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SYK阻害剤としての縮合複素芳香族ピロリジノン
説明

SYK阻害剤としての縮合複素芳香族ピロリジノン

開示されるのは、式1の化合物、
【化1】


及びその薬剤的に許容できる塩であり、G、L、L、R、R、R、及びRは本明細書で定義される。また、本開示は、式1の化合物、それらを含有する医薬組成物を調製するための材料及び方法、ならびにSYKの阻害がその治療に適応される、例えば、関節リウマチ、血液悪性疾患、上皮性癌(すなわち、上皮性悪性腫瘍)、及びその他の障害、疾患、及び病態などの、免疫系ならびに炎症にかかわる障害、疾患ならびに病態を治療するためのそれらの使用にも関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式1の化合物、
【化1】


又はその薬剤的に許容できる塩、式中:
Gは、N及びC(R)から選択され;
及びLは、各々独立して、NH及び結合から選択され;
及びRは、各々独立して、水素、ハロ、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルから選択されるか、又は、R及びRは、それらが結合する原子と共にC3−6シクロアルキルを形成し;
は、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換される、C2−6アルキル、C3−8シクロアルキル、C2−5ヘテロシクリル、及びC1−9ヘテロアリールから選択され;
は、独立して、ハロ、オキソ、CN、R、及びRから選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換される、C3−8シクロアルキル、C2−5ヘテロシクリル、C6−14アリール、及びC1−9ヘテロアリールから選択される;
は、水素、ハロ、CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−5ヘテロシクリル、C1−5ヘテロアリール、及びR10から選択され、式中、前記アルキル、アルケニル、アルキニル部分が、独立して、ハロ、CN、オキソ、及びR10から選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換され、ならびに前記ヘテロシクリル部分が3〜6環原子を有し、ならびに前記ヘテロアリール部分が5又は6環原子を有し、ならびに前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール部分が、独立して、ハロ、NO、CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、及びR10から選択される1〜4つの置換基で、各々、随意に置換され;
各Rは、独立して、OR、N(R)R、NRC(O)R、C(O)R、C(O)OR、C(O)N(R)R、C(O)N(R)OR、C(O)N(R)S(O)、N(R)S(O)、S(O)nR、及びS(O)N(R)Rから選択され;
各Rは、独立して、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換される、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル(CH、C6−14アリール−(CH、C2−5ヘテロシクリル(CH、及びC1−9ヘテロアリール−(CH−から選択され;
各R及びRは、独立して、水素から、又は独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換される、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル(CH、C6−14アリール−(CH、C2−5ヘテロシクリル(CH、及びC1−9ヘテロアリール−(CH−から選択され;
各R10は、独立して、OR11、N(R11)R12、N(R11)C(O)R12、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)N(R11)R12、C(O)N(R11)OR12、C(O)N(R11)S(O)12、NR11S(O)12、S(O)nR11、及びS(O)N(R11)R12から選択され;
各R11及びR12は、独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され;
各nは、独立して、0、1及び2から選択され;ならびに
各mは、独立して、0、1、2、3、及び4から選択され;
式中、前述したヘテロアリール部分の各々は、独立して、N、O、及びSから選択される1〜4つのヘテロ原子を有し、ならびに前述したヘテロシクリル部分の各々は、飽和又は部分的に不飽和であり、及び独立して、N、O、及びSから選択される1また2つのヘテロ原子を有する。
【請求項2】
がNHである、請求項1に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項3】
が結合である、請求項1に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項4】
が結合である、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項5】
が結合である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項6】
GがNである、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項7】
GがC(R)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項8】
及びRが両方とも水素である、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項9】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換される、C3−8シクロアルキルである、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項10】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される1〜4つの置換基で、各々、随意に置換される、2−アミノ−C3−8シクロアルカ−1−イルである、請求項9に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項11】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される1〜4つの置換基で、各々、随意に置換される、2−アミノ−シクロヘキサ−1−イルである、請求項10に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項12】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換される、C2−6アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項13】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される1〜4つの置換基で、随意に置換される、2−アミノ−C2−6アルカ−1−イルである、請求項12に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項14】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される1〜4つの置換基で、随意に置換される、2−アミノ−シクロヘキサ−1−イルである、請求項13に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項15】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される、1又は2つの置換基で随意に置換される、2−アミノ−2−オキソエタン−1−イルである、請求項14に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項16】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される、1〜5つの置換基で、随意に置換される、C2−5ヘテロシクリルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項17】
が、アミノ酸で置換される、及び、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される、1〜4つのさらなる置換基で、随意に置換される、C2−5ヘテロシクリルである、請求項16に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項18】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される、1〜4つの置換基で、随意に置換される、3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである、請求項17に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項19】
が、独立して、ハロ、オキソ、NO、CN、R、及びRから選択される、それぞれ、1〜5つ又は1〜4つの置換基で、各々、随意に置換される、C2−5ヘテロシクリル、又はアミノ置換C2−5ヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリル部分の前記ヘテロ原子の1つが、直接Lに付き、及びLが結合である、請求項1及び3〜8のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項20】
が、独立して、ハロ、オキソ、CN、R、及びRから選択される、1〜5つの置換基、各々、随意に置換される、C6−14アリール及びC1−9ヘテロアリールから選択される、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項21】
が、独立して、ハロ、CN、R、及びRから選択される、1〜5つの置換基で、随意に置換される、フェニルである、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項22】
が、独立して、ハロ、オキソ、CN、R、及びRから選択される、1〜5つの置換基で、随意に置換される、C1−9ヘテロアリールである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項23】
が、独立して、ハロ、CN、R、及びRから選択される、1〜4つの置換基で、随意に置換される、単環C2−4ヘテロアリールである、請求項22に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項24】
が、独立して、ハロ、CN、R、及びRから選択される、1〜3つの置換基で、各々、随意に置換される、ピロリル、フラニル、チオフォンイル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチオクロメン、及びチアゾリルから選択される、請求項23に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項25】
が、独立して、ハロ、CN、R、及びRから選択される、1〜3つの置換基で、各々、随意に置換される、チオフォンイル、ピラゾリル、イソチオクロメン、及びチアゾリルから選択される、請求項24に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項26】
が、独立して、ハロ、CN、R、及びRから選択される、1〜3つの置換基で、随意に置換される、ピラゾリルである、請求項25に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項27】
が、独立して、ハロ、CN、R、及びRから選択される、1〜3つの置換基で、随意に置換される、ピラゾール−4−イルである、請求項26に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項28】
が、メチル、エチル、シクロプロピル又はC1−2ハロアルキルで置換される、請求項20〜27のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項29】
が、独立して、ハロ、NO、CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、及びR10から選択される、1〜4つの置換基で、随意に置換される、C1−5ヘテロアリールである、請求項1〜5及び7〜28のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項30】
が、水素及びハロから選択される、請求項1〜5及び7〜28のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項31】
が、クロロ及びフルオロから選択される、請求項30に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
【請求項32】
以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−フルオロフェニルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−クロロフェニルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
4−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
シス−2−(2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−(シクロヘキシルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
シス−2−(2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−(3−アミノピペリジン−1−イル)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−フェニル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
4−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−フルオロ−3−メチルフェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−(2−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロペンチルアミノ)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−4−メチル−2−(4−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)ペンタンアミド;
(R)−4−メチル−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)ペンタンアミド;
2−((1R,2S)−2−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−(メチルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2’−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4’−(m−トリルアミノ)スピロ[シクロプロパン−1,7’−ピロロ[3,4−d]ピリミジン]−5’(6’H)−オン;
2−(2−アミノエチルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−(2−アミノ−2−メチルプロピルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−(5−オキソ−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)アセトアミド;
2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−(ピロリジン−2−イルメチルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1H−インドール−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1H−ピラゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
2−(3−アミノプロピル)−4−(m−トリルアミノ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(ベンゾフラン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−6−(2−アミノ−3−エトキシプロピルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−6−(2−アミノ−3−エトキシプロピルアミノ)−7−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−4−メチル−2−(3−オキソ−4−(m−トリルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)ペンタンアミド;
6−(シス−4−アミノテトラヒドロフラン−3−イルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
シス−6−(2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(シス−2−アミノ−4,4−ジフルオロシクロペンチルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(シス−2−アミノ−3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(シス−2−アミノ−3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(シス−2−アミノ−3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−2−(7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(4−(ベンゾフラン−3−イル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(7−フルオロ−3−オキソ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−クロロ−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−3−オキソ−4−(m−トリルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
(R)−6−(2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−6−(2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ)−3−オキソ−4−(m−トリルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
(R)−6−(2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ)−7−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
7−アクリロイル−6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−ヨ−ド−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−(1H−ピラゾール−4−イル)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(シス−2−アミノ−3,3−ジフルオロシクロヘキシルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルアミノ)−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
tert−ブチル(1S,2R)−2−(3−オキソ−7−フェニル−4−(m−トリルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマ−ト;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−メチル−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(m−トリルアミノ)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−6−(2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(ベンゾフラン−3−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(S)−6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(S)−6−(3−アミノピペリジン−1−イル)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
7−フルオロ−4,6−ビス(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−ブロモ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オン;
(R)−6−(2−アミノ−3−メトキシプロピルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−2−(7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−N,4−ジメチルペンタンアミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−2−(7−フルオロ−4−(4−メチルチオフェン−2−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(7−フルオロ−3−オキソ−4−(チオフェン−3−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(7−フルオロ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(2−アミノチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−2−(7−フルオロ−4−(フラン−2−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(7−フルオロ−4−(フラン−3−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(7−フルオロ−4−(フラン−2−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(4−(5−シアノチオフェン−2−イル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(4−(4−シアノチオフェン−2−イル)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(7−フルオロ−3−オキソ−4−(チアゾール−5−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
(R)−2−(7−フルオロ−4−(イソチアゾール−5−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−1,1−ジメチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(5−メチルチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−1−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−2−(7−フルオロ−3−オキソ−4−(チオフェン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−2−(7−フルオロ−4−(2−メチルチアゾール−5−イル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イルアミノ)−4−メチルペンタンアミド;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
前述した化合物のいずれかの立体異性体;及び
前述した化合物のいずれか又は立体異性体の薬剤的に許容できる塩。
【請求項33】
を含む医薬組成物。
請求項1〜32のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩;及び
薬剤的に許容できる賦形剤。
【請求項34】
請求項1〜32のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩の、薬剤としての使用。
【請求項35】
SYK阻害剤がその治療に適応される疾患又は病態の治療のための薬剤の製造のための請求項1〜32のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩の使用。
【請求項36】
SYK阻害剤がその治療に適応される対象における疾患又は病態を治療する方法であって、請求項1〜32のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項37】
対象における疾患又は病態を治療する方法であって、請求項1〜32のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法であって、式中、前記疾患又は病態が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び血栓症から選択される方法。
【請求項38】
対象における疾患又は病態を治療する方法であって、請求項1〜32のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法であって、式中、前記疾患又は病態が、血液悪性疾患及び上皮性癌から選択される方法。
【請求項39】
前記血液悪性疾患が、急性脊髄性白血病、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、及びT細胞リンパ腫から選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
前記上皮性癌が、肺癌、膵癌、及び結腸癌から選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項41】
請求項1〜32のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩及び少なくとも1つのさらなる薬理活性薬剤の有効量の組み合わせ。
【請求項42】
前記のさらなる薬理活性薬剤がDMARDである、請求項41に記載の組み合せ。
【請求項43】
前記DMARDがメトトレキサートである、請求項42に記載の組み合せ。

【公表番号】特表2013−515729(P2013−515729A)
【公表日】平成25年5月9日(2013.5.9)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−546092(P2012−546092)
【出願日】平成22年12月17日(2010.12.17)
【国際出願番号】PCT/US2010/061146
【国際公開番号】WO2011/079051
【国際公開日】平成23年6月30日(2011.6.30)
【出願人】(000002934)武田薬品工業株式会社 (396)
【Fターム(参考)】