温(20℃)まで冷却させ、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去して、表題の化合物(24.5 g, 78.4 mmol, 定量的)を得た。この粗材料をそれ以上は精製せずに用いた。
【０１６２】
方法3
3.1 (6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン)からの(6-アリール-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン)の一般的な調製方法
6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(3) (0.3 mmol, 1当量)、ボロン酸(0.36 mmol, 1.2当量)、CH2Cl2との[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)錯体(0.006 mmol, 0.02当量)および炭酸ナトリウム(0.45 mmol, 1.5当量)のDME:H2O:EtOH (7:3:2, 2 mL)懸濁液を電子レンジ内で30分間120℃まで加熱した。粗反応物を水と酢酸エチルとの間で分配し、相を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空で除去し、または粗反応物を水の添加によって沈殿し、沈殿物をろ過によって回収し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーまたは必要なら分取HPLCにより精製して所望の生成物を得た。
【０１６３】
3.2 (N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド)からの(6-アリール-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン)の一般的な調製方法
(N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミドおよび適切なアリールブロミドを用いて方法3.1の場合と類似の手順にしたがい化合物を調製したが、精製前に、粗残留物を室温で18時間4 M HCl/ジオキサンで処理した。溶媒を真空で除去し、残留物を上記のように精製した。
【０１６４】
方法4
4.1 3-O-置換5-ブロモ-ピリジンの一般的な調製方法
方法A:
5-ブロモ-ピリジン-3-オール(174 mg, 1.0 mmol)および炭酸カリウム(143 mg, 1.03 mmol)をDMF (5 mL)中で0℃まで冷却した。ハライドR'X (1.0 mmol)を添加し、反応混合物を90分間0℃で撹拌した。この時間の後、酢酸エチル(50 mL)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム(3×30 mL, 2 M, 水溶液)で洗浄した。有機相を真空で濃縮して、必要な中間体化合物を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１６５】
方法B:
水素化ナトリウム(42 mg, 1.05 mmol)をアルコールR'OH (1.0 mmol)のDMF (8 mL)撹拌溶液に注意深く添加した。反応混合物を60分間0℃で撹拌し、その時間の後、3-ブロモ-5-フルオロピリジン(176 mg, 1.0 mmol)を添加した。反応混合物を終夜110℃で撹拌した。冷却した後に、反応混合物を塩水溶液(25 mL)の上に注ぎ、酢酸エチル(2×30 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮して、必要な中間体化合物を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１６６】
4.2 3-SO2-置換5-ブロモ-ピリジンの一般的な調製方法
水素化ナトリウム(130 mg, 3.24 mmol)を0℃でベンジルメルカプタン(0.37 mL, 3.15 mmol)のDMF (9 mL)溶液に添加し、反応混合物を70分間撹拌した。DMF (4 mL)中の3,5-ジブロモピリジン(711 mg, 3.0 mmol)を滴下し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。この時間の後、反応混合物を希薄なブリーチ溶液(<5%, 100 mL)の上に注ぎ、酢酸エチル(2×60 mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、真空で濃縮して中間体チオールを得、これをDCM (50 ml)に懸濁し、メタ-クロロ過安息香酸(1.08 g, 4.84 mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。DMSO (0.4 mL)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。この時間の後、反応物をDCM (20 mL)でさらに希釈し、NaHCO3 (2×50 mL)および塩水(30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して必要な中間体化合物(610 mg, 1.95 mmol, 88%)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１６７】
方法5
5-ブロモ-3-シアノピリジン(366 mg, 2.0 mmol)の酢酸tert-ブチル(2.25 mL)撹拌懸濁液に室温で濃硫酸(0.15 mL)を滴下した。反応混合物を45℃で加熱し、終夜撹拌した。この時間の後、反応混合物を飽和NaHCO3 (20 mL)の上に注ぎ、酢酸エチル(40 mL)で抽出した。有機抽出物を真空で濃縮して表題の化合物を得た; それ以上の精製は必要なかった(480 mg, 1.87 mmol, 93%)。
【０１６８】
ネオペンチルクロリド(0.245 mL, 2.0 mmol)を室温で硫化水素ナトリウム(115 mg, 2.04 mmol)のDMF (3 mL)溶液に添加し、反応混合物を45℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を冷却し、水素化ナトリウム(80 mg, 2.0 mmol)を一度に添加し、次いで反応混合物を1時間室温で撹拌した。3-ブロモ-5-フルオロピリジン(352 mg, 2.0 mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。この時間の後、反応混合物を酢酸エチル(25 mL)の上に注ぎ、希薄なブリーチ溶液(25 mL)で洗浄した。有機相を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のチオール中間体(340 mg, 1.3 mmol)を得た。これをDCM (50 mL)に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸(650 mg, 2.9 mmol)を添加し、反応混合物を18時間室温で撹拌した。DMSO (0.2 mL)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応物をDCM (20 mL)でさらに希釈し、飽和NaHCO3 (2×30 mL)で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を真空で除去して、表題の中間体化合物(366 mg, 1.25 mmol, 95%)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【実施例】
【０１６９】
実施例
上記の方法を用いて以下の例の調製を行った。
【０１７０】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 334、RT = 5.46分。
【０１７１】
6-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 290、RT = 5.31分。
【０１７２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ブチルアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 389、RT = 6.50分。
【０１７３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシ-フェノール
LCMS (方法B)、(M+H+) 257、RT = 1.43分。
【０１７４】
1-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ウレア
【０１７５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸tert-ブチルアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 347、RT = 3.65分。
【０１７６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ベンジルアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 381、RT = 3.95分。
【０１７７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(2-エチル-ブチル)-アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 375、RT = 4.91分。
【０１７８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 401、RT = 4.72分。
【０１７９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 503、RT = 5.98分。
【０１８０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 385、RT = 4.20分。
【０１８１】
6-(3-メタンスルホニル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 289、RT = 1.51分。
【０１８２】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 271、RT = 1.60分。
【０１８３】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 333、RT = 0.74分。
【０１８４】
6-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
【０１８５】
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシフェノール
LCMS (方法C)、(M+H+) 257、RT = 1.36分。
【０１８６】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 346、RT = 1.97分。
【０１８７】
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 401、RT = 3.71分。
【０１８８】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 435、RT = 2.22分。
【０１８９】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 435、RT = 2.13分。
【０１９０】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 435、RT = 2.26分。
【０１９１】
ナフタレン-2-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 417、RT = 2.21分。
【０１９２】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 409、RT = 2.30分。
【０１９３】
ナフタレン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 417、RT = 2.18分。
【０１９４】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-クロロベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 401、RT = 2.12分。
【０１９５】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン
【０１９６】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドHCl
LCMS (方法C)、(M+H+) 451、RT = 2.29分。
【０１９７】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(2-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl
LCMS (方法C)、(M+H+) 449、RT = 2.14分。
【０１９８】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl
LCMS (方法C)、(M+H+) 449、RT = 2.18分。
【０１９９】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドHCl
LCMS (方法C)、(M+H+) 415、RT = 2.04分。
【０２００】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 503、RT = 5.42分。
【０２０１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 435、Rt = 5.13分
【０２０２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 435、Rt = 4.51分。
【０２０３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 435、Rt = 4.98分。
【０２０４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 449、Rt = 5.34分。
【０２０５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 449、Rt = 5.34分。
【０２０６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-フェニルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 367、Rt = 4.06分。
【０２０７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 451、Rt = 2.42分。
【０２０８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 483、Rt = 5.26分。
【０２０９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 433、Rt = 4.63分。
【０２１０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 433、Rt = 4.65分。
【０２１１】
6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 280、Rt = 1.99分。
【０２１２】
6-(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 299、Rt = 2.19分。
【０２１３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 416、Rt = 1.38分。
【０２１４】
6-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 377、Rt = 2.01分。
【０２１５】
6-(5-(4-メチルピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法42)、(M+H+) 374、Rt = 1.89分。
【０２１６】
2-(5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N,N-ジメチルアセトアミド
LCMS (方法42)、(M+H+) 376、Rt = 1.46分。
【０２１７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法42)、(M+H+) 403、Rt = 1.59分。
【０２１８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法42)、(M+H+) 376、Rt = 1.92分。
【０２１９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法42)、(M+H+) 376、Rt = 1.82分。
【０２２０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 361、Rt = 2.28分。
【０２２１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソペンチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 361、Rt = 2.22分。
【０２２２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 345、Rt = 1.94分。
【０２２３】
6-(5-イソインドリン-2-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 393、Rt = 2.28分。
【０２２４】
6-(5-ピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ [1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 360、Rt = 1.27分。
【０２２５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 395、Rt = 2.36分。
【０２２６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 400、Rt = 1.86分。
【０２２７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 437、Rt = 2.70分。
【０２２８】
6-(5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)ピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 407、Rt = 2.35分。
【０２２９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 464、Rt = 2.60分。
【０２３０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-N-(2-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 439、Rt = 2.50分。
【０２３１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 409、Rt = 2.18分。
【０２３２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 427、Rt = 2.21分。
【０２３３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 399、Rt = 2.12分。
【０２３４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジエチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 347、Rt = 2.07分。
【０２３５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 401、Rt = 7.48分。
【０２３６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 291、Rt = 5.02分。
【０２３７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 347、Rt = 7.38分。
【０２３８】
6-(5-(モルホリノスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 361、Rt = 6.33分。
【０２３９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 387、Rt = 7.28分。
【０２４０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 319、Rt = 6.34分。
【０２４１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ネオペンチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 361、Rt = 2.22分。
【０２４２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロペンチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 359、Rt = 7.36分。
【０２４３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 449、Rt = 8.44分。
【０２４４】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法31)、(M+H+) 361、Rt = 1.27分。
【０２４５】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 375、Rt = 1.41分。
【０２４６】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 346、Rt = 2.19分。
【０２４７】
2-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)酢酸
LCMS (方法B)、(M+H+) 348、Rt = 1.73分。
【０２４８】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 375、Rt = 1.35分。
【０２４９】
6-(5-クロロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法D)、(M+H+) 246、Rt = 1.66分。
【０２５０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法D)、(M+H+) 331、Rt = 1.78分。
【０２５１】
6-(5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ [1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法D)、(M+H+) 345、Rt = 2.02分。
【０２５２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法D)、(M+H+) 361、Rt = 2.22分。
【０２５３】
6-(5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法D)、(M+H+) 359、Rt = 2.20分。
【０２５４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法D)、(M+H+) 347、Rt = 2.12分。
【０２５５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法D)、(M+H+) 333、Rt = 1.92分。
【０２５６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 449、Rt = 2.28分。
【０２５７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 333、Rt = 1.91分。
【０２５８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 373、Rt = 1.93分。
【０２５９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロヘキシルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 373、Rt = 2.20分。
【０２６０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
(溶媒ピーク下で見えない1本の追加2H)。
LCMS (方法B)、(M+H+) 375、Rt = 1.75分。
【０２６１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 389、Rt = 1.83分。
【０２６２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 389、Rt = 1.66分。
【０２６３】
6-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
(溶媒下でピークとして見えない1本の追加4H)。
LCMS (方法B)、(M+H+) 395、Rt = 2.16分。
【０２６４】
6-(5-(アゼパン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 373、Rt = 2.26分。
【０２６５】
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 331、Rt = 1.82分。
【０２６６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロブチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 359、Rt = 2.14分。
【０２６７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 319、Rt = 1.73分。
【０２６８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 305、Rt = 1.62分。
【０２６９】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 289、Rt = 2.13分。
【０２７０】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 285、Rt = 1.99分。
【０２７１】
6-(5-(ベンジルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 334、Rt = 2.34分。
【０２７２】
6-(5-(tert-ブチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 332、Rt = 1.88分。
【０２７３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 333、Rt = 1.93分。
【０２７４】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 365、Rt = 2.10分。
【０２７５】
6-(5-イソブトキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 284、Rt = 2.04分。
【０２７６】
6-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 318、Rt = 2.22分。
【０２７７】
6-(5-フェノキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 304、Rt = 2.20分。
【０２７８】
6-(5-(ネオペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 298、Rt = 2.23分。
【０２７９】
6-(5-(ネオペンチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 346、Rt = 2.18分。
【０２８０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロペンチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 373、RT = 2.28分。
【０２８１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロヘプチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 401、RT = 2.52分。
【０２８２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 409、RT = 8.85分。
【０２８３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 385、RT = 7.40分。
【０２８４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 409、RT = 8.98分。
【０２８５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 397、RT = 7.51分。
【０２８６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 403、RT = 7.55分。
【０２８７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルニコチンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 346、RT = 2.18分。
【０２８８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 397、RT = 7.39分。
【０２８９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 385、RT = 7.69分。
【０２９０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 403、RT = 7.94分。
【０２９１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 409、RT = 8.46分。
【０２９２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 403、RT = 8.08分。
【０２９３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 397、RT = 7.53分。
【０２９４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 403、RT = 7.61分。
【０２９５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 359、RT = 7.26分。
【０２９６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ピリジン-3-スルホンアミド
水ピーク下で見えない1本の追加2H。
LCMS (方法E)、(M+H+) 334、RT = 1.52分。
【０２９７】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
(溶媒ピーク下で見えない1本の追加3H)。
LCMS (方法A)、(M+H+) 323、RT = 6.09分。
【０２９８】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 351、RT = 7.09分。
【０２９９】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 351、RT = 7.27分。
【０３００】
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 349、RT = 6.90分。
【０３０１】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 391、RT = 7.44分。
【０３０２】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 351、RT = 7.45分。
【０３０３】
8-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 307、RT = 1.88分。
【０３０４】
6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 295、RT = 1.78分。
【０３０５】
5-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ペンタン酸
LCMS (方法A)、(M+H+) 390、RT = 1.89分。
【０３０６】
4-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ブタン酸
LCMS (方法A)、(M+H+) 376、RT = 1.80分。
【０３０７】
6-(5-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 334、Rt = 2.34分。
【０３０８】
8-フルオロ-6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (05)、(M+H+) 298、Rt = 7.87分。
【０３０９】
6-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 229、RT = 7.40分。
【０３１０】
6-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 241、RT = 7.34分。
【０３１１】
6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 301、RT = 6.88分。
【０３１２】
6-m-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 225、RT = 7.94分。
【０３１３】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル
LCMS (方法A)、(M+H+) 236、RT = 7.02分。
【０３１４】
6-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 245、RT = 8.22分。
【０３１５】
6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 211、RT = 7.14分。
【０３１６】
6-(2-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 241、RT = 7.20分。
【０３１７】
6-(3-(エチルアミノ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 254、RT = 5.19分。
【０３１８】
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 254、RT = 5.02分。
【０３１９】
6-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 213、RT = 4.65分。
【０３２０】
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 215、RT = 4.80分。
【０３２１】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール
LCMS (方法A)、(M+H+) 227、RT = 5.96分。
【０３２２】
6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 279、RT = 8.67分。
【０３２３】
6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 255、RT = 7.00分。
【０３２４】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 285、RT = 6.37分。
【０３２５】
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 247、RT = 7.87分。
【０３２６】
6-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 229、RT = 7.55分。
【０３２７】
6-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 241、RT = 7.10分。
【０３２８】
N-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル)アセトアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 268、RT = 5.85分。
【０３２９】
6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 269、RT = 7.05分。
【０３３０】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 290、RT = 5.50分
【０３３１】
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 290、RT = 5.38分
【０３３２】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)安息香酸
LCMS (方法A)、(M+H+) 255、RT = 1.75分
【０３３３】
6-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 212、RT = 1.89分
【０３３４】
6-(1H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 201、RT = 4.71分。
【０３３５】
6-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 217、RT = 7.05分。
【０３３６】
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 201、RT = 4.25分。
【０３３７】
PI3Kに及ぼす本発明による化合物の効果の判定
実施例1に記述されている本発明の化合物を報告(EP-A 1 887 359)のようにPI3Kキノビーズアッセイにおいて試験することができる。手短に言えば、試験化合物(さまざまな濃度の)およびフェニルチアゾールリガンド1が固定化された親和性マトリックスを細胞溶解物のアリコートに添加し、溶解物サンプル中のタンパク質に結合させる。インキュベーション時間の後、タンパク質が捕捉されたビーズを溶解物から分離する。次いで結合したタンパク質を溶出し、特異的抗体を用いてドットブロット法およびOdyssey赤外線検出システムでPI3Kγの存在を検出し、定量化する。
【０３３８】
慣習的に、PI3K脂質キナーゼ活性は、リン脂質小胞による溶液に基づくアッセイ法で精製または組み換え酵素を用い測定することができる。酸性有機溶媒の添加および引き続き抽出による相分離または薄層クロマトグラフィー分析によって反応を終える(Carpenter et al., 1990, J. Biol. Chem. 265, 19704-19711)。
【０３３９】
当技術分野において記述されている別のアッセイ法は、プレート上に固定化されたホスファチジルイノシトールへの放射性標識ATPからのホスフェート転移に基づいている。このアッセイ法の類でも組み換えPI3Kγ酵素を用いるが、その類は高速大量処理の様式で行うことができる(Fuchikami et al., 2002, J. Biomol. Screening 7, 441-450)。
【０３４０】
一般に、本発明の化合物はPI3Kγの阻害に有効であり、< 10 μMのIC50を有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグナル伝達、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走およびサイトカイン分泌などの細胞活性を調節するためにタンパク質キナーゼ活性を調節するのに有用な、新規なクラスのキナーゼ阻害剤、それらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび代謝産物などに関する。より具体的には、本発明は、キナーゼ活性、特にPI3K活性、および上述した細胞活性に関連するシグナル伝達経路を阻害、制御および/または調節する化合物を提供する。さらに、本発明は、例えば免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害およびアレルギー性障害などの疾患の処置のための、前記化合物を含む薬学的組成物、ならびに前記化合物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質および脂質キナーゼは、細胞外メディエータまたは刺激、例えば増殖因子、サイトカインまたはケモカインに応答して、細胞の活性化、増殖、分化および生存を制御するシグナル伝達事象に関与している。一般に、タンパク質キナーゼは二つの群、つまりそのタンパク質基質中のチロシン残基を選択的にリン酸化するものならびにセリンおよび/またはトレオニン残基を選択的にリン酸化するものに分類される。これとは対照的に、脂質キナーゼは種々の脂質基質をリン酸化する。
【０００３】
不適切に高いタンパク質または脂質キナーゼ活性は、がん、代謝性疾患、免疫疾患および炎症性障害を含む多くの疾患に関与している。これは、酵素の突然変異、過剰発現または不適切な活性化による制御機構の不全によって、直接的にまたは間接的に引き起こされうる。これらの場合の全てにおいて、キナーゼの選択的阻害は有益な治療効果を有するものと期待される。
【０００４】
ホスホイノシチド3-キナーゼ(ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、PI3Kとも呼ばれる)は、多くの細胞内シグナル伝達事象において、例えば、T細胞受容体シグナル伝達において極めて重要な役割を果たす脂質キナーゼの一群に当たる。PI3Kファミリーの成員の中には、タンパク質キナーゼ活性を示すものもある(Cantley, 2002, Science 296(5573):1655-7; Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem. 70:535-602; Bondeva et al., 1998, Science 282(5387):293-6)。
【０００５】
PI3Kはホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸(PtdIns(4,5)P2)またはホスファチジルイノシトール(PtdIns)の3'-OH基でのリン酸化を触媒し、結果的に、二次情報伝達物質ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PtdIns(3,4,5)P3)またはホスファチジルイノシトール-3-リン酸(PtdIns(3)P)を生ずるシグナル伝達脂質キナーゼのスーパーファミリーに属する。PtdIns(3,4,5)P3は、SH2含有イノシトールホスファターゼ(SHIP)によってPtdIns(3,4)P2に変換されることができ、またはホスファターゼおよびテンシンホモログ(PTEN)ホスファターゼにより脱リン酸化されて、PtdIns(4,5)P2を再生することができる。3'-リン酸化ホスホイノシチドであるPtdIns(3,4,5)P3、PtdIns(3,4)P2 PtdIns(4,5)P2、PtdIns(5)PおよびPtdIns(3)Pは脂質-タンパク質の直接的相互作用によってさまざまなシグナル伝達タンパク質(PtdIns結合タンパク質; PtdIns-BP)を動員し、活性化する(Fruman et al., 1998, Annu. Rev. Biochem. 67:481-507; Hawkins et al., 2006, Biochem. Soc. Trans. 34:647-62)。
【０００６】
ホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸(PtdIns(3,4,5)P3)は、さまざまな細胞タンパク質のプレクストリン相同(PH)ドメインなどの、脂質結合ドメインのためのドッキングプラットフォームとして作用することにより、二次情報伝達物質として重要な役割を有している。これらには、下流のキナーゼカスケードの引き金を引くキナーゼ(3-ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ1 (PDK1)およびタンパク質キナーゼB (PKB)/Aktなどの)、ならびに低分子GTPaseの活性を制御するグアニンヌクレオチド交換因子(VavおよびP-Rexなどの)が含まれる(Wymann et al., 2005, Curr Opin Cell Biol. 17(2): 141-9; Wymann et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci. 24(7):366-76)。
【０００７】
PI3キナーゼ活性化は、細胞増殖、細胞分化、細胞増殖、細胞生存、アポトーシス、接着、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、収縮、食作用 小胞輸送、受容体内在化、分泌、タンパク質合成および代謝経路に不可欠なものを含めて、種々のシグナル伝達経路に関与するものと考えられている。PI3Kガンマ(γ)およびデルタ(δ)アイソフォームは白血球活性化のいくつかの局面に関与するものと思われる(Rommel et al., 2007, Nat. Rev. Immunol. 7(3):191-201; Ruckle et al., 2006, Nat. Rev. Drug Discov. 5(11):903-18)。
【０００８】
さまざまな種類のPI3Kが同定されており、その一次および二次構造、制御様式ならびに基質特異性にしたがって三つのクラスに分類されている。クラスI PI3Kは、これまで最もよく研究されており、触媒サブユニットおよび制御アダプターサブユニットからなるヘテロ二量体タンパク質を含み、その性質によってクラスIAおよびIB PI3Kへのさらなる下位分類が決まる。クラスII PI3Kはインビボの基質としてPtdInsを使い、ホスファチジルイノシトール-3-リン酸(PtdIns(3)P)を生ずる。クラスII酵素は、クラスI酵素と同様に、受容体チロシンキナーゼ(RTK)、サイトカイン受容体およびインテグリンを介した外部刺激によって活性化されうるといういくつかの証拠が提示されており、がん、創傷治癒およびインスリンシグナル伝達における役割が示唆されている。これとは対照的に、ヒトでは単一の種(hVps34)によって表される、クラスIII PI3Kは、休止細胞においてさえも比較的高い活性を有する。クラスIIIは最も古くからのPI3K型に当たり、基質としてPtdInsを排他的に用いて、PtdIns(3)Pを生ずる。PI3Kのこのクラスはエンドサイトーシス膜輸送、ファゴソーム成熟および自食作用に関与している(Falasca et al., 2007, Biochem. Soc. Trans. 35:211-4; Lindmo et al., 2006, J. Cell Sci. 119:605-14)。
【０００９】
クラスIA、つまりPI3Kα、βおよびδ(PIK3CA、PIK3CBおよびPIK3CD)は、3つの触媒サブユニットp110α、p110βまたはp110δのうちの1つと複合体を形成するSH2ドメイン含有制御サブユニット(p85; 5つの異なるアイソフォームが同定されている)からなる(Bader et al., 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12):921-9)。
【００１０】
PI3K経路内の遺伝的多型はまた、2型糖尿病のリスクの増大と関連付けられている。インスリン様増殖因子1 (IGF1)受容体の下流では、クラスI PI3Kを通じたシグナル伝達が増殖および発生を制御している。タンパク質の酵素活性を増大する、PI3Kαをコードする遺伝子の増幅および点突然変異が、ヒトがんに頻繁に見られている(Bader et al., 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12):921-9)。PI3K活性化およびPIP3産生は、インスリンがもたらす大部分の生物学的応答の基礎である。活性化されたインスリン受容体(IR)は、インスリン受容体基質(IRS)ファミリーのアダプタータンパク質を結合かつリン酸化することによりPI3K活性を誘発する。リン酸化により、IRSは、p110酵素(主にαおよびβアイソフォーム)を結果的に動員するp85制御サブユニットのドッキング部位として働く。PIP3産生はグルコース取り込み、トリグリセリド形成、グリコーゲン合成、脂肪分解および肝臓でのグルコース新生阻害などの、さまざまな代謝過程を制御する下流のエフェクタを活性化する(Knight et al., 2006, Cell 125(4): 733-747; Foukas et al., 2006, Nature, 441(7091):366-70)。
【００１１】
PI3Kβは、血小板の活性化および凝集に必要な、インテグリンα(IIb)β(3)の形成および安定性の制御に関係付けられている。インビボで閉塞性血栓形成を取り除くが、出血時間を引き延ばさないアイソフォーム選択的なPI3K p110β阻害剤が開発されている。これらの研究ではPI3K p110βを血栓症治療のために重要な新しい標的と定義している(Jackson et al., 2005, Nat. Med. 11 (5):507-14)。
【００１２】
PI3Kδは主として造血系において発現しており、PI3Kδ欠損マウスは、生存可能で、生殖可能で、見かけ上は健常であり、正常な寿命を有する(Vanhaesebroeck et al., 2005. Trends in Biochemical Sciences 30, 194-204)。PI3Kδは、T細胞およびB細胞シグナル伝達、肥満細胞媒介性アレルギー応答、好中球の酸化的破壊ならびに、おそらくは、血管外遊走において重要な役割を有する。PI3Kδに選択的なPI3K阻害剤は好中球活性化の動物モデルにおいて好中球活性化を遮断することが報告されており、したがってPI3kδは抗炎症薬開発の標的として指摘されている(Sadhu et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Communications 308, 764-769)。
【００１３】
PI3Kγは、クラスIB (PIK3CG)の唯一の成員であり、その活性化および細胞内局在を制御する2つの制御サブユニットp101およびp84のどちらかと会合している。PI3Kγの活性化は、百日咳毒素感受性Gαi共役Gタンパク質共役受容体(GPCR)の活性化後のGタンパク質のβγサブユニットとのPI3Kγの触媒ドメインの直接的な会合によって推進される。さらに、PI3KγはRasにより触媒サブユニットとの直接的な相互作用によって活性化されうる。PI3Kγは、その脂質キナーゼ活性のほかに、タンパク質キナーゼ活性を有する。PI3Kγは制御サブユニットおよび基質としてそれ自体を用い、どちらの事象もともに脂質キナーゼ活性の増大をもたらす(Leopoldt et al., 1998, J. Biol. Chem. 273(12):7024-9)。
【００１４】
その他のタンパク質、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)はPI3Kγに結合することができ、その酵素活性に加えてタンパク質の足場機能も示唆している。PI3Kγは内皮細胞においてJNKキナーゼ経路の剪断感受性の誘発を媒介することも、MEKキナーゼを活性化することも示されている(Patrucco et al., 2004, Cell 118(3):375-87; Voigt et al., 2006, J. Biol. Chem. 281(15):9977-86)。
【００１５】
マウスPI3Kγタンパク質はPik3cg遺伝子座によりコードされている。機能的PI3Kγを欠くマウス(PI3Kg-/-マウス)は生存可能で、生殖可能であり、慣用のマウス施設で正常な寿命を示した。さらなる研究により、これらのマウスの好中球はGPCRアゴニスト、例えばホルミル化細菌ペプチド(N-ホルミル-Met-Leu-Phe、fMLP)、補体C5aまたはインターロイキン8 (IL-8)での刺激時に、PtdIns (3,4,5) P3を産生できないことが明らかになった。この知見は、PI3Kγが好中球においてこれらのGPCRと共役する唯一のPI3Kアイソフォームであることを実証している(Vanhaesebroeck et al., 2005. Trends in Biochemical Sciences 30, 194-204)。さらに、これらの好中球においてはタンパク質キナーゼB (PKB)のPtdIns (3, 4, 5) P3依存的な活性化も存在しないが、PKBはなお、GM-CSFまたはIgG/C3bで被覆したザイモサンにより活性化されることができた。Pi3kcg-/-マウスは、胸腺細胞の発生の障害を示し、好中球、単球および好酸球の集団が増加している。さらに、Pi3kcg-/-マウスから単離された好中球およびマクロファージは、GPCRアゴニストおよび走化性薬剤に応答して遊走および呼吸バースト(respiratory burst)の重篤な障害を示した。また、ノックアウトマウスを用いた研究により、PI3Kγは(PI3Kδとともに)リンパ節への樹状細胞のホーミングにとって、ならびにTリンパ球の発達および活性化において必要であることが立証された。PI3KδのIgE依存的な活性化に合わせて、PI3Kγはまた、アデノシンによる肥満細胞分泌の活性化に寄与する。その他の細胞種において、プリンによる自己分泌および傍分泌制御ループの刺激におけるその関与も認められている。PI3Kγはまた、PI3Kβに合わせてADPによる血小板凝集の活性化にも寄与する(Ferguson et al., 2007, Nat. Cell Biol. 9(1):86-91)。
【００１６】
まとめると、クラスIBホスホイノシチド3-キナーゼPI3Kγは、白血球輸送の制御に極めて重要であるものと思われ、したがってPI3Kγのアイソタイプ選択的な阻害剤の開発は魅力的な抗炎症治療の戦略となるはずである(Rommel et al., 2007, Nat. Rev. Immunol. 7(3):191-201; Ruckle et al., 2006, Nat. Rev. Drug Discov. 5(11):903-18)。
【００１７】
PI3Kγは血管細胞および白血球の両方において重要な役割を果たしている。これは呼吸バースト、細胞動員、肥満細胞の反応性、血小板凝集、内皮活性化のような多様な免疫調節機能および血管機能、ならびに平滑筋の収縮性を制御する。これらの事象の相対的特異性から、PI3Kγ機能の遮断は、炎症、アレルギー、自己免疫、血栓症、ならびに高血圧症およびアテローム性動脈硬化症などの主要な心血管障害のような疾患に有益であると分かるかもしれないことが示唆される(Hirsch et al., 2006, Thromb. Haemost. 95(1):29-35)。さらに、PI3Kγは膵炎のマウスモデルに影響を与えることが実証された。コリン欠乏/エチオニン補充飼料で誘導された膵炎の致死性は、PI3Kγを欠くマウスで顕著に低減された(Lupia et al., 2004. Am. J. Pathol. 165(6):2003-2011)。
【００１８】
最近になって、強力かつ選択的なPI3Kγ阻害剤の開発が報告された(Pomel et al., 2006, J. Med. Chem. 49(13):3857-71; Palanki et al., 2007. J. Med. Chem. 50(18):4279-4294)。
【発明の概要】
【００１９】
すなわち、本発明の目的はキナーゼ阻害剤として、特にPI3K阻害剤として、免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害、アレルギー性障害またはPI3Kに関連する他の疾患もしくは障害の処置または予防において有効でありうる、新しいクラスの化合物を提供することである。さらに、本発明の別の目的は、PI3Kに関連するがんまたは心血管障害の処置または予防において有効でありうる、前記化合物を提供することである。
【００２０】
したがって、本発明は、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物を提供し：
式中、
XはOH; SH; NH2; NHC(O)NH2; またはNHC(S)NH2であり;
R1、R2、R3は、H; ハロゲン; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
R4、R4a、R4bは、H; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T1は4〜7員ヘテロシクリル; 9〜11員ヘテロビシクリル; フェニル; ナフチル; インデニル; またはインダニルであり; ここでT1は一つもしくは複数のR5および/または一つもしくは複数のR6で置換されてもよく;
R5はハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; 環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); OC(O)R7; N(R7)C(O)R7;
N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7a R7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); または一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R6はT2; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); または一つもしくは複数のT2で置換されているかつ一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R9、R9a、R9bは、R9c; およびR9dからなる群より独立して選択され、ただしR9、R9a、R9bの少なくとも一つがR9cであり;
R9cはT2; または一つもしくは複数のT2で置換されているかつ一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R7、R7a、R7b、R9dは、H; および一つまたは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
R8はハロゲン; CN; C(O)OR10; OR10; C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); または同じかもしくは異なる一つもしくは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R10、R10a、R10bはH; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T2はC3〜7シクロアルキル; 4〜7員ヘテロシクリル; 9〜11員ヘテロビシクリル; フェニル; ナフチル; インデニル; またはインダニルであり; ここでT2は一つまたは複数のR11で置換されてもよく;
R11はハロゲン; CN; C(O)OR12; OR12; 環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a); または同じかもしくは異なる一つもしくは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R12、R12a、R12bは、H; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
変数または置換基を種々の変数の群から選択することができ、かつそのような変数または置換基が二回以上現れる場合、それぞれの変数は同じものでもまたは異なるものでもよい。
【００２２】
本発明の意味の範囲内で、用語は以下のように用いられる。
【００２３】
「アルキル」とは、二重結合または三重結合を含んでもよい直鎖または分枝炭素鎖を意味する。一般に、アルキルは二重または三重結合を含まないことが好ましい。すなわち、「アルキル」という用語は、本発明の意味の範囲内で、アルキル基ならびにアルケニルおよびアルキニル基を含む。アルキル炭素の各水素は置換基で置き換えられてもよい。
【００２４】
「C1〜4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子の末端に存在するなら、メチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチル tert-ブチル、または分子の2つの成分がアルキル基により連結される場合には、例えば、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-を意味する。好ましくは、C1〜4アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルを含む。C1〜4アルキル炭素の各水素は置換基により置き換えられてもよい。
【００２５】
「C1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子の末端に存在するなら、C1〜4アルキル、メチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチル; tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、または分子の2つの成分がアルキル基により連結される場合には、例えば-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-を意味する。好ましくは、C1〜6アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、n-ペンチル、ならびにn-ヘキシルを含む。C1〜6アルキル炭素の各水素は置換基により置き換えられてもよい。
【００２６】
「C3〜7シクロアルキル」または「C3〜7シクロアルキル環」とは、3〜7個の炭素原子を有する環状のアルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素は置換基により置き換えられてもよい。
【００２７】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一般に、ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
【００２８】
「4〜7員ヘテロシクリル」または「4〜7員ヘテロ環」とは、最大数までの二重結合を含んでもよい4、5、6または7個の環原子を有する環(完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香環または非芳香環)を意味し、ここで最大4個までの環原子の少なくとも1個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、かつ、ここで環が炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に連結される。4〜7員ヘテロ環の例はアゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンである。
【００２９】
「9〜11員ヘテロビシクリル」または「9〜11員ヘテロ二環」とは、少なくとも1個の環原子が両方の環により共有され、しかも最大数までの二重結合を含んでもよい、9〜11個の環原子を有する二環(完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香環または非芳香環)のヘテロ環系を意味し、ここで最大6個までの環原子の少なくとも1個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、かつ、ここで環が炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に連結される。9〜11員ヘテロ二環の例はインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリンまたはプテリジンである。9〜11員ヘテロ二環という用語は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような二環のスピロ構造または8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋ヘテロ環も含む。
【００３０】
式(I)の好ましい化合物はその中に含まれる残基の一つまたは複数が下記の意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組み合わせが本発明の主題である。式(I)の全ての好ましい化合物に関して、本発明は全ての互変異性体かつ立体異性体、および全ての比率でのこれらの混合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩も含む。同じことが式(Ia)の好ましい化合物に当てはまる。
【００３１】
本発明の好ましい態様においては、下記の置換基は、独立して、以下の意味を有する。ゆえに、これらの置換基の一つまたは複数は、下記の好ましいまたはより好ましい意味を有することができる。
【００３２】
好ましくは、XはNH2、NC(O)NH2またはNC(S)NH2であり、より好ましいXはNH2またはNC(O)NH2であり; さらにより好ましいXはNH2である。
【００３３】
好ましくは、R1およびR2は、独立して、HまたはCH3である。さらにより好ましいR1およびR2はHである。
【００３４】
好ましくは、R3はH、ハロゲンまたはCH3である。さらにより好ましいR3はHまたはFである。
【００３５】
好ましくは、T1は非置換フェニル; 置換フェニル; 非置換4〜7員ヘテロシクリル; 置換4〜7員ヘテロシクリル; 非置換9〜11員ヘテロビシクリル; または置換9〜11員ヘテロビシクリルである。
【００３６】
好ましくは、T1は非置換であるか、一つのR5、二つのR5、一つのR6、二つのR6、または一つのR5および一つのR6で置換される。
【００３７】
好ましくは、T1はフェニル; ピロリル; フリル; チエニル; ピラゾリル; オキサゾリル; チアゾリル; ピリジルおよびそのN-オキシド; ピリミジニル; インドリル; インドリニル; インダゾリル; キノリニル; イソキノリニル; ベンゾジオキソリル; ジヒドロベンゾフリル; ジヒドロベンゾオキサジニル;ジヒドロベンゾジオキシニル; ベンゾジオキサニル; またはベンゾチアゾールジオキシドである。より好ましいT1はフェニルまたはピリジルである。
【００３８】
好ましくは、R5は、環が少なくとも部分的に置換されている、オキソ(=O); F; Cl; CN; N(R7R7a); OR7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); N(R7)S(O)2R7a; S(O)2N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)C(O)R7a; または一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルである。
【００３９】
好ましくは、R7、R7aは、H; CH3; CH2CH3; n-ブチル; tert-ブチル; イソ-プロピル; n-ペンチル; イソペンチル; ネオペンチル; 2-エチルブチル; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH; CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CF3; CH2CH2CF3; CH2CH2CH2CF3; C(CH3)2CF3; CH2CH2NHCH3; CH2CH2N(CH3)2; CH2CH2CH2N(CH3)2; CH2C(O)OH; およびCH2C(O)N(CH3)2からなる群より独立して選択される。
【００４０】
好ましくは、R8はF; Cl; Br; OH; CH3; またはCH2CH3である。
【００４１】
好ましくは、R5は、環が少なくとも部分的に置換されている、オキソ(=O);
である。
【００４２】
好ましくは、R6はS(O)2N(R9R9a); N(R9)S(O)2R9a; S(O)2R9; OR9; またはSR9である。
【００４３】
好ましくは、R6はS(O)2N(R9cR9d); N(R9d)S(O)2R9c; S(O)2R9c; またはOR9cである。
【００４４】
好ましくは、R9cはT2; CH2-T2; またはC1〜4アルキル-T2である。
【００４５】
好ましくは、R9dはHまたはメチルである。
【００４６】
好ましくは、T2はフェニル; ナフチル; C3〜4シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、ここでT2は最大3個までのR11で置換されてもよい。
【００４７】
好ましくは、T2はアゼチジニル; イミダゾリジニル; ピロリジニル; ピペリジニル(piperidinyl); ピペリジニル(piperizinyl); イソインドリニル; オキサゾリル; ジヒドロイソキノリニル; モルホリニル; ピラニル; アゼパニル; アゼチジニル; チアモルホリンジオキシド; シクロプロピル; シクロブチル; シクロペンチル; シクロヘキシル; シクロヘプチル; フェニル; またはナフチルである。
【００４８】
好ましくは、R11は、環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); F; Cl; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; OH; OCH3; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2である。
【００４９】
好ましい化合物は式(Ia)のものであり：
式中、
Xは上記に示した通りの意味を有し;
AはCH; またはNであり;
R14はH; またはR5であり;
R13はH; R5; またはR6である。
【００５０】
好ましくは、R13はR5またはR6である。
【００５１】
好ましくは、R14はH; OH; またはOCH3である。
【００５２】
上述の基の一部または全部が好ましい意味を有する式(I)の化合物も本発明の目的である。同じことが式(Ia)の好ましい化合物に当てはまる。
【００５３】
本発明のさらに好ましい化合物は、以下からなる群より選択されるものである:
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド;
6-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ブチルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシ-フェノール;
1-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ウレア;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸tert-ブチルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ベンジルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(2-エチル-ブチル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
6-(3-メタンスルホニル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシフェノール;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルベンゼンスルホンアミド;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]アミド;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
ナフタレン-2-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
ナフタレン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-クロロベンゼンスルホンアミドHCl塩;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(2-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-フェニルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(4-メチルピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
2-(5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N,N-ジメチルアセトアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-イソインドリン-2-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-ピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)ピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-N-(2-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジエチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(モルホリノスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ネオペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド;
2-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)酢酸;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(5-クロロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロヘキシルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(アゼパン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロブチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ベンジルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(tert-ブチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-イソブトキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-フェノキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ネオペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ネオペンチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロペンチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロヘプチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルニコチンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
8-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ペンタン酸;
4-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ブタン酸;
6-(5-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
8-フルオロ-6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-m-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル;
6-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(2-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(3-(エチルアミノ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド;
6-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール;
6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル)アセトアミド;
6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)安息香酸;
6-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(1H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン; および
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン。
【００５４】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。
【００５５】
「プロドラッグ」とは、生体中の生理学的条件の下で、酵素、胃酸などでの反応により、例えば酸化、還元、加水分解などの、そのどれもが酵素的に行われる反応により、本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成した化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化されている、もしくはホウ酸塩に変換されている化合物、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されている化合物である。これらの化合物は、周知の方法にしたがって本発明の化合物から生成することができる。
【００５６】
式(I)の化合物の代謝産物も本発明の範囲内である。
【００５７】
「代謝産物」という用語は、細胞または生物、好ましくは哺乳動物において本発明による化合物のいずれかから誘導される全ての分子をいう。
【００５８】
好ましくは、この用語は、生理学的条件の下でそのような細胞または生物のいずれかに存在する任意の分子とは異なる分子に関する。
【００５９】
本発明による化合物の代謝産物の構造は、種々の適切な方法を用いて、当業者には明らかであろう。
【００６０】
一般式(I)の化合物の、例えばケト-エノール互変異性のような、互変異性が生じうる場合、例えばケト型およびエノール型のような個々の型は、別々におよび混合物として任意の比率で一緒に含まれる。同じことが、例えば鏡像異性体、シス/トランス異性体、配座異性体などのような、立体異性体にも当てはまる。
【００６１】
必要に応じて、異性体を当技術分野において周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を用いることにより、鏡像異性体にも当てはまる。さらに、鏡像異性体は、これらをジアステレオ異性体に変換することにより、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、引き続いて、得られたジアステレオ異性体を分離し、補助残基を切断することによって単離することができる。あるいは、式(I)の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発材料を用いて立体選択的合成から得ることもできる。
【００６２】
式(I)による化合物が一つまたは複数の酸性基または塩基性基を含む場合には、本発明はそれらの対応する薬学的または毒性学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。すなわち、酸性基を含む式(I)の化合物は、本発明によって、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として用いることができる。そのような塩のより詳細な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。一つまたは複数の塩基性基、すなわちプロトン化できる基を含む式(I)の化合物は、無機酸もしくは有機酸とのその付加塩の形で存在することができ、本発明によって使用することができる。適当な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式(I)の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含むなら、本発明は、上述の塩の形に加えて、内塩またはベタイン(両性イオン)も含む。式(I)によるそれぞれの塩は、例えば、これらを溶媒もしくは分散体中で有機もしくは無機の塩もしくは塩基と接触させることによる、または他の塩との陰イオン交換もしくは陽イオン交換によるような、当業者に公知の慣用の方法により得ることができる。本発明は、生理学的適合性が低いために、医用薬剤で直接用いるのには適していないが、例えば、化学反応の中間体としてまたは薬学的に許容される塩の調製に使用できる式(I)の化合物の全ての塩も含む。
【００６３】
「薬学的に許容される」という用語は規制当局、例えばEMEA (欧州)および/またはFDA (US)および/またはその他任意の国家規制当局により、動物で、好ましくはヒトで用いるために承認されていることを意味する。
【００６４】
本発明はさらに、本発明による化合物の全ての溶媒和物を含む。
【００６５】
本発明はキナーゼ阻害剤として、特にPI3K阻害剤として式(I)の化合物を提供する。理論により制限されるものではないが、式(I)の化合物は、任意で上述の他のキナーゼに加えて、これらのキナーゼの一方または両方を阻害することができる。
【００６６】
したがって、本発明の化合物は、免疫障害(例えば、免疫疾患または自己免疫疾患)、炎症性障害またはアレルギー性障害の予防または処置に有用である。
【００６７】
すなわち、本発明の別の目的は、医薬として用いるための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００６８】
本発明の別の目的は、PI3Kに関連する疾患および障害を処置または予防する方法で用いるための本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００６９】
本発明のさらに別の目的は、PI3K、好ましくはPI3Kγに関連する疾患および障害の処置または予防用の医薬の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００７０】
本発明によれば「PI3K」または「PI3キナーゼ」とは、クラスIA (例えばPI3Kα、βおよびδ)、クラスIB (例えばPI3Kγ)、クラスII (例えばPI3KC2α、βおよびγ)ならびにクラスIII (例えばVps34酵母ホモログ)を含めPI3Kファミリーの全ての成員を含む。
【００７１】
「PI3Kγ」とは、PI3KクラスIB (p110-γともいわれる)の唯一の成員であるPI3Kγタンパク質を意味する。1050アミノ酸残基長のポリペプチドのPI3Kγタンパク質をコードするヒトcDNAが報告されている(Stoyanow et al., 1995, Science 269:690-693)。ヒトPI3Kγタンパク質は、10個のエクソンを含み、染色体7q22に位置するPI3KCG遺伝子によってコードされる(Kratz et al., 2002, Blood 99:372-374)。
【００７２】
「PI3Kδ」とは、PI3KクラスIA (p110-δともいわれる)の一員であるPI3Kδタンパク質を意味する。1044アミノ酸のPI3Kδタンパク質をコードするヒトcDNAが報告されている(Vanhaesebroeck et al., 1997, Proc. Natl. Acad Sci. 94:4330-4335)。ヒトPI3Kδタンパク質は、染色体1p3.2にマッピングされたPI3KCD遺伝子によってコードされる(Seki et al., 1997, DNA Research 4:355-358)。
【００７３】
本発明のさらに別の目的は、免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害またはアレルギー性障害の処置または予防用の医薬の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００７４】
より詳細には、好ましい障害は、自己免疫疾患; 臓器および骨髄移植拒絶; 移植片対宿主病; 急性もしくは慢性炎症; 膵炎; 接触性皮膚炎; 乾癬; 関節リウマチ; 多発性硬化症; 1型糖尿病; 炎症性腸疾患; クローン病; 潰瘍性大腸炎; 全身性エリテマトーデス; 喘息; 慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性呼吸促迫症候群(ARDS); 気管支炎; 結膜炎; 皮膚炎; アレルギー性鼻炎; 急性痛風性炎症; 嚢胞性線維症; 家族性地中海熱; 細菌感染後の組織損傷; スイート症候群; またはアナフィラキシーである。
【００７５】
さらにより好ましいものは、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、多発性硬化症(MS)、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
【００７６】
関節リウマチ(RA)は世界の人口の約1%が罹患している、慢性進行性の、消耗性炎症性疾患である。RAは、手足の小関節に主として影響を与える全身性の多関節関節炎である。滑膜における炎症に加えて、パンヌスと呼ばれる攻撃的な組織最前部である関節内層が局所関節構造に浸潤し、破壊する(Firestein 2003, Nature 423:356-361)。
【００７７】
炎症性腸疾患(IBD)は、慢性再発性腸炎によって特徴付けられる。IBDはクローン病および潰瘍性大腸炎の表現型に細分される。クローン病は、最も多くは、回腸末端部および結腸に関わるもので、貫壁性かつ不連続性である。これとは対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続性であり、直腸のおよび結腸の粘膜層に限定される。直腸および結腸に限定される症例の約10%では、クローン病または潰瘍性大腸炎の確定分類をすることができず、「不確定大腸炎」に指定されている。どちらの疾患も皮膚、眼または関節の腸管外炎症を伴う。好中球による損傷は好中球遊走阻害剤の使用によって阻止することができる(Asakura et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9)。
【００７８】
全身性エリテマトーデス(SLE)は、T細胞を介したB細胞の活性化によって生ずる慢性炎症性疾患であり、その結果、糸球体腎炎および腎不全を引き起こす。ヒトSLEは、初期段階に、長期にわたる自己反応性CD4+記憶細胞の増殖によって特徴付けられる(D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596)。
【００７９】
乾癬は、人口の約2%が罹患している慢性炎症性皮膚疾患である。これは、頭皮、肘、および膝に通常見られる赤い落屑性の皮膚斑により特徴付けられ、重篤な関節炎を伴うことがある。この病変は、異常な角化細胞増殖および炎症性細胞の真皮および表皮への浸潤により引き起こされる(Schon et al., 2005, New Engl. J. Med. 352:1899-1912)。
【００８０】
多発性硬化症(MS)は、炎症性および脱髄性の神経疾患である。これはCD4+ 1型Tヘルパー細胞によって媒介される自己免疫障害と考えられてきたが、最近の研究では他の免疫細胞の役割が示されている(Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301)。
【００８１】
喘息は、成人でも小児でもともに多くの臨床的表現型を有する複合症候群である。その主な特徴としてはさまざまな程度の気流閉塞、気管支過敏性、および気道炎症が挙げられる(Busse and Lemanske, 2001, N. Engl. J. Med. 344:350-362)。
【００８２】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、炎症、完全には可逆的ではない気流制限、および肺機能の漸次的喪失によって特徴付けられる。COPDでは、刺激物の慢性的な吸入が異常な炎症性応答、気道の組織修復、および肺における気流の制限を引き起こす。吸入される刺激物は、通常、たばこの煙であるものの、職業的粉塵および環境汚染が様々に関係するとされている(Shapiro 2005, N. Engl. J. Med. 352, 2016-2019)。
【００８３】
膵炎は膵臓の炎症である。急性膵炎は、膵臓が膨潤にいたり、時には、膵臓の一部の壊死にいたる炎症によって損傷される場合に発現する状態である(Carroll et al., 2007. American Family Physiscian 75(1): 1513-1520)。慢性膵炎では、多年にわたる膵臓への広範な損傷が膵臓の高度な瘢痕化および破壊を引き起こしうる。PI3Kγは膵炎のマウスモデルに影響を与えることが実証された。コリン欠乏/エチオニン補充飼料で誘導された膵炎の致死性は、PI3Kγを欠くマウスで顕著に低減された(Lupia et al., 2004. Am. J. Pathol. 165(6):2003-2011)。
【００８４】
急性痛風性炎症は、関節内の尿酸一ナトリウム結晶の沈着の結果である。好中球は急性痛風の主要なエフェクタであるように思われており、関節液中に蓄積し、その中でそれらは、活発に尿酸結晶を取り込み、凝集し、脱顆粒する。急性痛風性炎症、ならびに慢性腎不全を有する患者における関節軟骨石灰化症、珪肺症、軟組織カルシウム沈着のような結晶沈着に関連する他の疾患は、好中球走化性の阻害によって防ぐことができる(Ryckman et al., 2003, Arthritis & Rheumatism 48 (8): 2310-20)。
【００８５】
嚢胞性線維症(CF)は嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の突然変異によって引き起こされる遺伝性障害であり、その因子の産物は塩素チャネルとして機能するものと思われる膜タンパク質である。致死的な臨床症状は、厚い感染粘膜および慢性の好中球主導の気道炎症に明らかに関係している。好中球に対して直接的な作用を有する抗炎症剤は、CFの臨床管理のための優れた薬物候補となりうる(McIntosh et al., 1992, FASEB J 6:2775-82)。
【００８６】
家族性地中海熱(FMF)は、発熱および漿膜炎の再発性および可逆性発作によって特徴付けられる常染色体劣性障害である。炎症症状の発現は漿膜および滑膜への好中球の大量流入によって特徴付けられる。長期にわたる炎症の結果である、続発性アミロイドーシスは、この疾患の最も重篤な合併症である。好中球活性化の阻害剤は、疾患の改善に有益な結果となりうる(Molad Y et al., 2004, J. Investig. Med. 52(1):58-61)。
【００８７】
急性の細菌感染後の組織損傷は、一つには、感染組織における過度の好中球浸潤および活性化から生じうる。腎盂腎炎の間には、腎実質中の細菌が好中球血管外遊走の群発を誘発する。動物モデルでの実験から、急性細菌性腎盂腎炎後の腎瘢痕化は好中球による実質損傷から生じることが明らかにされている。腎盂腎炎、骨髄炎、心内膜炎(endocaditis)、内毒素性ショックおよび急性呼吸促迫症候群における感染後の組織損傷は、好中球活性化の阻害によって防ぐことができる(Bille et al., 1982, J. Infect. Dis. 146:220-6)。
【００８８】
スイート症候群(急性熱性好中球性皮膚症と名付けられている)は、発熱、好中球数の上昇、有痛性紅斑皮膚病変、および真皮上層に通例位置する成熟好中球から主になるびまん性浸潤を含む一連の臨床症状によって特徴付けられる。好中球活性化の阻害は、スイート症候群に苦しむ患者のための治療法となりうる(Cohen et al., 2007, Orphanet J. Rare Dis. 2:34)。
【００８９】
アナフィラキシーは急性全身性かつ重症性のI型過敏アレルギー反応である。アナフィラキシーショックは最も重症なタイプのアナフィラキシーである。アナフィラキシーショックは、重症低血圧を伴う突然の、致命的なアレルギー反応である。血小板活性化因子(PAF)は、アナフィラキシーを含め、さまざまなショック症候群に起こる心血管機能障害に関与している。血管拡張因子NOの過剰産生が炎症性の低血圧およびショックを引き起こす。研究から、アナフィラキシーのメディエータとしての、一酸化窒素合成酵素の内皮アイソフォームeNOSの中心的役割が明らかにされ、PI3Kが、アナフィラキシーを処置するための新たな潜在的標的だと考えられている(Cauwels et al., 2006, J. Clin. Invest. 116(8):2244-51)。
【００９０】
PI3Kにとりわけ関連する疾患および障害は、がん、心血管障害、代謝性疾患、神経変性障害または感染性疾患である。
【００９１】
本発明のさらに別の局面は、がん、代謝性疾患、神経変性障害、感染性疾患または心血管障害、より具体的には心筋梗塞、脳卒中、虚血またはアテローム性動脈硬化症の処置または予防用の医薬の製造のための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００９２】
がんは、異常細胞の非制御増殖および広がりによって特徴付けられる疾患群を含む。全ての種類のがんは、一般に、細胞増殖、分裂および生存の制御にいくばくかの異常性を伴い、結果的に細胞の悪性増殖を引き起こす。細胞の悪性増殖に寄与する鍵となる因子は、増殖シグナルからの非依存性、抗増殖シグナルに対する非感受性、アポトーシスの回避、無限の複製能、持続的血管新生、組織浸潤および転移、ならびにゲノム不安定性である(Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70)。
【００９３】
典型的には、がんは血液がん(例えば、白血病およびリンパ腫)ならびに肉腫およびがん腫などの固形がん(例えば、脳、乳房、肺、結腸、胃、肝臓、膵臓、前立腺、卵巣のがん)に分類される。
【００９４】
肥満および2型糖尿病は世界中で着実に増えている健康上のリスクである。脂肪組織によって分泌され、かつ視床下部の受容体を通じて部分的に作用するレプチンは、末梢器官のエネルギー状態と、食物摂取を抑制しかつエネルギー消費を刺激する中枢神経系の作用とを統合する。膵臓由来ペプチドホルモンであるインスリンは、受容体を介した輸送により血液脳関門を通じて中枢神経系(CNS)に進入し、食物摂取、交感神経活動および末梢のインスリン作用を肝臓でのグルコース新生および生殖内分泌の阻害を通じて制御する。分子レベルでは、インスリンの効果の中にはホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)の活性化の時点でレプチンシグナル伝達機構の効果と収束し、ATP依存性カリウムチャネルの制御を引き起こすものもある。この考えによれば、PI3K阻害剤の脳室内(icv)注射は、食物摂取を抑制するインスリンおよびレプチンの両方の能力を部分的に消失する(Xu et al., 2005, J. Clin. Inv., 115 (4): 951-8; Niswender et al., 2003, Diabetes 52:227-231)。さらに、インスリンはインビトロでタンパク質キナーゼBの活性化を介して神経細胞アポトーシスを阻害し、インスリンはインビボでタウのリン酸化、アミロイド前駆体タンパク質の代謝および脳からのβ-アミロイドの排除を制御する。これらの知見は、神経細胞のIRシグナル伝達がエネルギー恒常性と再生と神経変性疾患の発現との関連で直接的な役割を果たすことを示している(Plum et al., 2005, Trends Endocrinol. Metab. 16(2):59-65)。レプチンは、PI3Kを伴うシグナル伝達カスケードを通じて成熟好中球のアポトーシスの遅延を引き起こす(Bruno et al., 2005, J. Immunol. 174: 8090-96)。PI3K阻害剤は、上記の過程が関わっている疾患の処置において有益であることが分かるかもしれない。
【００９５】
最近の研究から、PI3K (ホスホイノシチド3-キナーゼ)シグナル伝達経路は効率的なインフルエンザAウイルス複製に重要であることが実証されている。ウイルス感染細胞におけるPI3Kの活性化は、PI3Kのp85β制御サブユニットに直接的に結合し、かつAkt (タンパク質キナーゼB)のPI3K依存性リン酸化を引き起こすウイルスNS1タンパク質によって媒介される。PI3Kシグナル伝達を活性化できない組み換えインフルエンザAウイルスが組織培養において弱毒化されることを考えると、PI3K経路は将来の抗インフルエンザ薬の開発のための新規の標的となりうる(Erhardt et al., 2007, J. Virol. 81 (7): 3058-67; Hale et al., 2006, PNAS 103, 14194-14199)。
【００９６】
本発明の別の目的は、PI3Kに関連する疾患および障害からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であり、この方法は、前記患者に治療上有効量の本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００９７】
さらに別の目的は、免疫障害; 炎症性障害; およびアレルギー性障害からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であり、この方法は、前記患者に治療上有効量の本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００９８】
より具体的には、一つまたは複数の状態は、自己免疫疾患; 臓器および骨髄移植拒絶; 移植片対宿主病; 急性もしくは慢性炎症; 膵炎; 接触性皮膚炎; 乾癬; 関節リウマチ; 多発性硬化症; I型糖尿病; 炎症性腸疾患; クローン病; 潰瘍性大腸炎; 全身性エリテマトーデス; 喘息; 慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性呼吸促迫症候群(ARDS); 気管支炎; 結膜炎; 皮膚炎; ならびにアレルギー性鼻炎; 急性痛風性炎症; 嚢胞性線維症; 家族性地中海熱; 細菌感染後の組織損傷; スイート症候群; またはアナフィラキシーからなる群より選択される。
【００９９】
より好ましいものは、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、多発性硬化症(MS)、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
【０１００】
本発明のさらに別の目的は、がん; 代謝性疾患; 神経変性障害; 感染性疾患および心血管障害、より具体的には心筋梗塞、脳卒中、虚血またはアテローム性動脈硬化症からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であり、この方法は、前記患者に治療上有効量の本発明による化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【０１０１】
本明細書において用いられる場合、「処置する」または「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、静止、または停止が認められうる全ての過程をいうように意図されるが、必ずしも全ての症状の完全な除去を示すものではない。
【０１０２】
理論により限定されることを意図するものではないが、本発明の化合物は、さらにまたあるいはPI3Kの阻害によって免疫細胞活性化を調節することもできる。特に、T細胞、B細胞、好中球、マクロファージおよび肥満細胞のシグナル伝達および他の機能におけるPI3KδおよびPI3Kγの重要な役割から、これらのキナーゼがいくつかの炎症媒介性疾患に対する有効な治療標的であることが示唆される。これらの疾患には関節リウマチ(T細胞、B細胞および好中球が関与する)、全身性エリテマトーデス(好中球が関与する)、乾癬(T細胞、好中球およびマクロファージが関与する)、多発性硬化症(T細胞、B細胞および肥満細胞が関与する)、喘息(T細胞および肥満細胞が重要である)、ならびに慢性閉塞性肺疾患(好中球、マクロファージおよびT細胞と関わる)が含まれる(Rommel et al., 2007, Nat. Rev. Immunology 7:191-201)。
【０１０３】
ある場合には、特定の疾患に対する潜在的な薬物標的としてのPI3KδとPI3Kγとの間の連関が動物疾患モデルにおいて各PI3Kヌルマウスを試験することにより実験的に確定されている。炎症性疾患を実験的に誘導した野生型マウスにおいて小分子PI3K阻害剤を用いることによって、さらに薬理学的な確認が得られた。
【０１０４】
Campsおよび共同研究者らは、構造に基づく薬物設計を用いて、AS-605240といわれるPIK3γの強力な小分子阻害剤を開発した(Camps et al., 2005. Nat. Med. 11(9):936-43)。好中球の活性化を伴うリンパ球非依存性の関節リウマチ(RA)マウスモデルである、コラーゲンII特異的抗体により誘導された関節炎に対して、Pik3cg-ヌルマウスが防御されることが認められた。この効果は、好中球走化性の障害と関連していた。経口AS-605420での野生型マウスの処置によって、Pik3cg-ヌルマウスにおいて見られたものと同様に、コラーゲンII-抗体-誘発性関節炎の臨床的および組織学的兆候の低減が起こった。経口AS-605240も、コラーゲンIIの直接注射により誘発されたリンパ球依存性の関節リウマチの別のマウスモデルにおいて関節の炎症および損傷の低減を引き起こした。著者らは、PIK3CGの阻害がケモカインシグナル伝達経路の好中球の支流(arms)にもリンパ球の支流にもともに作用し、かくして、さまざまな慢性炎症性疾患において治療上価値のありうるものと結論付けている。
【０１０５】
全身性エリテマトーデス(SLE)のMRL-lprマウスモデルでは、薬理学的PI3Kγ阻害剤AS-605240の腹腔内投与は、CD4+ T細胞集団を減らし、糸球体腎炎を減らし、寿命を引き延ばすことが見いだされた(Barber et al., 2005, Nat. Med. 11(9):933-935)。
【０１０６】
喘息などのアレルギー性炎症性疾患におけるPI3キナーゼの関与が、ワートマニンおよびLY294002などの非選択的PI3K阻害剤による薬理学的阻害によって実証されている。しかし、これらの化合物は、個別のPI3Kアイソフォームを区別するのに十分なほど選択的ではなかった(Walker et al., 2006, Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, 3(1):63-69)。
【０１０７】
選択的PI3Kδ阻害剤を用いて、PI3Kδが好中球の炎症性応答に関与していることが実証された。PI3Kδの阻害は、fMLP-およびTNF1α-誘導性の好中球スーパーオキシド生成およびエラスターゼ開口分泌の両方を遮断した(Sadhu et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003 Sep 5;308(4):764-769)。
【０１０８】
肥満細胞におけるPI3Kδの遺伝的および薬理学的不活性化により、アレルギー応答におけるPI3Kδの重要な役割が実証された。この阻害は、欠損SCFを介したインビトロでの増殖、接着および遊走をもたらし、アレルゲン-IgE-誘発性脱顆粒およびサイトカイン放出の障害をもたらす。さらに、PI3Kδの不活性化は、アナフィラキシー性アレルギー応答からマウスを防御する。まとめると、これらの研究から、PI3Kδはアレルギーおよび肥満細胞に関連した疾患における治療的介入の標的として示唆される(Ali et al., 2004, Nature 431:1007-1011)。
【０１０９】
最近、マウスにおけるPi3kcd遺伝子の遺伝的不活性化が全身的サイトカインおよびケモカイン応答ならびにアレルギー性気道炎症に及ぼす影響が報告された。PI3Kδ変異体において2型サイトカイン応答(IL-4、IL-5およびIL-13)は、有意に低下していたが、1型サイトカイン応答(IFN-γ CXCL10)は強かった。例えば、喘息の顕著な特徴である吸入メタコリンに対する呼吸過剰応答の誘発は、PI3Kδヌルマウスにおいて弱められた。要約すれば、これらのデータは、PI3KδがTH2媒介性気道疾患の新たな標的であるものと示唆している(Nashed et al., 2007, Eur. J. Immunol. 37:416-424)。
【０１１０】
したがって、PI3Kδおよび/またはPI3Kγに関連する疾患および障害が好ましい。特に好ましいのは、炎症性および免疫調節性障害、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、喘息ならびに慢性閉塞性肺疾患である。
【０１１１】
上述の通り、PI3Kはがんおよび心血管障害に関しても影響を与えている。
【０１１２】
PI3Kγは、ヒトアテローム性動脈硬化症の第一次および第二次予防における薬理学的介入の潜在標的として提唱されている。アテローム性動脈硬化症、ならびに心筋梗塞および脳卒中を含め、その続発症は先進国世界における死亡率および罹患率の主因である。PI3Kγは、アテローム発生に関与していることの多い酸化LDL、アゴニスト、ケモカインおよび炎症性メディエータによりマクロファージにおいて活性化されることが報告されている。高コレステロール血症マウス(アポE-/-)におけるPI3Kgの遺伝子除去は、アテローム性動脈硬化症病変の低減をもたらす。プラーク進行の遅延に加えて、PI3Kの阻害がプラーク安定性に影響を与えうる可能性は臨床的に関連している(Chang et al., 2007, PNAS 104 (19):8077-82)。
【０１１３】
このことは、PI3Kγを通じたシグナル伝達が白血球、血小板および心血管のストレス感知に重要な役割を果たすという事実に基づくことができる。白血球および血管の協調的活性化の影響は、生理学的および病理学的応答であり、これは通常、血管および白血球の両方の重要なシグナルである細胞内二次情報伝達分子、例えば、PI3Kγにより産生されるホスファチジルイノシトール(3,4,5)-三リン酸(PIP3)の産生につながりうる。PI3Kγを欠失したマウスの研究によって、PIP3シグナル伝達経路が免疫細胞および血管の機能、例えば呼吸バースト、細胞動員、肥満細胞の反応性、血小板凝集、内皮活性化および平滑筋細胞の収縮性を制御することが明らかになった。これらの事象の特異性から、PI3Kγの阻害が高血圧症などの主要な心血管障害に有益でありうることが示唆される(Hirsch et al., 2006, Thromb. Haemost. 95(1):29-35)。
【０１１４】
心筋梗塞(MI)は、心臓への二相性の虚血/再潅流(I/R)から生じ、心筋細胞アポトーシスから始まり(Crow et al., 2004, Circ. Res. 95(10):957-970)、その後、炎症に基づく組織障害の第二波へと進行する(Frangogiannis et al., 2002, Cardiovasc. Res. 53(1):31-47)。最近、PI3Kγおよびδの小分子阻害剤が心筋梗塞の動物モデルにおいて心臓保護作用を示すことが報告された。この化合物TG100-115は、心筋梗塞に関与することが公知の複数のメディエータに応答した浮腫および炎症を強力に阻害する。重要なことには、これは心筋再潅流後(3時間後まで)に投薬したときに、つまり患者に治療的介入が最も行いやすい期間に達成された(Doukas et al., 2006, PNAS 103(52):19866-19871; Doukas et al., 2007, Biochem. Soc. Trans. 35(Pt2):204-206; Palanki et al., 2007, J. Med. Chem. 50(18)4279-4294)。
【０１１５】
結腸直腸がん、脳がん、胃がん、乳がんおよび肺がんでのp110α触媒サブユニットをコードするPIK3CA遺伝子の点突然変異を記述した最初の研究は2004年に報告されている(Samuels et al., 2004, Science 304:554)。その後、他のがん種においてさらにいくつかの点突然変異が特定された(Bader et al., 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12): 921-929に概説されている)。PIK3CAの突然変異はヒトがん細胞の細胞増殖および浸潤を促進すること、ならびに非選択的PI3K阻害剤LY294002での処置がPIK3Aシグナル伝達を抑止し、PI3KCA変異細胞の増殖を選択的に阻害したことが示され(Samuels et al., 2005, Cancer Cell 7(6):561-573)、かくしてPI3Kタンパク質ががん治療の有望な薬物標的であるものと示唆している(Hennessy et al., 2005, Nat. Rev. Drug Discovery 4(12):988-1004)。
【０１１６】
最近、培養細胞において野生型PI3KアイソフォームであるPI3Kβ(p110β)、PI3Kγ(p110γ)またはPI3Kδ(p110δ)の過剰発現が発がん性表現型を誘導するのに十分であることが報告された(Kang et al., 2006, PNAS 103(5): 1289-1294)。この発がん能にはキナーゼ活性が必要であり、この活性の阻害剤が形質転換能を遮断できることを示唆している。ヒトがんにおける非αクラスI PI3Kアイソフォームの役割は、十分には探究されていないが、さまざまなヒトがんにおいてPI3KβおよびPI3Kδの発現が上昇しているとの報告がある(Benistant et al., 2000, Oncogene 19(44):5083-5090; Knobbe and Reifenberger, 2003, Brain Pathol. 13(4):507-518)。別の研究においては、PI3Kδ(p110δ)の選択的阻害剤が急性骨髄性白血病(AML)細胞の増殖および生存を阻害し、トポイソメラーゼII阻害剤の細胞毒性効果を増大したことが示されており、PI3KδがAMLにおける潜在的な治療標的であるものと示唆している(Billottet et al., 2006. Oncogene 25(50):6648-6659)。
【０１１７】
本発明は、任意で一つまたは複数の他の薬学的組成物と組み合わせた、薬学的に許容される担体とともに活性成分として式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物を提供する。
【０１１８】
「薬学的組成物」とは、一つまたは複数の活性成分、および担体を構成する一つまたは複数の不活性成分、ならびに成分のいずれか二つもしくはそれ以上の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集から、または成分の一つもしくは複数の解離から、または成分の一つもしくは複数の他種の反応もしくは相互作用から、直接的にまたは関節的に、生ずる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作出された任意の組成物を包含する。
【０１１９】
「担体」という用語は、治療用物質が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または媒体をいう。そのような薬学的担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、ごま油などを含むがこれらに限定されない、石油、動物、植物または合成由来のものを含め、水および油などの、無菌の液体でありうる。薬学的組成物が経口的に投与される場合には、水が好ましい担体である。薬学的組成物が静脈内に投与される場合には、生理食塩水および水性デキストロースが好ましい担体である。生理食塩液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液は、好ましくは注射用溶液のための液体担体として利用される。適当な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、粉乳、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。この組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含むこともできる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形態をとることができる。組成物は、伝統的な結合剤および担体、例えばトリグリセリドとともに、坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、薬学的等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような、標準的な担体を含むことができる。適当な薬学的担体の例は、E.W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記述されている。そのような組成物は、治療上有効量の治療用物質を、好ましくは精製された形態で、患者への適切な投与用の形態を与えるような適当な量の担体とともに含む。製剤は投与様式に適合しなければならない。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は、組成物中の第1の化合物ではない式(I)の一つもしくは複数の化合物またはPI3K阻害剤のような活性成分として一つまたは複数のさらなる化合物を含むことができる。
【０１２１】
免疫障害、炎症性障害、アレルギー性障害の処置のために他の治療法と組み合わせて用いるための他の活性成分は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン、サイクロスポリンまたはラパマイシンを含む。
【０１２２】
本発明の薬学的組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、眼球(眼)投与、肺(経鼻もしくは口腔吸入)投与、または経鼻投与に適した組成物を含むが、任意の所定の症例における最も適した経路は、処置されている状態の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に依るであろう。それらは、好都合には、単位用量形態で提示され、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかにより調製されうる。
【０１２３】
実用的用途では、式(I)の化合物を活性成分として、慣用の薬学的配合技術にしたがい薬学的担体との密な混合物の中で組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口(静脈内を含む)投与に望ましい調製物の形態に応じて広範な形態をとることができる。経口剤形のための組成物の調製では、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などのような、通常の薬学的媒質のいずれか; または粉末、硬質および軟質カプセルならびに錠剤などの経口固体調製物の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を利用することができるが、固体経口調製物のほうが液体調製物よりも好ましい。
【０１２４】
投与の容易さのため、錠剤およびカプセルは最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固体の薬学的担体が明らかに利用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によりコーティングされてもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物における活性化合物の割合は、もちろん、多様であってよく、好都合には、単位重量の約2パーセントから約60パーセントであってよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば、液滴またはスプレイとして鼻腔内に投与されてもよい。
【０１２５】
錠剤、丸薬、カプセルなどはトラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどのような結合剤; リン酸二カルシウムのような賦形剤; トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤; およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、これは上記の種類の材料に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでもよい。
【０１２６】
コーティングとして、または投与単位の物理的形状を改変するために、さまざまな他の材料が存在してもよい。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料および香味料、例えばチェリーまたはオレンジ香味料を含んでもよい。
【０１２７】
式(I)の化合物は、非経口的に投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、水中で、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合して調製することができる。分散液は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物中で調製することもできる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含む。
【０１２８】
注射用に適した薬学的形態は、無菌水性溶液または分散液、および無菌注射用溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末を含む。いかなる場合でも、この形態は無菌でなければならず、シリンジ注入が容易に行える程度に流動的でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、これらの適当な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【０１２９】
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を与えるために、任意の適当な投与経路を利用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などの経路を利用することができる。剤形は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。好ましくは、式(I)の化合物は経口的に投与される。
【０１３０】
利用される活性成分の有効な投与量は、利用される特定の化合物、投与の様式、処置されている状態および処置されている状態の重篤度によって異なりうる。当業者はそのような投与量を容易に確認することができる。
【０１３１】
式(I)の化合物の合成のための一般的経路は、この種のヘテロ環の調製のための従来の方法によって容易に得られる式(II)のトリアゾールから始めることができる。そのような方法は当業者に周知である。
【０１３２】
本発明による化合物の一般的な調製過程は、
式(II)のトリアゾール：
式中、X2はBrまたはB(OR)2であり; R1、R2、R3は前述の通りの意味を有しかつX1は前述の通りのXまたは保護された形態X-Proであり、ここでProが保護基である
を、
ボロン酸またはエステルT1-B(OR)2またはT1-Br
式中、RはH; もしくは適当なエステル残基である
と、スズキ反応で反応させて、保護基の任意の切断後に式(I)の化合物を得る段階を含む。
【０１３３】
例えば、そのような保護基はアセチルである。
【０１３４】
より具体的には、一般的および例示的な調製経路を以下に示す。
【０１３５】
一般的な合成方法
本発明の化合物の合成のための方法は、例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart、またはOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New Yorkに記述されている。
【０１３６】
個々の場合の状況に応じて、式(I)の化合物の合成中の副反応を回避するために、保護基を導入することにより官能基を一時的に遮断し、合成の後の工程でこれを脱保護するか、または官能基を前駆体基の形で導入し、後の工程でこれを所望の官能基に変換することが必要または有利でありうる。個々の場合に適したそのような合成戦略ならびに保護基および前駆体基は当業者に公知である。
【０１３７】
必要に応じて、式(I)の化合物は、慣例の精製手順により、例えば蒸留、再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。式(I)の化合物の調製のための出発化合物は、市販されており、または文献記載の手順にしたがってまたはこれと同様にして調製することができる。
【０１３８】
式(I)の化合物の合成のための一般的経路は、この種のヘテロ環の調製のための従来の方法によって容易に得られる式(II)のトリアゾールから始めることができる。そのような方法は当業者に周知である。
【０１３９】
スキーム1によれば、式(II)のトリアゾール（式中、X1は、例えば、前述の通りのまたは保護された形態のXであり、X2はブロモであり、かつR1、R2、R3は前述の通りの意味を有する）は、スズキカップリング(Suzuki et al., Chem Commun. (1979) 866)条件の下でボロン酸T1-B(OH)2またはボロン酸エステルT1-B(OR)2と反応された場合に、式(I)の化合物をもたらすことができる。
【０１４０】
本発明の好ましい化合物の合成に適した出発材料としてのT1-B(OH)2およびT1-B(OR)2は、CombiBlocks、Sigma Aldrich、AlfaAesarなどの商業的に利用可能な供給元から購入することができ、または当業者により合成することができる。
【０１４１】
本発明の好ましい態様においては、XがNH2である、式(II)のトリアゾールの調製を、スキーム2で概略されているように、式(III)のピリジンから始めることができ、これをエトキシカルボニルイソチオシアネートと反応させて、ヒドロキシルアミンの存在下での環化の後、式(II)のトリアゾールを得る。
【０１４２】
本発明の好ましい化合物の調製のための一般的な手順では、20℃、DCM中でのエトキシカルボニルイソチオシアネートとの市販の2-アミノ-5-ブロモピリジン[1]の反応により中間生成物としてチオウレア誘導体[2]を得、これをプロトン性溶媒中のヒドロキシルアミンを利用した、環化手順に供して(NH2OH・HCl, iPr2NEt, EtOH/MeOH, Δ)、重要な中間体2-アミノ-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン[3]を得る。一般的には、引き続き20℃、CH3CN中Et3Nの存在下で塩化アセチルを用いてピリジンをアシル化することによりビス-アシル化生成物を得るが、これは20℃でメタノール性アンモニア溶液を用いてモノ-アシル化生成物[4]に加水分解する必要がある。触媒としてPd(PPh3)2Cl2の存在下、炭酸ナトリウムなどの塩基とともにDMF中で4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (ピナコール-ジボロン)とN-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド[4]を反応させて、N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド[5]を得る。スキーム3。
【０１４３】
本発明の好ましい化合物は、100〜150℃にてDME/H2O/EtOH中でPd(PPh3)2Cl2を触媒としておよび炭酸ナトリウムを塩基として用いたスズキ反応条件下での中間体トリアゾール[3]、[4]または[5]と各アリールボロン酸/エステルまたはブロミドとのカップリングによって、所望の生成物[7]を得ることにより、合成することができる。スキーム4。
【０１４４】
アセチル保護基はジオキサンなどの適当な溶媒中での酸を用いた中間体[6]の処理によって除去される。アリールボロン酸/エステルまたはブロミドは、市販のものから選択されたか、または下記の方法を用いた市販の中間体の生成によって合成されたかのいずれかであった。
【０１４５】
分析法
NMRスペクトルはBrucker dpx400にて得た。LCMSは、Agilent 1100にてZORBAX(登録商標) SB-C18, 4.6×150 mm, 5マイクロメートル、ZORBAX(登録商標) SB-C18, 4.6×75 mm, 3.5マイクロメートルまたはGemini(商標) C18, 3×30 mm, 3マイクロメートルのカラムを用い行った。カラム流速は1.0または1.2 mL/分とし、用いる溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%ギ酸)とし、注入容量を3または10 μlとした。波長は254および210 nmとした。
【０１４６】
方法A
カラム: ZORBAX(登録商標) SB-C18, 4.6×150 mm, 5マイクロメートル
【０１４７】
方法B
カラム: ZORBAX(登録商標) SB-C18, 4.6×75 mm, 3.5マイクロメートル
【０１４８】
方法C
カラム: Gemini C18, 3×30 mm, 3マイクロメートル 流速: 1.2 mL/分
【０１４９】
方法D
カラム流速は1 mL/分とし、用いる溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%アンモニア)とした。
カラム: Gemini C18, 3×30 mm, 3マイクロメートル。流速: 1.2 mL/分
【０１５０】
（表１） 略語
【０１５１】
式(I)の化合物の調製のために以下の方法を用いた。
【０１５２】
方法1
1.1 3-ブロモ-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミド
3-ブロモベンゼンスルホニルクロリド(0.25 mL, 1.73 mmol)のジオキサン(2.0 mL)溶液に1分かけてジエタノールアミン(0.547 g, 5.20 mmol)のジオキサン(1.0 mL)溶液を滴下した。反応混合物を16時間室温(20℃)で撹拌した。この時間の後、混合物を塩水(30 mL)の上に注ぎ、酢酸エチル(25 mL)で抽出した。有機溶液を真空で濃縮して表題の化合物(0.495 g, 88 %)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１５３】
その他のスルホンアミドは、3-ブロモベンゼンスルホニルクロリドまたは3-ブロモピリジンスルホニルクロリドおよび種々のアミンを用いて同様に調製した。
【０１５４】
1.2 N-(5-ブロモピリジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
3-アミノ-5-ブロモピリジン(0.500 g, 2.89 mmol)のピリジン(2 mL)溶液にベンゼンスルホニルクロリド(0.404 mL, 3.18 mmol)を滴下した。反応混合物を16時間室温(20℃)で撹拌した。この時間の後、水(5 mL)を反応混合物に添加した。得られた結晶性固体をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して表題の化合物(0.898 g, 2.89 mmol, 定量的)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１５５】
その他のスルホンアミドは、室温または60℃のどちらかで種々のスルホニルクロリドにより同様の方法を用いて調製した。
【０１５６】
1.3 4-ブロモ-2-イソプロポキシ-1-メトキシベンゼン
5-ブロモ-2-メトキシフェノール(0.200 g, 1 mmol)のDMF (4 mL)溶液に炭酸カリウム(0.209 g, 1.5 mmol)およびヨウ化イソプロピル(120 μL, 1.2 mmol)を添加し、反応混合物を3時間室温(20℃)で撹拌した。この時間の後、粗反応混合物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、水(2×100 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して黄色の油状物(200 mg, 0.81 mmol, 82%)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１５７】
1.4 1-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ウレア
0℃で6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(0.500 g, 2.34 mmol)のTHF:ピリジン(1:1, 15 mL)溶液に5分かけてトリホスゲン(0.348 g, 1.17 mmol)を添加した。温度を5℃まで上昇させて、10%アンモニア(20 mL)を添加した。次いで反応混合物を室温(25℃)まで加温させて、16時間撹拌した。この時間の後、溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出液: 酢酸エチル/ヘキサン→酢酸エチル/メタノール)により精製して、表題の化合物(0.089 g, 0.351 mmol, 15 %)を得た。
【０１５８】
方法2
2.1 1-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオウレア(2)
5℃まで冷却した2-アミノ-5-ブロモピリジン(1) (200.0 g, 1.156 mol)のDCM (2.0 L)溶液に15分かけてエトキシカルボニルイソチオシアネート(134.9 mL, 1.156 mol)を滴下した。次いで反応混合物を室温(20℃)まで加温させて、16時間撹拌した。真空での蒸発により黄色の固形物を得、これをろ過によって回収し、ガソリン(3×500 mL)で十分に洗浄し、風乾して表題の化合物(351.5 g, 定量的)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１５９】
2.2 6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(3)
ヒドロキシルアミン塩酸塩(409.2 g, 5.888 mol)のEtOH/MeOH (1:1, 2.5 L)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(606.1 mL, 3.480 mol)を添加し、混合物を1時間室温(20℃)で撹拌した。次いで1-(6-ブロモ-ピリジン-2-イル)-3-カルボエトキシ-チオウレア(2) (352.8 g, 1.160 mol)を添加し、混合物をゆっくり加熱還流した(注記: 発生したH2Sの除去のためにブリーチスクラバー(bleach scrubber)を要した)。還流で2時間の後、混合物を冷却させ、ろ過して、沈殿した固形物を回収した。回収された固形物を水(1.0 L)、EtOH/MeOH (1:1, 1.0 L)およびジエチルエーテル(500 mL)で連続的に洗浄し、その後、風乾して、表題の化合物を白色の固形物(169.2 g, 69 %)として得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１６０】
2.3 N-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(4)
5℃で6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(3) (7.10 g, 33.3 mmol)の乾燥アセトニトリル(150 mL)溶液にトリエチルアミン(11.6 mL, 83.3 mmol)、引き続き塩化アセチル(2.35 mL 83.3 mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温(20℃)まで加温させ、全ての出発材料が消費されるまで撹拌した(必要なら、さらにトリエチルアミン(4.64 mL, 33.3 mmol)および塩化アセチル(33.3 mmol)を添加して、完全な反応を確実にした)。この時間の後、溶媒を真空で除去し、得られた残留物に7 N (メタノールアンモニア溶液(50 mL))を添加した。反応混合物を室温(20℃)で撹拌して、いずれのビス-アシル化材料も加水分解した。16時間後、真空での蒸発およびジエチルエーテル(50 mL)からの粉砕により表題の化合物を得、これをろ過によって回収し、水(2×50 mL)、アセトン(50 mL)およびジエチルエーテル(50 mL)で洗浄し、その後、真空で乾燥した。
【０１６１】
2.4 N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(5)
N-(6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(4) (20.0 g, 78.4 mmol)のトルエン(400 mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(20.35 g, 86.2 mmol)および酢酸カリウム(15.39 g, 156.8 mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、DCMとの[1,1'ビスジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリドの1:1錯体(3.2 g, 3.92 mmol)を一度に添加した。混合物をさらに脱気し、16時間100℃で加熱した。この時間の後、反応混合物を室温(20℃)まで冷却させ、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空で除去して、表題の化合物(24.5 g, 78.4 mmol, 定量的)を得た。この粗材料をそれ以上は精製せずに用いた。
【０１６２】
方法3
3.1 (6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン)からの(6-アリール-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン)の一般的な調製方法
6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(3) (0.3 mmol, 1当量)、ボロン酸(0.36 mmol, 1.2当量)、CH2Cl2との[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)錯体(0.006 mmol, 0.02当量)および炭酸ナトリウム(0.45 mmol, 1.5当量)のDME:H2O:EtOH (7:3:2, 2 mL)懸濁液を電子レンジ内で30分間120℃まで加熱した。粗反応物を水と酢酸エチルとの間で分配し、相を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空で除去し、または粗反応物を水の添加によって沈殿し、沈殿物をろ過によって回収し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーまたは必要なら分取HPLCにより精製して所望の生成物を得た。
【０１６３】
3.2 (N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド)からの(6-アリール-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン)の一般的な調製方法
(N-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)アセトアミドおよび適切なアリールブロミドを用いて方法3.1の場合と類似の手順にしたがい化合物を調製したが、精製前に、粗残留物を室温で18時間4 M HCl/ジオキサンで処理した。溶媒を真空で除去し、残留物を上記のように精製した。
【０１６４】
方法4
4.1 3-O-置換5-ブロモ-ピリジンの一般的な調製方法
方法A:
5-ブロモ-ピリジン-3-オール(174 mg, 1.0 mmol)および炭酸カリウム(143 mg, 1.03 mmol)をDMF (5 mL)中で0℃まで冷却した。ハライドR'X (1.0 mmol)を添加し、反応混合物を90分間0℃で撹拌した。この時間の後、酢酸エチル(50 mL)を添加し、有機相を水酸化ナトリウム(3×30 mL, 2 M, 水溶液)で洗浄した。有機相を真空で濃縮して、必要な中間体化合物を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１６５】
方法B:
水素化ナトリウム(42 mg, 1.05 mmol)をアルコールR'OH (1.0 mmol)のDMF (8 mL)撹拌溶液に注意深く添加した。反応混合物を60分間0℃で撹拌し、その時間の後、3-ブロモ-5-フルオロピリジン(176 mg, 1.0 mmol)を添加した。反応混合物を終夜110℃で撹拌した。冷却した後に、反応混合物を塩水溶液(25 mL)の上に注ぎ、酢酸エチル(2×30 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮して、必要な中間体化合物を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１６６】
4.2 3-SO2-置換5-ブロモ-ピリジンの一般的な調製方法
水素化ナトリウム(130 mg, 3.24 mmol)を0℃でベンジルメルカプタン(0.37 mL, 3.15 mmol)のDMF (9 mL)溶液に添加し、反応混合物を70分間撹拌した。DMF (4 mL)中の3,5-ジブロモピリジン(711 mg, 3.0 mmol)を滴下し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。この時間の後、反応混合物を希薄なブリーチ溶液(<5%, 100 mL)の上に注ぎ、酢酸エチル(2×60 mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、真空で濃縮して中間体チオールを得、これをDCM (50 ml)に懸濁し、メタ-クロロ過安息香酸(1.08 g, 4.84 mmol)を添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。DMSO (0.4 mL)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。この時間の後、反応物をDCM (20 mL)でさらに希釈し、NaHCO3 (2×50 mL)および塩水(30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して必要な中間体化合物(610 mg, 1.95 mmol, 88%)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【０１６７】
方法5
5-ブロモ-3-シアノピリジン(366 mg, 2.0 mmol)の酢酸tert-ブチル(2.25 mL)撹拌懸濁液に室温で濃硫酸(0.15 mL)を滴下した。反応混合物を45℃で加熱し、終夜撹拌した。この時間の後、反応混合物を飽和NaHCO3 (20 mL)の上に注ぎ、酢酸エチル(40 mL)で抽出した。有機抽出物を真空で濃縮して表題の化合物を得た; それ以上の精製は必要なかった(480 mg, 1.87 mmol, 93%)。
【０１６８】
ネオペンチルクロリド(0.245 mL, 2.0 mmol)を室温で硫化水素ナトリウム(115 mg, 2.04 mmol)のDMF (3 mL)溶液に添加し、反応混合物を45℃で撹拌した。18時間後、反応混合物を冷却し、水素化ナトリウム(80 mg, 2.0 mmol)を一度に添加し、次いで反応混合物を1時間室温で撹拌した。3-ブロモ-5-フルオロピリジン(352 mg, 2.0 mmol)を添加し、反応混合物を終夜50℃で撹拌した。この時間の後、反応混合物を酢酸エチル(25 mL)の上に注ぎ、希薄なブリーチ溶液(25 mL)で洗浄した。有機相を真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のチオール中間体(340 mg, 1.3 mmol)を得た。これをDCM (50 mL)に溶解し、メタ-クロロ過安息香酸(650 mg, 2.9 mmol)を添加し、反応混合物を18時間室温で撹拌した。DMSO (0.2 mL)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応物をDCM (20 mL)でさらに希釈し、飽和NaHCO3 (2×30 mL)で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を真空で除去して、表題の中間体化合物(366 mg, 1.25 mmol, 95%)を得た。それ以上の精製は必要なかった。
【実施例】
【０１６９】
実施例
上記の方法を用いて以下の例の調製を行った。
【０１７０】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 334、RT = 5.46分。
【０１７１】
6-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 290、RT = 5.31分。
【０１７２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ブチルアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 389、RT = 6.50分。
【０１７３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシ-フェノール
LCMS (方法B)、(M+H+) 257、RT = 1.43分。
【０１７４】
1-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ウレア
【０１７５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸tert-ブチルアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 347、RT = 3.65分。
【０１７６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ベンジルアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 381、RT = 3.95分。
【０１７７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(2-エチル-ブチル)-アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 375、RT = 4.91分。
【０１７８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 401、RT = 4.72分。
【０１７９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 503、RT = 5.98分。
【０１８０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 385、RT = 4.20分。
【０１８１】
6-(3-メタンスルホニル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 289、RT = 1.51分。
【０１８２】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 271、RT = 1.60分。
【０１８３】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 333、RT = 0.74分。
【０１８４】
6-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
【０１８５】
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシフェノール
LCMS (方法C)、(M+H+) 257、RT = 1.36分。
【０１８６】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 346、RT = 1.97分。
【０１８７】
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]アミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 401、RT = 3.71分。
【０１８８】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 435、RT = 2.22分。
【０１８９】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 435、RT = 2.13分。
【０１９０】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 435、RT = 2.26分。
【０１９１】
ナフタレン-2-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 417、RT = 2.21分。
【０１９２】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 409、RT = 2.30分。
【０１９３】
ナフタレン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 417、RT = 2.18分。
【０１９４】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-クロロベンゼンスルホンアミドHCl塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 401、RT = 2.12分。
【０１９５】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン
【０１９６】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドHCl
LCMS (方法C)、(M+H+) 451、RT = 2.29分。
【０１９７】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(2-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl
LCMS (方法C)、(M+H+) 449、RT = 2.14分。
【０１９８】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl
LCMS (方法C)、(M+H+) 449、RT = 2.18分。
【０１９９】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドHCl
LCMS (方法C)、(M+H+) 415、RT = 2.04分。
【０２００】
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 503、RT = 5.42分。
【０２０１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 435、Rt = 5.13分
【０２０２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 435、Rt = 4.51分。
【０２０３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 435、Rt = 4.98分。
【０２０４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 449、Rt = 5.34分。
【０２０５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 449、Rt = 5.34分。
【０２０６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-フェニルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 367、Rt = 4.06分。
【０２０７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 451、Rt = 2.42分。
【０２０８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 483、Rt = 5.26分。
【０２０９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 433、Rt = 4.63分。
【０２１０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 433、Rt = 4.65分。
【０２１１】
6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 280、Rt = 1.99分。
【０２１２】
6-(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 299、Rt = 2.19分。
【０２１３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 416、Rt = 1.38分。
【０２１４】
6-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 377、Rt = 2.01分。
【０２１５】
6-(5-(4-メチルピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法42)、(M+H+) 374、Rt = 1.89分。
【０２１６】
2-(5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N,N-ジメチルアセトアミド
LCMS (方法42)、(M+H+) 376、Rt = 1.46分。
【０２１７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法42)、(M+H+) 403、Rt = 1.59分。
【０２１８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法42)、(M+H+) 376、Rt = 1.92分。
【０２１９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法42)、(M+H+) 376、Rt = 1.82分。
【０２２０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 361、Rt = 2.28分。
【０２２１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソペンチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 361、Rt = 2.22分。
【０２２２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 345、Rt = 1.94分。
【０２２３】
6-(5-イソインドリン-2-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 393、Rt = 2.28分。
【０２２４】
6-(5-ピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ [1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 360、Rt = 1.27分。
【０２２５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 395、Rt = 2.36分。
【０２２６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 400、Rt = 1.86分。
【０２２７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 437、Rt = 2.70分。
【０２２８】
6-(5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)ピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 407、Rt = 2.35分。
【０２２９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 464、Rt = 2.60分。
【０２３０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-N-(2-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 439、Rt = 2.50分。
【０２３１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 409、Rt = 2.18分。
【０２３２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 427、Rt = 2.21分。
【０２３３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 399、Rt = 2.12分。
【０２３４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジエチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 347、Rt = 2.07分。
【０２３５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 401、Rt = 7.48分。
【０２３６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 291、Rt = 5.02分。
【０２３７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 347、Rt = 7.38分。
【０２３８】
6-(5-(モルホリノスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 361、Rt = 6.33分。
【０２３９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 387、Rt = 7.28分。
【０２４０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 319、Rt = 6.34分。
【０２４１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ネオペンチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 361、Rt = 2.22分。
【０２４２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロペンチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 359、Rt = 7.36分。
【０２４３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 449、Rt = 8.44分。
【０２４４】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法31)、(M+H+) 361、Rt = 1.27分。
【０２４５】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 375、Rt = 1.41分。
【０２４６】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 346、Rt = 2.19分。
【０２４７】
2-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)酢酸
LCMS (方法B)、(M+H+) 348、Rt = 1.73分。
【０２４８】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 375、Rt = 1.35分。
【０２４９】
6-(5-クロロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法D)、(M+H+) 246、Rt = 1.66分。
【０２５０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法D)、(M+H+) 331、Rt = 1.78分。
【０２５１】
6-(5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ [1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法D)、(M+H+) 345、Rt = 2.02分。
【０２５２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法D)、(M+H+) 361、Rt = 2.22分。
【０２５３】
6-(5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法D)、(M+H+) 359、Rt = 2.20分。
【０２５４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法D)、(M+H+) 347、Rt = 2.12分。
【０２５５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法D)、(M+H+) 333、Rt = 1.92分。
【０２５６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 449、Rt = 2.28分。
【０２５７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 333、Rt = 1.91分。
【０２５８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 373、Rt = 1.93分。
【０２５９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロヘキシルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 373、Rt = 2.20分。
【０２６０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-スルホンアミド
(溶媒ピーク下で見えない1本の追加2H)。
LCMS (方法B)、(M+H+) 375、Rt = 1.75分。
【０２６１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 389、Rt = 1.83分。
【０２６２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 389、Rt = 1.66分。
【０２６３】
6-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
(溶媒下でピークとして見えない1本の追加4H)。
LCMS (方法B)、(M+H+) 395、Rt = 2.16分。
【０２６４】
6-(5-(アゼパン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 373、Rt = 2.26分。
【０２６５】
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 331、Rt = 1.82分。
【０２６６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロブチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 359、Rt = 2.14分。
【０２６７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 319、Rt = 1.73分。
【０２６８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 305、Rt = 1.62分。
【０２６９】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 289、Rt = 2.13分。
【０２７０】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 285、Rt = 1.99分。
【０２７１】
6-(5-(ベンジルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 334、Rt = 2.34分。
【０２７２】
6-(5-(tert-ブチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 332、Rt = 1.88分。
【０２７３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 333、Rt = 1.93分。
【０２７４】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法B)、(M+H+) 365、Rt = 2.10分。
【０２７５】
6-(5-イソブトキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 284、Rt = 2.04分。
【０２７６】
6-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 318、Rt = 2.22分。
【０２７７】
6-(5-フェノキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 304、Rt = 2.20分。
【０２７８】
6-(5-(ネオペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 298、Rt = 2.23分。
【０２７９】
6-(5-(ネオペンチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法B)、(M+H+) 346、Rt = 2.18分。
【０２８０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロペンチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 373、RT = 2.28分。
【０２８１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロヘプチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 401、RT = 2.52分。
【０２８２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 409、RT = 8.85分。
【０２８３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 385、RT = 7.40分。
【０２８４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 409、RT = 8.98分。
【０２８５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 397、RT = 7.51分。
【０２８６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 403、RT = 7.55分。
【０２８７】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルニコチンアミド
LCMS (方法C)、(M+H+) 346、RT = 2.18分。
【０２８８】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 397、RT = 7.39分。
【０２８９】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 385、RT = 7.69分。
【０２９０】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 403、RT = 7.94分。
【０２９１】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 409、RT = 8.46分。
【０２９２】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 403、RT = 8.08分。
【０２９３】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 397、RT = 7.53分。
【０２９４】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 403、RT = 7.61分。
【０２９５】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 359、RT = 7.26分。
【０２９６】
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ピリジン-3-スルホンアミド
水ピーク下で見えない1本の追加2H。
LCMS (方法E)、(M+H+) 334、RT = 1.52分。
【０２９７】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
(溶媒ピーク下で見えない1本の追加3H)。
LCMS (方法A)、(M+H+) 323、RT = 6.09分。
【０２９８】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 351、RT = 7.09分。
【０２９９】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 351、RT = 7.27分。
【０３００】
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 349、RT = 6.90分。
【０３０１】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 391、RT = 7.44分。
【０３０２】
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 351、RT = 7.45分。
【０３０３】
8-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 307、RT = 1.88分。
【０３０４】
6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 295、RT = 1.78分。
【０３０５】
5-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ペンタン酸
LCMS (方法A)、(M+H+) 390、RT = 1.89分。
【０３０６】
4-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ブタン酸
LCMS (方法A)、(M+H+) 376、RT = 1.80分。
【０３０７】
6-(5-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 334、Rt = 2.34分。
【０３０８】
8-フルオロ-6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (05)、(M+H+) 298、Rt = 7.87分。
【０３０９】
6-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 229、RT = 7.40分。
【０３１０】
6-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 241、RT = 7.34分。
【０３１１】
6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法C)、(M+H+) 301、RT = 6.88分。
【０３１２】
6-m-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 225、RT = 7.94分。
【０３１３】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル
LCMS (方法A)、(M+H+) 236、RT = 7.02分。
【０３１４】
6-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 245、RT = 8.22分。
【０３１５】
6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 211、RT = 7.14分。
【０３１６】
6-(2-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 241、RT = 7.20分。
【０３１７】
6-(3-(エチルアミノ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 254、RT = 5.19分。
【０３１８】
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 254、RT = 5.02分。
【０３１９】
6-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 213、RT = 4.65分。
【０３２０】
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 215、RT = 4.80分。
【０３２１】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール
LCMS (方法A)、(M+H+) 227、RT = 5.96分。
【０３２２】
6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 279、RT = 8.67分。
【０３２３】
6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 255、RT = 7.00分。
【０３２４】
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 285、RT = 6.37分。
【０３２５】
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 247、RT = 7.87分。
【０３２６】
6-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩
LCMS (方法A)、(M+H+) 229、RT = 7.55分。
【０３２７】
6-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 241、RT = 7.10分。
【０３２８】
N-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル)アセトアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 268、RT = 5.85分。
【０３２９】
6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 269、RT = 7.05分。
【０３３０】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 290、RT = 5.50分
【０３３１】
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS (方法A)、(M+H+) 290、RT = 5.38分
【０３３２】
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)安息香酸
LCMS (方法A)、(M+H+) 255、RT = 1.75分
【０３３３】
6-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法C)、(M+H+) 212、RT = 1.89分
【０３３４】
6-(1H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 201、RT = 4.71分。
【０３３５】
6-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 217、RT = 7.05分。
【０３３６】
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
LCMS (方法A)、(M+H+) 201、RT = 4.25分。
【０３３７】
PI3Kに及ぼす本発明による化合物の効果の判定
実施例1に記述されている本発明の化合物を報告(EP-A 1 887 359)のようにPI3Kキノビーズアッセイにおいて試験することができる。手短に言えば、試験化合物(さまざまな濃度の)およびフェニルチアゾールリガンド1が固定化された親和性マトリックスを細胞溶解物のアリコートに添加し、溶解物サンプル中のタンパク質に結合させる。インキュベーション時間の後、タンパク質が捕捉されたビーズを溶解物から分離する。次いで結合したタンパク質を溶出し、特異的抗体を用いてドットブロット法およびOdyssey赤外線検出システムでPI3Kγの存在を検出し、定量化する。
【０３３８】
慣習的に、PI3K脂質キナーゼ活性は、リン脂質小胞による溶液に基づくアッセイ法で精製または組み換え酵素を用い測定することができる。酸性有機溶媒の添加および引き続き抽出による相分離または薄層クロマトグラフィー分析によって反応を終える(Carpenter et al., 1990, J. Biol. Chem. 265, 19704-19711)。
【０３３９】
当技術分野において記述されている別のアッセイ法は、プレート上に固定化されたホスファチジルイノシトールへの放射性標識ATPからのホスフェート転移に基づいている。このアッセイ法の類でも組み換えPI3Kγ酵素を用いるが、その類は高速大量処理の様式で行うことができる(Fuchikami et al., 2002, J. Biomol. Screening 7, 441-450)。
【０３４０】
一般に、本発明の化合物はPI3Kγの阻害に有効であり、< 10 μMのIC50を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物：
式中
XはOH; SH; NH2; NHC(O)NH2; またはNHC(S)NH2であり;
R1、R2、R3は、H; ハロゲン; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
R4、R4a、R4bは、H; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T1は4〜7員ヘテロシクリル; 9〜11員ヘテロビシクリル; フェニル; ナフチル; インデニル; またはインダニルであり; ここでT1は一つもしくは複数のR5および/または一つもしくは複数のR6で置換されてもよく;
R5はハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; 環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); OC(O)R7; N(R7)C(O)R7;
N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7a R7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); または一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R6はT2; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); または一つもしくは複数のT2で置換されかつ一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R9、R9a、R9bは、R9c; およびR9dからなる群より独立して選択され、ただしR9、R9a、R9bの少なくとも一つがR9cであり;
R9cはT2; または一つもしくは複数のT2で置換されかつ一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R7、R7a、R7b、R9dは、H; および一つまたは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
R8はハロゲン; CN; C(O)OR10; OR10; C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); または同じかもしくは異なる一つもしくは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R10、R10a、R10bはH; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T2はC3〜7シクロアルキル; 4〜7員ヘテロシクリル; 9〜11員ヘテロビシクリル; フェニル; ナフチル; インデニル; またはインダニルであり; ここでT2は一つまたは複数のR11で置換されてもよく;
R11はハロゲン; CN; C(O)OR12; OR12; 環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a); または同じかもしくは異なる一つもしくは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R12、R12a、R12bは、H; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択される。
【請求項２】
XがNH2、NC(O)NH2またはNC(S)NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2が、独立して、HまたはCH3である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R3がH、CH3またはハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
T1が非置換フェニル; 置換フェニル; 非置換4〜7員ヘテロシクリル; 置換4〜7員ヘテロシクリル; 非置換9〜11員ヘテロビシクリル; または置換9〜11員ヘテロビシクリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
T1が非置換であるか、一つのR5、二つのR5、一つのR6、二つのR6、または一つのR5および一つのR6で置換される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
T1がフェニル; ピロリル; フリル; チエニル; ピラゾリル; オキサゾリル; チアゾリル; ピリジルおよびそのN-オキシド; ピリミジニル; インドリル; インドリニル; インダゾリル; キノリニル; イソキノリニル; ベンゾジオキソリル; ジヒドロベンゾフリル; ジヒドロベンゾオキサジニル;ジヒドロベンゾジオキシニル; ベンゾジオキサニル; またはベンゾチアゾールジオキシドである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
T1がフェニルまたはピリジルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R5が、環が少なくとも部分的に置換されている、オキソ(=O); F; Cl; CN; N(R7R7a); OR7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); N(R7)S(O)2R7a; S(O)2N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)C(O)R7a; または一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R7、R7aが、H; CH3; CH2CH3; n-ブチル; tert-ブチル; イソ-プロピル; n-ペンチル; イソペンチル; ネオペンチル; 2-エチルブチル; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH; CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CF3; CH2CH2CF3; CH2CH2CH2CF3; C(CH3)2CF3; CH2CH2NHCH3; CH2CH2N(CH3)2; CH2CH2CH2N(CH3)2; CH2C(O)OH; およびCH2C(O)N(CH3)2からなる群より独立して選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R8がF; Cl; Br; OH; CH3; またはCH2CH3である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R5が、環が少なくとも部分的に置換されている、オキソ(=O);
である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R6がS(O)2N(R9R9a); N(R9)S(O)2R9a; S(O)2R9; OR9; またはSR9である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R6がS(O)2N(R9cR9d); N(R9d)S(O)2R9c; S(O)2R9c; またはOR9cである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R9cがT2; CH2-T2; またはC1〜4アルキル-T2である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R9dがHまたはメチルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
T2がフェニル; ナフチル; C3〜4シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、ここでT2は最大3個までのR11で置換されてもよい、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
T2がアゼチジニル; イミダゾリジニル; ピロリジニル; ピペリジニル(piperidinyl); ピペリジニル(piperizinyl); イソインドリニル; オキサゾリル; ジヒドロイソキノリニル; モルホリニル; ピラニル; アゼパニル; アゼチジニル; チアモルホリンジオキシド; シクロプロピル; シクロブチル; シクロペンチル; シクロヘキシル; シクロヘプチル; フェニル; またはナフチルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R11が、環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); F; Cl; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; OH; OCH3; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
下記式(Ia)の請求項1記載の化合物：
式中
Xは請求項1に示した通りの意味を有し;
AはCH; またはNであり;
R14はH; またはR5であり;
R13はH; R5; またはR6である。
【請求項２１】
R13がR5またはR6である、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
R14がH; OH; またはOCH3である、請求項20または21記載の化合物。
【請求項２３】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド;
6-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ブチルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシ-フェノール;
1-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ウレア;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸tert-ブチルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ベンジルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(2-エチル-ブチル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
6-(3-メタンスルホニル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシフェノール;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルベンゼンスルホンアミド;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]アミド;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
ナフタレン-2-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
ナフタレン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-クロロベンゼンスルホンアミドHCl塩;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(2-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-フェニルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(4-メチルピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
2-(5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N,N-ジメチルアセトアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-イソインドリン-2-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-ピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)ピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-N-(2-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジエチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(モルホリノスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ネオペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド;
2-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)酢酸;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(5-クロロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロヘキシルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(アゼパン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロブチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ベンジルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(tert-ブチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-イソブトキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-フェノキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ネオペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ネオペンチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロペンチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロヘプチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルニコチンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
8-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ペンタン酸;
4-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ブタン酸;
6-(5-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
8-フルオロ-6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-m-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル;
6-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(2-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(3-(エチルアミノ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド;
6-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール;
6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル)アセトアミド;
6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)安息香酸;
6-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(1H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン; および
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン。
【請求項２４】
任意で一つまたは複数の他の薬学的組成物と組み合わせた、薬学的に許容される担体とともに請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物からなる群より選択され、かつ第1の化合物ではない一つもしくは複数のさらなる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩; 他のPI3K阻害剤、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン、サイクロスポリンまたはラパマイシンを含む、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
医薬として用いるための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
PI3Kに関連する疾患および障害を処置または予防する方法で用いるための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
PI3Kに関連する疾患および障害の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害またはアレルギー性障害の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３０】
自己免疫疾患; 臓器および骨髄移植拒絶; 移植片対宿主病; 急性もしくは慢性炎症; 膵炎; 接触性皮膚炎; 乾癬; 関節リウマチ; 多発性硬化症; I型糖尿病; 炎症性腸疾患; クローン病; 潰瘍性大腸炎; 全身性エリテマトーデス; 喘息; 慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性呼吸促迫症候群(ARDS); 気管支炎; 結膜炎; 皮膚炎; アレルギー性鼻炎; 急性痛風性炎症; 嚢胞性線維症; 家族性地中海熱; 細菌感染後の組織損傷; スイート症候群; またはアナフィラキシーの処置または予防用の医薬の製造のための、請求項29記載の使用。
【請求項３１】
がん、心血管障害、代謝性疾患、神経変性障害または感染性疾患の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３２】
PI3Kに関連する疾患および障害からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であって、前記患者に治療上有効量の請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３３】
免疫障害; 炎症性障害; 自己免疫障害; およびアレルギー性障害からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であって、前記患者に治療上有効量の請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３４】
一つまたは複数の状態が、自己免疫疾患; 臓器および骨髄移植拒絶; 移植片対宿主病; 急性もしくは慢性炎症; 膵炎; 接触性皮膚炎; 乾癬; 関節リウマチ; 多発性硬化症; I型糖尿病; 炎症性腸疾患; クローン病; 潰瘍性大腸炎; 全身性エリテマトーデス; 喘息; 慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性呼吸促迫症候群(ARDS); 気管支炎; 結膜炎; 皮膚炎; アレルギー性鼻炎; 急性痛風性炎症; 嚢胞性線維症; 家族性地中海熱; 細菌感染後の組織損傷; スイート症候群; またはアナフィラキシーからなる群より選択される、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
がん、心血管障害、代謝性疾患、神経変性障害、感染性疾患からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であって、前記患者に治療上有効量の請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３６】
下記式(II)のトリアゾール：
式中、X2はBrまたはB(OR)2であり; R1、R2、R3は請求項1に示した意味を有しかつX1は請求項1に示した通りのXまたは保護された形態X-Proであり、ここでProが保護基である
を、
ボロン酸またはエステルT1-B(OR)2またはT1-Br
式中、RはH; もしくは適当なエステル残基である
と、スズキ反応で反応させて、保護基の任意の切断後に式(I)の化合物を得る段階を含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法。
【請求項３７】
保護基がアセチルである、請求項36記載の方法。
【請求項１】
下記式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物：
式中
XはOH; SH; NH2; NHC(O)NH2; またはNHC(S)NH2であり;
R1、R2、R3は、H; ハロゲン; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
R4、R4a、R4bは、H; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T1は4〜7員ヘテロシクリル; 9〜11員ヘテロビシクリル; フェニル; ナフチル; インデニル; またはインダニルであり; ここでT1は一つもしくは複数のR5および/または一つもしくは複数のR6で置換されてもよく;
R5はハロゲン; CN; C(O)OR7; OR7; 環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); OC(O)R7; N(R7)C(O)R7;
N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7a R7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); または一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R6はT2; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); または一つもしくは複数のT2で置換されかつ一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R9、R9a、R9bは、R9c; およびR9dからなる群より独立して選択され、ただしR9、R9a、R9bの少なくとも一つがR9cであり;
R9cはT2; または一つもしくは複数のT2で置換されかつ一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R7、R7a、R7b、R9dは、H; および一つまたは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
R8はハロゲン; CN; C(O)OR10; OR10; C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); または同じかもしくは異なる一つもしくは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R10、R10a、R10bはH; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択され;
T2はC3〜7シクロアルキル; 4〜7員ヘテロシクリル; 9〜11員ヘテロビシクリル; フェニル; ナフチル; インデニル; またはインダニルであり; ここでT2は一つまたは複数のR11で置換されてもよく;
R11はハロゲン; CN; C(O)OR12; OR12; 環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a); または同じかもしくは異なる一つもしくは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルであり;
R12、R12a、R12bは、H; および同じかまたは異なる一つまたは複数のハロゲンで置換されてもよい、C1〜6アルキルからなる群より独立して選択される。
【請求項２】
XがNH2、NC(O)NH2またはNC(S)NH2である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2が、独立して、HまたはCH3である、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
R3がH、CH3またはハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
T1が非置換フェニル; 置換フェニル; 非置換4〜7員ヘテロシクリル; 置換4〜7員ヘテロシクリル; 非置換9〜11員ヘテロビシクリル; または置換9〜11員ヘテロビシクリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
T1が非置換であるか、一つのR5、二つのR5、一つのR6、二つのR6、または一つのR5および一つのR6で置換される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
T1がフェニル; ピロリル; フリル; チエニル; ピラゾリル; オキサゾリル; チアゾリル; ピリジルおよびそのN-オキシド; ピリミジニル; インドリル; インドリニル; インダゾリル; キノリニル; イソキノリニル; ベンゾジオキソリル; ジヒドロベンゾフリル; ジヒドロベンゾオキサジニル;ジヒドロベンゾジオキシニル; ベンゾジオキサニル; またはベンゾチアゾールジオキシドである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
T1がフェニルまたはピリジルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
R5が、環が少なくとも部分的に置換されている、オキソ(=O); F; Cl; CN; N(R7R7a); OR7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); N(R7)S(O)2R7a; S(O)2N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)C(O)R7a; または一つもしくは複数のR8で置換されてもよい、C1〜6アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
R7、R7aが、H; CH3; CH2CH3; n-ブチル; tert-ブチル; イソ-プロピル; n-ペンチル; イソペンチル; ネオペンチル; 2-エチルブチル; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH; CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CF3; CH2CH2CF3; CH2CH2CH2CF3; C(CH3)2CF3; CH2CH2NHCH3; CH2CH2N(CH3)2; CH2CH2CH2N(CH3)2; CH2C(O)OH; およびCH2C(O)N(CH3)2からなる群より独立して選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
R8がF; Cl; Br; OH; CH3; またはCH2CH3である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
R5が、環が少なくとも部分的に置換されている、オキソ(=O);
である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
R6がS(O)2N(R9R9a); N(R9)S(O)2R9a; S(O)2R9; OR9; またはSR9である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
R6がS(O)2N(R9cR9d); N(R9d)S(O)2R9c; S(O)2R9c; またはOR9cである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
R9cがT2; CH2-T2; またはC1〜4アルキル-T2である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
R9dがHまたはメチルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
T2がフェニル; ナフチル; C3〜4シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、ここでT2は最大3個までのR11で置換されてもよい、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
T2がアゼチジニル; イミダゾリジニル; ピロリジニル; ピペリジニル(piperidinyl); ピペリジニル(piperizinyl); イソインドリニル; オキサゾリル; ジヒドロイソキノリニル; モルホリニル; ピラニル; アゼパニル; アゼチジニル; チアモルホリンジオキシド; シクロプロピル; シクロブチル; シクロペンチル; シクロヘキシル; シクロヘプチル; フェニル; またはナフチルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
R11が、環が少なくとも部分的に飽和されている、オキソ(=O); F; Cl; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; OH; OCH3; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
下記式(Ia)の請求項1記載の化合物：
式中
Xは請求項1に示した通りの意味を有し;
AはCH; またはNであり;
R14はH; またはR5であり;
R13はH; R5; またはR6である。
【請求項２１】
R13がR5またはR6である、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
R14がH; OH; またはOCH3である、請求項20または21記載の化合物。
【請求項２３】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物:
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゼンスルホンアミド;
6-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ブチルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシ-フェノール;
1-(6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ウレア;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸tert-ブチルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸ベンジルアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(2-エチル-ブチル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-クロロ-フェニル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-スルホン酸(4-フルオロ-フェニル)-アミド;
6-(3-メタンスルホニル-フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-2-メトキシフェノール;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルベンゼンスルホンアミド;
4,4,4-トリフルオロブタン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]アミド;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
ナフタレン-2-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-イソプロピルベンゼンスルホンアミドHCl塩;
ナフタレン-1-スルホン酸[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-アミドHCl塩;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-4-クロロベンゼンスルホンアミドHCl塩;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(2-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-トリフルオロメチルフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-イル]-C-(4-クロロフェニル)メタンスルホンアミドHCl;
N-[5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-ピリジン-3-イル]-3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-フェニルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メチル-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(4-メチルピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
2-(5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド)-N,N-ジメチルアセトアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(オキソイミダゾリジン-1-イル)エチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロプロピルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-イソインドリン-2-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-ピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((2,4-ジメチルオキサゾール-5-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ベンジル-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イルスルホニル)ピリジン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピル-N-(2-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-フルオロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジエチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(モルホリノスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-ネオペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロペンチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルベンゼンスルホンアミド;
2-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)酢酸;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
6-(5-クロロピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソブチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジクロロベンジル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-シクロヘキシルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(アゼパン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロブチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ベンジルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(tert-ブチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-イソブトキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-フェノキシピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ネオペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ネオペンチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロペンチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(シクロヘプチルメチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-tert-ブチルニコチンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-イソプロピルフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,3-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2-アミノエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-イソプロピルピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-プロピルピリジン-3-スルホンアミド;
6-(5-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル)-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-スルホンアミド;
5-(2-アミノ-8-フルオロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-N-エチル-N-メチルピリジン-3-スルホンアミド;
8-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(6-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ペンタン酸;
4-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニルスルホンアミド)ブタン酸;
6-(5-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
8-フルオロ-6-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-m-トリル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル;
6-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(2-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(3-(エチルアミノ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド;
6-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェノール;
6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3,4-ジフルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩;
6-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)フェニル)アセトアミド;
6-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)安息香酸;
6-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(1H-ピラゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(チオフェン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン; および
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン。
【請求項２４】
任意で一つまたは複数の他の薬学的組成物と組み合わせた、薬学的に許容される担体とともに請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物からなる群より選択され、かつ第1の化合物ではない一つもしくは複数のさらなる化合物もしくは薬学的に許容されるその塩; 他のPI3K阻害剤、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン、サイクロスポリンまたはラパマイシンを含む、請求項24記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
医薬として用いるための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
PI3Kに関連する疾患および障害を処置または予防する方法で用いるための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
PI3Kに関連する疾患および障害の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２９】
免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害またはアレルギー性障害の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３０】
自己免疫疾患; 臓器および骨髄移植拒絶; 移植片対宿主病; 急性もしくは慢性炎症; 膵炎; 接触性皮膚炎; 乾癬; 関節リウマチ; 多発性硬化症; I型糖尿病; 炎症性腸疾患; クローン病; 潰瘍性大腸炎; 全身性エリテマトーデス; 喘息; 慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性呼吸促迫症候群(ARDS); 気管支炎; 結膜炎; 皮膚炎; アレルギー性鼻炎; 急性痛風性炎症; 嚢胞性線維症; 家族性地中海熱; 細菌感染後の組織損傷; スイート症候群; またはアナフィラキシーの処置または予防用の医薬の製造のための、請求項29記載の使用。
【請求項３１】
がん、心血管障害、代謝性疾患、神経変性障害または感染性疾患の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項３２】
PI3Kに関連する疾患および障害からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であって、前記患者に治療上有効量の請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３３】
免疫障害; 炎症性障害; 自己免疫障害; およびアレルギー性障害からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であって、前記患者に治療上有効量の請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３４】
一つまたは複数の状態が、自己免疫疾患; 臓器および骨髄移植拒絶; 移植片対宿主病; 急性もしくは慢性炎症; 膵炎; 接触性皮膚炎; 乾癬; 関節リウマチ; 多発性硬化症; I型糖尿病; 炎症性腸疾患; クローン病; 潰瘍性大腸炎; 全身性エリテマトーデス; 喘息; 慢性閉塞性肺疾患(COPD); 急性呼吸促迫症候群(ARDS); 気管支炎; 結膜炎; 皮膚炎; アレルギー性鼻炎; 急性痛風性炎症; 嚢胞性線維症; 家族性地中海熱; 細菌感染後の組織損傷; スイート症候群; またはアナフィラキシーからなる群より選択される、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
がん、心血管障害、代謝性疾患、神経変性障害、感染性疾患からなる群より選択される一つまたは複数の状態の処置を必要とする哺乳動物患者における処置、管理、遅延または予防のための方法であって、前記患者に治療上有効量の請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３６】
下記式(II)のトリアゾール：
式中、X2はBrまたはB(OR)2であり; R1、R2、R3は請求項1に示した意味を有しかつX1は請求項1に示した通りのXまたは保護された形態X-Proであり、ここでProが保護基である
を、
ボロン酸またはエステルT1-B(OR)2またはT1-Br
式中、RはH; もしくは適当なエステル残基である
と、スズキ反応で反応させて、保護基の任意の切断後に式(I)の化合物を得る段階を含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法。
【請求項３７】
保護基がアセチルである、請求項36記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５０４９００（Ｐ２０１１−５０４９００Ａ）
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３５３４１（Ｐ２０１０−５３５３４１）
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６００１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６８４８２
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５０８０８５５３４）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６００１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６８４８２
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５０８０８５５３４）
【Ｆターム（参考）】
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