ＸＢＰ−１活性を調整するための方法および組成物
本発明は、ＸＢＰ−１タンパク質、またはＸＢＰ-１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する方法および組成物を提供する。本発明の方法および組成物を用いて調整し得るＸＢＰ-１活性の例としては、非折り畳みタンパク質の応答（ＵＰＲ）、形質細胞の分化、免疫グロブリン産生、アポトーシスおよびＩＬ−６の産生が挙げられる。本発明はまた、ＸＢＰ−１タンパク質、またはＸＢＰ-１を含むシグナル伝達経路中の分子の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する化合物を同定する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する際に有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＸＢＰ−１タンパク質を含む指標組成物を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＸＢＰ−１タンパク質の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する関連化合物を選択し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物のＸＢＰ−１の生物学的活性に対する効果を測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生物学的活性は、ＵＰＲの調整、細胞分化の調整、ＩＬ−６産生の調整、免疫グロブリン産生の調整、プロテアソーム経路の調整、タンパク質の折り畳みおよび輸送の調整、Ｂ細胞最終分化の調整、ならびにアポトーシスの調整からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記翻訳後修飾は、リン酸化（phophorylation）、グリコシレーションおよびユビキチン化からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１と、ＩＲＥ−１またはＡＴＦ６αとの結合を測定することによって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１とＸＢＰ−１に応答する遺伝子の調節領域との結合を測定することによって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記遺伝子は、シャペロン遺伝子である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記遺伝子は、ＥＲｄｊ４、ｐ５８ｉｐｋ、ＥＤＥＭ、ＰＤＩ−Ｐ５、ＲＡＭＰ４、ＨＥＤＪ、ＢｉＰ、ＡＴＦ６α、ＸＢＰ−１、ArmetおよびＤＮＡＪＢ９からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＸＢＰ−１の活性は、タンパク質の産生を測定することによって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記タンパク質は、α-フェトプロテイン、α１-抗トリプシンおよびアルブミンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記タンパク質は、免疫グロブリンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＩＬ-６発現を測定することによって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記指標組成物は、ＸＢＰ−１タンパク質を発現する細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞は、ＸＢＰ−１タンパク質をコードする発現ベクターを前記細胞に導入することによって、ＸＢＰ−１タンパク質を発現するように操作されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記指標組成物は、無細胞組成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記指標組成物は、ＸＢＰ−１タンパク質と標的分子を発現する細胞であり、前記試験化合物のＸＢＰ−１タンパク質と標的分子との相互作用を調整する能力がモニターされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記指標組成物は、指標細胞を含み、前記指標細胞は、ＸＢＰ−１タンパク質およびＸＢＰ−１タンパク質に応答するレポーター遺伝子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記指標細胞は、ＸＢＰ−１タンパク質をコードする組換え発現ベクターを含有し、レポーター遺伝子に作用可能に結合するＸＢＰ−１応答調節エレメントを含み、前記方法は、
ａ）前記指標細胞を試験化合物に接触させること；
ｂ）前記試験化合物の存在下での指標細胞中のレポーター遺伝子の発現レベルを決定すること；および
ｃ）前記試験化合物の存在下での指標細胞中のレポーター遺伝子の発現レベルと、前記試験化合物の不存在下での指標細胞中のレポーター遺伝子の発現レベルとを比較し、それによってＸＢＰ−１タンパク質の活性を調整する関連化合物を選択することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する際に有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＩＲＥ-１タンパク質を含む指標組成物を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＩＲＥ-１タンパク質の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する関連化合物を選択し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項２０】
前記生物学的活性は、ＵＰＲの調整、細胞分化の調整、ＩＬ-６産生の調整、免疫グロブリン産生の調整、プロテアソーム経路の調整、タンパク質の折り畳みおよび輸送の調整、Ｂ細胞最終分化の調整、ならびにアポトーシスの調整からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＩＲＥ-１の活性は、キナーゼ活性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＲＥ-１の活性は、エンドリボヌクレアーゼ活性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＩＲＥ-１の活性は、ＩＲＥ-１のＸＢＰ−１との結合を測定することによって測定される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記指標組成物は、ＩＲＥ-１を発現する細胞である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記細胞は、ＩＲＥ-１タンパク質をコードする発現ベクターを前記細胞に導入することによって、ＩＲＥ-１タンパク質を発現するように操作されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記指標組成物は、無細胞組成物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記指標組成物は、ＩＲＥ-１タンパク質と標的分子を発現する細胞であり、前記試験化合物のＩＲＥ-１タンパク質と標的分子との相互作用を調整する能力がモニターされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＸＢＰ−１が欠損している細胞またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子を試験化合物に接触させること；および
ｂ）ＸＢＰ−１が欠損している細胞またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子における生物学的活性を調整する試験化合物の能力に基づいて生物学的活性のモジュレーターとして同定される試験化合物が、ＸＢＰ−１の生物学的活性に及ぼす効果を決定し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項２９】
前記細胞は、ＸＢＰ−１が欠損する非ヒト動物の細胞中にあり、またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子および細胞は、前記試験化合物を前記動物に接触投与することによって前記試験化合物に接触させる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する際に有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＸＢＰ−１またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＸＢＰ−１タンパク質もしくはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子の、発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する関連化合物を選択し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項３１】
前記指標組成物は、ＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫおよび/またはＡＴＦ６αタンパク質を発現する細胞である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記細胞は、ＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫまたはＡＴＦ６αタンパク質をコードする発現ベクターを前記細胞に導入することによって、ＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫまたはＡＴＦ６αタンパク質を発現するように操作されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記指標組成物は、無細胞組成物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記指標組成物は、ＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫまたはＡＴＦ６αタンパク質と標的分子を発現する細胞であり、前記試験化合物のＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫまたはＡＴＦ６αタンパク質と標的分子との相互作用を調整する能力がモニターされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
自己免疫疾患を調整する際に有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＸＢＰ−１またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子を含む指標組成物を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；および
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＸＢＰ−１タンパク質もしくはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性をダウンレギュレートする関連化合物を選択し、それによって自己免疫疾患を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項３６】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１と、ＩＲＥ−１またはＡＴＦ６αとの結合を測定することによって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１と、ＸＢＰ−１に応答する遺伝子の調節領域との結合を測定することによって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記遺伝子は、シャペロン遺伝子である、請求項３７に記載の方法
【請求項３９】
前記遺伝子は、ＥＲｄｊ４、ｐ５８ｉｐｋ、ＥＤＥＭ、ＰＤＩ−Ｐ５、ＲＡＭＰ４、ＨＥＤＪ、ＢｉＰ、ＡＴＦ６α、ＸＢＰ−１およびＤＮＡＪＢ９からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＸＢＰ−１の活性は、タンパク質の産生を測定することによって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記タンパク質は、α-フェトプロテイン、アルブミン、α１-抗トリプシンまたは免疫グロブリンからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＩＬ-６発現を測定することによって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＩＲＥ-１の活性が測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＩＲＥ-１の活性は、キナーゼ活性である、請求項４３に記載の方法
【請求項４５】
前記ＩＲＥ-１の活性は、エンドリボヌクレアーゼ活性である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＩＲＥ-１の活性は、ＩＲＥ-１とＸＢＰ−１の結合を測定することによって測定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、グッドパスチャー病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、尋常天疱瘡、重症筋無力症、強皮症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、多発性筋炎および皮膚筋炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、血管炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびにI型糖尿病からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
前記自己免疫疾患は抗体の産生を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
悪性疾患を治療するのに有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＸＢＰ−１またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子を含む指標組成物を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する関連化合物を選択し、それによって悪性疾患を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項５０】
前記ＸＢＰ−１の活性は、前記ＸＢＰ−１とＩＲＥ-１の結合を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１とＸＢＰ−１に応答する遺伝子の調節領域との結合を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記遺伝子は、シャペロン遺伝子である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記遺伝子は、ＥＲｄｊ４、ｐ５８ｉｐｋ、ＥＤＥＭ、ＰＤＩ-Ｐ５、ＲＡＭＰ４、ＨＥＤＪ、ＢｉＰ、ＡＴＦ６α、ＸＢＰ−１、ArmetおよびＤＮＡＪＢ９からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＸＢＰ−１の活性は、タンパク質の産生を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記タンパク質は、α-フェトプロテイン、アルブミン、α１-抗トリプシン、または免疫グロブリンからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＩＬ-６発現を測定することによって測定される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記シグナル伝達経路中の分子は、ＩＲＥ-１であり、前記ＩＲＥ-１の活性は、キナーゼ活性を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
前記シグナル伝達経路中の分子は、ＩＲＥ-１であり、前記ＩＲＥ-１の活性は、エンドリボヌクレアーゼ活性である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記シグナル伝達経路中の分子は、ＩＲＥ-１であり、前記ＩＲＥ-１の活性は、ＩＲＥ-１とＸＢＰ−１との結合を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
前記悪性疾患は、急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌腫；エイズ関連性リンパ腫；胆管癌；膀胱癌；骨の癌、悪性骨肉種、線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍；乳癌；気管支腺腫；カルチノイド腫瘍；副腎皮質カルシノーマ；中枢神経系リンパ腫；サイナスの癌、胆嚢癌；胃癌；唾液腺の癌；食道癌；神経細胞の癌；腸の癌（例えば、大腸または小腸）；子宮頸癌；結腸癌；結腸直腸癌；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；子宮体癌；上皮癌；子宮体癌；眼内メラノーマ；網膜芽細胞腫；ヘアリーセル白血病；肝臓癌；ホジキン病；カポジ肉腫；急性リンパ芽球性白血病；肺癌；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；多発性骨髄腫；神経芽細胞腫；前立腺癌；網膜芽細胞腫；ユーイング肉腫；膣癌；ワルデンストレーム大グロブリン血症；悪性腺腫；卵巣癌；慢性リンパ性白血病、膵臓癌；ウイルム腫瘍からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６１】
前記悪性疾患が分泌細胞内にある、請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
哺乳動物ＸＢＰ−１と哺乳動物ＩＲＥ-１との相互作用を調整する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＸＢＰ−１分子のＩＲＥ-１相互作用部分を含む第１のポリペプチドと、ＩＲＥ-１分子のＸＢＰ−１相互作用部分を含む第１のポリペプチドを、複数の試験化合物の存在下および不存在下に提供すること；および
ｂ）試験化合物の存在下および不存在下における前記第１と第２のポリペプチドとの相互作用の程度を決定し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１と哺乳動物ＩＲＥ-１の間の相互作用を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項６３】
哺乳動物ＸＢＰ−１と哺乳動物ＡＴＦ６αとの相互作用を調整する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＸＢＰ−１分子のＡＴＦ６α相互作用部分を含む第１のポリペプチドと、ＡＴＦ６α分子のＸＢＰ−１相互作用部分を含む第１のポリペプチドを、複数の試験化合物の存在下および不存在下に提供すること；および
ｂ）試験化合物の存在下および不存在下における前記第１と第２のポリペプチドとの相互作用の程度を決定し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１と哺乳動物ＡＴＦ６αの間の相互作用を調整する化合物を同定することを含む、方法。**
【請求項６４】
前記第１と第２のポリペプチドの相互作用は、ＸＢＰ−１と、ＩＲＥ−１またはＡＴＦ６αとの結合を測定することによって決定される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記第１と第２のペプチドの間の相互作用は、ＸＢＰ−１活性を測定することによって決定される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記第１と第２のペプチドの間の相互作用は、ＸＢＰ−１のスプライシングされたレベルを測定することによって決定される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記第１と第２のペプチドの間の相互作用は、ＸＢＰ−１のスプライシングされていないレベルを測定することによって決定される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物は、自己免疫疾患を治療するために有用である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物は、悪性疾患を治療するために有用である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物は、ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整するために有用である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項７１】
外因性哺乳動物ＸＢＰ−１分子、またはその部分を含む組換え細胞であって、スプライシング部位にまたがるＸＢＰ−１のヌクレオチド配列および、ＸＢＰ−１タンパク質をスプライシングするとすぐ、レポーター遺伝子の転写が起こるように、スプライシングされたＸＢＰ−１の調節領域に作用可能に結合するレポーター遺伝子を含む、組換え細胞。
【請求項７２】
化合物が哺乳動物ＸＢＰ−１のスプライシングを上方調整する能力を検出するための方法であって、請求項６８に記載の細胞を化合物に接触させること、および前記化合物の存在下および不存在下でレポーター遺伝子の発現を測定することを含み、前記化合物の存在下でスプライシングされたＸＢＰ−１のレベルが上昇すると、前記化合物が哺乳動物ＸＢＰ−１のスプライシングを上方調整することを示す、方法。
【請求項７３】
哺乳動物ＸＢＰ−１の細胞中での発現および/または活性を調整する方法であって、前記細胞を、ＸＢＰ−１を活性化するタンパク質の発現および/または活性を調整する作用物質に接触させ、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の発現および/または活性を調節することを含む、方法。
【請求項７４】
前記ＸＢＰ−１を活性化するタンパク質は、ＩＲＥ-１である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナート（dipeptidyl boronate）クラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者からの細胞である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
その転写が哺乳動物ＸＢＰ−１によって調節される遺伝子の、細胞中での発現を調整する方法であって、前記細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、遺伝子の発現を変えることを含む方法。
【請求項７９】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
その転写が哺乳動物ＸＢＰ−１によって調節される遺伝子の、細胞中での発現を調整する方法であって、前記細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、遺伝子の発現を変えることを含む方法。
【請求項８２】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記接触させるステップは、ＸＢＰ−１の生物学的活性の調節が有効である被験体のin vivoで行われる、請求項７８〜８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を増加させる方法であって、細胞を、ＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を調整する作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項８６】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を増加させる方法であって、細胞を、ＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を調整する作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項８９】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を増加させる方法であって、細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の、細胞中での発現を増加させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項９３】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を増加させる方法であって、細胞を、スプライシングされていないＸＢＰ−１の、細胞中での発現を増加させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項９６】
前記スプライシングされていないＸＢＰ−１の活性は、スプライシングされたＸＢＰ−１の活性を阻害することを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を減少させる方法であって、細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の、細胞中での発現を減少させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を減少させる方法。
【請求項９８】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記スプライシングされたＸＢＰ−１の活性は、RNAiを媒介する、強い陰性のＸＢＰ−１タンパク質または核酸の、スプライシングされたＸＢＰ−１の活性を阻害するのに十分な量を細胞に導入することによって減少する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を減少させる方法であって、細胞を、スプライシングされていないＸＢＰ−１の、細胞中での発現を減少させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を減少させる方法。
【請求項１０３】
前記スプライシングされていないＸＢＰ−１の活性は、スプライシングされたＸＢＰ−１の活性を阻害することを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記遺伝子は、ＥＲｄｊ４、ｐ５８ｉｐｋ、ＥＤＥＭ、ＰＤＩ-Ｐ５、ＲＡＭＰ４、ＨＥＤＪ、ＢｉＰ、ＡＴＦ６α、ＸＢＰ−１、ArmetおよびＤＮＡＪＢ９からなる群から選択される、請求項８６、９０、９３、９５、９９および１０２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
前記細胞は、Ｂ細胞である、請求項８６、９０、９３、９５、９９および１０２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０６】
少なくとも１つの哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する方法であって、細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の細胞中での、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質と接触させ、哺乳動物ＸＢＰ−１の少なくとも１つの生物学的活性を調整する方法。
【請求項１０７】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
少なくとも１つの哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する方法であって、細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の細胞中での、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質と接触させ、前記生物学的活性を調整する方法。
【請求項１１０】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
哺乳動物細胞をスプライシングされていないＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を調整する作用物質に接触させることを含む、細胞分化を調整する方法。
【請求項１１４】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
哺乳動物細胞において、ＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路を誘導する細胞外の影響によって活性化される遺伝子の発現レベルを下方調整する方法であって、前記方法は、スプライシングされたＸＢＰ−１の細胞中での発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を減少させる方法。
【請求項１１７】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
哺乳動物細胞において、ＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路を誘導する細胞外の影響によって活性化される遺伝子の発現レベルを上方調整する方法であって、前記方法は、スプライシングされたＸＢＰ−１の細胞中での発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項１２１】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記細胞外の影響がＥＲストレスを誘発する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
哺乳動物細胞において、ＸＢＰ−１媒介性の細胞内シグナリングを下方調整する方法であって、前記細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の前記細胞中での発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を下方調整する作用物質に接触させ、ＸＢＰ−１媒介性の細胞内シグナリングを下方調整することを含む方法。
【請求項１２５】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
ＸＢＰ−１媒介性の細胞内シグナリングを上方調整する方法であって、哺乳動物細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を上方調整する作用物質に接触させ、ＸＢＰ−１媒介性の細胞内シグナリングを上方調整することを含む方法。
【請求項１２９】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
細胞内でのＩＬ-６発現を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の活性を増加させる作用物質に接触させ、ＩＬ-６発現を増加させることを含む方法。
【請求項１３２】
細胞内でのＩＬ-６発現を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされていないＸＢＰ−１の活性を増加させる作用物質に接触させ、ＩＬ-６発現を増加させることを含む方法。
【請求項１３３】
細胞内でのＩＬ-６発現を減少させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の活性を減少させる作用物質に接触させ、ＩＬ-６発現を減少させることを含む方法。
【請求項１３４】
細胞内でのＩＬ-６発現を減少させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされていないＸＢＰ−１の活性を減少させる作用物質に接触させ、ＩＬ-６発現を減少させることを含む方法。
【請求項１３５】
哺乳動物細胞においてアポトーシスを下方調整する方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質に接触させ、アポトーシスを減少させることを含む方法。
【請求項１３６】
哺乳動物細胞においてアポトーシスを上方調整する方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質に接触させ、アポトーシスを上方調整することを含む方法。
【請求項１３７】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
タンパク質の折り畳み、輸送および/または分泌作用を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、タンパク質の産生を増加させることを含む方法。
【請求項１４１】
前記タンパク質は、ウイルス蛋白である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記タンパク質の折り畳み、または輸送の増加は、シャペロンタンパク質の増加によって測定される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
前記タンパク質は、α-フェトプロテイン、アルブミン、α１-抗トリプシンおよびルシフェラーゼからなる群から選択される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
前記タンパク質は、前記細胞に対して外因性である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４５】
前記タンパク質は、免疫グロブリンである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４６】
前記細胞は、Ｂ細胞である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４７】
前記細胞は、ヘパトサイトである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４８】
前記タンパク質は、細胞内に組換えによって発現される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４９】
タンパク質の折り畳み、または輸送を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされていないＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質に接触させ、タンパク質の産生を増加させることを含む方法。
【請求項１５０】
細胞中におけるタンパク質の折り畳み、または輸送を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされていないＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、タンパク質の産生を減少させることを含む方法。
【請求項１５１】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者からの細胞である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５３】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５４】
Ｂ細胞の最終分化を調整する方法であって、哺乳動物細胞を、Ｂ細胞中のＩＬ-４誘導性シグナリングを調整して、ＸＢＰ−１誘導性の転写が調整する作用物質に接触させることを含み、それによってＢ細胞の最終分化を調整することを含む方法。
【請求項１５５】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者からの細胞である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
哺乳動物細胞におけるＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する方法であって、細胞を、Ｂ細胞の最終分化を誘導する作用物質に接触させることを含む方法。
【請求項１５８】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６０】
前記作用物質は、ＩＬ-４である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６１】
前記作用物質は、シグナリングタンパク質、ＳＴＡＴ６を介して作用する、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６２】
前記作用物質は、ＬＰＳ、ＣＤ４０およびＩＬ-４からなる群から選択される１以上の作用物質である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６３】
ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、哺乳動物被験体中での活性を下方調整する作用物質を用いた治療が有効となり得る異常を治療または予防するための方法であって、前記異常を持つ被験体にＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を下方調整する作用物質を投与することを含む、方法。
【請求項１６４】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項７５に記載の方法。
【請求項１６５】
前記作用物質は、スプライシングされていないＸＢＰ−１のスプライシングされたＸＢＰ−１に対する比率を調整する、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
前記疾患は、自己免疫疾患である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６７】
前記疾患は、悪性疾患である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６８】
前記悪性疾患を有する哺乳動物被験体に、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を下方調整する作用物質を投与することを含み、さらに、悪性疾患を治療するのに有用なさらなる作用物質を含む、悪性疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１６９】
前記さらなる作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターである、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
スプライシングされたＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、被験体中での活性を上方調整する作用物質を用いた治療によってが有効となり得る異常を治療または予防するための方法であって、前記異常を持つ被験体にＸＢＰ−１またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を上方調整する作用物質を投与することを含む、方法。
【請求項１７１】
前記作用物質は、スプライシングされていないＸＢＰ−１のスプライシングされたＸＢＰ−１に対する比率を調整する、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記異常は、後天性免疫不全症の異常または感染症である、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
スプライシングされた哺乳動物ＸＢＰ−１をコードする核酸分子および抗原を含む、免疫調節性組成物。
【請求項１７４】
スプライシングされた哺乳動物ＸＢＰ−１活性を増加させる化合物および抗原を含む、免疫調節性組成物。
【請求項１７５】
スプライシングされた哺乳動物ＸＢＰ−１のインヒビターおよび抗原を含む、免疫調節性組成物。
【請求項１７６】
前記インヒビターは、スプライシングされた哺乳動物ＸＢＰ−１および抗原の強い陰性のインヒビターである、請求項１７５に記載の免疫調節性組成物。
【請求項１７７】
被験体における自己免疫疾患を調整する方法であって、請求項１７３〜１７５のいずれか１項に記載の免疫調節性組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７８】
哺乳動物被験体における細胞分化を調整する方法であって、請求項１７３〜１７５のいずれか１項に記載の免疫調節性組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７９】
哺乳動物被験体における免疫応答を高めるための方法であって、スプライシングされたＸＢＰ−１をコードする核酸分子を被験体に投与して、免疫応答を高める、方法。
【請求項１８０】
哺乳動物被験体における免疫応答を高めるための方法であって、ＸＢＰ−１アゴニストを被験体に投与して、免疫応答を高める、方法。
【請求項１】
哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する際に有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＸＢＰ−１タンパク質を含む指標組成物を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＸＢＰ−１タンパク質の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する関連化合物を選択し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物のＸＢＰ−１の生物学的活性に対する効果を測定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生物学的活性は、ＵＰＲの調整、細胞分化の調整、ＩＬ−６産生の調整、免疫グロブリン産生の調整、プロテアソーム経路の調整、タンパク質の折り畳みおよび輸送の調整、Ｂ細胞最終分化の調整、ならびにアポトーシスの調整からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記翻訳後修飾は、リン酸化（phophorylation）、グリコシレーションおよびユビキチン化からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１と、ＩＲＥ−１またはＡＴＦ６αとの結合を測定することによって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１とＸＢＰ−１に応答する遺伝子の調節領域との結合を測定することによって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記遺伝子は、シャペロン遺伝子である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記遺伝子は、ＥＲｄｊ４、ｐ５８ｉｐｋ、ＥＤＥＭ、ＰＤＩ−Ｐ５、ＲＡＭＰ４、ＨＥＤＪ、ＢｉＰ、ＡＴＦ６α、ＸＢＰ−１、ArmetおよびＤＮＡＪＢ９からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ＸＢＰ−１の活性は、タンパク質の産生を測定することによって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記タンパク質は、α-フェトプロテイン、α１-抗トリプシンおよびアルブミンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記タンパク質は、免疫グロブリンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＩＬ-６発現を測定することによって測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記指標組成物は、ＸＢＰ−１タンパク質を発現する細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞は、ＸＢＰ−１タンパク質をコードする発現ベクターを前記細胞に導入することによって、ＸＢＰ−１タンパク質を発現するように操作されている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記指標組成物は、無細胞組成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記指標組成物は、ＸＢＰ−１タンパク質と標的分子を発現する細胞であり、前記試験化合物のＸＢＰ−１タンパク質と標的分子との相互作用を調整する能力がモニターされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記指標組成物は、指標細胞を含み、前記指標細胞は、ＸＢＰ−１タンパク質およびＸＢＰ−１タンパク質に応答するレポーター遺伝子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記指標細胞は、ＸＢＰ−１タンパク質をコードする組換え発現ベクターを含有し、レポーター遺伝子に作用可能に結合するＸＢＰ−１応答調節エレメントを含み、前記方法は、
ａ）前記指標細胞を試験化合物に接触させること；
ｂ）前記試験化合物の存在下での指標細胞中のレポーター遺伝子の発現レベルを決定すること；および
ｃ）前記試験化合物の存在下での指標細胞中のレポーター遺伝子の発現レベルと、前記試験化合物の不存在下での指標細胞中のレポーター遺伝子の発現レベルとを比較し、それによってＸＢＰ−１タンパク質の活性を調整する関連化合物を選択することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する際に有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＩＲＥ-１タンパク質を含む指標組成物を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＩＲＥ-１タンパク質の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する関連化合物を選択し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項２０】
前記生物学的活性は、ＵＰＲの調整、細胞分化の調整、ＩＬ-６産生の調整、免疫グロブリン産生の調整、プロテアソーム経路の調整、タンパク質の折り畳みおよび輸送の調整、Ｂ細胞最終分化の調整、ならびにアポトーシスの調整からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＩＲＥ-１の活性は、キナーゼ活性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＲＥ-１の活性は、エンドリボヌクレアーゼ活性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＩＲＥ-１の活性は、ＩＲＥ-１のＸＢＰ−１との結合を測定することによって測定される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記指標組成物は、ＩＲＥ-１を発現する細胞である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記細胞は、ＩＲＥ-１タンパク質をコードする発現ベクターを前記細胞に導入することによって、ＩＲＥ-１タンパク質を発現するように操作されている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記指標組成物は、無細胞組成物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記指標組成物は、ＩＲＥ-１タンパク質と標的分子を発現する細胞であり、前記試験化合物のＩＲＥ-１タンパク質と標的分子との相互作用を調整する能力がモニターされる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＸＢＰ−１が欠損している細胞またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子を試験化合物に接触させること；および
ｂ）ＸＢＰ−１が欠損している細胞またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子における生物学的活性を調整する試験化合物の能力に基づいて生物学的活性のモジュレーターとして同定される試験化合物が、ＸＢＰ−１の生物学的活性に及ぼす効果を決定し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項２９】
前記細胞は、ＸＢＰ−１が欠損する非ヒト動物の細胞中にあり、またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子および細胞は、前記試験化合物を前記動物に接触投与することによって前記試験化合物に接触させる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する際に有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＸＢＰ−１またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＸＢＰ−１タンパク質もしくはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子の、発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する関連化合物を選択し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項３１】
前記指標組成物は、ＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫおよび/またはＡＴＦ６αタンパク質を発現する細胞である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記細胞は、ＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫまたはＡＴＦ６αタンパク質をコードする発現ベクターを前記細胞に導入することによって、ＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫまたはＡＴＦ６αタンパク質を発現するように操作されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記指標組成物は、無細胞組成物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記指標組成物は、ＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫまたはＡＴＦ６αタンパク質と標的分子を発現する細胞であり、前記試験化合物のＸＢＰ−１、ＩＲＥ-１、ＰＥＲＫまたはＡＴＦ６αタンパク質と標的分子との相互作用を調整する能力がモニターされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
自己免疫疾患を調整する際に有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＸＢＰ−１またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子を含む指標組成物を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；および
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＸＢＰ−１タンパク質もしくはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性をダウンレギュレートする関連化合物を選択し、それによって自己免疫疾患を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項３６】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１と、ＩＲＥ−１またはＡＴＦ６αとの結合を測定することによって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１と、ＸＢＰ−１に応答する遺伝子の調節領域との結合を測定することによって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記遺伝子は、シャペロン遺伝子である、請求項３７に記載の方法
【請求項３９】
前記遺伝子は、ＥＲｄｊ４、ｐ５８ｉｐｋ、ＥＤＥＭ、ＰＤＩ−Ｐ５、ＲＡＭＰ４、ＨＥＤＪ、ＢｉＰ、ＡＴＦ６α、ＸＢＰ−１およびＤＮＡＪＢ９からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＸＢＰ−１の活性は、タンパク質の産生を測定することによって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記タンパク質は、α-フェトプロテイン、アルブミン、α１-抗トリプシンまたは免疫グロブリンからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＩＬ-６発現を測定することによって測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＩＲＥ-１の活性が測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＩＲＥ-１の活性は、キナーゼ活性である、請求項４３に記載の方法
【請求項４５】
前記ＩＲＥ-１の活性は、エンドリボヌクレアーゼ活性である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＩＲＥ-１の活性は、ＩＲＥ-１とＸＢＰ−１の結合を測定することによって測定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、グッドパスチャー病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、尋常天疱瘡、重症筋無力症、強皮症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、多発性筋炎および皮膚筋炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、血管炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびにI型糖尿病からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
前記自己免疫疾患は抗体の産生を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
悪性疾患を治療するのに有用な化合物を同定する方法であって、
ａ）哺乳動物ＸＢＰ−１またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子を含む指標組成物を提供すること；
ｂ）前記指標組成物を試験化合物のライブラリーの各メンバーに接触させること；
ｃ）前記試験化合物のライブラリーから、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中の分子の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を調整する関連化合物を選択し、それによって悪性疾患を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項５０】
前記ＸＢＰ−１の活性は、前記ＸＢＰ−１とＩＲＥ-１の結合を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＸＢＰ−１とＸＢＰ−１に応答する遺伝子の調節領域との結合を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記遺伝子は、シャペロン遺伝子である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記遺伝子は、ＥＲｄｊ４、ｐ５８ｉｐｋ、ＥＤＥＭ、ＰＤＩ-Ｐ５、ＲＡＭＰ４、ＨＥＤＪ、ＢｉＰ、ＡＴＦ６α、ＸＢＰ−１、ArmetおよびＤＮＡＪＢ９からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＸＢＰ−１の活性は、タンパク質の産生を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記タンパク質は、α-フェトプロテイン、アルブミン、α１-抗トリプシン、または免疫グロブリンからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＸＢＰ−１の活性は、ＩＬ-６発現を測定することによって測定される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
前記シグナル伝達経路中の分子は、ＩＲＥ-１であり、前記ＩＲＥ-１の活性は、キナーゼ活性を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
前記シグナル伝達経路中の分子は、ＩＲＥ-１であり、前記ＩＲＥ-１の活性は、エンドリボヌクレアーゼ活性である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記シグナル伝達経路中の分子は、ＩＲＥ-１であり、前記ＩＲＥ-１の活性は、ＩＲＥ-１とＸＢＰ−１との結合を測定することによって測定される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
前記悪性疾患は、急性リンパ芽球性白血病；急性骨髄性白血病；副腎皮質癌腫；エイズ関連性リンパ腫；胆管癌；膀胱癌；骨の癌、悪性骨肉種、線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍；乳癌；気管支腺腫；カルチノイド腫瘍；副腎皮質カルシノーマ；中枢神経系リンパ腫；サイナスの癌、胆嚢癌；胃癌；唾液腺の癌；食道癌；神経細胞の癌；腸の癌（例えば、大腸または小腸）；子宮頸癌；結腸癌；結腸直腸癌；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；子宮体癌；上皮癌；子宮体癌；眼内メラノーマ；網膜芽細胞腫；ヘアリーセル白血病；肝臓癌；ホジキン病；カポジ肉腫；急性リンパ芽球性白血病；肺癌；非ホジキンリンパ腫；メラノーマ；多発性骨髄腫；神経芽細胞腫；前立腺癌；網膜芽細胞腫；ユーイング肉腫；膣癌；ワルデンストレーム大グロブリン血症；悪性腺腫；卵巣癌；慢性リンパ性白血病、膵臓癌；ウイルム腫瘍からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項６１】
前記悪性疾患が分泌細胞内にある、請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
哺乳動物ＸＢＰ−１と哺乳動物ＩＲＥ-１との相互作用を調整する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＸＢＰ−１分子のＩＲＥ-１相互作用部分を含む第１のポリペプチドと、ＩＲＥ-１分子のＸＢＰ−１相互作用部分を含む第１のポリペプチドを、複数の試験化合物の存在下および不存在下に提供すること；および
ｂ）試験化合物の存在下および不存在下における前記第１と第２のポリペプチドとの相互作用の程度を決定し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１と哺乳動物ＩＲＥ-１の間の相互作用を調整する化合物を同定することを含む、方法。
【請求項６３】
哺乳動物ＸＢＰ−１と哺乳動物ＡＴＦ６αとの相互作用を調整する化合物を同定する方法であって、
ａ）ＸＢＰ−１分子のＡＴＦ６α相互作用部分を含む第１のポリペプチドと、ＡＴＦ６α分子のＸＢＰ−１相互作用部分を含む第１のポリペプチドを、複数の試験化合物の存在下および不存在下に提供すること；および
ｂ）試験化合物の存在下および不存在下における前記第１と第２のポリペプチドとの相互作用の程度を決定し、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１と哺乳動物ＡＴＦ６αの間の相互作用を調整する化合物を同定することを含む、方法。**
【請求項６４】
前記第１と第２のポリペプチドの相互作用は、ＸＢＰ−１と、ＩＲＥ−１またはＡＴＦ６αとの結合を測定することによって決定される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記第１と第２のペプチドの間の相互作用は、ＸＢＰ−１活性を測定することによって決定される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記第１と第２のペプチドの間の相互作用は、ＸＢＰ−１のスプライシングされたレベルを測定することによって決定される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記第１と第２のペプチドの間の相互作用は、ＸＢＰ−１のスプライシングされていないレベルを測定することによって決定される、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記化合物は、自己免疫疾患を治療するために有用である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物は、悪性疾患を治療するために有用である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項７０】
前記化合物は、ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整するために有用である、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項７１】
外因性哺乳動物ＸＢＰ−１分子、またはその部分を含む組換え細胞であって、スプライシング部位にまたがるＸＢＰ−１のヌクレオチド配列および、ＸＢＰ−１タンパク質をスプライシングするとすぐ、レポーター遺伝子の転写が起こるように、スプライシングされたＸＢＰ−１の調節領域に作用可能に結合するレポーター遺伝子を含む、組換え細胞。
【請求項７２】
化合物が哺乳動物ＸＢＰ−１のスプライシングを上方調整する能力を検出するための方法であって、請求項６８に記載の細胞を化合物に接触させること、および前記化合物の存在下および不存在下でレポーター遺伝子の発現を測定することを含み、前記化合物の存在下でスプライシングされたＸＢＰ−１のレベルが上昇すると、前記化合物が哺乳動物ＸＢＰ−１のスプライシングを上方調整することを示す、方法。
【請求項７３】
哺乳動物ＸＢＰ−１の細胞中での発現および/または活性を調整する方法であって、前記細胞を、ＸＢＰ−１を活性化するタンパク質の発現および/または活性を調整する作用物質に接触させ、それによって哺乳動物ＸＢＰ−１の発現および/または活性を調節することを含む、方法。
【請求項７４】
前記ＸＢＰ−１を活性化するタンパク質は、ＩＲＥ-１である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナート（dipeptidyl boronate）クラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者からの細胞である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
その転写が哺乳動物ＸＢＰ−１によって調節される遺伝子の、細胞中での発現を調整する方法であって、前記細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、遺伝子の発現を変えることを含む方法。
【請求項７９】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
その転写が哺乳動物ＸＢＰ−１によって調節される遺伝子の、細胞中での発現を調整する方法であって、前記細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、遺伝子の発現を変えることを含む方法。
【請求項８２】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
前記接触させるステップは、ＸＢＰ−１の生物学的活性の調節が有効である被験体のin vivoで行われる、請求項７８〜８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を増加させる方法であって、細胞を、ＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を調整する作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項８６】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を増加させる方法であって、細胞を、ＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を調整する作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項８９】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を増加させる方法であって、細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の、細胞中での発現を増加させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項９３】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を増加させる方法であって、細胞を、スプライシングされていないＸＢＰ−１の、細胞中での発現を増加させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項９６】
前記スプライシングされていないＸＢＰ−１の活性は、スプライシングされたＸＢＰ−１の活性を阻害することを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を減少させる方法であって、細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の、細胞中での発現を減少させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を減少させる方法。
【請求項９８】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記スプライシングされたＸＢＰ−１の活性は、RNAiを媒介する、強い陰性のＸＢＰ−１タンパク質または核酸の、スプライシングされたＸＢＰ−１の活性を阻害するのに十分な量を細胞に導入することによって減少する、請求項９７に記載の方法。
【請求項１０２】
転写がＸＢＰ−１によって調節される、ＸＢＰ−１の生物学的作用の媒介に関与する遺伝子の哺乳動物細胞中での発現を減少させる方法であって、細胞を、スプライシングされていないＸＢＰ−１の、細胞中での発現を減少させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を減少させる方法。
【請求項１０３】
前記スプライシングされていないＸＢＰ−１の活性は、スプライシングされたＸＢＰ−１の活性を阻害することを含む、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記遺伝子は、ＥＲｄｊ４、ｐ５８ｉｐｋ、ＥＤＥＭ、ＰＤＩ-Ｐ５、ＲＡＭＰ４、ＨＥＤＪ、ＢｉＰ、ＡＴＦ６α、ＸＢＰ−１、ArmetおよびＤＮＡＪＢ９からなる群から選択される、請求項８６、９０、９３、９５、９９および１０２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０５】
前記細胞は、Ｂ細胞である、請求項８６、９０、９３、９５、９９および１０２のいずれかに記載の方法。
【請求項１０６】
少なくとも１つの哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する方法であって、細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の細胞中での、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質と接触させ、哺乳動物ＸＢＰ−１の少なくとも１つの生物学的活性を調整する方法。
【請求項１０７】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
少なくとも１つの哺乳動物ＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する方法であって、細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の細胞中での、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質と接触させ、前記生物学的活性を調整する方法。
【請求項１１０】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１３】
哺乳動物細胞をスプライシングされていないＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を調整する作用物質に接触させることを含む、細胞分化を調整する方法。
【請求項１１４】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
哺乳動物細胞において、ＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路を誘導する細胞外の影響によって活性化される遺伝子の発現レベルを下方調整する方法であって、前記方法は、スプライシングされたＸＢＰ−１の細胞中での発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を減少させる方法。
【請求項１１７】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１９】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
哺乳動物細胞において、ＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路を誘導する細胞外の影響によって活性化される遺伝子の発現レベルを上方調整する方法であって、前記方法は、スプライシングされたＸＢＰ−１の細胞中での発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、前記遺伝子の発現を増加させる方法。
【請求項１２１】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記細胞外の影響がＥＲストレスを誘発する、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
哺乳動物細胞において、ＸＢＰ−１媒介性の細胞内シグナリングを下方調整する方法であって、前記細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の前記細胞中での発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を下方調整する作用物質に接触させ、ＸＢＰ−１媒介性の細胞内シグナリングを下方調整することを含む方法。
【請求項１２５】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
ＸＢＰ−１媒介性の細胞内シグナリングを上方調整する方法であって、哺乳動物細胞を、スプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾、および/または活性を上方調整する作用物質に接触させ、ＸＢＰ−１媒介性の細胞内シグナリングを上方調整することを含む方法。
【請求項１２９】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
細胞内でのＩＬ-６発現を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の活性を増加させる作用物質に接触させ、ＩＬ-６発現を増加させることを含む方法。
【請求項１３２】
細胞内でのＩＬ-６発現を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされていないＸＢＰ−１の活性を増加させる作用物質に接触させ、ＩＬ-６発現を増加させることを含む方法。
【請求項１３３】
細胞内でのＩＬ-６発現を減少させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の活性を減少させる作用物質に接触させ、ＩＬ-６発現を減少させることを含む方法。
【請求項１３４】
細胞内でのＩＬ-６発現を減少させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされていないＸＢＰ−１の活性を減少させる作用物質に接触させ、ＩＬ-６発現を減少させることを含む方法。
【請求項１３５】
哺乳動物細胞においてアポトーシスを下方調整する方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質に接触させ、アポトーシスを減少させることを含む方法。
【請求項１３６】
哺乳動物細胞においてアポトーシスを上方調整する方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質に接触させ、アポトーシスを上方調整することを含む方法。
【請求項１３７】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞から単離された細胞である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
タンパク質の折り畳み、輸送および/または分泌作用を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされたＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、タンパク質の産生を増加させることを含む方法。
【請求項１４１】
前記タンパク質は、ウイルス蛋白である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記タンパク質の折り畳み、または輸送の増加は、シャペロンタンパク質の増加によって測定される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４３】
前記タンパク質は、α-フェトプロテイン、アルブミン、α１-抗トリプシンおよびルシフェラーゼからなる群から選択される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４４】
前記タンパク質は、前記細胞に対して外因性である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４５】
前記タンパク質は、免疫グロブリンである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４６】
前記細胞は、Ｂ細胞である、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４７】
前記細胞は、ヘパトサイトである、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４８】
前記タンパク質は、細胞内に組換えによって発現される、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４９】
タンパク質の折り畳み、または輸送を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされていないＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を減少させる作用物質に接触させ、タンパク質の産生を増加させることを含む方法。
【請求項１５０】
細胞中におけるタンパク質の折り畳み、または輸送を増加させる方法であって、細胞を、前記細胞内においてスプライシングされていないＸＢＰ−１の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を増加させる作用物質に接触させ、タンパク質の産生を減少させることを含む方法。
【請求項１５１】
前記作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターではない、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者からの細胞である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５３】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５４】
Ｂ細胞の最終分化を調整する方法であって、哺乳動物細胞を、Ｂ細胞中のＩＬ-４誘導性シグナリングを調整して、ＸＢＰ−１誘導性の転写が調整する作用物質に接触させることを含み、それによってＢ細胞の最終分化を調整することを含む方法。
【請求項１５５】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者からの細胞である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
哺乳動物細胞におけるＸＢＰ−１の生物学的活性を調整する方法であって、細胞を、Ｂ細胞の最終分化を誘導する作用物質に接触させることを含む方法。
【請求項１５８】
前記細胞は、ＵＰＲの調整が必要であると同定された患者に存在する細胞からの単離された細胞である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６０】
前記作用物質は、ＩＬ-４である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６１】
前記作用物質は、シグナリングタンパク質、ＳＴＡＴ６を介して作用する、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６２】
前記作用物質は、ＬＰＳ、ＣＤ４０およびＩＬ-４からなる群から選択される１以上の作用物質である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１６３】
ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、哺乳動物被験体中での活性を下方調整する作用物質を用いた治療が有効となり得る異常を治療または予防するための方法であって、前記異常を持つ被験体にＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を下方調整する作用物質を投与することを含む、方法。
【請求項１６４】
前記患者は、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を測定することによって同定される、請求項７５に記載の方法。
【請求項１６５】
前記作用物質は、スプライシングされていないＸＢＰ−１のスプライシングされたＸＢＰ−１に対する比率を調整する、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６６】
前記疾患は、自己免疫疾患である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６７】
前記疾患は、悪性疾患である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６８】
前記悪性疾患を有する哺乳動物被験体に、ＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を下方調整する作用物質を投与することを含み、さらに、悪性疾患を治療するのに有用なさらなる作用物質を含む、悪性疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１６９】
前記さらなる作用物質は、ジペプチジルボロナートクラスのプロテアソームインヒビターである、請求項１６８に記載の方法。
【請求項１７０】
スプライシングされたＸＢＰ−１タンパク質またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、被験体中での活性を上方調整する作用物質を用いた治療によってが有効となり得る異常を治療または予防するための方法であって、前記異常を持つ被験体にＸＢＰ−１またはＸＢＰ−１を含むシグナル伝達経路中のタンパク質の、発現、プロセシング、翻訳後修飾および/または活性を上方調整する作用物質を投与することを含む、方法。
【請求項１７１】
前記作用物質は、スプライシングされていないＸＢＰ−１のスプライシングされたＸＢＰ−１に対する比率を調整する、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記異常は、後天性免疫不全症の異常または感染症である、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
スプライシングされた哺乳動物ＸＢＰ−１をコードする核酸分子および抗原を含む、免疫調節性組成物。
【請求項１７４】
スプライシングされた哺乳動物ＸＢＰ−１活性を増加させる化合物および抗原を含む、免疫調節性組成物。
【請求項１７５】
スプライシングされた哺乳動物ＸＢＰ−１のインヒビターおよび抗原を含む、免疫調節性組成物。
【請求項１７６】
前記インヒビターは、スプライシングされた哺乳動物ＸＢＰ−１および抗原の強い陰性のインヒビターである、請求項１７５に記載の免疫調節性組成物。
【請求項１７７】
被験体における自己免疫疾患を調整する方法であって、請求項１７３〜１７５のいずれか１項に記載の免疫調節性組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７８】
哺乳動物被験体における細胞分化を調整する方法であって、請求項１７３〜１７５のいずれか１項に記載の免疫調節性組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１７９】
哺乳動物被験体における免疫応答を高めるための方法であって、スプライシングされたＸＢＰ−１をコードする核酸分子を被験体に投与して、免疫応答を高める、方法。
【請求項１８０】
哺乳動物被験体における免疫応答を高めるための方法であって、ＸＢＰ−１アゴニストを被験体に投与して、免疫応答を高める、方法。
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１３Ｄ】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１６Ｅ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１０Ｄ】
【図１０Ｅ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１２Ｃ】
【図１２Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１３Ｄ】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１６Ｅ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【公表番号】特表２００６−５１５１６３（Ｐ２００６−５１５１６３Ａ）
【公表日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３３０１４（Ｐ２００４−５３３０１４）
【出願日】平成１５年９月２日（２００３．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２７４０４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０６１０
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（５０５０７０４９４）プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ (4)
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＥＳＩＤＥＮＴ ＡＮＤ ＦＥＬＬＯＷＳ ＯＦＨＡＲＶＡＲＤ ＣＯＬＬＥＧＥ
【住所又は居所原語表記】１３５０ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ａｖｅｎｕｅ，Ｓｕｉｔｅ ７２７， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ ０２１３８ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２日（２００３．９．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２７４０４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０６１０
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（５０５０７０４９４）プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ (4)
【氏名又は名称原語表記】ＰＲＥＳＩＤＥＮＴ ＡＮＤ ＦＥＬＬＯＷＳ ＯＦＨＡＲＶＡＲＤ ＣＯＬＬＥＧＥ
【住所又は居所原語表記】１３５０ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ａｖｅｎｕｅ，Ｓｕｉｔｅ ７２７， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ ０２１３８ （ＵＳ）．
【Ｆターム（参考）】
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