アリール−ヘテロ芳香族生成物、それらを含む組成物及びそれらの使用。本発明は、新規な化合物、特に新規なアリール−ヘテロ芳香族生成物、それらを含む組成物及びそれらの使用、特に腫瘍学的治療における使用を提供する。
【化１】

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、特に新規なアリール−ヘテロ芳香族生成物、それらを含む組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明は、第一の態様によれば、抗癌活性及び特にチューブリン重合に関して阻害活性を示す新規なアリール−ヘテロ芳香族生成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ここで関係のあるアリール−ヘテロ芳香族生成物は下記の一般式(Ｉ)：
【化１】

に相当する。
【０００４】
Ａ＝Ｃ、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ−フェニル及びＥ＝CHである生成物は公知である：
【表１】

【０００５】
イソキサゾール誘導体も公知である：
【化２】

【０００６】
Di Stilo et al. は Medicinal Chemistry Research (1994), 3(9), 554-566 に、プラゾシン類似体をそれらの血管拡張特性のための使用について開示している：
【化３】

【０００７】
この 1,2,5−オキサジアゾールは、場合により Ｎ−オキシドの形態にある。Ｒはフェニルである。確認された生成物 [CAS 番号]：[157066-46-1]、[157066-44-9]、[157066-43-8] 及び [157066-42-7]。
【０００８】
特許出願 WO 01/19798 は、例えば、血栓症を治療するため、そして生物学的サンプルの凝固を阻害するための Xa因子阻害剤として有用なヘテロ環式化合物を特許請求している。開示された生成物は、下記の化合物を除いて、本発明に係る生成物の定義には包含されない：
【化４】

【０００９】
Ermondi et al. は Farmaco, 53, 519 (1998) に、強力なα₁−アドレナリン受容体阻害剤であるプラゾシン類似体を開示している。ただ一つのプラゾシン類似体は、5-(4-(ヘテロアリール)ピペラジノカルボニル)-1-フェニルピラゾールである：
【化５】

【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
実際は、驚くべきことに、下記の一般式(Ｉ)に相当する生成物が、チューブリン重合に関して著しい阻害活性を示すことを見出した：
【化６】

［式中：
1) Ａ は、Ｎ 又は Ｃ であり；そして
2) Ｌ−Ｇ−R1 は、
【化７】

から選択され；
【００１１】
3) Ｘ 及び Ｙ は、CR3、Ｎ、NR3、Ｏ 又は Ｓから独立して選択され；
4) Ｅ は、CR4、Ｎ、NR4 又は Ｓ であり；
5) R1 及び R2 は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール及び置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
6) Ｌ は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ 及び Ｃ＝N(R7) からなる群から選択され；
7) R3 及び R4 は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクリル、O-R7、S-R7、SO-R7、SO₂-(R7)、N(R7)(R8)、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
8) R5 及び R6 は、Ｈ 及び (C₁-C₃)アルキルからなる群から独立して選択され；
9) R7 及び R8 は、Ｈ、(C₁-C₃)アルキル及び置換(C₁-C₃)アルキルからなる群から独立して選択される］に相当する生成物；
【００１２】
ラセミ形態、一方のエナンチオマーに富むもの、一方のジアステレオアイソマーに富むもの、その互変異性体、そのプロドラッグ及びその製薬上許容される塩、ただし、式(Ｉ)の生成物は、下記：
【表２】

【００１３】
【化８】

（式中、ｎ＝０、１又は２であり、そしてＲ＝フェニルである）の化合物の一つではないものとする。
【００１４】
一般式(Ｉ)：
【化９】

（式中、
− Ａ が、Ｎ又はＣであり；そして
− Ｌ−Ｇ−R1 が、
【化１０】

から選択される）の生成物が好ましい。
【００１５】
ＥがNR4 であり、R4がＨである生成物が好ましい。
【００１６】
好ましい R1 置換基は、フェニル；ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、(C₁-C₃)アルキル、O-R10、S-R10、N(R10)(R11)、CO-O-R-10、CO-N(R10)(R11)、NH-CO-R10 からなる群から選択される少なくとも１個の基で置換されたフェニル（ここで、R10 及び R11 は、Ｈ、(C₁-C₃)アルキル、ハロゲン化(C₁-C₃)アルキル、(C₁-C₃)アルキル-OH、(C₁-C₃)アルキル-NH₂、(C₁-C₃)アルキル-COOH、(C₁-C₃)アルキル-OCH₃、(C₁-C₃)アルキル-NHCH₃ から独立して選択される）；ピリジル；ハロゲン、(C₁-C₃)アルキル、O-R12、S-R12 又は N(R12)(R13) からなる群から選択される少なくとも１個の基で置換されたピリジル（ここで、R12 及び R13 は、Ｈ及び(C₁-C₃)アルキルから独立して選択される）から選択することができる。
【００１７】
より好ましくは、R1 は、3-位でハロゲン又は (C₁-C₃)アルキル、(C₁-C₃)アルコキシ、(C₁-C₃)アミノ、CONH₂、CO-NH-(CH₂)₂-OH 又は NH-CO-CH₃ で置換されたフェニル；3-ピリジル；ハロゲン、(C₁-C₃)アルキル又は (C₁-C₃)アルコキシで置換された 2-又は 3-ピリジルである。
【００１８】
R1 が置換フェニルである場合、好ましい置換の組み合わせは、2,3-二置換フェニル、2,5-二置換フェニル、3-置換フェニル、3,5-二置換フェニル及び 3,4-二置換フェニルから、より好ましくは 3-置換フェニル、3,5-二置換フェニル及び 3,4-二置換フェニルから選択することができる。
【００１９】
R1 が 2-ピリジルである場合、好ましい置換基の組み合わせは、4- 若しくは 6-置換 2-ピリジル、又は 4,6-置換 2-ピリジルから選択される。
【００２０】
R1 が 3-ピリジルである場合、好ましい置換基の組み合わせは、2-又は 5-置換 3-ピリジルである。
【００２１】
非常に好ましくは、R1 は、3-位がクロロ基で、又は 3-位及び 5-位が２個のメトキシ基で置換されたフェニルである。
【００２２】
非常に好ましくは、R1 は、3-位がシアノ基、カルボキサミド基、メトキシ基又はヒドロキシメチル基で置換されたフェニルである。
【００２３】
好ましい R2 置換基は、フェニル；ハロゲン、アルキル、O-R10、S-R10 及び N(R10)(R11) から選択される少なくとも１個の基で置換されたフェニル（ここで、R10 及び R11 は、Ｈ、アルキル及びハロゲン化アルキルから選択される）；又は 3-ピリジルから選択することができる。
【００２４】
第二の態様によれば、本発明は、その第一の態様に係る生成物を製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明に係る生成物は、チューブリン重合を阻害する薬剤として、腫瘍細胞の増殖を阻害する薬剤として、血管組織に由来する細胞の集団の崩壊を促進するため、又は病的状態、好ましくは癌の治療に用いられる医薬を製造するために、有利に使用することができる。
【００２６】
一般的に、Ｌが C(O) である本発明に係る一般式(Ia) 又は (Ib)の生成物は、カルボキシル官能基に対してオルト位がアリール又はヘテロアリール基で置換された一般式(II)のヘテロアリールカルボン酸（式中のＡ、Ｘ、Ｙ、Ｅ及びR2 は上記定義のとおりである）を、それぞれ一般式(IIIa)のピペラジン誘導体又は 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン誘導体(IIIb)（式中のR1は上記定義のとおりである）と結合させることによって、スキーム１により製造することができる：
【化１１】

【００２７】
一般式(II)のヘテロアリールカルボン酸（式中のＡ、Ｘ、Ｙ、Ｅ及びR2は上記定義のとおりである）は市販されているか、又は当業者に公知の一般的合成方法により得ることができる。
【００２８】
一般式(IIIa)のピペラジン誘導体（式中の R1、R5 及び R6 は上記定義のとおりである）は市販されているか、又は当業者に公知の従来の方法により製造される。
【００２９】
これらの方法の中で、スキーム２により、４−窒素上に保護基を有するピペラジンを N1−アリール(ヘテロアリール)化することが、本発明においては特に有利である：
【化１２】

【００３０】
ピペラジンのアリール(ヘテロアリール)化反応、一般的に Hartwig-Buechwald 型の反応は、Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) 又は Biorg. Med. Chem. 10, 3817 (2002) に記載の条件下で行うことができる。
【００３１】
R5 及び R6 が水素原子を示す場合に、本発明においては特に有利であるアリール(ヘテロアリール)ピペラジンを合成するための別の方法は、アリール(ヘテロアリール)アミン
をビス(2-ヒドロキシ- 又は 2-ハロエチル)アミンと、100〜120℃を超える温度で、スキーム３により反応させることからなる：
【化１３】

【００３２】
反応は、マイクロ波の存在下に Synth. Comm., 28, 1175 (1998) 又は Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997) に記載の条件下で行うことが、特に有利である。
【００３３】
1,2,3,6−テトラヒドロピリジン誘導体(IIIb)（式中の R1、R5 及び R6 は上記定義のとおりである）は市販されているか、又は当業者に公知の従来の方法により製造される。
【００３４】
これらの方法の中で、スキーム４により、有機金属アリール(ヘテロアリール)誘導体、例えば有機マグネシウム誘導体、有機リチウム誘導体又は有機セリウム誘導体を、ピペリジン-4-オン誘導体（その窒素原子は保護基で置換されている）に作用させることが、特に有利である：
【化１４】

【００３５】
反応は、特に J. Med. Chem., 38, 1998 (1995) 又は E.P. 306764 又は J. Med. Chem., 28, 311 (1985) に記載の条件下で行うことが可能である。
【００３６】
R5 及び R6 が水素原子を示す場合には、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジル-4-ボロン酸のピナコールエステルを、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール、好ましくは臭化物又はヨウ化物と、Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000) に記載の条件下で、スキーム５により Suzuki 型カップリングさせることが、本発明の文脈で特に有利である：Boc 保護基は反応条件に適合する任意の他の保護基で置換できること、そしてピナコールボロン酸エステルも上記条件に適合する任意の他のホウ素誘導体、酸又はエステルで置換できることは言うまでもない。
【００３７】
【化１５】

【００３８】
一般的に、ＬがC(S)である本発明に係る一般式(Ia)又は(Ib)の生成物は、それぞれ、ＬがC(O)である一般式(Ia)又は(Ib)の化合物を、当業者に公知の還元方法の何れか一つによりチオン化することによって製造でき、この反応はスキーム６により行われる：
【化１６】

【００３９】
チオン化は Lawesson 試薬を用いて行うことが、本発明においては特に有利であり、この反応は Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293 (1978) により行われる。
【００４０】
一般的に、ＬがC(NH)である本発明に係る一般式(Ia)又は(Ib)の生成物は、一般式(II)の生成物から誘導されるニトリルから、当業者に公知の種々の方法を用いて、スキーム７の反応順序により製造することができる：
【化１７】

【００４１】
あまり反応性ではないニトリルは、塩化アルミニウムを用いて（この反応は J. Chem, Soc. 1947, 1110 により行われる）；又はヨウ化第一銅を用いて（この反応は Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993) により行われる）；又はピペラジン若しくは 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン若しくはピペリジン誘導体と反応させる前に、ニトリルをイミノエーテルに変換することにより（この反応は Eur. J. Med. Chem., 24, 427 (1989) により行われる）、活性化することが必要である。
【００４２】
一般的に、ＬがC(NR7)であり、R7 が水素原子と同一であるか又は異なる本発明に係る一般式(Ia)の生成物は、ＬがC(O)及び／又はC(S)である一般式(Ia)の生成物から、当業者に公知の種々の方法を用いて、スキーム８の反応順序により製造することができる：
【化１８】

【００４３】
本発明においては、Ｘが酸素原子である場合には、順次に、塩化オキサリルと反応させ（これは X' が塩素原子である中間体を生成する）、次いでアミン R7-NH₂ と反応させる（この反応は Pol. J. Chem., 58, 117 (1984) により行われる）こと、そしてＸが硫黄原子である場合には、最初にヨウ化メチルと反応させ（これは X' がメチルチオ基である中間体を生成する）、次いでアミン R7-NH₂ と反応させること（この反応は Eur. J. Med. Chem., 12, 365 (1977) により行われる）が、特に有利である。
【００４４】
本発明においてはより具体的かつより特別に有利には、本発明に係る生成物は固相上で、スキーム９により製造することもできる：
【化１９】

【００４５】
スキーム１〜９に示した一般的合成方法は、本発明に係る化合物の可能な製造法を説明するものであって、限定を意味するものではない。多数の他の合成経路、特に：
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5 (Part 4A), by A. Katrisky et al. (Pergamon Press)に記載の経路を用いることができる。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例は、本発明の生成物を説明するものであって、限定を意味するものではない。種々の生成物は、実施例に記載するように、又は LCMS により下記の一般的条件下で精製される：
【００４７】
LC/MS による精製：
生成物は LC/MS により、Watersモデル 600 勾配ポンプ、Waters モデル 515 再生ポンプ、Waters Reagent Manager 希釈ポンプ、Waters モデル 2700 自動注入器、２個の Rheodyne モデル LabPro バルブ、Waters モデル 996 ダイオードアレー検出器、Waters モデル ZMD 質量分析計及び Gilson モデル 204 フラクション捕集器からなる Waters FractionLynx 装置を用いて、生成物を精製した。この装置を Waters FractionLynx ソフトウェアにより制御した。分離は、２本の Waters Symmetry カラム（C₁₈、5μm、19×50mm、カタログ参照番号 186000210）上で交互に行い、一方のカラムは、0.07％(v/v)のトリフルオロ酢酸を含む 95/5(v/v) の水/アセトニトリル混合物による再生を受け、一方、他方のカラムは分離のために使用されていた。0.07％(v/v)のトリフルオロ酢酸を含む水中で、0.07％(v/v)のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルの５％から 95％までの線形勾配を用い、10 ml/分の流速で、カラムを溶離した。分離カラムの出口で、1000 番目の流出物が LC Packing Accurate により分離され、メチルアルコールにより 0.5 ml/分の流速で希釈され、そして検出装置に送られ、そのうちダイオードアレー検出器には 75％の割合で、残った 25％は質量分析計に送られる。流出物の残り（999/1000）はフラクション捕集器に送られ、そこでは、流れは予想された生成物の質量が Waters FractionLynx ソフトウェアにより検出されない間はずっと捨てられる。予想された生成物の分子式は FractionLynx ソフトウェアに供給され、このソフトウェアは、検出された質量シグナルがイオン [M+H]⁺ 及び／又は [M+Na]⁺ に相当する場合に、生成物の収集を作動させる。ある場合において、LC/MS 分析結果に応じて、[M+2H]⁺⁺ に相当する強いイオンが検出された場合には、計算分子量の半値（MW/2）に相当する値もまた、FractionLynx ソフトウェアに供給される。これらの条件下で、イオン [M+2H]^{+ +} 及び／又は [M+Na+H]^{+ +} に関する質量シグナルが検出された場合にも、収集が作動される。風袋を計ったガラス管に生成物を収集した。収集した後、溶剤を Savant AES 2000 又は Genevac HT8 遠心蒸発器で蒸発させ、溶剤蒸発後の管を秤量することにより、生成物の質量を決定した。
【００４８】
LC/MS 分析は、HP 1100 に接続した Micromass モデル LCT 装置で行った。200〜600 nm の波長範囲にわたる HP G1315A ダイオードアレー検出器及び Sedex 65 光散乱検出器を用いて、生成物の存在度を測定した。180〜800 の範囲にわたり、質量スペクトルを得た。Micromass MassLynx ソフトウェアを用いて、データを分析した。分離は、Hypersil BDS C18、3μm（50×4.6 mm）カラムにより、0.05％(v/v) のトリフルオロ酢酸（TFA）を含む水中で、0.05％(v/v)の TFA を含むアセトニトリルの５％から 90％までの線形勾配を用い、１ml/分の流速で 3.5分間にわたって行った。全分析時間は、カラムを再平衡化するための期間を含めて、７分間である。
【００４９】
実施例１
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
段階１： 1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸エチル（これは Tetrahedron Lett. (2000) 41, 5453-56 により製造できる）3.5ｇを、100 ml 三ツ口フラスコ中でエタノール 50 ml に溶解し、次いで水 25 ml 及び 85％水酸化カリウム水溶液 16.2 ml を加えた後、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。減圧濃縮した後、反応媒質を水 100 ml に吸収させ、次いでジエチルエーテル 75 ml で３回抽出する。塩酸を加えて水相を pH＝３〜４にし、ジクロロメタン 100 ml で３回洗浄する。水相を真空濃縮し、残留物をメタノール 10 ml に吸収させ、次いで濾過する。最後に、濾液をイソプロピルエーテル 25 ml に吸収させ、生成物を濾別し、イソプロピルエーテル２ml で２回洗浄する。こうして、1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 2.5ｇを褐色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【００５０】
段階２： 塩化オキサリル 342μl 及び数滴のジメチルホルムアミドを順次に、100 ml 三ツ口フラスコ中でアルゴン雰囲気下に、ジクロロメタン 25 ml 中の 1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 0.5ｇの溶液に加え、攪拌を周囲温度で２時間行う。こうして得られた溶液を滴下ロートに移し、トリエチルアミン 560μl 及び 4-ジメチルアミノピリジン 132μl を含むジクロロメタン 25 ml 中の 1-(3-クロロフェニル)ピペラジン 575 mg の、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した溶液に滴下する。周囲温度で 20 時間攪拌した後、水 20 ml を加え、有機相を沈降により分離し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル（70-230 メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離を行い、次いでイソプロピルエーテルから結晶化させる。こうして、[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 280 mg を薄ベージュ色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 融点(コフラーベンチ) =70℃
- ¹H NMRスペクトル (400 MHz, d6-(CD₃)₂SO, 393 Kの温度で, ppm中のδ): 3.18 (t, J=5 Hz: 4H); 3.66 (t, J=5 Hz: 4H); 6.81 (ddd, J=8〜2および1 Hz: 1H); 6.85 (ddd, J=8〜2および1 Hz :1H); 6.90 (t, J=2 Hz: 1H); 7.21 (t, J=8 Hz: 1H); 7.30 (tt, J=7.5および1.5 Hz: 1H); 7.40 (tt, J=7.5および1.5 Hz: 2H); 7.65 (dd, J=7.5および1.5 Hz: 2H); 7.72 (s: 1H)。
【００５１】
実施例２
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](5-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)メタノン
実施例１の段階３と同様に反応を行うことにより、ただし、一方ではジクロロメタン 20 ml 中の 5-フェニル-1,3-オキサゾールカルボン酸 500 mg 及び塩化オキサリル 0.25 ml から、そして他方では、トリエチルアミン 0.75 ml を含むジクロロメタン 20 ml 中の 1-(3-クロロフェニル)ピペラジン 0.48 ml から、周囲温度で 20 時間反応を行う。シリカゲル（70-230 メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物（30-70 容量）で溶離を行った後、[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](5-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)メタノン 0.83ｇをベージュ色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=367 (M⁺)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 3.12 (ブロード t, J=5 Hz: 2H); 3.30 (mt: 2H); 3.56 (ブロード t, J=5 Hz :2H); 3.82 (ブロード t, J=5 Hz: 2H); 6.82 (大きい dd, J=8および2 Hz: 1H); 6.91 (dd, J=8および2 Hz: 1H); 6.97 (t, J=2 Hz: 1H); 7.24 (t, J=8 Hz: 1H); 7.46 (ブロード t, J=7.5 Hz: 1H); 7.52 (ブロード t, J=7.5 Hz: 2H); 7.76 (ブロード d, J=7.5 Hz: 2H); 8.60 (s: 1H)。
【００５２】
実施例３
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
段階１： 実施例１の段階２と同様に反応を行うことにより、ただし、エタノール５ml
及び水 2.5 ml 中の 4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸エチル（これは Tetrahedron Lett. (1994), 35, 1635-38 により製造できる）350 mg 及び 85％水酸化カリウム水溶液 1.6 ml から、4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 218 mg をベージュ色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【００５３】
段階２： 実施例１の段階２と同様に反応を行うことにより、ただし、一方では、ジクロロメタン 10 ml 中の 5-フェニル-1,3-オキサゾールカルボン酸 188 mg 及び塩化オキサリル 128μl から、そして他方では、トリエチルアミン 210μl 及び 4-ジメチルアミノピリジン５μl を含むジクロロメタン 10 ml 中の 1-(3-クロロフェニル)ピペラジン 216 ml から、周囲温度で 20 時間反応を行う。シリカゲル（70-230 メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行った後、[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](5-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)メタノン 150 mg をベージュ色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 融点(コフラーベンチ)=208℃
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 3.10 (未分解のピーク: 4H);
3.64 (ブロード t, J=5 Hz: 4H); 6.83 (dd, J=8および2 Hz: 1H); 6.90 (dd, J=8および2 Hz: 1H); 6.96 (t, J=2 Hz: 1H); 7.24 (t, J=8 Hz: 1H); 7.35から7.50 (mt: 4H);
7.54 (ブロード t, J=7.5 Hz: 2H); 8.09 (ブロード s: 1H)。
【００５４】
実施例４
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](3-フェニルチオフェン-2-イル)メタノン
実施例１の段階２の反応を行うことにより、ただし、一方では、ジクロロメタン４ml 中の 3-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸（これは J. Org. Chem. (1967) 32, 463-4 により製造できる）77 mg 及び塩化オキサリル 35μl から、そして他方では、トリエチルアミン 62μl を含むジクロロメタン４ml 中の 1-(3-クロロフェニル)ピペラジン 62μl から、周囲温度で 36 時間反応を行う。最少量のジクロロメタンから結晶化させることにより精製した後、 [4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](3-フェニルチオフェン-2-イル)メタノン 50 mg をオフホワイト色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=382(M⁺)
- ¹H NMRスペクトル (400 MHz, d6-(CD₃)₂SO, 363 Kの温度で, ppm中のδ): 2.92 (未分
解のピーク: 4H); 3.43 (mt: 4H); 6.75から6.85 (mt: 3H); 7.20 (t, J=8.5 Hz: 1H); 7.30から7.40 (mt: 1H); 7.32 (d, J=5 Hz: 1H); 7.40から7.55 (mt: 4H); 7.75 (d, J=5 Hz: 1H)。
【００５５】
実施例５
[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][2-(4-クロロフェニル)フラン-3-イル]メタノン
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）24.6 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）1.6 mg を、ジクロロメタン５ml 中の 3-(4-クロロフェニル)フラン-2-イルカルボン酸（これは Coll. Czech. Chem. Commun. (1989) 54, 215-24 により製造できる）26 mg の溶液に加える。周囲温度で 10 分間攪拌した後、1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン 24.7 mg を加え、次いでこの反応混合物を周囲温度で 24 時間攪拌する。微細シリカ６ｇ上のクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（50-50 容量）で溶離を行った後、[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][2-(4-クロロフェニル)フラン-3-イル]メタノン 8.9 mg を無色ラッカー状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=396(M⁺)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.99 (未分解のピーク: 2H);
3.24 (未分解のピーク: 2H); 3.42 (mt: 2H); 3.71 (s: 3H); 3.81 (未分解のピーク: 2H); 6.43 (ブロード d, J=8 Hz: 1H); 6.46 (mt: 1H); 6.52 (ブロード d, J=8 Hz: 1H); 6.76 (d, J=1.5 Hz: 1H); 7.14 (t, J=8 Hz: 1H); 7.55 (d, J=8 Hz: 2H); 7.67 (d, J=8 Hz: 2H); 7.90 (d, J=1.5 Hz: 1H)。
【００５６】
実施例６
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン
段階１： 3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボン酸エチル（これは Austr. J. Chem. (1994) 47, 969-74 により製造できる）99 mg を、テトラヒドロフラン５ml に溶解する。次いで水酸化リチウム一水和物 96.5 mg を加え、攪拌を周囲温度で 20 時間行う。減圧濃縮した後、水５ml に溶解し、pH が６に達するまで 1N 塩酸溶液を加える。生成した沈殿を濾別し、真空乾燥する。3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボン酸 80 mg を白色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【００５７】
段階２： 実施例１の段階２のようにして、ただし、10 ml スターンチューブ中でアルゴン下に、ジクロロメタン５ml 中の 3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボン酸 80 mg 及び塩化オキサリル 112μl から反応を行う。実施例１の段階２とは異なり、反応媒質を減圧濃縮した後、こうして得られた酸クロリドをテトラヒドロフラン５ml に溶解し、次
いで 1-(3-クロロフェニル)ピペラジン 76.3 mg 及びトリエチルアミン 81.8μl を加え、次いでこの混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。粗生成物を LC/MS により上記の手順で精製する。こうして、[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン 120 mg をベージュ色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=365(M⁺)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6 (CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.90 (未分解のピーク: 4H);
3.42 (未分解のピーク: 4H); 6.34 (t, J=2.5 Hz: 1H); 6.80 (mt: 2H); 6.86(mt: 1H); 6.95 (t, J=2.5 Hz: 1H); 7.10から7.25 (mt: 2H); 7.30から7.40 (mt: 4H); 11.50 (未分解のピーク: 1H) 。
【００５８】
実施例７
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン
実施例６で得られた [4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン 80 mg を、10 ml スターンチューブ中でジメチルホルムアミド５ml に溶解し、水素化ナトリウム 10.5 mg を加え、１時間後にヨウ化メチル 13.64μl を加える。周囲温度で 10 時間攪拌した後、反応媒質を減圧濃縮し、次いで残留物をジクロロメタン５ml に吸収させる。不溶性不純物を濾別し、濾液を減圧濃縮する。残留物を LC/MS により上記の手順で精製する。こうして、[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン 80 mg をベージュ色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=379(M⁺)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.80から3.40 (大きな未分解のピーク: 6H); 3.50から3.80 (大きな未分解のピーク: 2H); 3.61 (s: 3H); 6.32 (d, J=3 Hz: 1H); 6.79 (ブロード d, J=8 Hz: 2H); 6.85 (mt: 1H); 6.95 (d, J=3 Hz: 1H); 7.10から7.25 (mt: 2H); 7.25から7.40 (mt: 4H)。
【００５９】
実施例８
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン
実施例１の段階２のようにして、ただし、ジクロロメタン４ml 中の 3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボン酸 214 mg 及び塩化オキサリル 21μl から反応を行う。こうして得られた酸クロリドをテトラヒドロフラン５ml に溶解し、1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 161 mg 及びトリエチルアミン 153μl を加え、次いでこの混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。LC/MS により上記の手順で精製した後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン 51 mg をベージュ色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=391(M⁺)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.70から2.95 (未分解のピーク: 4H); 3.20から3.50 (未分解のピーク: 4H); 3.68 (s: 6H); 5.98 (s: 3H); 6.34 (mt: 1H); 6.93 (mt: 1H); 7.22 (mt: 1H); 7.55から7.40 (mt: 4H); 11.49 (未分解のピーク: 1H)。
【００６０】
実施例９
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例３の段階１で得られた 4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸１ｇから、そして、1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 1.2 mg から、ジクロロメタン 90 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）1.1ｇ及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）0.79ｇの存在下に反応を行い、周囲温度で 48 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル 25 ml から結晶化させた後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 1.3ｇを白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：- 質量スペクトル(EI): m/z=392(M⁺)
- 融点(コフラーベンチ)=196℃
【００６１】
実施例１０
[4-(ピリジンン-3-イル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例３の段階１で得られた 4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 100 mg から、そして、1-(ピリジン-3-イル)ピペラジン（これは Tetrahedron Lett. (1998), 39(7), 617-20 により製造できる）87 mg から、ジクロロメタン 10 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）112 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）79 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル５ml から結晶化させた後、[4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 100 mg を白色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=333(M⁺)
【００６２】
実施例１１
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン塩酸塩
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例１の段階１で得られた 1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 580 mg から、そして、1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 685 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）650 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）460 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で48 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行った後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 950 mg を得る。次いでこれを、酢酸エチル 50 ml 及びジエチルエーテル中の 1M 塩酸溶液 2.5 ml の混合物から再結晶することにより、塩酸塩に変換する。こうして、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン塩酸塩 900 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 融点(コフラーベンチ)=268℃
【００６３】
実施例１２
[4-(3-アセチルアミノフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例１の段階２のようにして、ただし、実施例３の段階１で得られた 4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 189 mg から、そして、数滴の DMF を含むジクロロメタン 20 ml 中の塩化オキサリル 94μl から、次いで 1-(3-アセチルアミノフェニル)ピペラジン（これは Tetrahedron Lett. (1994), 35(40), 7331-34 により製造できる）76.3 mg 、トリエチルアミン 281μl 及び 4-ジメチルアミノピリジン 12 mg から反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5-2.5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル５ml から結晶化させた後、[4-(3-アセチルアミノフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 180 mg をベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=389(M⁺)
【００６４】
実施例１３
[4-(3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル](1 -フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例１の段階１で得られた 1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 189 mg から、そして、1-(3-シアノフェニル)ピペラジン（これは Tetrahedron Lett. (2000), 56(24), 4107-10 により製造できる）520 mg から、ジクロロメタン 34 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）422 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）297 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5-2.5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル５ml から結晶化させた後、[4-(3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル](1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 650 mg を白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=357(M⁺)
【００６５】
実施例１４
[4-(3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例３の段階１で得られた 4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 200 mg から、そして、1-(3-シアノフェニル)ピペラジン（これは Tetrahedron Lett. (2000), 56(24), 4107-10 により製造できる）276 mg から、ジクロロメタン 34 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）224 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）158 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5-2.5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル５ml から結晶化させた後、[4-(3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 350 mg を白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル (EI): m/z=357(M⁺)
【００６６】
実施例１５
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸（これは Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108 により製造できる）562 mg から、そして、1-(3-クロロフェニル)ピペラジン 590 mg から、ジクロロメタン 90 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）632 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）446 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（50-50 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル 15 ml から結晶化させた後、[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 900 mg を薄ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=365(M⁺)
【００６７】
実施例１６
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸（これは Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108 により製造できる）562 mg から、そして、1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 667 mg から、ジクロロメタン 90 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）632 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）446 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（60-40 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル 15 ml から結晶化させた後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン１ｇを薄ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル (EI): m/z=391(M⁺)
【００６８】
実施例１７
[4-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン-1-イル](1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
0.5N 水酸化ナトリウム水溶液を含むメタノール 20 ml 中の、実施例１３で得られた [4-(3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 600 mg の溶液を、100 ml 三ツ口フラスコ中でアルゴン雰囲気下に、72 時間還流する。加熱の初めに、メタノール溶液は 0.5N 水酸化ナトリウム水溶液 3.7 ml を含んでおり、次いで 20 時間還流した後に追加の 0.5N 水酸化ナトリウム水溶液 3.7 ml を加える。冷却した後、溶剤を濃縮し、次いで残留物をジクロロメタン 100 ml 及びメタノール 20 ml に溶解する。次いで飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄を行い、有機相を沈降により分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル５ml からの再結晶により精製する。こうして、[4-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン-1-イル](1-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 180 mgを白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=375(M⁺)
【００６９】
実施例１８
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン塩酸塩
実施例５のようにして、ただし、一方では、1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸（これは Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108 により製造できる）201 mg
から、そして、1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 222 mg から、ジクロロメタン 20 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）221 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。塩基をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（50-50 容量）で溶離を行い、次いでジクロロメタン５ml 及びジエチルエーテル中の 1M 塩酸溶液１ml から結晶化させた後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン塩酸塩 400 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル (EI): m/z=441(M⁺)
【００７０】
実施例１９
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メルカプト-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、2-メルカプト-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸（これは Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43 により製造できる）200 mg から、そして、1-(3-クロロフェニル)ピペラジン 178.6 mg から、ジクロロメタン 15 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）192 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）135 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 24 時間攪拌する。減圧濃縮した後、水 20 ml を加える。生成した沈殿を濾別し、順次に水 20 ml で３回、次いでジエチルエーテル 20 ml で２回洗浄して乾燥する。こうして、[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メルカプト-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 260 mg を淡褐色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 融点(コフラーベンチ) >260℃
- 質量スペクトル(EI): m/z=398(M⁺)
【００７１】
実施例２０
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メルカプト-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、2-メルカプト-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸（これは Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43 により製造できる）200 mg から、そして、1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 202 mg から、
ジクロロメタン 15 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）192 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）135 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 24 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行った後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メルカプト-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 263 mg を黄色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=424(M⁺)
【００７２】
実施例２１
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
段階１： 2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸エチル（これは J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1994 (17), 2355-56 により製造できる）1.2ｇを、250 ml 三ツ口フラスコ中でエタノール 80 ml 及び 1N 水酸化ナトリウム水溶液 19.5 ml に溶解し；この溶液を 48 時間還流する。エタノールを減圧濃縮した後、反応媒質を蒸留水 25 ml に溶解する。得られた水溶液を酢酸エチル 10 ml で３回洗浄し、次いで 1N 塩酸水溶液 39.5 ml を加えて酸性化する。生成した沈殿を濾別し、水５ml で３回洗浄し、次いで 45℃でオーブン乾燥する。こうして、2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸１ｇを得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【００７３】
段階２： 実施例５のようにして、ただし、上記で製造した 2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸 375 mg から、そして、1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 440 mg から、ジクロロメタン 30 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）420 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）27 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌し、24 時間後にジクロロメタン 20 ml を加える。塩基をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行った後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メルカプト-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 300 mg を淡紫色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=391(M⁺)
【００７４】
実施例２２
[4-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例３の段階１で得られた 4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 189 mg から、そして、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは WO 98/00400 により製造できる）278 mg から、ジクロロメタン 35 ml 中でトリエチルアミン 422μl、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。得られた沈殿を濾別し、順次にジクロロメタン５ml で２回、水 20 ml で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 ml で２回、次いで水 20 ml で２回洗浄する。次いで生成した沈殿を酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルの混合物（50-50 容量）中でペースト状にする。こうして、[4-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 230 mg を薄ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=375(M⁺)
【００７５】
実施例２３
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチルスルファニル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン
実施例２０で得られた [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メルカプト-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 210 mg を、25 ml 三ツ口フラスコ中でメタノール 10 ml に溶解する。次いでナトリウムメトキシド 32 mg を加え、この混合物を周囲温度で 10 分間攪拌した後、ヨウ化メチル 77.3 mg の溶液を加え、この混合物を３時間還流する。さらにナトリウムメトキシド 32 mg 及びヨウ化メチル 228 mg を加え、次いでこの混合物を 24 時間還流する。溶剤を減圧濃縮し、反応媒質を水 20 ml で溶解し、酢酸エチル 20 ml で２回抽出する。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られたベージュ色泡状物（160 mg）をシリカゲル（60; 30-75μm）25ｇ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行う。880-960 ml で溶離したフラクションを回収することにより、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチルスルファニル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 68 mg を白色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=438(M⁺)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ)
【００７６】
実施例２４
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](N-メチル-2-メチルスルファニル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン
実施例２３と同様に反応を行い、ただし、420-500 ml で溶離したフラクションを回収することにより、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](N-メチル-2-メチルスルファニル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 27 mg を無色透明ラッカー状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=452(M⁺)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ)
【００７７】
実施例２５
[4-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)
メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例２１の段階１で得られた 2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸 195 mg から、そして、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは WO 98/00400 により製造できる）280 mg から、ジクロロメタン 35 ml 中でトリエチルアミン 420μl、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）210 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）150 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。得られた沈殿を濾別し、順次にジクロロメタン５ml で２回、水 20 ml で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 ml で２回、次いで水 20 ml で２回洗浄する。次いで沈殿をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（90-10 容量）で溶離を行う。こうして、[4-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 125 mg をベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=374(M⁺)
【００７８】
実施例２６
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例２１の段階１で得られた 2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸 189 mg から、そして、1-(3-クロロフェニル)ピペラジ 200 mg から、ジクロロメタン 15 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）210 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）13 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。得られた沈殿を濾別し、順次にジクロロメタン５ml で２回、水 20 ml で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 ml で２回、次いで水 20 ml で２回洗浄する。次いで沈殿をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行う。こうして、 [4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 125 mg をピンクがかったベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=365(M⁺)
【００７９】
実施例２７
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
実施例２１で製造した [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 900 mg を、100 ml 三ツ口フラスコ中でピリジン 20 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 140 mg を少量ずつ加え、攪拌を０℃で１時間行う。次いでヨウ化メチル 160μl を加え、この混合物を 20 時間攪拌しながら周囲温度に戻らせる。ピリジンを減圧蒸発除去し、残留物をジクロロメタン 35 ml 及び水 10 ml に吸収させる。有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行い、次いでジエチルエーテル 25 ml から再結晶した後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 420 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=405(M⁺)
- 融点(コフラーベンチ)=130゜
【００８０】
実施例２８
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、2-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸（これは Heterocycles (1984), 22(8), 1763-9 により製造できる）150 mg から、そして、1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 180 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）155 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）10 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 24 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行い、次いでジエチルエーテル 15 ml から再結晶した後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-ヒドロキシ-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 260 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=408(M⁺)
- 融点(コフラーベンチ)=130゜
【００８１】
実施例２９
[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例３の段階１で得られた 4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 188 mg から、そして、1-(3-メトキシフェニル)ピペラジン 192 mg から、ジクロロメタン 20 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60;
30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純酢酸エチルで溶離を行い、次いで純酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルの混合物（10/90 容量）から結晶化させた後、[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 130 mg をベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=362(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.80から3.80 (一連の大きな未分解のピーク: 全部で8H); 3.72 (s: 3H); 6.40 (ブロード dd, J=8および1.5 Hz: 1H); 6.45 (ブロード s: 1H); 6.51 (ブロード d, J=8 Hz: 1H); 7.13 (t, J=8 Hz: 1H); 7.30 (ブロード t, J=7.5 Hz: 1H); 7.42 (ブロード t, J=7.5 Hz: 2H); 7.62 (ブロード d, J=7.5 Hz: 2H); 7.82 (s: 1H)。
【００８２】
実施例３０
[4-(3-ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン
段階１： 4-(3-ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン-1-イルカルボン酸 tert-ブチル
トルエン（20 ml）中の、市販の 1-boc ピペラジン（500.1 mg, 2.685 mmol）及び市販の 3-ジフルオロメトキシフェニル)ブロモベンゼン（598.8 mg, 2.685 mmol）の混合物を、アルゴンで不活性にした 50 ml 三ツ口フラスコに装入し、次いで配位子 (R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（56.850 mg, 91.2μmol）及び酢酸パラジウム(II)（20.4 mg, 91.2μmol）を加える。反応混合物を攪拌し、16 時間還流する。20℃に戻した後、反応混合物を水（20 ml）で希釈し、次いで酢酸エチル（2×30 ml）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する（AIT カートリッジ, Ref. FC-25 Si-BP-SUP, 20-40μm, 溶離剤 ジクロロメタン, 流速 20 ml/分）。予想された化合物を含有するフラクションを一緒にし、次いで減圧蒸発させる。予想された 4-(3-ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン-1-イルカルボン酸 tert-ブチル（253 mg）を単離する。その特性は下記のとおりである：
- LC/MS分析: tr=4.18分, M+H⁺ 329.31
【００８３】
段階２： 1-(3-ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩
ジオキサン（1016μl）及び塩酸（963μl）の混合物中の 4-(3-ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン-1-イルカルボン酸 tert-ブチル（253 mg, 3.8 mmol）の溶液を、10 ml 丸底フラスコに装入する。反応混合物を 20℃で 48 時間攪拌する。生成した固体を濾別し、洗浄し（ジイソプロピルエーテル, 10 ml）、減圧乾燥する。1-(3-ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン塩酸塩を単離し、同定して特性決定し（189 mg）、そのままで次の段階に用いる。
【００８４】
段階３： 実施例５のようにして、ただし、実施例３の段階１で得られた 4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 376 mg から、そして、1-(3-ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩 602 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中でトリエチルアミン 0.618 ml、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）422 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）296 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルから沈殿させた後、[4-(3-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 455 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル (EI) : m/z = 398 (M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.90から3.90 (一連の大きな未分解のピーク: 全部で8H) ; 6.58 (ブロード dd, J=8および1.5 Hz: 1H); 6.68 (ブロード s: 1H); 6.80 (ブロード dd, J=8および1.5 Hz: 1H); 7.20 (t, J=75 Hz: 1H); 7.25 (t, J=8 Hz: 1H); 7.30 (ブロード t, J=7.5 Hz: 1H); 7.43 (ブロード t, J=7.5 Hz: 2H); 7.63 (ブロード d, J=7.5 Hz: 2H); 7.82 (s: 1H)。
【００８５】
実施例３１
[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(2-ジメチルアミノエチル)-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン塩酸塩
実施例１５で製造した [4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 200 mg を、ピリジン６ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 49.3 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 15 分間攪拌する。次いで (2-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩 79 mg を加え、この混合物を 60℃で３時間加熱した後、周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル 50 ml に吸収させ、有機相を水 25 ml で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行った後、そして 1N 塩酸性エーテル１当量で酸性化した後、[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(2-ジメチルアミノエチル)-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン塩酸塩 80 mg を淡褐色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル (EI): m/z=436(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.60から3.10 (ブロードな未分解のピーク: 4H); 2.81 (ブロード s :6H); 3.20から3.70 (ブロードな未分解のピーク: 4H); 3.56 (mt: 2H); 4.37 (t, J=7 Hz: 2H); 6.82 (mt: 2H); 6.87 (ブロード s: 1H); 7.10から7.25 (mt: 4H); 7.33 (mt: 4H)。
【００８６】
実施例３２
3-｛3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-フェニルピロール-1-
イル｝プロピオン酸
実施例１５で製造した [4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 200 mg を、ピリジン 10 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 49 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 15 分間攪拌する。次いで 3-フロモプロピオン酸メチルエステル 91 mg を加え、この混合物を 60℃で３時間加熱し、周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル 50 ml に吸収させ、有機相を水 25 ml で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（99-1 容量）で溶離を行い、第二フラクションを回収した後、3-｛3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-フェニルピロール-1-イル｝プロピオン酸 115 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=437(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.70から3.60 (一連の未分解のピーク: 全部で8H); 2.80 (t, J=7 Hz: 2H); 4.16 (t, J=7 Hz: 2H); 6.80 (mt: 2H); 6.86 (ブロード t, J=2 Hz: 1H); 7.06 (d, J=2 Hz: 1H); 7.10から7.25 (mt: 1H); 7.13
(d, J=2 Hz: 1H); 7.20 (t, J=8 Hz: 1H); 7.33 (mt: 4H)。
【００８７】
実施例３３
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メタンスルフィニル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン
メタ-クロロ過安息香酸（MCPBA）を０℃付近の温度で、ジクロロメタン 25 ml 中の、実施例２３で得られた [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチルスルファニル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 1.1ｇの溶液に加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。10％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5/2.5 容量）で溶離を行う。こうして、最初のフラクション中に、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メタンスルフィニル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 275 mg を非晶質ピンク色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=454(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.94 (未分解のピーク: 2H);
3.08 (s: 3H); 3.20 (未分解のピーク: 2H); 3.46 (未分解のピーク: 2H); 3.70 (s: 6H); 3.76 (未分解のピーク: 2H); 6.00 (t, J=2 Hz: 1H); 6.06 (d, J=2 Hz: 2H); 7.37 (ブロード t, J=7.5 Hz: 1H); 7.47 (ブロード t, J=7.5 Hz: 2H); 7.67 (ブロード d, J=7.5 Hz: 2H); 13.95 (未分解のピーク: 1H)。
【００８８】
実施例３４
3-｛3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-フェニルピロール-1-イル｝プロピオン酸メチル
実施例３２のように反応を行い、ただし、第一フラクションを集める。この溶離フラクションを 1M 塩酸 132μl で酸性化した後、3-｛3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-フェニルピロール-1-イル｝プロピオン酸メチル塩酸塩 53 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=451 (M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.60から3.10、および3.30から3.80 (それぞれブロードな未分解のピーク、および未分解のピーク: 全部で8H); 2.92 (t, J=7 Hz: 2H); 3.64 (s: 3H); 4.20 (t, J=7 Hz: 2H); 6.80 (mt: 2H); 6.87 (t, J=2
Hz: 1H); 7.06 (d, J=2.5 Hz: 1H); 7.13 (d, J=2.5 Hz: 1H); 7.15から7.25 (mt: 1H);
7.20 (t, J=8 Hz: 1H); 7.34 (mt: 4H)。
【００８９】
実施例３５
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-ヒドロキシメチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
37％ホルムアルデヒド水溶液 2.98 ml 及び 1N 水酸化ナトリウム 0.66 ml を、エタノール４ml 中の、実施例１６で製造した [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 235 mg の溶液に加える。周囲温度で 20 時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、次いで水 50 ml に吸収させ、酢酸エチル 25 ml で３回抽出した後、水 25 ml で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られた残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行う。こうして、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-ヒドロキシメチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 145 mg を非晶質白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=421(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.85 (未分解のピーク: 4H);
3.46 (未分解のピーク: 4H); 3.68 (s: 6H); 5.25 (s: 2H) ; 5.98 (s: 3H); 6.63 (未分解のピーク: 1H); 7.10 (d, J=2 Hz: 1H); 7.17 (d, J=2 Hz: 1H); 7.20 (mt: 1H); 7.34 (mt: 4H)。
【００９０】
実施例３６
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(2-ヒドロキシエチル)-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン
段階１： 実施例１６で製造した [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 391.5 mg を、ピリジン 10 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 90 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで (2-フロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン 241 mg を加え、この混合物を 60℃で３時間加熱した後、周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、次いでシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5-2.5 容量）で溶離を行った後、｛1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル｝[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メタノン 400 mg を橙色油状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=549 (M+)
【００９１】
段階２： テトラヒドロフラン中の 1M フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウム溶液 5.82
ml を、テトラヒドロフラン 12 ml 中の ｛1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル｝[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メタノン 400 mg の溶液に加える。20℃で 20 時間攪拌した後、酢酸エチル 50 ml を加え、この混合物を水 25 ml で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（99/1 容量）で溶離を行う。こうして、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(2-ヒドロキシエチル)-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン 180 mg を非晶質黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=435 (M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.85 (未分解のピーク: 4H);
3.47 (未分解のピーク: 4H); 3.69 (s: 6H); 3.72 (mt: 2H); 3.99 (t, J=7.5 Hz: 2H);
4.96 (t, J=5 Hz: 1H); 5.98 (ブロード s: 3H); 7.04 (d, J=2 Hz: 1H); 7.09 (d, J=2
Hz: 1H); 7.16 (mt: 1H); 7.34 (mt: 4H)。
【００９２】
実施例３７
3-[4-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸（これは Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108 により製造できる）201 mg
から、そして他方では、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは WO
98/00400 により製造できる）278 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行った後、3-[4-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 240 mg を非晶質白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=388(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.65から3.15 (ブロードな未分解のピーク: 4H); 3.50 (未分解のピーク: 4H); 3.69 (s: 3H); 6.98 (mt: 1H); 7.01 (d, J=2 Hz: 1H); 7.04 (d, J=2 Hz: 1H); 7.10から7.40 (mt: 9H); 7.86 (未分解のピーク: 1H)。
【００９３】
実施例３８
[4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メタンスルフィニル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン
実施例３３のように反応を行い、ただし、第二溶離フラクションを集める。こうして、[4-(2-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メタンスルフィニル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メタノン 45 mg を非晶質紫色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=470(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.68 (未分解のピーク: 2H);
2.97 (未分解のピーク: 2H); 3.08 (s: 3H); 3.45 (未分解のピーク: 2H); 3.68 (s: 3H); 3.75 (s: 3H); 3.79 (未分解のピーク: 2H); 6.05 (ブロード d, J=2.5 Hz: 1H); 6.32 (d, J=2.5 Hz: 1H); 7.38 (ブロード t, J=7.5 Hz: 1H) ; 7.48 (ブロード t, J=7.5 Hz: 2H); 7.65 (ブロード d, J=7.5 Hz: 2H); 7.73(ブロード s: 1H); 13.92 (ブロードな未分解のピーク: 1H)。
【００９４】
実施例３９
3-[4-(3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
段階１： トルエン 115 ml 中の 1-boc-ピペラジン 3.25ｇの溶液を 250 ml 三ツ口フラスコに装入し、次いで (R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル 369.4 mg、3-ブロモベンゾニトリル 3.176ｇ、酢酸パラジウム 133.2 mg 及びナトリウム tert-ブトキシド 2.516ｇを加える。反応混合物を 80℃で 16 時間攪拌して加熱し、次いで水 110 ml で希釈する。水相を沈降により分離し、次いで酢酸エチル 120 ml で抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する（AIT カートリッジ, Ref. FC-150- Si-BP-SUP, 20-40μm, 負荷溶剤：ジクロロメタン, 次いで 75/25 v/v シクロヘキサン／酢酸エチル, 流速：カラム上で化合物が結晶化するまで 20 ml/分）。シリカカラムを８等分し、次いで各区分からのシリカを酢酸エチル（20 ml）で抽出し、種々のフラクションを得る。予想された化合物を含有するフラクションを一緒にし、次いで減圧蒸発させる。こうして、4-(3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イルカルボン酸 tert-ブチル 3.08ｇを得る。その特性は下記のとおりである：
- 赤外線スペクトル (KBr): 3070; 2979; 2223; 1684; 1599; 1373; 1489; 1427; 1393; 1368; 1364; 1243; 1160; 1126; 993; 953; 785および686 cm^-1
- 質量スペクトル: IE: m/z=287, M⁺; m/z=231, (M-C₄H₈)⁺; m/z=157 C₁₀H₉N₂⁺; m/z=57 C₄H₉⁺ ベースピーク
【００９５】
段階２： メタノール 100 ml 中の、上記で得られた4-(3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イルカルボン酸 tert-ブチル 3.81ｇの溶液を、250 ml 丸底フラスコに装入し、次いで１モル水酸化ナトリウム水溶液 24 ml を加える。反応混合物を 36 時間還流し、次いで減圧蒸発させる。残留物を酢酸エチル 150 ml 及び水 150 ml に吸収させ、沈降により分離する。水相を酢酸エチル 100 ml で抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて化合物を得る。これを酢酸エチル（15 ml）及びヘプタン（10 ml）の混合物に吸収させる。生成した固体を濾別し、洗浄し（1/1 酢酸エチル／ヘプタン, 10 ml）、減圧乾燥する。こうして、1-(3-カルバモイルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 2.01ｇをベージュ色固体の形態で単離する。その特性は下記のとおりである：
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 1.45 (s: 9H); 3.17 (mt: 4H); 3.48 (mt: 4H); 7.11 (dt, J=7.5および2 Hz: 1H); 7.20から7.35 (mt: 3H); 7.44 (非常にブロード s: 1H); 7.90 (未分解のピーク: 1H)。
- 質量スペクトル: IE: m/z=305M⁺; m/z=249, (M-C₄H₈)⁺; m/z=163, C₉H₁₁N₂O⁺, ベースピーク; m/z=57 C₄H₉⁺
【００９６】
段階３： ジオキサン８ml 中の 1-(3-カルバモイルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル 2.01ｇの溶液を 100 ml 丸底フラスコに装入し、次いでジオキサン中の4M 塩酸溶液８ml を加え、この混合物を 20℃で 16 時間攪拌する。生成した固体を濾別し、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。こうして、3-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド 1.57ｇを得る。その特性は下記のとおりである：
LC/MS: Tr=1.48分., M+H⁺ m/z 206.28。
【００９７】
段階４： 実施例６の段階１で得られた 3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボン酸 500 mg、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）563.2 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）397 mg 及び 3-(ピペラジン-1-イル)ベンズアミド 710.2 mg の混合物を、ジクロロメタン 40 ml 中で攪拌しながら、アルゴン下の 100 ml 丸底フラスコに装入し、次いでトリエチルアミン 1.24 ml を加える。反応混合物を 20℃で 16 時間攪拌し、次いでジクロロメタン 50 ml 及び水 50 ml で希釈する。沈降により分離した後、ジクロロメタン 20 ml で抽出を行う。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させる。得られた粗製化合物を酢酸エチル（15 ml）及びメタノール（5 ml）に吸収させて溶解し、20℃で 48 時間放置する。生成した固体を濾別し、酢酸エチル（5 ml）、次いでエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。こうして、実際の生成物 778 mg を得る。その 80 mg を酢酸エチル（5 ml）及びメタノール（5 ml）の混合物から再結晶し、濾過し、酢酸エチル（5 ml）で洗浄して乾燥する。こうして、3-[4-(3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 55 mg を単離する。その特性は下記のとおりである：
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, (CD₃)₂SO d6, ppm中のδ): 2.92 (未分解のピーク: 4H);
3.44 (未分解のピーク: 4H); 6.34 (t, J=2.5 Hz: 1H); 6.94 (t, J=2.5 Hz: 1H); 6.98
(d mt, J=7.5 Hz: 1H); 7.15から7.40 (mt: 9H); 7.86 (未分解のピーク: 1H); 11.49 (未分解のピーク: 1H)。
- 質量スペクトル: EI: m/z=374 M⁺; m/z=212 C₁₃H₁₂N₂O⁺; m/z=175 C₁₀H₁₁N₂O⁺ ベースピーク; m/z=170 C₁₁H₈NO⁺
- 融点: 259゜ (コフラーベンチ)
【００９８】
実施例４０
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン塩酸塩
ジメチルホルムアミド１ml 中の、実施例８で得られた [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン 99.9 mg の溶液を、5 ml
Weathon 反応器に装入し、次いで炭酸カリウム 38.8 mg 及びヨードメタン 17.5μl を加える。反応混合物を 20℃で一夜攪拌する。反応がまだ終わらないので、次いで水素化ナトリウム 20 mg 及びさらにヨードメタン 18μl を導入し、反応を 20℃で 60 分間続ける。反応混合物を水（15 ml）で希釈し、次いで酢酸エチル（50 ml）で抽出する。水相を酢酸エチル（2×10 ml）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させる。得られた化合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製する（26×135 カートリッジ, Ref. 1511-1000, シリカ 10 g, 15-40μm, 溶離剤 9/1 v/v シクロヘキサン/酢酸エチル, 流速 10 ml/分）。予想された化合物を含有するフラクションを一緒にし、次いで減圧蒸発させて化合物を得る。これをエチルエーテル（5 ml）中で 15 時間磨砕する。生成した固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥する。こうして、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノン 62.8 mg を単離する。その特性は下記のとおりである：
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.70から3.40 (数個のブロードな未分解のピーク: 全部で4H); 3.61 (s: 3H); 3.69(s: 6H); 3.60から4.00 (未分解のピーク: 4H); 5.98 (s: 3H); 6.31 (d, J=3 Hz: 1H); 6.94 (d, J=3 Hz: 1H); 7.20 (mt:
1H); 7.25から7.40 (mt: 4H)。
- 質量スペクトル: EI m/z=405 M⁺; m/z=192, C₁₁H₁₄NO₂⁺, ベースピーク; m/z=184, C₁₂H₁₀NO⁺
【００９９】
実施例４１
1-｛3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-フェニルピロール-1-イル｝エタノン
N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）98μl、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）62 mg 及び塩化アセチル 40μl を、ジクロロメタン 15 ml 中の、実施例１８で製造した
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 200 mg の溶液に加える。周囲温度で 20 時間攪拌した後、反応媒質を水 25 ml 及びジクロロメタン 25 ml に吸収させ、次いで水 25 ml で１回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られた黄色油状物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（98/2 容量）で溶離を行う。こうして、1-｛3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-フェニルピロール-1-イル｝エタノン 120 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=433(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.65 (s: 3H); 2.68 (未分解のピーク: 2H); 3.10 (未分解のピーク: 2H); 3.20から3.35 (未分解のピーク: 2H); 3.68 (未分解のピーク: 2H); 3.68 (s: 6H); 6.00 (ブロード s: 3H); 7.30 (tt, J=7.5および1.5 Hz: 1H); 7.40 (ブロード t, J=7.5 Hz: 2H); 7.48 (ブロード d, J=7.5 Hz: 2H); 7.68 (d, J=2 Hz: 1H); 7.79 (d, J=2 Hz: 1H)。
【０１００】
実施例４２
(2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イル)[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メタノン
段階１： 1N 水酸化ナトリウム水溶液４ml 及びエタノール 10 ml を、2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸エチル（これは WO 03/024948 により製造できる）260 mg の溶液に加える。周囲温度で 72 時間の後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を 1N 塩酸で pH 1 が得られるまで酸性化する。生成した固体を濾過した後、こうして、2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 210 mg を白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=220(M+)
【０１０１】
段階２： 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）192 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）135 mg を、ジクロロメタン 25 ml 中の 2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 200 mg 及び 1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 202 mg の溶液に加える。この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌し、シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5/2.5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルから固化させた後、(2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イル)[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メタノン 245 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=424(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm中のδ): 2.84 (未分解のピーク: 4H);
3.42 (未分解のピーク: 4H); 3.68 (s: 6H); 5.98 (s: 3H); 7.25から7.45 (mt: 5H); 7.56 (ブロード d, J=7.5Hz: 2H)。
【０１０２】
実施例４３
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)メタノン
段階１：
水酸化カリウムペレット１ｇを、蒸留水 30 ml 及びエタノール 60 ml 中の 2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸エチル（これは特許出願 WO 95/04724 により製造できる）3.5ｇの溶液に加える。20 時間還流し、次いで周囲温度に戻した後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を 1N 塩酸で酸性化する。生成した固体を濾過した後、こうして、2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸３ｇをベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=202(M+)
【０１０３】
段階２： 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）146
mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）103 mg 及び 1-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 154 mg を、ジクロロメタン 15 ml 中の 2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸 140 mg の溶液に加え、次いでこの反応混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ジクロロメタン 25 ml 及び水 25 ml を加えた後、有機相を沈降により分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲル（60; 35-70μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行った後、こうして、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチル-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル)メタノン 100 mg を非晶質白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=406(M⁺)
【０１０４】
実施例４４
3-[4-(2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸（これは Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43 により製造できる）440 mg から、そして他方では、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは WO 98/00400 により製造できる）560 mg から、ジクロロメタン 75 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）421 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）297 mg 及びトリエチルアミン 0.7 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行った後、3-[4-(2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 266 mg を非晶質黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=407(M+)
【０１０５】
実施例４５
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(チアゾール-4-イル)メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン
実施例１６で製造した [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 250 mg を、ピリジン 10 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 59 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで 4-クロロメチルチアゾール塩酸塩 108 mg を加え、この混合物を 60℃で６時間加熱した後、周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（98-2 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化させた後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(チアゾール-1-イル)メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン 170 mg を非晶質黄土-黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=488(M+)
【０１０６】
実施例４６
4-｛3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-4-フェニル-1H-ピロール-1-イル｝ブタン酸
実施例１６で製造した [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 250 mg を、ピリジン 10 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 59 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで 4-ブロモブタン酸エチル 96μl を加え、この混合物を 60℃で８時間加熱した後、周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。水相を 1N 塩酸の添加により pH 4 に酸性化し、次いでジクロロメタン 25 ml で３回抽出する。一緒にした「ジクロロメタン」相を減圧濃縮して乾固し、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させる。こうして、4-｛3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-4-フェニル-1H-ピロール-1-イル｝ブタン酸 142 mg を非晶質黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=477(M+)
【０１０７】
実施例４７
2-｛3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-4-フェニル-1H-ピロール-1-イル｝酢酸
実施例１６で製造した [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 250 mg を、ピリジン 10 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 59 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いでブロモ酢酸エチル 60.5μl を加え、この混合物を 60℃で６時間加熱した後、周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。水相を 1N 塩酸の添加により pH 4 に酸性化し、次いでジクロロメタン 25 ml で３回抽出する。一緒にした「ジクロロメタン」相を減圧濃縮して乾固し、残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95-5 容量）で溶離を行う。こうして、2-｛3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-4-フェニル-1H-ピロール-1-イル｝酢酸 42 mg を非晶質橙色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=449(M+)
【０１０８】
実施例４８
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(ピリジン-3-イル)メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン
実施例１６で製造した [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 250 mg を、ピリジン 10 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 57 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで 3-ブロモメチルピリジン塩酸塩 161.6 mg を加え、この混合物を 60℃で６時間加熱した後、周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（98-2 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化させた後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(ピリジン-3-イル)メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン 75 mg を非晶質淡黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=482(M+)
【０１０９】
実施例４９
2-｛3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-2-フェニル-1H-ピロール-1-イル｝酢酸メチル
実施例８で製造した [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 350 mg を、ピリジン 15 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 54 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いでブロモ酢酸メチル 90μl を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。一緒にした有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5-2.5 容量）で溶離を行う。こうして、2-｛3-[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル-2-フェニル-1H-ピロール-1-イル｝酢酸メチル 230 mg を非晶質橙色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=463(M+)
【０１１０】
実施例５０
3-[4-(1-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、1-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸（これは実施例２１の段階１により製造できる）430 mg から、そして他方では、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは WO 98/00400 により製造できる）420 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）320 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）20 mg 及びトリエチルアミン 0.6 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。ジイソプロピルエーテル 13 ml からの結晶化により精製した後、3-[4-(1-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 260 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=407(M+)
- 融点(コフラーベンチ)=172℃
【０１１１】
実施例５１
3-[4-(2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸（これは Heterocycles (1984), 22(8), 1763-69 により製造できる）410 mg から、そして他方では、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは WO 98/00400 により製造できる）610 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）420 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）27 mg 及びトリエチルアミン 0.82 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 48 時間攪拌する。1,2-ジメトキシエタン 20 ml からの結晶化により精製した後、3-[4-(2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 500 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=391(M+)
- 融点(コフラーベンチ)=202℃
【０１１２】
実施例５２
3-[4-(2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例５のようにして、ただし、一方では、2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸（これは Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43 により製造できる）300 mg から、そして他方では、1-(3-シアノフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは Tetrahedron Lett. (2000), 56(24), 4107-10 により製造できる）354 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）287 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）202 mg 及びトリエチルアミン 0.57 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（99/1 容量）で溶離を行った後、3-[4-(2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 431 mg を非晶質白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=389(M+)
- 融点(コフラーベンチ)=247℃
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.83から3.80 (非常にブロード m, 8H); 7,19 (td, J=1.0および7.5 Hz, 1H); 7.23 (ddd, J=1.0〜2.5および7.5 Hz, 1H); 7.31 (dd, J=1.0および2.5 Hz, 1H); 7.35から7.42 (m, 2H); 7.44 (ブロード t, J=7.5 Hz, 2H); 7.51 (ブロード d, J=7.5 Hz, 2H); 12.6 (ブロード m, 1H); 12.8 (ブロード, 1H)。
【０１１３】
実施例５３
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(2-ヒドロキシエチル)-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン
段階１： 実施例８で製造した [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 391.5 mg を、ピリジン 20 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 64.5 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで (2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン 0.25 ml を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した後、｛1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル｝[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メタノン 570 mg を橙色油状物の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=549(M+)
【０１１４】
段階２： テトラヒドロフラン中の 1M フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウム溶液８ml を、テトラヒドロフラン 20 ml 中の ｛1-[2-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル｝[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]メタノン 550 mg の溶液に加える。20℃で 20 時間攪拌した後、酢酸エチル 50 ml を加
え、生成物を水 25 ml で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行う。ジエチルエーテル 15 ml から再結晶した後、こうして、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(2-ヒドロキシエチル)-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン 240 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=435(M+)
- 融点(コフラーベンチ)=157℃
【０１１５】
実施例５４
3-[4-(2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
段階１： 4-フェニル-2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチル（これは WO 95/04724 により製造できる）200 mg を、テトラヒドロフラン 10 ml に溶解する。次いで水酸化リチウム一水和物 185 mg を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。減圧濃縮した後、残留物を水５ml に溶解し、1N 塩酸溶液を pH 6 が得られるまで加える。生成した沈殿を濾別し、真空乾燥し、こうして、4-フェニル-2-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イルカルボン酸 160 mg を白色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【０１１６】
段階２： 実施例５のようにして、ただし、一方では、2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 120 mg から、そして他方では、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは WO 98/00400 により製造できる）130 mg から、ジクロロメタン 20 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）99 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）70 mg 及びトリエチルアミン 0.20 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（99/1〜95/5 容量）で溶離を行った後、3-[4-(2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 79 mg を白色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI) : m/z=443(M+)
【０１１７】
実施例５５
3-[4-(2-メチルスルファニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例４４で得られた 3-[4-(2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 150 mg を、メタノール 13 ml に懸濁し、次いでナトリウムメトキシド 24 mg を加え、この混合物を溶解が完了するまで周囲温度で 20 分間攪拌する。次いでヨウ化メチル 25μl を加え、この混合物を 40℃で１時間 45 分間加熱する。次いでメタノールを減圧濃縮し、残留物を水及びジクロロメタンの混合物に吸収させる。水相をジクロロメタンで再抽出する。一緒にした有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。ジイソプロピルエーテルから再結晶した後、3-[4-(2-メチルスルファニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 153 mg を黄色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=421(M+)
【０１１８】
実施例５６
3-[4-(2-メチルスルファニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例５５と同様にして、ただし、メタノール 20 ml 中の、実施例５２で得られた 3-[4-(2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 200 mg、ナトリウムメトキシド 33 mg 及びヨウ化メチル 35μl から反応を行う。ジイソプロピルエーテルから再結晶した後、こうして、3-[4-(2-メチルスルファニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 106 mg を白色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=403(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.61 (s, 3H); 3.03から3.37 (非常にブロード m, 4H); 3.46から3.80 (非常にブロード m, 4H) ; 7.19(ブロード d, J=8.0 Hz, 1H); 7.22から7.44 (m, 6H); 7.58 (ブロード d, J=8.0 Hz, 2H); 12.8 (ブロード m, 1H)。
【０１１９】
実施例５７
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
段階１： 4-tert-ブチルカルボニルオキシ-1-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン（これは WO 00/15646 により製造できる）850 mg を、ジオキサン 40 ml に溶解する。次いでジオキサン中の 4N 塩酸溶液 3.64 ml を加え、この混合物を０℃で１時間攪拌する。生成した沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥する。こうして、1-(ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩 770 mg を黄色粉末の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【０１２０】
段階２： 実施例５のようにして、ただし、一方では、2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸（これは Heterocycles 1984, 22(8), 1763-6998-108 により製造できる）145 mg から、そして他方では、1-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩 188 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）150 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）105 mg 及びトリエチルアミン 0.22 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（90/10 容量）で溶離を行い、次いでジエチルエーテル５ml から結晶化させた後、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 145 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=378(M+)
- 融点(コフラーベンチ)=173℃
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) - ppm中のδ- d6-DMSO中で: 3.10 (ブロード m, 4H); 3.62 (ブロード m, 4H); 4.44 (d, J=5.0 Hz, 2H); 5.09 (ブロード t, J=5.0 Hz, 1H); 6.79 (m, 2H); 6.90 (t, J=2.0, 1H); 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.21 (s, 2H); 7.36 (ブロード t, J=8.0 Hz, 1H) 7.42 (ブロード t, J=8.0 Hz, 2H); 7.75 (ブロード d, J=8.0 Hz, 1H)。
【０１２１】
実施例５８
3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸（これは Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108 により製造できる）1.404ｇから、そして他方では、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは WO 98/00400 により製造できる）2.086ｇから、ジクロロメタン 100 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）1.582ｇ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）1.115ｇ及びトリエチルアミン 2.32 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5〜90/10 容量）で溶離を行った後、3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 1.70ｇをベージュ色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=374(M+)
【０１２２】
実施例５９
3-[4-(2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）422 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）297 mg を、ジクロロメタン 50 ml 中の 2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸 404 mgの溶液に加える。周囲温度で 10 分間攪拌した後、トリエチルアミン（TEA）0.85 ml 及び 3-ピペラジン-1-イルベンズアミド二塩酸塩（これは特許出願 WO 98/00400 により製造できる）556 mg を加え、次いでこの反応混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ジクロロメタン 50 ml 及び水 50 ml を加えた後、有機相を沈降により分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲル（60; 35-70μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（90/10 容量）で溶離を行った後、3-[4-(2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 425 mg を非晶質白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=389(M⁺)
【０１２３】
実施例６０
3-[4-(2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）422 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）297 mg を、ジクロロメタン 50 ml 中の 2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸 404 mgの溶液に加える。周囲温度で 10 分間攪拌した後、トリエチルアミン（TEA）0.62 ml 及び 3-ピペラジン-1-イルベンゾニトリル二塩酸塩（これは特許出願 WO 99/31096 により製造できる）520 mg を加え、次いでこの反応混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ジクロロメタン 50 ml 及び水 50 ml を加えた後、有機相を沈降により分離し、次いで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。シリカゲル（60; 35-70μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/05 容量）で溶離を行った後、3-[4-(2-メチル-5-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 585 mg を非晶質白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=371(M⁺)
【０１２４】
実施例６１
3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例５のようにして、ただし、一方では、2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸（これは Med. Chem. Res. 1997, 7(2), 98-108 により製造できる）375 mg から、そして他方では、1-(3-シアノフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10 により製造できる）520 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）422 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）297 mg 及びトリエチルアミン 0.62 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行った後、3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 555 mg をオフホワイト色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=356(M+)
【０１２５】
実施例６２
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例５４の段階１で製造した 2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 200 mg から、そして他方では、(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 174 mg から、ジクロロメタン 30 ml 中で1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）165 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）116 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物の勾配（100/0〜99.5/0.5 容量）で溶離を行い、次いでジエチルエーテル５ml から再結晶した後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 87 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=460(M+)
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- 373Kでd6-DMSO中で: 3.10 (ブロード m, 4H); 3.62 (ブロード m, 4H); 3.73 (m, 6H); 6.01 (t, J=2.0 Hz, 1H); 6.06 (d, J=2.0 Hz, 2H); 7.38 (ブロード t, J=8.0 Hz, 1H); 7.46 (ブロード t, J=8.0 Hz, 2H); 7.68 (ブロード d, J=8.0 Hz, 1H) 13.9 (ブロード m, 1H)。
【０１２６】
実施例６３
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-アセチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
実施例２１で得られた [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 300 mg を、ピリジン 15 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 46 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで塩化アセチル 80μl を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。一緒にした有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。残留物をリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97-3 容量）で溶離を行う。ジエチルエーテル 10 ml から再結晶した後、こうして、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-アセチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 135 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=433(M+)
- 融点(コフラーベンチ)=150℃
【０１２７】
実施例６４
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(3-ピリジル)メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル]メタノン
実施例２１で得られた [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 300 mg を、ピリジン 15 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 61 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで 3-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩 291 mg を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。次いでさらに、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 61 mg 及び 3-ブロモメチルピリジン 291 mg を加え、この混合物を 60℃で６時間加熱する。ピリジンを減圧濃
縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。一緒にした有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（96.5-3.5 容量）で溶離を行う。こうして、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][1-(3-ピリジル)メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 50 mg を橙色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=482(M+)
【０１２８】
実施例６５
3-[4-(2-メトキシカルボニルメチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５８で製造した 3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 374 mg を、無水ジメチルホルムアミド（DMF）10 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 44 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いでブロモ酢酸メチル 168 mg を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（96.5-3.5 容量）で溶離を行い、次いでジエチルエーテル 10 ml から再結晶する。こうして、3-[4-(2-メトキシカルボニルメチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 400 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=446(M+)
【０１２９】
実施例６６
3-[4-(1-ヒドロキシエチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
段階１： 実施例５８で製造した 3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 374 mg を、無水ジメチルホルムアミド（DMF）10 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 44 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで (2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン 263 mg を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。反応媒質を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（96.5-3.5 容量）で溶離を行い、次いでジエチルエーテル 10 ml から再結晶する。こうして、3-｛4-[1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンズアミド 405 mg をベージュ色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【０１３０】
段階２： テトラヒドロフラン中の 1M フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウム溶液６ml を、テトラヒドロフラン 12 ml 中の 3-｛4-[1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル-カルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンズアミド 400 mg の溶液に加える。20℃で 20 時間攪拌した後、酢酸エチル 50 ml を加え、この混合物を水 25 ml で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。得られた残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行う。ジイソプロピルエーテル 15 ml から再結晶した後、こうして、3-[4-(1-ヒドロキシエチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 210 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=418(M+)
【０１３１】
実施例６７
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
段階１： 2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸エチル（これは Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43 により製造できる）13ｇを、メタノール 500 ml に溶解する。０℃に冷却した後、ナトリウムメトキシド 3.4ｇを少量ずつ加え、攪拌を 30 分間行い、この混合物を周囲温度に戻らせる。この混合物を再び０℃に冷却し、メタノール 25 ml 中のヨウ化メチル 3.3ｇの溶液を滴下し、次いでこの混合物を８時間還流する。メタノールを減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル 150 ml 及び水 150 ml に吸収させる。有機相を沈降により分離し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。こうして、2-メチルスルファニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸エチル 13ｇを橙色油状物の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=262(M+)
【０１３２】
段階２： 2-メチルスルファニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸エチル７ｇをメタノール 200 ml に溶解し、次いで oxone（登録商標）又はペルオキソ一硫酸カリウム（2KHSO₅. KHSO₄. K₂SO₄）24.6ｇを水 100 ml 中の溶液として 10〜20℃で加える。周囲温度で 20 時間攪拌した後、水 200 ml を加え、この混合物を酢酸エチル 100 ml で３回抽出する。一緒にした有機相を水洗し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。こうして、2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸エチル６ｇを白色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=294(M+)
【０１３３】
段階３： 2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸エチル 1.5ｇをメタノール 20 ml の溶解し、次いで水 10 ml 中の水酸化カリウム 0.37ｇの溶液を加え、この混合物を周囲温度で 72 時間攪拌する。メタノールを減圧濃縮し、残留物を水 20 ml に吸収させ、1N 塩酸水溶液を加えて pH を２にする。生成した沈殿を濾別し、順次に水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、50℃でオーブン乾燥する。こうして、2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 1.2ｇをオフホワイト色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=266(M+)
【０１３４】
段階４： 実施例５のようにして、ただし、一方では、2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 444 mg から、そして他方では、(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 333 mg から、ジクロロメタン 37.5 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）316 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）223 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（50/50 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル 20 ml から再結晶した後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 450 mg をベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=470(M+)
【０１３５】
実施例６８
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例３の段階１で製造した 4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 121 mg から、そして他方では、実施例５７の段階１で製造した 1-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩 170 mg から、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）135 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）95 mg 及びトリエチルアミン 198μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物の勾配（98/2〜95/5 容量）で溶離を行った後、[4-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 52 mg を白色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=362(M+)
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO: 2.83から3.91 (非常にブロード m,
8H); 4.44 (s, 2H); 5.06 (非常にブロード m, 1 H); 6.78 (m, 2H); 6.90 (ブロード s, 1H); 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.31 (ブロード d, J=8.0 Hz, 1H); 7.42 (ブロード t, J=8.0 Hz, 2H); 7.62 (ブロード d, J=8.0 Hz, 1H); 7.82 (s, 1H); 12.75 (非常にブロード m, 1H)。
【０１３６】
実施例６９
[4-(3,5-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸（これは Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108 により製造できる）133 mg から、そして、実施例５７の段階１で製造した 1-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩 175 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）139 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）98 mg 及びトリエチルアミン 204μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。塩基をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（98/2〜95/5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化させた後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン塩酸塩 140 mg をベージュ色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=375(M+)
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.58から3.20 (非常にブロード m, 4H); 3.35から3.65 (非常にブロード m, 4H); 3.69 (s, 3H); 4.41 (d, J=5.5 Hz,
2H); 5.06 (t, J=5.5 Hz, 1H); 6.70 (大きい dd, J=2.0および7.5 Hz, 1H); 6.75 (ブロード d, J=7.5 Hz, 1H); 6.81 (t, J=2.0 Hz, 1H); 7.00 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.12から7.22 (m, 2H); 7.32 (m, 4H)。
【０１３７】
実施例７０
3-[4-(2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例６７の段階３で製造した 2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 600 mg から、そして、Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10 により製造した 1-(3-シアノフェニル)ピペラジン二塩酸塩 528 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）428 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）301 mg 及びトリエチルアミン 627μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20時間攪拌する。塩基をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルから結晶化させた後、3-[4-(2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 610 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=435(M+)
- 融点(コフラーベンチ)=198℃
【０１３８】
実施例７１
3-[4-(2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例６７の段階３で製造した 2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 600 mg から、そして、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩 564 mg から、ジクロロメタン 68 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）428 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）301 mg 及びトリエチルアミン 627μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。塩基をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルに吸収させた後、3-[4-(2-メチルスルホニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 180 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=453(M+)
【０１３９】
実施例７２
3-[4-(1-ヒドロキシメチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例６１で得られた 3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 500 mg をエタノール 10 ml に溶解し、次いで 37％ホルムアルデヒド水溶液７ml 及び 1N 水酸化ナトリウム水溶液 1.543 ml を順次に加え、この混合物を周囲温度で８日間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル 50 ml 及び水 50 ml に吸収させる。有機相を沈降により分離し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。塩基をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルに吸収させた後、3-[4-(1-ヒドロキシメチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 375 mg を非晶質白色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=386(M+)
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.65から3.20 (非常にブロード m, 4H); 3.30から3.65 (非常にブロード m, 4H) ; 5.23 (ブロード s, 2H); 6.62 (ブロード s, 1H); 7.10 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.16 (m, 4H); 7.24 (dd, J=1.5および2.5 Hz, 1H); 7.31 (m, 4H); 7.35 (dd, J=7.5および8.5 Hz, 1H)。
【０１４０】
実施例７３
｛2-[4-(3-カルバモイルフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-3-フェニルピロール-1-イル｝酢酸
段階１： ジオキサン中の 4M 塩酸溶液（11.6 ml）を、ジオキサン（15 ml）中の 4-(3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イルカルボン酸 tert-ブチル（実施例３９の段階１に記載したようにして得られる）2.6ｇの溶液に加え、次いで反応混合物を20℃で攪拌する。16 時間反応させた後、追加量のジオキサン中の 4M 塩酸溶液（11 ml）を導入し、次いでこの混合物を同じ温度で 20日間攪拌する。生成した 3-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル（2.2ｇ）を濾別し、エーテル（15 ml）で洗浄した後、乾燥する。
【０１４１】
段階２： ジクロロメタン 30 ml 中の、実施例６の段階１で得られた 3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボン酸 300 mg、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）307 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）216 mg 及び前の段階で得られた 3-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル 417.2 mg の混合物を、アルゴン下の 100 ml 三ツ口フラスコに装入し、次いでトリエチルアミン 0.74 ml を加える。反応混合物を 20℃で 16 時間攪拌し、ジクロロメタン 50 ml 及び水 50 ml で希釈する。沈降により分離した後、ジクロロメタン 20 ml で抽出を行う。有機抽出物を一緒にし、飽和塩化アンモニウム溶液（20 ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させる。得られた粗製化合物をシリカゲル（Bondelut カートリッジ, ref 15111.1000, 直径 26 mm, 15-40 メッシュシリカ 20 g）上のクロマトグラフィーにより精製し、流速 12 ml/分でシクロヘキサン及び酢酸エチルの 60/40 vol/vol 混合物で溶離を行う。予想された化合物を含有するフラクションを一緒にし、減圧蒸発させる。3-[4-(3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル（260 mg）を単離する。
【０１４２】
段階３： 前で得られた 3-[4-(3-フェニル-1H-ピロール-2-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 130.1 mg をジメチルホルムアミド（1.5 ml）中の溶液として用いる；次いで水素化ナトリウム 13 mg 及びブロモ酢酸メチル 61.4 mg を加え、この混合物を 20℃で 1.5 時間反応させておく。反応が不完全なので、追加量の水素化ナトリウム（14 mg）及び追加量のブロモ酢酸メチル（45μl）を導入する。１時間反応させた後、反応混合物を次の方法で処理する：水（20 ml）及び酢酸エチル（20 ml）で希釈し、沈降により分離し、酢酸エチル（2×15 ml）で抽出する。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧蒸発させる。得られた化合物をシリカゲル（AIT カートリッジ, ref FC-25Si-HP）上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの 90/10 vol/vol 混合物で流速 10 ml/分で溶離を行う。予想された化合物を含有するフラクションを一緒にし、減圧蒸発させて、｛2-[4-(3-カルバモイルフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-3-フェニルピロール-1-イル｝酢酸メチル（95.5 mg）を得る。
【０１４３】
段階４： 0.1M 水酸化ナトリウム（491μl）及びメタノール（3 ml）の溶液を、前で得られた ｛2-[4-(3-カルバモイルフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-3-フェニルピロール-1-イル｝酢酸メチル 95 mg を入れた 50 ml 丸底フラスコに加える。反応混合
物を 48 時間還流攪拌する。反応が不完全なので、追加量の水酸化ナトリウム（250μl）を導入し、還流を一夜維持する。反応混合物を蒸発乾固し、次いで逆相高速クロマトグラフィー（注入量 5 ml DMSO, C18 100-10, 250×40 mm Nucleodur カラム, ref 762020, シリーズ No. 3051181, バッチ 2023）により、水／アセトニトリル勾配（トリフルオロ酢酸 0.07％を含む, 95/5〜5/95 容量比, 流速 75 ml/分で 52 分間）を用いて精製する。予想された化合物を含有するフラクションを一緒にして蒸発させる。得られた固体を酢酸エチル３ml に吸収させて磨砕し、濾別し、乾燥して、｛2-[4-(3-カルバモイルフェニル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-3-フェニルピロール-1-イル｝酢酸（22 mg）を得る。
- 融点: 132℃(コフラーベンチ)
【０１４４】
実施例７４
3-[4-(2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例２１の段階２で製造した 2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸 500 mg から、そして、Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10 により製造した 1-(3-シアノフェニル)ピペラジン二塩酸塩 700 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）560 mg、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）36 mg 及びトリエチルアミン 1.1 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。塩基をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行い、次いでジエチルエーテルから結晶化させた後、3-[4-(2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 450 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=356(M⁺)
- 融点(コフラーベンチ)=80℃
【０１４５】
実施例７５
3-[4-(2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例５のようにして、ただし、一方では、Heterocycles (1984), 22(8), 1763-69 により製造した 2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 137 mg から、そして、Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10 により製造した 1-(3-シアノフェニル)ピペラジン二塩酸塩 192 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）141 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）9 mg 及びトリエチルアミン 0.28 ml の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。塩基をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行い、次いでジエチルエーテルから結晶化させた後、3-[4-(2-ヒドロキシ-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 185 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=373(M⁺)
- 融点(コフラーベンチ)=198℃
- ¹H NMRスペクトル (300MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 3.23 (ブロード m, 4H); 3.61
(ブロード m, 4H); 7.17から7.46 (m, 9H); 7.75 (ブロード d, J=8.0 Hz, 2H)。
【０１４６】
実施例７６
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
段階１： Heteroatom. Chemistry 1996, 7(3), 187-94 により製造した 2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸エチル 3.5ｇを、エタノール 60 ml に溶解し、次いで水 30 ml 中の水酸化カリウム１ｇの溶液を加え、この混合物を 20 時間還流攪拌する。メタノールを減圧濃縮した後、残留物を水 20 ml に吸収させ、1N 塩酸水溶液を加えて pH を２にする。生成した沈殿を濾別し、順次に水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、50℃でオーブン乾燥する。こうして、2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸３ｇをベージュ色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=202(M+)
【０１４７】
段階２： 実施例５のようにして、ただし、一方では、2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 202 mg から、そして他方では、実施例５７の段階１で得られた (3-ヒドロキフェニル)ピペラジン二塩酸塩 265 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg 及びトリエチルアミン 422μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル 20 ml に吸収させた後、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 60 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=376(M+)
【０１４８】
実施例７７
3-[4-(1-ヒドロキシエチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
段階１： 実施例２５で製造した 3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 450 mg を、無水ピリジン 20 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 72 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで (2-フロモエトキシ)-tert-ブチルジメチル-シラン 0.28 mg を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間、次いで 60℃で４時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエノールの混合物（90-10 容量）で溶離を行った後、こうして、3-｛4-[1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンズアミド 95 mg を橙色油状物の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【０１４９】
段階２： テトラヒドロフラン中の 1M フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウム溶液 1.4 ml を、テトラヒドロフラン 3.5 ml 中の 3-｛4-[1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンズアミド 95 mg の溶液に加える。20℃で 20 時間攪拌した後、酢酸エチル 50 ml を加え、生成物を水 25 ml で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。得られた残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（90/10 容量）で溶離を行う。こうして、3-[4-(1-ヒドロキシエチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 65 mg をベージュ色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=418(M+)
【０１５０】
実施例７８
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(7), 2536-43 により得られた 2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 265 mg から、そして他方では、実施例５７の段階１で得られた (3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩 220 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg 及びトリエチルアミン 309μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテル 20 ml に吸収させた後、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 175 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=394(M+)
【０１５１】
実施例７９
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチルスルファニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例６７の段階１で得られた 2-メルカプト-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボン酸 521 mg から、そして他方では、実施例５７の段階１で得られた (3-ヒドロキシフェニル)ピペラジン二塩酸塩 530 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）422 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）297 mg 及びトリエチルアミン 613μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離を行い、ジイソプロピルエーテル 20 ml に吸収させた後、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチルスルファニル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 100 mg をベージュ色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI : m/z=408(M+)
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- 353Kでd6-DMSO中で: 2.63 (ブロード s, 3H); 3.47から3.74 (非常にブロード m, 8H) ; 4.46 (ブロード s, 2H); 4.81 (ブロード m, 1H); 6.78 (ブロード d, J=7.5 Hz, 2H); 6.90 (ブロード s, 1H); 7.17 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.30 (ブロード t, J=7.5 Hz, 1H); 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H); 7.61 (ブロード d, J=7.5 Hz, 2H); 12.6 (ブロード m, 1H)。
【０１５２】
実施例８０
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、1-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸（これは Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108 により製造できる）157 mg から、そして他方では、実施例５７の段階１で得られた (3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン 227 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）165 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）12 mg 及びトリエチルアミン 240μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行った後、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](1-メチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 115 mg を白色粉末の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=375(M+)
【０１５３】
実施例８１
3-[4-(1-ヒドロキシエチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
段階１： 実施例７４で製造した 3-[4-(2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 430 mg を、無水ピリジン 20 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 72 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで (2-フロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン 0.28 ml を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエノールの混合物（90-10 容量）で溶離を行う。こうして、3-｛4-[1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンゾニトリル 550 mg を黄色油状物の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【０１５４】
段階２： テトラヒドロフラン中の 1M フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウム溶液８ml を、テトラヒドロフラン 35 ml 中の 3-｛4-[1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンゾニトリル 550 mg の溶液に加える。20℃で 20 時間攪拌した後、酢酸エチル 50 ml を加え、生成物を水 25 ml で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。得られた残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（90/10 容量）で溶離を行う。ジエチルエーテル 7.5 ml から再結晶した後、こうして、3-[4-(1-ヒドロキシエチル-2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 140 mg をオフホワイト色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=400(M+)
- 融点(コフラーベンチ)=158℃
【０１５５】
実施例８２
3-[4-(2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例５のようにして、ただし、一方では、米国特許 3,282,927 により製造した 2-アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-イルカルボン酸 200 mg から、そして、Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10 により製造した 1-(3-シアノフェニル)ピペラジン二塩酸塩 252.6 mg から、ジクロロメタン 20 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）191.5 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）135 mg 及びトリエチルアミン 281μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。エタノール 30 ml からの結晶化により精製した後、3-[4-(2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 200 mg を淡黄色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=389(M+)
- 融点(コフラーベンチ)=246℃
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.96 (ブロード m, 4H); 3.44
(ブロード m, 4H); 7.18 (m, 2H); 7.25 (t, J=2.0 Hz, 1H); 7.30から7.44 (m, 6H); 7.55 (ブロード d, J=8.0 Hz, 2H)。
【０１５６】
実施例８３
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例５４の段階１で製造した 2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸 256 mg から、そして他方では、実施例５７の段階１で製造した 1-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩 265 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg 及びトリエチルアミン 309μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（97.5/2.5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルに吸収させた後、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)メタノン 250 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=430(M+)
【０１５７】
実施例８４
3-[4-(2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例５４の段階１で製造した 2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルカルボン酸 256 mg から、そして他方では、Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10 により製造した 1-(3-シアノメチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩 260 mg から、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）149 mg 及びトリエチルアミン 309μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5/2.5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルに吸収させた後、3-[4-(2-トリフルオロメチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 80 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=425(M+)
【０１５８】
実施例８５
3-[4-(2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、米国特許 3,282,927 により製造した 2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 200 mg から、そして、1-(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩 258 mg から、ジクロロメタン 30 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）192 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）135 mg 及びトリエチルアミン 281μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物の勾配（95/5〜90/10 容量）で溶離を行った後、3-[4-(2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 100 mg を白色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=407(M⁺)
- 融点(コフラーベンチ)=236℃
【０１５９】
実施例８６
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例２１の段階２で製造した 2-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボン酸 256 mg から、そして他方では、実施例５７の段階１で製造した 1-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩 265 mg から、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）149 mg 及びトリエチルアミン 309μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行った後、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 250 mg をベージュ色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=361(M+)
【０１６０】
実施例８７
3-[4-(1-ヒドロキシエチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル
段階１： 実施例６１で製造した 3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 500 mg を、無水ジメチルホルムアミド（DMF）15 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 62 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで (2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン 370 mg を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。反応媒質を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離を行う。こうして、3-｛4-[1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンゾニトリル 700 mg を黄色油状物の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【０１６１】
段階２： テトラヒドロフラン中の 1M フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウム溶液 10 ml を、テトラヒドロフラン 15 ml 中の 3-｛4-[1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンゾニトリル 720 mg の溶液に加える。20℃で 20 時間攪拌した後、酢酸エチル 50 ml を加え、生成物を水 25 ml で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。得られた残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（92.5/7.5 容量）で溶離を行う。ジエチルエーテルに吸収させた後、こうして、3-[4-(1-ヒドロキシエチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 440 mg をベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=400(M+)
【０１６２】
実施例８８
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、米国特許 3,282,927 により製造した 2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 324 mg から、そして、1-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン二塩酸塩 390 mg から、ジクロロメタン 30 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）310 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）219 mg 及びトリエチルアミン 455μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行い、次いで水及びイソプロパノールの混合物（80/20 容量）10 ml から再結晶した後、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン 130 mg を黄色結晶の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=394(M⁺)
- 融点(コフラーベンチ)=176℃
【０１６３】
実施例８９
[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](1-ヒドロキシエチル-2-フェニル-1H-ピロール-5-イル)メタノン
段階１： 実施例８６で製造した [4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](2-フェニル-1H-ピロール-3-イル)メタノン 240 mg を、無水ピリジン 15 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 40 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで (2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシラン 160μl を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 25 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 15 ml で３回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した後、残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行う。こうして、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](1-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-2-フェニル-1H-ピロール-5-イル)メタノンル 100 mg を橙色油状物の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。
【０１６４】
段階２： テトラヒドロフラン中の 1M フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウム溶液 1.5 ml を、テトラヒドロフラン５ml 中の [4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](1-( tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル-2-フェニルチアゾール-5-イル)
メタノン 98 mg の溶液に加える。20℃で 20 時間攪拌した後、酢酸エチル 50 ml を加え、生成物を水 25 ml で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。得られた残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びエタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行う。こうして、[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン-1-イル](1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-1H-ピロール-5-イル)メタノン 70 mg を白色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=405(M+)
【０１６５】
実施例９０
[4-(3,5-ジメチルシフェニル)ピペラジン-1-イル][2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イル]メタノン
段階１： Pharmazie 1987, 42(6), 373-375 により製造した 2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸エチル2.3ｇを、エタノール 30 ml に溶解し、次いで 1N 水酸化ナトリウム水溶液 7.8 ml を加え、この混合物を 15 分間還流する。周囲温度に冷却した後、さらに 1N 水酸化ナトリウム水溶液 3.5 ml を加え、この混合物を 30 分間還流する。エタノールを減圧濃縮した後、水 20 ml を加え、ジクロロメタン 20 ml で抽出を行う。水相を 1N 塩酸水溶液の添加により pH 2 に酸性化する。生成した沈殿を濾別し、水洗し、メタノール及びジクロロメタンの混合物（80/20 容量）で洗浄する。こうして、2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 0.6ｇを白色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=278(M+)
【０１６６】
段階２： 実施例５のようにして、ただし、一方では、2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 200 mg から、そして他方では、(3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン 160 mg から、ジクロロメタン 20 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）151 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）107 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 72 時間攪拌する。シリカゲル（25ｇカートリッジ; 40-60μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（50/50 容量）で溶離を行った後、[4-(3,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル][2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イル]メタノン 143 mg を黄色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=450(M+)
【０１６７】
実施例９１
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イル]メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例１で得られた 2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 200 mg から、そして他方では、(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 160 mg から、ジクロロメタン 20 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）151 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）107 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（25ｇカートリッジ; 40-60μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（50/50 容量）で溶離を行った後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル][2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イル]メタノン 190 mg を白色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=482(M+)
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.83 (ブロード m, 4H); 3.30
(s, 1H); 3.41 (ブロード m, 4H); 3.49 (q, J=5.5 Hz, 2H); 3.54 (t, J=5.5 Hz, 2H);
3.68 (s, 6H); 5.97 (ブロード s, 3H); 7.35 (tt, J=1.5および7.5 Hz, 1H); 7.42 (ブロード t, J=7.5 Hz, 2H); 7.56 (ブロード d, J=7.5 Hz, 2H); 8.04 (ブロード t, J=5.5 Hz, 1H).
【０１６８】
実施例９２
3-｛4-[1-(ピリジン-3-イル)メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンゾニトリル
実施例６１で得られた 3-[4-(4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル 300 mg を、ピリジン 10 ml に溶解する。０℃に冷却した後、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 40 mg を少量ずつ加え、この混合物を０℃で 30 分間攪拌する。次いで 3-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩 253 mg を加え、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。次いでさらに、トルエン中での沈降により前洗浄した油中 60％の水素化ナトリウム 61 mg 及び 3-ブロモメチルピリジン 291 mg を加えた後、この混合物を周囲温度で 20 時間攪拌する。ピリジンを減圧濃縮し、残留物を水 50 ml に吸収させ、次いで酢酸エチル 25 ml で３回抽出する。一緒にした有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。残留物をシリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（99-1 容量）で溶離を行う。ジイソプロピルエーテルに吸収させた後、こうして、3-｛4-[1-(ピリジン-3-イル)メチル-4-フェニル-1H-ピロール-3-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンゾニトリル 180 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=447(M+)。
- ¹H NMRスペクトル (300MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.63から3.20 (非常にブロード m, 4H); 3.30から3.63 (非常にブロード m, 4H) ; 5.22 (ブロード s, 2H); 7.17 (m,
4H); 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H); 7.30から7.45 (m, 6H); 7.76
(t, J=2.0および8.0 Hz, 1H); 8.55 (dd, J=2.0および5.0 Hz, 1H); 8.61 (dd, J=1.0 および2.0 Hz, 1H)。
【０１６９】
実施例９３
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチル-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、2-メチル-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸（これは Tetrahedron 2002, 58(42),8581-89 により製造できる）219 mg から、そして他方では、(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 223 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（25ｇカートリッジ; 40-60μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5/2.5 容量）で溶離を行った後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチル-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン 420 mg を白色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=423(M+)
【０１７０】
実施例９４
3-[4-(2-メチル-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、2-メチル-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸（これは Tetrahedron 2002, 58(42),8581-89 により製造できる）219 mg から、そして他方では、(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩 278 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg 及びトリエチルアミン 309μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5/2.5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルに吸収させた後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチル-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン 340 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=406(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.70 (ブロード m, 2H); 2.76
(s, 3H); 3.21 (ブロード m, 4H); 3.76 (ブロード m, 2H); 6.99 (ddd, J=1.5〜2.5および7.5 Hz, 1H); 7.23から7.34 (m, 4H); 7.39 (tt, J=2.0および7.5 Hz, 1H); 7.45 (ブロード t, J=7.5Hz, 2H); 7.67 (ブロード d, J=7.5 Hz, 2H); 7.87 (ブロード m, 1H)。
【０１７１】
実施例９５
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン
段階１： 2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸エチル（これは Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40 により製造できる）750 mg をエタノール８ml に溶解し、次いで 2.5N 水酸化ナトリウム水溶液 7.5 ml を加え、この混合物を 15 分間還流する。エタノールを減圧濃縮した後、水 20 ml を加え、この混合物を 1N 塩酸水溶液を加えて pH を１にする。生成した沈殿を濾別し、順次に水及びジイソプロピルエーテルで洗浄する。こうして、2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 0.6ｇを黄色固体の形態で得る。これをそのままで次の段階に用いる。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=221(M+)
【０１７２】
段階２： 実施例５のようにして、ただし、一方では、2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 400 mg から、そして他方では、(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 402 mg から、ジクロロメタン 50 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）381 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）269 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行った後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メチル-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン 730 mg を粘稠黄色油状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=425(M+)
【０１７３】
実施例９６
3-[4-(2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例９５の段階１で得られた 2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 200 mg から、そして他方では、(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩 251 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）190 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）134 mg 及びトリエチルアミン 279μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルに吸収させた後、3-[4-(2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 25 mg を非晶質黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=406(M+)
【０１７４】
実施例９７
[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メトキシ-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン
実施例９５で得られた [4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン 500 mg をメタノール 10 ml に溶解し、０℃に冷却する。次いでナトリウムメトキシド 77 mg を加え、この混合物を 30 分間攪拌した後、ヨードメタン 80.5μl を加え、この混合物を 45℃で２時間、次いで周囲温度で 20 時間攪拌する。メタノールを減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル 50 ml 及び水 50 ml に吸収させる。沈降により分離した有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して乾固する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5/2.5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルに吸収させた後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](2-メトキシ-4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン 495 mg を非晶質黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=439(M+)
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.64 (ブロード m, 4H); 3.13
(s, 3H); 3.34 (ブロード m, 4H); 3.69 (s, 6H); 5.94 (d, J=2.5 Hz, 2H); 5.99 (t, J=2.5 Hz, 1H); 7.46から7.57 (m, 5H)。
【０１７５】
実施例９８
[4-(3,5-ジメチルシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン
実施例５のようにして、ただし、一方では、4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸（これは Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40 により製造できる）205 mg から、そして他方では、(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン 223 mg から、ジクロロメタン 25 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）211 mg 及び 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）148 mg の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（97.5/2.5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルに吸収させた後、[4-(3,5-ジメトキシフェニル)ピペラジン-1-イル](4-フェニルチアゾール-5-イル)メタノン 390 mg を非晶質黄色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=405(M+)
【０１７６】
実施例９９
3-[4-(2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸（これは Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40 により製造できる）308 mg から、そして他方では、(3-カルボキサミドフェニル)ピペラジン二塩酸塩 417 mg から、ジクロロメタン 37.5 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）316 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）223 mg 及びトリエチルアミン 464μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（60; 30-75μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行い、次いでジイソプロピルエーテルに吸収させた後、3-[4-(2-ヒドロキシ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 500 mg を非晶質ベージュ色固体の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=392(M+)
- ¹H NMRスペクトル (300MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.70 (ブロード m, 2H); 3.20 (ブロード m, 4H); 3.79 (ブロード m, 2H); 6.98 (ddd, J=1.5〜2.5および8.0 Hz, 1H); 7.22から7.34 (m, 4H); 7.41 (tt, J=2.0および7.5 Hz, 1H); 7.50 (ブロード t, J=7.5 Hz, 2H); 7.71(ブロード d, J=7.5 Hz, 2H); 7.86 (ブロード m, 1H) 9.31 (s, 1H)。
【０１７７】
実施例１００
3-｛4-[2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンゾニトリル
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例９０の段階１で製造した 2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 100 mg から、そして他方では、1-(3-シアノフェニル)ピペラジン二塩酸塩（これは Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10 により製造できる）93.5 mg から、ジクロロメタン 13 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）75.5 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）53.5 mg 及びトリエチルアミン 103μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（10ｇカートリッジ; 40-60μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行った後、3-｛4-[2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンゾニトリル 90 mg を白色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=465(M+)
【０１７８】
実施例１０１
3-｛4-[2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル]ピペラジン-1-イル｝ベンズアミド
実施例５のようにして、ただし、一方では、実施例９０の段階１で製造した 2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボン酸 93 mg から、そして他方では、1-(3-カルボキサミド-フェニル)ピペラジン二塩酸塩 93 mg から、ジクロロメタン 17 ml 及び DMF 0.4 ml 中で 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（EDCI）70.5 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HOBT）50 mg 及びトリエチルアミン 103μl の存在下に反応を行い、周囲温度で 20 時間攪拌する。シリカゲル（10ｇカートリッジ; 40-60μm）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物（95/5 容量）で溶離を行った後、3-｛4-[2-(2-メトキシエチル)アミノ-4-フェニルチアゾール-5-イルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンズアミド 60 mg を白色泡状物の形態で得る。その特性は下記のとおりである：
- 質量スペクトル(EI): m/z=465(M+)
- ¹H NMRスペクトル (400MHz) -ppm中のδ- d6-DMSO中で: 2.92 (ブロード m, 4H) ; 3.30 (マスクされた, 3H) ; 3.45 (ブロード m, 4H); 3.48 (q, J=5.5 Hz, 2H); 3.55 (t, J=5.5 Hz, 2H); 6.99 (ddd, J=1.0〜2.5および8.0 Hz, 1H); 7.22から7.35 (m, 5H); 7.42 (ブロード t, J=8.0 Hz, 2H); 7.59 (ブロード d, J=8.0 Hz, 2H); 7.86 (ブロード m, 1H); 8.03 (ブロード t, J=5.5 Hz, 1H)。
【０１７９】
チューブリン重合の阻害の評価
チューブリンをブタ脳から、公開された方法により精製する（Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768.Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862）。簡単に述べると、脳を磨砕し、抽出緩衝液中で遠心分離する。抽出上澄み液中に存在するチューブリンに、37℃での重合及び４℃での脱重合からなるサイクルを２回連続で受けさせた後、MAP（微小管結合タンパク質）からリンセルロース P11 カラム（Whatman）上のクロマトグラフィーにより分離する。こうして単離したチューブリンは 95％より高い純度を有する。これを RB/2 30 ％ グリセロールとして知られている緩衝液中で保存する。この緩衝液の組成は、50 mM MES-NaOH［2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸］、pH 6.8；0.25 mM MgCl₂；0.5 mM EGTA; 30 ％ (v/v) グリセロール; 0.2 mM GTP（グアノシン5'-三燐酸）である。
微小管へのチューブリンの重合を、比濁法により次のように監視する：１mM GTP 及び ６mM MgCl₂ を加えた RB/2 30 ％ グリセロール緩衝液中で、チューブリンを 10μm（１ mg/ml）の濃度に調節する。サーモスタット調節キュベットホルダーを備えた UVIKON 931 分光計（Kontron）に装入した１cm の光路長を有するキュベット中で、温度を６℃から 37℃に高めることにより、重合を開始する。溶液の濁度の上昇を 350 nm で監視する。
生成物を DMSO に 10 mM で溶解し、チューブリン溶液に種々の濃度（0.5〜10μm）で加えた後、重合させる。IC₅₀ は、重合率を 50％だけ阻害する生成物の濃度と定義される。25μm 未満又はそれと等しい IC₅₀ を有する生成物は、極めて活性であると考えられる。
本発明に係る生成物は、インビトロでの腫瘍細胞の増殖の阻害に用いることができる。
【０１８０】
HCT116 ヒト結腸腫瘍株の増殖の阻害を決定するための試験
HCT116 細胞の増殖を、[¹⁴C]-チミジンの取り込みを測定することにより以下の方法で評価する。HCT116 細胞（ATCC から）を、ウシ胎仔血清 10％及び抗生物質（ペニシリン１％、ストレプトマイシン１％）を含有する DMEM 培地（Gibco）中で培養する。増殖試験を行うために、細胞を 96-ウェル cytostar マイクロプレートに、ウェル当たり 5000 細胞の割合で播種する。[¹⁴C]-チミジン（0.1μCi/ウェル）及び評価すべき生成物を順次に加える。10μM までの可変濃度を用いる；DMSO（生成物の溶解に用いる溶剤）は培地中で 0.5％を超えてはならない。37℃でインキュベートした 48 時間後に、細胞内に組み込まれた放射能を、Tri-Lux カウンター（Wallac）でのプレートの計数により測定する。IC₅₀ は、放射能を未処理コントロールと比較して 50％だけ減少させる生成物の濃度と定義される。10μm 未満の IC₅₀ を有する生成物は、細胞毒性であると考えられる。
【０１８１】
【表３】

【０１８２】
【表４】

【０１８３】
【表５】

【０１８４】
【表６】

【０１８５】
【表７】

【０１８６】
【表８】

【０１８７】
【表９】

【０１８８】
【表１０】

【０１８９】
【表１１】

【０１９０】
【表１２】

【０１９１】
【表１３】

【０１９２】
【表１４】

【０１９３】
【表１５】

【０１９４】
【表１６】

【０１９５】
【表１７】

【０１９６】
【表１８】

【０１９７】
【表１９】

【０１９８】
【表２０】

【０１９９】
【表２１】

【０２００】
【表２２】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)：
【化１】

［式中：
1) Ａは、Ｎ又はＣであり；
2) Ｌ−Ｇ−R1 は、
【化２】

から選択され；
3) Ｘ及びＹは、CR3、Ｎ、NR3、Ｏ 又はＳから独立して選択され；
4) Ｅは、CR4、Ｎ、NR4又はＳであり；
5) R1及びR2は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール及び置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
6) Ｌは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ及びＣ＝N(R7) からなる群から選択され；
7) R3及びR4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクリル、O−R7、S−R7、SO−R7、SO₂−(R7)、N(R7)(R8)、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
8) R5及びR6は、Ｈ 及び (C₁−C₃)アルキルからなる群から独立して選択され；
9) R7及びR8は、Ｈ、(C₁−C₃)アルキル及び置換(C₁−C₃)アルキルからなる群から独立して選択される］
に相当する生成物、そのラセミ形態、一つのエナンチオマーに富むもの、一つのジアステレオアイソマーに富むもの、その互変異性体、そのプロドラッグ及びその製薬上許容される塩、ただし、式(Ｉ)の生成物は、下記：
【表１】

【化３】

（式中、ｎ＝０、１ 又は２であり、そしてＲ＝フェニルである）の化合物の一つではないものとする。
【請求項２】
R3が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクリル、O−R7、S−R7、SO−R7、SO₂−(R7)、N(R7)(R8)、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール及び置換アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
R3が、Ｆ、OH又はCOOHで置換されたアルキルである、請求項２に記載の生成物。
【請求項４】
R3が、CF₃、CH₂OH、CH₂−CH₂OH、CH₂−CH₂−COOH及びCH₂−COOHから選択される、請求項２に記載の生成物。
【請求項５】
Ｌ−Ｇ−R1 が、
【化４】

で表わされる、請求項１〜４の何れか１項に記載の生成物。
【請求項６】
Ｅ＝NR4 であり、そして R4＝Ｈ である、請求項１〜５の何れか１項に記載の生成物。
【請求項７】
R1 が、下記：
− フェニル；
− ハロゲン、CF₃、CN、NO₂、(C₁−C₃)アルキル、O−R10、S−R10、N(R10)(R11)、CO−O−R10、CO−N(R10)(R11)、NH−CO−R10 からなる群から選択される少なくとも１個の基で置換されたフェニル（ここで、R10及びR11 は、Ｈ、(C₁−C₃)アルキル、ハロゲン
化(C₁−C₃)アルキル、(C₁−C₃)アルキル−OH、(C₁−C₃)アルキル−NH₂、(C₁−C₃)アルキル−COOH、(C₁−C₃)アルキル−OCH₃、(C₁−C₃)アルキル−NHCH₃ から独立して選択される）；
− ピリジル；
− ハロゲン、(C₁−C₃)アルキル、O−R12、S−R12、N(R12)(R13) からなる群から選択される少なくとも１個の基で置換されたピリジル（ここで、R12 及び R13 は、Ｈ及び(C₁−C₃)アルキルから独立して選択される）
からなる群から選択される、請求項１〜６の何れか１項に記載の生成物。
【請求項８】
R1 が、下記：
− (C₁−C₃)アルキル−OH で置換されたフェニル、及び
− (C₁−C₃)アルコキシで置換されたピリジル
からなる群から選択される、請求項７に記載の生成物。
【請求項９】
R1 が、３−位でハロゲン、(C₁−C₃)アルキル、(C₁−C₃)アルコキシ、(C₁−C₃)アルキルアミノ、CONH₂、CO−NH−(CH₂)₂−OH、NH−CO−CH₃から選択される置換基で置換されたフェニル、３−ピリジル、並びにハロゲン、(C₁−C₃)アルキル及び(C₁−C₃)アルコキシから選択される置換基で置換された ２−又は３−ピリジルである、請求項７に記載の生成物。
【請求項１０】
R1 が、2,3−二置換フェニル、2,5−二置換フェニル、３−置換フェニル、3,5−二置換フェニル及び 3,4−二置換フェニルから選択される、請求項７に記載の生成物。
【請求項１１】
R1 が、３−置換フェニル、3,5−二置換フェニル及び 3,4−二置換フェニルから選択される、請求項１０に記載の生成物。
【請求項１２】
R1 が、３−クロロフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３−カルボキサミドフェニル及び ３−ヒドロキシメチルフェニルから選択される、請求項１１に記載の生成物。
【請求項１３】
R1 が、４−位で置換された ２−ピリジル、６−位で置換された ２−ピリジル、４−位及び ６−位で置換された ２−ピリジル、２−位で置換された ３−ピリジル及び５−位で置換された ３−ピリジルから選択される、請求項１又は請求項２に記載の生成物。
【請求項１４】
R2 が、３−ピリジル、フェニル、並びにハロゲン、アルキル、O−R14、S−R14 及びＮ(R14)(R15) から選択される基で置換されたフェニル（ここで、R14 及び R15は、Ｈ、アルキル及びハロゲン化アルキルから独立して選択される）から選択される、請求項１又は請求項２に記載の生成物。
【請求項１５】
下記：
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](1−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)メタノン、
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](5−フェニル−1,3−オキサゾール−4−イル)メタノン、
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](3−フェニルチオフェン−2−イル)メタノン、
[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(4−クロロフェニル)フラン−3−イル]メタノン、
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](3−フェニル−1H−ピロール−2−イル)メタノン、
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](1−メチル−3−フェニル−1H−ピロール−2−イル)メタノン、及び
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](3−フェニル−1H−ピロール−2−イル)メタノン
から選択される、請求項１又は請求項２に記載の生成物。
【請求項１６】
下記：
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(ピリジンン−3−イル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](1−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−アセチルアミノフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル](1−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−シアノフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
[4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](1−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](1−メチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メルカプト−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メルカプト−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
[4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチルスルファニル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](N−メチル−2−メチルスルファニル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン、
[4−(3−カルボキサミドフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](1−メチル−2−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−ヒドロキシ−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン、
[4−(3−メトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−ジフルオロメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン、
[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル][1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタノン、
3−｛3−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−4−フェニルピロール−1−イル｝プロピオン酸、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メタンスルフィニル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン、
3−｛3−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−4−フェニルピロール−1−イル｝プロピオン酸メチル、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](1−ヒドロキシメチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][1−(2−ヒドロキシエチル)−4−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタノン、
3−[4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
[4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メタンスルフィニル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノン、
3−[4−(3−フェニル−1H−ピロール−2−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](1−メチル−3−フェニル−1H−ピロール−2−イル)メタノン、
1−｛3−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−4−フェニルピロール−1−イル｝エタノン、
(2−アミノ−4−フェニルチアゾール−5−イル)[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチル−5−フェニル−3H−イミダゾール−4−イル)メタノン、
3−[4−(2−メルカプト−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][1−(チアゾール−4−イル)メチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタノン、
4−｛3−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル−4−フェニル−1H−ピロール−1−イル｝ブタン酸、
2−｛3−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル−4−フェニル−1H−ピロール−1−イル｝酢酸、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][1−(ピリジン−3−イル)メチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタノン、
2−｛3−[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル]カルボニル−2−フェニル−1H−ピロール−1−イル｝酢酸メチル、
3−[4−(1−メチル−2−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1
−イル]ベンズアミド、
3−[4−(2−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
3−[4−(2−メルカプト−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][1−(2−ヒドロキシエチル)−2−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタノン、
3−[4−(2−トリフルオロメチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
3−[4−(2−メチルスルファニル−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
3−[4−(2−メチルスルファニル−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
3−[4−(4−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
3−[4−(2−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
3−[4−(2−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
3−[4−(4−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](1−アセチル−2−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][1−(3−ピリジル)メチル−2−フェニル−1H−ピロール−3−イル]メタノン、
3−[4−(2−メトキシカルボニルメチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
3−[4−(1−ヒドロキシエチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチルスルホニル−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3,5−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](1−メチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
3−[4−(2−メチルスルホニル−4−フェニル−1H−イミダゾール−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
3−[4−(2−メチルスルホニル−4−フェニル−1H−イミダゾール−4−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
3−[4−(1−ヒドロキシメチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
｛2−[4−(3−カルバモイルフェニル)ピペラジン−1−イルカルボニル]−3−フェニルピロール−1−イル｝酢酸、
3−[4−(2−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
3−[4−(2−ヒドロキシ−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
3−[4−(1−ヒドロキシエチル−2−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メルカプト−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチルスルファニル−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](1−メチル−2−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
3−[4−(1−ヒドロキシエチル−2−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
3−[4−(2−アミノ−4−フェニルチアゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2−トリフルオロメチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノン、
3−[4−(2−トリフルオロメチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
3−[4−(2−アミノ−4−フェニルチアゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2−フェニル−1H−ピロール−3−イル)メタノン、
3−[4−(1−ヒドロキシエチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](2−アミノ−4−フェニルチアゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3−ヒドロキシメチルフェニル)ピペラジン−1−イル](1−ヒドロキシエチル−2−フェニル−1H−ピロール−5−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメチルフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−メトキシエチル)アミノ−4−フェニルチアゾール−5−イル]メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル][2−(2−メトキシエチル)アミノ−4−フェニルチアゾール−5−イル]メタノン、
3−｛4−[1−(ピリジン−3−イル)メチル−4−フェニル−1H−ピロール−3−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル｝ベンゾニトリル、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イル)メタノン、
3−[4−(2−メチル−4−フェニルチアゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−ヒドロキシ−4−フェニルチアゾール−5−イル)メタノン、
3−[4−(2−ヒドロキシ−4−フェニルチアゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](2−メトキシ−4−フェニルチアゾール−5−イル)メタノン、
[4−(3,5−ジメトキシフェニル)ピペラジン−1−イル](4−フェニルチアゾール−5−イル)メタノン、
3−[4−(2−ヒドロキシ−4−フェニルチアゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンズアミド、
3−｛4−[2−(2−メトキシエチル)アミノ−4−フェニルチアゾール−5−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル]ベンゾニトリル、及び
3−｛4−[2−(2−メトキシエチル)アミノ−4−フェニルチアゾール−5−イルカルボニル]ピペラジン−1−イル｝ベンズアミド
から選択される、請求項１又は請求項２に記載の生成物。
【請求項１７】
化合物１〜１０１の一つから選択される、請求項１又は請求項２に記載の生成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の生成物を製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１９】
チューブリン重合を阻害する薬剤としての、請求項１〜１７の何れか１項に記載の生成物の使用。
【請求項２０】
腫瘍細胞の増殖を阻害する薬剤としての、請求項１〜１７の何れか１項に記載の生成物の使用。
【請求項２１】
血管組織から単離された細胞の集団の崩壊を促進するための、請求項１〜１７の何れか１項に記載の生成物の使用。
【請求項２２】
病的状態の治療に用いられる医薬を製造するための、請求項１〜１７の何れか１項に記載の生成物の使用。
【請求項２３】
病的状態が癌である、請求項２２に記載の使用。

【公表番号】特表２００６−５２６５９６（Ｐ２００６−５２６５９６Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２４日（２００６．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０８３５５（Ｐ２００６−５０８３５５）
【出願日】平成１６年６月３日（２００４．６．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００４／００１３７９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０８６８５
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（５９８００６２２２）アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム (30)
【Ｆターム（参考）】