アマンタジンおよび浸透塩を含有する浸透デバイス
本発明の浸透デバイスは、アマンタジン塩および浸透塩を含有する単一コアを含み、ここで２つの塩は共通イオンを有する。アマンタジンの放出速度は、デバイスのコア中の浸透塩の量が増加することで、一次放出プロフィールからゼロ次、擬ゼロ次またはＳ字型放出プロフィールに変更される。浸透デバイスは制御された孔を有する半透膜を含み、この半透膜は必要に応じて、浸透塩と共に作用するように適合され、これは所定の薬物放出プロフィールを提供する。浸透塩は被覆される必要がなく、アマンタジン塩との混合される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コア中に活性薬物および浸透塩を含有する浸透デバイスであって、活性薬物の放出速度を低下させ、そして活性薬物の放出プロフィールをコア中の浸透塩の量を増加することによって変更させる浸透デバイスに関する。１つの実施形態において、浸透デバイスは、コア中に塩酸アマンタジンおよび塩化ナトリウムを含有する。コア中に存在する塩化ナトリウムの量に依存して、浸透デバイスは、塩酸アマンタジンのＳ字型（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ）、擬ゼロ次（ｐｓｅｕｄｏ−ｚｅｒｏ ｏｒｄｅｒ）またはゼロ次（ｚｅｒｏ ｏｒｄｅｒ）放出を提供し得る。
【背景技術】
【０００２】
浸透デバイスは、長期間にわたって制御された様式で、使用環境に医薬、栄養素、食品、農薬、除草剤、殺菌剤、殺藻剤、化学試薬および当業者に公知の他のもののような有効活性剤を送達することに有用性を示している。公知のデバイスとしては、浸透圧を利用して浸透デバイスのコア中に含有した活性剤の放出を制御する錠剤、トローチ、丸薬またはカプセル、および他のものが挙げられる。いくつかの浸透デバイスはまた、使用環境において侵食を受けるか、または緩やかに溶解し、それによって活性剤を徐々に分配する１種またはそれ以上の物質を含有する層を含む。
【０００３】
浸透デバイスの半透性壁を通過して外部液体に対して浸透圧勾配を示す浸透塩は、長い間、浸透デバイスのコア中で使用されてきた。Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第３,９７７,４０４号、同第４,００８,７１９号、同第４,０１４,３３４号、同第４,０３４,７５８号および同第４,０７７,４０７、Ｚａｆｆａｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,０３６,２２７号および同第４,０９３,７０８号には、浸透塩を有効剤と混合して使用することが記載され、飽和溶液含有有効剤を形成する浸透塩で外部液体への有効剤の溶解性は制限され、デバイスから浸透圧によって送達される。この浸透塩は、浸透塩またはそれらの混合物と活性剤を、それらをリザーバに充填する前に均一または不均一に混合するか、またはそれらをリザーバに充填した後に自己混合させることによって使用される。実施中、浸透塩はデバイスの中に液体を引き込み、浸透塩の溶液を生成し、この浸透塩溶液は未溶解有効剤および溶解有効剤を伴って輸送してデバイスからデバイスの外部に送達される。Ｆａｏｕｒに対する米国特許第６,２４８,３５９号および同第６,５９９,５３２号ならびにＦａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．に対する同第６,５６９,４５６号、同第６,５７２,８９０号、同第６,５９９,２８４号、同第６,５９９,５３２号、同第６,６０５,３０２号および同第６,６１３,３５７号ならびにＶｅｒｇｅｚ ｅｔ ａｌ．に対する同第６,５２１,２５５号は、浸透塩がコア中の活性薬物の懸濁または溶解のいずれかを促進することを教示する。浸透塩は、浸透塩からの活性薬物の放出を制御するために浸透デバイスのコアに組み入れることができる。上で参照される明細書には、活性薬物の放出速度を低下させ、活性薬物の放出プロフィールをコア中の浸透塩の量を増加することによって、ある次（ｏｒｄｅｒ）から別の次の放出プロフィールに、またはある形から別の形の放出プロフィールに変更させることは開示されていない。
【０００４】
浸透デバイスからの活性剤の制御放出は、以下の多くの異なる放出プロフィールに従って生じ得る：一次、擬一次、ゼロ次、擬ゼロ次、Ｓ字型、遅延型、定速放出、パルス型およびそれらのいくつかの組み合わせ。代表的に、薬物は、浸透デバイスによって効果的に送達されるために、５０〜３００ｍｇ／ｍｌの範囲内の溶解性を有さなければならない。
【０００５】
非常に溶解性の高い薬物塩は、浸透デバイス中に処方することが困難であり得ることは一般的によく知られている。一般的に、薬物の溶解性が高くなればなるほど、浸透デバイスに処方することがますます困難となる。これは、薬物塩があまりにも瞬時に溶解しやすい傾向にあり、それにより薬物の時期尚早な放出（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｒｅｌｅａｓｅ）、薬物の負荷ダンピング（ｌｏａｄ ｄｕｍｐｉｎｇ）または薬物の制御放出よりもむしろ急激な（ｒａｐｉｄ）放出をもたらすためである。ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９１），８（１），８８−９２）に従って、≦５０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する薬物は、≧９５％の薬物負荷がゼロ次速度式に従って放出されるような制御様式で、浸透デバイスによって放出されるべきである。高い水溶性（例えば、≧３００ｍｇ／ｍｌ）を有する薬物は、非常に低い割合の薬物負荷のみがゼロ次速度式に従って放出されるような制御様式で、浸透デバイスによって放出されるべきである。従って、ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．は、一次からゼロ次に薬物プロフィールを変更しようとして、薬物溶解度の調節を提案する。ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．は、ＮａＣｌが小型浸透ポンプを形成するために酢酸酪酸セルロースで被覆したＮａＣｌ結晶のような制御放出形態で存在しなければならないことを特に記載する。彼らは、「このポンプインポンプの設計は、塩酸ジルチアゼム核錠環境内での溶解性調節剤（塩化ナトリウム）の急減および大きな付随する濃度変化を防止するのに必要であった」ことを記載する。従って、ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．は、塩化ナトリウムによって得られた所望の効果は未被覆塩化ナトリウム結晶では達成できないことを教示する。ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．によると、明らかに、未被覆ナトリウムは、非常に早く溶解し、ジルチアゼムの放出速度を低下させる。
【０００６】
浸透デバイスのコア内に生じる複雑な相互作用に起因して、非常に水溶性である薬物の溶解速度を制御し、そして低下させるように開発された一般的な適用アプローチはない。実際、いくつかの浸透デバイス賦形剤は、薬物放出を減速させるよりもむしろ加速させる。
【０００７】
浸透デバイスにおけるオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）としての塩化ナトリウムの使用は周知である。当該技術は、一般的に、オスマジェントの量が増加することにより、浸透圧が増加し、それにより浸透デバイスのコアからの薬物放出速度が増大することを教示する。先行技術は、二層コアまたは多層コアを有する浸透デバイスを開示し、この浸透デバイスにおいて、少なくとも１つの層はオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）または水膨潤性ポリマー（ｗａｔｅｒ ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）と組み合わせた塩化ナトリウムを含有する「押し出し（ｐｕｓｈ）」層または「置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）」層である。ＮａＣｌはポリマーマトリクス内に水を引き込む働きをし、これによりポリマーを湿らせ、そして膨張させる。
【０００８】
塩化ナトリウムおよび他の賦形剤と組み合わせた薬物の薬学的に許容しうる塩を含有する単一コアを有する浸透デバイスは公知である。特に、当該技術では、以下のような、塩化ナトリウムおよび他の賦形剤と組み合わせた薬物を含有する単一コアを有する浸透デバイスを開示する：塩酸プソイドエフェドリン（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,５３７,５７３号中；Ｆａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,００４,５８２号中；Ｈａｍｅｌ ｅｔ ａｌ．米国特許第４,８０１,４６１号中；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．米国特許第５,４５８,８８７号、同第５,６５４,００５号および同第５,５５８,８７９号中）、ベンラファキシン塩酸塩（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｆａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,３５２,７２１号中）、レボキセチンメタンスルホン酸塩（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（Ｓｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,３８７,４０３号中）、カルバマゼピン（Ｐｕｔｈｌｉ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,５３４,０９０号中）、ロフェコキシブ（Ｆａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,４９１,９４９号中）、シサプリド一水和物（Ｆａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,００４,５８２号中）、ニフェジピン（Ｋｅｔｔｅｌｈｏｉｔ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,２９４,２０１号中）；または他の薬物（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．米国特許第５,７３６,１５９号および同第５,８３７,３７９号中）。当該技術ではまた、二層コアまたは多層コアを有する浸透デバイスで、層の１つが、薬物および賦形剤の中でも特に塩化ナトリウムを含有するデバイスが開示される（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．米国特許第５,７８５,９９４号中；Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．米国特許第５,８６６,１６４号中）。薬物含有層中に活性薬物および塩化ナトリウムを含有する二層コアを有する浸透デバイスは、以下に開示される：Ｆａｏｕｒに対する米国特許第６,３５２,７２１号（これは、それぞれベンラファキシン塩酸塩および塩化ナトリウム、シサプリドおよび塩化ナトリウムならびにニフェジピンおよび塩化ナトリウムを含有するコア層を含む３つの浸透デバイスについて教示する）、Ｇｕｉｔｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５,６７４,８９５号、同第５,８４０,７５４号、同第５,９１２,２６８号、同第６,１２４,３５５号、同第６,２６２,１１５および米国特許出願公開２００１０００５７２８ならびにＧｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願公開２００１０００９９９５（これらは、オキシブチニンおよび塩化ナトリウムを含有するコア層を開示する）；ならびにＳｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６,３８７,４０３号（これは、レボキセチンメタンスルホン酸塩および塩化ナトリウムを含有するコア層を開示する）。Ｖｅｒｇｅｚ ｅｔ ａｌ．に対する国際公開ＷＯ０３／０３９５１９およびＷＯ０３／０３９４３６は、コアの各層に薬物を含有する二層コアを含む浸透デバイスを開示する；塩化ナトリウムを含有する薬物層組成を例示される。多層コアを有する浸透デバイスは、Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５,７８５,９９４号に開示され、この特許において、１つの層はジルチアゼムＨＣｌのような薬物および賦形剤の中でも特に塩化カリウムを含有する。上記の特許の全てにおいて、浸透塩は、デバイス中に液体を引き込むことによってコアの浸透圧を増加させ、それにより活性薬物の溶液または懸濁液を生成させ、次いで増大した速度でデバイスから送達させるオスマジェントとして開示される。上記の特許は、活性薬物の放出速度を低下させ、そして活性薬物の放出プロフィールをコア中の浸透塩の量を増加することによって調節することを何ら開示していない。先行技術に開示されるような塩化ナトリウムおよび薬物の質量百分率は、非常に多様である。
【０００９】
しかし、当該技術は、浸透デバイスにおけるＮａＣｌの使用に関して一貫していない：Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａ ｅｔ ａｌ．（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００１），５６（１２），９５８−９６２）；およびＬｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２００２），９１（９），２０４０−２０４６）。
【００１０】
従って、この領域の技術は予測不可能であり、薬物塩を含有する浸透ポンプにおいて塩化ナトリウムの量を増加することが、薬物塩の放出速度を減少または増大させるかどうかを、確信をもって、または先験的に予測することはできないことを意味する。このことは特定の薬物塩および浸透塩の組み合わせについて、とりわけ当てはまる。
【００１１】
アマンタジンは、米国において、即放性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）の錠剤形態およびシロップ形態でＳＹＭＭＥＴＲＥＬTMという商標でＥｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．から市販されている。パーキンソン病、アルツハイマー病およびいくつかの型の痴呆の治療にアマンタジンを投与することは周知である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ 第５６編 ２００２に言及されるように、気分障害の中でも特にうつ病に対するアマンタジン治療の副作用の存在は公知である。さらに、アマンタジンは多数の他の薬物と所望でない相互作用を受ける。
【００１２】
Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＡｙｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許番号第６,２１７,９０５号、同第５,２２１,５３６号ならびに同第５,１９０,７６３号ならびにＥｄｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許番号第５,１９２,５５０号および同第５,０５７,３２１号は、アマンタジンのような抗パーキンソン病薬を含有する二層浸透デバイス製剤を開示する。この実施形態において、コアは二層であり、そして薬物組成物および押し出し（ｐｕｓｈ）組成物を含有する。塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは塩化マグネシウムのような浸透塩は、押し出し組成物に含まれ得る。
【００１３】
Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧｕｉｔｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５,３５８,７２１号は、アマンタジンのような抗ウイルス薬を含有する二層浸透デバイス製剤を開示する。この実施形態において、コアは二層であり、そして薬物組成物および押し出し組成物を含有する。塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは塩化マグネシウムのような浸透塩は、押し出し組成物に含まれ得る。
【００１４】
Ｒｕｄｎｉｃ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許番号第６,２８４,２７６号は、医薬送達の間、その完全な状態を維持し、そしてそれを通過させる通路を有する半透性壁および半透性壁内の組成物からなる浸透性医薬送達系を開示し、この開示において、この組成物は限られた溶解性の医薬品、医薬品の溶解性を高める非膨張剤および非膨張浸透剤からなる。２７６特許は、その浸透デバイスに使用するのに適切な薬物としてアマンタジンを記載する。
【００１５】
浸透デバイスの分野において、薬物の放出プロフィールを変更することが、浸透デバイスが投与される患者において観察される臨床的利益に関する効能を有し得ることは公知である。投与されている薬物、治療されている疾患または障害、対象において観察される臨床反応および他の考慮すべきことに依存して、特定の制御放出プロフィールが、意図した臨床的利益を提供するために選択される。いくつかの状況において、ゼロ次放出プロフィールが好ましいが、他の状況において、一次放出プロフィールまたはＳ字型放出プロフィールが観察される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
所望の放出速度プロフィールを提供するための二層またはそれ以上の層を有する浸透デバイスの製造は、困難であり、そして特殊な製造機械が必要である。従って、以下の、制御放出投薬形態を提供することは当該技術における改良点となるものであり、この形態は容易に製造され、そして浸透デバイスのコア中の塩化ナトリウムの量を調節することにより活性剤の所望の溶性もしくは不溶性の塩酸塩のための所望の放出速度または放出速度プロフィールを生じさせるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、制御様式でアマンタジンを放出する浸透デバイスを提供する。アマンタジンの放出速度は、コアに添加されるＮａＣｌのような浸透塩の量の増加に伴って減少する。アマンタジン塩および浸透塩は、共通イオンを有する。浸透塩それ自体は、放出速度制御コーティングで被覆されていない。浸透塩は結晶形態または粉末形態で存在し、そしてアマンタジンおよび他の賦形剤と混合して浸透デバイスのコア中に含有される。コアは、成分が均一または不均一に混合されている非層状単一コアである。
【００１８】
本発明の１つの局面は、半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスを提供し、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ．該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうるな賦形剤の混合物を含有し；
ｂ．該浸透塩は放出速度制御コーティングで被覆されておらず；
ｃ．半透膜の浸透性は、浸透塩と共に作用するように適合され、浸透デバイスからのアマンタジン塩の放出プロフィールを制御し；
ｄ．該アマンタジン塩および浸透塩は、共通イオンを有し；そして
ｅ．アマンタジン塩は、一次、ゼロ次もしくは擬ゼロ次またはＳ字型制御放出プロフィールに従って放出され、必要に応じて、浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩の放出はある期間遅延される。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態は、１）アマンタジン塩が塩酸アマンタジン、無機塩または鉱酸塩であるものを包含する。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態において、浸透塩がハロゲン化金属、ハロゲン化アルカリ金属または塩化ナトリウムであることを包含する。共通イオンは、例えば、イオンの中でも特に塩化物イオンであり得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、アマンタジン塩対浸透塩の質量比は、３：１〜７０：１、４：１〜３０：１、２：１〜３０：１または２：１〜６００：１の範囲である。
【００２２】
いくつかの実施形態は、アマンタジンの種々の放出速度および／または放出プロフィールを提供する。例えば、浸透デバイスは、少なくとも４時間、少なくとも８時間または少なくとも１２時間にわたるアマンタジン塩のゼロ次または擬ゼロ次放出を提供し得る；半透膜は、コア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し得るので、浸透デバイスはアマンタジンのＳ字型放出プロフィールを提供する；半透膜は、コア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し得るので、浸透デバイスはアマンタジンのゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを提供する；半透膜は、コア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し得るので、浸透デバイスはアマンタジンの一次放出プロフィールを提供する；浸透デバイスは、アマンタジン塩のＳ字型放出プロフィール；またはそれらの組み合わせを提供する。
【００２３】
アマンタジンの種々の放出速度または放出プロフィールは、変数の組み合わせによって達成することができる。例えば、半透膜は粘度の高い酢酸セルロースおよび粘度のより低い酢酸セルロースを含有し得る；半透膜が、酢酸セルロース（約７質量％〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性の）対酢酸セルロース全量の質量比０：１〜０.２：１を含有し、その結果浸透デバイスは、少なくとも４時間にわたってアマンタジン塩のゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを提供する；半透膜が、酢酸セルロース（約７質量％〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性の）対酢酸セルロース全量の質量比０.２：１〜１：１を含有し、その結果浸透デバイスは、アマンタジン塩の一次放出プロフィールを提供する；または半透膜が、酢酸セルロース（約７質量％〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性の）対酢酸セルロース全量の質量モル比０：１〜１：１を含有し、その結果浸透デバイスは、アマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、浸透デバイスは、薬物を即放するための第二の活性剤を含有する外部被覆を含む。外部被覆は迅速に放出するコートであり得る。迅速に放出する外部被覆中の第二の活性薬物は、抗うつ薬および抗不安薬からなる群から選択され得る。例示的なものとしては、シタロプラムが挙げられる。例示的な抗不安薬としては、ブスピロンが挙げられる。
【００２５】
あるいは、または追加的に、浸透デバイスのいくつかの実施形態は、コア中に第二の活性薬物をさらに含有する。コア中の第二の活性薬物は、異なる抗パーキンソン病薬、すなわちアマンタジン以外の抗パーキンソン病薬であり得る。この場合において、コアは少なくともアマンタジンおよび異なる第二の抗パーキンソン病薬を含有する。コア中の第二の抗パーキンソン病薬は、ロピニロール、セレギリン、レボドパ、カルビドパ、レボドパとカルビドパとの組み合わせまたはそれらの組み合わせであり得る。
【００２６】
本明細書中に開示される種々の実施形態の組み合わせは、本発明の範囲内にあるとされる。
【００２７】
以下の図面は本明細書の一部であり、そして本発明の特定の局面をさらに明確に示すために盛り込まれる。本発明は、本明細書中の特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の１つまたはそれ以上を参照することによってより明確に理解され得る。
【００２８】
本発明は、本明細書に提供される以下の定義を参照することによってより明確に理解され得る。
【００２９】
「即放」（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、放出が始まってから数秒〜３０分以内で環境に活性剤が放出され、および投与後、１秒〜１５分以内に放出が始まることを意味する。
【００３０】
「速放」（ｒａｐｉｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、放出が始まってから１〜５９分または１分〜３時間で環境に活性剤が放出されること、および投与後または投与後の遅延期間（時間のずれ）の終了後、数分で放出の開始が可能であることを意味する。
【００３１】
「制御放出」（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、約８時間〜約１２時間まで、１６時間まで、１８時間まで、２０時間まで、１日まで、または１日より大までの長期間をかけて環境に活性剤が放出されることを意味する。制御放出は、投与後または投与後の遅延期間（時間のずれ）の終了後、数分で放出が開始され得る。
【００３２】
「持続放出」（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、デバイスが投与される対象の血液または標的組織中で一定の薬物レベルを維持して活性剤を制御放出することを意味する。
【００３３】
「徐放」（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、長期間にわたって環境に投薬形態から活性剤を制御放出することを意味する。本明細書で使用される場合、用語「徐放」プロフィールとは、薬学の技術において広く認識されているような定義する。徐放投薬形態は、長期間にわたって実質的に一定速度で薬物を放出するか、または実質的に一定量の薬物を長期間にわたって付加的に放出する。以下の用語が薬学で使用されるように、薬物放出に関する用語「徐放」は、用語「制御放出」、「持続放出」（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、「持続放出」または「徐放」（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）を包含する。
放出遅延であるが、制御放出である投薬形態は、薬物の放出遅延、次いで薬物の制御放出を提供するものである。放出遅延（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、投薬形態からの活性成分の放出が従来の即放性の製品からの放出よりも遅い時間で起こるように調節されている任意の製剤技術を意味する。言い換えると、薬物の制御放出の開始が、初期期間によって遅延される。遅延の期間は、一般的に約５分〜１０時間、または３０分〜１０時間、または１時間〜１０時間である。
【００３４】
ゼロ次放出プロフィールは、単位時間当たり一定量の薬物を放出する投薬形態の放出プロフィールを特徴とする。擬ゼロ次放出プロフィールは、ゼロ次放出プロフィールに近似するものである。０≦ａ＜ｔ≦ｂの時間間隔で、その放出速度が一定のままである（または平均値±１０％内で相対的に一定である）場合、溶解曲線はゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを示す。以下の式に従う任意のプロフィール：
（Ｍ（ｔ）／Ｍr）＝ｋ（ｔ−ａ）n ０.９≦ｎ≦１.１
は、以下の放出速度式：
（１／Ｍ）（ｄＭ／ｄｔ）＝ｋｎ（ｔ−ａ）n-1
を有する。
【００３５】
例示的なゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールは図４にある。
Ｓ字型放出プロフィールは、制御様式であるが、第一放出期間では非常に遅く、次いで第二放出期間では早く、そして最後に第三放出期間では非常に遅く薬物を放出する投薬形態の放出プロフィールを特徴とし、放出プロフィールはＳ字に似る。両極端を除いてその放出速度が時間間隔（ａ，ｂ）内で単一の極大に達する場合、溶解曲線は、０≦ａ＜ｔ≦ｂの一定の時間間隔内でＳ字型放出プロフィールを示す。これは、以下の式：
ワイブル関数
（Ｍ（ｔ）／ＭT）＝Ｗinf｛１−ｅｘｐ｛−［（ｔ−ｔi）／β］α｝｝パラメーター範囲：
ｔl：０〜３
β：７〜１２
α：１＜α＜３
Ｗinf：０.５〜１.１
によって決定して、放出速度が、ａ≦ｔ＜Ｔ*の間で時間の増加関数であり、かつ時間の減少関数であるように時点Ｔ*を考慮することに相当する。
【００３６】
例示的なＳ字型放出プロフィールを図５に表す。
一次放出プロフィールは、単位時間当たりの薬物チャージの一定割合（ａ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ａ ｄｒｕｇ ｃｈａｒｇｅ）を放出する投薬形態の放出プロフィールを特徴とする。擬一次放出プロフィールは、一次放出プロフィールに近似するものである。放出速度が持続するモノトーンの時間の減少関数である場合、溶解曲線は、一定の時間間隔０≦ａ＜ｔ≦ｂ内で一次または擬一次放出プロフィールを示す。特に、以下の式：
（Ｍ（ｔ）／ＭＴ）＝１−ｅｘｐ（−ｋｔ）
によって決定して、その放出速度が、残っている未溶解の薬物量に比例する場合はいつでも、溶解曲線は一次放出プロフィールを示す。
【００３７】
Ｆｉｃｋｉａｎまたは変則（ａｎｏｍａｌｏｕｓ）Ｆｉｃｋｉａｎ拡散制御放出式：
（Ｍ（ｔ）／ＭＴ）＝ｋｔn，０.３≦ｎ≦０.７
によって表されるように、薬物放出速度が時間と共に減少する場合、溶解曲線は擬一次放出プロフィールを示す。
【００３８】
例示的な一次放出プロフィールを図６に表す。
「単一コア」とは、二層もしくはそれ以上の層または薄層に分かれていない浸透デバイスのコアを意味する。コアは、浸透デバイスの半透膜内に封入された組成物であると考えられる。コアの成分は、不均一混合物または均一混合物として存在してもよい。均一混合物は、製剤の組成がコアの部分の至るところで実質的に同じであるように全ての成分が完全に混合されているものである。コア成分を混合すること、および直接圧縮することの組み合わせ工程は、一般的に均一混合物を提供する。不均一混合物は、コア成分が２つまたはそれ以上のグループに分けられているものであり、このグループは、別々に処理され、２つまたはそれ以上の各々のブレンド（薬物を含有する少なくとも１つのブレンドおよび浸透塩を含有する少なくとも１つのブレンド）を形成する。次いで、ブレンドは一緒に混合され、そして圧縮され、単一コアを形成する。不均一混合物を、湿式造粒法、乾式造粒法、ペレット法またはそれらの組み合わせによって得ることができる。
【００３９】
塩酸アマンタジンは、Ｎｏｒｔｈｅａｓｔ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ（Ｓｈｅｎｙａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）のような会社から市販されている。本明細書中で使用される場合、用語「アマンタジン」とは、アマンタジンの遊離塩基または塩形態をいう。アマンタジン塩は、無機酸付加塩として存在し得る。アマンタジンの無機塩は、一般的に鉱酸塩である。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩またはリン酸塩が有用である。アマンタジンの塩酸塩は、特に、本発明に従って使用するのに適切である。
【００４０】
浸透塩は有機塩または無機塩であり、浸透塩およびアマンタジン塩は共通イオンを有する。「共通イオン」とは、アマンタジン塩および浸透塩が各々同一のイオンを有することを意味する。アマンタジン塩および浸透塩が実際に、同じイオンを共有することを意味しない。無機浸透塩は、代表的に、ハロゲン化金属、特に、ハロゲン化アルカリ金属またはハロゲン化土類金属（ｅａｒｔｈ ｍｅｔａｌ ｈａｌｉｄｅ）、とりわけ塩化ナトリウムである。一例として、限定はしないが、塩酸アマンタジンおよびＮａＣｌは、共通の塩化物イオンを有する。
本発明の浸透デバイス錠剤の放出プロフィールは、コア中に存在する塩化ナトリウムの量に従って変化することになる。
【００４１】
図１は、実施例１に記載される浸透デバイス錠剤についてのアマンタジンインビトロ溶解プロフィールを表す。インビトロでの試験は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ溶出装置（パドル）を用いて、蒸留水（９００ｍｌ）中、１分間に５０回転の固定撹拌速度で、温度を３７±０.５℃に維持しながら行った。サンプルをガスクロマトグラフィーによって試験した。
【００４２】
コーティング処方Ａで被覆したコア中に０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ａ１ ＮａＣｌ ０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、一次放出プロフィールに近似する。
【００４３】
【表１】
【００４４】
コーティング処方Ａで被覆したコア中に１０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ａ２ ＮａＣｌ １０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、ゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールに近似する。
【００４５】
【表２】
【００４６】
コーティング処方Ａで被覆したコア中に１５％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ａ３ ＮａＣｌ １５％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、ゼロ次放出プロフィールに近似する。
【００４７】
【表３】
【００４８】
コーティング処方Ａで被覆したコア中に２０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ａ４ ＮａＣｌ ２０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、ゼロ次放出プロフィールに近似する。
【００４９】
【表４】
【００５０】
コーティング処方Ｂで被覆したコア中に１０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ｂ１ ＮａＣｌ １０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、第一の徐放相、次いでより早い放出相および最後の徐放相を有するＳ字型である。
【００５１】
【表５】
【００５２】
コーティング処方Ｂで被覆したコア中に２０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ｂ２ ＮａＣｌ ２０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。薬物放出の第二相の遅れの原因となる薬物放出がより遅く開始するものを除いて、放出プロフィールはＢ１の放出プロフィールと近似する。
【００５３】
【表６】
【００５４】
実施例１の浸透デバイス錠剤のコーティング処方Ａで被覆したコア中の塩化ナトリウムの量が増加すると、アマンタジンの放出速度を低下させ、そしてアマンタジンの放出プロフィールが、図１に示されるように、一次放出プロフィールからゼロ次放出プロフィールに変更される（放出プロフィールＡ１ ＮａＣｌ ０％、Ａ２ ＮａＣｌ １０％、Ａ３ ＮａＣｌ １５％およびＡ４ ＮａＣｌ ２０％）。実施例１のコーティング処方Ｂで被覆したコア中の塩化ナトリウムの量が増加すると、アマンタジンの放出速度が低下し、そしてアマンタジンの放出プロフィールが、図１に示されように、アマンタジンの制御放出の開始を遅延させることで変更される（放出プロフィールＢ１ ＮａＣｌ １０％およびＢ２ ＮａＣｌ ２０％）。
【００５５】
半透膜の浸透性は、浸透塩と共に作用するように適合され、浸透デバイスからのアマンタジン塩の放出プロフィールを制御することができる。上記の半透膜ＡおよびＢの浸透性は異なる。半透膜Ｂの組成は、半透膜Ｂと浸透塩が共に作用して、最初に約１〜３時間の第一放出期間に薬物の非常に遅い制御放出、次いで約４〜５時間の第二放出期間に薬物のより早い制御放出、そして最後に８時間〜１６時間の第三放出期間に薬物の違った速度の遅い制御放出を提供するようなものである。言い換えると、膜Ｂは薬物のＳ字型放出に影響を与える。半透膜Ａの組成は、半透膜Ａと浸透塩が共に作用して、約８〜１０時間にわたって薬物のゼロ次放出または擬ゼロ次放出を提供し、実質的に全ての薬物を約１０時間以内の放出するようなものである。
【００５６】
半透膜の組成は、浸透性が異なる膜を提供するように適合され得る。膜Ａの例示的な処方（実施例１）は、約８５.７％〜９８.３％の等級１セルロースエステルおよび約１.７％〜１５.０％の可塑剤を含有する。
【００５７】
膜Ｂの例示的な処方（実施例１）は、約３３.３％〜６１.２％の等級１の第一のセルロースエステル、約３３.３％〜６１.２％の等級２の第二のセルロースエステルおよび約１.７％〜１５.０％の可塑剤を含有し、これらは膜コーティングの質量百分率として表される。
【００５８】
コア中に種々の量の塩化ナトリウムおよび半透膜中に種々の量の２つの種々の酢酸セルロースポリマーを含有して製造された３００ｍｇ強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤（実施例２）は、一次放出プロフィール、ゼロ次放出プロフィールおよびＳ字型放出プロフィールを含む対応する異なるアマンタジン放出プロフィールを提供する（図２および３、放出プロフィールはＡ〜Ｊである）。それぞれゼロ次もしくは擬ゼロ次、一次もしくは擬一次およびＳ字型放出プロフィールに対応する３つの範囲を規定した、非線形混合効果モデル（図７）を使用することによって、溶解曲線Ａ〜Ｊは組成パラメーターに関連付けられた。コア中のアマンタジンＨＣｌ／ＮａＣｌの質量比および半透膜中に存在する酢酸セルロースポリマーの全量に対する等級１酢酸セルロースポリマー（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｇｒａｄｅ１）の質量比は、特徴的な溶解曲線型の３つの範囲を規定する。これらの範囲を規定する組成パラメーター境界を、以下の表に示す。
【００５９】
【表７】
【００６０】
半透膜中の酢酸セルロースの質量比は、半透膜中に存在する酢酸セルロースポリマーの全量に対する等級１酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｇｒａｄｅ１）の質量比として定義され、半透膜は規定量の等級１酢酸セルロース、可塑剤および規定量の等級２酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｇｒａｄｅ２）を含有する。従って、質量比０.２：１の酢酸セルロースは、半透膜中に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、２０質量％の等級１酢酸セルロースおよび８０質量％の等級２酢酸セルロースを含有する半透膜を定義する。質量比０：１の酢酸セルロースは、等級２酢酸セルロースおよび可塑剤を含有するが、等級１酢酸セルロースを含有しない半透膜を定義し、等級１酢酸セルロースが膜から除かれることを意味するか、または膜中の１００質量％の酢酸セルロースが等級２酢酸セルロースであることを意味する。質量比１：１の酢酸セルロースは、半透膜中に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、１００質量％の等級１酢酸セルロースを含有する半透膜を定義し、これにより膜は等級１酢酸セルロースおよび可塑剤を含有し、そして等級２酢酸セルロースを除く。可塑剤の質量は酢酸セルロースの質量比を決定するための計算に含まれないことに注意すべきである。上記の本文は等級１および等級２の酢酸セルロースに言及しているが、等級３酢酸セルロース（以下を参照のこと）が等級１または等級２の酢酸セルロースに代えて使用され得る。同様に、可塑剤に加えて、３つの異なるグレードの酢酸セルロースを半透膜に含有させることもまた可能である。
【００６１】
組み合わせＩの質量比を有する浸透デバイスが製造される場合、これらは、少なくとも４時間、少なくとも８時間または少なくとも１２時間で、アマンタジンの一次または擬一次放出を提供する。組み合わせＩの浸透デバイスは、アマンタジンＨＣｌ対ＮａＣｌの質量比６００：１〜３０：１の範囲、そして酢酸セルロースの質量比０.２：１〜１：１の範囲で含有する。従って、半透膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて（すなわち、本明細書中に記載されるような他の成分を含有し得る半透膜それ自体の全量には基づいていない）、それぞれ等級１酢酸セルロースの質量百分率は２０質量％〜１００質量％の範囲であり得、そして等級２酢酸セルロースの質量百分率は８０質量％〜０質量％の範囲であり得る。
【００６２】
組み合わせＩＩの質量比を有する浸透デバイスが製造される場合、これらは、少なくとも４時間、少なくとも８時間または少なくとも１２時間で、アマンタジン塩のゼロ次または擬ゼロ次放出を提供する。組み合わせＩＩの浸透デバイスは、アマンタジンＨＣｌ対ＮａＣｌの質量比６００：１〜３０：１の範囲、そして酢酸セルロースの質量比０：１〜０.２：１の範囲で含有する。従って、半透膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ等級１酢酸セルロースの質量百分率は０質量％〜２０質量％の範囲であり得、そして等級２酢酸セルロースの質量百分率は１００質量％〜８０質量％の範囲であり得る。
【００６３】
組み合わせＩＩＩの質量比を有する浸透デバイスが製造される場合、これらは、アマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する。組み合わせＩＩＩの浸透デバイスは、アマンタジンＨＣｌ対ＮａＣｌの質量比３０：１〜２：１の範囲、そして酢酸セルロースの質量比０：１〜１：１の範囲で含有する。従って、半透膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ等級１酢酸セルロースの質量百分率は０質量％〜１００質量％の範囲であり得、そして等級１酢酸セルロースの質量百分率は１００質量％〜０質量％の範囲であり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態によれば、浸透デバイスは、アマンタジン塩対浸透塩の質量比４：１〜３０：１の範囲を有し、半透膜は、等級１酢酸セルロース対酢酸セルロースの全量の質量比０.３：１〜０.７：１の範囲で含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する。
【００６５】
蒸留水（９００ｍｌ）中、１分間に５０回転の固定撹拌速度で、３７±０.５℃の温度に維持しながら、ＵＳＰ ＴｙｐｅＩＩ溶出装置（パドル）で試験した場合、本発明の特定の実施形態に従って製造した投薬形態は、好ましくは以下の溶解プロフィールを示す。
【００６６】
【表８】
【００６７】
本発明の浸透デバイスは、水溶性のおよび／または侵食可能なコーティングを含み得、このコーティングは不活性であるか、または薬物を含有する。このコーティングは、半透膜を被覆して包囲し、そしてコーティングの添加の前に通路が形成されている場合、膜中の予め形成されている全ての通路をふさぐ（ｐｌｕｇ）。水溶性および／または侵食可能なコーティングは、一般的に、使用環境において、少なくとも部分的に、および必要に応じて、実質的に完全に、水溶性または侵食可能である不活性かつ非毒性の物質を含む。不活性または薬物含有の水溶性コーティングに適切な物質の選択は、薬物含有コーティングからの所望の薬物放出速度および薬物含有コーティングに対するコアからの薬物送達の所望の分離に依存する。速溶性コートは、口腔および／または胃、十二指腸、空腸または上部小腸のような上部消化管中で溶解する。物質の例としては、Ｇｕｉｔｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許４,５７６,６０４号およびＧｕｉｔｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,６７３,４０５号およびＦａｏｕｒ ｅｔ ａｌに対する同第６,００４,５８２号ならびにテキストＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ，第二編（Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ．編 １９８９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）に記載のものであり、これらの関連開示は、参照により本明細書に加入される。いくつかの実施形態において、速溶性コートは、唾液、胃液または酸性液に溶解する。
【００６８】
本発明の水溶性および／または侵食可能なコーティングを製造するのに適切な物質としては、限定しないが、一例として、カラギーナン、フコイダン、ガティガム、トラガント、アラビノガラクタン、ペクチンおよびキサンタンのような水溶性多糖類ゴム；アルギン酸ナトリウム、トラガントナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈｉｎ）および、ガティガムナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｕｍ ｇｈａｔｔａｔｅ）のような多糖類ゴムの水溶性塩；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなアルキル基が１〜７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖である、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース；メチルセルロースのような合成水溶性セルロースベースの薄膜成形物質ならびにヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシブチルメチルセルロースからなる群から選択されるメンバーのようなそのヒドロキシアルキルメチルセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースナトリウムのような他のセルロースポリマー；ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。この目的に使用され得る他の薄膜成形物質としては、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ゼラチンとポリビニルピロリドンとのブレンド、ゼラチン、グルコース、糖類、ポビドン、コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリ（ビニルピロリドン）−ポリ（ビニルアセテート）コポリマーが挙げられる。水溶液コーティングは、水溶性コーティングの挙動を変更するか、または変更しない他の薬学的賦形剤を含有し得る。当業者は、上記の物質がフィルム形成ポリマーを包含することを理解する。
【００６９】
水溶性／または侵食可能なコーティングに使用し得る他の物質としては、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース（ＭＣＣ、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．製のＡｖｉｃｅｌ．ＴＭ．）、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）（６０：４０）コポリマー（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製のＥＶＡＣ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ＭＭＡ、Ｎ,Ｎ’−ビス（メタクリロイルオキシエチルオキシカルボニルアミノ）−アゾベンゼンの存在下で合成されるＨＥＭＡ：ＭＭＡ：ＭＡのターポリマー、アゾポリマー、腸溶性コーティング被覆時限放出システム（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ，Ｌｔｄ．，ＵＫ製のＴｉｍｅ Ｃｌｏｃｋ(R)）が挙げられ、そしてペクチン酸カルシウムが水溶性コート中に含有され得る。
【００７０】
半透性壁を被覆し、そして通路をブロックする不活性な水溶性および／または侵食可能なコートは、選択的溶解または侵食を介して通路のブロックを取り除き、浸透送達過程を開始させることのできる合成または天然の物質から製造される。このゆっくりまたは早く溶解する水溶性コートは、第一の外部液体に対しては非透過性であるが、第二の外部液体に可溶性であり得る。この特性は、核中の活性化合物の制御放出および選択放出の達成を促進し得る。
【００７１】
いくつかの実施形態において、不活性な水溶性および／または侵食可能なコートは、胃液、酸性液または極性液体のような第一の使用環境の液体に不溶であり、そして腸液、実質的にｐＨが中性もしくは塩基性の液体または非極性液体のような第二の使用環境の液体に可溶または侵食可能である。広範な種類の他のポリマー物質が、このような種々の溶解特性を有することが公知であり、そして水溶性コートに含有され得る。このような他のポリマー物質としては、限定しないが、一例として、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリ（ビニルアセテート）フタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＥＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＭＭＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：２） コポリマー、ＥｕｄｒａｇｉｔTMＬ−３０−Ｄ（ＭＡ−ＥＡ，１：１）、ＥｕｄｒａｇｉｔTMＬ−１００−５５（ＭＡ−ＥＡ，１：１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＣｏａｔｅｒｉｃTM（ＰＶＡＰ）、ＡｑｕａｔｅｒｉｃTM（ＣＡＰ）、ＡＱＯＡＴTM（ＨＰＭＣＡＳ）およびそれらの組み合わせが挙げられる。水溶性コートはまた、溶解補助剤、安定性調節剤および生体吸収性エンハンサーを含有し得る。
【００７２】
不活性な水溶性および／または侵食可能なコート中に使用するための任意のポリマー物質は、胃液の作用に抵抗して半透性壁を介する浸透が起こらないようにするが、コア中の物質の１種またはそれ以上の物質が腸管内で可溶化し、これにより浸透ポンプによるコア中の薬物の送達を開始させる腸溶性物質を包含する。この必要条件に容易に適合する物質は、ステアリン酸マグネシウムおよび他の類似の賦形剤と混合した、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４という商標でＢＡＳＦから販売されている物質のような、ポリ（ビニルピロリドン）−ビニルアセテートコポリマーである。水溶性および／または侵食可能なコートはまた、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ ３０という商標でＢＡＳＦから販売されているポビドンおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ−１５という商標でＤｏｗから販売されているヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し得る。これらの物質は、所望の溶液粘度に従って、種々の濃度のポリマーを有する溶液に調製し得る。例えば、ＫｏｌｌｉｄｏｎTM Ｋ ３０の１０％Ｐ／Ｖ水溶液は２０℃で約５.５〜８.５ｃｐｓの粘度を有し、そしてＭｅｔｈｏｃｅｌTM Ｅ−１５の２％Ｐ／Ｖ水溶液は２０℃で約１３〜１８ｃｐｓの粘度を有する。
【００７３】
不活性な水溶性および／または侵食可能なコートはまた、胃液に対し実質的に耐性があり、そして腸または結腸のいずれかでの放出を促進する他の適切な物質も含有し得る。この目的のために、不活性な水溶性および／または侵食可能なコートは、胃内でおよび浸透デバイスが胃内に留まる間、溶解、崩壊またはその構造を変化することがない１種またはそれ以上の物質を含有し得る。胃内でその完全性を維持する代表的な物質としては、（ａ）ケラチン、ケラチンサンダラック−トルー、サロール（サリチル酸フェニル）、サロールβ−ナフチルベンゾエートおよびアセトタンニン、サロール＋ペルーバルサム、サロール＋トルー、サロール＋マスチックガム、サロールとステアリン酸およびサロールとシェラックからなる群から選択されるメンバー；（ｂ）ホルマリン処理タンパク質、ホルマリン処理ゼラチンおよびホルマリン処理架橋ゼラチンならびに交換樹脂からなる群から選択されるメンバー；（ｃ）ミリスチン酸硬化ヒマシ油−コレステロール、ステアリン酸−羊脂、ステアリン酸トルーバルサムおよびステアリン酸−ヒマシ油からなる群から選択されるメンバー；（ｄ）シェラック、アンモニア処理シェラック、アンモニア処理シェラック−サロール、シェラック−羊毛脂、シェラック−アセチルアルコール、シェラック−ステアリン酸−トルーバルサムおよびシェラックｎ−ステアリン酸ブチルからなる群から選択されるメンバー；（ｅ）アビエチン酸、メチルアビクテート（ｍｅｔｈｙｌ ａｂｉｃｔａｔｅ）、ベンゾイン、トルーバルサム、サンダラック、マスチック＋トルーおよびマスチック＋アセチルアルコールからなる群から選択されるメンバー；（ｆ）メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されるアニオン系ポリマーで表わされるアクリル樹脂、メタクリルおよびメタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーアクリル樹脂、アルクアクリル酸（ａｌｋａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）およびアルクアクリル酸アルキルエステルのコポリマー、分子量１５０,０００のジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、分子量１３５,０００のメタクリル酸−メチルメタクリレート ５０：５０コポリマー、分子量１３５,０００のメタクリル酸−メチルメタクリレート ３０：７０コポリマー、分子量７５０,０００のメタクリル酸−ジメチルアミノエチル−メタクリレート−エチルアクリレート、分子量１,０００,０００のメタクリル酸−メチルメタクリレート−エチルアクリレートおよび分子量５５０,０００のエチルアクリレート−メチルメタクリレート−エチルアクリレートのようなアクリル樹脂；および（ｇ）セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロースナトリウム、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メチルセルロースフタレート、セルロースエステル−エーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロースのアルカリ塩、酢酸フタル酸セルロースのアルカリ土類塩、酢酸フタル酸セルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのアンモニウム塩、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリビニルアセテートフタレートジエチルフタレート、フタル酸ジブチル、アルキルが１〜７個の直鎖および分枝鎖のアルキル基を含むフタル酸ジアルキル、アリールフタレートからなる群から選択されるメンバーを含有する腸溶性組成物、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００７４】
浸透デバイスの半透膜は、使用環境からコアへの液体の通過に対して実質的に透過性であり、そしてコアからの活性剤の通過に対しては実質的に不透過性である物質から形成される。薬学技術において当業者に公知の半透性壁を形成する多くの一般的な物質が、この目的に適切である。物質の例としては、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルが挙げられる。しかし、本発明の浸透デバイスにおいて必要とされる他の物質と組み合わせて使用する場合、酢酸セルロース（ＣＡ）およびポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、特にＰＥＧ ４００を含有する半透膜がうまく機能することが見出されている。このＣＡとＰＥＧの特定の組み合わせにより、コア中の活性剤の十分制御された放出プロフィールを浸透デバイスに与え、そしてその化学的および物理的完全性を使用環境中で維持する半透膜が提供される。ＣＡ：ＰＥＧの割合は、一般的に、ＣＡ約５０〜９９質量％：ＰＥＧ約５０〜１質量％の範囲、およびＣＡ約９５質量％：ＰＥＧ約５質量％の範囲である。この割合は透過性および最終的には浸透デバイスの放出プロフィールを変化させるために変更し得る。他の適切な物質としては、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロースおよびそれらの組み合わせのようなセルロースアシレートの群から選択されるメンバーが挙げられ得る。多くの適切なポリマーは、アルゼンチン特許１９９,３０１号、米国特許第６００４,５８２号および本明細書中で引用した参考文献に記載されたものを包含し、これらの開示は参照によって本明細書に加入される。
【００７５】
代表的な物質としては、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ、ジおよびトリセルロースアルカニレート、モノ、ジおよびトリセルロースアロイレートなどからなる群から選択されるメンバーが挙げられる。ポリマーの例としては、１までのＤ.Ｓ．および２１％までのアセチル含量を有する酢酸セルロース；３２〜３９.８％のアセチル含量を有する酢酸セルロース；１〜２のＤ.Ｓ．および２１〜３５％のアセチル含量を有する二酢酸セルロース；２〜３のＤ.Ｓ．および３５〜４４.８％のアセチル含量を有する三酢酸セルロース；などが挙げられる。さらに具体的なセルロースポリマーとしては、１.８のＤ.Ｓ．ならびに３９.２〜４５％のプロピオニル含量および２.８〜５.４％のヒドロキシル含量を有するプロピオン酸セルロース；１.８のＤ.Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含量および３４〜３９％ブチリル含量を有する酢酸酪酸セルロース；２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量および０.５〜４.７％のヒドロキシル含量を有する酢酸酪酸セルロース；セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネートおよびセルローストリオクラノエートのような２.９〜３のＤ.Ｓ．を有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクラノエート、セルロースジペンタールのような２.２〜２.６のＤ.Ｓ．を有するセルロースジアシレートなどが挙げられる。さらなる半透性ポリマーとしては、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、低ｐＨを有する使用環境に対する酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３,１７３,８７６号、同第３,２７６,５８６号、同第３,５４１,００５号、同第３,５４１,００６号および同第３,５４６,１４２に開示されるようなポリアニオンとポリカチオンの共沈によって形成された交差結合選択的半透性ポリマー；ＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎの米国特許第３,１３３,１３２号に開示されるような半透性ポリマー；軽い交差結合ポリスチレン誘導体；交差結合ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、交差結合ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）が挙げられる。これらおよび他のポリマーは、米国特許第３,８４５,７７０号、同第３,９１６,８９９号、同第４,７６５,９８９号および同第４,１６０,０２０；ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ Ｒｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．，編；１９７１；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）に開示される。
セルロースエステルは、それらのセルロースの鎖長ならびに鎖に結合するエステル基の種類および数の点で異なる。酢酸セルロースについて、アセチル含量が増加すると、浸透性は低下する。等級１酢酸セルロースは、７〜１０質量％のヒドロキシル基を含み、そしてＡＳＴＭ Ｍｅｔｈｏｄ Ｄ １３４３によって測定して２００〜２８０秒の粘性を有する。等級２酢酸セルロースは、３〜５質量％のヒドロキシル基を含み、そして６〜４５秒の粘性を有する。等級３酢酸セルロースは、３〜５％のヒドロキシル基を含み、そして１００〜２４０秒の粘性を有する。
【００７６】
半透膜の製造において使用するのに適切な酢酸セルロースのいくつかの例示的なグレードはまた、以下の表に記載され、これは一例として包含される。種々のグレードの酢酸セルロースは、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ，ＵＳＡ）から容易に入手可能である。
【表９】
＊粘性はＡＳＴＭ Ｄ８１７（処方Ａ）およびＤ１３４３に記載されるように測定し、これらの開示は参照によって本明細書に加入される。
【００７７】
可塑剤は本発明のデバイスに含まれ、デバイスのコートまたはコア中に使用されるポリマーの性質および特性を変化させることができる。本明細書中で使用される場合、用語「可塑剤」とは、本発明で使用されるポリマーまたはバインダーを可塑化または軟化し得る全ての化合物を包含する。可塑剤は、ポリマーまたはバインダーの融点またはガラス転移温度（軟化温度）を低下可能であるべきである。低分子量ＰＥＧのような可塑剤は、一般的に、それらを含有しているポリマーの平均分子量の範囲を広くし、これによりそのガラス転移温度または軟化温度を低下させる。可塑剤はまた、一般的に、ポリマーの粘度を低下させる。可塑剤は本発明の浸透デバイスにある特定の好都合な物理的特性を与えることができる。
【００７８】
本発明に有用な可塑剤として、限定しないが、一例として、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、オイル、有機小分子、脂肪族ヒドロキシル基を有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、単一ブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセリンが挙げられ得る。このような可塑剤にはまた、エチレングリコール、１,２−ブチレングリコール、２,３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、乳酸エチル、乳酸ブチル、エチルグリコレート、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびアリルグリコレートが挙げられる。このような可塑剤は全て、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のような供給元から市販されている。可塑剤の組み合わせを本発明の処方中に使用してもよいこともまた意図され、そしてそれは本発明の範囲内にある。ＰＥＧベースの可塑剤は市販されているか、またはＰｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，編；Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）に開示されているような種々の方法により製造でき、その開示は参照により本明細書に加入される。
【００７９】
本発明の代替の実施形態は、時間の経過と共に追加の通路を形成するため壁中にポア成形（体）を含む。
【００８０】
コアの活性剤の放出は、活性剤の放出プロフィールが放出遅延、次いで制御放出を示すように、遅延させることができる。このようなデバイスは遅延制御放出デバイスと称される。
【００８１】
本発明の浸透デバイスは、少なくとも１つの通路（ポア、穴または開口部）を含み、これは半透性壁の外部とデバイスのコアとを連絡させる。通路は、半透膜中に通路を形成する任意の公知の方法に従って形成され得る。このような方法としては、例えば、１）ビットまたはレーザーを半透膜に通してドリル穴を開けること；２）浸透デバイスが水性の使用環境にある場合、半透膜を形成する組成物内に水溶性物質を含ませ、ポアを形成させること；３）半透膜にパンチ穴を開けること；または４）半透性薄膜に穴を開けるためのピンを有する錠剤パンチを利用することが挙げられる。通路は、半透性壁および半透膜上に被覆された１種またはそれ以上の任意の他の薄膜、または半透膜とコアとの間を貫通し得る。通路は所望の形にすることができる。いくつかの実施形態において、通路はレーザードリルで穴を開けられ、そして卵形、楕円、スロット、スリット、十字型または円に形成される。
【００８２】
浸透デバイスの半透膜中に通路を形成する方法は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第４,０８８,８６４号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,０１６,８８０号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する同第３,９１６,８９９号、Ａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,２８５,９８７号、Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,７８３,３３７号、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．に対する同第５,５５８,８７９号、Ｈａｍｅｌ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,８０１,４６１号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する同第３,８４５,７７０号、Ｆａｏｕｒに対するＰＣＴ国際公開ＷＯ ０４／１０３３４９およびＦａｏｕｒに対する米国特許第６,８０９,２８８号に開示され、これらの開示は、参照によって本明細書に加入される。
【００８３】
壁中に予め形成された通路は、代表的に、レーザーもしくはドリルによる穿孔のような機械的手段、または当業者に公知の任意の他の類似方法によって作り出される。通路は、一般的に、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．‘８６４に開示されるものに類似する装置を使用して制御レーザー穿孔によって形成され、これらの全体の開示は参照によって本明細書に加入される。制御レーザー穿孔方法の特定の実施形態は、使用される機器に従って変わる。Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．‘８６４のレーザー機器は、本明細書中に記載されるように改変され、本発明に従う浸透デバイスを製造することができる。他の適切なレーザー機器、それらの使用方法は、Ｅｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．‘７９３およびＲｏｙ’７７１に開示され、これらの全体の開示は参照によって本明細書に加入される。Ｆａｏｕｒ（米国付与前特許公開番号２００２／００９９３６１）の工程およびシステムをまた使用して、壁中に予め形成された通路および／またはエッチ（ｅｔｃｈ）を形成することができる。
【００８４】
予め形成された通路は、デバイスを使用する間、そのサイズを実質的に維持するように製造され得るか、または投薬形態を使用する間、サイズが大きくなるように製造され得る。異なる大きさ、形および機能を有する予め形成された通路を使用することができる。
【００８５】
壁中に予め形成された通路は、所定または任意の様式で溶解または断裂可能であり、拡大後、予め形成された通路の形を作って、所定のまたは任意に決められた形に近づけることができる。通路のサイズが大きくなる程度はまた、少なくとも１種の賦形剤の粘度、分子量または置換度に関連し得る。一般的に、少なくとも１種の賦形剤の粘度、分子量または置換度が大きくなると、通路のサイズが大きくなる程度も増大する。
【００８６】
本発明に従うデバイスは、１つまたはそれ以上の予め形成された通路（２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の予め形成された通路を含む）を含み得る。複数の、予め形成された通路は一緒になって、使用している間に、コアから成分を制御放出し得るように適合させることのみが必要である。いくつかの実施形態において、膜は０.２ｍｍ〜０.８ｍｍの範囲の直径を有する１つの予め形成された通路を含む。他の実施形態において、膜に存在する予め形成された通路の全面積は、０.１２ｍｍ2〜２.１ｍｍ2の範囲である。
【００８７】
本発明の浸透デバイスのコアは活性剤および浸透剤を含有し、そして本明細書中で議論されるような多くの他の物質をさらに含有することができる。存在する活性剤の量は、外部被覆について上記のように変動可能である。一般的に、活性剤は、非被覆コアの０.１〜９９.９質量％の範囲の量で存在する。使用される活性剤および浸透デバイスの意図される使用に従って、変動することになる。
【００８８】
本発明の浸透デバイスは、液体中に全体的にまたは部分的に溶解し得る、浸透に効果的な溶質または浸透剤（すなわち、オスマジェント）を含み得る。これらのオスマジェントは、コアからのアマンタジンの懸濁または溶解のいずれかを促進する。オスマジェントの例としては、有機および無機の化合物（例えば、塩、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、ｄ−マンニトール、尿素、酒石酸、ラフィノース、スクロース、α−ｄ−乳糖一水和物、グルコース、コハク酸マグネシウム、コハク酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、トルエンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、それらの組み合わせおよび当該分野で周知の他の類似もしくは同等の物質が挙げられる。Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第４,０７７,４０７号（この全体の開示が参照によって本明細書に加入される）は、適切なオスマジェントを開示する。
【００８９】
１つまたはそれ以上の浸透性ポリマーはまた、活性剤の送達を促進するためにデバイスのコアに添加され得る。浸透性ポリマーは浸透デバイス分野の当業者に周知であり、そして特許および科学文献に十分に記載される。浸透性ポリマーの例としては、水と接触した際に膨張する親水性ポリマーが挙げられる。浸透性ポリマーは、植物起源もしくは動物起源または合成のものであってもよい。浸透性ポリマーの例としては、以下が挙げられる：分子量３０,０００〜５,０００,０００を有するポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）；分子量１０,０００〜３６０,０００を有するポリ（ビニルピロリドン）；アニオンヒドロゲルおよびカチオンヒドロゲル；高分子電解質複合体；低アセテート残基（ｌｏｗ ａｃｅｔａｔｅ ｒｅｓｉｄｕａｌ）を有し、必要に応じてグリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋され、重合度２００〜３０,０００を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース、交差結合寒天とカルボキシメチルセルロースとの混合物；ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物；カルボキシメチルセルロースナトリウム；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリエチレンオキシド；Ｎ−ビニルラクタム類のポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル；ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロックコポリマーゲル；カロブゴム；ポリアクリル酸ゲル；ポリエステルゲル；ポリウレアゲル；ポリエーテルゲル；ポリアミドゲル；ポリペプチドゲル；ポリアミノ酸ゲル；ポリセルロース酸ゲル；カルボポール分子量２５０,０００〜４,０００,０００を有する酸性カルボキシポリマー；Ｃｙａｎａｍｅｒポリアクリルアミド；交差結合インデン−マレイン酸無水物ポリマー；Ｇｏｏｄ−ＲｉｔｅTM分子量８０,０００〜２００,０００を有するポリアクリル酸；ＰｏｌｙｏｘTM分子量１００,０００〜５,０００,０００を有するポリエチレンオキシドポリマー；デンプングラフトコポリマー；およびＡｑｕａ−ＫｅｅｐｓTMアクリル酸ポリマー多糖。これらの物質は、水または他の生体液に曝された場合、平衡状態になるまで膨潤または膨張する。この体膨張を使用して、製造の間に壁、殻またはコーティング中に形成されている開口部を通って薬剤を物理的な力で外に出す。不水溶性活性剤は、主として不溶性粒子として放出されるので、従ってバイオアベイラビリティーが制限される。浸透性ポリマーの例は、米国特許第５,４２２,１２３号；同第４,７８３,３３７号；同第４,７６５,９８９号；同第４,６１２,００８号；同第４,３２７,７２５号；同第４,６０９,３７４号；同第４,０３６,２２８号；同第４,９９２,２７８号；同第４,１６０,０２０号；同第４,６１５,６９８号に開示される。浸透性ポリマーは、一般的に、非常に高い程度で膨潤または膨張し、通常２〜６０倍の体積増加を示す。浸透性ポリマーは、交差結合であってもなくてもよい。１つの実施形態において、膨潤可能な親水性ポリマーは、共有結合またはイオン結合によって形成されている交差結合のような軽く交差結合される。
【００９０】
本発明の浸透デバイスはまた、吸着剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色料、着香料、甘味料、固結防止剤、バインダー、希釈剤、直接打錠賦形剤、錠剤崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、不透明化剤および／またはつやだし剤を含み得る。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、用語「吸着剤」とは、物理的または化学的（化学吸着）の手段により、その表面上に他の分子を保持し得る薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、粉末炭および活性炭ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、用語「抗酸化剤」とは、酸化を抑制し、従って、酸化過程による製剤の劣化を防止するために使用される薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸（ｈｙｐｏｐｈｏｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラートおよびメタ重亜硫酸ナトリウムおよび当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、用語「緩衝剤」とは、酸もしくはアルカリの希釈または添加の際、ｐＨの変化に抵抗するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性の酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムの無水物および二水和物ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、用語「甘味料」とは、製剤に甘味を付与するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、用語「固結防止剤」とは、製造の間、打錠機のパンチやダイスへの錠剤成分のスティッキングを防止する薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、ＰＥＧ、硬化植物油、鉱油、ステアリン酸および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、用語「バインダー」とは、錠剤顆粒化において粉体粒子の接着をもたらすのに使用される物質を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、圧縮可能な糖（例えばＮｕＴａｂTM）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよびアルファ化デンプンならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９７】
必要に応じて、本発明の浸透デバイス中にバインダーを含んでもよい。バインダーの例としては、アカシア、トラガント、ゼラチン、デンプン、セルロース物質（例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）、アルギン酸およびそれらの塩、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖類、ベントナイト、砂糖、転化糖、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１２７）、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水溶媒中のセルロース誘導体、これらの組み合わせおよび当業者に公知の他のものが挙げられる。他のバインダーとしては、例えば、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、これらの組み合わせおよび当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、用語「希釈剤」または「充填剤」とは、錠剤およびカプセルの製造において、所望のかさ、流動性および圧縮特性を与えるために充填剤として使用される不活性物質を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、スクロース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトールおよびデンプンならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、用語「直接打錠賦形剤」とは、直接圧縮錠剤製剤において使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、二塩基性リン酸カルシウム（例えばＤｉｔａｂ）および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、用語「流動促進剤」とは、造粒の流動性を促進するために錠剤およびカプセル製剤に使用される薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコン、シリコンヒドロゲルおよび当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、用語「滑沢剤」とは、錠剤圧縮の間、摩擦を低減するために錠剤に使用される物質を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、用語「不透明化剤」とは、カプセルまたは錠剤のコーティングに不透明性を付与するために使用される化合物を意味することを意図する。単独または着色料と組み合わせて使用してもよい。このような化合物としては、限定しないが、一例として、二酸化チタンおよび当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、用語「錠剤つやだし剤」とは、被覆錠剤に魅力的な光沢を付与するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、カルナウバロウおよびホワイトワックスならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、用語「錠剤崩壊剤」とは、より容易に分散または溶解するより小さい粒子への固体塊の崩壊を促進するために固体投薬形態中に使用される化合物を意味することを意図する。錠剤崩壊剤の例としては、限定しないが、一例として、コーンスターチ、ポテトスターチ、それらのアルファ化デンプンおよび化工デンプンのようなデンプン；甘味料；ベントナイトのような粘土；微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ）；カルボキシメチルセルロースカルシウム；セルロースポリアクリリンカリウム（例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ）；アルギネート；デンプングルコール酸ナトリウム；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガントのようなゴム；および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「着色料」とは、固体の医薬製剤（例えば、錠剤）に色を付与するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ.３；ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ.２０；ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ.６；ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ.２；Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ.５；Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ.５；Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ.８；カラメルおよび酸化第二鉄；赤；他のＦＤ＆Ｃ染料およびブドウ皮抽出物、ビート赤粉末、ベータカロチン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカのような天然着色剤；ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。着色料の使用量は所望により変化する。
本明細書中で使用される場合、用語「着香料」とは、医薬製剤に好ましい香りおよびしばしばにおいを付与するために使用される化合物を意味することを意図する。矯味矯臭剤または着香料の例としては、合成のフレーバー油および着香芳香剤および／または天然オイル；植物、葉、花、果実などの抽出物、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。これらとしてはまた、桂皮油、冬緑油、ハッカ油、チョウジ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、苦扁桃油およびカシア油が挙げられる。他の有用なフレーバーとしては、バニラ、柑橘油（レモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツを含む）および果実エッセンス（リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む）が挙げられる。特に有用であることが解っているフレーバーとしては、市販のオレンジ、グレープ、チェリーおよび風船ガムフレーバーおよびこれらの混合物が挙げられる。着香料の量は、所望の官能効果を含む種々の因子に依存し得る。フレーバーは当業者の所望の任意の量で存在する。特に好ましいフレーバーは、グレープフレーバーおよびチェリーフレーバーならびにオレンジのようなシトラスフレーバーである。
【０１０６】
本発明のデバイスはまた、浸透デバイスのコアまたは層の湿潤性または崩壊性を改良する、１種またはそれ以上の一般的に公知の界面活性剤または共溶媒を使用することができる。
【０１０７】
本発明の浸透デバイスはまた、オイル（例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油のような固定油；オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸（ｉｓｏｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）のような脂肪酸；ならびにオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドのような脂肪酸エステル）を含み得る。エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールのようなアルコール；２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール；ポリ（エチレングリコール）４５０のようなエーテル；鉱油およびワセリンのような石油炭化水素；水またはこれらの混合物と、薬学的に適切な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を用いるか、または用いることなく、これらを混合し得る。
【０１０８】
石鹸および合成洗浄剤は、洗剤組成物の界面活性剤およびビヒクルとして利用してもよい。適切な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が挙げられる。適切な洗浄剤としては、カチオン系洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート）；アニオン系洗浄剤（例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキルサルフェート、オレフィンサルフェート、エーテルサルフェートおよびモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート）；非イオン系洗浄剤（例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン）−ブロック−ポリ（オキシプロピレン）コポリマー）；および両性洗浄剤（例えば、アルキルアミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩）；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０１０９】
上記していない種々の他の成分も、所望の活性剤放出プロフィールを最適化するために本発明の処方に添加することができ、このような成分としては、限定しないが、一例として、グリセリルモノステアレート、ナイロン、酢酸酪酸セルロース、ｄ,ｌ−ポリ（乳酸）、１,６−ヘキサンジアミン、ジエチレントリアミン、デンプン、誘導デンプン、アセチル化モノグリセリド、ゼラチンコアセルベート、ポリ（スチレン−マレイン酸）コポリマー、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、ヒマシ油ワックス（ｃａｓｔｏｒｗａｘ）、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸グリセロール、ポリ（エチレン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、１,３−ブチレン−グリコールジメタクリレート、エチレングリコール−ジメタクリレートおよびメタクリレートヒドロゲルが挙げられる。
【０１１０】
医薬製剤分野で使用される化合物は、一般的に、種々の機能または目的にかなうと解されるべきである。従って、本明細書中で示した化合物が１回のみ言及されるか、または本明細書中で２つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的または機能は示された目的または機能のみに限定されると解釈すべきではない。
【０１１１】
本明細書で使用される語句「薬学的に許容しうる」とは、健全な医療上の判断の範囲において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比に相応する、これらの化合物、物質、組成物および／または投薬形態をいう。
【０１１２】
各デバイスに組み込まれる治療化合物の量は、少なくとも１またはそれ以上の単位投与量であり、そして公知の薬学原則に従って選択され得る。治療化合物の有効量は、具体的に考慮される。用語「有効量」について、例えば、医薬に関しては、薬学的有効量が考慮されることは勿論である。薬学的有効量は、必要なまたは所望の治療反応を導き出すのに十分な薬物もしくは薬学的活性物質の量（ａｍｏｕｎｔ）または量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）であり、言い換えれば、患者に投与した場合に評価できる生物学的反応を導き出すのに十分な量である。
【０１１３】
本明細書中で使用される用語「単位投薬形態」とは、ある量の治療化合物を含有するデバイスを意味し、その量は１またはそれ以上の所定単位が単回治療投与として提供され得るものとする。
【０１１４】
本発明の浸透デバイスは、本明細書中に開示される方法または当業者に周知の方法に従って製造され得る。例えば、１つの製造技術に従って、コアを構成する活性剤および賦形剤を固体、半固体またはゼラチン状の形態に混合し、次いで湿潤させ、そして特定のスクリーンで篩い、顆粒を得る。次いで、顆粒を乾燥機で乾燥させ、そして例えば、パンチングにより圧縮し、未被覆コアを形成する。圧縮された未被覆化のコアを、次いで、壁を構成する適切な物質溶液で被覆する。その後、各コアを包囲する壁を、例えば、レーザー装置で穿孔し、前述の様式で予め形成された通路を形成する。必要とされる場合、薬物含有外部被覆はスプレーコーティングまたは圧縮コーティングとして壁に被覆を塗布し得る。所望である場合、本発明のデバイスは、所望の光沢、色、味または他の美的特性を得るために当該分野で一般的に行われているとおりに仕上げコートで被覆することができる。仕上げコートを製造するのに適切な物質は、当該分野周知であり、そして引用される参考文献の多くの開示中に記載されており、その内容は参照によって本明細書に加入される。
【０１１５】
本発明の投薬形態は、アマンタジン治療に反応する疾患、障害および／または症状の種々の治療方法に使用される。アマンタジン治療に反応する症状、障害および／または疾患としては、限定しないが、パーキンソン病、薬物性錐体外路反応（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、および特に、ハイリスク患者（例えば、危険な公共奉仕の地位にある者、免疫抑制された患者、老人ホームに入っている者、ハイリスク患者との接触者および重症のインフルエンザＡ型ウイルス感染に罹っている者）における、インフルエンザＡ型ウイルスの種々の株に起因する感染症の徴候および症状が挙げられる。本発明の投薬形態はまた、アマンタジンと第二の薬物との組み合わせに反応する疾患、障害および／または症状の種々の治療方法に使用される。本発明は、制御放出様式のアマンタジンと即放または速放様式の抗うつ剤との組み合わせ投与（例えば、アマンタジンと、シタロプラム（実施例３）、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミンまたはエスシタロプラムとの組み合わせ）のための浸透デバイスを包含する。本発明はまた、１種またはそれ以上の異なる障害または疾患に関連する、所望でない振戦、運動不能症、運動障害または動作緩慢を改善するための、制御放出様式のアマンタジンと即放または速放様式の抗不安薬との組み合わせ投与（例えば、アマンタジンと、ブスピロン（実施例４）またはトラゾドン）のための浸透デバイスを包含する。本発明はまた、コアから制御放出される様式での、アマンタジンと第二の抗パーキンソン病薬との組み合わせ投与（例えば、アマンタジンと、ロピニロール、セレギリンまたはレボドパ・カルビドパ）のための浸透デバイスを包含する。用語「抗パーキンソン病薬」とは、パーキンソン病の治療において使用される当該技術で公知の薬物を意味する。
【０１１６】
一般的に、アマンタジン浸透デバイスの使用は、アマンタジン治療に反応する障害、疾患または症状を治療または予防する方法を提供し、この方法において、アマンタジン即放投薬形態と比較して、有害事象の罹患率でより低い（実施例５）。
【０１１７】
３つの制御放出浸透性アマンタジン処方（Ｔ１、Ｔ２およびＴ３）を、実施例７に従って製造した。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ１は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗ未満のＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロース（７〜１０％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ２は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロースを含有する。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ３は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗ未満の等級１酢酸セルロースを含有する。実施例８に開示される無作為化４ウェイ（ｗａｙ）クロスオーバーデザインを使用して、参照のような絶食条件下、浸透性アマンタジン処方Ｔ１、Ｔ２およびＴ３ならびに従来の即放錠剤（Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．のＳｙｍｍｅｔｒｅｌR）の相対的なバイオアベイラビリティー（吸収の程度）を比較した。アマンタジンの薬物動態学的パラメーターの平均値を以下の表に示す。
【０１１８】
【表１０】
驚くべきことに、本発明の浸透デバイス処方Ｔ１、Ｔ２およびＴ３から放出されたアマンタジンのバイオアベイラビリティーは、処方の組成に従って変化した。バイオアベイラビリティーは、以下の順序で減少した：Ｔ１＞Ｔ２＞Ｔ３。さらに、Ｔ２およびＴ３は、参照製品と比較して、所望されるバイオアベイラビリティーの最小値の８０％を下回る平均バイオアベイラビリティーを得た。Ｔ１は、参照と比較して約８７％のアマンタジンバイオアベイラビリティーを与えた。従って、本発明はまた、共通イオンを有するアマンタジン塩および塩を含有するコア、およびコアを包囲し、そして予め形成された開口部を有する半透膜を含む浸透デバイスから放出されるアマンタジンのバイオアベイラビリティーを変化させる方法を提供し、本方法は、コア中のアマンタジン塩対浸透塩の質量比を変更し、そして半透膜に存在する酢酸セルロースの全量に対する等級１酢酸セルロースの質量比を変更することを含み、ここで、半透膜は等級１酢酸セルロース、等級２酢酸セルロースおよび可塑剤を含有する。
【０１１９】
以下の実施例は網羅的であると考慮されるべきでなく、本発明によって意図される多くの実施形態のほんのわずかな例を説明するに過ぎない。本明細書中に記載される方法に従って、本発明の浸透デバイスを製造することができる。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
コア中にコーティングＡ、および０、１０、１５および２０％の塩化ナトリウムを含有する２００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤、ならびにコア中にコーティングＢ、および１０および２０％の塩化ナトリウムを含有する２００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤を、以下の一般的方法で製造した。塩酸アマンタジン（２００ｍｇ）、希釈剤（７０〜２００ｍｇ）およびバインダー（１８〜３０ｍｇ）を、初めに、１０００ｒｐｍ未満でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して別々に篩って一様な大きさにし、次いで８０００ｒｐｍ未満でスクリーン００２０−００６９を備えたＦｉｔｚ Ｍｉｌｌを使用して予め粉砕しておいた塩化ナトリウムと混合造粒機中で２５分以内で混合し、均一粉末ブレンドを形成させた。継続的に混合しながら、精製水を粉末ブレンドに徐々に添加することによって造粒過程を開始すると、乾燥粉末成分の粘稠度が変化し顆粒となった。湿った顆粒を１０００ｒｐｍ未満の速度でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌに通して篩い、次いで湿気をとるために５０℃の固定床中で乾燥させた。次に、サイズを小さくするために、乾燥顆粒を２,０００ｒｐｍ未満でスクリーンＲ９９１μを備えるＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して粉砕する。次いで、１００メッシュスクリーンを通して予め篩っておいた流動促進剤（０.２〜５ｍｇ）および滑沢剤（１〜７ｍｇ）の混合物を添加し、そして約１５分間混合した。得られた混合物を直径８.０ｍｍのパンチを備える圧縮機で圧縮し、未被覆コアを形成させた。未被覆コアの平均質量は、約３００〜５００ｍｇであった。
【０１２１】
２つのコーティング組成物を製造した：アセトンと精製水のブレンド中セルロースエステル（１８.０〜２９.０ｍｇ）および低分子量可塑剤（０.５〜３ｍｇ）を含有するコーティング組成物Ａ、ならびにアセトンと精製水のブレンド中２つの異なるセルロースエステル（各セルロースエステル（９.０〜１５.０ｍｇ））の混合物および低分子量可塑剤（０.５〜３ｍｇ）を含有するコーティング組成物Ｂ。０、５、１０および２０％の塩化ナトリウムを含有する得られた未被覆コアの一部を、コーティング組成物Ａで被覆し、次いで１０および２０％の塩化ナトリウムを含有する残りのコアをコーティング組成物Ｂで被覆した。膜コーティングは、約９.５〜３２.０ｍｇの重さがあった。
【０１２２】
次いで、各コアの膜コーティングをレーザー機器で穿孔し、半透性コートを通して０.２〜０.８ｍｍの少なくとも１つの通路を形成させた。
【０１２３】
１つの実施形態において、バインダーは、ポリ（ビニルピロリドン）、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖類、ベントナイト粘土、砂糖、ポロキサマー、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ポリ（プロピレングリコール）およびポリ（エチレンオキシド）からなる群から選択される；セルロースエステルは、酢酸セルロース、セルロースアシレート、セルロース脂肪酸エステルおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される；可塑剤は、ポリ（エチレングリコール）、低分子量ポリマー、クエン酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリン、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチルおよびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される；滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛からなる群から選択される；希釈剤は、微結晶セルロース、乳糖、スクロース、マンニトール、セルロース、デンプン、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群から選択される；そして流動促進剤は、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコンおよびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される。
【０１２４】
実施例２
本明細書中に記載されるように、３００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤を製造した。浸透デバイス錠剤は、表示される量で以下の成分を含有する：
【０１２５】
【表１１】
塩酸アマンタジン（３００ｍｇ）、希釈剤１（２０〜１１０ｍｇ）、希釈剤２（２０〜６０ｍｇ）、バインダー（１５〜３０ｍｇ）および浸透性ポリマー（０〜４５ｍｇ）を、初めに、５００ｒｐｍ未満でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して別々に篩って一様な大きさにし、次いで８０００ｒｐｍ未満でスクリーン００２０−００６９を備えたＦｉｔｚ Ｍｉｌｌを使用して予め粉砕しておいた塩化ナトリウム（０〜１５０ｍｇ）と混合造粒機中で５分以内で混合し、一様な粉末ブレンドを形成させた。継続的に混合しながら、精製水を粉末ブレンドに徐々に添加することによって造粒過程を開始すると、乾燥粉末成分の粘稠度が変化し顆粒となった。湿った顆粒を５００ｒｐｍ未満の速度でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌに通して篩い、次いで湿気をとるために５０℃の固定床中で乾燥させた。次に、サイズを小さくするために、乾燥顆粒を２,０００ｒｐｍ未満でスクリーンＲ９９１μを備えるＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して粉砕した。次いで、６０メッシュスクリーンを通して予め篩っておいた流動促進剤（０.２〜５ｍｇ）および滑沢剤（１〜７ｍｇ）の混合物を添加し、そして約５分間混合した。得られた混合物を直径１０〜１２ｍｍのパンチを備える圧縮機で圧縮し、未被覆コアを形成させた。未被覆コアの平均質量は、約３００〜５００ｍｇであった。
【０１２６】
コーティング組成物を以下のように製造した：セルロースエステル１（０〜５０ｍｇ）、セルロースエステル２（０〜５０ｍｇ）および低分子量可塑剤（０.５〜３ｍｇ）をアセトンおよび精製水にブレンドした。ブレンドを未被覆コアにスプレーし、被覆コアを得た。膜コーティングは、約２.５〜８０.０ｍｇの重さがあった。次いで、各コアの膜コーティングをレーザー機器で穿孔し、半透性コートを通して０.２〜０.８ｍｍの少なくとも１つの通路を形成させた。
１つの実施形態において、バインダーは、ポリ（ビニルピロリドン）、ポビドン、コポビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖類、ベントナイト粘土、砂糖、ポロキサマー、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ポリ（プロピレングリコール）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリ（エチレンオキシド）からなる群から選択される；セルロースエステルは、酢酸セルロース、セルロースアシレート、セルロース脂肪酸エステルおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される；可塑剤は、ポリ（エチレングリコール）、低分子量ポリマー、クエン酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリン、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチルおよびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される；滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛からなる群から選択される；希釈剤は、微結晶セルロース、乳糖、スクロース、マンニトール、セルロース、デンプン、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群から選択される；そして流動促進剤は、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコンおよびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される；そして浸透性ポリマーは、分子量３０,０００〜５,０００,０００を有するポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）、分子量１０,０００〜３６０,０００を有するポリ（ビニルピロリドン）、アニオンヒドロゲルおよびカチオンヒドロゲル、高分子電解質複合体、低アセテート残基を有し、必要に応じてグリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドと架橋し、そして重合度２００〜３０,０００を有するポリ（ビニルアルコール）、メチルセルロース、交差結合寒天とカルボキシメチルセルロースの混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、Ｎ−ビニルラクタム類のポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロックコポリマーゲル、カロブゴム、ポリアクリル酸ゲル、ポリエステルゲル、ポリウレアゲル、ポリエーテルゲル、ポリアミドゲル、ポリペプチドゲル、ポリアミノ酸ゲル、ポリセルロース酸ゲル、カルボポール分子量２５０,０００〜４,０００,０００を有する酸性カルボキシポリマー、Ｃｙａｎａｍｅｒ（ポリアクリルアミド）、交差結合インデン−マレイン酸無水物ポリマー、Ｇｏｏｄ−ＲｉｔｅTM分子量８０,０００〜２００,０００を有するポリアクリル酸、ＰｏｌｙｏｘTM分子量１００,０００〜５,０００,０００を有するポリエチレンオキシドポリマー、デンプングラフトコポリマーおよびＡｑｕａ−ＫｅｅｐｓTM（アクリル酸ポリマー）多糖からなる群から選択される。
【０１２７】
実施例３
薬物含有外部被覆中にシタロプラムＨＢｒ（５、１０および２０ｍｇ強度）を含有する実施例１または２の浸透デバイス錠剤を、一般的な手順に従って製造する。臭化水素酸シタロプラム、フィルム形成ポリマー、錠剤崩壊剤および可塑剤を精製水に添加し、コーティング懸濁液を形成する。この懸濁液を穿孔したパンコーター（ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ）中の錠剤にスプレーし、薬物充填被覆錠剤を得る。
精製水中にＯｐａｄｒｙを含む仕上コートを薬物充填被覆錠剤に塗布し、アマンタジン制御放出−シタプラム即放浸透デバイス錠剤を得る。
【０１２８】
実施例４
薬物含有外部被覆中にブスピロンＨＣｌ（５、７.５および１５ｍｇ強度）を含有する実施例１または２の浸透デバイス錠剤を、一般的な手順に従って製造する。
塩酸ブスピロン、フィルム形成ポリマー、錠剤崩壊剤および可塑剤をアセトンに添加し、コーティング懸濁液を形成する。この懸濁液を穿孔したパンコーター中の錠剤にスプレーし、薬物充填被覆錠剤を得る。
【０１２９】
精製水中にＯｐａｄｒｙを含む仕上コートを薬物充填被覆錠剤に塗布し、アマンタジン制御放出−ブスピロン即放浸透デバイス錠剤を得る。
【０１３０】
実施例５
レボドパ（Ｌ−Ｄｏｐａ）治療関連変動を伴うパーキンソン病に罹っている患者において、アマンタジンＣＲに対する薬物動態学的−薬力学的、二重盲検、活性剤およびプラシーボ対照、無作為化、クロスオーバー、反復投与研究を行う。研究の目標は、定常状態における各処方のアマンタジン薬物動態学的プロフィールと運動症状変動を経験する患者におけるレボドパに対する臨床反応とを相互に関連付けることである。
【０１３１】
アマンタジンＩＲ、ＣＲ（１００、１５０、２００、２５０または３００ｍｇ）またはプラシーボを、定常状態レベルに達する少なくとも７日間、毎日朝に投与する。レボドパ／ドーパ脱炭酸酵素インヒビターの患者の個人用量を変更せずに行い、そして同時に毎日投与する。レボドパ、その代謝物およびアマンタジンの血漿濃度を定常状態で測定し、そして運動反応をＵｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）およびＡｂｎｏｒｍａｌ Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ（ＡＩＭＳ）の運動部分を使用して定期的な間隔で定量化する。ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）またはＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影）のいずれかによる黒質線状体ドーパミン作用経路の画像を使用して、パーキンソン病の重症度とアマンタジンのＰＫ−ＰＤ効果との相関関係をさらに定量化する。公知のアマンタジン有害事象（Ａｅｓ）をまた、ＰＫ／ＰＤ （Ａｅｓ）相関関係を確立するために評価する。
【０１３２】
集団の薬物動態学的−薬力学的モデルを使用して、アマンタジンおよびレバドパの血漿濃度と臨床反応とを関連付ける。アマンタジンの定常状態薬物動態学的パラメーター（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎまたは変動％）と、以下：ＵＰＤＲスケール、ＡＩＭＳ、レボドパおよびその代謝物の薬物動態学的パラメーターまたはＡｅｓの発生率もしくは重症度の、いずれかの結果との用量比例関係は、ＰＤ患者におけるアマンタジンＩＲまたはＣＲの全身性濃度反応関係および用量関連様式における運動症状変動の改善または製品の安全性のプロフィールの改善における有効性の有意な証拠を示す。
【０１３３】
実施例６
本明細書中に記載されるように、１００、１５０および３００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤を製造した。浸透デバイス錠剤は、表示される量で以下の成分を含有する：
【表１２】
塩酸アマンタジン、希釈剤１、希釈剤２およびバインダーを、初めに、５００ｒｐｍ未満でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して別々に篩って一様な大きさにし、次いで８０００ｒｐｍ未満でスクリーン００２０−００６９を備えたＦｉｔｚ Ｍｉｌｌを使用して予め粉砕しておいた塩化ナトリウムと混合造粒機中で５分以内で混合し、均一粉末ブレンドを形成させた。継続的に混合しながら、精製水を粉末ブレンドに徐々に添加することによって、造粒過程を開始すると、乾燥粉末成分の粘稠度が変化し顆粒となった。湿った顆粒を５００ｒｐｍ未満の速度でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌに通して篩い、次いで湿気をとるために５０℃の固定床中で乾燥させた。次に、サイズを小さくするために、乾燥顆粒を２,０００ｒｐｍ未満でスクリーンＲ９９１μを備えるＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して粉砕した。次いで、６０メッシュスクリーンを通して予め篩っておいた流動促進剤および滑沢剤の混合物を添加し、そして約５分間混合した。得られた混合物を直径７〜１０ｍｍのパンチを備える圧縮機で圧縮し、未被覆コアを形成させた。１００、１５０および３００ｍｇのアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤の平均コア質量は、それぞれ１５０、２２５および４５０ｍｇである。
【０１３４】
コーティング組成物を以下のように製造した：セルロースエステル１、セルロースエステル２および低分子量可塑剤をアセトンおよび精製水にブレンドした。ブレンドを未被覆コアにスプレーし、被覆コアを得た。膜コーティングは、約８〜２０ｍｇの重さがあった。次いで、各コアの膜コーティングをレーザー機器で穿孔し、半透性コートを通して０.２〜０.８ｍｍの少なくとも１つの通路を形成させた。
【０１３５】
１つの実施形態において、バインダーは、ポリ（ビニルピロリドン）、ポビドン、コポビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖類、ベントナイト粘土、砂糖、ポロキサマー、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ポリ（プロピレングリコール）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリ（エチレンオキシド）からなる群から選択される；セルロースエステルは、酢酸セルロース、セルロースアシレート、セルロース脂肪酸エステルおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される；可塑剤は、ポリ（エチレングリコール）、低分子量ポリマー、クエン酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリン、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチルおよびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される；滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛からなる群から選択される；希釈剤は、微結晶セルロース、乳糖、スクロース、マンニトール、セルロース、デンプン、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群から選択される；そして流動促進剤は、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコンおよびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される。
【０１３６】
実施例７
３つの３００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤（処方Ｔ１、Ｔ２およびＴ３）を、実施例６に記載されるように製造した。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ１は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗ未満のＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロース（７〜１０％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ２は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロースを含有する。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ３は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌおよび半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗ未満の等級１酢酸セルロースを含有する。
【０１３７】
１２錠のＴ１処方について得られた平均インビトロ放出プロフィールを、以下の表および図８に示す。能力最小値および能力最大値は、処方Ｔ１より大きい範囲にわたるアマンタジンＨＣｌの放出に関して、それぞれおよその下限および上限についての放出プロフィールを表す。
【表１３】
【０１３８】
１２錠のＴ２処方について得られた平均インビトロ放出プロフィールを、以下の表および図８に示す。能力最小値および能力最大値は、本発明に従う処方Ｔ２より大きい範囲にわたるアマンタジンＨＣｌの放出に関して、それぞれおよその下限および上限についての放出プロフィールを表す。
【表１４】
【０１３９】
１２錠のＴ３処方について得られた平均インビトロ放出プロフィールを、以下の表および図８に示す。能力最小値および能力最大値は、本発明に従う処方Ｔ３より大きい範囲にわたるアマンタジンＨＣｌの放出に関して、それぞれおよその下限および上限についての放出プロフィールを表す。
【表１５】
【０１４０】
実施例８
無作為化した４ウェイのクロスオーバーデザインを使用して、参照されるような絶食条件下、実施例７に従う３つの制御放出浸透性アマンタジン処方（Ｔ１、Ｔ２およびＴ３、１日に１回３００ｍｇ）製品および従来の即放錠剤（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ、１日に３回１００ｍｇ）の相対的なバイオアベイラビリティー（吸収の程度）を比較した。２０人の健常な被験者を募集し、そして以下のスキームに従って４つの割り付け順序のいずれかに無作為に指定した。
【０１４１】
【表１６】
薬物内容分析のために、血液サンプルを投与前および投与の０.５、１、１.５、２、３、５、８、８.５、９、９.５、１０、１１、１３、１６、１６.５、１７、１７.５、１８、１９、２１、２４、３０、３６、４８、７２時間後に得た。４期間を終了した被験者２０人中１７人のサンプル（１７４８サンプル）を、アマンタジンについてＧＣ−ＭＳで分析した。
【０１４２】
薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTM Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン４.０ソフトウェアを使用して、濃度−時間データから計算した。
【０１４３】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTM Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン４.０ソフトウェアを使用して、統計解析を行った。対数変換（自然対数）薬物動態学的パラメーター（Ｃmax、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ）を分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価した。
上記は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。開示した実施形態からの逸脱は本発明の範囲内でなされる可能性があり、そして自明な変更は当業者ならば思いつくことが認識される。本発明の開示に照らして、多くの変更が本明細書中に開示される特定の実施形態で、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様のおよび類似の結果がなお得られることを、当業者は理解すべきである。本発明の開示に照らして、過度の実験をすることなく、本明細書中に開示し、そして特許請求した実施形態の全ては、製造でき、そして実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】実施例１の例示的な製剤から放出されるアマンタジンのインビトロ放出プロフィールを表す。
【図２】実施例２の例示的な製剤から放出されるアマンタジンのインビトロ放出プロフィールを表す。
【図３】実施例２の例示的な製剤から放出されるアマンタジンのインビトロ放出プロフィールを表す。
【図４】アマンタジン放出についての他の例示的なインビトロ放出プロフィールを表す。
【図５】アマンタジン放出についての他の例示的なインビトロ放出プロフィールを表す。
【図６】アマンタジン放出についての他の例示的なインビトロ放出プロフィールを表す。
【図７】実施例２の製剤のアマンタジンＨＣｌ／ＮａＣｌ（質量／質量）比および酢酸セルロース（７〜１０％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性の）対酢酸セルロース全量の（質量／質量）比の限度に従って、一次、ゼロ次およびＳ字型放出プロフィールに対応する範囲を表す。
【図８】実施例７の例示的な製剤Ｔ１、Ｔ２およびＴ３から放出されたアマンタジンのインビトロ放出プロフィールを表す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コア中に活性薬物および浸透塩を含有する浸透デバイスであって、活性薬物の放出速度を低下させ、そして活性薬物の放出プロフィールをコア中の浸透塩の量を増加することによって変更させる浸透デバイスに関する。１つの実施形態において、浸透デバイスは、コア中に塩酸アマンタジンおよび塩化ナトリウムを含有する。コア中に存在する塩化ナトリウムの量に依存して、浸透デバイスは、塩酸アマンタジンのＳ字型（ｓｉｇｍｏｉｄａｌ）、擬ゼロ次（ｐｓｅｕｄｏ−ｚｅｒｏ ｏｒｄｅｒ）またはゼロ次（ｚｅｒｏ ｏｒｄｅｒ）放出を提供し得る。
【背景技術】
【０００２】
浸透デバイスは、長期間にわたって制御された様式で、使用環境に医薬、栄養素、食品、農薬、除草剤、殺菌剤、殺藻剤、化学試薬および当業者に公知の他のもののような有効活性剤を送達することに有用性を示している。公知のデバイスとしては、浸透圧を利用して浸透デバイスのコア中に含有した活性剤の放出を制御する錠剤、トローチ、丸薬またはカプセル、および他のものが挙げられる。いくつかの浸透デバイスはまた、使用環境において侵食を受けるか、または緩やかに溶解し、それによって活性剤を徐々に分配する１種またはそれ以上の物質を含有する層を含む。
【０００３】
浸透デバイスの半透性壁を通過して外部液体に対して浸透圧勾配を示す浸透塩は、長い間、浸透デバイスのコア中で使用されてきた。Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第３,９７７,４０４号、同第４,００８,７１９号、同第４,０１４,３３４号、同第４,０３４,７５８号および同第４,０７７,４０７、Ｚａｆｆａｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,０３６,２２７号および同第４,０９３,７０８号には、浸透塩を有効剤と混合して使用することが記載され、飽和溶液含有有効剤を形成する浸透塩で外部液体への有効剤の溶解性は制限され、デバイスから浸透圧によって送達される。この浸透塩は、浸透塩またはそれらの混合物と活性剤を、それらをリザーバに充填する前に均一または不均一に混合するか、またはそれらをリザーバに充填した後に自己混合させることによって使用される。実施中、浸透塩はデバイスの中に液体を引き込み、浸透塩の溶液を生成し、この浸透塩溶液は未溶解有効剤および溶解有効剤を伴って輸送してデバイスからデバイスの外部に送達される。Ｆａｏｕｒに対する米国特許第６,２４８,３５９号および同第６,５９９,５３２号ならびにＦａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．に対する同第６,５６９,４５６号、同第６,５７２,８９０号、同第６,５９９,２８４号、同第６,５９９,５３２号、同第６,６０５,３０２号および同第６,６１３,３５７号ならびにＶｅｒｇｅｚ ｅｔ ａｌ．に対する同第６,５２１,２５５号は、浸透塩がコア中の活性薬物の懸濁または溶解のいずれかを促進することを教示する。浸透塩は、浸透塩からの活性薬物の放出を制御するために浸透デバイスのコアに組み入れることができる。上で参照される明細書には、活性薬物の放出速度を低下させ、活性薬物の放出プロフィールをコア中の浸透塩の量を増加することによって、ある次（ｏｒｄｅｒ）から別の次の放出プロフィールに、またはある形から別の形の放出プロフィールに変更させることは開示されていない。
【０００４】
浸透デバイスからの活性剤の制御放出は、以下の多くの異なる放出プロフィールに従って生じ得る：一次、擬一次、ゼロ次、擬ゼロ次、Ｓ字型、遅延型、定速放出、パルス型およびそれらのいくつかの組み合わせ。代表的に、薬物は、浸透デバイスによって効果的に送達されるために、５０〜３００ｍｇ／ｍｌの範囲内の溶解性を有さなければならない。
【０００５】
非常に溶解性の高い薬物塩は、浸透デバイス中に処方することが困難であり得ることは一般的によく知られている。一般的に、薬物の溶解性が高くなればなるほど、浸透デバイスに処方することがますます困難となる。これは、薬物塩があまりにも瞬時に溶解しやすい傾向にあり、それにより薬物の時期尚早な放出（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｒｅｌｅａｓｅ）、薬物の負荷ダンピング（ｌｏａｄ ｄｕｍｐｉｎｇ）または薬物の制御放出よりもむしろ急激な（ｒａｐｉｄ）放出をもたらすためである。ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（１９９１），８（１），８８−９２）に従って、≦５０ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する薬物は、≧９５％の薬物負荷がゼロ次速度式に従って放出されるような制御様式で、浸透デバイスによって放出されるべきである。高い水溶性（例えば、≧３００ｍｇ／ｍｌ）を有する薬物は、非常に低い割合の薬物負荷のみがゼロ次速度式に従って放出されるような制御様式で、浸透デバイスによって放出されるべきである。従って、ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．は、一次からゼロ次に薬物プロフィールを変更しようとして、薬物溶解度の調節を提案する。ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．は、ＮａＣｌが小型浸透ポンプを形成するために酢酸酪酸セルロースで被覆したＮａＣｌ結晶のような制御放出形態で存在しなければならないことを特に記載する。彼らは、「このポンプインポンプの設計は、塩酸ジルチアゼム核錠環境内での溶解性調節剤（塩化ナトリウム）の急減および大きな付随する濃度変化を防止するのに必要であった」ことを記載する。従って、ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．は、塩化ナトリウムによって得られた所望の効果は未被覆塩化ナトリウム結晶では達成できないことを教示する。ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．によると、明らかに、未被覆ナトリウムは、非常に早く溶解し、ジルチアゼムの放出速度を低下させる。
【０００６】
浸透デバイスのコア内に生じる複雑な相互作用に起因して、非常に水溶性である薬物の溶解速度を制御し、そして低下させるように開発された一般的な適用アプローチはない。実際、いくつかの浸透デバイス賦形剤は、薬物放出を減速させるよりもむしろ加速させる。
【０００７】
浸透デバイスにおけるオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）としての塩化ナトリウムの使用は周知である。当該技術は、一般的に、オスマジェントの量が増加することにより、浸透圧が増加し、それにより浸透デバイスのコアからの薬物放出速度が増大することを教示する。先行技術は、二層コアまたは多層コアを有する浸透デバイスを開示し、この浸透デバイスにおいて、少なくとも１つの層はオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）または水膨潤性ポリマー（ｗａｔｅｒ ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）と組み合わせた塩化ナトリウムを含有する「押し出し（ｐｕｓｈ）」層または「置換（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）」層である。ＮａＣｌはポリマーマトリクス内に水を引き込む働きをし、これによりポリマーを湿らせ、そして膨張させる。
【０００８】
塩化ナトリウムおよび他の賦形剤と組み合わせた薬物の薬学的に許容しうる塩を含有する単一コアを有する浸透デバイスは公知である。特に、当該技術では、以下のような、塩化ナトリウムおよび他の賦形剤と組み合わせた薬物を含有する単一コアを有する浸透デバイスを開示する：塩酸プソイドエフェドリン（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,５３７,５７３号中；Ｆａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,００４,５８２号中；Ｈａｍｅｌ ｅｔ ａｌ．米国特許第４,８０１,４６１号中；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．米国特許第５,４５８,８８７号、同第５,６５４,００５号および同第５,５５８,８７９号中）、ベンラファキシン塩酸塩（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｆａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,３５２,７２１号中）、レボキセチンメタンスルホン酸塩（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ ｍｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（Ｓｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,３８７,４０３号中）、カルバマゼピン（Ｐｕｔｈｌｉ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,５３４,０９０号中）、ロフェコキシブ（Ｆａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,４９１,９４９号中）、シサプリド一水和物（Ｆａｏｕｒ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,００４,５８２号中）、ニフェジピン（Ｋｅｔｔｅｌｈｏｉｔ ｅｔ ａｌ．米国特許第６,２９４,２０１号中）；または他の薬物（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．米国特許第５,７３６,１５９号および同第５,８３７,３７９号中）。当該技術ではまた、二層コアまたは多層コアを有する浸透デバイスで、層の１つが、薬物および賦形剤の中でも特に塩化ナトリウムを含有するデバイスが開示される（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．米国特許第５,７８５,９９４号中；Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．米国特許第５,８６６,１６４号中）。薬物含有層中に活性薬物および塩化ナトリウムを含有する二層コアを有する浸透デバイスは、以下に開示される：Ｆａｏｕｒに対する米国特許第６,３５２,７２１号（これは、それぞれベンラファキシン塩酸塩および塩化ナトリウム、シサプリドおよび塩化ナトリウムならびにニフェジピンおよび塩化ナトリウムを含有するコア層を含む３つの浸透デバイスについて教示する）、Ｇｕｉｔｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５,６７４,８９５号、同第５,８４０,７５４号、同第５,９１２,２６８号、同第６,１２４,３５５号、同第６,２６２,１１５および米国特許出願公開２００１０００５７２８ならびにＧｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許出願公開２００１０００９９９５（これらは、オキシブチニンおよび塩化ナトリウムを含有するコア層を開示する）；ならびにＳｅｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第６,３８７,４０３号（これは、レボキセチンメタンスルホン酸塩および塩化ナトリウムを含有するコア層を開示する）。Ｖｅｒｇｅｚ ｅｔ ａｌ．に対する国際公開ＷＯ０３／０３９５１９およびＷＯ０３／０３９４３６は、コアの各層に薬物を含有する二層コアを含む浸透デバイスを開示する；塩化ナトリウムを含有する薬物層組成を例示される。多層コアを有する浸透デバイスは、Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５,７８５,９９４号に開示され、この特許において、１つの層はジルチアゼムＨＣｌのような薬物および賦形剤の中でも特に塩化カリウムを含有する。上記の特許の全てにおいて、浸透塩は、デバイス中に液体を引き込むことによってコアの浸透圧を増加させ、それにより活性薬物の溶液または懸濁液を生成させ、次いで増大した速度でデバイスから送達させるオスマジェントとして開示される。上記の特許は、活性薬物の放出速度を低下させ、そして活性薬物の放出プロフィールをコア中の浸透塩の量を増加することによって調節することを何ら開示していない。先行技術に開示されるような塩化ナトリウムおよび薬物の質量百分率は、非常に多様である。
【０００９】
しかし、当該技術は、浸透デバイスにおけるＮａＣｌの使用に関して一貫していない：Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａ ｅｔ ａｌ．（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００１），５６（１２），９５８−９６２）；およびＬｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（２００２），９１（９），２０４０−２０４６）。
【００１０】
従って、この領域の技術は予測不可能であり、薬物塩を含有する浸透ポンプにおいて塩化ナトリウムの量を増加することが、薬物塩の放出速度を減少または増大させるかどうかを、確信をもって、または先験的に予測することはできないことを意味する。このことは特定の薬物塩および浸透塩の組み合わせについて、とりわけ当てはまる。
【００１１】
アマンタジンは、米国において、即放性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）の錠剤形態およびシロップ形態でＳＹＭＭＥＴＲＥＬTMという商標でＥｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．から市販されている。パーキンソン病、アルツハイマー病およびいくつかの型の痴呆の治療にアマンタジンを投与することは周知である。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ 第５６編 ２００２に言及されるように、気分障害の中でも特にうつ病に対するアマンタジン治療の副作用の存在は公知である。さらに、アマンタジンは多数の他の薬物と所望でない相互作用を受ける。
【００１２】
Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＡｙｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許番号第６,２１７,９０５号、同第５,２２１,５３６号ならびに同第５,１９０,７６３号ならびにＥｄｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許番号第５,１９２,５５０号および同第５,０５７,３２１号は、アマンタジンのような抗パーキンソン病薬を含有する二層浸透デバイス製剤を開示する。この実施形態において、コアは二層であり、そして薬物組成物および押し出し（ｐｕｓｈ）組成物を含有する。塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは塩化マグネシウムのような浸透塩は、押し出し組成物に含まれ得る。
【００１３】
Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＧｕｉｔｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第５,３５８,７２１号は、アマンタジンのような抗ウイルス薬を含有する二層浸透デバイス製剤を開示する。この実施形態において、コアは二層であり、そして薬物組成物および押し出し組成物を含有する。塩化ナトリウム、塩化カリウムまたは塩化マグネシウムのような浸透塩は、押し出し組成物に含まれ得る。
【００１４】
Ｒｕｄｎｉｃ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許番号第６,２８４,２７６号は、医薬送達の間、その完全な状態を維持し、そしてそれを通過させる通路を有する半透性壁および半透性壁内の組成物からなる浸透性医薬送達系を開示し、この開示において、この組成物は限られた溶解性の医薬品、医薬品の溶解性を高める非膨張剤および非膨張浸透剤からなる。２７６特許は、その浸透デバイスに使用するのに適切な薬物としてアマンタジンを記載する。
【００１５】
浸透デバイスの分野において、薬物の放出プロフィールを変更することが、浸透デバイスが投与される患者において観察される臨床的利益に関する効能を有し得ることは公知である。投与されている薬物、治療されている疾患または障害、対象において観察される臨床反応および他の考慮すべきことに依存して、特定の制御放出プロフィールが、意図した臨床的利益を提供するために選択される。いくつかの状況において、ゼロ次放出プロフィールが好ましいが、他の状況において、一次放出プロフィールまたはＳ字型放出プロフィールが観察される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
所望の放出速度プロフィールを提供するための二層またはそれ以上の層を有する浸透デバイスの製造は、困難であり、そして特殊な製造機械が必要である。従って、以下の、制御放出投薬形態を提供することは当該技術における改良点となるものであり、この形態は容易に製造され、そして浸透デバイスのコア中の塩化ナトリウムの量を調節することにより活性剤の所望の溶性もしくは不溶性の塩酸塩のための所望の放出速度または放出速度プロフィールを生じさせるものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、制御様式でアマンタジンを放出する浸透デバイスを提供する。アマンタジンの放出速度は、コアに添加されるＮａＣｌのような浸透塩の量の増加に伴って減少する。アマンタジン塩および浸透塩は、共通イオンを有する。浸透塩それ自体は、放出速度制御コーティングで被覆されていない。浸透塩は結晶形態または粉末形態で存在し、そしてアマンタジンおよび他の賦形剤と混合して浸透デバイスのコア中に含有される。コアは、成分が均一または不均一に混合されている非層状単一コアである。
【００１８】
本発明の１つの局面は、半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスを提供し、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ．該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうるな賦形剤の混合物を含有し；
ｂ．該浸透塩は放出速度制御コーティングで被覆されておらず；
ｃ．半透膜の浸透性は、浸透塩と共に作用するように適合され、浸透デバイスからのアマンタジン塩の放出プロフィールを制御し；
ｄ．該アマンタジン塩および浸透塩は、共通イオンを有し；そして
ｅ．アマンタジン塩は、一次、ゼロ次もしくは擬ゼロ次またはＳ字型制御放出プロフィールに従って放出され、必要に応じて、浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩の放出はある期間遅延される。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態は、１）アマンタジン塩が塩酸アマンタジン、無機塩または鉱酸塩であるものを包含する。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態において、浸透塩がハロゲン化金属、ハロゲン化アルカリ金属または塩化ナトリウムであることを包含する。共通イオンは、例えば、イオンの中でも特に塩化物イオンであり得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、アマンタジン塩対浸透塩の質量比は、３：１〜７０：１、４：１〜３０：１、２：１〜３０：１または２：１〜６００：１の範囲である。
【００２２】
いくつかの実施形態は、アマンタジンの種々の放出速度および／または放出プロフィールを提供する。例えば、浸透デバイスは、少なくとも４時間、少なくとも８時間または少なくとも１２時間にわたるアマンタジン塩のゼロ次または擬ゼロ次放出を提供し得る；半透膜は、コア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し得るので、浸透デバイスはアマンタジンのＳ字型放出プロフィールを提供する；半透膜は、コア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し得るので、浸透デバイスはアマンタジンのゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを提供する；半透膜は、コア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し得るので、浸透デバイスはアマンタジンの一次放出プロフィールを提供する；浸透デバイスは、アマンタジン塩のＳ字型放出プロフィール；またはそれらの組み合わせを提供する。
【００２３】
アマンタジンの種々の放出速度または放出プロフィールは、変数の組み合わせによって達成することができる。例えば、半透膜は粘度の高い酢酸セルロースおよび粘度のより低い酢酸セルロースを含有し得る；半透膜が、酢酸セルロース（約７質量％〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性の）対酢酸セルロース全量の質量比０：１〜０.２：１を含有し、その結果浸透デバイスは、少なくとも４時間にわたってアマンタジン塩のゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを提供する；半透膜が、酢酸セルロース（約７質量％〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性の）対酢酸セルロース全量の質量比０.２：１〜１：１を含有し、その結果浸透デバイスは、アマンタジン塩の一次放出プロフィールを提供する；または半透膜が、酢酸セルロース（約７質量％〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性の）対酢酸セルロース全量の質量モル比０：１〜１：１を含有し、その結果浸透デバイスは、アマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、浸透デバイスは、薬物を即放するための第二の活性剤を含有する外部被覆を含む。外部被覆は迅速に放出するコートであり得る。迅速に放出する外部被覆中の第二の活性薬物は、抗うつ薬および抗不安薬からなる群から選択され得る。例示的なものとしては、シタロプラムが挙げられる。例示的な抗不安薬としては、ブスピロンが挙げられる。
【００２５】
あるいは、または追加的に、浸透デバイスのいくつかの実施形態は、コア中に第二の活性薬物をさらに含有する。コア中の第二の活性薬物は、異なる抗パーキンソン病薬、すなわちアマンタジン以外の抗パーキンソン病薬であり得る。この場合において、コアは少なくともアマンタジンおよび異なる第二の抗パーキンソン病薬を含有する。コア中の第二の抗パーキンソン病薬は、ロピニロール、セレギリン、レボドパ、カルビドパ、レボドパとカルビドパとの組み合わせまたはそれらの組み合わせであり得る。
【００２６】
本明細書中に開示される種々の実施形態の組み合わせは、本発明の範囲内にあるとされる。
【００２７】
以下の図面は本明細書の一部であり、そして本発明の特定の局面をさらに明確に示すために盛り込まれる。本発明は、本明細書中の特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の１つまたはそれ以上を参照することによってより明確に理解され得る。
【００２８】
本発明は、本明細書に提供される以下の定義を参照することによってより明確に理解され得る。
【００２９】
「即放」（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、放出が始まってから数秒〜３０分以内で環境に活性剤が放出され、および投与後、１秒〜１５分以内に放出が始まることを意味する。
【００３０】
「速放」（ｒａｐｉｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、放出が始まってから１〜５９分または１分〜３時間で環境に活性剤が放出されること、および投与後または投与後の遅延期間（時間のずれ）の終了後、数分で放出の開始が可能であることを意味する。
【００３１】
「制御放出」（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、約８時間〜約１２時間まで、１６時間まで、１８時間まで、２０時間まで、１日まで、または１日より大までの長期間をかけて環境に活性剤が放出されることを意味する。制御放出は、投与後または投与後の遅延期間（時間のずれ）の終了後、数分で放出が開始され得る。
【００３２】
「持続放出」（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、デバイスが投与される対象の血液または標的組織中で一定の薬物レベルを維持して活性剤を制御放出することを意味する。
【００３３】
「徐放」（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、長期間にわたって環境に投薬形態から活性剤を制御放出することを意味する。本明細書で使用される場合、用語「徐放」プロフィールとは、薬学の技術において広く認識されているような定義する。徐放投薬形態は、長期間にわたって実質的に一定速度で薬物を放出するか、または実質的に一定量の薬物を長期間にわたって付加的に放出する。以下の用語が薬学で使用されるように、薬物放出に関する用語「徐放」は、用語「制御放出」、「持続放出」（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）、「持続放出」または「徐放」（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ）を包含する。
放出遅延であるが、制御放出である投薬形態は、薬物の放出遅延、次いで薬物の制御放出を提供するものである。放出遅延（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）とは、投薬形態からの活性成分の放出が従来の即放性の製品からの放出よりも遅い時間で起こるように調節されている任意の製剤技術を意味する。言い換えると、薬物の制御放出の開始が、初期期間によって遅延される。遅延の期間は、一般的に約５分〜１０時間、または３０分〜１０時間、または１時間〜１０時間である。
【００３４】
ゼロ次放出プロフィールは、単位時間当たり一定量の薬物を放出する投薬形態の放出プロフィールを特徴とする。擬ゼロ次放出プロフィールは、ゼロ次放出プロフィールに近似するものである。０≦ａ＜ｔ≦ｂの時間間隔で、その放出速度が一定のままである（または平均値±１０％内で相対的に一定である）場合、溶解曲線はゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを示す。以下の式に従う任意のプロフィール：
（Ｍ（ｔ）／Ｍr）＝ｋ（ｔ−ａ）n ０.９≦ｎ≦１.１
は、以下の放出速度式：
（１／Ｍ）（ｄＭ／ｄｔ）＝ｋｎ（ｔ−ａ）n-1
を有する。
【００３５】
例示的なゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールは図４にある。
Ｓ字型放出プロフィールは、制御様式であるが、第一放出期間では非常に遅く、次いで第二放出期間では早く、そして最後に第三放出期間では非常に遅く薬物を放出する投薬形態の放出プロフィールを特徴とし、放出プロフィールはＳ字に似る。両極端を除いてその放出速度が時間間隔（ａ，ｂ）内で単一の極大に達する場合、溶解曲線は、０≦ａ＜ｔ≦ｂの一定の時間間隔内でＳ字型放出プロフィールを示す。これは、以下の式：
ワイブル関数
（Ｍ（ｔ）／ＭT）＝Ｗinf｛１−ｅｘｐ｛−［（ｔ−ｔi）／β］α｝｝パラメーター範囲：
ｔl：０〜３
β：７〜１２
α：１＜α＜３
Ｗinf：０.５〜１.１
によって決定して、放出速度が、ａ≦ｔ＜Ｔ*の間で時間の増加関数であり、かつ時間の減少関数であるように時点Ｔ*を考慮することに相当する。
【００３６】
例示的なＳ字型放出プロフィールを図５に表す。
一次放出プロフィールは、単位時間当たりの薬物チャージの一定割合（ａ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｏｆ ａ ｄｒｕｇ ｃｈａｒｇｅ）を放出する投薬形態の放出プロフィールを特徴とする。擬一次放出プロフィールは、一次放出プロフィールに近似するものである。放出速度が持続するモノトーンの時間の減少関数である場合、溶解曲線は、一定の時間間隔０≦ａ＜ｔ≦ｂ内で一次または擬一次放出プロフィールを示す。特に、以下の式：
（Ｍ（ｔ）／ＭＴ）＝１−ｅｘｐ（−ｋｔ）
によって決定して、その放出速度が、残っている未溶解の薬物量に比例する場合はいつでも、溶解曲線は一次放出プロフィールを示す。
【００３７】
Ｆｉｃｋｉａｎまたは変則（ａｎｏｍａｌｏｕｓ）Ｆｉｃｋｉａｎ拡散制御放出式：
（Ｍ（ｔ）／ＭＴ）＝ｋｔn，０.３≦ｎ≦０.７
によって表されるように、薬物放出速度が時間と共に減少する場合、溶解曲線は擬一次放出プロフィールを示す。
【００３８】
例示的な一次放出プロフィールを図６に表す。
「単一コア」とは、二層もしくはそれ以上の層または薄層に分かれていない浸透デバイスのコアを意味する。コアは、浸透デバイスの半透膜内に封入された組成物であると考えられる。コアの成分は、不均一混合物または均一混合物として存在してもよい。均一混合物は、製剤の組成がコアの部分の至るところで実質的に同じであるように全ての成分が完全に混合されているものである。コア成分を混合すること、および直接圧縮することの組み合わせ工程は、一般的に均一混合物を提供する。不均一混合物は、コア成分が２つまたはそれ以上のグループに分けられているものであり、このグループは、別々に処理され、２つまたはそれ以上の各々のブレンド（薬物を含有する少なくとも１つのブレンドおよび浸透塩を含有する少なくとも１つのブレンド）を形成する。次いで、ブレンドは一緒に混合され、そして圧縮され、単一コアを形成する。不均一混合物を、湿式造粒法、乾式造粒法、ペレット法またはそれらの組み合わせによって得ることができる。
【００３９】
塩酸アマンタジンは、Ｎｏｒｔｈｅａｓｔ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ（Ｓｈｅｎｙａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）のような会社から市販されている。本明細書中で使用される場合、用語「アマンタジン」とは、アマンタジンの遊離塩基または塩形態をいう。アマンタジン塩は、無機酸付加塩として存在し得る。アマンタジンの無機塩は、一般的に鉱酸塩である。塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩またはリン酸塩が有用である。アマンタジンの塩酸塩は、特に、本発明に従って使用するのに適切である。
【００４０】
浸透塩は有機塩または無機塩であり、浸透塩およびアマンタジン塩は共通イオンを有する。「共通イオン」とは、アマンタジン塩および浸透塩が各々同一のイオンを有することを意味する。アマンタジン塩および浸透塩が実際に、同じイオンを共有することを意味しない。無機浸透塩は、代表的に、ハロゲン化金属、特に、ハロゲン化アルカリ金属またはハロゲン化土類金属（ｅａｒｔｈ ｍｅｔａｌ ｈａｌｉｄｅ）、とりわけ塩化ナトリウムである。一例として、限定はしないが、塩酸アマンタジンおよびＮａＣｌは、共通の塩化物イオンを有する。
本発明の浸透デバイス錠剤の放出プロフィールは、コア中に存在する塩化ナトリウムの量に従って変化することになる。
【００４１】
図１は、実施例１に記載される浸透デバイス錠剤についてのアマンタジンインビトロ溶解プロフィールを表す。インビトロでの試験は、ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩ溶出装置（パドル）を用いて、蒸留水（９００ｍｌ）中、１分間に５０回転の固定撹拌速度で、温度を３７±０.５℃に維持しながら行った。サンプルをガスクロマトグラフィーによって試験した。
【００４２】
コーティング処方Ａで被覆したコア中に０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ａ１ ＮａＣｌ ０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、一次放出プロフィールに近似する。
【００４３】
【表１】
【００４４】
コーティング処方Ａで被覆したコア中に１０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ａ２ ＮａＣｌ １０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、ゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールに近似する。
【００４５】
【表２】
【００４６】
コーティング処方Ａで被覆したコア中に１５％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ａ３ ＮａＣｌ １５％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、ゼロ次放出プロフィールに近似する。
【００４７】
【表３】
【００４８】
コーティング処方Ａで被覆したコア中に２０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ａ４ ＮａＣｌ ２０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、ゼロ次放出プロフィールに近似する。
【００４９】
【表４】
【００５０】
コーティング処方Ｂで被覆したコア中に１０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ｂ１ ＮａＣｌ １０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。放出プロフィールは、第一の徐放相、次いでより早い放出相および最後の徐放相を有するＳ字型である。
【００５１】
【表５】
【００５２】
コーティング処方Ｂで被覆したコア中に２０％の塩化ナトリウムを含有する６つの浸透デバイス錠剤（＃１〜＃６）について得られた放出プロフィール（図１、Ｂ２ ＮａＣｌ ２０％）を、以下の表に示す。この表は浸透デバイスが放出液体媒質に曝された場合を基準として、所定の時点で放出されるアマンタジンの量を詳述する。薬物放出の第二相の遅れの原因となる薬物放出がより遅く開始するものを除いて、放出プロフィールはＢ１の放出プロフィールと近似する。
【００５３】
【表６】
【００５４】
実施例１の浸透デバイス錠剤のコーティング処方Ａで被覆したコア中の塩化ナトリウムの量が増加すると、アマンタジンの放出速度を低下させ、そしてアマンタジンの放出プロフィールが、図１に示されるように、一次放出プロフィールからゼロ次放出プロフィールに変更される（放出プロフィールＡ１ ＮａＣｌ ０％、Ａ２ ＮａＣｌ １０％、Ａ３ ＮａＣｌ １５％およびＡ４ ＮａＣｌ ２０％）。実施例１のコーティング処方Ｂで被覆したコア中の塩化ナトリウムの量が増加すると、アマンタジンの放出速度が低下し、そしてアマンタジンの放出プロフィールが、図１に示されように、アマンタジンの制御放出の開始を遅延させることで変更される（放出プロフィールＢ１ ＮａＣｌ １０％およびＢ２ ＮａＣｌ ２０％）。
【００５５】
半透膜の浸透性は、浸透塩と共に作用するように適合され、浸透デバイスからのアマンタジン塩の放出プロフィールを制御することができる。上記の半透膜ＡおよびＢの浸透性は異なる。半透膜Ｂの組成は、半透膜Ｂと浸透塩が共に作用して、最初に約１〜３時間の第一放出期間に薬物の非常に遅い制御放出、次いで約４〜５時間の第二放出期間に薬物のより早い制御放出、そして最後に８時間〜１６時間の第三放出期間に薬物の違った速度の遅い制御放出を提供するようなものである。言い換えると、膜Ｂは薬物のＳ字型放出に影響を与える。半透膜Ａの組成は、半透膜Ａと浸透塩が共に作用して、約８〜１０時間にわたって薬物のゼロ次放出または擬ゼロ次放出を提供し、実質的に全ての薬物を約１０時間以内の放出するようなものである。
【００５６】
半透膜の組成は、浸透性が異なる膜を提供するように適合され得る。膜Ａの例示的な処方（実施例１）は、約８５.７％〜９８.３％の等級１セルロースエステルおよび約１.７％〜１５.０％の可塑剤を含有する。
【００５７】
膜Ｂの例示的な処方（実施例１）は、約３３.３％〜６１.２％の等級１の第一のセルロースエステル、約３３.３％〜６１.２％の等級２の第二のセルロースエステルおよび約１.７％〜１５.０％の可塑剤を含有し、これらは膜コーティングの質量百分率として表される。
【００５８】
コア中に種々の量の塩化ナトリウムおよび半透膜中に種々の量の２つの種々の酢酸セルロースポリマーを含有して製造された３００ｍｇ強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤（実施例２）は、一次放出プロフィール、ゼロ次放出プロフィールおよびＳ字型放出プロフィールを含む対応する異なるアマンタジン放出プロフィールを提供する（図２および３、放出プロフィールはＡ〜Ｊである）。それぞれゼロ次もしくは擬ゼロ次、一次もしくは擬一次およびＳ字型放出プロフィールに対応する３つの範囲を規定した、非線形混合効果モデル（図７）を使用することによって、溶解曲線Ａ〜Ｊは組成パラメーターに関連付けられた。コア中のアマンタジンＨＣｌ／ＮａＣｌの質量比および半透膜中に存在する酢酸セルロースポリマーの全量に対する等級１酢酸セルロースポリマー（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｇｒａｄｅ１）の質量比は、特徴的な溶解曲線型の３つの範囲を規定する。これらの範囲を規定する組成パラメーター境界を、以下の表に示す。
【００５９】
【表７】
【００６０】
半透膜中の酢酸セルロースの質量比は、半透膜中に存在する酢酸セルロースポリマーの全量に対する等級１酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｇｒａｄｅ１）の質量比として定義され、半透膜は規定量の等級１酢酸セルロース、可塑剤および規定量の等級２酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｇｒａｄｅ２）を含有する。従って、質量比０.２：１の酢酸セルロースは、半透膜中に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、２０質量％の等級１酢酸セルロースおよび８０質量％の等級２酢酸セルロースを含有する半透膜を定義する。質量比０：１の酢酸セルロースは、等級２酢酸セルロースおよび可塑剤を含有するが、等級１酢酸セルロースを含有しない半透膜を定義し、等級１酢酸セルロースが膜から除かれることを意味するか、または膜中の１００質量％の酢酸セルロースが等級２酢酸セルロースであることを意味する。質量比１：１の酢酸セルロースは、半透膜中に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、１００質量％の等級１酢酸セルロースを含有する半透膜を定義し、これにより膜は等級１酢酸セルロースおよび可塑剤を含有し、そして等級２酢酸セルロースを除く。可塑剤の質量は酢酸セルロースの質量比を決定するための計算に含まれないことに注意すべきである。上記の本文は等級１および等級２の酢酸セルロースに言及しているが、等級３酢酸セルロース（以下を参照のこと）が等級１または等級２の酢酸セルロースに代えて使用され得る。同様に、可塑剤に加えて、３つの異なるグレードの酢酸セルロースを半透膜に含有させることもまた可能である。
【００６１】
組み合わせＩの質量比を有する浸透デバイスが製造される場合、これらは、少なくとも４時間、少なくとも８時間または少なくとも１２時間で、アマンタジンの一次または擬一次放出を提供する。組み合わせＩの浸透デバイスは、アマンタジンＨＣｌ対ＮａＣｌの質量比６００：１〜３０：１の範囲、そして酢酸セルロースの質量比０.２：１〜１：１の範囲で含有する。従って、半透膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて（すなわち、本明細書中に記載されるような他の成分を含有し得る半透膜それ自体の全量には基づいていない）、それぞれ等級１酢酸セルロースの質量百分率は２０質量％〜１００質量％の範囲であり得、そして等級２酢酸セルロースの質量百分率は８０質量％〜０質量％の範囲であり得る。
【００６２】
組み合わせＩＩの質量比を有する浸透デバイスが製造される場合、これらは、少なくとも４時間、少なくとも８時間または少なくとも１２時間で、アマンタジン塩のゼロ次または擬ゼロ次放出を提供する。組み合わせＩＩの浸透デバイスは、アマンタジンＨＣｌ対ＮａＣｌの質量比６００：１〜３０：１の範囲、そして酢酸セルロースの質量比０：１〜０.２：１の範囲で含有する。従って、半透膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ等級１酢酸セルロースの質量百分率は０質量％〜２０質量％の範囲であり得、そして等級２酢酸セルロースの質量百分率は１００質量％〜８０質量％の範囲であり得る。
【００６３】
組み合わせＩＩＩの質量比を有する浸透デバイスが製造される場合、これらは、アマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する。組み合わせＩＩＩの浸透デバイスは、アマンタジンＨＣｌ対ＮａＣｌの質量比３０：１〜２：１の範囲、そして酢酸セルロースの質量比０：１〜１：１の範囲で含有する。従って、半透膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ等級１酢酸セルロースの質量百分率は０質量％〜１００質量％の範囲であり得、そして等級１酢酸セルロースの質量百分率は１００質量％〜０質量％の範囲であり得る。
【００６４】
いくつかの実施形態によれば、浸透デバイスは、アマンタジン塩対浸透塩の質量比４：１〜３０：１の範囲を有し、半透膜は、等級１酢酸セルロース対酢酸セルロースの全量の質量比０.３：１〜０.７：１の範囲で含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する。
【００６５】
蒸留水（９００ｍｌ）中、１分間に５０回転の固定撹拌速度で、３７±０.５℃の温度に維持しながら、ＵＳＰ ＴｙｐｅＩＩ溶出装置（パドル）で試験した場合、本発明の特定の実施形態に従って製造した投薬形態は、好ましくは以下の溶解プロフィールを示す。
【００６６】
【表８】
【００６７】
本発明の浸透デバイスは、水溶性のおよび／または侵食可能なコーティングを含み得、このコーティングは不活性であるか、または薬物を含有する。このコーティングは、半透膜を被覆して包囲し、そしてコーティングの添加の前に通路が形成されている場合、膜中の予め形成されている全ての通路をふさぐ（ｐｌｕｇ）。水溶性および／または侵食可能なコーティングは、一般的に、使用環境において、少なくとも部分的に、および必要に応じて、実質的に完全に、水溶性または侵食可能である不活性かつ非毒性の物質を含む。不活性または薬物含有の水溶性コーティングに適切な物質の選択は、薬物含有コーティングからの所望の薬物放出速度および薬物含有コーティングに対するコアからの薬物送達の所望の分離に依存する。速溶性コートは、口腔および／または胃、十二指腸、空腸または上部小腸のような上部消化管中で溶解する。物質の例としては、Ｇｕｉｔｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許４,５７６,６０４号およびＧｕｉｔｔａｒｄ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,６７３,４０５号およびＦａｏｕｒ ｅｔ ａｌに対する同第６,００４,５８２号ならびにテキストＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ，第二編（Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ．編 １９８９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．）に記載のものであり、これらの関連開示は、参照により本明細書に加入される。いくつかの実施形態において、速溶性コートは、唾液、胃液または酸性液に溶解する。
【００６８】
本発明の水溶性および／または侵食可能なコーティングを製造するのに適切な物質としては、限定しないが、一例として、カラギーナン、フコイダン、ガティガム、トラガント、アラビノガラクタン、ペクチンおよびキサンタンのような水溶性多糖類ゴム；アルギン酸ナトリウム、トラガントナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒａｇａｃａｎｔｈｉｎ）および、ガティガムナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｕｍ ｇｈａｔｔａｔｅ）のような多糖類ゴムの水溶性塩；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのようなアルキル基が１〜７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖である、水溶性ヒドロキシアルキルセルロース；メチルセルロースのような合成水溶性セルロースベースの薄膜成形物質ならびにヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシブチルメチルセルロースからなる群から選択されるメンバーのようなそのヒドロキシアルキルメチルセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウム；カルボキシメチルセルロースナトリウムのような他のセルロースポリマー；ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。この目的に使用され得る他の薄膜成形物質としては、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ゼラチンとポリビニルピロリドンとのブレンド、ゼラチン、グルコース、糖類、ポビドン、コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリ（ビニルピロリドン）−ポリ（ビニルアセテート）コポリマーが挙げられる。水溶液コーティングは、水溶性コーティングの挙動を変更するか、または変更しない他の薬学的賦形剤を含有し得る。当業者は、上記の物質がフィルム形成ポリマーを包含することを理解する。
【００６９】
水溶性／または侵食可能なコーティングに使用し得る他の物質としては、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース（ＭＣＣ、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．製のＡｖｉｃｅｌ．ＴＭ．）、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）（６０：４０）コポリマー（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製のＥＶＡＣ）、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ＭＭＡ、Ｎ,Ｎ’−ビス（メタクリロイルオキシエチルオキシカルボニルアミノ）−アゾベンゼンの存在下で合成されるＨＥＭＡ：ＭＭＡ：ＭＡのターポリマー、アゾポリマー、腸溶性コーティング被覆時限放出システム（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ，Ｌｔｄ．，ＵＫ製のＴｉｍｅ Ｃｌｏｃｋ(R)）が挙げられ、そしてペクチン酸カルシウムが水溶性コート中に含有され得る。
【００７０】
半透性壁を被覆し、そして通路をブロックする不活性な水溶性および／または侵食可能なコートは、選択的溶解または侵食を介して通路のブロックを取り除き、浸透送達過程を開始させることのできる合成または天然の物質から製造される。このゆっくりまたは早く溶解する水溶性コートは、第一の外部液体に対しては非透過性であるが、第二の外部液体に可溶性であり得る。この特性は、核中の活性化合物の制御放出および選択放出の達成を促進し得る。
【００７１】
いくつかの実施形態において、不活性な水溶性および／または侵食可能なコートは、胃液、酸性液または極性液体のような第一の使用環境の液体に不溶であり、そして腸液、実質的にｐＨが中性もしくは塩基性の液体または非極性液体のような第二の使用環境の液体に可溶または侵食可能である。広範な種類の他のポリマー物質が、このような種々の溶解特性を有することが公知であり、そして水溶性コートに含有され得る。このような他のポリマー物質としては、限定しないが、一例として、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリ（ビニルアセテート）フタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ）、ポリ（メタクリレートエチルアクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＥＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：１）コポリマー（ＭＡ−ＭＭＡ）、ポリ（メタクリレートメチルメタクリレート）（１：２） コポリマー、ＥｕｄｒａｇｉｔTMＬ−３０−Ｄ（ＭＡ−ＥＡ，１：１）、ＥｕｄｒａｇｉｔTMＬ−１００−５５（ＭＡ−ＥＡ，１：１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＣｏａｔｅｒｉｃTM（ＰＶＡＰ）、ＡｑｕａｔｅｒｉｃTM（ＣＡＰ）、ＡＱＯＡＴTM（ＨＰＭＣＡＳ）およびそれらの組み合わせが挙げられる。水溶性コートはまた、溶解補助剤、安定性調節剤および生体吸収性エンハンサーを含有し得る。
【００７２】
不活性な水溶性および／または侵食可能なコート中に使用するための任意のポリマー物質は、胃液の作用に抵抗して半透性壁を介する浸透が起こらないようにするが、コア中の物質の１種またはそれ以上の物質が腸管内で可溶化し、これにより浸透ポンプによるコア中の薬物の送達を開始させる腸溶性物質を包含する。この必要条件に容易に適合する物質は、ステアリン酸マグネシウムおよび他の類似の賦形剤と混合した、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４という商標でＢＡＳＦから販売されている物質のような、ポリ（ビニルピロリドン）−ビニルアセテートコポリマーである。水溶性および／または侵食可能なコートはまた、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ ３０という商標でＢＡＳＦから販売されているポビドンおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ−１５という商標でＤｏｗから販売されているヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し得る。これらの物質は、所望の溶液粘度に従って、種々の濃度のポリマーを有する溶液に調製し得る。例えば、ＫｏｌｌｉｄｏｎTM Ｋ ３０の１０％Ｐ／Ｖ水溶液は２０℃で約５.５〜８.５ｃｐｓの粘度を有し、そしてＭｅｔｈｏｃｅｌTM Ｅ−１５の２％Ｐ／Ｖ水溶液は２０℃で約１３〜１８ｃｐｓの粘度を有する。
【００７３】
不活性な水溶性および／または侵食可能なコートはまた、胃液に対し実質的に耐性があり、そして腸または結腸のいずれかでの放出を促進する他の適切な物質も含有し得る。この目的のために、不活性な水溶性および／または侵食可能なコートは、胃内でおよび浸透デバイスが胃内に留まる間、溶解、崩壊またはその構造を変化することがない１種またはそれ以上の物質を含有し得る。胃内でその完全性を維持する代表的な物質としては、（ａ）ケラチン、ケラチンサンダラック−トルー、サロール（サリチル酸フェニル）、サロールβ−ナフチルベンゾエートおよびアセトタンニン、サロール＋ペルーバルサム、サロール＋トルー、サロール＋マスチックガム、サロールとステアリン酸およびサロールとシェラックからなる群から選択されるメンバー；（ｂ）ホルマリン処理タンパク質、ホルマリン処理ゼラチンおよびホルマリン処理架橋ゼラチンならびに交換樹脂からなる群から選択されるメンバー；（ｃ）ミリスチン酸硬化ヒマシ油−コレステロール、ステアリン酸−羊脂、ステアリン酸トルーバルサムおよびステアリン酸−ヒマシ油からなる群から選択されるメンバー；（ｄ）シェラック、アンモニア処理シェラック、アンモニア処理シェラック−サロール、シェラック−羊毛脂、シェラック−アセチルアルコール、シェラック−ステアリン酸−トルーバルサムおよびシェラックｎ−ステアリン酸ブチルからなる群から選択されるメンバー；（ｅ）アビエチン酸、メチルアビクテート（ｍｅｔｈｙｌ ａｂｉｃｔａｔｅ）、ベンゾイン、トルーバルサム、サンダラック、マスチック＋トルーおよびマスチック＋アセチルアルコールからなる群から選択されるメンバー；（ｆ）メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルから合成されるアニオン系ポリマーで表わされるアクリル樹脂、メタクリルおよびメタクリル酸およびメタクリル酸アルキルエステルのコポリマーアクリル樹脂、アルクアクリル酸（ａｌｋａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）およびアルクアクリル酸アルキルエステルのコポリマー、分子量１５０,０００のジメチルアミノエチルメタクリレート−ブチルメタクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、分子量１３５,０００のメタクリル酸−メチルメタクリレート ５０：５０コポリマー、分子量１３５,０００のメタクリル酸−メチルメタクリレート ３０：７０コポリマー、分子量７５０,０００のメタクリル酸−ジメチルアミノエチル−メタクリレート−エチルアクリレート、分子量１,０００,０００のメタクリル酸−メチルメタクリレート−エチルアクリレートおよび分子量５５０,０００のエチルアクリレート−メチルメタクリレート−エチルアクリレートのようなアクリル樹脂；および（ｇ）セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロースナトリウム、セルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、メチルセルロースフタレート、セルロースエステル−エーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロースのアルカリ塩、酢酸フタル酸セルロースのアルカリ土類塩、酢酸フタル酸セルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのアンモニウム塩、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、ポリビニルアセテートフタレートジエチルフタレート、フタル酸ジブチル、アルキルが１〜７個の直鎖および分枝鎖のアルキル基を含むフタル酸ジアルキル、アリールフタレートからなる群から選択されるメンバーを含有する腸溶性組成物、および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００７４】
浸透デバイスの半透膜は、使用環境からコアへの液体の通過に対して実質的に透過性であり、そしてコアからの活性剤の通過に対しては実質的に不透過性である物質から形成される。薬学技術において当業者に公知の半透性壁を形成する多くの一般的な物質が、この目的に適切である。物質の例としては、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびセルロースエステル−エーテルが挙げられる。しかし、本発明の浸透デバイスにおいて必要とされる他の物質と組み合わせて使用する場合、酢酸セルロース（ＣＡ）およびポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、特にＰＥＧ ４００を含有する半透膜がうまく機能することが見出されている。このＣＡとＰＥＧの特定の組み合わせにより、コア中の活性剤の十分制御された放出プロフィールを浸透デバイスに与え、そしてその化学的および物理的完全性を使用環境中で維持する半透膜が提供される。ＣＡ：ＰＥＧの割合は、一般的に、ＣＡ約５０〜９９質量％：ＰＥＧ約５０〜１質量％の範囲、およびＣＡ約９５質量％：ＰＥＧ約５質量％の範囲である。この割合は透過性および最終的には浸透デバイスの放出プロフィールを変化させるために変更し得る。他の適切な物質としては、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロースおよびそれらの組み合わせのようなセルロースアシレートの群から選択されるメンバーが挙げられ得る。多くの適切なポリマーは、アルゼンチン特許１９９,３０１号、米国特許第６００４,５８２号および本明細書中で引用した参考文献に記載されたものを包含し、これらの開示は参照によって本明細書に加入される。
【００７５】
代表的な物質としては、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ、ジおよびトリセルロースアルカニレート、モノ、ジおよびトリセルロースアロイレートなどからなる群から選択されるメンバーが挙げられる。ポリマーの例としては、１までのＤ.Ｓ．および２１％までのアセチル含量を有する酢酸セルロース；３２〜３９.８％のアセチル含量を有する酢酸セルロース；１〜２のＤ.Ｓ．および２１〜３５％のアセチル含量を有する二酢酸セルロース；２〜３のＤ.Ｓ．および３５〜４４.８％のアセチル含量を有する三酢酸セルロース；などが挙げられる。さらに具体的なセルロースポリマーとしては、１.８のＤ.Ｓ．ならびに３９.２〜４５％のプロピオニル含量および２.８〜５.４％のヒドロキシル含量を有するプロピオン酸セルロース；１.８のＤ.Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含量および３４〜３９％ブチリル含量を有する酢酸酪酸セルロース；２〜２９％のアセチル含量、１７〜５３％のブチリル含量および０.５〜４.７％のヒドロキシル含量を有する酢酸酪酸セルロース；セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネートおよびセルローストリオクラノエートのような２.９〜３のＤ.Ｓ．を有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクラノエート、セルロースジペンタールのような２.２〜２.６のＤ.Ｓ．を有するセルロースジアシレートなどが挙げられる。さらなる半透性ポリマーとしては、アセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、低ｐＨを有する使用環境に対する酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、半透性ポリアミド、半透性ポリウレタン、半透性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３,１７３,８７６号、同第３,２７６,５８６号、同第３,５４１,００５号、同第３,５４１,００６号および同第３,５４６,１４２に開示されるようなポリアニオンとポリカチオンの共沈によって形成された交差結合選択的半透性ポリマー；ＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎの米国特許第３,１３３,１３２号に開示されるような半透性ポリマー；軽い交差結合ポリスチレン誘導体；交差結合ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）、交差結合ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）が挙げられる。これらおよび他のポリマーは、米国特許第３,８４５,７７０号、同第３,９１６,８９９号、同第４,７６５,９８９号および同第４,１６０,０２０；ならびにＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ Ｒｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．，編；１９７１；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）に開示される。
セルロースエステルは、それらのセルロースの鎖長ならびに鎖に結合するエステル基の種類および数の点で異なる。酢酸セルロースについて、アセチル含量が増加すると、浸透性は低下する。等級１酢酸セルロースは、７〜１０質量％のヒドロキシル基を含み、そしてＡＳＴＭ Ｍｅｔｈｏｄ Ｄ １３４３によって測定して２００〜２８０秒の粘性を有する。等級２酢酸セルロースは、３〜５質量％のヒドロキシル基を含み、そして６〜４５秒の粘性を有する。等級３酢酸セルロースは、３〜５％のヒドロキシル基を含み、そして１００〜２４０秒の粘性を有する。
【００７６】
半透膜の製造において使用するのに適切な酢酸セルロースのいくつかの例示的なグレードはまた、以下の表に記載され、これは一例として包含される。種々のグレードの酢酸セルロースは、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，ＴＮ，ＵＳＡ）から容易に入手可能である。
【表９】
＊粘性はＡＳＴＭ Ｄ８１７（処方Ａ）およびＤ１３４３に記載されるように測定し、これらの開示は参照によって本明細書に加入される。
【００７７】
可塑剤は本発明のデバイスに含まれ、デバイスのコートまたはコア中に使用されるポリマーの性質および特性を変化させることができる。本明細書中で使用される場合、用語「可塑剤」とは、本発明で使用されるポリマーまたはバインダーを可塑化または軟化し得る全ての化合物を包含する。可塑剤は、ポリマーまたはバインダーの融点またはガラス転移温度（軟化温度）を低下可能であるべきである。低分子量ＰＥＧのような可塑剤は、一般的に、それらを含有しているポリマーの平均分子量の範囲を広くし、これによりそのガラス転移温度または軟化温度を低下させる。可塑剤はまた、一般的に、ポリマーの粘度を低下させる。可塑剤は本発明の浸透デバイスにある特定の好都合な物理的特性を与えることができる。
【００７８】
本発明に有用な可塑剤として、限定しないが、一例として、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、オイル、有機小分子、脂肪族ヒドロキシル基を有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、単一ブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセリンが挙げられ得る。このような可塑剤にはまた、エチレングリコール、１,２−ブチレングリコール、２,３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、乳酸エチル、乳酸ブチル、エチルグリコレート、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびアリルグリコレートが挙げられる。このような可塑剤は全て、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のような供給元から市販されている。可塑剤の組み合わせを本発明の処方中に使用してもよいこともまた意図され、そしてそれは本発明の範囲内にある。ＰＥＧベースの可塑剤は市販されているか、またはＰｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，編；Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ）に開示されているような種々の方法により製造でき、その開示は参照により本明細書に加入される。
【００７９】
本発明の代替の実施形態は、時間の経過と共に追加の通路を形成するため壁中にポア成形（体）を含む。
【００８０】
コアの活性剤の放出は、活性剤の放出プロフィールが放出遅延、次いで制御放出を示すように、遅延させることができる。このようなデバイスは遅延制御放出デバイスと称される。
【００８１】
本発明の浸透デバイスは、少なくとも１つの通路（ポア、穴または開口部）を含み、これは半透性壁の外部とデバイスのコアとを連絡させる。通路は、半透膜中に通路を形成する任意の公知の方法に従って形成され得る。このような方法としては、例えば、１）ビットまたはレーザーを半透膜に通してドリル穴を開けること；２）浸透デバイスが水性の使用環境にある場合、半透膜を形成する組成物内に水溶性物質を含ませ、ポアを形成させること；３）半透膜にパンチ穴を開けること；または４）半透性薄膜に穴を開けるためのピンを有する錠剤パンチを利用することが挙げられる。通路は、半透性壁および半透膜上に被覆された１種またはそれ以上の任意の他の薄膜、または半透膜とコアとの間を貫通し得る。通路は所望の形にすることができる。いくつかの実施形態において、通路はレーザードリルで穴を開けられ、そして卵形、楕円、スロット、スリット、十字型または円に形成される。
【００８２】
浸透デバイスの半透膜中に通路を形成する方法は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第４,０８８,８６４号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,０１６,８８０号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する同第３,９１６,８９９号、Ａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,２８５,９８７号、Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,７８３,３３７号、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．に対する同第５,５５８,８７９号、Ｈａｍｅｌ ｅｔ ａｌ．に対する同第４,８０１,４６１号、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する同第３,８４５,７７０号、Ｆａｏｕｒに対するＰＣＴ国際公開ＷＯ ０４／１０３３４９およびＦａｏｕｒに対する米国特許第６,８０９,２８８号に開示され、これらの開示は、参照によって本明細書に加入される。
【００８３】
壁中に予め形成された通路は、代表的に、レーザーもしくはドリルによる穿孔のような機械的手段、または当業者に公知の任意の他の類似方法によって作り出される。通路は、一般的に、Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．‘８６４に開示されるものに類似する装置を使用して制御レーザー穿孔によって形成され、これらの全体の開示は参照によって本明細書に加入される。制御レーザー穿孔方法の特定の実施形態は、使用される機器に従って変わる。Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．‘８６４のレーザー機器は、本明細書中に記載されるように改変され、本発明に従う浸透デバイスを製造することができる。他の適切なレーザー機器、それらの使用方法は、Ｅｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．‘７９３およびＲｏｙ’７７１に開示され、これらの全体の開示は参照によって本明細書に加入される。Ｆａｏｕｒ（米国付与前特許公開番号２００２／００９９３６１）の工程およびシステムをまた使用して、壁中に予め形成された通路および／またはエッチ（ｅｔｃｈ）を形成することができる。
【００８４】
予め形成された通路は、デバイスを使用する間、そのサイズを実質的に維持するように製造され得るか、または投薬形態を使用する間、サイズが大きくなるように製造され得る。異なる大きさ、形および機能を有する予め形成された通路を使用することができる。
【００８５】
壁中に予め形成された通路は、所定または任意の様式で溶解または断裂可能であり、拡大後、予め形成された通路の形を作って、所定のまたは任意に決められた形に近づけることができる。通路のサイズが大きくなる程度はまた、少なくとも１種の賦形剤の粘度、分子量または置換度に関連し得る。一般的に、少なくとも１種の賦形剤の粘度、分子量または置換度が大きくなると、通路のサイズが大きくなる程度も増大する。
【００８６】
本発明に従うデバイスは、１つまたはそれ以上の予め形成された通路（２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の予め形成された通路を含む）を含み得る。複数の、予め形成された通路は一緒になって、使用している間に、コアから成分を制御放出し得るように適合させることのみが必要である。いくつかの実施形態において、膜は０.２ｍｍ〜０.８ｍｍの範囲の直径を有する１つの予め形成された通路を含む。他の実施形態において、膜に存在する予め形成された通路の全面積は、０.１２ｍｍ2〜２.１ｍｍ2の範囲である。
【００８７】
本発明の浸透デバイスのコアは活性剤および浸透剤を含有し、そして本明細書中で議論されるような多くの他の物質をさらに含有することができる。存在する活性剤の量は、外部被覆について上記のように変動可能である。一般的に、活性剤は、非被覆コアの０.１〜９９.９質量％の範囲の量で存在する。使用される活性剤および浸透デバイスの意図される使用に従って、変動することになる。
【００８８】
本発明の浸透デバイスは、液体中に全体的にまたは部分的に溶解し得る、浸透に効果的な溶質または浸透剤（すなわち、オスマジェント）を含み得る。これらのオスマジェントは、コアからのアマンタジンの懸濁または溶解のいずれかを促進する。オスマジェントの例としては、有機および無機の化合物（例えば、塩、酸、塩基、キレート剤、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、ｄ−マンニトール、尿素、酒石酸、ラフィノース、スクロース、α−ｄ−乳糖一水和物、グルコース、コハク酸マグネシウム、コハク酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、トルエンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、それらの組み合わせおよび当該分野で周知の他の類似もしくは同等の物質が挙げられる。Ｔｈｅｅｕｗｅｓ ｅｔ ａｌ．に対する米国特許第４,０７７,４０７号（この全体の開示が参照によって本明細書に加入される）は、適切なオスマジェントを開示する。
【００８９】
１つまたはそれ以上の浸透性ポリマーはまた、活性剤の送達を促進するためにデバイスのコアに添加され得る。浸透性ポリマーは浸透デバイス分野の当業者に周知であり、そして特許および科学文献に十分に記載される。浸透性ポリマーの例としては、水と接触した際に膨張する親水性ポリマーが挙げられる。浸透性ポリマーは、植物起源もしくは動物起源または合成のものであってもよい。浸透性ポリマーの例としては、以下が挙げられる：分子量３０,０００〜５,０００,０００を有するポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）；分子量１０,０００〜３６０,０００を有するポリ（ビニルピロリドン）；アニオンヒドロゲルおよびカチオンヒドロゲル；高分子電解質複合体；低アセテート残基（ｌｏｗ ａｃｅｔａｔｅ ｒｅｓｉｄｕａｌ）を有し、必要に応じてグリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドで架橋され、重合度２００〜３０,０００を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロース、交差結合寒天とカルボキシメチルセルロースとの混合物；ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物；カルボキシメチルセルロースナトリウム；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリエチレンオキシド；Ｎ−ビニルラクタム類のポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル；ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロックコポリマーゲル；カロブゴム；ポリアクリル酸ゲル；ポリエステルゲル；ポリウレアゲル；ポリエーテルゲル；ポリアミドゲル；ポリペプチドゲル；ポリアミノ酸ゲル；ポリセルロース酸ゲル；カルボポール分子量２５０,０００〜４,０００,０００を有する酸性カルボキシポリマー；Ｃｙａｎａｍｅｒポリアクリルアミド；交差結合インデン−マレイン酸無水物ポリマー；Ｇｏｏｄ−ＲｉｔｅTM分子量８０,０００〜２００,０００を有するポリアクリル酸；ＰｏｌｙｏｘTM分子量１００,０００〜５,０００,０００を有するポリエチレンオキシドポリマー；デンプングラフトコポリマー；およびＡｑｕａ−ＫｅｅｐｓTMアクリル酸ポリマー多糖。これらの物質は、水または他の生体液に曝された場合、平衡状態になるまで膨潤または膨張する。この体膨張を使用して、製造の間に壁、殻またはコーティング中に形成されている開口部を通って薬剤を物理的な力で外に出す。不水溶性活性剤は、主として不溶性粒子として放出されるので、従ってバイオアベイラビリティーが制限される。浸透性ポリマーの例は、米国特許第５,４２２,１２３号；同第４,７８３,３３７号；同第４,７６５,９８９号；同第４,６１２,００８号；同第４,３２７,７２５号；同第４,６０９,３７４号；同第４,０３６,２２８号；同第４,９９２,２７８号；同第４,１６０,０２０号；同第４,６１５,６９８号に開示される。浸透性ポリマーは、一般的に、非常に高い程度で膨潤または膨張し、通常２〜６０倍の体積増加を示す。浸透性ポリマーは、交差結合であってもなくてもよい。１つの実施形態において、膨潤可能な親水性ポリマーは、共有結合またはイオン結合によって形成されている交差結合のような軽く交差結合される。
【００９０】
本発明の浸透デバイスはまた、吸着剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色料、着香料、甘味料、固結防止剤、バインダー、希釈剤、直接打錠賦形剤、錠剤崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、不透明化剤および／またはつやだし剤を含み得る。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、用語「吸着剤」とは、物理的または化学的（化学吸着）の手段により、その表面上に他の分子を保持し得る薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、粉末炭および活性炭ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、用語「抗酸化剤」とは、酸化を抑制し、従って、酸化過程による製剤の劣化を防止するために使用される薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸（ｈｙｐｏｐｈｏｐｈｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ）、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラートおよびメタ重亜硫酸ナトリウムおよび当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９３】
本明細書中で使用される場合、用語「緩衝剤」とは、酸もしくはアルカリの希釈または添加の際、ｐＨの変化に抵抗するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性の酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムの無水物および二水和物ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、用語「甘味料」とは、製剤に甘味を付与するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９５】
本明細書中で使用される場合、用語「固結防止剤」とは、製造の間、打錠機のパンチやダイスへの錠剤成分のスティッキングを防止する薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、ＰＥＧ、硬化植物油、鉱油、ステアリン酸および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、用語「バインダー」とは、錠剤顆粒化において粉体粒子の接着をもたらすのに使用される物質を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、圧縮可能な糖（例えばＮｕＴａｂTM）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよびアルファ化デンプンならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９７】
必要に応じて、本発明の浸透デバイス中にバインダーを含んでもよい。バインダーの例としては、アカシア、トラガント、ゼラチン、デンプン、セルロース物質（例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）、アルギン酸およびそれらの塩、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖類、ベントナイト、砂糖、転化糖、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ１２７）、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水溶媒中のセルロース誘導体、これらの組み合わせおよび当業者に公知の他のものが挙げられる。他のバインダーとしては、例えば、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシド、これらの組み合わせおよび当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９８】
本明細書中で使用される場合、用語「希釈剤」または「充填剤」とは、錠剤およびカプセルの製造において、所望のかさ、流動性および圧縮特性を与えるために充填剤として使用される不活性物質を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、スクロース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、ソルビトールおよびデンプンならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、用語「直接打錠賦形剤」とは、直接圧縮錠剤製剤において使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、二塩基性リン酸カルシウム（例えばＤｉｔａｂ）および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、用語「流動促進剤」とは、造粒の流動性を促進するために錠剤およびカプセル製剤に使用される薬剤を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコン、シリコンヒドロゲルおよび当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、用語「滑沢剤」とは、錠剤圧縮の間、摩擦を低減するために錠剤に使用される物質を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、用語「不透明化剤」とは、カプセルまたは錠剤のコーティングに不透明性を付与するために使用される化合物を意味することを意図する。単独または着色料と組み合わせて使用してもよい。このような化合物としては、限定しないが、一例として、二酸化チタンおよび当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、用語「錠剤つやだし剤」とは、被覆錠剤に魅力的な光沢を付与するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、カルナウバロウおよびホワイトワックスならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、用語「錠剤崩壊剤」とは、より容易に分散または溶解するより小さい粒子への固体塊の崩壊を促進するために固体投薬形態中に使用される化合物を意味することを意図する。錠剤崩壊剤の例としては、限定しないが、一例として、コーンスターチ、ポテトスターチ、それらのアルファ化デンプンおよび化工デンプンのようなデンプン；甘味料；ベントナイトのような粘土；微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ）；カルボキシメチルセルロースカルシウム；セルロースポリアクリリンカリウム（例えばＡｍｂｅｒｌｉｔｅ）；アルギネート；デンプングルコール酸ナトリウム；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガントのようなゴム；および当業者に公知の他の物質が挙げられる。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、用語「着色料」とは、固体の医薬製剤（例えば、錠剤）に色を付与するために使用される化合物を意味することを意図する。このような化合物としては、限定しないが、一例として、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ.３；ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ.２０；ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ.６；ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ.２；Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ.５；Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ.５；Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ.８；カラメルおよび酸化第二鉄；赤；他のＦＤ＆Ｃ染料およびブドウ皮抽出物、ビート赤粉末、ベータカロチン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカのような天然着色剤；ならびに当業者に公知の他の物質が挙げられる。着色料の使用量は所望により変化する。
本明細書中で使用される場合、用語「着香料」とは、医薬製剤に好ましい香りおよびしばしばにおいを付与するために使用される化合物を意味することを意図する。矯味矯臭剤または着香料の例としては、合成のフレーバー油および着香芳香剤および／または天然オイル；植物、葉、花、果実などの抽出物、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。これらとしてはまた、桂皮油、冬緑油、ハッカ油、チョウジ油、月桂樹油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、苦扁桃油およびカシア油が挙げられる。他の有用なフレーバーとしては、バニラ、柑橘油（レモン、オレンジ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツを含む）および果実エッセンス（リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む）が挙げられる。特に有用であることが解っているフレーバーとしては、市販のオレンジ、グレープ、チェリーおよび風船ガムフレーバーおよびこれらの混合物が挙げられる。着香料の量は、所望の官能効果を含む種々の因子に依存し得る。フレーバーは当業者の所望の任意の量で存在する。特に好ましいフレーバーは、グレープフレーバーおよびチェリーフレーバーならびにオレンジのようなシトラスフレーバーである。
【０１０６】
本発明のデバイスはまた、浸透デバイスのコアまたは層の湿潤性または崩壊性を改良する、１種またはそれ以上の一般的に公知の界面活性剤または共溶媒を使用することができる。
【０１０７】
本発明の浸透デバイスはまた、オイル（例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油のような固定油；オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸（ｉｓｏｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）のような脂肪酸；ならびにオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドのような脂肪酸エステル）を含み得る。エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールのようなアルコール；２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールのようなグリセロールケタール；ポリ（エチレングリコール）４５０のようなエーテル；鉱油およびワセリンのような石油炭化水素；水またはこれらの混合物と、薬学的に適切な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を用いるか、または用いることなく、これらを混合し得る。
【０１０８】
石鹸および合成洗浄剤は、洗剤組成物の界面活性剤およびビヒクルとして利用してもよい。適切な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が挙げられる。適切な洗浄剤としては、カチオン系洗浄剤（例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート）；アニオン系洗浄剤（例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキルサルフェート、オレフィンサルフェート、エーテルサルフェートおよびモノグリセリドサルフェートならびにスルホスクシネート）；非イオン系洗浄剤（例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン）−ブロック−ポリ（オキシプロピレン）コポリマー）；および両性洗浄剤（例えば、アルキルアミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩）；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０１０９】
上記していない種々の他の成分も、所望の活性剤放出プロフィールを最適化するために本発明の処方に添加することができ、このような成分としては、限定しないが、一例として、グリセリルモノステアレート、ナイロン、酢酸酪酸セルロース、ｄ,ｌ−ポリ（乳酸）、１,６−ヘキサンジアミン、ジエチレントリアミン、デンプン、誘導デンプン、アセチル化モノグリセリド、ゼラチンコアセルベート、ポリ（スチレン−マレイン酸）コポリマー、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、ヒマシ油ワックス（ｃａｓｔｏｒｗａｘ）、ステアリルアルコール、パルミトステアリン酸グリセロール、ポリ（エチレン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、１,３−ブチレン−グリコールジメタクリレート、エチレングリコール−ジメタクリレートおよびメタクリレートヒドロゲルが挙げられる。
【０１１０】
医薬製剤分野で使用される化合物は、一般的に、種々の機能または目的にかなうと解されるべきである。従って、本明細書中で示した化合物が１回のみ言及されるか、または本明細書中で２つ以上の用語を定義するために使用される場合、その目的または機能は示された目的または機能のみに限定されると解釈すべきではない。
【０１１１】
本明細書で使用される語句「薬学的に許容しうる」とは、健全な医療上の判断の範囲において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比に相応する、これらの化合物、物質、組成物および／または投薬形態をいう。
【０１１２】
各デバイスに組み込まれる治療化合物の量は、少なくとも１またはそれ以上の単位投与量であり、そして公知の薬学原則に従って選択され得る。治療化合物の有効量は、具体的に考慮される。用語「有効量」について、例えば、医薬に関しては、薬学的有効量が考慮されることは勿論である。薬学的有効量は、必要なまたは所望の治療反応を導き出すのに十分な薬物もしくは薬学的活性物質の量（ａｍｏｕｎｔ）または量（ｑｕａｎｔｉｔｙ）であり、言い換えれば、患者に投与した場合に評価できる生物学的反応を導き出すのに十分な量である。
【０１１３】
本明細書中で使用される用語「単位投薬形態」とは、ある量の治療化合物を含有するデバイスを意味し、その量は１またはそれ以上の所定単位が単回治療投与として提供され得るものとする。
【０１１４】
本発明の浸透デバイスは、本明細書中に開示される方法または当業者に周知の方法に従って製造され得る。例えば、１つの製造技術に従って、コアを構成する活性剤および賦形剤を固体、半固体またはゼラチン状の形態に混合し、次いで湿潤させ、そして特定のスクリーンで篩い、顆粒を得る。次いで、顆粒を乾燥機で乾燥させ、そして例えば、パンチングにより圧縮し、未被覆コアを形成する。圧縮された未被覆化のコアを、次いで、壁を構成する適切な物質溶液で被覆する。その後、各コアを包囲する壁を、例えば、レーザー装置で穿孔し、前述の様式で予め形成された通路を形成する。必要とされる場合、薬物含有外部被覆はスプレーコーティングまたは圧縮コーティングとして壁に被覆を塗布し得る。所望である場合、本発明のデバイスは、所望の光沢、色、味または他の美的特性を得るために当該分野で一般的に行われているとおりに仕上げコートで被覆することができる。仕上げコートを製造するのに適切な物質は、当該分野周知であり、そして引用される参考文献の多くの開示中に記載されており、その内容は参照によって本明細書に加入される。
【０１１５】
本発明の投薬形態は、アマンタジン治療に反応する疾患、障害および／または症状の種々の治療方法に使用される。アマンタジン治療に反応する症状、障害および／または疾患としては、限定しないが、パーキンソン病、薬物性錐体外路反応（ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、および特に、ハイリスク患者（例えば、危険な公共奉仕の地位にある者、免疫抑制された患者、老人ホームに入っている者、ハイリスク患者との接触者および重症のインフルエンザＡ型ウイルス感染に罹っている者）における、インフルエンザＡ型ウイルスの種々の株に起因する感染症の徴候および症状が挙げられる。本発明の投薬形態はまた、アマンタジンと第二の薬物との組み合わせに反応する疾患、障害および／または症状の種々の治療方法に使用される。本発明は、制御放出様式のアマンタジンと即放または速放様式の抗うつ剤との組み合わせ投与（例えば、アマンタジンと、シタロプラム（実施例３）、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミンまたはエスシタロプラムとの組み合わせ）のための浸透デバイスを包含する。本発明はまた、１種またはそれ以上の異なる障害または疾患に関連する、所望でない振戦、運動不能症、運動障害または動作緩慢を改善するための、制御放出様式のアマンタジンと即放または速放様式の抗不安薬との組み合わせ投与（例えば、アマンタジンと、ブスピロン（実施例４）またはトラゾドン）のための浸透デバイスを包含する。本発明はまた、コアから制御放出される様式での、アマンタジンと第二の抗パーキンソン病薬との組み合わせ投与（例えば、アマンタジンと、ロピニロール、セレギリンまたはレボドパ・カルビドパ）のための浸透デバイスを包含する。用語「抗パーキンソン病薬」とは、パーキンソン病の治療において使用される当該技術で公知の薬物を意味する。
【０１１６】
一般的に、アマンタジン浸透デバイスの使用は、アマンタジン治療に反応する障害、疾患または症状を治療または予防する方法を提供し、この方法において、アマンタジン即放投薬形態と比較して、有害事象の罹患率でより低い（実施例５）。
【０１１７】
３つの制御放出浸透性アマンタジン処方（Ｔ１、Ｔ２およびＴ３）を、実施例７に従って製造した。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ１は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗ未満のＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロース（７〜１０％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ２は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロースを含有する。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ３は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗ未満の等級１酢酸セルロースを含有する。実施例８に開示される無作為化４ウェイ（ｗａｙ）クロスオーバーデザインを使用して、参照のような絶食条件下、浸透性アマンタジン処方Ｔ１、Ｔ２およびＴ３ならびに従来の即放錠剤（Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．のＳｙｍｍｅｔｒｅｌR）の相対的なバイオアベイラビリティー（吸収の程度）を比較した。アマンタジンの薬物動態学的パラメーターの平均値を以下の表に示す。
【０１１８】
【表１０】
驚くべきことに、本発明の浸透デバイス処方Ｔ１、Ｔ２およびＴ３から放出されたアマンタジンのバイオアベイラビリティーは、処方の組成に従って変化した。バイオアベイラビリティーは、以下の順序で減少した：Ｔ１＞Ｔ２＞Ｔ３。さらに、Ｔ２およびＴ３は、参照製品と比較して、所望されるバイオアベイラビリティーの最小値の８０％を下回る平均バイオアベイラビリティーを得た。Ｔ１は、参照と比較して約８７％のアマンタジンバイオアベイラビリティーを与えた。従って、本発明はまた、共通イオンを有するアマンタジン塩および塩を含有するコア、およびコアを包囲し、そして予め形成された開口部を有する半透膜を含む浸透デバイスから放出されるアマンタジンのバイオアベイラビリティーを変化させる方法を提供し、本方法は、コア中のアマンタジン塩対浸透塩の質量比を変更し、そして半透膜に存在する酢酸セルロースの全量に対する等級１酢酸セルロースの質量比を変更することを含み、ここで、半透膜は等級１酢酸セルロース、等級２酢酸セルロースおよび可塑剤を含有する。
【０１１９】
以下の実施例は網羅的であると考慮されるべきでなく、本発明によって意図される多くの実施形態のほんのわずかな例を説明するに過ぎない。本明細書中に記載される方法に従って、本発明の浸透デバイスを製造することができる。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
コア中にコーティングＡ、および０、１０、１５および２０％の塩化ナトリウムを含有する２００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤、ならびにコア中にコーティングＢ、および１０および２０％の塩化ナトリウムを含有する２００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤を、以下の一般的方法で製造した。塩酸アマンタジン（２００ｍｇ）、希釈剤（７０〜２００ｍｇ）およびバインダー（１８〜３０ｍｇ）を、初めに、１０００ｒｐｍ未満でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して別々に篩って一様な大きさにし、次いで８０００ｒｐｍ未満でスクリーン００２０−００６９を備えたＦｉｔｚ Ｍｉｌｌを使用して予め粉砕しておいた塩化ナトリウムと混合造粒機中で２５分以内で混合し、均一粉末ブレンドを形成させた。継続的に混合しながら、精製水を粉末ブレンドに徐々に添加することによって造粒過程を開始すると、乾燥粉末成分の粘稠度が変化し顆粒となった。湿った顆粒を１０００ｒｐｍ未満の速度でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌに通して篩い、次いで湿気をとるために５０℃の固定床中で乾燥させた。次に、サイズを小さくするために、乾燥顆粒を２,０００ｒｐｍ未満でスクリーンＲ９９１μを備えるＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して粉砕する。次いで、１００メッシュスクリーンを通して予め篩っておいた流動促進剤（０.２〜５ｍｇ）および滑沢剤（１〜７ｍｇ）の混合物を添加し、そして約１５分間混合した。得られた混合物を直径８.０ｍｍのパンチを備える圧縮機で圧縮し、未被覆コアを形成させた。未被覆コアの平均質量は、約３００〜５００ｍｇであった。
【０１２１】
２つのコーティング組成物を製造した：アセトンと精製水のブレンド中セルロースエステル（１８.０〜２９.０ｍｇ）および低分子量可塑剤（０.５〜３ｍｇ）を含有するコーティング組成物Ａ、ならびにアセトンと精製水のブレンド中２つの異なるセルロースエステル（各セルロースエステル（９.０〜１５.０ｍｇ））の混合物および低分子量可塑剤（０.５〜３ｍｇ）を含有するコーティング組成物Ｂ。０、５、１０および２０％の塩化ナトリウムを含有する得られた未被覆コアの一部を、コーティング組成物Ａで被覆し、次いで１０および２０％の塩化ナトリウムを含有する残りのコアをコーティング組成物Ｂで被覆した。膜コーティングは、約９.５〜３２.０ｍｇの重さがあった。
【０１２２】
次いで、各コアの膜コーティングをレーザー機器で穿孔し、半透性コートを通して０.２〜０.８ｍｍの少なくとも１つの通路を形成させた。
【０１２３】
１つの実施形態において、バインダーは、ポリ（ビニルピロリドン）、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖類、ベントナイト粘土、砂糖、ポロキサマー、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ポリ（プロピレングリコール）およびポリ（エチレンオキシド）からなる群から選択される；セルロースエステルは、酢酸セルロース、セルロースアシレート、セルロース脂肪酸エステルおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される；可塑剤は、ポリ（エチレングリコール）、低分子量ポリマー、クエン酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリン、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチルおよびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される；滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛からなる群から選択される；希釈剤は、微結晶セルロース、乳糖、スクロース、マンニトール、セルロース、デンプン、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群から選択される；そして流動促進剤は、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコンおよびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される。
【０１２４】
実施例２
本明細書中に記載されるように、３００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤を製造した。浸透デバイス錠剤は、表示される量で以下の成分を含有する：
【０１２５】
【表１１】
塩酸アマンタジン（３００ｍｇ）、希釈剤１（２０〜１１０ｍｇ）、希釈剤２（２０〜６０ｍｇ）、バインダー（１５〜３０ｍｇ）および浸透性ポリマー（０〜４５ｍｇ）を、初めに、５００ｒｐｍ未満でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して別々に篩って一様な大きさにし、次いで８０００ｒｐｍ未満でスクリーン００２０−００６９を備えたＦｉｔｚ Ｍｉｌｌを使用して予め粉砕しておいた塩化ナトリウム（０〜１５０ｍｇ）と混合造粒機中で５分以内で混合し、一様な粉末ブレンドを形成させた。継続的に混合しながら、精製水を粉末ブレンドに徐々に添加することによって造粒過程を開始すると、乾燥粉末成分の粘稠度が変化し顆粒となった。湿った顆粒を５００ｒｐｍ未満の速度でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌに通して篩い、次いで湿気をとるために５０℃の固定床中で乾燥させた。次に、サイズを小さくするために、乾燥顆粒を２,０００ｒｐｍ未満でスクリーンＲ９９１μを備えるＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して粉砕した。次いで、６０メッシュスクリーンを通して予め篩っておいた流動促進剤（０.２〜５ｍｇ）および滑沢剤（１〜７ｍｇ）の混合物を添加し、そして約５分間混合した。得られた混合物を直径１０〜１２ｍｍのパンチを備える圧縮機で圧縮し、未被覆コアを形成させた。未被覆コアの平均質量は、約３００〜５００ｍｇであった。
【０１２６】
コーティング組成物を以下のように製造した：セルロースエステル１（０〜５０ｍｇ）、セルロースエステル２（０〜５０ｍｇ）および低分子量可塑剤（０.５〜３ｍｇ）をアセトンおよび精製水にブレンドした。ブレンドを未被覆コアにスプレーし、被覆コアを得た。膜コーティングは、約２.５〜８０.０ｍｇの重さがあった。次いで、各コアの膜コーティングをレーザー機器で穿孔し、半透性コートを通して０.２〜０.８ｍｍの少なくとも１つの通路を形成させた。
１つの実施形態において、バインダーは、ポリ（ビニルピロリドン）、ポビドン、コポビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖類、ベントナイト粘土、砂糖、ポロキサマー、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ポリ（プロピレングリコール）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリ（エチレンオキシド）からなる群から選択される；セルロースエステルは、酢酸セルロース、セルロースアシレート、セルロース脂肪酸エステルおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される；可塑剤は、ポリ（エチレングリコール）、低分子量ポリマー、クエン酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリン、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチルおよびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される；滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛からなる群から選択される；希釈剤は、微結晶セルロース、乳糖、スクロース、マンニトール、セルロース、デンプン、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群から選択される；そして流動促進剤は、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコンおよびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される；そして浸透性ポリマーは、分子量３０,０００〜５,０００,０００を有するポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）、分子量１０,０００〜３６０,０００を有するポリ（ビニルピロリドン）、アニオンヒドロゲルおよびカチオンヒドロゲル、高分子電解質複合体、低アセテート残基を有し、必要に応じてグリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドと架橋し、そして重合度２００〜３０,０００を有するポリ（ビニルアルコール）、メチルセルロース、交差結合寒天とカルボキシメチルセルロースの混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、Ｎ−ビニルラクタム類のポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロックコポリマーゲル、カロブゴム、ポリアクリル酸ゲル、ポリエステルゲル、ポリウレアゲル、ポリエーテルゲル、ポリアミドゲル、ポリペプチドゲル、ポリアミノ酸ゲル、ポリセルロース酸ゲル、カルボポール分子量２５０,０００〜４,０００,０００を有する酸性カルボキシポリマー、Ｃｙａｎａｍｅｒ（ポリアクリルアミド）、交差結合インデン−マレイン酸無水物ポリマー、Ｇｏｏｄ−ＲｉｔｅTM分子量８０,０００〜２００,０００を有するポリアクリル酸、ＰｏｌｙｏｘTM分子量１００,０００〜５,０００,０００を有するポリエチレンオキシドポリマー、デンプングラフトコポリマーおよびＡｑｕａ−ＫｅｅｐｓTM（アクリル酸ポリマー）多糖からなる群から選択される。
【０１２７】
実施例３
薬物含有外部被覆中にシタロプラムＨＢｒ（５、１０および２０ｍｇ強度）を含有する実施例１または２の浸透デバイス錠剤を、一般的な手順に従って製造する。臭化水素酸シタロプラム、フィルム形成ポリマー、錠剤崩壊剤および可塑剤を精製水に添加し、コーティング懸濁液を形成する。この懸濁液を穿孔したパンコーター（ｐａｎ ｃｏａｔｅｒ）中の錠剤にスプレーし、薬物充填被覆錠剤を得る。
精製水中にＯｐａｄｒｙを含む仕上コートを薬物充填被覆錠剤に塗布し、アマンタジン制御放出−シタプラム即放浸透デバイス錠剤を得る。
【０１２８】
実施例４
薬物含有外部被覆中にブスピロンＨＣｌ（５、７.５および１５ｍｇ強度）を含有する実施例１または２の浸透デバイス錠剤を、一般的な手順に従って製造する。
塩酸ブスピロン、フィルム形成ポリマー、錠剤崩壊剤および可塑剤をアセトンに添加し、コーティング懸濁液を形成する。この懸濁液を穿孔したパンコーター中の錠剤にスプレーし、薬物充填被覆錠剤を得る。
【０１２９】
精製水中にＯｐａｄｒｙを含む仕上コートを薬物充填被覆錠剤に塗布し、アマンタジン制御放出−ブスピロン即放浸透デバイス錠剤を得る。
【０１３０】
実施例５
レボドパ（Ｌ−Ｄｏｐａ）治療関連変動を伴うパーキンソン病に罹っている患者において、アマンタジンＣＲに対する薬物動態学的−薬力学的、二重盲検、活性剤およびプラシーボ対照、無作為化、クロスオーバー、反復投与研究を行う。研究の目標は、定常状態における各処方のアマンタジン薬物動態学的プロフィールと運動症状変動を経験する患者におけるレボドパに対する臨床反応とを相互に関連付けることである。
【０１３１】
アマンタジンＩＲ、ＣＲ（１００、１５０、２００、２５０または３００ｍｇ）またはプラシーボを、定常状態レベルに達する少なくとも７日間、毎日朝に投与する。レボドパ／ドーパ脱炭酸酵素インヒビターの患者の個人用量を変更せずに行い、そして同時に毎日投与する。レボドパ、その代謝物およびアマンタジンの血漿濃度を定常状態で測定し、そして運動反応をＵｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＵＰＤＲＳ）およびＡｂｎｏｒｍａｌ Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ（ＡＩＭＳ）の運動部分を使用して定期的な間隔で定量化する。ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）またはＳＰＥＣＴ（単光子放射型コンピュータ断層撮影）のいずれかによる黒質線状体ドーパミン作用経路の画像を使用して、パーキンソン病の重症度とアマンタジンのＰＫ−ＰＤ効果との相関関係をさらに定量化する。公知のアマンタジン有害事象（Ａｅｓ）をまた、ＰＫ／ＰＤ （Ａｅｓ）相関関係を確立するために評価する。
【０１３２】
集団の薬物動態学的−薬力学的モデルを使用して、アマンタジンおよびレバドパの血漿濃度と臨床反応とを関連付ける。アマンタジンの定常状態薬物動態学的パラメーター（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎまたは変動％）と、以下：ＵＰＤＲスケール、ＡＩＭＳ、レボドパおよびその代謝物の薬物動態学的パラメーターまたはＡｅｓの発生率もしくは重症度の、いずれかの結果との用量比例関係は、ＰＤ患者におけるアマンタジンＩＲまたはＣＲの全身性濃度反応関係および用量関連様式における運動症状変動の改善または製品の安全性のプロフィールの改善における有効性の有意な証拠を示す。
【０１３３】
実施例６
本明細書中に記載されるように、１００、１５０および３００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤を製造した。浸透デバイス錠剤は、表示される量で以下の成分を含有する：
【表１２】
塩酸アマンタジン、希釈剤１、希釈剤２およびバインダーを、初めに、５００ｒｐｍ未満でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して別々に篩って一様な大きさにし、次いで８０００ｒｐｍ未満でスクリーン００２０−００６９を備えたＦｉｔｚ Ｍｉｌｌを使用して予め粉砕しておいた塩化ナトリウムと混合造粒機中で５分以内で混合し、均一粉末ブレンドを形成させた。継続的に混合しながら、精製水を粉末ブレンドに徐々に添加することによって、造粒過程を開始すると、乾燥粉末成分の粘稠度が変化し顆粒となった。湿った顆粒を５００ｒｐｍ未満の速度でＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌに通して篩い、次いで湿気をとるために５０℃の固定床中で乾燥させた。次に、サイズを小さくするために、乾燥顆粒を２,０００ｒｐｍ未満でスクリーンＲ９９１μを備えるＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して粉砕した。次いで、６０メッシュスクリーンを通して予め篩っておいた流動促進剤および滑沢剤の混合物を添加し、そして約５分間混合した。得られた混合物を直径７〜１０ｍｍのパンチを備える圧縮機で圧縮し、未被覆コアを形成させた。１００、１５０および３００ｍｇのアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤の平均コア質量は、それぞれ１５０、２２５および４５０ｍｇである。
【０１３４】
コーティング組成物を以下のように製造した：セルロースエステル１、セルロースエステル２および低分子量可塑剤をアセトンおよび精製水にブレンドした。ブレンドを未被覆コアにスプレーし、被覆コアを得た。膜コーティングは、約８〜２０ｍｇの重さがあった。次いで、各コアの膜コーティングをレーザー機器で穿孔し、半透性コートを通して０.２〜０.８ｍｍの少なくとも１つの通路を形成させた。
【０１３５】
１つの実施形態において、バインダーは、ポリ（ビニルピロリドン）、ポビドン、コポビドン（ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖類、ベントナイト粘土、砂糖、ポロキサマー、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ポリ（プロピレングリコール）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリ（エチレンオキシド）からなる群から選択される；セルロースエステルは、酢酸セルロース、セルロースアシレート、セルロース脂肪酸エステルおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される；可塑剤は、ポリ（エチレングリコール）、低分子量ポリマー、クエン酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、グリセリン、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチルおよびセバシン酸ジブチルからなる群から選択される；滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛からなる群から選択される；希釈剤は、微結晶セルロース、乳糖、スクロース、マンニトール、セルロース、デンプン、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウムおよび炭酸カルシウムからなる群から選択される；そして流動促進剤は、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコンおよびシリコンヒドロゲルからなる群から選択される。
【０１３６】
実施例７
３つの３００ｍｇ強度のアマンタジンＨＣｌ浸透デバイス錠剤（処方Ｔ１、Ｔ２およびＴ３）を、実施例６に記載されるように製造した。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ１は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗ未満のＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロース（７〜１０％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ２は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロースを含有する。制御放出浸透性アマンタジン処方Ｔ３は、未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌおよび半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗ未満の等級１酢酸セルロースを含有する。
【０１３７】
１２錠のＴ１処方について得られた平均インビトロ放出プロフィールを、以下の表および図８に示す。能力最小値および能力最大値は、処方Ｔ１より大きい範囲にわたるアマンタジンＨＣｌの放出に関して、それぞれおよその下限および上限についての放出プロフィールを表す。
【表１３】
【０１３８】
１２錠のＴ２処方について得られた平均インビトロ放出プロフィールを、以下の表および図８に示す。能力最小値および能力最大値は、本発明に従う処方Ｔ２より大きい範囲にわたるアマンタジンＨＣｌの放出に関して、それぞれおよその下限および上限についての放出プロフィールを表す。
【表１４】
【０１３９】
１２錠のＴ３処方について得られた平均インビトロ放出プロフィールを、以下の表および図８に示す。能力最小値および能力最大値は、本発明に従う処方Ｔ３より大きい範囲にわたるアマンタジンＨＣｌの放出に関して、それぞれおよその下限および上限についての放出プロフィールを表す。
【表１５】
【０１４０】
実施例８
無作為化した４ウェイのクロスオーバーデザインを使用して、参照されるような絶食条件下、実施例７に従う３つの制御放出浸透性アマンタジン処方（Ｔ１、Ｔ２およびＴ３、１日に１回３００ｍｇ）製品および従来の即放錠剤（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ、１日に３回１００ｍｇ）の相対的なバイオアベイラビリティー（吸収の程度）を比較した。２０人の健常な被験者を募集し、そして以下のスキームに従って４つの割り付け順序のいずれかに無作為に指定した。
【０１４１】
【表１６】
薬物内容分析のために、血液サンプルを投与前および投与の０.５、１、１.５、２、３、５、８、８.５、９、９.５、１０、１１、１３、１６、１６.５、１７、１７.５、１８、１９、２１、２４、３０、３６、４８、７２時間後に得た。４期間を終了した被験者２０人中１７人のサンプル（１７４８サンプル）を、アマンタジンについてＧＣ−ＭＳで分析した。
【０１４２】
薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTM Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン４.０ソフトウェアを使用して、濃度−時間データから計算した。
【０１４３】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎTM Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、バージョン４.０ソフトウェアを使用して、統計解析を行った。対数変換（自然対数）薬物動態学的パラメーター（Ｃmax、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ）を分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって評価した。
上記は、本発明の特定の実施形態の詳細な説明である。開示した実施形態からの逸脱は本発明の範囲内でなされる可能性があり、そして自明な変更は当業者ならば思いつくことが認識される。本発明の開示に照らして、多くの変更が本明細書中に開示される特定の実施形態で、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様のおよび類似の結果がなお得られることを、当業者は理解すべきである。本発明の開示に照らして、過度の実験をすることなく、本明細書中に開示し、そして特許請求した実施形態の全ては、製造でき、そして実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１４４】
【図１】実施例１の例示的な製剤から放出されるアマンタジンのインビトロ放出プロフィールを表す。
【図２】実施例２の例示的な製剤から放出されるアマンタジンのインビトロ放出プロフィールを表す。
【図３】実施例２の例示的な製剤から放出されるアマンタジンのインビトロ放出プロフィールを表す。
【図４】アマンタジン放出についての他の例示的なインビトロ放出プロフィールを表す。
【図５】アマンタジン放出についての他の例示的なインビトロ放出プロフィールを表す。
【図６】アマンタジン放出についての他の例示的なインビトロ放出プロフィールを表す。
【図７】実施例２の製剤のアマンタジンＨＣｌ／ＮａＣｌ（質量／質量）比および酢酸セルロース（７〜１０％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性の）対酢酸セルロース全量の（質量／質量）比の限度に従って、一次、ゼロ次およびＳ字型放出プロフィールに対応する範囲を表す。
【図８】実施例７の例示的な製剤Ｔ１、Ｔ２およびＴ３から放出されたアマンタジンのインビトロ放出プロフィールを表す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該浸透塩は放出速度制御コーティングで被覆されておらず；
ｃ）半透膜の浸透性は、浸透塩と共に作用するように適合され、浸透デバイスからのアマンタジン塩の放出プロフィールを制御し；
ｄ）該アマンタジン塩および浸透塩は、共通イオンを有し；そして
ｅ）アマンタジン塩は、ゼロ次、擬ゼロ次、一次、擬一次またはＳ字型制御放出プロフィールに従って１つまたはそれ以上の通路を通して放出され、必要に応じて、浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩の放出はある期間遅延される；
上記浸透デバイス。
【請求項２】
アマンタジン塩が無機塩である、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項３】
アマンタジン塩が鉱酸塩である、請求項２に記載の浸透デバイス。
【請求項４】
アマンタジン塩が塩酸アマンタジンである、請求項３に記載の浸透デバイス。
【請求項５】
浸透塩がハロゲン化金属である、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項６】
浸透塩がハロゲン化アルカリ金属またはハロゲン化土類金属である、請求項５に記載の浸透デバイス。
【請求項７】
浸透塩が塩化ナトリウムである、請求項６に記載の浸透デバイス。
【請求項８】
アマンタジン塩が塩酸アマンタジンであり、かつ浸透塩が塩化ナトリウムである、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項９】
アマンタジン塩対浸透塩の質量比が３０：１〜６００：１の範囲であり、半透膜が等級１酢酸セルロース対酢酸セルロース全量の質量比０：１〜０.２：１を含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩のゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを少なくとも４時間提供する、請求項８に記載の浸透デバイス。
【請求項１０】
アマンタジン塩対浸透塩の質量比が３０：１〜６００：１の範囲であり、半透膜が等級１酢酸セルロース対酢酸セルロース全量の質量比０.２：１〜１：１を含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩の一次放出プロフィールを提供する、請求項８に記載の浸透デバイス。
【請求項１１】
アマンタジン塩対浸透塩の質量比が２：１〜３０：１の範囲であり、半透膜が等級１酢酸セルロース対酢酸セルロース全量の質量比０.１：１〜１：１を含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する、請求項８に記載の浸透デバイス。
【請求項１２】
共通イオンが塩化物イオンである、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項１３】
半透膜がコア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し、浸透デバイスがアマンタジンのＳ字型放出プロフィールを提供する、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項１４】
半透膜がコア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し、浸透デバイスがアマンタジンのゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを提供する、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項１５】
活性薬物を含有する外部被覆をさらに含む、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項１６】
活性薬物が抗うつ剤である、請求項１５に記載の浸透デバイス。
【請求項１７】
抗うつ剤がシタロプラムである、請求項１６に記載の浸透デバイス。
【請求項１８】
活性薬物が抗不安薬である、請求項１５に記載の浸透デバイス。
【請求項１９】
抗不安薬がブスピロンである、請求項１８に記載の浸透デバイス。
【請求項２０】
コア中に第二の活性薬物をさらに含有する、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項２１】
第二の活性薬物が抗パーキンソン病薬である、請求項２に記載の浸透デバイス。
【請求項２２】
第二の抗パーキンソン病薬が、ロピニロール、セレギリンおよびレボドパ・カルビドパからなる群から選択される、請求項２１に記載の浸透デバイス。
【請求項２３】
第二の抗パーキンソン病薬がロピニロールである、請求項２２に記載の浸透デバイス。
【請求項２４】
第二の抗パーキンソン病薬がセレギリンである、請求項２２に記載の浸透デバイス。
【請求項２５】
第二の抗パーキンソン病薬がレボドパ・カルビドパである、請求項２２に記載の浸透デバイス。
【請求項２６】
半透膜が７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する等級１酢酸セルロースならびに３〜５質量％のヒドロキシル基および６.０〜４５.０秒の粘性を有する等級２酢酸セルロースを含有する、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項２７】
酢酸セルロースが、７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する等級１酢酸セルロースならびに３〜５質量％のヒドロキシル基および６.０〜４５.０秒の粘性を有する等級２酢酸セルロースを含有する、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の浸透デバイス。
【請求項２８】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、塩酸アマンタジン、塩化ナトリウムおよび少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該塩化ナトリウムは放出速度制御コーティングで被覆されておらず；
ｃ）半透膜は、７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する等級１酢酸セルロースならびに３〜５質量％のヒドロキシル基および６.０〜４５.０秒の粘性を有する等級２酢酸セルロースを含有し；そして
ｄ）塩酸アマンタジンが、以下：
【表１】
のようにコアから放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項２９】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、塩酸アマンタジン、塩化ナトリウムおよび少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該塩化ナトリウムは放出速度制御コーティングで被覆されておらず；
ｃ）半透膜は、７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する等級１酢酸セルロースならびに３〜５質量％のヒドロキシル基および６.０〜４５.０秒の粘性を有する等級２酢酸セルロースを含有し；そして
ｄ）塩酸アマンタジンが、以下：
【表２】
のようにコアから放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項３０】
アマンタジン塩対浸透塩との質量比が４：１〜３０：１の範囲であり、半透膜が等級１酢酸セルロース対酢酸セルロース全量の質量比０.３：１〜０.７：１を含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する、請求項８に記載の浸透デバイス。
【請求項３１】
同じ用量の即放投薬形態と比較して、バイオアベイラビリティーが約８７％より大きい、請求項３０に記載の浸透デバイス。
【請求項３２】
単一コアが未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗ未満のＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロース（７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する、請求項８または２７に記載の浸透デバイス。
【請求項３３】
アマンタジンが以下のプロフィール：
【表３】
に従って放出される、請求項３２に記載の浸透デバイス。
【請求項３４】
単一コアが未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロース（７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する、請求項８または２７に記載の浸透デバイス。
【請求項３５】
アマンタジンが以下のプロフィール：
【表４】
に従って放出される、請求項３４に記載の浸透デバイス。
【請求項３６】
単一コアが未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗ未満の等級１酢酸セルロース（７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する、請求項８または２７に記載の浸透デバイス。
【請求項３７】
アマンタジンが以下のプロフィール：
【表５】
に従って放出される、請求項３６に記載の浸透デバイス。
【請求項３８】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該アマンタジン塩および浸透塩が共通イオンを有し；
ｃ）該アマンタジン塩対浸透塩との質量比が６００：１〜３０：１の範囲であり；
ｄ）該半透膜は、２つの異なるグレードの酢酸セルロースを含有し；そして
ｅ）浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩は、ゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールに従って１つまたはそれ以上の通路を通して放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項３９】
半透膜が、可塑剤、等級１酢酸セルロースおよび等級２酢酸セルロースを含有し、ここで該膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ、等級１酢酸セルロースの質量比率は、０質量％〜２０質量％であり、そして等級２酢酸セルロースの質量比率は、１００質量％〜８０質量％である、請求項３８に記載の浸透デバイス。
【請求項４０】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該アマンタジン塩および浸透塩が共通イオンを有し；
ｃ）該アマンタジン塩対浸透塩との質量比が６００：１〜３０：１の範囲であり；
ｄ）該半透膜は、２つの異なるグレードの酢酸セルロースを含有し；そして
ｅ）浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩は、一次または擬一次放出プロフィールに従って１つまたはそれ以上の通路を通して放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項４１】
半透膜が、可塑剤、等級１酢酸セルロースおよび等級２酢酸セルロースを含有し、ここで該膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ、等級１酢酸セルロースの質量比率は、２０質量％〜１００質量％であり、そして等級２酢酸セルロースの質量比率は、８０質量％〜０質量％である、請求項４０に記載の浸透デバイス。
【請求項４２】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該アマンタジン塩および浸透塩が共通イオンを有し；
ｃ）該アマンタジン塩対浸透塩との質量比が３０：１〜２：１の範囲であり；
ｄ）半透膜は、２つの異なるグレードの酢酸セルロースを含有し；そして
ｅ）浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩は、Ｓ字型放出プロフィールに従って１つまたはそれ以上の通路を通して放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項４３】
半透膜が、可塑剤、等級１酢酸セルロースおよび等級２酢酸セルロースを含有し、ここで該膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ、等級１酢酸セルロースの質量比率は、０質量％〜１００質量％であり、そして等級２酢酸セルロースの質量比率は、１００質量％〜０質量％である、請求項４２に記載の浸透デバイス。
【請求項１】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該浸透塩は放出速度制御コーティングで被覆されておらず；
ｃ）半透膜の浸透性は、浸透塩と共に作用するように適合され、浸透デバイスからのアマンタジン塩の放出プロフィールを制御し；
ｄ）該アマンタジン塩および浸透塩は、共通イオンを有し；そして
ｅ）アマンタジン塩は、ゼロ次、擬ゼロ次、一次、擬一次またはＳ字型制御放出プロフィールに従って１つまたはそれ以上の通路を通して放出され、必要に応じて、浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩の放出はある期間遅延される；
上記浸透デバイス。
【請求項２】
アマンタジン塩が無機塩である、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項３】
アマンタジン塩が鉱酸塩である、請求項２に記載の浸透デバイス。
【請求項４】
アマンタジン塩が塩酸アマンタジンである、請求項３に記載の浸透デバイス。
【請求項５】
浸透塩がハロゲン化金属である、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項６】
浸透塩がハロゲン化アルカリ金属またはハロゲン化土類金属である、請求項５に記載の浸透デバイス。
【請求項７】
浸透塩が塩化ナトリウムである、請求項６に記載の浸透デバイス。
【請求項８】
アマンタジン塩が塩酸アマンタジンであり、かつ浸透塩が塩化ナトリウムである、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項９】
アマンタジン塩対浸透塩の質量比が３０：１〜６００：１の範囲であり、半透膜が等級１酢酸セルロース対酢酸セルロース全量の質量比０：１〜０.２：１を含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩のゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを少なくとも４時間提供する、請求項８に記載の浸透デバイス。
【請求項１０】
アマンタジン塩対浸透塩の質量比が３０：１〜６００：１の範囲であり、半透膜が等級１酢酸セルロース対酢酸セルロース全量の質量比０.２：１〜１：１を含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩の一次放出プロフィールを提供する、請求項８に記載の浸透デバイス。
【請求項１１】
アマンタジン塩対浸透塩の質量比が２：１〜３０：１の範囲であり、半透膜が等級１酢酸セルロース対酢酸セルロース全量の質量比０.１：１〜１：１を含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する、請求項８に記載の浸透デバイス。
【請求項１２】
共通イオンが塩化物イオンである、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項１３】
半透膜がコア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し、浸透デバイスがアマンタジンのＳ字型放出プロフィールを提供する、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項１４】
半透膜がコア中の塩化ナトリウムと共に作用するように適合される浸透性を有し、浸透デバイスがアマンタジンのゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールを提供する、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項１５】
活性薬物を含有する外部被覆をさらに含む、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項１６】
活性薬物が抗うつ剤である、請求項１５に記載の浸透デバイス。
【請求項１７】
抗うつ剤がシタロプラムである、請求項１６に記載の浸透デバイス。
【請求項１８】
活性薬物が抗不安薬である、請求項１５に記載の浸透デバイス。
【請求項１９】
抗不安薬がブスピロンである、請求項１８に記載の浸透デバイス。
【請求項２０】
コア中に第二の活性薬物をさらに含有する、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項２１】
第二の活性薬物が抗パーキンソン病薬である、請求項２に記載の浸透デバイス。
【請求項２２】
第二の抗パーキンソン病薬が、ロピニロール、セレギリンおよびレボドパ・カルビドパからなる群から選択される、請求項２１に記載の浸透デバイス。
【請求項２３】
第二の抗パーキンソン病薬がロピニロールである、請求項２２に記載の浸透デバイス。
【請求項２４】
第二の抗パーキンソン病薬がセレギリンである、請求項２２に記載の浸透デバイス。
【請求項２５】
第二の抗パーキンソン病薬がレボドパ・カルビドパである、請求項２２に記載の浸透デバイス。
【請求項２６】
半透膜が７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する等級１酢酸セルロースならびに３〜５質量％のヒドロキシル基および６.０〜４５.０秒の粘性を有する等級２酢酸セルロースを含有する、請求項１に記載の浸透デバイス。
【請求項２７】
酢酸セルロースが、７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する等級１酢酸セルロースならびに３〜５質量％のヒドロキシル基および６.０〜４５.０秒の粘性を有する等級２酢酸セルロースを含有する、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の浸透デバイス。
【請求項２８】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、塩酸アマンタジン、塩化ナトリウムおよび少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該塩化ナトリウムは放出速度制御コーティングで被覆されておらず；
ｃ）半透膜は、７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する等級１酢酸セルロースならびに３〜５質量％のヒドロキシル基および６.０〜４５.０秒の粘性を有する等級２酢酸セルロースを含有し；そして
ｄ）塩酸アマンタジンが、以下：
【表１】
のようにコアから放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項２９】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、塩酸アマンタジン、塩化ナトリウムおよび少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該塩化ナトリウムは放出速度制御コーティングで被覆されておらず；
ｃ）半透膜は、７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する等級１酢酸セルロースならびに３〜５質量％のヒドロキシル基および６.０〜４５.０秒の粘性を有する等級２酢酸セルロースを含有し；そして
ｄ）塩酸アマンタジンが、以下：
【表２】
のようにコアから放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項３０】
アマンタジン塩対浸透塩との質量比が４：１〜３０：１の範囲であり、半透膜が等級１酢酸セルロース対酢酸セルロース全量の質量比０.３：１〜０.７：１を含有し、そして浸透デバイスがアマンタジン塩のＳ字型放出プロフィールを提供する、請求項８に記載の浸透デバイス。
【請求項３１】
同じ用量の即放投薬形態と比較して、バイオアベイラビリティーが約８７％より大きい、請求項３０に記載の浸透デバイス。
【請求項３２】
単一コアが未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗ未満のＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロース（７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する、請求項８または２７に記載の浸透デバイス。
【請求項３３】
アマンタジンが以下のプロフィール：
【表３】
に従って放出される、請求項３２に記載の浸透デバイス。
【請求項３４】
単一コアが未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗより多い等級１酢酸セルロース（７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する、請求項８または２７に記載の浸透デバイス。
【請求項３５】
アマンタジンが以下のプロフィール：
【表４】
に従って放出される、請求項３４に記載の浸透デバイス。
【請求項３６】
単一コアが未被覆コアの質量に基づいて、６％ｗ／ｗより多いＮａＣｌ、および半透膜の質量に基づいて、２５％ｗ／ｗ未満の等級１酢酸セルロース（７〜１０質量％のヒドロキシル基および２００〜２８０秒の粘性を有する）を含有する、請求項８または２７に記載の浸透デバイス。
【請求項３７】
アマンタジンが以下のプロフィール：
【表５】
に従って放出される、請求項３６に記載の浸透デバイス。
【請求項３８】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該アマンタジン塩および浸透塩が共通イオンを有し；
ｃ）該アマンタジン塩対浸透塩との質量比が６００：１〜３０：１の範囲であり；
ｄ）該半透膜は、２つの異なるグレードの酢酸セルロースを含有し；そして
ｅ）浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩は、ゼロ次または擬ゼロ次放出プロフィールに従って１つまたはそれ以上の通路を通して放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項３９】
半透膜が、可塑剤、等級１酢酸セルロースおよび等級２酢酸セルロースを含有し、ここで該膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ、等級１酢酸セルロースの質量比率は、０質量％〜２０質量％であり、そして等級２酢酸セルロースの質量比率は、１００質量％〜８０質量％である、請求項３８に記載の浸透デバイス。
【請求項４０】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該アマンタジン塩および浸透塩が共通イオンを有し；
ｃ）該アマンタジン塩対浸透塩との質量比が６００：１〜３０：１の範囲であり；
ｄ）該半透膜は、２つの異なるグレードの酢酸セルロースを含有し；そして
ｅ）浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩は、一次または擬一次放出プロフィールに従って１つまたはそれ以上の通路を通して放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項４１】
半透膜が、可塑剤、等級１酢酸セルロースおよび等級２酢酸セルロースを含有し、ここで該膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ、等級１酢酸セルロースの質量比率は、２０質量％〜１００質量％であり、そして等級２酢酸セルロースの質量比率は、８０質量％〜０質量％である、請求項４０に記載の浸透デバイス。
【請求項４２】
半透膜によって包囲された単一コアを有する浸透デバイスであって、該半透膜は少なくとも１つのそれらを貫く通路を有し、ここで、
ａ）該単一コアは、アマンタジン塩、浸透塩および少なくとも１種の他の薬学的に許容しうる賦形剤の混合物を含有し；
ｂ）該アマンタジン塩および浸透塩が共通イオンを有し；
ｃ）該アマンタジン塩対浸透塩との質量比が３０：１〜２：１の範囲であり；
ｄ）半透膜は、２つの異なるグレードの酢酸セルロースを含有し；そして
ｅ）浸透デバイスが水性の使用環境に曝される場合、アマンタジン塩は、Ｓ字型放出プロフィールに従って１つまたはそれ以上の通路を通して放出される、
上記浸透デバイス。
【請求項４３】
半透膜が、可塑剤、等級１酢酸セルロースおよび等級２酢酸セルロースを含有し、ここで該膜に存在する酢酸セルロースの全量に基づいて、それぞれ、等級１酢酸セルロースの質量比率は、０質量％〜１００質量％であり、そして等級２酢酸セルロースの質量比率は、１００質量％〜０質量％である、請求項４２に記載の浸透デバイス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００９−５１７３３２（Ｐ２００９−５１７３３２Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３６８５（Ｐ２００７−５４３６８５）
【出願日】平成１７年１２月２日（２００５．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＲ２００５／０００００５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９４９４
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５０６４１８６１１）オスモティカ・コーポレイション (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２日（２００５．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＲ２００５／０００００５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８９４９４
【国際公開日】平成１８年８月３１日（２００６．８．３１）
【出願人】（５０６４１８６１１）オスモティカ・コーポレイション (3)
【Ｆターム（参考）】
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