本発明は、安全性の高い糖尿病治療又は予防効果を有する化合物のスクリーニング方法、及び安全性の高い糖尿病治療又は予防用医薬組成物を提供する。具体的には、ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防薬又は治療薬、及び該予防薬又は治療薬のスクリーニング方法が提供される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）γ活性化作用及びＰＴＰ（プロテイン・チロシン・ホスファターゼ）阻害作用を有することにより、高い薬効を有し、かつＰＰＡＲγ活性化作用に起因する副作用（例えば、浮腫、心肥大、体液貯留、胸水貯留等）が抑制された化合物を有効成分として含有する、安全性の高い糖尿病の予防薬又は治療薬、及び該予防薬又は治療薬のスクリーニング方法に関する。
【背景技術】
ＰＰＡＲγは、主に脂肪細胞に発現する核内受容体の一つである。ＰＰＡＲγの活性化は、脂肪細胞の分化・成熟を促進するだけでなく、糖尿病におけるインスリン抵抗性の改善や動脈硬化におけるマクロファージの泡沫化などにも関与するとされている。例えば、ＰＰＡＲγを活性化し脂肪細胞の分化を促進することにより、ＴＮＦ−αや遊離脂肪酸などによるインスリン抵抗性を解除し、ＩＩ型糖尿病に対して血糖降下作用などの作用を示すと考えられている。よって、優れたＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物は、抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤、抗炎症剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびＸ症候群の予防・治療剤として有用であることが知られている。しかし、ＰＰＡＲγ活性化剤は、臨床で用いられた際に副作用として、心臓重量の増加、心肥大、浮腫、胸水貯留等のような有害事象を発現することがある。このような副作用は、ＰＰＡＲγが活性化されたことによって生じる体液の貯留に関連した事象と考えられている。
ＰＴＰは、たんぱく質のリン酸化チロシンに対する脱リン酸化反応を触媒する酵素であり、ＰＴＰ−１Ｂ、ＬＡＲ（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ−ｒｅｌａｔｅｄ）ＰＴＰ、ＬＲＰ等が知られている。また、ＰＴＰは、例えばインスリン受容体などの脱リン酸化を行うホスファターゼとされている。そして、インスリン受容体の脱リン酸化を行うことにより、インスリン受容体の抑制性の調節に関ることが知られている。従って、ＰＴＰ（好適にはＰＴＰ−１Ｂ）を選択的に阻害する薬剤は、インスリンの受容体への結合後の情報伝達を高めることになるため、その作用により、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、悪性腫瘍、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、免疫不全、炎症性疾患、神経障害、神経変性疾患、感染症等の治療薬及び予防薬（特に糖尿病の治療薬及び予防薬）となる可能性があることが知られている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９２、ｖｏｌ．２８４、ｐ．５６９及びＳｃｉｅｎｃｅ、１９９９、ｖｏｌ．２８３、ｐ．１５４４を参照）。
現在、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤としては、バナジウム誘導体やホスホチロシン誘導体などが知られているが、阻害活性の特異性や細胞内への透過性、毒性などに問題があり、実用化には至っていない。
国際公開第０２／０９６８８０号パンフレットにはＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物が開示されているが、それら化合物がＰＴＰ阻害作用を有することは全く知られていない。
【発明の開示】
本発明者らは、ＰＰＡＲγ活性化作用に基づく優れた薬効を維持し、かつ副作用（例えば、浮腫等）が抑制された安全性の高いＰＰＡＲγ活性化剤の開発を目的として鋭意研究を行った結果、ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物が、そのＰＰＡＲγ活性化作用の強さにもかかわらず、副作用が顕著に抑制されることから、安全性の高い優れた抗糖尿病薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明はＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物のスクリーニング方法並びに糖尿病の予防薬及び治療薬を提供する。
具体的には、本発明は、
（１） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程、
（２） 下記の工程１）乃至４）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）被験物質の、ＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する物質を選択する工程；
工程３）上記工程２）によって選択されたＰＰＡＲγ活性化作用を有する物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程４）上記工程３）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程、
（３） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を有する被験物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程、
（４） 下記の工程１）乃至４）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）被験物質の、ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程；
工程３）上記工程２）によって選択されたＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程４）上記工程３）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程、
（５） 上記（１）乃至（４）のいずれかに記載のスクリーニング方法によって得られた物質を含有する、インスリン抵抗性改善剤、
（６） 上記（１）乃至（４）のいずれかに記載のスクリーニング方法によって得られた物質を投与することによる、糖尿病の予防又は治療方法、
（７） インスリン抵抗性改善剤の製造のための、上記（１）乃至（４）のいずれかに記載のスクリーニング方法によって得られた物質の使用、
（８） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、副作用の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤を選抜する方法：
工程１）ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程、
（９） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤を選抜する方法：
工程１）ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程、
（１０） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、副作用の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤を選抜する方法：
工程１）ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を有する、被験物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程、
（１１） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤を選抜する方法：
工程１）ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を有する被験物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程、
（１２） 上記（８）乃至（１１）のいずれかに記載の選抜方法によって得られた物質を含有する、ＰＰＡＲγ活性化剤、
（１３） インスリン抵抗性改善剤の製造のための、ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物の使用、
（１４） ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物を含有する、副作用の発現が抑制されたインスリン抵抗性改善剤、
（１５） ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物を含有する、浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の発現が抑制されたインスリン抵抗性改善剤、
（１６） ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物を含有する、ＰＰＡＲγの活性化に起因する副作用の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤、
（１７） ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有することによりインスリン抵抗性改善作用が増強された化合物を含有する、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（１８） ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物を含有する、安全性の高い糖尿病の予防薬又は治療薬、
（１９） 下記一般式（Ｉ）

｛式中、Ｒ^１は水素原子又はＣ_１−６アルキルを示し、Ｒ^２は水素原子、
−ＣＯ−Ｒ^３（式中、Ｒ^３はハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−６アルキルを示す）、
−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール又は芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^６（式中、Ｒ^６はＣ_１−８アルキルを示す）、

（式中、ｍは２−７の整数を示す。）、アリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−３アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、又はＣ_３−８シクロアルキルＣ_１−３アルキルを示し、Ｙは、

［式中、Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^８はＣ_５−８アルキル、Ｃ_４−８シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルチオＣ_１−６アルキル、
Ｒ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール、芳香族複素環、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルチオＣ_１−６アルキル又は（Ｒ^９）_２Ｎ−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示す）で置換されたＣ_１−６アルキルを示す）、Ｒ^１２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^１１）−（式中、Ｒ^１１は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１２はＣ_１−６アルキル又はアリールを示す）、Ｒ^１３−Ｚ−（式中、Ｒ^１３はＣ_１−８アルキル又はアリールを示し、Ｚは酸素原子又はイオウ原子を示す）、又は

（式中、ｋは２−７の整数を示す。）を示し、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す］又はＲ^１５−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｎ−Ｏ−（式中、Ｒ^１４は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１５はアリール又は芳香族複素環を示す）を示し、
Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−はテトラヒドロイソキノリン骨格の６位又は７位に結合し、ｎは１−４の整数を示す｝で表される複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２０） 一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が、水素原子、−ＣＯ−Ｒ^３（式中、Ｒ^３はハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−６アルキルを示す）、−ＣＯＣ（Ｒ^４）＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール又は芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^６（式中、Ｒ^６はＣ_１−８アルキルを示す）又はアリールである複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、上記（１９）に記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２１） 一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は水素原子を示し、Ｒ^５はＣ_１−８アルキル又はＣ_２−８アルケニルを示す）である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、上記（１９）又は（２０）に記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２２） 一般式（Ｉ）において、Ｙが、

［式中、Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^８はＣ_５−８アルキル、Ｃ_４−８シクロアルキル、Ｒ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール又は芳香族複素環を示す）、Ｒ^１２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^１１）−（式中、Ｒ^１１は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１２はＣ_１−６アルキル又はアリールを示す）又はＲ^１３−Ｚ−（式中、Ｒ^１３はＣ_１−８アルキル又はアリールを示し、Ｚは酸素原子又はイオウ原子を示す）を示し、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す］又はＲ^１５−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｎ−Ｏ−（式中、Ｒ^１４は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１５はアリール又は芳香族複素環を示す）である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、上記（１９）乃至（２１）のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２３） 一般式（Ｉ）において、Ｙ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−が、テトラヒドロイソキノリン骨格の７位に結合し、ｎが２である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、上記（１９）乃至（２２）のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２４） 一般式（Ｉ）において、Ｙが、

［式中、Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^８はＲ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル又はアリールを示す）］である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、上記（１９）乃至（２３）のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２５） 一般式（Ｉ）において、Ｙが、

（式中、Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^８はＣ_５−８アルキル又はＣ_４−８シクロアルキルを示す）である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、上記（１９）乃至（２３）のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２６） 一般式（Ｉ）において、Ｙが、

［式中、Ｒ^７はＣ_１−４アルキルを示し、
Ｒ^８はＲ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキルを示す）を示し、Ｘは酸素原子を示す］である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、上記（１９）乃至（２３）のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２７） 一般式（Ｉ）において、Ｙが、下記式（ａ）〜（ｎ）


から選ばれるいずれかである複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、上記（１９）乃至（２１）のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２８） ２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２−ヘプテノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（５−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２−ヘキセノイル）−７−｛２−〔５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル〕エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（３−ブテニル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（４−ペンテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸又はその医薬上許容される塩を含有する、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、
（２９） ７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロペンチルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、７−｛２−［２−（５−フルオロ−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸又はその医薬上許容される塩を含有する、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤である。
【図面の簡単な説明】
図１は、縦軸にヘモグロビン濃度を、横軸に被験化合物の投与量をとってプロットしたグラフを示す。
図２は、縦軸に血中インスリン濃度を、横軸に被験化合物の投与量をとってプロットしたグラフを示す。
図３は、縦軸に赤血球濃度を、横軸に被験化合物の投与量をとってプロットしたグラフを示す。
発明の詳細な説明
本発明において、「ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物」とは、「ＰＰＡＲγ活性化作用」及び「ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用」の両方の作用を併せ持つ化合物であれば特に限定は無く、例えば、以下の（１）〜（６）から選択されるスクリーニング方法によって選択される化合物である。
（１） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程。
（２） 下記の工程１）乃至４）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）被験物質の、ＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程；
工程３）上記工程２）によって選択されたＰＰＡＲγ活性化作用を有する物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程４）上記工程３）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する物質を選択する工程。
（３） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を有する被験物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程。
（４） 下記の工程１）乃至４）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）被験物質の、ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する物質を選択する工程；
工程３）上記工程２）によって選択されたＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程４）上記工程３）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する物質を選択する工程。
（５） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、ＰＰＡＲγ活性化剤のスクリーニング方法：
工程１）ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程。
（６） 下記の工程１）及び２）を含むことからなる、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤のスクリーニング方法：
工程１）ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を有する被験物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程。
上記（１）乃至（６）において、「被験物質」とは、本発明のスクリーニング方法でＰＰＡＲγ活性化作用やＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を測定する対象となる物質をいう。被験物質としては、化合物、微生物の代謝産物、植物や動物組織の抽出物、それらの誘導体又はそれらの混合物等が挙げられる。
被験物質の投与量や濃度は適宜設定するか、又は例えば希釈系列を作製するなどして複数種の投与量を設定してもよく、固体、液体等適当な状態で投与することができ、適当なバッファーに溶解したり、安定化剤等を加えてもよい。培養細胞を用いるスクリーニング方法の場合には、培地に添加して培養することができる。培地に添加する場合には培養開始時から添加してもよいし、培養途中で添加しても良く、また、添加の回数も１回に限らない。被験物質存在下で培養する期間も適宜設定してよいが、好ましくは３０分乃至２週間であり、より好ましくは、３０分乃至４８時間である。哺乳動物個体に被験物質を投与する場合は、被験物質の物性等により経口投与、静脈注射、腹腔内注射、経皮投与、皮下注射等の投与形態を使い分ける。
ＰＰＡＲγの活性化作用は、例えば、以下の方法によって測定できる。
ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に関与しており（Ｃｅｌｌ．１９９４ Ｄｅｃ ３０，ｖｏｌ．７９（７），ｐ．１１４７−５６、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９６ Ａｐｒ １５，ｖｏｌ．１０（８），ｐ．９７４−８４）、ＰＰＡＲγを活性化できる化合物は脂肪細胞分化を促進することが知られている（Ｊ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９８８ Ｊａｎ，ｖｏｌ．１３４（１），ｐ．１２４−３０、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９４ Ｎｏｖ，ｖｏｌ．１３５（５），ｐ．２２７９−８２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５ Ｊｕｎ２，ｖｏｌ．２７０（２２），ｐ．１２９５３−６）。従って、マウス３Ｔ３−Ｌ１細胞株（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションＣＣＬ ９２．１）やＣ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞株（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションＣＣＬ−２２６）あるいはマウスやラットやヒトなどに由来する前駆脂肪細胞の培養系に、被験化合物を添加し、脂肪細胞分化が促進される場合、ＰＰＡＲγ活性化作用があるものと判断される。
ＰＰＡＲγを活性化する化合物は、細胞内で、ａＰ２やＣＤ３６など一群の遺伝子の発現を増加させることが知られている（Ｃｅｌｌ．１９９４ Ｄｅｃ ３０，ｖｏｌ．７９（７），ｐ．１１４７−５６、Ｃｅｌｌ．１９９８ Ａｐｒ １７，ｖｏｌ．９３（２），ｐ．２２９−４０、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．２００２，ｖｏｌ．２２，ｐ．１６７−９７）。従って、ＰＰＡＲγを発現する細胞に、被験化合物を添加し、ａＰ２やＣＤ３６の発現が増加する場合、ＰＰＡＲγ活性化作用を有すると判断される。
ＰＰＡＲγを活性化する化合物は、ＰＰＡＲγ蛋白質と直接に結合できることが知られている（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５ Ｊｕｎ２，ｖｏｌ．２７６（２２），ｐ．１２９５３−６、Ｃｅｌｌ．１９９５ Ｄｅｃ １，ｖｏｌ．８３（５），ｐ．８０３−１２）。従って、動物の組織から一般的手法によりＰＰＡＲγ蛋白を精製取得するか、もしくは遺伝子組換えの手法により大腸菌や昆虫細胞や哺乳動物細胞においてＰＰＡＲγ蛋白を生産させ取得し、被験化合物のＰＰＡＲγ蛋白に対する結合能を試験することができ、特異的な結合能を持つ場合は、ＰＰＡＲγ活性化作用を有すると判断される。
ＰＰＡＲγ蛋白は、ＰＰＡＲγを活性化する化合物と結合すると、コアクチベーターと呼ばれるＳＲＣ−１やＴＲＡＰ２２０などの細胞内蛋白質との結合能が高くなることが知られている（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７ Ｊｕｎ，ｖｏｌ．１１（６），ｐ．７７９−９１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ Ｓ Ａ．１９９８ Ｊｕｌ ７，ｖｏｌ．９５（１４），ｐ．７９３９−４４、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．２００１ Ａｕｇ １，ｖｏｌ．４４（４），ｐ．３２６−３７、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０００，ｖｏｌ．３２ Ｓｐｒｉｎｇ，ｐ．１８７−２０４）。従って、ＰＰＡＲγ蛋白と、ＳＲＣ−１やＴＲＡＰ２２０などのコアクチベーター蛋白もしくはその一部となるペプチドを一般的手法によって調製し、被験化合物をＰＰＡＲγ蛋白に作用させ、コアクチベーター蛋白またはペプチドとＰＰＡＲγ蛋白との結合能を調べることができ、化合物の作用で結合能が高くなる場合は、ＰＰＡＲγ活性化作用を有すると判断される。
ＰＰＡＲγの活性化の程度を調べる方法としては、いわゆるレポーターアッセイとよばれる方法が行われている。たとえばＰＰＡＲγ活性化によって発現が増加することが知られるａＰ２遺伝子のプロモーター領域を、ルシフェラーゼ遺伝子と接続してレポーター遺伝子を作製し、ＰＰＡＲγ遺伝子とともに、細胞に導入し、ＰＰＡＲγを活性化する化合物を作用させると、細胞内ルシフェラーゼの活性量が増加することが知られる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５ Ｊｕｎ ２，ｖｏｌ．２７０（２２），ｐ．１２９５３−６）。従って、同様の試験系を用いて、被験化合物を作用させ、細胞内のレポーター遺伝子産物の量を測定し、対照より増加している場合は、ＰＰＡＲγ活性化作用を有すると判断される。同様な原理に基づくレポーターアッセイとして、さらに次のような方法も知られている。すなわち、ＰＰＡＲγのリガンド結合ドメインと、ＰＰＡＲではない転写因子たとえば酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域の、両者が融合した蛋白質を細胞内に発現させ、用いた転写因子たとえばＧＡＬ４に応答するように作製されたレポーター遺伝子たとえばルシフェラーゼ遺伝子を、細胞に導入し、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物を作用させると、細胞内のルシフェラーゼ活性が増加することが知られる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５ Ｊｕｎ ２，ｖｏｌ．２７０（２２），ｐ．１２９５３−６）。従って、同様な試験法で被験化合物を作用させ、細胞内ルシフェラーゼ活性を測定し、対照より増加している場合、ＰＰＡＲγ活性化作用を有すると判断される。
ＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物としては、米国特許第４，６８７，７７７号明細書、米国特許第５，００２，９５３号明細書、国際公開第００／７１５４０号明細書に記載の化合物を挙げることができるが、上記測定方法によってＰＰＡＲγ活性化作用を有すると判定される限りにおいて、上記化合物に限定されない。
本発明において「ＰＰＡＲγ活性化剤」とは、上記「ＰＰＡＲγ活性化作用」を有する化合物及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物を含有する医薬組成物である。
ＰＴＰの阻害活性は例えば、以下の方法によって測定することができる。
組織や細胞から一般的手法によってＰＴＰ−１ＢなどのＰＴＰを精製取得する方法が知られており（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９８４ Ｊｕｎ，ｖｏｌ．４（６），ｐ．１００３−１２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８ Ｍａｙ １５，ｖｏｌ．２６３（１４），ｐ．６７２２−３０）、また遺伝子工学的手法によって大腸菌などにＰＴＰを生産させ取得する方法が知られている（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９４ Ａｕｇ １，ｖｏｌ．２２３（３），ｐ．１０６９−７７、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９７ Ｄｅｃ ９，ｖｏｌ．９４（２５），ｐ．１３４２０−５、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９１ Ｊｕｎ ２５，ｖｏｌ．３０（２５），ｐ．６２１０−６）。そのようにして得たＰＴＰを、リン酸化チロシンもしくはリン酸化チロシンを含むペプチドや蛋白質と反応させると、ＰＴＰの働きによってリン酸が遊離するので、生じたリン酸を定量することによって、ＰＴＰの活性が測定される（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８８ Ｍａｙ １５，ｖｏｌ．２６３（１４），ｐ．６７２２−３０、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９８８ Ｓｅｐ １２，ｖｏｌ．２３７（１−２），ｐ．１３７−４０）。また、リン酸化チロシンのかわりに、脱リン酸体が吸光あるいは蛍光を示すｐ−ニトロフェニルリン酸あるいはフルオレスセインリン酸などを用いることもでき、ＰＴＰの反応によって生じた脱リン酸体を、吸光や蛍光の測定によって定量する方法も知られる（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９４ Ａｕｇ １，ｖｏｌ．２２３（３），ｐ．１０６９−７７、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９９９ Ａｐｒ １２，ｖｏｌ．１４３１（１），ｐ．１４−２３）。このようにしてＰＴＰ活性を測定することができ、被験化合物を共存させてＰＴＰ反応を行わせ、ＰＴＰの活性が対照より低下する場合、ＰＴＰの阻害活性があるものと判断される。
また、細胞においてＰＴＰは、インスリン受容体などにより代表される、細胞内チロシンリン酸化蛋白を、脱リン酸化および不活性化すると考えられている（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．１９８８ Ｄｅｃ １，ｖｏｌ．２５６（２），ｐ．４９３−５００、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９０ Ｊｕｌ，ｖｏｌ．８７（１４），ｐ．５５１４−８、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００Ｍａｒ ３，ｖｏｌ．２７５（９），ｐ．６３０８−１２）。たとえばＰＴＰ阻害活性をもつバナジル酸やある種の有機化合物は、インスリン受容体のチロシンリン酸化を増加させ、インスリン様の作用を示すことが知られている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８３ Ｍａｙ ３１，ｖｏｌ．１１３（１），ｐ．８０−６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１ Ｊｕｌ ２０，ｖｏｌ．２７６（２９），ｐ．２７５１１−８）。従って、たとえばインスリン受容体を発現する細胞を培養し、被験化合物を作用させた結果、インスリン受容体のチロシンリン酸化が増加しインスリン様の作用が認められる場合、ＰＴＰ阻害活性があるものと判断される。
ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物としては、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，ｖｏｌ．４２，ｐ．３１９９−３２０２、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，ｖｏｌ．４３，ｐ．１４６−１５５、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，ｖｏｌ．２７５（１０），ｐ．７１０１−７１０８、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，ｖｏｌ．２７５（１４），ｐ．１０３００−１０３０７、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，ｖｏｌ．４３，ｐ．９９５−１０１０及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，ｖｏｌ．４３，ｐ．１２９３−１３１０に記載の化合物を挙げることができるが、上記測定方法によってＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有すると判定される限りにおいて、上記化合物に限定されない。
本発明において「ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤」とは、上記「ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用」を有する化合物及び「ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用」を有する化合物を含有する医薬組成物である。
上記（１）乃至（６）から選択されるいずれかの方法で選択される被験物質の例としては、化合物では、例えば、国際公開第０２／０９６８８０号パンフレットに記載の化合物、国際公開第９９／５８５２１号パンフレットに記載の化合物、国際公開第０２／１８３６３号パンフレットに記載の化合物及び国際公開第９９／６１４３５号パンフレットに記載の化合物などが挙げられる。
好適には下記一般式（Ｉ）

｛式中、Ｒ^１は水素原子又はＣ_１−６アルキルを示し、Ｒ^２は水素原子、
−ＣＯ−Ｒ^３（式中、Ｒ^３はハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−６アルキルを示す）、
−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール又は芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^６（式中、Ｒ^６はＣ_１−８アルキルを示す）、

（式中、ｍは２−７の整数を示す。）、アリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−３アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、又はＣ_３−８シクロアルキルＣ_１−３アルキルを示し、Ｙは

［式中、Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^８はＣ_５−８アルキル、Ｃ_４−８シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルチオＣ_１−６アルキル、
Ｒ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール、芳香族複素環、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルチオＣ_１−６アルキル又は（Ｒ^９）_２Ｎ−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示す）で置換されたＣ_１−６アルキルを示す）、Ｒ^１２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^１１）−（式中、Ｒ^１１は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１２はＣ_１−６アルキル又はアリールを示す）、Ｒ^１３−Ｚ−（式中、Ｒ^１３はＣ_１−８アルキル又はアリールを示し、Ｚは酸素原子又はイオウ原子を示す）、又は

（式中、ｋは２−７の整数を示す。）を示し、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す］又はＲ^１５−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｎ−Ｏ−（式中、Ｒ^１４は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１５はアリール又は芳香族複素環を示す）を示し、
Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−はテトラヒドロイソキノリン骨格の６位又は７位に結合し、ｎは１−４の整数を示す｝で表される複素環化合物が挙げられる。更に好適には、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２−ヘプテノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（５−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２−ヘキセノイル）−７−｛２−〔５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル〕エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（３−ブテニル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（４−ペンテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸又はこれらの医薬上許容される塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬上許容される塩は、国際公開第０２／０９６８８０号公報に記載されており、製造することができる。
本発明において、Ｃ_１−４アルキルとは、炭素数１−４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられ、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１１およびＲ^１４において好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_１−６アルキルとは、炭素数１−６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、Ｒ^１、Ｒ^１０およびＲ^１２において好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、イソブチル、イソペンチルである。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_１−８アルキルとは、炭素数１−８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^１３において好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシルである。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_５−８アルキルとは、炭素数５−８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えばペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられ、Ｒ^８において好ましくは、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルである。
一般式（Ｉ）において、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−６アルキルにおいて、ハロゲンは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子であり、Ｃ_２−６アルキルは炭素数２−６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、具体的には上述したエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられる。ハロゲンで置換された場合のＣ_２−６アルキルとしては、例えば２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，６，５−トリフルオロペンチル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられ、Ｒ^３において好ましくは、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピルである。
一般式（Ｉ）において、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルにおいて、ハロゲンは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子であり、Ｃ_１−６アルキルは炭素数１−６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、具体的には上述したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられる。ハロゲンで置換された場合のＣ_１−６アルキルとしては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられ、Ｒ^２、Ｒ^１０において好ましくは、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−２ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３，２，２−ペンタフルオロプロピルである。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_３−８シクロアルキルとは、炭素数３−８のシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられ、Ｒ^２、Ｒ^１０において好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_４−８シクロアルキルとは、炭素数４−８のシクロアルキルであり、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられ、Ｒ^８において好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_２−８アルケニルとは、炭素数２−８の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニルであり、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニルなどが挙げられ、Ｒ^５およびＲ^１０において好ましくは、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニルである。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_２−６アルケニルとは、炭素数２−６の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニルであり、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられ、Ｒ^２において好ましくは、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルである。
一般式（Ｉ）において、アリールとしては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられ、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１５において好ましくは、フェニルである。
一般式（Ｉ）において、芳香族複素環としては、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１５において好ましくは、酸素原子、窒素原子およびイオウ原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する単環式複素環および縮合複素環が挙げられる。本発明における縮合複素環は２環系であり、両環にヘテロ原子を有する場合も包含する。好ましい単環式複素環としては、５又は６員環が挙げられる。好ましい縮合複素環を構成する複素環としては５又は６員環の複素環が挙げられ、好ましい縮合複素環を構成するヘテロ原子を有さない環としては５又は６員環が挙げられる。芳香族複素環としては、例えばフリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルなどの単環式複素環；インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル、ナフチリジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジルなどの縮合複素環が挙げられ、好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリルである。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−３アルキルとしては、そのシクロアルキル部が炭素数３−８であり、そのアルキル部が炭素１−３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロオクチルプロピル、１−メチルシクロペンチル−１−イル、１−メチルシクロヘキシル−１−イルなどが挙げられ、Ｒ^２、Ｒ^１０において好ましくは、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、１−メチルシクロペンチル−１−イル、１−メチルシクロヘキシル−１−イル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルである。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキルとは、炭素数１−４のアルコキシ基が、炭素数１−６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基に結合した基であり、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロピルオキシエチル、ブトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、ブトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブトキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル、ブトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシヘキシル、プロピルオキシヘキシル、ブトキシヘキシルなどが挙げられ、Ｒ^１０において好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシメチル、エトキシエチルである。
一般式（Ｉ）において、置換されていてもよいアリールＣ_１−３アルキルとしては、Ｒ^２において少なくとも１つの炭素数１−３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルで置換されたアリールであり、アリール部が例えばフェニル、ナフチルなどであり、アルキル部が炭素数１−３の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルが挙げられる。上記の置換基で置換されていない場合、たとえば、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２−フェニルエチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（１−ナフチル）プロピル、３−（２−ナフチル）プロピル、１−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−（１−ナフチル）エチル、１−（２−ナフチル）エチル、１−（１−ナフチル）プロピル、１−（２−ナフチル）プロピル、２−（１−ナフチル）プロピル、２−（２−ナフチル）プロピルなどが挙げられ、好ましくは、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルである。該置換基としては、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）、ニトロ、アミノなどが挙げられる。置換数は１又は２が好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｃ_１−４アルキルチオＣ_１−６アルキルとしては、そのアルキルチオ部のアルキル部が炭素数１−４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、アルキル部が炭素数１−６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルであり、例えば、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、メチルチオペンチル、メチルチオヘキシル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、エチルチオプロピル、エチルチオブチル、エチルチオペンチル、エチルチオヘキシル、プロピルチオメチル、プロピルチオエチル、プロピルチオプロピル、プロピルチオブチル、プロピルチオペンチル、プロピルチオヘキシル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、ブチルチオエチル、ブチルチオプロピル、ブチルチオブチル、ブチルチオペンチル、ブチルチオヘキシルなどが挙げられ、Ｒ^８、Ｒ^１０において好ましくは、メチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、イソプロピルチオメチル、メチルチオプロピルである。
一般式（Ｉ）において、（Ｒ^９）_２Ｎ−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示す）で置換されたＣ_１−６アルキルとしては、炭素数１−６のアルキルであるアルキル部が、上記（Ｒ^９）_２Ｎ−にて置換されたものである。Ｒ^１０においてこのような（Ｒ^９）_２Ｎ−で置換されたＣ_１−６アルキルとしては、例えば、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、エチルアミノエチルなどが挙げられ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノプロピルが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ^１は、好ましくは水素原子である。
一般式（Ｉ）において、好ましいＲ^２としては、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は水素原子を示し、Ｒ^５はＣ_１−８アルキル又はＣ_２−８アルケニルを示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^６（式中、Ｒ^６はＣ_１−８アルキルを示す）、Ｃ_２−６アルケニルが挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ｙ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−がテトラヒドロイソキノリン骨格の７位に結合することが好ましい。また、Ｙ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−において、ｎが２である場合が好ましい。Ｙとしては、式

（式中、各記号の定義は上記と同意義である）
で表される基が好ましい。より好ましいＹとしては、上記式中、
（１）Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルであり、かつ
Ｒ^８はＲ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル又はアリールを示す）である場合、
（２）Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルであり、かつ
Ｒ^８はＲ^１３−Ｚ−（式中、Ｒ^１３はＣ_１−８アルキル又はアリールを示し、Ｚはイオウ原子を示す）である場合、
（３）Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルであり、かつＲ^８はＣ_５−８アルキル又はＣ_４−８シクロアルキルを示す場合、および
（４）Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルであり、かつ
Ｒ^８はＲ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は水素原子を示し、Ｒ^１０はＣ_３−８シクロアルキルを示す）である場合が挙げられる。
さらにより好ましいＹとしては、上記式中、
（５）Ｒ^７はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^８はＲ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキルを示す）を示し、かつＸは酸素原子を示す場合、
（６）Ｒ^７はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^８はＲ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は水素原子を示し、Ｒ^１０はアリールを示す）を示し、かつＸは酸素原子を示す場合が挙げられる。
一般式（Ｉ）において、ＹにおけるＸは、酸素原子が好ましい。
一般式（Ｉ）において、特に好ましいＹとしては、以下の（ａ）〜（ｎ）から選ばれるいずれかが挙げられる。



尚、一般式（Ｉ）で表される化合物は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環の３位の炭素が不斉炭素であるため立体異性体が存在する。最も好ましい立体配置は

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙおよびｎは前記と同意義である）である。
さらに、一般式（Ｉ）中、Ｒ^２が−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｒ^５（式中、Ｒ^４およびＲ^５は前記と同意義である）、Ｒ^８がＲ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９およびＲ^１０は前記と同意義である）又はＹがＲ^１５−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｎ−Ｏ−（式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は前記と同意義である）の場合、二重結合部又はオキシム部において立体異性体（Ｚ体およびＥ体）が存在するが、両異性体とも本発明に包含される。
本発明の化合物は、医薬上許容される塩を形成していてもよい。複素環化合物（Ｉ）は、自体既知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。
本発明の化合物が、塩基性の基を有する場合は酸付加塩を形成することができるが、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、塩基性部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸であれば特に制限はない。かかる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
また、本発明の化合物がカルボキシル基などの酸性の基を有する場合は、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基塩（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ピリジン塩など）などを形成することができる。
本発明の化合物又はその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物には、添加剤などを配合することができる。添加剤としては、例えば賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）などが挙げられる。
上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなどの経口投与用、又は注射剤、座剤などの非経口投与用の製剤とすることができる。
本発明の化合物又はその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば糖尿病、糖尿病合併症又は高脂血症の患者に対して、成人に経口投与する場合、１回量１−５００ｍｇ程度を１日１−３回程度与える。
本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、哺乳動物（ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターなど）に対して、優れた血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用およびＰＰＡＲ活性化作用を示し、抗高血糖剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満症剤、抗炎症剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤、ＰＴＰ媒介疾患の予防・治療剤およびＸ症候群の予防・治療剤として有用である。即ち、本発明の化合物およびその医薬上許容される塩は、糖尿病、糖尿病の合併症、高脂血症、動脈硬化症、高血糖症、インスリン抵抗性耐糖能不全に起因する疾病、インスリン抵抗性に起因する疾病、肥満症、炎症、ＰＰＡＲ媒介疾患、ＰＴＰ媒介疾患およびＸ症候群の予防および治療に有用である。
【実施例】
次に実施例および参考例をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例中で用いたロシグリタゾンは、市販されているＰＰＡＲγ活性化剤であり、米国特許第５，００２，９５３号公報に記載された化合物であり、該公報の方法に従って製造することができる。
【実施例１】
ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性の測定
（１）ＰＴＰ−１Ｂ酵素の調製
ヒトＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡのヌクレオチド配列は配列表の配列番号１に記載されている。また、遺伝子データベースであるＧｅｎＢａｎｋに登録番号ＮＭ ００２８２７で登録されており、アミノ酸配列は配列表の配列番号２に記載されている。このうち活性領域を含む第１番目から第３２１アミノ酸までをコードする蛋白質を取得するために、ヒト肝ガン由来細胞株ＨｅｐＧ２から総ＲＮＡ（ｔｏｔａｌ ＲＮＡ）を抽出し、これを鋳型として逆転写ポリメラーゼチェインリアクション（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ＲＴ−ＰＣＲ）法によって相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を取得し、これを大腸菌発現ベクターに組み込み、大腸菌によって発現させ、精製した。詳細を以下に示す。
（１−１）細胞株ＨｅｐＧ２からの総ＲＮＡ取得
大日本製薬株式会社から、細胞株ＨｅｐＧ２（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションＨＢ−８０６５）を購入し、培養面積７５平方センチメートルの組織培養フラスコ（ＢＤ バイオサイエンセズ社製）に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｇｉｂｃｏ Ｄ−ＭＥＭ、インビトロジェン株式会社製）に、ウシ胎児血清（ハイクロン社製）を体積比１０％、抗生物質溶液［Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ（１００ｘ），シグマ社製］を体積比１％、それぞれ添加したものを用いた。
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、９５％炭酸ガス下で３日間培養し、おおよそ半コンフルエントの状態に生育したところで、フラスコ内の培地を吸引して除き、氷冷しておいたリン酸緩衝生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ，インビトロジェン社製）を１０ｍｌ添加して細胞を洗浄したのち同食塩水を吸引して除いた。その後フラスコ内の細胞に、７．５ｍｌのトリゾール試薬（Ｇｉｂｃｏ ＴＲＩＺＯＬ ｒｅａｇｅｎｔ，インビトロジェン社製）を添加しピペッテイングを繰り返し、さらに室温で５分間ほど放置して、細胞を溶解させた。
この細胞溶解液を、トリゾール試薬の説明書に概ね従いながら、イソプロピルアルコール沈殿などを行い、ＲＮＡの沈殿を得て、これを純水に溶解させ、約マイナス２０℃の冷凍庫に保存した。このときのＲＮＡ溶液は０．２２ｍｌあり、一部を取って純水で１００倍希釈した試料の２６０ｎｍにおける吸光度は０．５６２であった。吸光度１のとき３９．５μｇ／ｍｌのＲＮＡが存在するとして計算し、総ＲＮＡの収量は、０．５６２×１００×３９．５×０．２２＝４８８μｇとした。
（１−２）ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡクローニング
Ｐｕｉｕｓ，ＹＡらの方法（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユー・エス・エー、第９４巻、１３４２０−１３４２５、１９９７年）を参考に、ＰＴＰ−１Ｂ ｃＤＮＡのＰＣＲによる増幅用プライマーとして、以下の２つのオリゴデオキシヌクレオチドを、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社（東京）に委託して化学合成した。

次に、先に得たＨｅｐＧ２総ＲＮＡを鋳型とし、上記のプライマーＮｏ．１およびプライマーＮｏ．２をプライマーとして、Ｒｅａｄｙ−Ｔｏ−Ｇｏ ＲＴ−ＰＣＲ Ｂｅａｄｓ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）を用いたＲＴ−ＰＣＲ法によって、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡ増幅を行った。反応生成物を１．５％アガロース電気泳動にかけ、増幅した断片を切り出して精製し、ｐＣＲ２．１ベクタープラスミド（インビトロジェン株式会社製）にクローニングした。増幅されたＤＮＡ断片は、配列表の配列番号１のヌクレオチド番号７３からヌクレオチド番号１０３５までのヌクレオチド配列を含んでいる。
ｐＣＲ２．１ベクタープラスミドにクローニングされたＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡの塩基配列を調べ、正しい塩基配列断片を有したプラスミドクローンの中で、ｐＣＲ２．１が元来持つＢａｍＨＩ切断サイトが３’以降に位置する向きにＰＴＰ−１Ｂ相補ＤＮＡが挿入されていたクローンを選択し、これを制限酵素ＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理することで、ＰＴＰ−１ＢのｃＤＮＡを含む断片を生成させた。これをアガロース電気泳動で精製し、同じくＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩで処理し精製しておいた大腸菌発現ベクターｐＥＴ−１１ｃ（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｉｎｃ．製）に挿入しクローニングした。以上により、ヒトＰＴＰ−１Ｂの配列表の配列番号２のアミノ酸番号１からアミノ酸番号３２１までからなるポリペプチドを大腸菌において発現するプラスミドである、ｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を構築した。
（１−３）ヒトＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）の大腸菌による発現と精製
プラスミドｐＥＴ−ｈＰＴＰ１Ｂ（１−３２１）を大腸菌ＢＬ２１ ＤＥ３株（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｉｎｃ．製）に形質転換し、アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）耐性菌を取得した。アンピシリン（１００μｇ／ｍｌ）を含む２ｘＹＴ培地（イーストエキス１％、トリプトン１．６％、塩化ナトリウム０．５％）２リットルを用い、３７℃で培養し、ＯＤ６００ｎｍが０．６に達したときに、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ β−Ｄ−Ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）を０．１ｍＭとなるよう添加して、さらに３７℃で６時間培養することにより、組換え蛋白の発現を誘導した。
菌体を遠心分離（６，０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）で集めた後、３０ｍｌの溶解バッファー［２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製、１錠／５０ｍｌ）］に懸濁した。懸濁液を４等分して４本の５０ｍｌ容遠心チューブ（Ｆａｌｃｏｎ社製２０７０チューブ）に入れ、５，０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心分離し、上澄を捨て、それぞれ５ｍｌの溶解バッファーを加え、菌体を懸濁させた。これをマイナス８０℃冷凍庫に保存した。
凍結保存していた菌体懸濁液チューブの１本（培養液５００ｍｌ分）に、２２ｍｌの溶解バッファーを加え、超音波により菌体を破砕した。破砕液を遠心分離（１４，０００ｒｐｍ、９０分間、４℃）し、上清を０．４５μｍのフィルターでろ過した。ろ液をＨｉＴｒａｐ Ｑ ＦＦカラム（カラム容積約５ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ａ［１０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ］で洗浄後、緩衝液Ａおよび１Ｍ ＮａＣｌを含む緩衝液Ａを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２Ｍから０．３３Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（１２．５ｍｌ）を集め、緩衝液Ｂ［１０ｍＭＭＥＳ（ｐＨ６．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ］に対して一夜透析した後、ＨｉＴｒａｐ ＣＭ ＦＦカラム（カラム容積約１ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）に吸着させ、緩衝液Ｂで洗浄後、緩衝液Ｂおよび１Ｍ ＮａＣｌを含む緩衝液Ｂを用いた直線的ＮａＣｌ濃度勾配で溶出した。
計算上のＮａＣｌ濃度がおよそ０．２５Ｍから０．４Ｍに相当する溶出液画分に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分子量約３７，０００の蛋白のバンドが確認され、ＰＴＰ−１Ｂ酵素活性が認められた。この活性画分（３ｍｌ）を集め、ＨｉＬｏａｄ ２６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ｐｇカラム（カラム容積約３２０ｍｌ、アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社）にかけ、緩衝液Ｃ［１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ］を用いてゲルろ過した。溶出液の蛋白質ピーク部分（１８ｍｌ）を集め、Ｃｅｎｔｒｉｐｒｅｐ−１０（ミリポア社）を用いて遠心濃縮した。
得られたＰＴＰ−１Ｂタンパク質［ＰＴＰ−１Ｂ（１−３２１）］の溶液は約０．７ｍｌ、濃度２５ｍｇ／ｍｌ、収量は１８ｍｇであった。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製の質量分析器Ｑ−ＴＯＦ２を用いた質量分析において、理論質量３７３１２．７５Ｄａに対し観察質量３７３１０．５±４．３Ｄａであった。
（２）ＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性の測定
ＰＴＰ−１Ｂ酵素反応の基質として、３箇所のチロシンがすべてリン酸化されている、以下のアミノ酸配列からなる合成ペプチド：

（（株）島津総合科学研究所（東京都千代田区）に委託合成）を使用した。［このアミノ酸配列は、Ｕｌｌｒｉｃｈらの報告（ネイチャー、第３１３巻、７５６−７６１頁、１９８５年）に基づくアミノ酸番号によれば、インスリン受容体の第１１４２番から第１１５３番に相当する配列であり、Ｇｅｎｂａｎｋ Ｎｏ．Ｘ０２１６０に登録されているインスリン受容体前駆体のアミノ酸配列においては、第１１６９番から第１１８０番に相当する。］
この基質ペプチドとＰＴＰ−１Ｂ酵素を反応させ、反応によって基質から遊離した無機リン酸を定量することによって、酵素活性の測定を行った。酵素反応中に被験化合物を共存させた際の酵素活性の低下を、酵素阻害活性とした。具体的には、以下の方法で行った。
基質ペプチド（（株）島津総合科学研究所に委託合成）を、２０ｍＭイミダゾール（ｐＨ７．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡからなる緩衝液に、３００μＭになるよう溶解し、冷凍保存した。
先に得たＰＴＰ−１Ｂ溶液を、２００ｎｇ／ｍｌとなるように、２０ｍＭイミダゾール（ｐＨ７．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０からなる緩衝液で希釈した。
９６穴ミクロタイタープレート［Ｃｏｓｔａｒ ３６９５（ハーフエリア）、コーニング社］を用い、各穴に緩衝液［２０ｍＭイミダゾール（ｐＨ７．０）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、２．５ｍＭ ＥＤＴＡ］（３９μｌ）、ＰＴＰ−１Ｂ酵素溶液（５μｌ）、及び被験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液（５ｍＭ、１μｌ）を添加した。対照には、溶媒（ＤＭＳＯ、１μｌ）を被験化合物のＤＭＳＯ溶液のかわりに添加した。３７℃で約１０分間プレインキュベートした後、基質ペプチド溶液（３００μＭ、５μｌ）を添加して、１０分間３７℃でインキュベートした。
その後、遊離した無機リン酸の量を定量するため、各穴にマラカイトグリーン溶液（９０μｌ、ＢＩＯＭＯＬ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．製）を添加し、室温で約１０分間放置した後、ミクロプレートリーダーで６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。この条件下では、吸光度が概ね０．０５から０．６の範囲（リン酸約０．０５から１．０ｎＭ／穴）で吸光度とリン酸濃度との間にほぼ直線性が認められた。
被験化合物のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性は、以下の計算式によって求めた。
阻害活性（％）
＝｛｛吸光度［各化合物（１００μＭ）存在下］｝／［吸光度（対照）］｝×１００
得られた結果を表１に示す。


表１から、一般式（Ｉ）で表される化合物は優れたＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性を有することがわかる。一方、既知のＰＰＡＲγ活性化剤であるロシグリタゾンは、ほとんどＰＴＰ−１Ｂ酵素阻害活性が無いことがわかる。
【実施例２】
ＰＰＡＲγ活性化能の測定
化合物がＰＰＡＲγを活性化させる能力（以下、ＰＰＡＲγ活性化能）を測定する方法として、Ｋｌｉｅｗｅｒらの報告（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５．ｖｏｌ．２７０（２２），ｐ．１２９５３−１２９５６）を参考にして、レポーターアッセイ法による試験を行った。詳細を以下に示す。
（１）ＰＰＡＲγ受容体発現プラスミドの作成
Ｋｌｉｅｗｅｒらの報告を参考に、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域（アミノ末端部位１４７アミノ酸が相当する）にヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（カルボキシ末端約３００アミノ酸が相当する）を結合させた、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲγ受容体を発現する遺伝子を作成した。
ヒトＰＰＡＲγ遺伝子の塩基配列は、遺伝子データベースＧｅｎＢａｎｋにＡｃｃｅｓｓｉｏｎ番号Ｘ９０５６３で記載されており、アミノ酸配列は配列表の配列番号６に記載されている。
（１−１）細胞株ＨｅｐＧ２からの総ＲＮＡの取得
前記ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性の測定、（１−１）細胞株ＨｅｐＧ２からの総ＲＮＡの取得に記載の方法と同様にして、大日本製薬株式会社より購入したヒト肝癌由来細胞株ＨｅｐＧ２（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションＨＢ−８０６５）を培養して、トリゾール試薬（Ｇｉｂｃｏ Ｔｒｉｚｏｌ Ｒｅａｇｅｎｔ、インビトロジェン社製）を用いて、添付の説明書に従い、総ＲＮＡを抽出した。
（１−２）ＰＰＡＲγリガンド結合領域のｃＤＮＡのクローニング
ＰＰＡＲγリガンド結合領域のｃＤＮＡの逆転写ポリメラーゼチェインリアクション法（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ，以下ＲＴ−ＰＣＲ）による増幅用プライマーとして、ヒトＰＰＡＲγの遺伝子配列を元に設計した、以下に示す２つのデオキシオリゴヌクレオチド（プライマーＮｏ．３およびプライマーＮｏ．４）を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｏｌｉｇｏ １０００（Ｂｅｃｋｍａｎ社製）を使用して化学合成した。

先に得たＨｅｐＧ２総ＲＮＡを鋳型とし、上記のプライマーＮｏ．３およびＮｏ．４をプライマーとして、Ｒｅａｄｙ−Ｔｏ−Ｇｏ ＲＴ−ＰＣＲ Ｂｅａｄｓ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社製）を用いたＲＴ−ＰＣＲ法によって、ＰＰＡＲγのｃＤＮＡの増幅を行った。反応生成物を１．５％アガロース電気泳動にかけ、増幅した約９００塩基対のバンドを切り出して精製し、プラスミドｐＣＲＩＩ（インビトロジェン社製）にクローニングした。増幅されたＤＮＡ断片は、ヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域すなわち第１７５番から第４７５番までをコードする配列を含み、かつ５’側および３’側にそれぞれ制限酵素ＢａｍＨＩ切断サイトおよび制限酵素ＨｉｎｄＩＩＩサイトが付加された、配列表の配列番号９に示したヌクレオチド配列を有していると考えられ、ヌクレオチド配列を確認して、配列番号９に示した配列を正しく含むプラスミドクローンを選択した。
（１−３）プラスミドｐＭ−ＰＰＡＲγの取得
次に、選択したプラスミドを制限酵素ＢａｍＨＩ及びＨｉｎｄＩＩＩで処理し、ＰＰＡＲγリガンド結合領域の遺伝子を含む約９００塩基対断片を得た。これを、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合領域の遺伝子を有しているプラスミドｐＭ（クローンテック社（ＣＬＯＮＴＥＣＨ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）製）の、ＢａｍＨＩ−ＨｉｎｄＩＩＩサイトに挿入してクローニングした。
以上の操作によって得られたプラスミドｐＭ−ＰＰＡＲγは、その中に配列表の配列番号１０に示したヌクレオチド配列を含んでおり、アミノ末端部に酵母転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸番号１番から１４７番までを含み、かつカルボキシ末端部にヒトＰＰＡＲγの第１７５番から４７５番および終始コドンを含む、配列表の配列番号１１に示したアミノ酸配列を持つ、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲγキメラ受容体を、哺乳細胞において発現し得る遺伝子である。
（２）ＰＰＡＲγ活性化能の測定
先に取得したプラスミドｐＭ−ＰＰＡＲγ、およびストラタジーン・クローニング・システムズ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ ＣＬＯＮＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ）社から購入したプラスミドｐＦＲ−Ｌｕｃについて、それぞれ１ｍｌあたり１ｍｇの濃度となるよう脱塩水に溶解した。
ヒト胎児腎由来細胞株ＨＥＫ２９３（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションＣＲＬ−１５７３）を７５平方センチメートル培養フラスコに播き、１０％のウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（以下、培地）を用いて、おおよそ８０％コンフルエントになるまで、３７℃、５％炭酸ガスの条件下で培養した。
フラスコ当り７．５μｇのプラスミドｐＭ−ＰＰＡＲγと７．５μｇのプラスミドｐＦＲ−Ｌｕｃを用いて、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（ロシュ・ダイアグノスティクス社製）を使用して、ＨＥＫ２９３細胞へのトランスフェクションを行い、一夜培養した。
翌日、細胞をトリプシン処置して回収した。ポリ−Ｌ−リジンでコートされた９６穴プレート（ＩＷＡＫＩ ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｉｓｉｎｅ ｃｏａｔｅｄ ９６ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ、旭テクノグラス社製）を用意し、１穴当り細胞を約５０，０００個、９０μｌの用量で培地を用いて播き、一夜培養した。
被験化合物は１０ｍＭ濃度でＤＭＳＯに溶解した。これを、培地を用いて１，０００倍に希釈し、その１０μｌを、細胞の成育している穴に添加した。細胞への処理濃度は１μＭ濃度となる。添加後、一夜培養した。
翌日、培地を除き、１ｍＭ濃度の塩化マグネシウムと１ｍＭ濃度の塩化カルシウムを含むリン酸緩衝生理食塩水で細胞を洗浄した後、和光純薬工業株式会社製のＰｉｃａＧｅｎｅ ＬＴ ＦＲを同食塩水で二倍に希釈した液を、各穴に２００μｌずつ添加した。約１時間放置した後、攪拌し、各穴から１８０μｌをとって白色９６穴プレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ ９６、パッカード社製）に移し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（パッカード社製）にかけ、各穴の発光量を６秒間測定した。
被験化合物のＰＰＡＲγ活性化能は、以下の計算式によって求めた。
ＰＰＡＲγ活性化能
＝｛発光量［各化合物（１μＭ濃度）存在下］｝／［発光量（対照）］
上式で算出された値が、１より大きい場合、被験化合物がＰＰＡＲγ活性化能を有すると判断できる。
得られた結果を表２に示す。、


表２から、ロシグリダゾンおよび一般式（Ｉ）で表される化合物は、いずれもＰＰＡＲγ活性化能を有することがわかる。
【実施例３】
ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する化合物Ａ（２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（５−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩：参考例番号３０）による浮腫等の発現抑制作用
試験には雄性Ｚｕｃｋｅｒ Ｆａｔｔｙ ｒａｔ（６週齢、日本ＳＬＣ）を用いた。１週間の馴化期間および試験期間中、餌（ＦＲ−２（船橋農場））および水は自由摂取とした。
ヘパリンコートされたヘマトクリット管およびＥＤＴＡ添加したヘマトクリット管で尾静脈より採血し、一部を全血のまま保存し、残りは遠心分離後血漿を採取し生化学パラメーター（インスリン）の測定に供した。インスリンの測定はｒａｔ Ｉｎｓｕｌｉｎ ＲＩＡ ｋｉｔ（米国Ｌｉｎｃｏ社）を用い、投与終了後にすべてのサンプルをまとめて測定した。全血サンプルは自動血球測定装置（ＫＸ−２１Ｎ、シスメックス）を用いて血球パラメーター（赤血球濃度、ヘモグロビン濃度）の測定に供した。
試験開始にあたりすべてのラットから採血し、パラメーター（体重、赤血球、ヘモグロビンなど）がなるべく等しくなるように無作為に群分けをおこなった。動物は、対照群、化合物Ａ（０．３，１，３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ，ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ）投与群、ロシグリタゾン（０．３，１，３，１０，３０ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ，ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ）投与群に分けられ２週間連投（各群ｎ＝５）をおこなった。投与開始日を０日目とし、１３日目の夕方から約１６時間絶食させた後、採血をおこない各パラメーターを測定した。
結果を図１〜図３に示す。
図１〜図３は、それぞれ
図１：縦軸にヘモグロビン濃度を、横軸に被験化合物の投与量をとってプロットしたグラフである。
図２：縦軸に血中インスリン濃度を、横軸に被験化合物の投与量をとってプロットしたグラフである。
図３：縦軸に赤血球濃度を、横軸に被験化合物の投与量をとってプロットしたグラフである。
図１、図２及び図３からわかるように、化合物Ａ投与群は３０ｍｇ／ｋｇにおいて、市販されているＰＰＡＲγ活性化剤であるロシグリタゾン投与群と同等のインスリン低下作用を示している。つまり、化合物Ａはロシグリタゾンと同用量において同程度かそれ以上の薬効を有しているといえる。次に、化合物Ａ投与群のヘモグロビン及び赤血球の結果をみてみると、３０ｍｇ／ｋｇにおいてヘモグロビン及び赤血球の濃度は対照群に比べると多少減少しているものの、ロシグリタゾン投与群に比べると顕著に高い濃度を維持している。つまり、ロシグリタゾンのようなＰＰＡＲγ活性化剤によって通常生じると考えられる血液希釈（ヘモグロビン及び赤血球の濃度の低下）が、化合物Ａ投与群においては顕著に抑えられていることがわかる。血液の希釈は血漿量の増加によるものであり、長期的な余分な体液（血漿、胸水など）の増加は浮腫、心臓重量の増加、心肥大、胸水貯留等の副作用の原因となることが知られている。
以上より、化合物Ａは一般的なＰＰＡＲγ活性化剤と同等またはそれ以上の薬効を有しているにもかかわらず、ＰＰＡＲγ活性化剤特有の副作用（特に血液希釈）がほとんど生じないことがわかる。
ＰＰＡＲγ活性化作用が強いにもかかわらずＰＰＡＲγ活性化剤に特有の副作用が生じない理由としては、本発明の化合物がＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ阻害作用を併せ持っていることが挙げられ、ＰＴＰ−１Ｂを阻害することにより生じるインスリン抵抗性改善作用が付加されることにより、ＰＰＡＲγ活性化に由来する副作用を減弱させる効果があると考えられる。
ゆえに、ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物は、非常に安全性の高い優れた糖尿病薬として有用である。
参考例
〔参考例１〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸ナトリウム塩
（１）２−（２−ヘプテノイル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル５００ｍｇおよび２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸エステル６５０ｍｇをトルエン１５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６５０ｍｇおよびテトラエチルアンモニウムフルオリドハイドレート１００ｍｇを加え、８０℃で１０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、水３０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル６２０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９５（６Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１５−１．７５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５０−５．７０（３Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３５−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
（２）上記（１）で得られた化合物２００ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液５ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１．２ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮した。析出するガム状物を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸１７０ｍｇを得た。これをメタノール２ｍｌに溶解後、０．５８６Ｍ水酸化ナトリウムメタノール溶液０．６２ｍｌを加え、減圧下メタノールを留去した。得られた残渣を水１ｍｌに溶解後、凍結乾燥し、表題化合物１７０ｍｇを得た。
ＩＲ ν（ＫＢｒ）ｃｍ^−１；１６５３，１５９５，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）；０．８９（６Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｂｒ），４．０７（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．２０−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），６．３０−６．８０（５Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
〔参考例２〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル０．５ｇおよび２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸エステル０．６７ｇをトルエン５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．６８ｇおよびテトラエチルアンモニウムフルオリドハイドレート０．１２ｇを加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２６ｍｌを加え、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル０．５７ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１７４６，１６９８，１６１５，１５３３，１５０５．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０−１．８０（１１Ｈ，ｍ），２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．１，６．８Ｈｚ），６．５０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（２）上記（１）で得られた化合物０．５５ｇをギ酸３ｍｌに溶解し、氷冷下８．７８Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液０．３９ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌを加え、飽和重曹水で中和後、二層を分離した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ぺンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル０．３９ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１７４３，１５０５．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５０−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４０−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（３）上記（２）で得られた化合物０．３６ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、ソルビン酸クロリド０．１３ｇおよびトリエチルアミン０．１７ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル３０ｍｌを加え、１０％クエン酸水１５ｍｌ、飽和食塩水１５ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル０．４ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１７４０，１６５５，１６２８，１６０５，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５０−５．６５（３Ｈ，ｍ），６．００−６．９０（７Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．５５（１Ｈ，ｍ）．
（４）上記（３）で得られた化合物０．３７ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液９．４ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２．３５ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水にて酸性とし、溶液を減庄下濃縮した。析出するガム状物を酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物０．２８ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７２８，１６５１，１６１６，１５３１，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．８０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．６０−５．１０（３Ｈ，ｍ），５．４０−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．００−６．８０（５Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．５５（１Ｈ，ｍ），９．８０−１０．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例３〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
参考例２（２）で得られた化合物２１０ｍｇを塩化メチレン２．１ｍｌに溶解し、２−ヘプテン酸１０５ｍｇおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１６０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチル３０ｍｌを加え、１０％クエン酸水１５ｍｌ、飽和食塩水１５ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル２００ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲデータは参考例１（１）の化合物と一致した。
参考例１−３に準じて参考例４−１５の化合物を合成した。
〔参考例４〕
２−（２−ヘキシノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２２３７，１７１７，１６８４，１６１６，１５７６，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８５−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．２５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３５−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４５−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．８０−９．４０（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例５〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−スチリルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７２９，１６５２，１６１５，１５７５．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．８３（３Ｈ，ｂｒ−ｄ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．６０−５．１０（３Ｈ，ｍ），５．４０−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．００−６．８０（５Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．６５（７Ｈ，ｍ），９．４０−１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例６〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−スチリルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７４０，１６５３，１６１２，１５５３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．００（３Ｈ，ｂｒ），１．１０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．４０（２Ｈ，ｂｒ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．５５−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．５５−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．７０（６Ｈ，ｍ），８．００−８．８０（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例７〕
２−（２−ヘキシノイル）−７−［２−（５−メチル−２−スチリルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２２３５，１７３４，１６３０，１５８０，１５２８，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９６，１．０４（３Ｈ，ｔ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．５５−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．６０（２Ｈ，ｍ），６．４５−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．２５−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．９０−８．６０（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例８〕
７−［２−（５−メチル−２−スチリルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ペンタフルオロプロピオニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７３２，１６８０，１６４７，１６１４，１５７８，１５３１．１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）；２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４０−５．３０（３Ｈ，ｍ），６．５０−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．９０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．６０（５Ｈ，ｍ）．
〔参考例９〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（５−メチル−２−スチリルチアゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７３２，１６５７，１６１４，１５８５，１５５８，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７５−１．０５（３Ｈ，ｂｒ），１．１０−１．７５（４Ｈ，ｂｒ），２．００−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．５０−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．１０−７．７０（１３Ｈ，ｍ）．
〔参考例１０〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（１，３−ペンタジエン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７３０，１６４８，１６１６，１４５６，１３７７，９９０．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）；１．８３（６Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．６−３．４（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．２−５．０（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．９−７．４（１１Ｈ，ｍ）．
〔参考例１１〕
２−（２，４−へキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−ペンチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７２８，１６５３，１６１６，１５７４，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１０−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．９３（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．４０−５．１０（３Ｈ，ｍ），５．４５−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．８０（５Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（１Ｈ，ｍ），９．１０−１０．００（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例１２〕
７−［２−（２−シクロペンチル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７３３，１６５２，１６１５，１５６８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．０−２．０（１１Ｈ；ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８−３．４（３Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６−５．０（２Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），６．０−６．８（５Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１−７．６（１Ｈ，ｍ），８．８−９．６（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例１３〕
７−［２−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７３３，１６５２，１６１６，１４５６，１３７７，１２６０，９９９．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）；１．０−２．０（１３Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８−３．４（３Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２−５．０（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．９−７．３（７Ｈ，ｍ）．
〔参考例１４〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（１−フェニルエチリデンアミノキシ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７３２，１７１６，１６５１，１５７４，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７５−１．０５（３Ｈ，ｍ），−１．１０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−５．１０（４Ｈ，ｍ），５．３０−５．６０（１Ｈ，ｍ），６．１５−７．１５（６Ｈ，ｍ），７．２５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ）．
〔参考例１５〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−［２−（４−メチル−２−フェニルスルファニルチアゾール−５−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７２６，１６１２，１５８２，１５０２．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．６０（５Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．３５−４．９５（２Ｈ，ｍ），５．００−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．３５−６．９０（４Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．７０（５Ｈ，ｍ）．
〔参考例１６〕
７−［２−（２−ベンゾイルアミノチアゾール−５−イル）エトキシ］−２−（２−ヘプテノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）２−（２−アミノチアゾール−５−イル）エチルメタンスルホン酸エステル２．４３ｇおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル２．１７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム５．２０ｇを加え、５５℃で１５時間撹拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。酢酸エチル層を水１００ｍｌで２回、次いで飽和食塩水１００ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−アミノチアゾール−５−イル）エトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル２．２０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．４６，１．５１（９Ｈ，ｓ，ｓ），２．８０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０−４．９０（４Ｈ，ｍ），４．９５−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（２）上記（１）で得られた化合物５００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．２５ｍｌおよびベンゾイルクロリド０．１６ｍｌを加え、５５℃で１５時間撹拌した。反応液に水２０ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。酢酸エチル層を水２０ｍｌで２回、次いで飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−ベンゾイルアミノチアゾール−５−イル）エトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル５３５ｍｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７４６，１６８４，１６０５，１５８２，１５５５，１５３５，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．４６，１．５１（９Ｈ，ｓ，ｓ），２．９０−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．２０−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．９０−８．２０（２Ｈ，ｍ）．
（３）上記（２）で得られた化合物５３５ｍｇをギ酸２．０ｍｌに溶解し、氷冷下８．７８Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液０．３０ｍｌを加え、同温で１５分間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、クロロホルム３０ｍｌで抽出した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下クロロホルムを留去し、Ｚ−（２−ベンゾイルアミノチアゾール−５−イル）エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル４０１ｍｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３１６１，１７４４，１６５９，１６０３，１５８２，１５５８，１５３５，１５０１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．００−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８５−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
（４）上記（３）で得られた化合物４００ｍｇを塩化メチレン５．０ｍｌに溶解し、氷冷下、２−ヘプテン酸０．１９ｍｌおよび１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２６５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。１０％クエン酸水１０ｍｌ次いで飽和食塩水３０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−ベンゾイルアミノチアゾール−５−イル）エトキシ−２−（２−ヘプテノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル４９５ｍｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３１６５，１７４０，１６６１，１６１６，１５５８，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８０−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５０−５．００（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．６０（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．６５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
（５）上記（４）で得られた化合物４９０ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液２０ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．０ｍｌを加え、５０℃で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水で酸性とし、減圧下で溶媒を留去した。析出した結晶をろ取し、表題化合物３４２ｍｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７３４，１６５５，１６０３，１５６０，１５４１，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８０−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．５０−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．５０−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．０５−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．３０−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８０−８．１５（２Ｈ，ｍ），９．６０−１１．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例１６に準じて参考例１７の化合物を合成した。
〔参考例１７〕
７−［２−（２−ブチリルアミノチアゾール−５−イル）エトキシ］−２−（２−ヘプテノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３１７２，１７３４，１６９２，１６５５，１６１２，１５６２，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．１０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．４０−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．５５−５．８０（１Ｈ，ｍ），６．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），９．６０−１１．２０（２Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例１８〕
７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル１．０ｇおよび２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸エステル１．４ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．３５ｇおよびテトラエチルアンモニウムフルオリドハイドレート０．２ｇを加え、８０℃で１３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、水５０ｍｌ、飽和食塩水３０ｍｌで順次洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［２−（５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル１．６ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２９５７，２９２８，２８７２，１７４６，１７０１，１６１４，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６，１．５０（９Ｈ，ｓ，ｓ），１．５０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４５−５．２５（３Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．４５−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（２）上記（１）で得られた化合物１．６ｇをギ酸８ｍｌに溶解し、氷冷下８．７８Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液１．１ｍｌを加え、室温で１５分撹拌した。反応液に酢酸エチル、水各５０ｍｌを加え、重曹で中和後、二層を分離した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１．１７ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３３４４，２９５５，２９２６，２８７０，１７３８，１６６１，１６４１，１６１２，１５３３，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．４０−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
〔参考例１９〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）参考例１８で得られた化合物１．１５ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、ソルビン酸クロリド０．４５ｇおよびトリエチルアミン０．６ｍｌを加え、室温で１５分撹拌した。塩化メチレン３０ｍｌを加え、水、飽和食塩水各３０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル１．３６ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；１７４０，１６５５，１６２８，１５３３，１５０８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５０−５．１５（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．００−６．９０（７Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．５５（１Ｈ，ｍ）．
（２）上記（１）で得られた化合物１．３６ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１６ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液８．３ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮した。析出するガム状物を酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）した。減圧下酢酸エチルを留去し、表題化合物１．２６ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２９５９，２９３０，２８７２，１７３８，１６５１，１６２０，１５８３，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４５−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３０−５．６５（３Ｈ，ｍ），５．９５−７．５５（９Ｈ，ｍ）．
〔参考例２０〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）―カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
参考例１９で得られた化合物１．２５ｇをメタノール７．０ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン０．５５ｍｌを滴下後、ジイソプロピルエーテル７０ｍｌを加え、室温にて３０分撹拌した。析出晶をろ取し、表題化合物１．１５ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２７４１，２６３３，２５４４，１６５３，１６２８，１５５８，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０−５．２５（３Ｈ，ｍ），６．００−７．５０（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例２１〕
７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロペンチルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル２．９３ｇおよび２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロペンチルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸エステル４．２９ｇをトルエン９０ｍｌに溶解し，炭酸カリウム３．９５ｇおよびテトラエチルアンモニウムフルオリドハイドレート０．７５ｇを加え、９０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加え、水５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで順次洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロペンチルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル３．９ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２９５５，２９７０，１７４２，１６９９，１６１４，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．２０−２．００（１７Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９９−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ），６．５３−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（２）上記（１）で得られた化合物３．８９ｇをギ酸９．７ｍｌに溶解し、氷冷下１０Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液２．２８ｍｌを加え、室温で３５分撹拌した。氷冷下反応液をジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１）の混液２００ｍｌに注加し、生成する油状物をデカンテーションにて分離した。得られた油状物を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、水１００ｍｌを加え、重曹で中和後、二層を分離した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水各５０ｍｌで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）した。減圧下酢酸エチルを留去し、表題化合物３．０７ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３３４４，２９５１，２８７０，２７７７，２７４０，１６５９，１６４３，１６１２，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．２０−１．９７（８Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．３４（４Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４１−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
〔参考例２２〕
７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロペンチルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
（１）参考例２１で得られた化合物３．０５ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、氷冷下ソルビン酸クロリド１．１２ｇおよびトリエチルアミン１．３５ｍｌを加え、同温で２０分撹拌した。１０％クエン酸水、飽和食塩水各２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下塩化メチレンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロペンチルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル２．４９ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３４６４，２９５３，２８７０，１７４０，１６５７，１６２８，１６０５，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．２０−１．９７（８Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．００−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３６−５．００（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．６０（１Ｈ，ｍ），６．０７−６．８０（５Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３−７．５０（１Ｈ，ｍ）．
（２）上記（１）で得られた化合物２．４８ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液６０ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液１４．７ｍｌを加え、室温で５０分間撹拌した。６Ｍ塩酸にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮した。析出するガム状物を酢酸エチル３０ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をメタノール２．４ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン１．０ｍｌを滴下後、ジイソプロピルエーテル３０ｍｌを加え、氷冷下１時間２０分撹拌した。析出晶をろ取し、表題化合物２．４１ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３１，２６３１，２５４４，１６５３，１６２６，１５５３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９９（９Ｈ，ｓ），１．２０−２．０５（１１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２６−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８６−７．３８（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例２３〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２９５５，２９２８，２８７２，１７４０，１６６１，１６２２，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７５−２．１５（３Ｈ，ｍ），０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．２０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．３２５（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０−５．６０（３Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３５−７．２０（６Ｈ，ｍ）．
〔参考例２４〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６６１，１６１６，１５５８，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７５−２．２０（３Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０２（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．１０−７．２０（９Ｈ，ｍ）．
〔参考例２５〕
７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３３４６，２９５５，２９２８，２８７２，１７４２，１６６１，１６１２，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７２−１．０６（３Ｈ，ｍ），１．０６−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５７−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３９−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
〔参考例２６〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３４６８，３０２０，２９５７，２９３０，２８７２，１７４０，１６５７，１６２９，１６０５，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７５−１．０７（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．０８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．９６−６．８４（７Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．５０（１Ｈ，ｍ）．
〔参考例２７〕
２―（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４００，２７４５，２６３７，２５４８，２２２０，１６５１，１６２６，１５５６，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７５−１．１６（３Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．７０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８８−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９０−７．４０（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例２８〕
７−｛２−［５−メチル−２−（５−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３３４６，２９５３，２９２６，２８７０，２８４９，１７４２，１６４１，１６１２，１５３３，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１５−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．０４−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９０−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３９−６．８１（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
〔参考例２９〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（５−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３４６２，２９５５，２９２８，２８７０，１７４０，１６５３，１６３０，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１４−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．０５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３９−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．００−６．８７（７Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８−７．５１（１Ｈ，ｍ）．
〔参考例３０〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（５−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４００，２７３５，２６３５，２５５０，１６５７，１６３４，１５５８，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．０６−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９０−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．７２−７．３８（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例３１〕
７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３３４４，２９５７，２９３０，２８７２，１７４２，１６４７，１６１２，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．３０−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
〔参考例３２〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３４６２，２９５７，２９３０，２８７２，１７４０，１６５５，１６２８，１６１２，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．００−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０２−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３６−５．００（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），５．９２−６．８５（６Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５−７．５３（１Ｈ，ｍ）．
〔参考例３３〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７４８，２６３７，２５４４，２２２０，１６５１，１６２４，１６００，１５５３．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８０−１．０８（３Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．１１−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９３（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２４−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９２−７．３８（１１Ｈ，ｍ）．
〔参考例３４〕
７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２９５６，２９３２，２８７５，１７３９，１６４６，１６１１，１５８２，１５３３，１５０５．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２５−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
〔参考例３５〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２９６１，２９３３，２８７５，１７３９，１６５２，１６２７，１６０６，１５３４，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．００−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３０−５．６５（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９０−７．６０（７Ｈ，ｍ）．
〔参考例３６〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３３，２６３５，２５５０，１６５７，１６３４，１６１１，１５５８，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９９（９Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９０−８．３０（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例３７〕
７−｛２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７２５，２５０９，１９１７，１７３２，１６８２，１６１４，１５８９，１５３１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６４−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２１−５．０３（２Ｈ，ｍ），５．０３−５．４７（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．４２−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．６８（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例３８〕
７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２９２６，２８５１，１７４０，１６４１，１６１２，１５８２，１５３３，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８０−２．４５（１１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４０−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
〔参考例３９〕
７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７４５，１６１４，１５３１，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８５−２．４５（１４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０−５．６５（３Ｈ，ｍ），６．００−７．５５（７Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
〔参考例４０〕
７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３９，２６３５，２５４８，１６５５，１６３０，１５６０，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（９Ｈ，ｓ），１．００−２．４０（１４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４５（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例４１〕
２−シンナモイル−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１７２８，１６４７，１６１２，１５７８，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．６０−５．８０（１Ｈ，ｂｒ），３．９５−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．４０−５．６０（３Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．３３−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．９５（７Ｈ，ｍ）．
〔参考例４２〕
７−｛２−［２−（３−エチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３５，２６３３，２５４４，１６５３，１６２４，１５９９，１５５１，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９６（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．６３−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０−５．３０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．６０（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例４３〕
７−｛２−［２−（３，３−ジメチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３５６８，２７４５，２６３７，２２１６，１６５３，１５５３．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９７（１８Ｈ，ｓ），１．６０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９０−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２８−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９０−７．４８（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例４４〕
７−｛２−［２−（３，３−ジメチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４００，２７４５，２６３５，２５４４，２２２０，１６５１，１６２２，１５５３．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｓ），１．０５（６Ｈ，ｓ），１．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６３−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２３−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．００−７．３９（１１Ｈ，ｍ）．
〔参考例４５〕
７−｛２−［２−（４，４−ジメチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３３，２６３５，２５５０，１６５７，１６３４，１６１１，１５５８，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（９Ｈ，ｓ），１．０１（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９０−７．３５（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例４６〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（３−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７４１，２６３３，２５４４，１６５１，１６２２，１５５３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．０１（９Ｈ，ｓ），１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６５−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８５−８．００（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例４７〕
２−（５−メチル−２−ヘキセノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４―イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３９８，２７４１，２６３５，２５４８，１６６１，１６１４，１５５３．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７０−１．１４（１８Ｈ，ｍ），１．１４−２．２０（７Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．１０（１０Ｈ，ｍ）．
〔参考例４８〕
２−（４，４−ジメチル−２−ペンテノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７４１，２６３３，１６２２，１５５６，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．０５（９Ｈ，ｓ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９５−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．００−６．００（３Ｈ，ｂｒ），６．００−７．２０（７Ｈ，ｍ）．
〔参考例４９〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−２−チオフェン−２−イルビニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４２０，２７３７，２６３３，２５４８，１６５１，１６２２，１５５８，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９７（９Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｂｒ−ｄ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９０−３．２３（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．００−６．７８（１０Ｈ，ｍ），６．８５−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）．
〔参考例５０〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−フェニルスルファニルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２５７１，１７３２，１６５７，１６１４，１５８３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（３Ｈ，ｂｒ−ｔ），１．１０−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０−５．６５（３Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．５０−６．８５（４Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２０−７．６５（５Ｈ，ｍ）．
〔参考例５１〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−プロピルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３１，２６３３，２５４６，１６３０，１５５３，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９６（９Ｈ，ｓ），１．２５−２．００（７Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４０（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例５２〕
２−（２，２−ジフルオロブチリル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７４５，２６３８，２５５２，１６６１，１６１４，１５６４，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７５−２．２０（６Ｈ，ｍ），１．２５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．４５（４Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），１．２６−２．７０（１１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５−３．２５（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３０−５．１５（３Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．３５−７．５０（７Ｈ，ｍ）．
〔参考例５３〕
２−（４，４−ジフルオロペンタノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３９８，２７４５，２６３７，２５５０，１６４５，１５５６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｓ），１．２６−２．７０（１１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．００−３．４１（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．３６−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８０−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．５７−６．１４（３Ｈ，ｂｒ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．４１−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．８３−７．０８（１Ｈ，ｍ）．
〔参考例５４〕
７−｛２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７２３，２６２１，１７３２，１６６１，１６１４，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．００−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｂｒ−ｔ），４．３０−５．５０（３Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５０−６．９５（３Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
〔参考例５５〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（２−メチルスルファニルエチル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７４５，２６３７，２５４８，１６５１，１６２４，１６０１，１５５３，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９７（９Ｈ，ｓ），１．６５−２．００（３Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７０−５．４０（６Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４０（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例５６〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−（２−｛５−メチル−２−［２−ｔｒａｎｓ−（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）ビニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３９，２６３１，２５４８，１６５１，１６２２，１５９９，１５８５，１５４７，１５０８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９７（９Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１５−２．００（１３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５−５．２０．（３Ｈ，ｍ），５．８５−７．５０（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例５７〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−（２−｛５−メチル−２−［２−ｔｒａｎｓ−（１−メチルシクロペンタン−１−イル）ビニル］オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３９，２６３３，２５４４，１６３４，１５４９，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９９（９Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．３０−２．０５（１１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．４０２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４５（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例５８〕
７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（４−ペンテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．４ｍｌおよび５−ブロモ−１−ペンテン１．２ｍｌを加え、室温にて４０時間撹拌後、トリエチルアミン１．０５ｍｌおよび５−ブロモ−１−ペンテン０．８９ｍｌを加え、さらに２６時間撹拌した。酢酸エチル２０ｍｌを加え、水５０ｍｌにて２回、１０％クエン酸水次いで飽和食塩水各々１０ｍｌにて洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（４−ペンテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステルの油状物０．８９ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３４４９，２９５３，２９２８，２８７０，１７３８，１６４１，１６１４，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．３３（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５０−３．１７（６Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７０−４．２５（５Ｈ，ｍ），４．８０−５．１３（２Ｈ，ｍ），５．４５−６．００（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３６−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
（２）上記（１）で得られた化合物０．８ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液２３ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液５．６６ｍｌを加え、室温で４０分間撹拌した。１０％クエン酸水にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮した。析出するガム状物を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出晶をろ取し、表題化合物０．７４ｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４００，３０５７，２７２５，２６６４，２５６５，２４９４，１６２６，１５５１，１５０８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４８−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．３３（６Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．８２−４．４６（４Ｈ，ｍ），４．８０−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．９７（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．４０−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５５−９．０５（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例５９〕
２−ベンジル−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
（１）２−ベンジル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル４８３ｍｇおよび２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エチルメタンスルホン酸エステル７００ｍｇをトルエン１５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６７４ｍｇおよびテトラエチルアンモニウムフルオリドハイドレート１００ｍｇを加え、９０℃で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１０ｍｌを加え、水２０ｍｌ、飽和食塩水２０ｍｌで順次洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ベンジル−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル５６０ｍｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３４４３，３０２７，２９５３，２９２６，２８７１，２８４１，１７３９，１６１３，１５３４，１５０５．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４８−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．７０−４．３０（５Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．３８−６．７８（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６−７．５０（５Ｈ，ｍ）．
（２）上記（１）で得られた（１）の化合物５７０ｍｇをテトラヒドロフラン−メタノール（３：１）の混液１４ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液３．５ｍｌを加え、４０℃で１．５時間撹拌した。６Ｍ塩酸にて酸性とし、溶液を減圧下濃縮した。析出するガム状物を酢酸エチル１５ｍｌで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４による）した。減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、氷冷下３０分撹拌後、析出晶をろ取し、表題化合物４４５ｍｇを得た。
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３８５，３０４７，１７１８，１６３６，１５８５，１５４９，１５３３，１５０１．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４６−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６３−４．４０（５Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３６−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．６０（５Ｈ，ｍ），９．３７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
〔参考例６０〕
２−ベンジル−７−｛２−［２−（３，３−ジメチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４２０，１６８０，１６１４，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）；１．０７（９Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０−４．６０（８Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．４０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（５Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
〔参考例６１〕
２−（２，２−ジメチルプロピル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３９８，２７４６，２６３７，２５５４，１６４１，１６１２，１５４３．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８７（９Ｈ，ｓ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０２（９Ｈ，ｓ），１．４８−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．６０−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３０−３．５３（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，５２．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．３７−７．００（６Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
〔参考例６２〕
７−｛２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６９７，１６１０，１５２９，１５０８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．００−４．４０（１Ｈ，ｂｒ），２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３０−４．４０（７Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），６．３３−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
〔参考例６３〕
７−｛２−［５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６１６，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．２７，（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．６０−４．２０（５Ｈ，ｍ），５．８０−８．００（１Ｈ，ｂｒ），６．１０−６．８０（４Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
〔参考例６４〕
２−（３−ブテニル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３８５，３０８０，２７２５，２５８３，１７１７，１６１４，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．３５（６Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｂｒ−ｔ），３．８５−４．４６（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．４５−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．４０−６．８６（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６０−９．００（１Ｈ，ｂｒ）．
〔参考例６５〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（３−メトキシ−ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３７，１６５２，１６２４，１５９９，１５５５，１５８７，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．００（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．００（３Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９０−８．４０（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例６６〕
７−｛２−［２−（５−フルオロ−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３５，２６３１，２５４４，２４３２，２３６５，２２１２，１６５１，１６２４，１５９９，１５５３，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９９（９Ｈ，ｓ），１．５０−２．１６（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０．５．７Ｈｚ），４．５０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−６．８０（９Ｈ，ｍ），６．８５−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
〔参考例６７〕
７−［２−（２−シクロペンチリデンメチル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３７，２６３１，２５４４，１６５３，１６２４，１５８７，１５５３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９６（９Ｈ，ｓ），１．５０−２．６５（７Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５５−３．３０（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４０（１１Ｈ，ｍ）．
〔参考例６８〕
７−［２−（２−シクロヘキシリデンメチル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７３９，２６３１，２５４２，１６５３，１６２４，１５４９，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．０１（９Ｈ，ｓ），１．４０−２．００（９Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ）２．６５−３．４０（６Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４０（１１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｓ）．
〔参考例６９〕
２−シクロペンチリデンアセチル−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７４５，２６３８，２５５４，１６５５，１５５６，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．４３−２．００（５Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．８（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９３−６．２８（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．８０−７．２０（４Ｈ，ｍ）．
〔参考例７０〕
２−シクロヘキシリデンアセチル−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７４３，２６３７，２５５４，２２１６，１６３６，１５５６，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０２（９Ｈ，ｓ），１．３３−１．８０（７Ｈ，ｍ），２．００−２．５０（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９５−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２７−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．４０−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．８０−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
〔参考例７１〕
７−｛２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２９２８，２８６４，１７４０，１６３８，１６１２，１５７８，１５３３，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．３２（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．１５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｂｒ−ｓ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４０−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
〔参考例７２〕
７−｛２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；２９５７，２９２６，２８６２，１７４０，１６５５，１６１２，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．３２（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．００−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５−５．６０（３Ｈ，ｍ），５．９０−６．８５（７Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５−７．５０（１Ｈ，ｍ）．
〔参考例７３〕
７−｛２−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；２７４３，２６３５，２５４８，１７４２，１６５５，１６２８，１６０１，１５５５，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．００（９Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．１５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９０−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３０−５．１５（３Ｈ，ｍ），５．９０−７．３５（１２Ｈ，ｍ）．
〔参考例７４〕
７−｛２−［２−（５−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸メチルエステル
ＩＲ ν（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１；３４０４，２９４９，２８６０，２８１８，２７７０，１７４３，１６５５，１６２６，１６０３，１５３３，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．４０−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６０−５．００（２Ｈ，ｍ），５．４０−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．００−６．８０（７Ｈ，ｍ），６．９０−７．３５（２Ｈ，ｍ）．
〔参考例７５〕
７−｛２−［２−（５−ジメチルアミノ−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸 ナトリウム塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３３８１，２７６６，２７２５，１６５１，１５９５，１５３５，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；１．４０−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．０５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．２５（９Ｈ，ｓ），２．６５−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．８０（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．５５（１Ｈ，ｍ），５．８０−６．７５（７Ｈ，ｍ），６．８０−７．２５（２Ｈ，ｍ）．
〔参考例７６〕
２−（２−ヘキセノイル）−７−｛２−〔５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル〕エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；１６６１，１６１６，１５５８，１５０６．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７６−２．２０（３Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０２（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．１０−７．２０（９Ｈ，ｍ）．
〔参考例７７〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４３５，２７２９，２６３３，２５４８，２２１４，１６５７，１６３０，１５５１，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．００−７．３０（１２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ）．
〔参考例７８〕
７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロペンチルビニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９９（９Ｈ，ｓ），１．２０−２．０５（１１Ｈ，ｍ），２．３８−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２６−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８６−７．３８（１２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
〔参考例７９〕
７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシルビニル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（９Ｈ，ｓ），１．００−２．４０（１４Ｈ，ｍ），２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．８０−７．４７（１２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．
〔参考例８０〕
２−（２−ヘプテノイル）−７−｛２−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７５−２．２０（３Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０２（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０−５．２０（３Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．１０−７．２０（９Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
〔参考例８１〕
２−（２−ヘキセノイル）−７−｛２−［２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲ ν（ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１；３４３５，２７２９，２６３３，２５４８，２２１４，１６６１，１６２２，１５５３，１５０４．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）；０．８０−１．００（３Ｈ，ｍ），０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１４（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１０−５．２０（８Ｈ，ｍ），６．１０−６．８５（６Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
〔参考例８２〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．７５−１．１６（３Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．７０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．０７−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９０−７．４０（１２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ）．
〔参考例８３〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．８０−１．０８（３Ｈ，ｍ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．１１−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９３（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２４−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９２−７．３８（１１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
〔参考例８４〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９９（９Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６５−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．９０−８．３０（１３Ｈ，ｍ）．
〔参考例８５〕
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［（５−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９７（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．９８（３Ｈ，ｍ）２．０６−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．２５（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２５−５．２０（３Ｈ，ｍ），５．７２−７．３８（１２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
【産業上の利用可能性】
本発明によれば、ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ阻害作用（好適にはＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用）を有する化合物は、優れた薬効を有し、かつＰＰＡＲγ活性化作用に起因する副作用（例えば、浮腫、心肥大、体液貯留、胸水貯留等）が抑制されるため、糖尿病の予防剤又は治療剤として有用である。
【配列表フリーテキスト】
配列番号３：ＰＣＲセンスプライマー
配列番号４：ＰＣＲアンチセンスプライマー
配列番号５：合成ペプチド１（アミノ酸番号、５、９および１０のＸａａはリン酸化チロシンを示す。）
配列番号７：ＰＣＲセンスプライマー
配列番号８：ＰＣＲアンチセンスプライマー
配列番号９：合成ヒトＰＰＡＲγのｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号１０：ＧＡＬ４キメラＰＰＡＲγ受容体の遺伝子のヌクレオチド配列
配列番号１１：ＧＡＬ４キメラＰＰＡＲγ受容体のアミノ酸配列
本出願は、日本で出願された特願２００３−１５２５４４（出願日：平成１５年５月２９日）を基礎としており、それらの内容は全て本明細書に包含されるものとする。
【配列表】


























【図１】

【図２】

【図３】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程１）及び２）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程。
【請求項２】
下記の工程１）乃至４）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）被験物質の、ＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する物質を選択する工程；
工程３）上記工程２）によって選択されたＰＰＡＲγ活性化作用を有する物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程４）上記工程３）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程。
【請求項３】
下記の工程１）及び２）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を有する被験物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程。
【請求項４】
下記の工程１）乃至４）を含むことからなる、インスリン抵抗性改善剤のスクリーニング方法：
工程１）被験物質の、ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程；
工程３）上記工程２）によって選択されたＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程４）上記工程３）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれかに記載のスクリーニング方法によって得られた物質を含有する、インスリン抵抗性改善剤。
【請求項６】
請求項１乃至４のいずれかに記載のスクリーニング方法によって得られた物質を投与することによる、糖尿病の予防又は治療方法。
【請求項７】
インスリン抵抗性改善剤の製造のための、請求項１乃至４のいずれかに記載のスクリーニング方法によって得られた物質の使用。
【請求項８】
下記の工程１）及び２）を含むことからなる、副作用の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤を選抜する方法：
工程１）ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程。
【請求項９】
下記の工程１）及び２）を含むことからなる、浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤を選抜する方法：
工程１）ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質のＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＴＰ−１Ｂ阻害活性に基づいて、ＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する被験物質を選択する工程。
【請求項１０】
下記の工程１）及び２）を含むことからなる、副作用の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤を選抜する方法：
工程１）ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を有する被験物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程。
【請求項１１】
下記の工程１）及び２）を含むことからなる、浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤を選抜する方法：
工程１）ＰＴＰ−１Ｂ阻害活性を有する被験物質のＰＰＡＲγ活性化作用を測定する工程；
工程２）上記工程１）によって測定されたＰＰＡＲγ活性化作用に基づいて、ＰＰＡＲγ活性化作用を有する被験物質を選択する工程。
【請求項１２】
請求項８乃至１１のいずれかに記載の選抜方法によって得られた物質を含有する、ＰＰＡＲγ活性化剤。
【請求項１３】
インスリン抵抗性改善剤の製造のための、ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物の使用。
【請求項１４】
ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物を含有する、副作用の発現が抑制されたインスリン抵抗性改善剤。
【請求項１５】
ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物を含有する、浮腫、心肥大、体液貯留又は胸水貯留の発現が抑制されたインスリン抵抗性改善剤。
【請求項１６】
ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物を含有する、ＰＰＡＲγの活性化に起因する副作用の発現が抑制されたＰＰＡＲγ活性化剤。
【請求項１７】
ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有することによりインスリン抵抗性改善作用が増強された化合物を含有する、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項１８】
ＰＰＡＲγ活性化作用及びＰＴＰ−１Ｂ阻害作用を有する化合物を含有する、安全性の高い糖尿病の予防薬又は治療薬。
【請求項１９】
下記一般式（Ｉ）

｛式中、Ｒ^１は水素原子又はＣ_１−６アルキルを示し、Ｒ^２は水素原子、
−ＣＯ−Ｒ^３（式中、Ｒ^３はハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−６アルキルを示す）、
−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール又は芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^６（式中、Ｒ^６はＣ_１−８アルキルを示す）、

（式中、ｍは２−７の整数を示す。）、アリール、置換されていてもよいアリールＣ_１−３アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、又はＣ_３−８シクロアルキルＣ_１−３アルキルを示し、Ｙは、

［式中、Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^８はＣ_５−８アルキル、Ｃ_４−８シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルチオＣ_１−６アルキル、
Ｒ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はハロゲンで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール、芳香族複素環、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−３アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキルチオＣ_１−６アルキル又は（Ｒ^９）_２Ｎ−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示す）で置換されたＣ_１−６アルキルを示す）、Ｒ^１２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^１１）−（式中、Ｒ^１１は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１２はＣ_１−６アルキル又はアリールを示す）、Ｒ^１３−Ｚ−（式中、Ｒ^１３はＣ_１−８アルキル又はアリールを示し、Ｚは酸素原子又はイオウ原子を示す）、又は

（式中、ｋは２−７の整数を示す。）を示し、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す］又はＲ^１５−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｎ−Ｏ−（式中、Ｒ^１４は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１５はアリール又は芳香族複素環を示す）を示し、Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−はテトラヒドロイソキノリン骨格の６位又は７位に結合し、ｎは１−４の整数を示す｝で表される複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が、水素原子、−ＣＯ−Ｒ^３（式中、Ｒ^３はハロゲンで置換されていてもよいＣ_２−６アルキルを示す）、−ＣＯＣ（Ｒ^４）＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^５はＣ_１−８アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール又は芳香族複素環を示す）、−ＣＯ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^６（式中、Ｒ^６はＣ_１−８アルキルを示す）又はアリールである複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項１９に記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２１】
一般式（Ｉ）において、Ｒ^２が、−ＣＯ−Ｃ（Ｒ^４）＝Ｃ（Ｒ^４）−Ｒ^５（式中、Ｒ^４は水素原子を示し、Ｒ^５はＣ_１−８アルキル又はＣ_２−８アルケニルを示す）である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項１９又は２０に記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）において、Ｙが、

［式中、Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^８はＣ_５−８アルキル、Ｃ_４−８シクロアルキル、Ｒ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、アリール又は芳香族複素環を示す）、Ｒ^１２−ＣＯ−Ｎ（Ｒ^１１）−（式中、Ｒ^１１は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１２はＣ_１−６アルキル又はアリールを示す）又はＲ^１３−Ｚ−（式中、Ｒ^１３はＣ_１−８アルキル又はアリールを示し、Ｚは酸素原子又はイオウ原子を示す）を示し、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す］又はＲ^１５−Ｃ（Ｒ^１４）＝Ｎ−Ｏ−（式中、Ｒ^１４は水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１５はアリール又は芳香族複素環を示す）である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項１９乃至２１のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２３】
一般式（Ｉ）において、Ｙ−（ＣＨ_２）ｎ−Ｏ−が、テトラヒドロイソキノリン骨格の７位に結合し、ｎが２である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項１９乃至２２のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２４】
一般式（Ｉ）において、Ｙが、

［式中、Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^８はＲ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−８アルケニル又はアリールを示す）］である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項１９乃至２３のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２５】
一般式（Ｉ）において、Ｙが、

（式中、Ｒ^７は水素原子又はＣ_１−４アルキルであり、Ｒ^８はＣ_５−８アルキル又はＣ_４−８シクロアルキルを示す）である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項１９乃至２３のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２６】
一般式（Ｉ）において、Ｙが、

［式中、Ｒ^７はＣ_１−４アルキルを示し、
Ｒ^８はＲ^１０−Ｃ（Ｒ^９）＝Ｃ（Ｒ^９）−（式中、Ｒ^９は同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−４アルキルを示し、Ｒ^１０はＣ_１−６アルキルを示す）を示し、Ｘは酸素原子を示す］である複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項１９乃至２３のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２７】
一般式（Ｉ）において、Ｙが、下記式（ａ）〜（ｎ）



から選ばれるいずれかである複素環化合物又はその医薬上許容される塩を含有する、請求項１９乃至２１のいずれかに記載のＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２８】
２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−［２−（５−メチル−２−（ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２−ヘプテノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（５−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ヘキセン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［５−メチル−２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ブテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２−ヘキセノイル）−７−｛２−〔５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン―１−イル）オキサゾール−４−イル〕エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（３−ブテニル）−７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、７−｛２−［５−メチル−２−（４−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（４−ペンテニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸又はその医薬上許容される塩を含有する、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。
【請求項２９】
７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロヘキシルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、７−｛２−［２−（ｔｒａｎｓ−２−シクロペンチルビニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、７−｛２−［２−（５−フルオロ−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−（２，４−ヘキサジエノイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸、２−（２，４−ヘキサジエノイル）−７−｛２−［２−（１−メチル−ｔｒａｎｓ−１−ペンテン−１−イル）オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−（３Ｓ）−カルボン酸又はその医薬上許容される塩を含有する、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤。

【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０６５４２
【国際公開日】平成１６年１２月９日（２００４．１２．９）
【発行日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０６５８０（Ｐ２００５−５０６５８０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００７７８７
【国際出願日】平成１６年５月２８日（２００４．５．２８）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【出願人】（０００１６１９６５）京都薬品工業株式会社 (13)
【Ｆターム（参考）】