本発明は、平滑筋細胞関連疾患の治療のため、またその細胞の活性化および増殖を阻害するための、副甲状腺ホルモンに関連したタンパク質変異体の使用に関連する。本方法を多様な組織において使用して、平滑筋の活性化（これは平滑筋の過剰な増殖をもたらす）によって発現する疾病および疾患に関する治療および予防的な軽減効果をもたらすことができる。例えば、脈管構造において使用された場合、本発明の方法を用いて血管形成後の再狭窄を治療することができる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
副甲状腺ホルモン関連タンパク質変異体のポリペプチドを含む化合物であり、
（a）化合物の機能的核移行シグナルが欠失している；
（b）血管平滑筋細胞における化合物の過剰発現が、該化合物非存在下で観察されるリン酸化された免疫反応性網膜芽細胞腫ポリペプチドレベルと比較して、リン酸化された免疫反応性網膜芽細胞腫ポリペプチドのレベルを低下させる；および
（c）血管平滑筋細胞における化合物の過剰発現が、該化合物非存在下で観察される免疫反応性p27kip1ポリペプチドレベルと比較して、免疫反応性p27kip1ポリペプチドのレベルを上昇させる
という特徴を有する、化合物。
【請求項２】
単離された核酸をコードする、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
請求項2記載の核酸を含むベクター。
【請求項４】
核酸分子と動作可能的に連結したプロモーターをさらに含む、請求項3記載のベクター。
【請求項５】
請求項4記載のベクターを含む細胞。
【請求項６】
請求項4記載のベクターを含むウィルス。
【請求項７】
アデノウィルスである、請求項6記載のウィルス。
【請求項８】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項1記載の化合物と免疫特異的に結合する、抗体またはその断片。
【請求項１０】
モノクローナル抗体である、請求項9記載の抗体。
【請求項１１】
ヒト化抗体である、請求項10記載の抗体。
【請求項１２】
請求項11記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項4記載の核酸分子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項6記載のウィルスを含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
化合物を調製する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）化合物の発現を提供するような条件下で、核酸を含む請求項5記載の細胞を培養する工程；および
（b）発現された化合物を回収する工程。
【請求項１６】
試料中の請求項1記載の化合物の存在または量を決定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）試料を提供する工程；
（b）化合物に免疫特異的に結合する抗体を、試料に接触させる工程；および
（c）化合物に結合した抗体の存在または量を決定し、それにより試料中の化合物の存在または量を決定する工程。
【請求項１７】
試料中の請求項2記載の核酸分子の存在または量を決定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）試料を提供する工程；
（b）核酸分子に結合するプローブを、試料に接触させる工程；および
（c）核酸分子に結合したプローブの存在または量を決定し、それにより試料中の核酸分子の存在または量を決定する工程。
【請求項１８】
請求項1記載の化合物に結合する化合物を同定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）化合物と請求項1記載の化合物とを接触させる工程；および
（b）化合物が請求項1記載の化合物に結合するか否かを決定する工程。
【請求項１９】
平滑筋細胞増殖関連疾患を治療または予防する方法であり、以下の工程を含む方法：
被験者における平滑筋細胞増殖関連疾患の治療または予防のために十分な量の、請求項1記載の化合物を、このような治療または予防の望まれる被験者に投与する工程。
【請求項２０】
平滑筋細胞増殖関連疾患が、子宮線維腫（uterine fibroid tumor）、前立腺肥大症、気管支喘息、肝硬変における門脈圧亢進症、肺動脈高血圧、全身性動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、膀胱疾患、および血管形成後の血管の再狭窄からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
被験者がヒトである、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
平滑筋細胞増殖関連疾患を治療または予防する方法であり、以下の工程を含む方法：
被験者における平滑筋細胞増殖関連疾患の治療または予防のために十分な量の、請求項4記載の核酸を、このような治療または予防の望まれる被験者に投与する工程。
【請求項２３】
平滑筋細胞増殖関連疾患が、子宮線維腫、前立腺肥大症、気管支喘息、肝硬変における門脈圧亢進症、肺動脈高血圧、全身性動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、膀胱疾患、および血管形成後の血管の再狭窄からなる群より選択される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
被験者がヒトである、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
一つまたは複数の容器中に請求項8記載の薬学的組成物およびその内容物の使用説明書を含む、キット。
【請求項２６】
一つまたは複数の容器中に請求項12記載の薬学的組成物およびその内容物の使用説明書を含む、キット。
【請求項２７】
一つまたは複数の容器中に請求項13記載の薬学的組成物およびその内容物の使用説明書を含む、キット。
【請求項２８】
一つまたは複数の容器中に請求項14記載の薬学的組成物およびその内容物の使用説明書を含む、キット。
【請求項２９】
哺乳動物における病理的状態を治療する方法であり、以下の工程を含む方法：
病理的状態を緩和するのに十分な量の化合物を哺乳動物に投与する工程であって、化合物が、請求項1記載の化合物と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を有する化合物である、工程。
【請求項３０】
哺乳動物における病理的状態を治療する方法であり、以下の工程を含む方法：
病理的状態を緩和するのに十分な量の、請求項12記載の抗体を哺乳動物に投与する工程。
【請求項３１】
哺乳動物における病理的状態を治療する方法であり、以下の工程を含む方法：
病理的状態を緩和するのに十分な量の、請求項6記載のウィルスを哺乳動物に投与する工程。
【請求項３２】
哺乳動物における平滑筋細胞増殖関連疾患を治療する方法であり、以下の工程を含む方法：
請求項1記載の化合物の発現または活性化を調整する少なくとも一つの化合物を哺乳動物に投与する工程。
【請求項３３】
平滑筋細胞増殖関連疾患が、子宮線維腫（uterine fibroid tumor）、前立腺肥大症、気管支喘息、肝硬変における門脈圧亢進症、肺動脈高血圧、全身性動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、膀胱疾患、および血管形成後の血管の再狭窄からなる群より選択される、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
平滑筋細胞増殖関連疾患の治療に使用される、請求項1記載の化合物。
【請求項３５】
平滑筋細胞増殖関連疾患を治療する薬剤を製造するための化合物の使用であり、化合物が請求項1記載の化合物である、使用。
【請求項３６】
請求項1記載の化合物に結合する化合物を同定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）候補化合物を提供する工程；
（b）候補化合物と請求項1記載の化合物の間に複合体が形成されるような条件下で、候補化合物と請求項1記載の化合物を接触させる工程；
（c）複合体の共結晶が形成されるような条件下で複合体をインキュベーションする工程；
（d）X線回折によって複合体の構造原子座標を決定する工程；および
（e）複合体の構造をモデリングして、候補化合物の請求項1記載の化合物への結合を決定する工程。
【請求項３７】
化合物および請求項36記載の方法によって調製された被験化合物の、結晶調製物。
【請求項３８】
請求項1記載の化合物に結合する化合物を同定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）候補化合物を提供する工程；
（b）候補化合物と請求項1記載の化合物の間に複合体が形成されるような条件下で、候補化合物と請求項1記載の化合物を接触させる工程；
（c）核磁気共鳴分析法または質量分析法により複合体の結合または構造を決定する工程；および任意で
（d）複合体の構造をモデリングする工程。
【請求項３９】
請求項1記載の化合物、請求項2記載の化合物、請求項4記載の化合物、請求項6記載の化合物、および請求項9記載の化合物からなる群より選択される化合物でコーティングされた表面を含む、装置。
【請求項４０】
パッチ、ステント、およびカテーテルからなる群より選択される、請求項39記載の装置。
【請求項４１】
哺乳動物における平滑筋細胞増殖関連疾患を治療する方法であり、被験者に請求項39記載の装置を接触させる工程を含む方法。
【請求項４２】
平滑筋細胞増殖関連疾患が、子宮線維腫（uterine fibroid tumor）、前立腺肥大症、気管支喘息、肝硬変における門脈圧亢進症、肺動脈高血圧、全身性動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、膀胱疾患、および血管形成後の血管の再狭窄からなる群より選択される、請求項41記載の方法。
【請求項４３】
被験者がヒトである、請求項41記載の方法。
【請求項４４】
副甲状腺ホルモン関連タンパク質変異体のポリペプチドを含む化合物であり、機能的核移行シグナルを有しかつPTHrP（112-139）領域中に一つまたは複数の改変アミノ酸を有する、化合物。
【請求項４５】
PTHrP（112-139）領域中のアミノ酸の改変が、欠失、置換、および誘導体化からなる群より選択される、請求項44記載の化合物。
【請求項４６】
副甲状腺ホルモン関連タンパク質変異体ペプチドを含む化合物であり、機能的核移行シグナルを有しかつ配列番号：5、6、7、8、9、10、11、および12からなる群より選択されるポリペプチドを有する、化合物。
【請求項４７】
請求項44記載の化合物をコードする、単離された核酸。
【請求項４８】
請求項47記載の核酸を含むベクター。
【請求項４９】
核酸分子に動作可能的に連結したプロモーターをさらに含む、請求項48記載のベクター。
【請求項５０】
請求項49記載のベクターを含む細胞。
【請求項５１】
請求項49記載のベクターを含むウィルス。
【請求項５２】
アデノウィルスである、請求項51記載のウィルス。
【請求項５３】
請求項44記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項５４】
請求項44記載の化合物に免疫特異的に結合する抗体、またはその断片。
【請求項５５】
モノクローナル抗体である、請求項54記載の抗体。
【請求項５６】
ヒト化抗体である、請求項55記載の抗体。
【請求項５７】
請求項56記載の抗体および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項５８】
請求項49記載の核酸分子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項５９】
請求項52記載のウィルスを含む、薬学的組成物。
【請求項６０】
化合物を調製する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）化合物の発現を提供するような条件下で、核酸を含む請求項47記載の細胞を培養する工程；および
（b）発現された化合物を回収する工程。
【請求項６１】
試料中の請求項44記載の化合物の存在または量を決定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）試料を提供する工程；
（b）化合物に免疫特異的に結合する抗体を、試料に接触させる工程；および
（c）化合物に結合した抗体の存在または量を決定し、それにより試料中の化合物の存在または量を決定する工程。
【請求項６２】
試料中の請求項47記載の核酸分子の存在または量を決定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）試料を提供する工程；
（b）核酸分子に結合するプローブを、試料に接触させる工程；および
（c）核酸分子に結合したプローブの存在または量を決定し、それにより試料中の核酸分子の存在または量を決定する工程。
【請求項６３】
請求項44記載の化合物に結合する化合物を同定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）化合物と請求項44記載の化合物とを接触させる工程；および
（b）化合物が請求項44記載の化合物に結合するか否かを決定する工程。
【請求項６４】
平滑筋細胞増殖関連疾患を治療または予防する方法であり、以下の工程を含む方法：
被験者における平滑筋細胞増殖関連疾患の治療または予防のために十分な量の、請求項44記載の化合物を、このような治療または予防の望まれる被験者に投与する工程。
【請求項６５】
平滑筋細胞増殖関連疾患が、子宮線維腫（uterine fibroid tumor）、前立腺肥大症、気管支喘息、肝硬変における門脈圧亢進症、肺動脈高血圧、全身性動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、膀胱疾患、および血管形成後の血管の再狭窄からなる群より選択される、請求項64記載の方法。
【請求項６６】
被験者がヒトである、請求項64記載の方法。
【請求項６７】
平滑筋細胞増殖関連疾患を治療または予防する方法であり、以下の工程を含む方法：
被験者における平滑筋細胞増殖関連疾患の治療または予防のために十分な量の、請求項49記載の核酸を、このような治療または予防の望まれる被験者に投与する工程。
【請求項６８】
平滑筋細胞増殖関連疾患が、子宮線維腫（uterine fibroid tumor）、前立腺肥大症、気管支喘息、肝硬変における門脈圧亢進症、肺動脈高血圧、全身性動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、膀胱疾患、および血管形成後の血管の再狭窄からなる群より選択される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
被験者がヒトである、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
一つまたは複数の容器中に請求項53記載の薬学的組成物およびその内容物の使用説明書を含む、キット。
【請求項７１】
一つまたは複数の容器中に請求項57記載の薬学的組成物およびその内容物の使用説明書を含む、キット。
【請求項７２】
一つまたは複数の容器中に請求項58記載の薬学的組成物およびその内容物の使用説明書を含む、キット。
【請求項７３】
一つまたは複数の容器中に請求項59記載の薬学的組成物およびその内容物の使用説明書を含む、キット。
【請求項７４】
哺乳動物における病理的状態を治療する方法であり、以下の工程を含む方法：
病理的状態を緩和するのに十分な量の化合物を哺乳動物に投与する工程であって、化合物が、請求項44記載の化合物と少なくとも90%同一なアミノ酸配列を有する化合物である、工程。
【請求項７５】
哺乳動物における病理的状態を治療する方法であり、以下の工程を含む方法：
病理的状態を緩和するのに十分な量の、請求項54記載の抗体を哺乳動物に投与する工程。
【請求項７６】
哺乳動物における病理的状態を治療する方法であり、以下の工程を含む方法：
病理的状態を緩和するのに十分な量の、請求項51記載のウィルスを哺乳動物に投与する工程。
【請求項７７】
哺乳動物における平滑筋細胞増殖関連疾患を治療する方法であり、以下の工程を含む方法：
請求項44記載の化合物の発現または活性化を調整する少なくとも一つの化合物を哺乳動物に投与する工程。
【請求項７８】
平滑筋細胞増殖関連疾患が、子宮線維腫（uterine fibroid tumor）、前立腺肥大症、気管支喘息、肝硬変における門脈圧亢進症、肺動脈高血圧、動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、膀胱疾患、および血管形成後の血管の再狭窄からなる群より選択される、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
平滑筋細胞増殖関連疾患の治療に使用される、請求項44記載の化合物。
【請求項８０】
平滑筋細胞増殖関連疾患を治療する薬剤を製造するための化合物の使用であり、化合物が請求項44記載の化合物である、使用。
【請求項８１】
請求項44記載の化合物に結合する化合物を同定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）候補化合物を提供する工程；
（b）候補化合物と請求項44記載の化合物の間に複合体が形成されるような条件下で、候補化合物と請求項44記載の化合物を接触させる工程；
（c）複合体の共結晶が形成されるような条件下で複合体をインキュベーションする工程；
（d）X線回折によって複合体の構造原子座標を決定する工程；および
（e）複合体の構造をモデリングして、候補化合物の請求項44記載の化合物への結合を決定する工程。
【請求項８２】
化合物および請求項81記載の方法によって調製された被験化合物の、結晶調製物。
【請求項８３】
請求項44記載の化合物に結合する化合物を同定する方法であり、以下の工程を含む方法：
（a）候補化合物を提供する工程；
（b）候補化合物と請求項44記載の化合物の間に複合体が形成されるような条件下で、候補化合物と請求項44記載の化合物を接触させる工程；
（c）核磁気共鳴分析法または質量分析法により複合体の結合または構造を決定する工程；および任意で
（d）複合体の構造をモデリングする工程。
【請求項８４】
請求項44記載の化合物、請求項46記載の化合物、請求項47記載の化合物、請求項48記載の化合物、請求項51記載の化合物、および請求項54記載の化合物からなる群より選択される化合物でコーティングされた表面を含む、装置。
【請求項８５】
パッチ、ステント、およびカテーテルからなる群より選択される、請求項84記載の装置。
【請求項８６】
哺乳動物における平滑筋細胞増殖関連疾患を治療する方法であり、被験者に請求項84記載の装置を接触させる工程を含む方法。
【請求項８７】
平滑筋細胞増殖関連疾患が、子宮線維腫（uterine fibroid tumor）、前立腺肥大症、気管支喘息、肝硬変における門脈圧亢進症、肺動脈高血圧、全身性動脈性高血圧、アテローム性動脈硬化症、膀胱疾患、および血管形成後の血管の再狭窄からなる群より選択される、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
被験者がヒトである、請求項86記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【公表番号】特表２００６−５０８６４６（Ｐ２００６−５０８６４６Ａ）
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２９４０５（Ｐ２００４−５２９４０５）
【出願日】平成１５年８月１３日（２００３．８．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２５４７３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１６１５１
【国際公開日】平成１６年２月２６日（２００４．２．２６）
【出願人】（５０５３４７３２９）バスキュロスタティン　エルエルシー (1)
【Ｆターム（参考）】