本発明は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の阻害剤、そのようなＧＳＮＯＲ阻害剤を含んでなる医薬組成物、及びそれらを作製して使用する方法へ向けられる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001] 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願シリアル番号第６１／０８９，３１３号（２００８年８月１５日出願）の利益を請求する。
【０００２】
技術分野
[0002] 本発明は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤、そのような阻害剤を含んでなる医薬組成物、及びそれらを作製して使用する方法へ向けられる。
【背景技術】
【０００３】
[0003] 化学化合物の一酸化窒素は、化学式：ＮＯの気体である。ＮＯは、生体系において知られている数少ない気体シグナル伝達分子の１つであり、様々な生体事象を制御するのに重要な役割を担っている。例えば、内皮は、ＮＯを使用して、細動脈壁の周囲にある平滑筋へ弛緩するシグナルを伝達して、血管拡張と低酸素組織への血流増加をもたらす。ＮＯは、平滑筋増殖、血小板機能、神経伝達を調節することにも関与して、宿主防御においてある役割を担っている。一酸化窒素はきわめて反応性で、数秒の存続時間を有するが、膜を通って自由に拡散することも、多くの分子標的へ結合することもできる。これらの特性により、ＮＯは、隣接細胞間と細胞内部の生体事象を制御することが可能な理想のシグナル伝達分子となっている。
【０００４】
[0004] ＮＯは、フリーラジカルの気体であり、それにより反応性で不安定となるので、ＮＯは、in vivo で短命で、生理学的条件下では３〜５秒の半減期を有する。酸素の存在時に、ＮＯは、チオールと結合して、Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）と呼ばれる安定なＮＯ付加物の生物学的に重要な群を産生することができる。この安定したＮＯのプールは、生理活性ＮＯの供給源として作用すると仮定されて、細胞のホメオスタシスにおけるＮＯの中心性があるとすれば、それ自体として、健康や病気において決定的に重要であるらしい（Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:7674-7677 (1992)）。タンパク質−ＳＮＯは、心臓血管、呼吸、代謝、胃腸、免疫、及び中枢神経系の機能において広汎な役割を担う（Foster et al., 2003, Trends in Molecular Medicine 第9巻、第4号、2003年4月、160-168 頁）。生体系において最も研究されているＳＮＯの１つは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）であり（Gaston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10957-10961 (1993)）、効率的なトランスニトロソ化剤であって、細胞内の他のＳ−ニトロソ化タンパク質と平衡状態を維持しているらしい（Liu et al., 2001）ので、ＮＯシグナル伝達において新興の主要な調節因子である。ＮＯ−ＳＮＯ連続性におけるこのきわめて重要な位置があるとすれば、ＧＳＮＯは、ＮＯ調節が薬理学的に正当化されるときに考慮すべき療法上有望な標的を提供する。
【０００５】
[0005] ＮＯホメオスタシスと細胞ＳＮＯレベルの主要な調節因子としてのＧＳＮＯのこの理解の観点から、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素によるＮＯラジカルの産生より下流で生じる、ＧＳＮＯ及びＳＮＯタンパク質の内因性の産生を検証することに諸研究が集中してきた。より最近になって、利用可能なＧＳＮＯの濃度と、必然的に利用可能なＮＯとＳＮＯを制御するのに重要な役割を有する、ＧＳＮＯの酵素的異化についての理解が増してきた。
【０００６】
[0006] このＧＳＮＯ異化反応の理解にとって重要なことに、研究者は、最近、高度に保存されたＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）を同定した（Jensen et al., Biochem J., 331:659-668 (1998); Liu et al., Nature, 410:490-494 (2001)）。ＧＳＮＯＲは、グルタチオン依存型ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＧＳ−ＦＤＨ）、アルコールデヒドロゲナーゼ３（ＡＤＨ−３）（Uotila and Koivusalo,「補酵素と補因子（Coenzymes and Cofactors）」D. Dolphin 監修、517-551 頁（ニューヨーク、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1989)）、及びアルコールデヒドロゲナーゼ５（ＡＤＨ−５）としても知られている。重要にも、ＧＳＮＯＲは、他の基質よりもＧＳＮＯに対してより大きな活性を示し（Jensen et al., 1998; Liu et al., 2001）、細菌、植物、及び動物において、重要なタンパク質及びペプチド脱ニトロソ化活性に媒介するようである。ＧＳＮＯＲは、真核生物において主要なＧＳＮＯ代謝酵素であるらしい（Liu et al., 2001）。従って、ＧＳＮＯＲ活性が低いか又は非存在である生体コンパートメント（例、気道被覆液）では、ＧＳＮＯが蓄積する可能性がある（Gaston et al., 1993）。
【０００７】
[0007] ＧＳＮＯＲが欠乏している酵母では、この酵素の基質ではないＳ−ニトロシル化タンパク質が蓄積するが、このことは、ＧＳＮＯがＳＮＯ−タンパク質と平衡して存在することを強く示唆する（Liu et al., 2001）。ＧＳＮＯと、従ってＳＮＯ−タンパク質の周囲レベルに対する正確な酵素的制御があることは、生理学的要求を超過してＮＯが産生されるニトロソ化ストレスに抗する保護が含まれる、一群の生理学的及び病理学的機能にわたって、ＧＳＮＯ／ＧＳＮＯＲが種々の役割を担い得るとする可能性を提起する。実際、ＧＳＮＯは、呼吸の促進（Lipton et al., Nature, 413:171-174 (2001)）から、嚢胞性線維症の膜貫通調節因子の調節（Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284:65-70 (2001)）、血管緊張、血栓症、及び血小板機能の調節（de Belder et al., Cardiovasc Res. 1994 May; 28(5):691-4. (1994)；Z. Kaposzta, A et al., Circulation; 106(24): 3057 - 3062, 2002）、並びに宿主防御（de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol., 13:1963-1968 (2003)）に及ぶ生理学的プロセスへの関与が特に示唆されている。他の研究は、ＧＳＮＯＲが酵母細胞をニトロソ化ストレスに対して in vitro（Liu et al., 2001）と in vivo（de Jesus-Berrios et al., 2003）の両方で保護することを見出した。
【０００８】
[0008] まとめると、これまでのデータは、ＧＳＮＯＲが、ＧＳＮＯを異化して、必然的に、生体系において利用可能なＳＮＯ及びＮＯを低下させる、酵素：ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の主要な生理学的リガンドであることを示唆している（Liu et al., 2001）、（Liu et al., Cell, (2004), 116(4), 617-628）、及び（Que et al., Science, 2005, 308, (5728):1618-1621）。それ自体として、この酵素は、局所及び全身の生理活性ＮＯを調節することに中心的な役割を担っている。ＮＯバイオアベイラビリティの混乱は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、喘息、胃腸障害、炎症、及び癌が含まれる数多くの疾患状態の病理発生に関連付けられてきたので、ＧＳＮＯＲ活性を調節する薬剤は、一酸化窒素の不均衡に関連した疾患を治療するための候補療法剤となる。
【０００９】
[0009] 現在、当該技術分野では、増加したＮＯ合成及び／又は増加したＮＯ生理活性に関連する医学的状態への診断薬、予防法、改善手段、及び治療法への大きなニーズがある。さらに、他のＮＯ関連障害を予防する、改善する、又は逆転させるための新規な化合物、組成物、及び方法への有意なニーズがある。本発明は、上記のニーズを満足させる。
【発明の概要】
【００１０】
[0010] 本発明は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（「ＧＳＮＯＲ」）阻害剤として有用な新規ピロール化合物を提供する。本発明には、記載のＧＳＮＯＲ阻害剤の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、及び代謝産物が含まれる。また本発明に含まれるのは、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物である。
【００１１】
[0011] 本発明の組成物は、どの好適な医薬的に許容される剤形でも製造することができる。
【００１２】
[0012] 本発明は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼを阻害することを必要とする被検者においてそれをするための方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ又は代謝産物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害剤であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
【００１３】
[0013] 本発明はまた、ＮＯドナー療法によって改善される障害を治療することを必要とする被検者においてそれをする方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、又はその代謝産物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害剤であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
【００１４】
[0014] 本発明はまた、細胞増殖性障害を治療することを必要とする被検者においてそれをする方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、又はその代謝産物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害剤であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
【００１５】
[0015] 本発明の方法には、１以上の第二の活性薬剤での投与が含まれる。そのような投与は、連続的であるか又は組合せ組成物中であり得る。
【００１６】
[0016] 本発明の実施又は検証には、本明細書での記載に類似しているか又は同等である方法及び材料を使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書に言及するすべての公的に利用可能な出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。抵触がある場合は、種々の定義が含まれる本明細書が基準となる。
【００１７】
[0017] 以上の要約と以下の詳細な記載はともに例示的で説明的なものであり、特許請求されるような組成物及び方法のさらなる詳細を提供することを企図している。当業者には、以下の詳細な記載から、他の目的、利点、及び新規の特徴が容易に明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
[0018] Ａ．発明の概説
[0019] 最近まで、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）は、ホルムアルデヒドグルタチオン付加物、Ｓ−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することが知られていた。これまでＧＳＮＯＲは、様々な細菌、酵母、植物、及び動物において確認されて、十分に保存されている。大腸菌（E. oli）、パン酵母（S. cerevisiae）、及びマウスマクロファージからのこのタンパク質は、６０％以上のアミノ酸配列同一性を共有する。ＧＳＮＯＲの活性（即ち、ＮＡＤＨが必須補因子として存在するときのＳ−ニトロソグルタチオンの分解）は、大腸菌、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母、及びヒトのヒーラ細胞、上皮細胞、及び単球細胞において検出されてきた。ヒトＧＳＮＯＲのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、米国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）データベースより、登録番号Ｍ２９８７２，ＮＭ＿０００６７１の項目で入手することができる。マウスＧＳＮＯＲのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、ＮＣＢＩデータベースより、登録番号ＮＭ＿００７４１０の項目で入手することができる。ヌクレオチド配列の場合は、開始部位と終結部位に下線が施されている。ＣＤＳは、コーディング配列を意味する。ＳＮＰは、一塩基多型を意味する。他の関連したＧＳＮＯＲのヌクレオチド及びアミノ酸の配列は、他の種のそれを含めて、米国特許出願：２００５／００１４６９７に見出すことができる。
【００１９】
[0020] 本発明により、ＧＳＮＯＲは、in vitro と in vivo で、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）及びタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）を代謝して、少量のＮＯドナー化合物の細胞内レベルを制御してタンパク質のニトロシル化が中毒レベルに達することを防ぐことによって、ＮＯ生理活性を調節するように機能することが示された。
【００２０】
[0021] このことに基づけば、この酵素の阻害により、ＮＯドナー療法が適用されるすべての疾患において生理活性が増強され、病理学的に増殖している細胞の増殖が阻害され、そしてそのことが有益である疾患においてＮＯ生理活性が高められることになる。
【００２１】
[0022] 本発明は、ＧＳＮＯＲの強力な阻害剤である医薬品を提供する。特に提供されるのは、以下に図示される構造（式Ｉ）を有する、ＧＳＮＯＲの阻害剤である置換ピロール類似体、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグである。
【００２２】
【化１】

【００２３】
[0023] 三置換ピロール類似体は、ＧＳＮＯＲの強力な阻害剤である。本文脈で使用するように、「類似体」という用語は、ピロール環を保持する式Ｉの化合物と同様の化学構造及び機能を有する化合物を意味する。
【００２４】
[0024] 本発明のいくつかのピロール類似体は、配置異性体、幾何異性体、及び配座異性体が含まれる、様々な異性型でも存在し得て、並びに、様々な互変異性型、特に水素原子の付加点が異なるものでも存在し得る。本明細書に使用するように、「異性体」という用語には、化合物の互変異性型を含めて、化合物のすべての異性型が含まれると企図される。
【００２５】
[0025] 不斉中心を有する例示化合物は、異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在し得る。化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形態で存在し得る。従って、本発明には、化合物がその光学異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物（ラセミ混合物が含まれる）の形態で含まれる。
【００２６】
[0026] 図示した構造とその構造へ付与した名称との間に矛盾があるならば、図示した構造が基準となることを銘記されたい。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線、楔形線、又は破線で示されていなければ、その構造又は構造の一部には、記載の化合物のすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【００２７】
[0027] 本発明によれば、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼの生体試料中のレベルは、米国特許出願公開公報番号２００５／００１４６９７に記載の方法によって定量することができる。「生体試料」という用語には、限定されないが、血液（例、血清、血漿、又は全血）、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛包、皮膚、歯、骨、爪、又は他の分泌物、体液、組織、又は細胞の試料が含まれる。
【００２８】
[0028] Ｂ．定義
[0029] 本明細書に使用するように、「約」は、当業者によって理解されて、それが使用される文脈に依ってある程度変化する可能性がある。それが使用される文脈があっても、当業者に明らかでないこの用語の使用があるならば、「約」は、その特定用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。
【００２９】
[0030] 「アシル」という用語には、直鎖又は分岐鎖の低級アルキル残基が付いたアセチル残基（ＣＨ_３ＣＯ−）又はカルボニル基を含有する化合物及び部分が含まれる。
【００３０】
[0031] 本明細書に使用する「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルには、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びネオヘキシルが含まれることになる。アルキル基は、未置換であっても、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
[0032] 本明細書に使用する「アルケニル」という用語は、指定数の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル基の例には、限定されないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、及びイソオクテンが含まれる。アルケニル基は、未置換であっても、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
[0033] 本明細書に使用する「アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル基の例には、限定されないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、及び４−オクチンが含まれる。アルキニル基は、未置換であっても、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
[0034] 本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基には、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル、及び−Ｏ−ネオヘキシルが含まれる。
【００３４】
[0035] 本明細書に使用する「アミノアルキル」という用語は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基の水素原子の１以上が式：−Ｎ（Ｒ^ｃ）_２のアミンに置き換わっているアルキル基（典型的には、１〜６の炭素原子）を意味し、ここでＲ^ｃのそれぞれの出現は、独立して、−Ｈ又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。アミノアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ｔ−ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、等が含まれる。
【００３５】
[0036] 本明細書に使用する「アリール」という用語は、５〜１４員の単環系、二環系、又は三環系の芳香族環系を意味する。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。アリール基は、未置換であっても、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、又は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンのようなアリール複素環、等が含まれる。
【００３６】
[0037] 本明細書に使用するように、「生理活性」という用語は、生理学的又は病態生理学的プロセスに影響を及ぼし得る１以上の細胞又は細胞外プロセス（例えば、結合、シグナル伝達、等による）に対する効果を示す。
【００３７】
[0038] 「カルボニル」又は「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語には、酸素原子へ二重結合で結合した炭素を含有する化合物及び部分が含まれる。カルボニルを含有する部分の例には、限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物、等が含まれる。
【００３８】
[0039] 「Ｃ_ｍ−Ｃ_ｎ」という用語は、「ｍ」個の炭素原子〜「ｎ」個の炭素原子を意味する。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６」という用語は、１〜６の炭素原子（Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５又はＣ_６）を意味する。「Ｃ_２−Ｃ_６」という用語には、２〜６の炭素原子（Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５又はＣ_６）が含まれる。「Ｃ_３−Ｃ_６」という用語には、３〜６の炭素原子（Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５又はＣ_６）が含まれる。
【００３９】
[0040] 本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１４員の飽和又は不飽和で非芳香族の単環系、二環系、又は三環系の炭化水素環系を意味する。この群に含まれるのは、ベンゼン環へ縮合したシクロアルキル基である。代表的なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、１，３，５−シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、及びテトラヒドロヘプタレン、（１ｓ，３ｓ）−ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．］ウンデカン、ビシクロ［４．２．２］デカン、ビシクロ［４．３．１］デカンが含まれる。シクロアルキル基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
[0041] 「ハロゲン」という用語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素、等が含まれる。
【００４１】
[0042] 本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基の水素原子の１以上が、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子に置き換わっているＣ_１−Ｃ_６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、及び１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが含まれる。
【００４２】
[0043] 「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の用語との組合せにおいて、他に述べなければ、炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子からなる、安定した直鎖又は分岐鎖のアルキル又はその組合せを意味して、そしてここで窒素原子とイオウ原子は、酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、四級化していてもよい。ヘテロ原子（複数）のＯ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基のどの位置にも配置され得る。例には、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、及び−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３が含まれる。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３のように、２までのヘテロ原子が連続的であり得る。ヘテロアルキル基に言及するのに（Ｃ_２−Ｃ_８）のような接頭語が使用される場合、炭素の数（この例では、２〜８）には、ヘテロ原子も同様に含まれることになる。例えば、Ｃ_２−ヘテロアルキル基には、例えば、−ＣＨ_２ＯＨ（１つの炭素原子と炭素原子に置き換わった１つのヘテロ原子）と−ＣＨ_２ＳＨが含まれることになる。
【００４３】
[0044] ヘテロ原子が酸素であるヘテロアルキル基の定義をさらに例示すれば、ヘテロアルキル基は、オキシアルキル基であり得る。例えば、（Ｃ_２−Ｃ_５）オキシアルキルには、例えば、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３（２つの炭素原子と、炭素原子に置き換わった１つの酸素があるＣ_３−オキシアルキル基）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、等が含まれることになる。
【００４４】
[0045] 本明細書に使用する「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及びイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有して、少なくとも１つの炭素原子を含有する５〜１４員の芳香族の複素環を意味して、単環系、二環系、及び三環系の環系が含まれる。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニル、及びオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
[0046] 本明細書に使用するように、「ヘテロ原子」という用語には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及びイオウ（Ｓ）が含まれることになる。
【００４６】
[0047] 本明細書に使用するように、「複素環」という用語は、飽和、不飽和、又は芳香族のいずれかであり、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１〜４ヘテロ原子を含有する３〜１４員の環系を意味して、そしてここで窒素及びイオウのヘテロ原子は、酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、四級化していてもよく、単環系、二環系、及び三環系の環系が含まれる。二環系及び三環系の環系には、ベンゼン環へ縮合した複素環又はヘテロアリールを含めてよい。複素環は、化学的に許容される場合、どのヘテロ原子又は炭素原子を介しても付くことができる。複素環には、上記に定義したようなヘテロアリールが含まれる。代表的な複素環の例には、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、及びキナゾリニルが含まれる。複素環基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
[0048] 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、又は他の用語との組合せにおいて、他に述べなければ、「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロ原子には、その複素環が分子の残り部分へ付く位置を占める可能性がある。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、等が含まれる。
【００４８】
[0049] 本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有して、該アルキル基中の水素原子の１以上が−ＯＨ基に置き換わっているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、及びこれらの分岐鎖バージョンが含まれる。
【００４９】
[0050] 「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語には、−ＯＨ又は−Ｏ⁻のある基が含まれる。
【００５０】
[0051] 本明細書に使用するように、そして他に示さなければ、「立体異性体」という用語は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、該化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の対掌エナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。いくつかの態様において、立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の約８０重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体、例えば、該化合物の約９０重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体、又は該化合物の約９５重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約５重量％未満の他の立体異性体、又は該化合物の約９７重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約３重量％未満の他の立体異性体を含む。
【００５１】
[0052] 本明細書に使用するように、「タンパク質」は、「ペプチド」、「ポリペプチド」、又は「ペプチド断片」と同義で使用される。「精製された」ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、又はペプチド断片は、細胞材料又は、そのアミノ酸配列が得られる細胞、組織、又は無細胞供給源からの他の混在タンパク質を実質的に含まないか、又は化学的に合成されるときは、化学前駆体又は他の化学品を実質的に含まない。
【００５２】
[0053] 本明細書に使用するように、「調節する」は、ペプチド又はポリペプチドのレベルを増加又は減少させること、あるいはペプチド又はポリペプチドの安定性又は活性を増加又は減少させることを意味することになる。「阻害する」という用語は、ペプチド又はポリペプチドのレベルの減少、あるいはペプチド又はポリペプチドの安定性又は活性の減少を意味することになる。好ましい態様において、調節されるか又は阻害されるペプチドは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）又はタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）である。
【００５３】
[0054] 本明細書に使用するように、「一酸化窒素」及び「ＮＯ」という用語には、無電荷の一酸化窒素と有電荷の一酸化窒素の種が含まれ、特に、ニトロソニウムイオン（ＮＯ^＋）とニトロキシルイオン（ＮＯ⁻）が含まれる。一酸化窒素の反応型は、気体の一酸化窒素によって提供され得る。構造：Ｘ−ＮＯ_ｙ（ここでＸは、一酸化窒素を放出、送達、又は移送する部分であり、ｙは１又は２である）を有する化合物には、一酸化窒素をその企図される作用部位へその企図される目的のために活性な形態で提供するありとあらゆるそのような化合物が含まれる。
【００５４】
[0055] 本明細書に利用するように、「医薬的に許容される」という用語は、動物、より特別にはヒトでの使用のために、連邦又は州政府の規制当局によって承認されているか又は米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に収載されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬剤とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は運搬体を意味して、限定されないが、水及び油剤のような無菌の液剤が含まれる。
【００５５】
[0056] ＧＳＮＯＲ阻害剤の「医薬的に許容される塩」又は「塩」は、イオン結合を含有して、典型的には、酸又は塩基のいずれかと開示化合物を反応させることによって生成される、被検者への投与に適した、開示化合物の生成物である。医薬的に許容される塩には、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、及び酒石酸塩が含まれる酸付加塩；Ｌｉ、Ｎａ、Ｋのようなアルカリ金属カチオン、Ｍｇ又はＣａのようなアルカリ土類金属の塩、又は有機アミン塩を含めることができる。
【００５６】
[0057] 「医薬組成物」は、被検者への投与に適した形態で開示化合物を含んでなる製剤である。本発明の医薬組成物は、好ましくは、その企図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例には、限定されないが、経口及び非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜、及び直腸の投与が含まれる。
【００５７】
[0058] 本明細書に使用する「置換（された）」という用語は、指定される原子上の１以上の水素が、示される群からの選択物に置き換わっていることを意味するが、但し、指定される原子の通常の原子価を超えず、そしてその置換は安定した化合物をもたらすものとする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）であるときは、原子上の２つの水素が置き換わる。環の二重結合は、本明細書に使用するように、２つの隣接した環原子の間で形成される二重結合（例、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）である。
【００５８】
[0059] アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基への置換基は、−ＯＲ^ｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲ^ｄ’、＝Ｎ−ＯＲ^ｄ’、−ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＳＲ^ｄ’、−ハロ、−ＳｉＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’Ｒ^ｄ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＣＯＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−ＮＲ^ｄ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’’ＳＯ_２ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’ＣＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ^ｄ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ^ｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’ＳＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２が含まれる様々な基より、０〜３に及ぶ数で選択することができて、０、１、又は２の置換基を有するこれらの基は、例示である。
【００５９】
[0060] Ｒ^ｄ’、Ｒ^ｄ’’、及びＲ^ｄ’’’は、それぞれ独立して、水素、未置換（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、未置換ヘテロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、未置換アリール、並びに、−ハロ、未置換アルキル、未置換アルコキシ、未置換チオアルコキシ、及び未置換アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルより選択される１〜３の置換基で置換されたアリールを意味する。Ｒ^ｄ’とＲ^ｄ’’が同じ窒素原子へ付くとき、それらは、該窒素原子と組み合って、５、６又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’は、１−ピロリジニル又は４−モルホリニルを表すことができる。
【００６０】
[0061] 典型的には、アルキル又はヘテロアルキル基は、０〜３の置換基を有するものであり、２以下の置換基を有するこれらの基は、本発明の例示である。アルキル又はヘテロアルキル残基は、未置換であってもモノ置換であってもよい。いくつかの態様において、アルキル又はヘテロアルキル残基は、未置換であろう。
【００６１】
[0062] アルキル及びヘテロアルキル残基の例示の置換基には、限定されないが、−ＯＲ^ｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲ^ｄ’、＝Ｎ−ＯＲ^ｄ’、−ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＳＲ^ｄ’、−ハロ、−ＳｉＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’Ｒ^ｄ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＣＯＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−ＮＲ^ｄ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’’ＳＯ_２ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’ＣＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ^ａ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＲ^ｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’ＳＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ_２（ここでＲ^ｄ’、Ｒ^ｄ’’及びＲ^ｄ’’’は、上記に定義される通りである）が含まれる。典型的な置換基は、−ＯＲ^ｄ’、＝Ｏ、−ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ’、−ＮＲ^ｄ’’ＣＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＮＲ^ｄ’’’ＳＯ_２ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＳＯ_２Ｒ^ｄ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｄ’Ｒ^ｄ’’、−ＮＲ^ｄ’’ＳＯ_２Ｒ^ｄ’−ＣＮ、及び−ＮＯ_２より選択され得る。
【００６２】
[0063] 同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、多様であり、−ハロ、−ＯＲ^ｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ’、−ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｅ’’、−ＳＲ^ｅ’、−Ｒ^ｅ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^ｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｅ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｅ’’、−ＮＲ^ｅ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ’、−ＮＲ^ｅ’’ＣＯ_２Ｒ^ｅ’、−ＮＲ^ｅ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｅ’’、−ＮＲ^ｅ’’’ＳＯ_２ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｅ’’、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ^ｅ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＲ^ｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｅ’、−ＳＯ_２Ｒ^ｅ’、−ＳＯ_２ＮＲ^ｅ’Ｒ^ｅ’’、−ＮＲ^ｅ’’ＳＯ_２Ｒ^ｅ’、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、ペルフルオロアルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルより、０〜芳香族環系上の自由原子価の総数に及ぶ数において選択される。
【００６３】
[0064] Ｒ^ｅ’、Ｒ^ｅ’’及びＲ^ｅ’’’は、水素、未置換（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、未置換ヘテロ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、未置換アリール、未置換ヘテロアリール、未置換アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、及び未置換アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルより独立して選択される。典型的には、アリール又はヘテロアリール基は、０〜３の置換基を有するものであり、２以下の置換基を有するこれらの基は、本発明の例示である。本発明の１つの態様において、アリール又はヘテロアリール基は、未置換又はモノ置換であろう。別の態様において、アリール又はヘテロアリール基は、未置換であろう。
【００６４】
[0065] 本明細書に記載のアリール又はヘテロアリール基中のアリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｕ−（ここでＴとＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である）の置換基に置き換わってもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式：−Ｊ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｋ−（ここでＪとＫは、独立して、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆ’又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基に置き換わってもよい。このように形成される新しい環の単結合の１つは、二重結合に置き換わってもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式：−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｔ−（ここでｓとｔは、独立して、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ^ｆ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａ’−である）の置換基に置き換わってもよい。−ＮＲ^ｆ’−及び−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｆ’−中の置換基：Ｒ^ｆ’は、水素又は未置換（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルより選択される。
【００６５】
[0066] 「安定な化合物」と「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度の度合いまでの単離と、有効な治療薬剤への製剤化に耐えるほどに十分に頑丈である化合物を示すものである。
【００６６】
[0067] 本明細書に使用するように、「治療有効量」という用語は、一般に、本明細書に記載のように予防、抑制、又は治療されるべき障害の少なくとも１つの症状を改善するのに必要な量を意味する。「治療有効量」という句は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤に関する場合、そのような治療を必要とする有意数の被検者においてＧＳＮＯＲ阻害剤が投与されるための特定の薬理学的応答をもたらすＧＳＮＯＲ阻害剤の投与量を意味する。特別な例において特別な被検者へ投与されるＧＳＮＯＲ阻害剤の治療有効量は、たとえそのような投与量が当業者によって治療有効量であるとみなされるとしても、本明細書に記載の状態／疾患を治療するのにいつでも有効であるわけではないことが重要である。
【００６７】
[0068] Ｃ．Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害剤
[0069] １．本発明の化合物
[0070] その側面の１つにおいて、本発明は、式Ｉ：
【００６８】
【化２】

【００６９】
［式中：
Ｒ_１は、Ｒ_５又はＲ_６からなる群より選択され；
Ｒ_１’は、Ｒ_１がＲ_６であるときＲ_５であり、そしてＲ_１がＲ_５であるときＲ_６であり；
Ｒ_２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ_３は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルファモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ_３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ_５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ_６は、−ＣＲ_７Ｒ_８ＣＲ_９Ｒ_１０（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｎＲ_１３及び
【００７０】
【化３】

【００７１】
{Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールより選択され、そしてここでＲ_９とＲ_１０は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルを一緒に形成し；
Ｒ_１３は、ＣＯＯＨ及びＮＨ_２ＳＯ_２ＣＦ_３からなる群より選択され；
Ｒ_１４は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ_１５とＲ_１６は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ＮＯ_２、及びハロゲンからなる群より独立して選択され；
ｎは、０又は１であり；そして
ＸとＹは、Ｃ及びＮからなる群より独立して選択される｝からなる群より選択される］に示される構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグを提供する。
【００７２】
[0071] 本発明のさらなる側面において、Ｒ_５に適した同一物には、限定されないが、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロチオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−ブロモチオフェン−２−イル、４−ブロモチオフェン−２−イル、５−ブロモチオフェン−２−イル、５−ブロモチオフェン−３−イル、及び
【００７３】
【化４】

【００７４】
［式中：
Ｒ_１７は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、カルバモイル、ジメチルアミノ、アミノ、ホルムアミド、及びトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ_１８は、水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される］が含まれる。
【００７５】
[0072] 本発明のさらなる側面において、Ｒ_２に適した同一物には、限定されないが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルが含まれ、Ｒ_３に適した同一物には、限定されないが、カルバモイルが含まれ、そしてＲ_４に適した同一物には、限定されないが、水素が含まれる。
【００７６】
[0073] 本発明のさらなる側面において、Ｒ_５に適した同一物には、限定されないが、４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルが含まれる。
【００７７】
[0074] 本発明のさらなる側面において、式Ｉの好適な化合物には、限定されないが：
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸；
３−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸；
１−（（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジフルオロプロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルペンタン酸；
３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−クロロ安息香酸；
４−（３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
５−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピコリン酸；
４−（１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
５−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
６−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチン酸；
４−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；及び
４−（１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミドが含まれる。
【００７８】
[0075] ある置換基への結合が環中の２つの原子を連結する結合に交差するように示されるとき、このときそのような置換基は、環中のどの原子へも結合してよい。置換基が、所与の式の化合物の残り部分へそのような置換基が結合する原子を示さずに収載されるとき、このときそのような置換基は、そのような置換基中のどの原子を介しても結合してよい。置換基及び／又は可変基（variables）の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらしさえすれば、許容される。
【００７９】
[0076] 本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する場合がある。不斉的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型又はラセミ型で単離することができる。当該技術分野では、ラセミ型の分割によるか又は光学活性の出発材料からの合成によるといった、光学活性型を製造する方法がよく知られている。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、等の多くの幾何異性体も存在し得て、本発明では、そのようなすべての安定な異性体が考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されて、異性体の混合物として、又は分離した異性型として単離され得る。特定の立体化学又は異性型が具体的に示されなければ、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ、及び幾何異性型が企図される。示されるか又は記載される化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部であるとみなされる。
【００８０】
[0077] 他に示さなければ、そのような非対称性より生じる異性体（例、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれると理解されたい。そのような異性体は、模範的な分離技術によるか又は立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で入手することができる。さらに、本出願において考察される構造と他の化合物及び部分には、それらのすべての互変異性体も含まれる。アルケンには、Ｅ又はＺのいずれかのジオメトリーを適宜含めることができる。
【００８１】
[0078] 代表的なＧＳＮＯＲ阻害剤
[0079] 実施例１〜３０は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤として有用な式Ｉの代表的な新規ピロール類似体を収載する。各化合物を製造するために使用し得る合成法については、実施例３１に記載の合成スキーム及び中間体を参照して、実施例１〜３０に詳述する。各化合物の裏付けとなる質量分析法のデータとプロトンＮＭＲのデータも実施例１〜３０に含まれる。実施例３２に記載のアッセイによってＧＳＮＯＲ阻害剤の活性を定量して、ＩＣ_５０値を入手した。実施例１〜３０のＧＳＮＯＲ阻害剤の化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ_５０を有した。実施例１、３、５、６、９、１３〜１７、１９〜２０、２３、２５〜２７、２９〜３０のＧＳＮＯＲ阻害剤の化合物は、約５．０μＭ未満のＩＣ_５０を有した。実施例１、５〜６、１３〜１５、１７、１９、２３、２５、２７、２９〜３０のＧＳＮＯＲ阻害剤の化合物は、約１．０μＭ未満のＩＣ_５０を有した。
【００８２】
[0080] Ｄ．ＧＳＮＯＲ阻害剤を含んでなる医薬組成物
[0081] 本発明には、本明細書に記載の少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が含まれる。好適な担体については、参照により本明細書に組み込まれる「レミントン：科学と実践（Remington: The Science and Practice）」第２０版（出版元：リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス）に記載されている。本発明による医薬組成物は、１以上の非ＧＳＮＯＲ阻害活性薬剤も含んでよい。
【００８３】
[0082] 本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の新規ＧＳＮＯＲ阻害剤を含むことができて、該医薬組成物は、ＧＳＮＯＲ阻害剤の活性を有することがこれまで知られていなかった既知の化合物、又はその組合せを含むことができる。
【００８４】
[0083] ＧＳＮＯＲ阻害剤は、限定されないが、注射可能な剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、乾燥散剤、錠剤、カプセル剤、制御放出製剤、迅速溶解製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、即時放出及び制御放出混合製剤、等が含まれる、どの医薬的に許容される剤形でも利用することができる。具体的には、本明細書に記載のＧＳＮＯＲ阻害剤は：（ａ）経口、肺、静脈内、動脈内、鞘内、関節内、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、頬内、経鼻、及び局部投与からなる群より選択される投与用に；（ｂ）分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サシェ剤、及びカプセル剤からなる群より選択される剤形へ；（ｃ）凍結乾燥製剤、乾燥散剤、迅速溶解製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、並びに即時放出及び制御放出混合製剤より選択される剤形へ；又は（ｄ）これらのあらゆる組合せへ製剤化することができる。
【００８５】
[0084] 呼吸器感染症では、吸入製剤を使用して、高い局所濃度を達成することができる。吸入に適した製剤には、上気道及び下気道の細菌感染症を治療するために吸入器又はネブライザーによって被感染患者の気管支内腔又は鼻腔へ分散させることが可能である、乾燥散剤又はエアゾール化又は気化させた溶液剤、分散液剤、又は懸濁液剤が含まれる。
【００８６】
[0085] 非経口、皮内、又は皮下の適用に使用される溶液剤又は懸濁液剤は、以下の成分の１以上を含むことができる：（１）注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒のような無菌希釈剤；（２）ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；（３）アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；（４）エチレンジアミン四酢酸のようなキレート形成剤；（５）酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩のような緩衝剤；及び（５）塩化ナトリウム又はデキストロースのような浸透圧の調整用の薬剤。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調整することができる。非経口調製品は、ガラス又はプラスチックで作製される、アンプル、使い捨てシリンジ、又は多用量バイアルに密封することができる。
【００８７】
[0086] 注射可能な使用に適した医薬組成物は、無菌水溶液剤（水溶性である場合）、又は無菌の注射可能な溶液剤又は分散液剤の用時調製用の分散剤及び無菌散剤を含み得る。静脈内投与に好適な担体には、生理食塩水溶液、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パルシッパニー）、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての事例において、組成物は、無菌でなければならず、容易な注入可能性（syringability）が存在する程度まで流動的であるべきである。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定であるべきで、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に抗して保存されるべきである。
【００８８】
[0087] 担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、等）、及びこれらの好適な混合物を含んでなる、溶媒又は分散溶媒であり得る。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用によって、（分散液の場合は）必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、等によって達成することができる。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、マンニトール又はソルビトールのようなポリアルコール、及び塩化ナトリウムのような無機塩類を組成物に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期化吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
【００８９】
[0088] 無菌の注射可能な溶液剤は、必要とされる量の活性試薬（例、ＧＳＮＯＲ阻害剤）を、必要に応じて、上記に列挙した成分の１つ又は組合せとともに適正な溶媒に取り込むこと、それに続く濾過滅菌によって調製することができる。一般に、分散液剤は、基本の分散媒体と他の必要とされるあらゆる成分を含有する無菌担体へ少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤を取り込むことによって調製する。無菌の注射可能な溶液剤の調製用の無菌散剤の場合、例示の調製法には、真空乾燥と凍結乾燥が含まれ、そのいずれも、先に無菌濾過したその溶液より、ＧＳＮＯＲ阻害剤＋所望される追加成分の散剤を産生する。
【００９０】
[0089] 一般に、経口組成物には、不活性希釈剤又は食用担体が含まれる。それらは、例えば、ゼラチンカプセルに被包するか又は錠剤へ圧縮することができる。経口療法上の投与の目的では、ＧＳＮＯＲ阻害剤を賦形剤とともに取り込んで、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、洗口液としての使用のための液状担体を使用して調製し得て、ここでは液状担体中の化合物が経口的に適用されて口中で転がされて喀痰されるか、又は嚥下される。この組成物の一部として、医薬的に適合した結合剤、及び／又はアジュバント材料を含めることができる。
【００９１】
[0090] 吸入による投与では、化合物は、好適なデバイス由来の好適な推進剤（例、二酸化炭素のような気体、噴霧化液剤、気化溶液剤、又は乾燥散剤）を含有する加圧容器又はディスペンサーからのエアゾールスプレー剤の形態で送達される。経粘膜又は経皮投与では、浸透すべきバリアに適正な浸透剤を製剤中に使用する。当該技術分野では、そのような浸透剤が一般的に知られていて、例えば、経粘膜投与用の、洗浄剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレー剤又は坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性試薬を、当該技術分野で一般的に知られているような軟膏剤、軟膏、ゲル剤、又はクリーム剤へ製剤化する。この試薬はまた、坐剤（例えば、ココア脂や他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤とともに）又は直腸送達用の停留浣腸剤の形態で調製することができる。
【００９２】
[0091] １つの態様において、ＧＳＮＯＲ阻害剤は、身体からの速やかな消失に抗して保護する担体とともに調製される。例えば、インプラントやマイクロカプセル化送達システムが含まれる、制御放出製剤を使用することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような生分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。このような製剤の製造の方法は、当業者に明らかであろう。この材料は、Alza Corporation 及び Nova Pharmaceutical 社より市販品を入手することができる。
【００９３】
[0092] リポソーム懸濁液剤（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体が付いた、被感染細胞へ標的指向されるリポソーム剤が含まれる）も医薬的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、当業者に知られた方法に従って製造することができる。
【００９４】
[0093] さらに、ＧＳＮＯＲ阻害剤の懸濁液剤は、適正な油性の注射懸濁液剤として調製してよい。好適な脂溶性の溶媒又は担体には、ゴマ油のような脂肪オイル、又はオレイン酸エチル、トリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。非脂質ポリカチオン性アミノポリマーも送達用に使用してよい。この懸濁液剤には、化合物の溶解性を高めて高濃度溶液剤の調製を可能にするのに適した安定化剤又は薬剤を含めてもよい。
【００９５】
[0094] 経口又は非経口の組成物を単位剤形で製剤化することは、投与の容易さと投与量の均一性のために特に有利である。本明細書に使用する単位剤形は、治療される被検者への単位投与量として適した、物理的に別個の単位を意味して、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量のＧＳＮＯＲ阻害剤を必要とされる医薬担体とともに含有する。本発明の単位剤形への仕様は、ＧＳＮＯＲ阻害剤の独自の特徴と達成すべき特別な治療効果、並びに、そのような活性薬剤を個体の治療のために調合することの当該技術分野に固有の限界によって支配されて、直接的に依存する。
【００９６】
[0095] 少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤を含んでなる、本発明による医薬組成物は、１以上の医薬賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤の例には、限定されないが、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び他の賦形剤が含まれる。そのような賦形剤は、当該技術分野で知られている。例示の賦形剤には：（１）様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような微結晶性セルロース、珪化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ^ＴＭ）、トラガカントゴム、及びゼラチンが含まれる、結合剤；（２）様々なデンプン、乳糖、乳糖一水和物、及び無水乳糖のような充填剤；（３）アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ、軽度架橋ポリビニルピロリドン、ジャガイモデンプン、とうもろこしデンプン、及び加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような崩壊剤；（４）圧縮される散剤の流動可能性に作用する薬剤が含まれる滑沢剤。ステアリン酸マグネシウム、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００のようなコロイド状二酸化シリコン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、及びシリカゲルが含まれる；（５）コロイド状二酸化シリコンのような滑り剤；（６）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸とその塩、ブチルパラベンのような他のパラヒドロキシ安息香酸エステル、エチル又はベンジルアルコールのようなアルコール類、フェノールのようなフェノール性化合物、又は塩化ベンザルコニウムのような四級化合物といった、保存剤；（７）微結晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライド、及び／又は上記のいずれもの混合物といった医薬的に許容される不活性充填剤のような希釈剤；希釈剤の例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような微結晶性セルロース；乳糖一水和物、無水乳糖、及びＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１のような乳糖；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）のような二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；及びブドウ糖が含まれる；（８）ショ糖、サッカリンショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルフェームのような、あらゆる天然又は人工甘味料が含まれる、甘味剤；（９）ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバリング、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー、フルーツフレーバー、等のような香味剤；並びに（１０）有機酸と炭酸塩又は重炭酸塩のような発泡性のカップルが含まれる、発泡剤。好適な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸と無水物、及び酸塩が含まれる。好適な炭酸塩及び重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、及び炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡性カップルの重炭酸ナトリウム成分だけが存在してよい。
【００９７】
[0096] Ｅ．本発明の組成物を含んでなるキット
[0097] 本発明には、本発明の組成物を含んでなるキットも含まれる。そのようなキットは、例えば、（１）少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤；及び（２）溶媒又は溶液のような、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含むことができる。追加のキット成分には、例えば：（１）安定化剤、緩衝剤、等のような、本明細書において明確化した医薬的に許容される賦形剤のあらゆるもの、（２）キット成分を保持及び／又は混合するための少なくとも１つの容器、バイアル、又は同様の器具；及び（３）吸入器、ネブライザー、シリンジ、等のような送達器具が含まれてもよい。
【００９８】
[0098] Ｆ．ＧＳＮＯＲ阻害剤を製造する方法
[0099] 本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤は、既知の合成の方法論を使用して、又は既知の合成の方法論の変更により、容易に合成することができる。当業者に容易に認められるように、以下に記載の方法論は、多様な置換基を有するピロールの合成を可能にする。以下の実施例において、例示の合成法を記載する。
【００９９】
[00100] 必要とされるならば、当該技術分野で知られた定型的な手段によって、エナンチオマー及びジアステレオマーのさらなる精製及び分離を達成することができる。このように、例えば、化合物のエナンチオマーの分離は、キラルＨＰＬＣと関連のクロマトグラフィー技術の使用によって達成することができる。ジアステレオマーも同様に分離することができる。しかしながら、いくつかの事例では、例えば、制御された沈殿化又は結晶化によるように、ジアステレオマーを物理的に簡便に分離させることができる。
【０１００】
[00101] 本発明の方法は、本明細書に記載のように行なわれるとき、簡便にも、当該技術分野で定型的に利用できる温度で実施することができる。１つの態様において、この方法は、約２５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施する。別の態様において、温度は、約４０℃〜約１００℃の範囲にある。なお別の態様において、温度は、約５０℃〜約９５℃の範囲にある。
【０１０１】
[00102] 塩基を必要とする合成工程は、簡便な有機又は無機塩基を使用して行う。典型的には、この塩基は、求核性ではない。このように、１つの態様において、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、水酸化物、アルコキシド、ジシラザンの塩、及び三級アミンより選択される。
【０１０２】
[00103] 本発明の方法は、本明細書に記載のように実施されるとき、反応体の性質及び量と反応温度に依存して、数分後〜数時間後に実質的には完了している可能性がある。反応が実質的に完了しているときの決定は、簡便には、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＴＬＣ、及び^１Ｈ ＮＭＲのような、当該技術分野で知られた通常の技術によって評価することができる。
【０１０３】
[00104] Ｇ． 治療の方法
[00105] 本発明には、開示される化合物の１以上の使用を通して医学的状態を予防するか又は治療する（例えば、その１以上の症状を軽減する）方法が含まれる。この方法は、治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害剤を必要とする患者へそれを投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法へも使用することができる。
【０１０４】
[00106] 本発明による治療の方法に使用されるＧＳＮＯＲ阻害剤は、（１）本明細書に記載の新規ＧＳＮＯＲ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、又はその代謝産物；（２）本発明に先立って知られていたが、ＧＳＮＯＲ阻害剤であることは知られていなかった化合物、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、又はその代謝産物；又は（３）本発明に先立って知られていて、ＧＳＮＯＲ阻害剤であることが知られていたが、その化合物が本明細書に記載の治療の方法に有用であることは知られていなかった化合物、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、又はその代謝産物であり得る。
【０１０５】
[00107] 患者は、どの動物、家畜動物、酪農動物、野生動物でもよく、限定されないが、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、及びウシと、好ましくはヒト患者が含まれる。本明細書に使用されるように、「患者」及び「被検者」という用語は、交換可能的に使用してよい。
【０１０６】
[00108] 有害なほどに高いレベルのＧＳＮＯＲ又はＧＳＮＯＲ活性がある被検者において、調節は、例えば、ＧＳＮＯＲ機能を壊すか又はダウンレギュレートする、又はＧＳＮＯＲレベルを減少させる開示化合物の１以上を投与することによって達成され得る。これらの化合物は、抗ＧＳＮＯＲ抗体又は抗体断片、ＧＳＮＯＲアンチセンス、ｉＲＮＡ、又は低分子のような他のＧＳＮＯＲ阻害剤、又は他の阻害剤とともに、単独で、又は本明細書に詳しく記載されるような他の薬剤と組み合わせて投与してよい。
【０１０７】
[00109] 本発明は、ＮＯドナー療法によって改善される障害に罹患した被検者を治療する方法を提供する。このような方法は、治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害剤を被検者へ投与することを含む。
【０１０８】
[00110] 本明細書に使用されるように、「治療すること」は、疾患、状態、又は障害を克服する目的のための患者の管理及び看護について記載して、症状又は合併症の発現を防ぐための本発明の化合物の投与、症状又は合併症を軽減すること、又は疾患、状態、又は障害を消失させることが含まれる。より具体的には、「治療すること」には、疾患（障害）状態の少なくとも１つの有害な症状又は影響、疾患の進行、疾患の原因体（例、細菌又はウイルス）、又は他の異常な状態を逆転させること、弱めること、軽減すること、最小化すること、抑制すること、又は休止させることが含まれる。治療は、症状及び／又は病態が改善する間は続けられる。
【０１０９】
[00111] 障害には、肺中の低酸素血症及び／又は平滑筋狭窄及び／又は肺感染及び／又は肺損傷に関連した肺の障害（例、肺性高血圧、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺線維症／間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ）、高血圧、虚血性冠症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障といった状態が含まれる心臓血管系疾患及び心疾患、血管新生を特徴とする疾患（例、冠動脈疾患）、血栓症発生のリスクがある障害、再狭窄発生のリスクがある障害、慢性炎症性疾患（例、ＡＩＤ認知症及び乾癬）、アポトーシス発生のリスクがある疾患（例、心不全、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、関節炎、及び肝損傷（虚血性又はアルコール性））、インポテンツ、食物への渇望に応じた摂食に起因する肥満、卒中、再灌流損傷（例、心臓又は肺における外傷性筋肉損傷、又は圧挫損傷）、並びに後続の虚血性イベントに抗するＮＯ保護への心臓又は脳のプレコンディショニングが有益である障害を含めることができる。
【０１１０】
[00112] １つの態様において、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物は、ＮＯドナーと組み合わせて投与することができる。ＮＯドナーは、一酸化窒素又は関連レドックス種を供与して、より一般的には、一酸化窒素の生理活性、即ち、一酸化窒素を用いて確認される活性、例えば、血管弛緩、又は受容体タンパク質（例、ｒａｓタンパク質、アドレナリン作用性受容体、ＮＦκＢ）の刺激又は阻害を提供する。Ｓ−ニトロソ、Ｏ−ニトロソ、Ｃ−ニトロソ、及びＮ−ニトロソ化合物とそのニトロ誘導体、及び金属ＮＯ錯体が含まれるが、他のＮＯ生理活性産生化合物も除外されない、本発明に有用なＮＯドナーについては、参照により本明細書に組み込まれる「一酸化窒素研究の方法（Methods in Nitric Oxide Research）」Feelisch et al．監修、71〜115 頁（Ｊ．Ｓ．，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1996）に記載されている。ニトロソが三級炭素へ付いているＣ−ニトロソ化合物である、本発明に有用であるＮＯドナーには、米国特許第６，３５９，１８２号とＷＯ０２／３４７０５に記載されるものが含まれる。Ｓ−ニトロソ化合物の例には、本発明に有用なＳ−ニトロソチオールを含めて、例えば、Ｓ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−システインとそのエチルエステル、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ−ニトロソ−γ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−γ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−δ−チオ−Ｌ−ロイシン、及びＳ−ニトロソアルブミンが含まれる。本発明に有用な他のＮＯドナーの例は、ナトリウムニトロプルシド（ニプリド）、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、モルシドミンであるＳＩＮ １、フロキサミン、Ｎ−ヒドロキシ（Ｎ−ニトロサミン）、及びＮＯ又は疎水性ＮＯドナーで飽和されたペルフルオロカーボンである。
【０１１１】
[00113] 既知のＮＯ放出剤、アムロジピンのＲ（＋）エナンチオマー（Zhang X. P et al. 2002 J. Cardiovascular Pharmacology 39, 208-214）とＧＳＮＯＲ阻害剤の組合せも、本発明の態様である。
【０１１２】
[00114] 本発明はまた、病理学的に増殖する細胞に罹患した被検者を治療する方法を提供し、ここで該方法は、ＧＳＮＯＲの阻害剤の治療有効量を前記被検者へ投与することを含む。ＧＳＮＯＲの阻害剤は、医薬的に許容される担体との組合せにおける、上記に定義されるような化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物である。治療は、症状及び／又は病態が改善する間は続けられる。
【０１１３】
[00115] 別の態様において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する微生物であり得る。関与する微生物は、該微生物がニトロソ化ストレスから保護されるようにＧＳＮＯＲが発現されるもの、又は該微生物に感染された宿主細胞がこの酵素を発現することによってニトロソ化ストレスから保護されるものであり得る。「病理学的に増殖する微生物」という用語は、本明細書において、病理学的微生物を意味するために使用されて、限定されないが、病理学的細菌、病理学的ウイルス、病理学的クラミジア、病理学的原生動物、病理学的リケッチア、病理学的真菌、及び病理学的マイコプラズマが含まれる。適用可能な微生物に関するさらなる詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号のカラム１１及び１２に説明されている。「病理学的微生物に感染された宿主細胞」という用語には、病理学的ウイルスに感染された哺乳動物細胞だけでなく、細胞内の細菌又は原生動物を含有する哺乳動物細胞（例、結核菌、ライ菌（ライ病）、又は腸チフス菌（腸チフス）を含有するマクロファージ）も含まれる。
【０１１４】
[00116] 別の態様において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的蠕虫であり得る。「病理学的蠕虫」という用語は、本明細書において、病理学的線虫、病理学的吸虫、及び病理学的条虫を意味するために使用される。適用可能な蠕虫に関するさらなる詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号のカラム１２に説明されている。
【０１１５】
[00117] 別の態様において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する哺乳動物細胞であり得る。本明細書に使用される「病理学的に増殖する哺乳動物細胞」という用語は、前記哺乳動物において、その哺乳動物又はその臓器に有害な効果を引き起こすほどに大きさ又は数が増大する、哺乳動物の細胞を意味する。この用語には、例えば、病理学的に増殖するか又は拡大して再狭窄を引き起こす細胞、病理学的に増殖するか又は拡大して良性前立腺肥大を引き起こす細胞、病理学的に増殖して心筋肥大を引き起こす細胞、関節炎の滑膜細胞のように炎症部位で増殖する細胞、又は細胞増殖性障害に関連した細胞が含まれる。
【０１１６】
[00118] 本明細書に使用されるように、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の非調節及び／又は異常な増殖が癌性又は非癌性であり得る望まれない状態又は疾患（例えば、乾癬状態）の発症をもたらし得る状態を意味する。本明細書に使用されるように、「乾癬状態」という用語は、角化細胞の過剰増殖、炎症性の細胞浸潤、及びサイトカインの変化が関与する障害を意味する。細胞増殖性障害は、前癌状態又は癌であり得る。癌は、原発性癌又は転移性癌、又はその両方であり得る。
【０１１７】
[00119] 本明細書に使用されるように、「癌」という用語には、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性膠腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、頭頚部癌、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌のような固形腫瘍、並びに、白血病、小児白血病及びリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球及び皮膚起源のリンパ腫、急性及び慢性白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄芽球性、又は慢性骨髄芽球性白血病のような）、形質細胞性新生物、リンパ性新生物、及びＡＩＤＳに関連した癌のような、造血系腫瘍及び／又は悪性腫瘍が含まれる。
【０１１８】
[00120] 乾癬状態に加えて、本発明の組成物を使用して治療され得る増殖性疾患の種類は、表皮及び類皮嚢胞、脂肪腫、腺腫、毛細及び皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、及び他の形成異常塊、等である。１つの態様において、増殖性疾患には、形成異常と類似の障害が含まれる。
【０１１９】
[00121] １つの態様において、癌を治療することは、腫瘍サイズの低下、腫瘍数の減少、腫瘍増殖の遅延、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は臓器における転移性病巣の減少、患者生存率の改善、又は患者の生命の質の改善、又は上記の少なくとも２つを含む。
【０１２０】
[00122] 別の態様において、細胞増殖性障害を治療することは、細胞増殖の速度の低下、増殖性細胞の比率の低下、細胞増殖の領域又は範囲の大きさの減少、又は異常な外観又は形態を有する細胞の数又は比率の減少、又は上記の少なくとも２つを含む。
【０１２１】
[00123] なお別の態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ、又はその代謝産物は、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。さらなる態様において、第二の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲンシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、マレイン酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブからなる群より選択される。
【０１２２】
[00124] １つの態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、又はその代謝産物は、ニトロソ化又は酸化ストレスをかける薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤との組合せ療法においてニトロソ化ストレスを選択的にかけて病理学的に増殖する細胞の増殖を阻害する薬剤とその投与量及び投与経路には、本明細書に組み込まれる米国特許第６，０５７，３６７号に開示されるものが含まれる。本明細書のＧＳ−ＦＤＨ阻害剤との組合せ療法において酸化ストレスをかける補助薬剤（即ち、ＧＳＨ（グルタチオン）に対するＧＳＳＧ（酸化グルタチオン）の比、又はＮＡＤ（Ｐ）Ｈに対するＮＡＤ（Ｐ）の比を高める薬剤、又はチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤）には、例えば，Ｌ−ブチオニン−Ｓ−スルホキシミン（ＢＳＯ）、グルタチオンレダクターゼ阻害剤（例、ＢＣＮＵ）、ミトコンドリア呼吸の阻害剤又は脱共役剤、及び反応性酸素種（ＲＯＳ）を高める薬物（例、アドリアマイシン）が標準の投与経路での標準投与量で含まれる。
【０１２３】
[00125] ＧＳＮＯＲ阻害剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（クエン酸シルデニフィル）、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）（タダラフィル）、Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）（バルデニフィル）、等）、β−アゴニスト、ステロイド、又はロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＤ４）とも同時投与してよい。当業者は、改善すべき障害に依って、適正な治療有効量を容易に決定することができる。
【０１２４】
[00126] ＧＳＮＯＲ阻害剤は、β−アドレナリン作用性のシグナル伝達を改善するための手段として使用してよい。特に、ＧＳＮＯＲの阻害剤は、単独で、又はβ−アゴニストとの組合せにおいて、心不全、又は高血圧症及び喘息のような他の血管系障害を治療するか又はそれらに対して保護するために使用し得る。ＧＳＮＯＲ阻害剤はまた、平滑筋（例、気道及び血管）弛緩をもたらすＧｓ Ｇ−タンパク質を増強することによって、並びに、Ｇｑ Ｇ−タンパク質を減弱させることによって、それにより平滑筋収縮を（例えば、気道及び血管において）妨げる、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を調節するために使用することができる。
【０１２５】
[00127] ＮＯドナー療法によって改善される障害に罹患した被検者の治療のための治療有効量とは、治療される障害の改善を引き起こすか又はその障害に関連したリスクに対して保護する、in vivo でのＧＳＮＯＲ阻害量である。例えば、喘息では、治療有効量は、気管支拡張に有効な量であり；嚢胞性線維症では、治療有効量は、気道閉塞改善に有効な量であり；ＡＲＤＳでは、治療有効量は、低酸素血症改善に有効な量であり；心疾患では、治療有効量は、アンギナ緩和又は血管新生誘導に有効な量であり；高血圧症では、治療有効量は、血圧低下に有効な量であり；虚血性冠動脈障害では、治療有効量は、血流増加に有効な量であり；アテローム性動脈硬化症では、治療有効量は、内皮機能不全の逆転に有効な量であり；緑内障では、治療有効量は、眼内圧低下に有効な量であり；血管新生を特徴とする疾患では、治療有効量は、血管新生阻害に有効な量であり；血栓発生のリスクがある障害では、治療有効量は、血栓予防に有効な量であり；再狭窄発生のリスクがある障害では、治療有効量は、再狭窄阻害に有効な量であり；慢性炎症性疾患では、治療有効量は、炎症抑制に有効な量であり；アポトーシス発生のリスクがある障害では、治療有効量は、アポトーシス予防に有効な量であり；インポテンスでは、治療有効量は、勃起の達成又は持続に有効な量であり；肥満では、治療有効量は、満腹感を引き起こすのに有効な量であり；卒中では、治療有効量は、血流増加又はＴＩＡ保護に有効な量であり；再灌流損傷では、治療有効量は、機能向上に有効な量であり；心臓及び脳のプレコンディショニングでは、治療有効量は、細胞保護に有効な量（例えば、トリポニン又はＣＰＫによって測定されるような）である。
【０１２６】
[00128] 病理学的に増殖する細胞に罹患した被検者の治療のための治療有効量は、抗増殖に有効な量である、in vivo でのＧＳＮＯＲ阻害量を意味する。本明細書に使用される、このような抗増殖に有効な量は、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、又は少なくとも約１％の増殖速度の抑制を引き起こす量を意味する。
【０１２７】
[00129] 一般に、投与量、即ち治療有効量は、治療される被検者の体重１ｋｇにつき、１日あたり、１μｇ〜１０ｇの範囲に及び、そしてしばしば、１０μｇ〜１ｇ又は１０μｇ〜１００ｍｇの範囲に及ぶ。
【０１２８】
[00130] Ｈ．他の使用
[00131] 本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物は、そのような化合物の存在が有益であり得る状況において、様々な器具へ適用することができる。そのような器具は、どのデバイス又は容器であってもよい（例えば、患者への埋め込みに先立って外科用メッシュ又は心臓血管ステントをコートするのにＧＳＮＯＲ阻害剤を使用し得る埋め込みデバイス）。本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤はまた、in vitro アッセイ目的又は細胞を培養するための様々な器具へ適用することができる。
【０１２９】
[00132] 本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物はまた、抗体、天然リガンド、等のような、ＧＳＮＯＲ阻害化合物への結合パートナーの開発、単離、又は精製のための薬剤として使用することができる。当業者は、本発明の化合物に関連した使用を容易に決定することができる。
【実施例】
【０１３０】
[00133] 以下の実施例は、本発明を例解するために示す。しかしながら、本発明は、これらの実施例に記載される特定の条件又は詳細に限定されないことを理解されたい。本出願を通して、米国特許が含まれる公的に利用可能な文書へのありとあらゆる参考文献が参照により具体的に組み込まれる。
【０１３１】
[00134] 実施例１〜３０は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤として有用な式Ｉの代表的な新規ピロール類似体を収載する。各化合物を製造するために使用し得る合成法について、実施例３１に記載の合成スキームに関連して、実施例１〜３０に記載する。
【０１３２】
[00135] 実施例１：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸
【０１３３】
【化５】

【０１３４】
[00136] 合成：スキーム１，Ｒ＝プロパン酸−３−イル、わずかな変更（deviations）あり。工程１において、反応物を室温で一晩撹拌してから、分取用ＴＬＣによって精製した。工程２において、この混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、この混合物をジエチルエーテルで洗浄し、水層を１Ｎ塩酸でｐＨ＝４〜５へ調整した。得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させる）で、続いて分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０１３５】
[00137] 特性決定データ：¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz TMS): δ8.01 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H); MS (ESI): m/z 379.1 [M+1]⁺。
【０１３６】
[00138] 実施例２：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルプロパン酸
【０１３７】
【化６】

【０１３８】
[00139] 合成：スキーム１，Ｒ＝３−フェニルプロパン酸−３−イル
[00140] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.68 (s, 0.4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.43 (s, 0.5H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 3H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8 Hz, 0.4H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 0.4H), 6.36 (d, J = 2.8 Hz, 0.5H), 5.42-5.38 (m, 0.6H), 5.14-5.10 (m, 0.4H), 3.58 (s, 3H), 3.28-3.24 (m, 0.5H), 3.11-3.03 (m, 0.5H), 3.00-2.93 (m, 1H), 1.99 (s, 1.3H), 1.21 (s, 1.7H); MS (ESI): m/z 477.1 [M+23]⁺。
【０１３９】
[00141] 実施例３：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
【０１４０】
【化７】

【０１４１】
[00142] 合成：スキーム１，Ｒ＝２−メチルプロパン酸−３−イル
[00143] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J₁ = 1.6 Hz, J₂ = 5.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (dd, J₁ = 2.8 Hz, J₂= 7.2 Hz, 0.6H), 4.19-4.13 (m, 0.6H), 3.99-3.93 (m, 0.4H), 3.86-3.81 (m, 0.5H), 3.72 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 0.6H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 2.8 Hz, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 393.0 [M+1]⁺。
【０１４２】
[00144] 実施例４：４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸
【０１４３】
【化８】

【０１４４】
[00145] 合成：スキーム１，Ｒ＝ｎ−ブタン酸−４−イル
[00146] 特性決定データ：¹H NMR (G000003136 00125-061-1 CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.39-3.63 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 2H); MS (ESI): m/z 394.1 [M+1]⁺。
【０１４５】
[00147] 実施例５：３−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸
【０１４６】
【化９】

【０１４７】
[00148] 合成：スキーム２，Ｒ１＝プロパン酸−３−イル、Ｒ２＝１Ｈ−イミダゾール−１−イル
[00149] 特性決定データ：¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 9.33 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56-7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.09 (s, 3H); MS (ESI): m/z 415.3 [M+1]⁺。
【０１４８】
[00150] 実施例６：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸
【０１４９】
【化１０】

【０１５０】
[00151] 合成：スキーム４，Ｒ１＝４−メトキシフェニル
[00152] 特性決定データ：¹H NMR (CDCl₃ 400 MHz TMS): δ7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.80 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.85 (s, 3H); MS (ESI): m/z 379.2 [M+1]⁺。
【０１５１】
[00153] 実施例７：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸
【０１５２】
【化１１】

【０１５３】
[00154] 合成：スキーム１，Ｒ＝ブタン酸−３−イル
[00155] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.79-7.7 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 393.1 [M+1]⁺。
【０１５４】
[00156] 実施例８：１−（（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸
【０１５５】
【化１２】

【０１５６】
[00157] 合成：スキーム１，Ｒ＝１−メチルシクロプロパンカルボン酸
[00158] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 300 MHz TMS): δ 7.76 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 1H); MS (ESI): m/z 427.1 [M+23]⁺。
【０１５７】
[00159] 実施例９：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジフルオロプロパン酸
【０１５８】
【化１３】

【０１５９】
[00160] 合成：スキーム１，Ｒ＝２，２−ジフルオロプロパン酸−３−イル
[00161] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.80-7.78 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 3H), 6.71-6.69 (m, 2H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); MS (ESI): m/z 414.1 [M+1]⁺。
【０１６０】
[00162] 実施例１０：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸
【０１６１】
【化１４】

【０１６２】
[00163] 合成：スキーム１，Ｒ＝２−ヒドロキシプロパン酸−３−イル
[00164] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.44-7.39(m,1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 0.5H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 0.5H), 3.70 (s, 3H), 2.01 (m, 3H); MS (ESI): m/z 395.1 [M+1]⁺。
【０１６３】
[00165] 実施例１１：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸
【０１６４】
【化１５】

【０１６５】
[00166] 合成：スキーム１，Ｒ＝ヘキサン酸−３−イル
[00167] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 300 MHz TMS): δ 7.82 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.94-2.75 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.76-1.56 (m, 2H), 1.14-0.92 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z =421.2 [M+1]⁺。
【０１６６】
[00168] 実施例１２：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルペンタン酸
【０１６７】
【化１６】

【０１６８】
[00169] 合成：スキーム１，Ｒ＝４−メチルペンタン酸−３−イル、工程１に変更あり。２当量のＨＯＡｃをＰＰＴＳの代わりに使用して、反応物をマイクロ波照射下に１２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して粗製化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０１６９】
[00170] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 4H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 443.1 [M+23]⁺。
【０１７０】
[00171] 実施例１３：３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸
【０１７１】
【化１７】

【０１７２】
[00172] 合成：スキーム５，Ｒ１＝（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル。
【０１７３】
[00173] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz TMS): δ8.14 (brs, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 2.64 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.97 (s, 3H); MS (ESI): m/z 415.2 [M+1]⁺。
【０１７４】
[00174] 実施例１４：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸
【０１７５】
【化１８】

【０１７６】
[00175] 合成：スキーム３，Ｒ１＝４−クロロ−２−メトキシフェニル
[00176] 特性決定データ：¹H NMR (DMSO-d₆ 400 MHz TMS): δ 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55(d, J = 7.6 Hz,1H), 7.29 (s,1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 6.80-6.95 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 4H), 2.00 (s, 3H); MS (ESI): m/z 413.0 [M+1]⁺。
【０１７７】
[00177] 実施例１５：４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
【０１７８】
【化１９】

【０１７９】
[00178] 合成：スキーム１，Ｒ＝４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニル
[00179] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.62-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.06(m, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.50-6.47 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); MS (ESI): m/z 443.0 [M+1]⁺。
【０１８０】
[00180] 実施例１６：４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸
【０１８１】
【化２０】

【０１８２】
[00181] 合成：スキーム１，Ｒ＝４−カルボキシ−３−フルオロフェニル
[00182] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (s,1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); MS (ESI): m/z 445.0 [M+1]⁺。
【０１８３】
[00183] 実施例１７：４−（１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０１８４】
【化２１】

【０１８５】
[00184] 合成：スキーム１，Ｒ＝４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル
[00185] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.78 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s,1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.4 (dd, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); MS (ESI): m/z 444.0 [M+1]⁺。
【０１８６】
[00186] 実施例１８：４−（１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０１８７】
【化２２】

【０１８８】
[00187] 合成：スキーム１，Ｒ＝６−ヒドロキシピリジン−３−イル
[00188] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.05 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.00 (s, 3H); MS (ESI): m/z 400.0 [M+1]⁺。
【０１８９】
[00189] 実施例１９：４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸
【０１９０】
【化２３】

【０１９１】
[00190] 合成：スキーム１，Ｒ＝４−カルボキシフェニル
[00191] 特性決定データ：¹H NMR (DMSO-d₆400 MHz TMS): δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.85 (s, 3H); MS (ESI): m/z 427.2 [M+1]⁺。
【０１９２】
[00192] 実施例２０：４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−クロロ安息香酸
【０１９３】
【化２４】

【０１９４】
[00193] 合成：スキーム１，Ｒ＝３−クロロ−４−カルボキシフェニル
[00194] 特性決定データ：¹H NMR (DMSO-d₆ 400 MHz TMS): δ 13.42 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 3H), 7.36 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H),1.86 (s, 3H); MS (ESI): m/z 483.2 [M+23]⁺。
【０１９５】
[00195] 実施例２１：４−（３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０１９６】
【化２５】

【０１９７】
[00196] 合成：スキーム６
[00197] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.84-7.79 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H); MS (ESI): m/z 482.1 [M+1]⁺。
【０１９８】
[00198] 実施例２２：４−（３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０１９９】
【化２６】

【０２００】
[00199] 合成：スキーム１，Ｒ＝４−スルファモイルフェニル
[00200] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); MS (ESI) m/z: [M+23]⁺ =484.0。
【０２０１】
[00201] 実施例２３：４−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０２０２】
【化２７】

【０２０３】
[00202] 合成：スキーム１，Ｒ＝３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、工程１、スキーム２Ａに記載の４−アミノ−２−フルオロフェノール（２Ａ−１）を使用する。
【０２０４】
[00203] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 3H), 6.82-6.71 (m, 5H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.96 (s, 3H); MS (ESI) m/z: [M+1]⁺ =417.1。
【０２０５】
[00204] 実施例２４：５−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピコリン酸
【０２０６】
【化２８】

【０２０７】
[00205] 合成：スキーム１，Ｒ＝６−カルボキシピリジン−３−イル
[00206] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 8.36 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); MS (ESI) m/z: [M+1]⁺ =428.2。
【０２０８】
[00207] 実施例２５：４−（１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０２０９】
【化２９】

【０２１０】
[00208] 合成：スキーム１，Ｒ＝３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル
[00209] 特性決定データ：¹H NMR (CDCl₃ 400MHz TMS): δ7.59 (s, 1H), 7.47-7.49(d, J = 6.8 Hz,1H), 7.14-7.16 (d, J = 8.0 Hz ,1H), 6.97-6.99(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.91(d, 1H), 6.68-6.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56-6.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.51-6.52 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); MS (ESI): m/z 435.0 [M+1]⁺。
【０２１１】
[00210] 実施例２６：４−（１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０２１２】
【化３０】

【０２１３】
[00211] 合成：スキーム１，Ｒ＝５−ヒドロキシピリジン−２−イル、工程１の変更を伴う。ここでは、１当量のＡｃＯＨをＰＰＴＳの代わりに使用して、反応物を８０℃で３日間加熱した。分取用ＴＬＣによって精製。
【０２１４】
[00212] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z: [M+1]⁺ = 400.1。
【０２１５】
[00213] 実施例２７：５−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
【０２１６】
【化３１】

【０２１７】
[00214] 合成：スキーム１，Ｒ＝２−ヒドロキシ安息香酸−４−イル、工程１の変更を伴う。ここでは、１当量のＡｃＯＨをＰＰＴＳの代わりに使用した。
【０２１８】
[00215] 特性決定データ：¹H NMR (DMSO-d₆ 400 MHz TMS): δ7.92 (br, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (br, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 1.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z: [M+1]⁺ =443.1。
【０２１９】
[00216] 実施例２８：６−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチン酸
【０２２０】
【化３２】

【０２２１】
[00217] 合成：スキーム１，Ｒ＝５−カルボキシピリジン−２−イル、工程１の変更を伴う。ここでは、溶媒としてＥｔＯＨの代わりにＡｃＯＨを使用した。反応物を１３０℃で４時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、粗生成物を逆相分取用ＨＰＬＣ（水＋０．１％トリフルオロ酢酸中２６〜５３％のアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、１５分にわたる）によって精製した。
【０２２２】
[00218] 特性決定データ：¹H NMR (DMSO-d₆ 400 MHz TMS): δ 8.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6, 1H), 7.03 (d, J = 8.4, 2H), 6.78 (d, J = 8.8, 2H), 6.70 (d, J = 6.8, 1H), 6.63 (d, J = 2.8, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.86 (s, 1H); MS (ESI): m/z 428.2 [M+1]⁺。
【０２２３】
[00219] 実施例２９：４−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０２２４】
【化３３】

【０２２５】
[00220] 合成：スキーム２Ａ
[00221] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz, TMS): δ 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.93 (s, 3H); MS (ESI): m/z 467.2 [M+1]⁺。
【０２２６】
[00222] 実施例３０：４−（１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０２２７】
【化３４】

【０２２８】
[00223] 合成：スキーム２，Ｒ１＝３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル、Ｒ２＝２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
[00224] 特性決定データ：¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz, TMS): δ 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); MS (ESI): m/z 485.3 [M+1]⁺。
【０２２９】
[00225] 実施例３１：新規ＧＳＮＯＲピロール阻害剤を製造する一般的な方法と具体的な方法
[00226] 本実施例は、実施例１〜３０に図示したＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するためのスキームについて記載する。４つの共通中間体、中間体Ａ〜Ｄの合成について初めに記載した後で、合成スキームについて記載する。特別な化合物に特定であるスキームもあれば、代表的な化合物を製造するための例示の方法が含まれる一般的なスキームもある。
【０２３０】
[00227] 共通中間体Ａ：４−（２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル）−３−メチルベンゾニトリルの合成
【０２３１】
【化３５】

【０２３２】
[00228] （Ａ−２）（４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル）の合成。化合物１（７９．４５ｇ，３６９．５ミリモル）のメタノール（４５０ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（５３．６ｍＬ，７３９ミリモル）を加えて、この混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（Ａ−２）（８６．３７ｇ，収率１００％）を得た。¹H NMR (CDCl₃ 300MHz, TMS): δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。
【０２３３】
[00229] （Ａ−３）（４−シアノ−２−メチル安息香酸メチル）の合成。ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の（Ａ−２）（４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル）（８４．６５ｇ，３６９．５ミリモル）及びシアン化銅（４５ｇ，５０２．５ミリモル）の混合物を８時間還流させた。室温へ冷却後、反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈して、得られる混合物を濾過した。濾過ケークを酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で洗浄した。濾液を水（４００ｍＬ）で洗浄して、水層を酢酸エチル（２００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（４０ｇ）で乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）によって精製して、（Ａ−３）（４−シアノ−２−メチル安息香酸メチル）（３８ｇ，収率５８．７％）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (CDCl₃400MHz): δ 8.05 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
【０２３４】
[00230] （Ａ−４）（４−シアノ−２−メチル安息香酸）の合成。（Ａ−３）（４−シアノ−２−メチル安息香酸メチル）（３８ｇ，０．２１７モル）のエタノール（４５０ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ，２．９Ｍ）を加えて、この混合物を室温で１２時間撹拌した。エタノールの大部分を減圧下に除去して、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈した。水層をエチルエーテル（２００ｍＬｘ２）で洗浄して、水層を０℃下に塩酸（４５０ｍＬ，１Ｍ）でｐＨ＜６へ酸性化した。この混合物を酢酸エチル（４００ｍＬｘ３）で抽出して、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、（Ａ−４）（４−シアノ−２−メチル安息香酸）（４０ｇ，収率１００％）を黄色の固形物として得た。
【０２３５】
[00231] （Ａ−５）（塩化４−シアノ−２−メチルベンゾイル）の合成。（Ａ−４）（４−シアノ−２−メチル安息香酸）（２０ｇ，０．１２４モル）のトルエン（２００ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（１８ｍＬ，０．２４８モル）と触媒量のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を７０℃で１４時間撹拌し、減圧下に濃縮して（Ａ−５）（塩化４−シアノ−２−メチルベンゾイル）（２４ｇ，収率１００％）を得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２３６】
[00232] （Ａ−６）（３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル）の合成。（４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（２５．９６ｇ，１３３．７ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へリチウムヘキサメチルジシラジド（２００ｍＬ，１Ｍ）を窒素下に−７８℃で加えた。１５分間撹拌後、（Ａ−５）（塩化４−シアノ−２−メチルベンゾイル）（２４ｇ，１３３．６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下して、得られる混合物を室温で一晩、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）の添加によって冷まして、得られる混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２５：１）で精製して、（Ａ−６）（３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル）（４０ｇ，収率８８．７％）を得た。
【０２３７】
[00233] （Ａ−７）（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−３−メチルベンゾニトリル）の合成。ジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）中の３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（Ａ−６）（４０ｇ，０．１１８６モル）の混合物へ触媒量の塩水（２．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を１５０℃で２．５時間加熱した。出発材料が消費されていることをＴＬＣが示したときに、反応混合物を室温へ冷やして、水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１５ｇ）で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２５：１）でのクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−３−メチルベンゾニトリル（Ａ−７）（１９ｇ，収率６０．４％）を得た。
【０２３８】
[00234] （Ａ−８）（４−（２−（４−メトキシフェニル）ペント−４−エノイル）−３−メチルベンゾニトリル）の合成。（Ａ−７）（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−３−メチルベンゾニトリル）（１９ｇ，７１．６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）（８６ｍＬ，ＴＨＦ中１モル／Ｌ）を窒素下に−７８℃で滴下して、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この混合物へ３−ブロモ−プロパン（１０．４ｇ，８６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を滴下して、得られる混合物を室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）の添加によって冷まして、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝２５：１）で精製して、（Ａ−８）（４−（２−（４−メトキシフェニル）ペント−４−エノイル）−３−メチルベンゾニトリル）（７．７ｇ，収率３５．２％）をオイルとして得た。 ¹H NMR (CDCl₃ 400MHZ) : δ 7.36 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72-5.62 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 2H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)。
【０２３９】
[00235] 中間体Ａ：（４−（２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル）−３−メチルベンゾニトリル）の合成。（Ａ−８）（４−（２−（４−メトキシフェニル）ペント−４−エノイル）−３−メチルベンゾニトリル）（９．１ｇ，２９．８ミリモル）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液へ−７８℃でオゾンを４０分泡立て入れた。この溶液へジメチルスルフィド（２０ｍＬ）を−７８℃でゆっくり加えた。添加後、得られる混合物を室温で一晩撹拌し、水（１５０ｍＬ）へ注いで、ジクロロメタン（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（１５ｇ）で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、中間体Ａ：４−（２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル）−３−メチルベンゾニトリル（３．０ｇ，収率３２．８％）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆ 400MHZ): δ 9.72 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.00-4.96 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。
【０２４０】
[00236] 共通中間体Ｂ：３−（３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸の合成
【０２４１】
【化３６】

【０２４２】
[00237] （Ｂ−１）（２−（４−ブロモフェニル）−３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル）の合成。２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチルを使用して、中間体Ａの合成、工程５（（Ａ−５）の（Ａ−６）への変換）の記載と同じ手順に従った。
【０２４３】
[00238] （Ｂ−２）（４−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）−３−メチルベンゾニトリル）の合成。化合物（Ｂ−１）（８．０ｇ，２０．７ミリモル）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液へ触媒量の塩水（０．３ｍＬ）を加えて、反応混合物を１６５℃で２時間加熱した。出発材料が消費されていることをＴＬＣが示したときに、反応混合物を室温へ冷やして、水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、化合物（Ｂ−２）（４−（２−（４−ブロモフェニル）アセチル）−３−メチルベンゾニトリル）（４．５ｇ，収率７１％）を固形物として得た。
【０２４４】
[00239] （Ｂ−３）４−（２−（４−ブロモフェニル）ペント−４−エノイル）−３−メチルベンゾニトリルの合成。中間体Ａの合成、工程７（（Ａ−７）の（Ａ−８）への変換）の記載と同じ手順に従った。粗生成物の精製をシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶出させる）により達成して、（Ｂ−３）：４−（２−（４−ブロモフェニル）ペント−４−エノイル）−３−メチルベンゾニトリル（収率４１％）をオイルとして得た。
【０２４５】
[00240] 中間体Ｂ：４−（２−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノイル）−３−メチルベンゾニトリルの合成。化合物（Ｂ−３）（２．０ｇ，７．６ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ−７８℃でＯ_３を１時間泡立て入れた。反応混合物を室温へ温めた後で、これをＳＭｅ_２（２０ｍＬ）の添加によって冷ました。揮発物質を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、中間体Ｂ：４−（２−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタノイル）−３−メチルベンゾニトリル（７００ｍｇ、収率３４．８％）をオイルとして得た。
【０２４６】
[00241] 中間体Ｃ：２−（４−シアノ−２−メチルベンゾイル）−４−オキソブタン酸エチルの合成
【０２４７】
【化３７】

【０２４８】
[00242] ３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（Ｃ−１）の合成。ジイソプロピルアミン（７．５７ｇ，７５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（３０ｍＬ，７５ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を窒素下に−７８℃で加えて、１５分間撹拌後、酢酸エチル（６．３３ｇ，７２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られる混合物をさらに１時間撹拌して、化合物（Ａ−５）（中間体Ａの合成を参照のこと）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。この添加の後で、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）によって冷まして、得られる混合物を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中５〜８％酢酸エチルで溶出させる）で精製して、化合物（Ｃ−１）（４．１ｇ，収率３０％）を得た。
【０２４９】
[00243] ２−（４−シアノ−２−メチルベンゾイル）ペント−４−エン酸エチル（Ｃ−２）の合成。化合物（Ｃ−１）（４．１ｇ，１７．７ミリモル）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へ０℃で窒素下にＮａＨ（鉱油中６０％，１．０ｇ、２５ミリモル）を分量で加えて、この添加の後で、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物へ３−ブロモ−プロぺン（２．６８ｍｇ，２２．２ミリモル）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下して、得られる混合物を一晩還流させた。室温へ冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）の添加によって冷まして、得られる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶出させる）で精製して、化合物（Ｃ−２）（２．８ｇ，収率５８％）をオイルとして得た。
【０２５０】
[00244] ２−（４−シアノ−２−メチルベンゾイル）−４−オキソブタン酸エチル（中間体Ｃ）の合成。化合物（Ｃ−２）（２．８ｇ，１０．３ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液へ−７８℃でＯ_３を１時間泡立て入れて、反応混合物を室温へ温めた後で、これをＳＭｅ_２（５ｍＬ）の添加によって冷ました。揮発物質を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出させる）で精製して、中間体Ｃ（１．５ｇ，収率５３％）をオイルとして得た。
【０２５１】
[00245] 中間体Ｄ：２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−４−オキソブタン酸エチルの合成
【０２５２】
【化３８】

【０２５３】
[00246] ４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド（Ｄ−２）の合成。化合物：４−ブロモ−２−メチル安息香酸（Ｄ−１）（５０ｇ，０．２３モル）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液へＥＤＣＩ（４８ｇ，０．２５モル）、ＨＯＢｔ（３４．１ｇ，０．２５モル）、ＮＭＭ（５０．５ｇ，０．５０モル）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．３ｇ，０．２５モル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（Ｄ−２）（５５ｇ，収率９１．６％）を黄色のオイルとして得た。
【０２５４】
[00247] ３−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（Ｄ−３）の合成。中間体Ｃの合成の（Ｃ−１）の合成についての記載と同様の手順に従った。唯一の逸脱は、最後の添加の後で、反応物をそのまま−７８℃で４時間撹拌してから、室温へ温めたことである。
【０２５５】
[00248] ２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）ペント−４−エン酸エチル（Ｄ−４）の合成。中間体Ｃの合成の（Ｃ−２）の合成に記載の手順に従った。
【０２５６】
[00249] 中間体Ｄ：２−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−４−オキソブタン酸エチルの合成。中間体Ｃの合成の最終工程に記載の手順に従った。
【０２５７】
[00250] スキーム１：構造１−２があるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なスキーム
【０２５８】
【化３９】

【０２５９】
[00251] スキーム１の代表的な手順：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（１−２，Ｒ＝ブタン酸−３−イル）の合成。
【０２６０】
[00252] ３−（２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（１−１，Ｒ＝ブタン酸−３−イル）の合成。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体Ａ：（４−（２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイル）−３−メチルベンゾニトリル）（１００ｍｇ，０．３３ミリモル）、３−アミノブタン酸（６７ｍｇ，０．６５ミリモル）、及びＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）（８ｍｇ，０．０３３ミリモル）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。中間体Ａが消費されたことをＬＣＭＳが示したときに、この混合物を真空で濃縮して、粗製の所望化合物、３−（２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（１２０ｍｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２６１】
[00253] ３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（１−２、Ｒ＝ブタン酸−３−イル）の合成。粗製の３−（２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（１２０ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液へ水（０．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ_２（０．３３ミリモル）の混合物中のＮａＯＨ（２６ｍｇ，０．６５ミリモル）の溶液を加えた。室温で２時間撹拌後、この混合物を分取用ＨＰＬＣによって精製して、２６ｍｇの３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸（２工程で収率２０％）を灰色の固形物として得た。
【０２６２】
[00254] スキーム２：構造２−３があるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なスキーム
【０２６３】
【化４０】

【０２６４】
[00255] スキーム２の代表的な手順：３−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸の合成
[00256] ３−（３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（２−１，Ｒ１＝プロパン酸−３−イル）の合成。無水エタノール（２５ｍＬ）中の中間体Ｂ（６００ｍｇ，１．６８５ミリモル）、３−アミノ−プロピオン酸（３００ｍｇ，３．３７ミリモル）、ＰＰＴＳ（４１．４ｍｇ，０．１６８ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン中１％〜２％メタノールで溶出させる）で精製して、３−（３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（４００ｍｇ，収率５８．３％）を得た。
【０２６５】
[00257] ３−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（２−２，Ｒ１＝プロパン酸−３−イル、Ｒ２＝１Ｈ−イミダゾール−１−イル）の合成。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−（３−（４−ブロモフェニル）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（４００ｍｇ，０．９８ミリモル）及びイミダゾール（２００ｍｇ，２．９４モル）の混合物へＬ−プロリン（３３．８ｍｇ，０．２９４ミリモル）、ＣｕＩ（１１１．７ｍｇ，０．５８８ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（２７０ｍｇ，１．９６ミリモル）を加えてから、得られる混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を濾過して、濾過ケークを酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、水層を酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜２０：１）によって精製して、３−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（１９０ｍｇ，収率４８．９％）を固形物として得た。
【０２６６】
[00258] ３−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（２−３，Ｒ１＝プロパン酸−３−イル、Ｒ２＝１Ｈ−イミダゾール−１−イル）の合成。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物：３−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（１８０ｍｇ，０．９８ミリモル）及び水酸化ナトリウム（８０ｍｇ、２．０モル）の混合物へ０．１ｍＬの３０％過酸化水素水を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝５〜６へ中和し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸（２９ｍｇ，収率１５．４％）を固形物として得た。
【０２６７】
[00259] スキーム２Ａ：４−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミドの合成（スキーム２、変更を伴う）。
【０２６８】
【化４１】

【０２６９】
[00260] ４−アミノ−２−フルオロフェノール（２Ａ−１）の合成。Ｈ_２下に、メタノール（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１０ｇ，６３．７ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空で濃縮して、化合物（２Ａ−１）（７ｇ，収率８６％）を得た。
【０２７０】
[00261] ４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（２Ａ−２）の合成。スキーム２の工程１において上記に記載したのと同じ手順に従った。
【０２７１】
[00262] ４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（２Ａ−３）の合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物（２Ａ−２）（４００ｍｇ，０．８９ミリモル）の混合物へＮａＨ（５４ｍｇ，１．３４ミリモル）を０℃で加えて、この混合物を１時間撹拌した。この混合物へＭＯＭＣｌ（１０８ｍｇ，１．３４ミリモル）を加えて、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を水でゆっくり冷まして、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、化合物（２Ａ−３）（３７０ｍｇ，収率８４％）を得た。
【０２７２】
[00263] ４−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（２Ａ−４）の合成。スキーム２の工程２に記載の手順に従って、ここでは反応混合物を１４０℃まで６時間加熱して、記載のように後処理をして、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜１：１）によって精製して、化合物（２Ａ−４）（１６０ｍｇ，収率５０％）を得た。
【０２７３】
[00264] ４−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド（２Ａ−５）の合成。薄層クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製を実施する以外は、スキーム２の工程３に記載の手順に従って、（２Ａ−５）（１６．３ｍｇ，収率１５．４％）を得た。
【０２７４】
[00265] スキーム３：構造３−７があるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なスキーム
【０２７５】
【化４２】

【０２７６】
[00266] スキーム３の代表的な手順：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸（３−７，ここでＲ１＝４−クロロ−２−メトキシフェニル）の合成。
【０２７７】
[00267] １−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３−１，Ｒ１＝４−クロロ−２−メトキシフェニル）の合成。中間体Ｃ（２．５ｇ，９．２ミリモル）及び４−クロロ−２−メトキシアニリン（１．８ｇ，９．２ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液へＰＰＴＳ（０．４６ｇ，０．１８ミリモル）を加えて、反応混合物を５０℃で６時間加熱した。スキーム１、工程１に記載の後処理手順に従って所望の化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２７８】
[00268] ２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３−２，Ｒ１＝４−クロロ−２−メトキシフェニル）の合成。１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（５．０ｇ，１２．７ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液へＮａＯＨ水溶液（２モル／Ｌ，１．０ｍＬ）とＨ_２Ｏ_２の３０％水溶液（１．０ｍＬ）を加えて、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費されていることを示した。飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液を加えて反応物を冷まして、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフによって精製して、表題化合物（１．２ｇ，収率２３．１％）を黄色のオイルとして得た。MS (ESI): m/z 413.1 [M+1]⁺。
【０２７９】
[00269] ４−（１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド（３−３，Ｒ１＝４−クロロ−２−メトキシフェニル）の合成。２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ，２．９ミリモル）の無水トルエン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃へ冷やし、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０モル／Ｌ，１４．５ｍＬ）を滴下して、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費されていることを示した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応物を冷まして、この混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出して、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４３０ｍｇ，収率４０．２％）を得た。¹H NMR (CD₃OD 300 MHz TMS): δ 7.63 (s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.21(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
【０２８０】
[00270] ４−（１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド（３−４，Ｒ１＝４−クロロ−２−メトキシフェニル）の合成。４−（１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド（４３０ｍｇ，１．２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液へＭｎＯ_２（５６２ｍｇ，６．５ミリモル）を加えて、反応混合物を２日間還流させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料が消費されていることを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物（３２０ｍｇ，収率７５．１％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２８１】
[00271] ３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（３−５，Ｒ１＝４−クロロ−２−メトキシフェニル）の合成。４−（１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド（３２０ｍｇ，０．８７ミリモル）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液へ化合物：Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ_２Ｅｔ（４４０ｍｇ，１．３ミリモル）を加えて、反応混合物を一晩還流させた。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、Ｐｈ_３ＰＯをいくらか含有する、粗製の化合物：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（６１０ｍｇ）を得た。¹H NMR (CD₃OD 400 MHz TMS): δ 7.54-7.72 (m, 2H), 7.25(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２８２】
[00272] ３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸エチル（３−６，Ｒ１＝４−クロロ−２−メトキシフェニル）の合成。３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（６１０ｍｇ，１．４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へラネーニッケル（１００ｍｇ）を加えて、反応混合物を１気圧の水素下に室温で２時間水素化した。反応混合物を濾過して、濾液を濃縮して表題化合物（６１０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２８３】
[00273] ３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸（３−７，Ｒ１＝４−クロロ−２−メトキシフェニル）の合成。３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸エチル（５８０ｍｇ，１．３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ水溶液（２モル／Ｌ，５ｍＬ）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）は、出発材料が消費されていることを示した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄して、０．５Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝２へ酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨの混合物（ｖ／ｖ＝１０：１，２０ｍＬｘ３）で抽出して、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーと分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６８．３ｍｇ，収率１２．６％）を灰白色の固形物として得た。
【０２８４】
[00274] スキーム４：構造４−２があるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なスキーム。
【０２８５】
【化４３】

【０２８６】
[00275] スキーム４の代表的な手順：３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸（４−２，Ｒ１＝４−メトキシフェニル）の合成。
【０２８７】
[00276] ２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（４−１，Ｒ１＝４−メトキシフェニル）の合成。無水エタノール（１００ｍＬ）中の中間体Ｄ（５ｇ，１５．３ミリモル）、４−メトキシ−フェニルアミン（１．９ｍｇ，１５．３ミリモル）、ＰＰＴＳ（１４０ｍｇ，０．５７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルカラム（石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、所望の化合物（１ｇ，収率１５．７％）を固形物として得た。
【０２８８】
[00277] ２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３−２，Ｒ１＝４−メトキシフェニル）の合成。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１ｇ，２．４ミリモル）の混合物へＣｕＣＮ（０．４３ｇ，４．８ミリモル）を加えて、この懸濁溶液を１８０℃まで１２時間加熱した。室温へ冷却後、反応混合物を水へ注いで、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出させる）で精製して、表題化合物（６００ｍｇ，収率６６％）を白色の固形物として得た。
【０２８９】
[00278] ２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３−５，Ｒ１＝４−メトキシフェニル）の合成。２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３−２，Ｒ１＝４−メトキシフェニル）の所望の２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（３−５，Ｒ１＝４−メトキシフェニル）への変換は、スキーム３の合成例の記載と同じ３工程［（３−２）→（３−３）→（３−４）→（３−５）］に従った。
【０２９０】
[00279] ３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸（４−２，Ｒ１＝４−メトキシフェニル）の合成。メタノール（１０ｍＬ）中の２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ，０．４ミリモル）の混合物へ１０％パラジウム担持活性炭（５０ｍｇ）を加えて、この混合物を１気圧の水素下に室温で２時間にわたり水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、エタノール（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）の混合物に溶かした。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、有機溶媒を蒸発させて、この混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３へ調整した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出して、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（７５ｍｇ，２工程で収率３０％）を得た。
【０２９１】
[00280] スキーム５：構造５−４があるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なスキーム
【０２９２】
【化４４】

【０２９３】
[00281] スキーム５の代表的な手順：３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸（５−４，Ｒ１＝１Ｈ−イミダゾール−１−イル）の合成。
【０２９４】
[00282] ３−（１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（５−１）の合成。スキーム３，化合物３−５に記載される（ここでＲ１＝４−ブロモフェニル）。
【０２９５】
[00283] ３−（１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸エチル（５−２）の合成。３−（１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（４００ｍｇ，０．８８ミリモル）の９５％エタノール（１０ｍＬ）氷冷溶液へＢｉＣｌ_３（５５４ｍｇ，１．７６ミリモル）を加えて、ＮａＢＨ_４（１３４ｍｇ，３．５２ミリモル）を少量ずつ加えてから、得られる混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の間で分配し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣を分取用ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチルで３回溶出させる）によって精製して、３−（１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸エチル（５−２）（１００ｍｇ，収率２５％）を得た。
【０２９６】
[00284] ３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸エチル（５−３，Ｒ１＝１Ｈ−イミダゾール−１−イル）の合成。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の３−（１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）、イミダゾール（６８ｍｇ，１０ミリモル）、Ｌ−プロリン（１３ｍｇ，０．１１ミリモル）、ＣｕＩ（４２ｍｇ，０．２２ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ，０．５５ミリモル）及び４Ａ（オングストローム）分子篩い（１００ｍｇ）の混合物を１３０℃で２４時間加熱した。室温へ冷却後、反応混合物を濾過して、濾過ケークを酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、水層を酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン中７％メタノールで溶出させる）によって精製して、３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸エチル（５−３，Ｒ１＝１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（２５ｍｇ，収率５１％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２９７】
[00285] ３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸（５−４，Ｒ１＝１Ｈ−イミダゾール−１−イル）の合成。メタノール（１．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸エチル（２５ｍｇ，０．０５７ミリモル）及びＬｉＯＨ一水和物（４２ｍｇ，１ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを減圧下に除去し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈して、水層を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６〜７へ調整して、得られる混合物をジクロロメタン及びイソプロパノールの混合物（３：１，５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸（５−４，Ｒ１＝１Ｈ−イミダゾール−１−イル）（１２ｍｇ，収率５１％）を黄色の固形物として得た。
【０２９８】
[00286] スキーム６：４−（３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミドの合成
【０２９９】
【化４５】

【０３００】
[00287] ２−（２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６−１）の合成。スキーム１の工程１に記載の手順に従った。
【０３０１】
[00288] ４−（１−（２−アミノエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（６−２）の合成。２−（２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６−１）（１１０ｍｇ，０．２５５ミリモル）のメタノール性塩酸溶液（２Ｍ，５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して表題化合物（６−２）（１００ｍｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０３０２】
[00289] Ｎ−（２−（２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（６−３）の合成。４−（１−（２−アミノエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（６−２）（１００ｍｇ，０．３ミリモル）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へピリジン（４８ｍｇ，０．６ミリモル）を加えて、無水トリフルオロメタンスルホン酸（８５ｍｇ，０．６ミリモル）の添加を０℃で続けた。この混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料が消費されていることをＴＬＣが示したときに、この混合物を水と酢酸エチルの間で分配して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、表題化合物（６−３）（１２０ｍｇ，収率８６％）を茶褐色のオイルとして得た。
【０３０３】
[00290] ４−（３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド（６−４）の合成。スキーム１の工程２に従って、所望の化合物：４−（３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド（６−４）を得た。
【０３０４】
[00291] 実施例３２．ＧＳＮＯＲアッセイ
[00292] 様々な化合物について、ＧＳＮＯＲ活性を阻害するその能力を in vitro で試験した。実施例１〜３０のＧＳＮＯＲ阻害剤の化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ_５０を有した。実施例１、３、５、６、９、１３〜１７、１９〜２０、２３、２５〜２７、２９〜３０のＧＳＮＯＲ阻害剤の化合物は、約５．０μＭ未満のＩＣ_５０を有した。実施例１、５〜６、１３〜１５、１７、１９、２３、２５、２７、２９〜３０のＧＳＮＯＲ阻害剤の化合物は、約１．０μＭ未満のＩＣ_５０を有した。ＧＳＮＯＲの発現及び精製については、Biochemistry 2000, 39, 10720-10729 に記載されている。
【０３０５】
[00293] ＧＳＮＯＲの発酵処理：１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２ＸＹＴ培地中のＧＳＮＯＲグリセロールストックの穿刺物より、３７℃で一晩のインキュベーション後にプレ培養物を増殖させた。次いで、アンピシリンを含有する新鮮な２ＸＹＴ（４Ｌ）へ細胞を加えて、３７℃で０．６〜０．９のＯＤ（Ａ_６００）にまで増殖させた後で誘導した。２０℃で一晩のインキュベーションにおいて、ＧＳＮＯＲ発現を０．１％アラビノースで誘導した。
【０３０６】
[00294] ＧＳＮＯＲの精製：大腸菌細胞ペーストを窒素キャビテーションによって溶解させて、澄明化した溶解物をＡＫＴＡ ＦＰＬＣ（アマーシャム・ファルマシア）でのＮｉアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。このカラムを、２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）／２５０ｍＭ ＮａＣｌにおいて０〜５００ｍＭのイミダゾール勾配で溶出させた。Ｓｍｔ−ＧＳＮＯＲ融合物を含有する溶出ＧＳＮＯＲ画分をＵｌｐ−１で、４℃で一晩消化させて、アフィニティータグを外してから、同じ条件下にＮｉカラムで再処理した。ＧＳＮＯＲをフロースルー画分に回収して、結晶解析のためには、２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ_４中のＱ−セファロース及びヘパリンフロースルークロマトグラフィーによってさらに精製する。
【０３０７】
[00295] ＧＳＮＯＲアッセイ：ＧＳＮＯ溶液と酵素／ＮＡＤＨ溶液は、それぞれの日に用時作製する。これらの溶液は、濾過して、そのまま室温へ温める。ＧＳＮＯ溶液：１００ｍＭ ＮａＰＯ_４（ｐＨ７．４）、０．４８０ｍＭ ＧＳＮＯ。３９６μＬのＧＳＮＯ溶液に続いて、ＤＭＳＯ中の試験化合物（又は、完全な反応対照ではＤＭＳＯのみ）の８μＬをキュベットへ加えて、ピペット先端で混合する。試験すべき化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック濃度で作製する。２倍の系列希釈を１００％ ＤＭＳＯで行う。アッセイ液中のＤＭＳＯの最終濃度が１％となるように、各希釈液の８μＬをアッセイ液へ加える。試験する化合物の濃度は、１００〜０．００３μＭの範囲に及ぶ。酵素／ＮＡＤＨ溶液：１００ｍＭ ＮａＰＯ_４（ｐＨ７．４）、０．６００ｍＭ ＮＡＤＨ、１．０μｇ／ｍＬ ＧＳＮＯレダクターゼ。３９６μＬの酵素／ＮＡＤＨ溶液を先のキュベットへ加えて、この反応を開始させる。キュベットを Cary 3E UV/可視分光光度計に入れて、３４０ｎｍ吸光度／分の変化を２５℃で３分間記録する。アッセイは、各化合物濃度について同一３検体で行う。SigmaPlot の酵素反応速度分析モジュールでの標準曲線解析を使用して、各化合物のＩＣ_５０を計算する。
【０３０８】
[00296] 最終アッセイ条件：１００ｍＭ ＮａＰＯ_４（ｐＨ７．４）、０．２４０ｍＭ ＧＳＮＯ、０．３００ｍＭ ＮＡＤＨ、０．５μｇ／ｍＬ ＧＳＮＯレダクターゼ、及び１％ ＤＭＳＯ。最終容量：８００μＬ／キュベット。
【０３０９】
[00297] 実施例３３．実験喘息におけるＧＳＮＯＲｉの効力
[00298] 実験喘息モデル
[00299] 卵白アルブミン（ＯＶＡ）誘発喘息のマウスモデルを使用して、ＧＳＮＯＲ阻害剤について、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性気管支収縮／気道過敏反応に対する効力をスクリーニングする。これは、ヒトの喘息に類似した急性アレルギー喘息の表現型を提示する、広く使用されていて、十分に特徴づけられたモデルである。ＭＣｈでのチャレンジに先立ってＧＳＮＯＲ阻害剤を投与する予防プロトコールを使用して、ＧＳＮＯＲ阻害剤の効力について評価する。全身プレチスモグラフィー（Ｐ_ｅｎｈ；Buxco）を使用して、増加用量のＭＣｈでのチャレンジに応じた気管支収縮応答を評価する。肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤物の量も定量する。ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を担体と陽性対照としてのコンビベント（吸入；ＩＨ）と比較する。
【０３１０】
[00300] 材料と方法
[00301] アレルゲン感作及びチャレンジのプロトコール
[00302] ＰＢＳ中のＯＶＡ（５００μｇ／ｍｌ）を等量の蒸留水中１０％（ｗ／ｖ）硫酸アルミニウムカリウムと混合して、１０Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨ６．５へ調整後、室温で６０分間インキュベートする。７５０ｘｇで５分間の遠心分離後、ＯＶＡ／ミョウバンペレットを蒸留水中の元の容量へ再懸濁させる。０日目に、ミョウバンと複合させた１００μｇ ＯＶＡ（生理食塩水中５００μｇ／ｍＬの０．２ｍＬ）の腹腔内（ＩＰ）注射液をマウスに与える。生理食塩水中のケタミン及びキシラジン（それぞれ、０．４４及び６．３ｍｇ／ｍＬ）の０．２ｍＬ混合物のＩＰ注射によってマウスを麻酔して、ボード上に背臥位で置く。各動物の舌の裏側に２５０マイクログラム（２．５ｍｇ／ｍｌの１００μｌ）のＯＶＡ（８日目）と１２５μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌの５０μｌ）のＯＶＡ（１５、１８、及び２１日目）を入れる。
【０３１１】
[00303] 肺機能検査（Ｐｅｎｈ）
[00304] 有意識で自由に動き、自発的に呼吸するマウスにおける最後のＯＶＡチャレンジから２４時間後に、Buxco チャンバ（ノースカロライナ州ウィルミントン）を使用する全身プレチスモグラフィーで、メタコリンへの in vivo 気道反応性を測定する。２分間の超音波ネブライザーによって産生する、エアゾール化した生理食塩水又は増加用量のメタコリン（５、２０、及び５０ｍｇ／ｍＬ）でマウスをチャレンジする。気管支収縮の度合いは、同一マウスの気道抵抗性、インピーダンス、及び胸腔内圧の測定と相関する、無次元の計算値である向上休止（Ｐ_ｅｎｈ）として表す。それぞれの噴霧化チャレンジ後４分間のＰ_ｅｎｈ読取り値を取って、平均化する。Ｐ_ｅｎｈは、以下のように計算する：Ｐ_ｅｎｈ＝［（Ｔ_ｅ／Ｔ_ｒ−１）ｘ（ＰＥＦ／ＰＩＦ）］（ここでＴ_ｅは無効化時間であり、Ｔ_ｒは弛緩時間であり、ＰＥＦはピーク呼気流量であり、ＰＩＦはピーク吸気流量ｘ０．６７係数である）。最大値からユーザー定義の最大値百分率へ変化させるボックス圧力の時間が弛緩時間を表す。Ｔ_ｒ測定は、最大ボックス圧力で始めて、４０％で終える。
【０３１２】
[00305] ＢＡＬＦ中の好酸球浸潤
[00306] 気道過敏反応性の測定の後で、マウスを心臓穿刺によって失血させてから、両肺より、又は左肺を主気管支で結紮後に右肺より、ＢＡＬＦを採取する。０．０５ｍＬアリコートより全ＢＡＬＦ細胞を計数し、残る体液を４℃、２００ｘｇで１０分間遠心分離する。細胞ペレットを１０％ ＢＳＡ含有生理食塩水に再懸濁させて、スライドガラス上に塗抹標本を作製する。好酸球を０．０５％エオジン水溶液と蒸留水中５％アセトンで５分間染色し、蒸留水で濯いで、０．０７％メチレンブルーで対比染色する。
【０３１３】
[00307] ＧＳＮＯＲ阻害剤と対照
[00308] ＧＳＮＯＲ阻害剤をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）において０．００００５〜３ｍｇ／ｍＬに及ぶ濃度で再構成する。ＧＳＮＯＲ阻害剤をマウスへ単回用量（１０ｍＬ／ｋｇ）として、静脈内（ＩＶ）又は経口ガバージュのいずれかにより投与する。投薬は、ＭＣｈチャレンジの３０分〜２４時間前に実施した。ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を、同じやり方で投薬したＰＢＳ担体と比較する。
【０３１４】
[00309] すべての試験において、陽性対照としてコンビベントを使用する。コンビベント（ベーリンガー・インゲルハイム）は、その生成物が供給される吸入器デバイスを使用して肺へ投与されるが、マウスへの投与には、ピペット先端を使用して適用する。コンビベントは、ＭＣｈチャレンジの４８時間、２４時間、及び１時間前に投与する。コンビベントのそれぞれのパフ（又は用量）は、１８μｇの臭化イパトロピウム（ＩｐＢｒ）と１０３μｇの硫酸アルブテロール、又はほぼ０．９ｍｇ／ｋｇのＩｐＢｒと５ｍｇ／ｋｇのアルブテロールの用量を提供する。
【０３１５】
[00310] 統計分析
[00311] ベースライン、生理食塩水、及び増加用量のＭＣｈチャレンジに対するＰ_ｅｎｈの曲線下面積値を、GraphPad Prism 5.0（カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して計算して、それぞれの（ＩＶ又は経口投与）担体対照のパーセントとして表す。片側ＡＮＯＶＡ，Dunnetts（ＪＭＰ ８．０，ＳＡＳ研究所、ノースカロライナ州キャリー）を使用して、各試験内の処置群とそれぞれの担体対照群の間の統計学的な差を計算する。処置群とそれぞれの担体対照群の間のｐ値が０．０５未満であれば、有意差があるとみなす。
【０３１６】
[00312] 当業者には、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、本発明の方法及び組成物において様々な変更態様（modifications）及び変形態様（variations）を作製することができることが明らかであろう。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

［式中：
Ｒ_１は、Ｒ_５又はＲ_６からなる群より選択され；
Ｒ_１’は、Ｒ_１がＲ_６であるときＲ_５であり、そしてＲ_１がＲ_５であるときＲ_６であり；
Ｒ_２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ_３は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルファモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ_３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルコキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル、及びＣ_３−Ｃ_６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ_５は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ_６は、−ＣＲ_７Ｒ_８ＣＲ_９Ｒ_１０（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｎＲ_１３及び
【化２】

{Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、及びＲ_１２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールより選択され、そしてここでＲ_９とＲ_１０は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルを一緒に形成し；
Ｒ_１３は、ＣＯＯＨ及びＮＨ_２ＳＯ_２ＣＦ_３からなる群より選択され；
Ｒ_１４は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及びＳＯ_２ＮＨ_２からなる群より選択され；
Ｒ_１５とＲ_１６は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ＮＯ_２、及びハロゲンからなる群より独立して選択され；
ｎは、０又は１であり；そして
ＸとＹは、Ｃ及びＮからなる群より独立して選択される}からなる群より選択される］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ_５が、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、４−クロロチオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−ブロモチオフェン−２−イル、４−ブロモチオフェン−２−イル、５−ブロモチオフェン−２−イル、５−ブロモチオフェン−３−イル、
【化３】

［式中：
Ｒ_１７は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、カルバモイル、ジメチルアミノ、アミノ、ホルムアミド、及びトリフルオロメチルからなる群より選択され；
Ｒ_１８は、水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される］からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ_２がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３がカルバモイルであり、そしてＲ_４が水素である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ_５が、４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルからなる群より選択される、請求項３の化合物。
【請求項５】
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フェニルプロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルプロパン酸；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸；
３−（３−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸；
１−（（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジフルオロプロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルペンタン酸；
３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸；
３−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−フルオロ安息香酸；
４−（１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸；
４−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−クロロ安息香酸；
４−（３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（トリフルオロメチルスルホンアミド）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
５−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピコリン酸；
４−（１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
４−（１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
５−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；
６−（２−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチン酸；
４−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミド；及び
４−（１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−メチルベンズアミドからなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項６】
請求項１による化合物の治療有効量を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の治療有効量を必要とする患者へ投与することを含む、疾患又は状態の治療方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法。

【公表番号】特表２０１２−５００２１８（Ｐ２０１２−５００２１８Ａ）
【公表日】平成２４年１月５日（２０１２．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２３２０４（Ｐ２０１１−５２３２０４）
【出願日】平成２１年８月１４日（２００９．８．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３９２９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１９９０９
【国際公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【出願人】（５１１０３８６０６）エヌサーティー・ファーマシューティカルズ，エルエルシー (8)
【Ｆターム（参考）】